Select Your Style

Choose View Style

  • Full
  • Boxed

Choose Colour style

  • skyblue
  • green
  • blue
  • coral
  • cyan
  • eggplant
  • pink
  • slateblue
  • gold
  • red

Το Μαγνήσιο και ο Ρόλος του στην Λειτουργία του Οργανισμού στην Πρόληψη και Θεραπεία: ο Μηχανισμός Απορρόφησης και Δράσης

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ

1. Εισαγωγή

2. Οι Λειτουργίες Μαγνησίου

     2.1 Πόσο Συχνά Παίρνουμε το Απαραίτητο Μαγνήσιο από την
            Σημερινή Διατροφή

3. Η Απορρόφηση και η Απέκκριση του Μαγνησίου

    3.1 Η Κατάσταση του Μαγνησίου στο Κύτταρο

    3.2 Πότε υπάρχει  Ανεπάρκεια του Μαγνησίου

    3.3 Η Κυτταρική Κατανομή του Μαγνησίου

4. Οι Μηχανισμοί Μεταφοράς του Μαγνησίου

     4.1 Τα Κανάλια

     4.2 Τα Κανάλια TRPM

     4.3 Τα κανάλια TRPM7

     4.4 Τα κανάλια TRPM6

     4.5 Τα Κανάλια Claudins

     4.6 Το κανάλι MagT1

     4.7 Το Κανάλι Mrs2

     4.8 Τα Κανάλια MMGts

5. Ο Έλεγχος της Μεταφοράς και της Ομοιόστασης του Μαγνησίου (Mg2+)

    5.1 Η Εξώθηση του Μαγνησίου (Mg2+)

    5.2 Η cAMP Εξαρτώμενη Εξώθηση του Μαγνησίου (Mg2+)

    5.3 Η cAMP Ανεξάρτητη Εξώθηση του Μαγνησίου (Mg2+)

    5.4 Η Ομοιόσταση του Μαγνησίου και το ATP

    5.5 Το Επίπεδο Μαγνησίου του Ορού και ο Κυτταρικός Μηχανισμός
            ανίχνευσης Mg2 +

6. Ο Φυσιολογικός ρόλος του ενδοκυτταρικού Μαγνησίου

     6.1 Ο Ρόλος του Μαγνησίου στα Μιτοχόνδρια

     6.2 Ο Ρόλος του Μαγνησίου στο Ενδοπλασματικό Δίκτυο

     6.3 Η Επίδραση του PH και του Όγκου των Κυττάρων στην Διαχείριση
           του Μαγνησίου

    6.4 Το Μαγνησίου στον κυτταρικό κύκλο

7. Η Συμβολή του Μαγνησίου στην Θεραπεία και στην Πρόληψη των Ασθενειών

     7.1 Το Μαγνήσιο στην Διαβήτη τύπου 2 και στο Μεταβολικό
            Σύνδρομο

     7.2 Το Μαγνήσιο στις Καρδιαγγειακές παθήσεις

     7.3 Το Μαγνήσιο στην Στεφανιαία Νόσο, στο Έμφραγμα του
            Μυοκαρδίου και στο Εγκεφαλικό επεισόδιο

     7.4 Το Μαγνήσιο στην Προεκλαμψία και στην Εκλαμψία

     7.5 Το Μαγνήσιο στις Ημικρανίες

     7.6 Το Μαγνήσιο στην Διαταραχή Ελλειμματικής Προσοχής (ADHD)

     7.7 Το Μαγνήσιο στην Νόσο του Alzheimer

     7.8 Το Μαγνήσιο είναι Απαραίτητο για την Απορρόφηση και την
            Ενεργοποίηση της Βιταμίνης D

8. Βιβλιογραφία

Στην ανασκόπηση της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Uwe Gröber και συνεργάτες [1], με τίτλο: «Το Μαγνήσιο στην Πρόληψη και Θεραπεία», οι συντάκτες της μελέτης αυτής αναλύοντας τις μελέτες των Cotton F.A., Wilkinson G. … Classen H.G., και συνεργατών [2-66], περιγράφουν: «Το μαγνήσιο είναι το όγδοο πιο κοινό στοιχείο στον φλοιό της Γης και είναι κυρίως συνδεμένο μέσα σε ορυκτά κοιτάσματα, για παράδειγμα ως άλας μαγνησίου (ανθρακικό μαγνήσιο) και δολομίτης. Dolomite CaMg (SO3)2 είναι όπως υποδηλώνει το όνομα άφθονο στην οροσειρά Δολομίτη των Άλπεων [2,3,4]. Η πιο άφθονη πηγή βιολογικά διαθέσιμου μαγνησίου, ωστόσο, είναι η υδρόσφαιρα (δηλαδή, οι ωκεανοί και τα ποτάμια).

Στη θάλασσα, η συγκέντρωση μαγνησίου είναι περίπου 55 mmol/L και στη Νεκρά Θάλασσα ως ακραίο παράδειγμα, η συγκέντρωση αναφέρεται ότι είναι 198 mmol/L μαγνησίου και έχει αυξηθεί σταθερά με την πάροδο του χρόνου [5].

Το μαγνήσιο είναι ένας ιδιαίτερα σημαντικός και ουσιαστικός ηλεκτρολύτης για τους ζωντανούς οργανισμούς και είναι το τέταρτο πιο άφθονο μεταλλικό μικροστοιχείο στο ανθρώπινο σώμα.

Οι άνθρωποι πρέπει να καταναλώνουν μαγνήσιο τακτικά για την πρόληψη της ανεπάρκειας μαγνησίου, αλλά καθώς η συνιστώμενη ημερήσια δόση για το μαγνήσιο ποικίλλει, είναι δύσκολο να καθοριστεί με ακρίβεια ποια θα πρέπει να είναι η ακριβής βέλτιστη πρόσληψη.

Με βάση τις πολλές λειτουργίες του μαγνησίου μέσα στο ανθρώπινο σώμα, διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην πρόληψη και τη θεραπεία πολλών ασθενειών.

Τα χαμηλά επίπεδα μαγνησίου έχουν συσχετιστεί με μια σειρά χρόνιων και φλεγμονωδών ασθενειών, όπως η νόσος του Alzheimer, το άσθμα, η διαταραχή ελλειμματικής προσοχής και υπερκινητικότητας (ADHD), η αντίσταση στην ινσουλίνη, ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2, η υπέρταση, η καρδιαγγειακή νόσος (π.χ., εγκεφαλικό επεισόδιο), οι πονοκέφαλοι ημικρανίας και η οστεοπόρωση [6].

Πίνακας 1. Λειτουργίες μαγνησίου (επιλογή)

Το μαγνήσιο εμπλέκεται σε περισσότερες από 300 βασικές μεταβολικές αντιδράσεις (π.χ. όλες οι αντιδράσεις που εξαρτώνται από την τριφωσφορική αδενοσίνη (ATP)).
 
Παραγωγή ενέργειας (→ παραγωγή ATP)
Διάσπαση και ενεργειακή χρήση υδατανθράκων, πρωτεϊνών και λιπών στον ενδιάμεσο μεταβολισμό (π.χ. γλυκολύσης, φωσφορυλίωση αναπνευστικής αλυσίδας). Το ATP υπάρχει κυρίως ως ένα σύμπλεγμα με μαγνήσιο (MgATP).
Ενεργοποίηση ενζύμων (παραδείγματα)
Μιτοχονδριακή αποσυνθάση, Na+/K+-ATPase, Ηξοκινάση, Κινάση κρεατίνης, αδενυλική κυκλάση, Φωσφοφρουκτοκινάση, τυροσινική κινάση δραστηριότητα του υποδοχέα της ινσουλίνης.
Ανταγωνιστής ασβεστίου/ανταγωνιστής υποδοχέων NMDA
Έλεγχος της εισροής ασβεστίου στην κυτταρική μεμβράνη (πορεία των συσπάσεων, ρύθμιση του αγγειακού μυϊκού τόνου): μυϊκή συστολή/χαλάρωση, απελευθέρωση νευροδιαβιβαστών, πιθανή αγωγιμότητα δράσης σε οχονδαϊκό ιστό, νευρομυϊκή αγωγιμότητα ώθησης (αναστολή της εξαρτώμενης από το ασβέστιο απελευθέρωσης ακετυλοχολίνης στην αντικειμενοφόρο πλάκα των μυϊκών κυττάρων), συντήρηση και σταθεροποίηση της φυσιολογίας της μεμβράνης, σύσπαση μυών.
Καρδιαγγειακό σύστημα
Εξοικονόμηση λειτουργίας καρδιακής αντλίας, ρύθμιση της κίνησης καλίου στα κύτταρα του μυοκαρδίου, προστασία από το στρες, αγγειοδιαστολή των στεφανιαίων και περιφερικών αρτηριών, μείωση της συσσώρευσης αιμοπεταλίων.
Λειτουργία μεμβράνης
Διαμεμβρανική ροή ηλεκτρολυτών, ενεργή μεταφορά καλίου και ασβεστίου σε όλες τις κυτταρικές μεμβράνες, ρύθμιση της προσκόλλησης των κυττάρων και της μετανάστευσης των κυττάρων.
Διαρθρωτικοί ρόλοι
Συστατικό των ανοργανοποιημένων οστών (δομή, μικρο-αρχιτεκτονική), πολλαπλά ενζυμικά συγκροτήματα, μιτοχόνδρια, πρωτεΐνες, πολυριβοσώματα, και νουκλεϊνικά οξέα.
Μεταβολισμός θρεπτικών συστατικών
Μεταβολική ενεργοποίηση και χρήση βιταμίνης D, βιταμινών Β (π.χ. θειαμίνη) και γλουταθειόνης.

Το Μαγνήσιο βρίσκεται κυρίως μέσα στο κύτταρο όπου δρα ως στην παραγωγή ενέργεια με την μορφή του ATP (το ATP υπάρχει κυρίως ως ένα σύμπλεγμα με μαγνήσιο (MgATP) και στα πυρηνικά οξέα.

Το μαγνήσιο είναι ένας συμπαράγοντας σε περισσότερα από 300 συστήματα ενζύμων που ρυθμίζουν ποικίλες βιοχημικές αντιδράσεις στο σώμα, συμπεριλαμβανομένης της πρωτεϊνικής σύνθεσης, της μετάδοσης της νευρικής ώσης των μυών και των νεύρων, της νευρομυϊκής αγωγιμότητας, της μεταγωγής σημάτων, του ελέγχου της γλυκόζης αίματος, και της ρύθμισης της πίεσης του αίματος.

Ορισμένα ένζυμα που εξαρτώνται από το μαγνήσιο είναι το Na+/K+-ATPase, η εξοκινάση, η κινάση της κρεατίνης, η πρωτεϊνική κινάση και οι κυκλάσες [7-11] (βλ. Πίνακας 1).

Το μαγνήσιο είναι επίσης απαραίτητο για τη δομική λειτουργία των πρωτεϊνών, των νουκλεϊκών οξέων και των μιτοχονδρίων. Απαιτείται για τη σύνθεση του DNA και RNA, για την αερόβια και αναερόβια παραγωγή ενέργειας, την οξειδωτική φωσφορυλίωση και την γλυκολύση, είτε έμμεσα ως μέρος του συμπλέγματος μαγνησίου-ATP, ή άμεσα ως ενεργοποιητής ενζύμων.

Το μαγνήσιο διαδραματίζει επίσης βασικό ρόλο στην ενεργό μεταφορά ιόντων ασβεστίου και καλίου σε όλες τις κυτταρικές μεμβράνες, μια διαδικασία που είναι σημαντική για την αγωγιμότητα της νευρικής ώθησης, τη σύσπαση των μυών, τον αγγειοκινητικό τόνο και τον φυσιολογικό καρδιακό ρυθμό.

Ως φυσικός ανταγωνιστής ασβεστίου το μπλοκ των διαύλων υποδοχέων N-methyl-d-ασπαρτικού (NMDA) από το εξωκυττάριο μαγνήσιο πιστεύεται ότι έχει μεγάλη φυσιολογική σημασία.

Επιπλέον, συμβάλλει στη δομική ανάπτυξη των οστών και απαιτείται για τη σύνθεση της αδενοσίνης που εξαρτάται από την τριφωσφορική του πιο σημαντικού ενδοκυτταρικού αντιοξειδωτικού, της γλουταθειόνης [7-12].

Η πιο σημαντική δεξαμενή για το μαγνήσιο είναι ταο οστά (περίπου το 60% του συνολικού μαγνησίου του σώματος βρίσκεται στα οστά), το υπόλοιπο 40% βρίσκεται εξω- και ενδοκυτταρικά. Η απέκκριση μαγνησίου ρυθμίζεται κυρίως από τα νεφρά.

Περίπου 100 mmol/L μαγνήσιο φιλτράρεται καθημερινά [13-16]. Η συνολική περιεκτικότητα του ανθρώπινου σώματος σε μαγνήσιο αναφέρεται ότι είναι ~20 mmol/kg ιστού. Με άλλα λόγια, το συνολικό μαγνήσιο κατά μέσο όρο σε ενήλικα 70 kg με 20% (w/w) λίπος είναι ~1000 έως 1120 mmol ή ~24 g [11, 14, 16].

Το μαγνήσιο είναι δίπλα στο νάτριο, το κάλιο και το ασβέστιο ένας σημαντικός ηλεκτρολύτης για τον ανθρώπινο μεταβολισμό. Περίπου το 99% του συνολικού μαγνησίου του σώματος βρίσκεται στα οστά, τους μυς και στους μυϊκούς μαλακούς ιστούς [13, 14].

Η περιεκτικότητα σε μαγνήσιο των οστών μειώνεται με την ηλικία, και το μαγνήσιο που αποθηκεύεται με αυτόν τον τρόπο δεν είναι εντελώς βιοδιαθέσιμο κατά τη διάρκεια της στέρησης μαγνησίου.

Οι ενδοκυτταρικές συγκεντρώσεις μαγνησίου κυμαίνονται από 5-20 mmol/L. Το 1%-5% είναι ιονισμένο, το υπόλοιπο συνδέεται με πρωτεΐνες, αρνητικά φορτισμένα μόρια και την τριφωσφορική αδενοσίνη (ATP) [15, 16].

Το Εξωκυτταρικό μαγνήσιο αντιπροσωπεύει περίπου 1%-3% του συνολικού μαγνησίου του σώματος [13,15] το οποίο βρίσκεται κυρίως στον ορό και τα ερυθρά αιμοσφαίρια.

Η κανονική συγκέντρωση μαγνησίου στον ορό είναι περίπου 0,76–1,15 mmol/L [8, 17-20]. Κατηγοριοποιείται σε τρία κλάσματα. Είναι είτε ιονισμένο (55%-70%), δεσμευμένο στην πρωτεΐνη (20%-30%) ή ως σύμπλοκο με ανιόντα (5%-15%) όπως φωσφορικό άλας, διττανθρακικό και κιτρικό ή θειικό άλας. Τα ερυθρά αιμοσφαίρια/αναλογία μαγνησίου ορού είναι περίπου 2,8 [15, 16].

Διατροφικές έρευνες σε ανθρώπους στην Ευρώπη και στις Ηνωμένες Πολιτείες εξακολουθούν να αποκαλύπτουν ότι οι προσλήψεις μαγνησίου είναι χαμηλότερες από τις συνιστώμενες ποσότητες [21-23].

Επιδημιολογικές μελέτες στην Ευρώπη και τη Βόρεια Αμερική έχουν δείξει ότι οι άνθρωποι που καταναλώνουν δίαιτες δυτικού τύπου είναι χαμηλής περιεκτικότητας σε μαγνήσιο, δηλαδή <30%-50% της RDA για το μαγνήσιο.

Περιγράφεται ότι οι διαιτητικές προσλήψεις μαγνησίου στις Ηνωμένες Πολιτείες έχουν μειωθεί κατά τα τελευταία 100 χρόνια από περίπου από 500 mg/ημέρα σε 175-225 mg/ημέρα [6, 10,23-25].

Αυτό είναι πιθανά το αποτέλεσμα της αυξανόμενης χρήσης λιπασμάτων και μεταποιημένων τροφίμων [6, 10,23-25].

Το 1997, το Συμβούλιο Τροφίμων και Διατροφής (FNB) του Ινστιτούτου της Ιατρικής είχε αυξήσει τις διατροφικές αναφορές πρόσληψης (RDA) για το μαγνήσιο, με βάση τα αποτελέσματα των ελεγχόμενων μελετών ισορροπίας.

Η νέα RDA κυμαίνεται από 80 mg/ημέρα για παιδιά ηλικίας 1–3 ετών έως 130 mg/ημέρα για παιδιά ηλικίας 4-8 ετών. Για τους ηλικιωμένους άνδρες, η RDA για μαγνήσιο κυμαίνεται από τόσο χαμηλά όσο 240 mg/ημέρα (εύρος, 9-13 ετών) και αυξάνεται σε 420 mg/ημέρα για τους άνδρες 31-70 ετών και άνω. Για τις γυναίκες, η RDA για μαγνήσιο κυμαίνεται από 240 mg/ημέρα (9-13 ετών) έως 360 mg/ημέρα για τις γυναίκες ηλικίας 14-18 ετών. Η RDA για τις γυναίκες ηλικίας 31-70 ετών και άνω είναι 320 mg/ημέρα [7].

Το νερό αντιπροσωπεύει ~10% της ημερήσιας πρόσληψης μαγνησίου [26], η χλωροφύλλη (και συνεπώς τα πράσινα λαχανικά όπως το σπανάκι) είναι η κύρια πηγή μαγνησίου. Οι ξηροί καρποί, οι σπόροι και τα ανεπεξέργαστα δημητριακά είναι επίσης πλούσια σε μαγνήσιο.

Τα όσπρια, τα φρούτα, τα ψάρια και το κρέας έχουν μια ενδιάμεση συγκέντρωση μαγνησίου. Ορισμένοι τύποι επεξεργασίας τροφίμων, όπως η διύλιση των σιτηρών με τρόπους που αφαιρούν το πλούσιο σε θρεπτικά συστατικά φύτρο και πίτουρο, έχουν σημαντικά πλέον χαμηλότερη περιεκτικότητα σε μαγνήσιο. Χαμηλές συγκεντρώσεις μαγνησίου εντοπίζονται στα γαλακτοκομικά προϊόντα, εκτός από το γάλα [25,27].

Στις Ηνωμένες Πολιτείες, η έρευνα NHANES 2005-2006, ανέφερε ότι σχεδόν το ήμισυ του συνόλου των Αμερικανών ενηλίκων έχουν ανεπαρκή πρόσληψη του μαγνησίου από τα τρόφιμα και το νερό και δεν καταναλώνουν τις εκτιμώμενες μέσες απαιτήσεις (EAR) (που κυμαίνονται σε 255-350 mg ανάλογα με το φύλο και την ηλικιακή ομάδα) [28, 29].

Μια χρόνια ανεπάρκεια μαγνησίου (μαγνήσιο ορού <0,75 mmol/L) σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο πολυάριθμων προκλινικών και κλινικών αποτελεσμάτων, συμπεριλαμβανομένης της αθηροσκλήρωσης, υπέρτασης, καρδιακών αρρυθμιών, εγκεφαλικού επεισοδίου, μεταβολών στο μεταβολισμό των λιπιδίων, αντίσταση στην ινσουλίνη, μεταβολικό σύνδρομο, σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, κατάθλιψη καθώς και άλλες νευροψυχιατρικές διαταραχές.

Επιπλέον, η ανεπάρκεια μαγνησίου μπορεί να είναι τουλάχιστον ένας από τους παθοφυσιολογικούς δεσμούς που μπορεί να βοηθήσει και να εξηγήσει τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ φλεγμονής και οξειδωτικού στρες με τη διαδικασία γήρανσης και πολλές ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία [6, 8, 12, 23, 28-35].

Η ομοιόσταση μαγνησίου διατηρείται από το έντερο, τα οστά και τα νεφρά. Το μαγνήσιο απορροφάτε κυρίως στο λεπτό έντερο, το οποίο φάνηκε από τις μετρήσεις ισοτόπων 28Mg, αν και ένα μικρό μέρος λαμβάνεται επίσης μέσω του παχέος εντέρου [15,36]. Από το συνολικό διαιτητικό μαγνήσιο που καταναλώνεται, μόνο περίπου 24%-76% απορροφάται στο έντερο, ενώ το υπόλοιπο αποβάλλεται στα κόπρανα [16,37].

Το μεγαλύτερο μέρος του μαγνησίου απορροφάται στο λεπτό έντερο με έναν παθητικό παρακυτταρικό μηχανισμό, ο οποίος οδηγείται από μια ηλεκτροχημική κλίση και μια έλξη διαλυτών. Η απορρόφηση παρακυτταρικού μαγνησίου είναι υπεύθυνη για το 80%-90% της εντερικής πρόσληψης μαγνησίου.

Η κινητήρια δύναμη πίσω από αυτή την παθητική μεταφορά μαγνησίου παρέχεται από την υψηλή συγκέντρωση μαγνησίου luminal, η οποία κυμαίνεται μεταξύ 1,0 και 5,0 mmol/L, και η θετική για τον αυλό διαεπιθηλιακή τάση ~15 mV [38].

Η απορρόφηση παρακυτταρικού μαγνησίου βασίζεται σε στενή διαπερατότητα σύνδεσης, η οποία εξακολουθεί να είναι ελάχιστα κατανοητή. Ο ειλεός και τα περιφερικά μέρη του jejunum είναι γνωστό ότι είναι τα πιο διαπερατά μέρη για τα ιόντα λόγω της σχετικά χαμηλής έκφρασης των «σύσφιξης» claudins 1, 3, 4, 5 και 8 [38-40].

Ως εκ τούτου, η παρακυτταρική μεταφορά μαγνησίου φαίνεται να περιορίζεται κυρίως σε αυτές τις περιοχές που στερούνται της «σύσφιξης» claudins.

Ο ακριβής μηχανισμός που διευκολύνει την απορρόφηση παρακυτταρικού μαγνησίου παραμένει άγνωστος. Ένα μικρό, αλλά σημαντικό, ρυθμιστικό κλάσμα του μαγνησίου μεταφέρεται μέσω των TRPM 6 and TRPM 7—members of the long transient receptor potential channel family, τα οποία παίζουν επίσης σημαντικό ρόλο στην εντερική απορρόφηση ασβεστίου [41,42].

Αξίζει να σημειωθεί ότι η εντερική απορρόφηση δεν είναι άμεσα ανάλογη με την πρόσληψη μαγνησίου, αλλά εξαρτάται κυρίως από την κατάσταση του μαγνησίου.

Όσο χαμηλότερο είναι το επίπεδο μαγνησίου, τόσο περισσότερο αυτό απορροφάται στο έντερο. Έτσι η σχετική απορρόφηση μαγνησίου είναι υψηλή όταν η πρόσληψη είναι χαμηλή και το αντίστροφο.

Τα νεφρά είναι ζωτικής σημασίας στην ομοιόσταση μαγνησίου, καθώς η συγκέντρωση μαγνησίου στον ορό ελέγχεται κυρίως από την απέκκριση του στα ούρα.

Υπό φυσιολογικές συνθήκες, ~2400 mg μαγνησίου στο πλάσμα φιλτράρεται από τα σπειράματα. Από το φιλτραρισμένο φορτίο, ~2300 mg απορροφάται αμέσως και μόνο το 3%-5% απεκκρίνεται στα ούρα, δηλαδή ~ 100 mg [37].

Μόνο λίγο μαγνήσιο απορροφάται στο εγγύς σωληνάριο. Το μεγαλύτερο μέρος του φιλτραρισμένου μαγνησίου απορροφάται στο βρόχο του Henle, κυρίως στο παχύ αύξοντα άκρο (έως και 70% της ολικής απορρόφησης μαγνησίου).

Η επαναπορρόφηση και η απέκκριση του μαγνησίου επηρεάζεται από αρκετούς μη ακόμη διαβαθμισμένους μηχανισμούς.

Επιπλέον, ο χρόνος ανταλλαγής μαγνησίου μεταξύ ενδοκυτταρικών και εξωκυτταρικών συσσωρεύσεων είναι σχετικά μακρύς [13,14]. Η υπομαγνησιαιμία συνδέεται συχνά με υποκαλιαιμία λόγω διαταραχών στη νεφρική έκκριση καλίου στο σωληναγωγείο σύνδεσης και στον αγωγό συλλογής [13,38].

Η απορρόφηση και η απέκκριση μαγνησίου επηρεάζεται από διαφορετικές ορμόνες. Έχει αποδειχθεί ότι 1,25-διυδροξυβιταμίνη D [1,25(OH)2D] μπορεί να τονώσει την απορρόφηση του εντερικού μαγνησίου. Από την άλλη, το μαγνήσιο είναι ένας συμπαράγοντας που απαιτείται για τη σύνδεση της βιταμίνης D με την πρωτεΐνη μεταφοράς της, την βιταμίνη D δεσμευτική πρωτεΐνη (VDBP).

Επιπλέον, η μετατροπή της βιταμίνης D με ηπατική 25-υδροξλίωση και νεφρική 1α-υδροξυλίωση σε ενεργή, ορμονική μορφή 1,25(OH)2D εξαρτάται από το μαγνήσιο.

Η ανεπάρκεια μαγνησίου, οδηγεί σε μειωμένη 1,25(OH)2D και μειωμένη παραθυρεοειδική ορμονική απόκριση [43, 44, 45]. Δίπλα στην 1,25(OH)2D, διάφοροι άλλοι παράγοντες, όπως τα οιστρογόνα ή η παραθυρεοειδική ορμόνη (PTH), εμπλέκονται στην απέκκριση μαγνησίου.

Τα οιστρογόνα είναι γνωστό ότι διεγείρουν την έκφραση TRPM6 [46]. Έτσι, η θεραπεία υποκατάστασης οιστρογόνων μπορεί να ομαλοποιήσει την υπερμαγνησουρία, η οποία εμφανίζεται συχνά σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Είναι ενδιαφέρον, ότι η TRPM6 έκφραση φαίνεται να ρυθμίζεται από τα επίπεδα του μαγνησίου ορού και των οιστρογόνων, αλλά όχι από την 1,25(OH)2D ή την PTH δράση [38].

Ιδιαίτερη σημασία έχει η PTH. Η απορρόφηση τόσο του μαγνησίου όσο και του ασβεστίου φαίνεται να σχετίζονται μεταξύ τους, με ταυτόχρονες ελλείψεις και των δύο ιόντων που περιγράφονται καλά. Για παράδειγμα, η διέγερση της έκκρισης PTH ως απάντηση στην υπασβεστιαιμία δρα για την αποκατάσταση της συγκέντρωσης ασβεστίου στον φυσιολογικό ορό.

Η υπομαγνησιαιμία μειώνει την υποασβεβεστιμική απελευθέρωση PTH, η οποία διορθώνεται μέσα σε λίγα λεπτά μετά την έγχυση μαγνησίου. Η ταχύτητα της διόρθωσης των συγκεντρώσεων PTH υποδηλώνει ότι ο μηχανισμός δράσης του μαγνησίου είναι η ενισχυμένη απελευθέρωση της PTH. Το μαγνήσιο είναι επίσης απαραίτητο για την ευαισθησία των ιστών-στόχων στην PTH. Οι Calciotrophic ορμόνες, όπως η PTH, έχουν βαθιές επιδράσεις στην ομοιόσταση μαγνησίου.

Η απελευθέρωση PTH ενισχύει την επαναπορρόφηση μαγνησίου στο νεφρό, την απορρόφηση στο έντερο και την απελευθέρωση από το οστό [38, 47, 48]. Η PTH επηρεάζει την απορρόφηση του μαγνησίου, ωστόσο, η υπερασβεστιαιμία ανταγωνίζεται αυτό το αποτέλεσμα. Σε αυτό το πλαίσιο, διαφορετικά ευρήματα έχουν συχνά περιγραφεί στον πρωτογενή υπερπαραθυρεοειδισμό. Επίσης στη νόσο του Addison καθώς και σε ασθενείς που έλαβαν σπιρονολακτόνη, η απέκκριση μαγνησίου μειώνεται ελαφρώς [49,50].

Τα τελευταία χρόνια, έχουν διεξαχθεί μελέτες γονιδιακής σύνδεσης σε οικογένειες με υπομαγνησιαιμία. Μερικές από αυτές τις ασθένειες είναι οικογενής υπομαγνησιαιμία με υπερασβεστιουρία και νεφροασβεστίωση. Μεταλλάξεις στο γονίδιο claudin-16 έχουν αποδειχθεί υπεύθυνες για αυτή τη σπάνια κληρονομική διαταραχή. Το σύνδρομο Bartter συνδέεται συχνά με ήπια υπομαγνησιαιμία. Για περισσότερες πληροφορίες ανατρέξτε στις αναφορές 16 και 38.

3.1 Η Κατάσταση του Μαγνησίου στο Κύτταρο

Η αξιολόγηση της κατάστασης του μαγνησίου είναι δύσκολη, επειδή το περισσότερο μαγνήσιο βρίσκεται μέσα στα κύτταρα ή/και στα οστά [10,13].

Η πιο κοινή και πολύτιμη δοκιμή στην κλινική ιατρική για την ταχεία αξιολόγηση των μεταβολών στην κατάσταση του μαγνησίου είναι η συγκέντρωση μαγνησίου στον ορό, παρόλο που τα επίπεδα ορού έχουν μικρή συσχέτιση με τα συνολικά επίπεδα μαγνησίου ή τις συγκεντρώσεις του σώματος σε συγκεκριμένους ιστούς.

Μόνο το 1% του συνολικού μαγνησίου του σώματος είναι παρόν σε εξωκυτταρικά υγρά και μόνο το 0,3% του συνολικού μαγνησίου του σώματος βρίσκεται στον ορό [8, 16, 17, 51, 52].

Σε υγιή άτομα, η συγκέντρωση του μαγνησίου ορού διατηρείται στενά εντός του φυσιολογικού εύρους. Το φυσιολογικό εύρος αναφοράς για το μαγνήσιο στον ορό του αίματος είναι 0,76–1,15 mmol/L [8, 17-20].

Σύμφωνα με πολλούς ερευνητές μαγνησίου, το κατάλληλο χαμηλότερο όριο αναφοράς της συγκέντρωσης μαγνησίου ορού θα πρέπει να είναι 0,85 mmol/L, ειδικά για ασθενείς με διαβήτη [18, 19, 53, 54].

 Για παράδειγμα, στη μελέτη NHANES I το διάστημα αναφοράς για μαγνήσιο ορού προσδιορίστηκε σε 15.820 άτομα μεταξύ των ηλικιών 18 και 74 ετών. Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης προσδιόρισαν το διάστημα αναφοράς ως 0,75 mmol/L έως 0,955 mmol/L με μέση συγκέντρωση 0,85 mmol/L [55].

Σε μια ευρωπαϊκή μελέτη, η ανεπάρκεια μαγνησίου προσδιορίστηκε κλινικά και συγκρίθηκε με τη συγκέντρωση μαγνησίου στον ορό [56].

Μια κοόρτη 9784 συμμετεχόντων στη μελέτη NHANES I παρακολουθήθηκε για 18 χρόνια. Υπήρχαν 690 συμμετέχοντες που ανέπτυξαν σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Χρησιμοποιώντας μια προσαρμοσμένη παλινδρόμηση Cox, οι συγγραφείς έδειξαν ότι ο λόγος κινδύνου ήταν 1,20 με συγκέντρωση μαγνησίου ορού μεταξύ 0,80 και 0,84 mmol/L και ο λόγος κινδύνου ήταν 1,51 όταν η συγκέντρωση μαγνησίου ορού ήταν <0,80 mmol/L. Ο λόγος κινδύνου άρχισε να αυξάνεται όταν το επίπεδο μαγνησίου ορού ήταν <0,85 mmol/L [57].

Τα χαμηλότερα επίπεδα μαγνησίου φαίνεται να σχετίζεται με μια πιο γρήγορη μείωση της νεφρικής λειτουργίας σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2. Οι ασθενείς με επίπεδα μαγνησίου ορού μεταξύ 0,82 και 1,03 mmol/L είχαν τη χαμηλότερη επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας και τον καλύτερο γλυκαιμικό έλεγχο [58,59].

Η ιονισμένη συγκέντρωση μαγνησίου και η δοκιμή φόρτωσης μαγνησίου (ή ανοχής) έχουν αποδειχθεί πιο ακριβείς. Το εύρος αναφοράς για τη συγκέντρωση ιονισμένου μαγνησίου στον ορό είναι 0,54–0,67 mmol/L [7,10,36]. Στη δοκιμή φόρτωσης μαγνησίου, προσδιορίζεται το ποσοστό μαγνησίου που διατηρείται μετά την παρεντερική χορήγηση μαγνησίου.

Μέχρι σήμερα, καμία ενιαία μέθοδος δεν θεωρείται ικανοποιητική. Αν και μπορεί να ισχύουν ορισμένοι περιορισμοί, η συγκέντρωση μαγνησίου στον ορό εξακολουθεί να χρησιμοποιείται ως πρότυπο για την αξιολόγηση της κατάστασης του μαγνησίου σε ασθενείς [15].

3.2 Πότε υπάρχει  Ανεπάρκεια του Μαγνησίου

Σοβαρή υπερμαγνησιαιμία ή δηλητηρίαση από μαγνήσιο εμφανίζεται πολύ σπάνια σε ανθρώπινες ασθένειες. Τέτοιες καταστάσεις εμφανίζονται μόνο σε σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια ή ιατρογενές [13,42,60]. Ωστόσο, τα κλινικά συμπτώματα παρατηρούνται συχνότερα σε ασθενείς με ανεπάρκεια μαγνησίου.

Η ανεπάρκεια μαγνησίου δεν είναι ασυνήθιστη μεταξύ του γενικού πληθυσμού: η πρόσληψη του έχει μειωθεί με την πάροδο των ετών, ιδίως στον δυτικό κόσμο.

Η υπομαγνησιαιμία ορίζεται ως συγκέντρωση μαγνησίου ορού <0,75 mmol/L. Τα πρώτα σημάδια της ανεπάρκειας μαγνησίου είναι μη συγκεκριμένα και περιλαμβάνουν απώλεια της όρεξης, λήθαργος, ναυτία, έμετος, κόπωση, και αδυναμία. Πιο έντονη ανεπάρκεια μαγνησίου παρουσιάζει συμπτώματα αυξημένης νευρομυϊκής διέγερσης, όπως τρόμος, μυϊκές κράμπες κ.α.

Η υπομαγνησιαιμία μπορεί να προκαλέσει καρδιακές αρρυθμίες, συμπεριλαμβανομένης της κολπικής και κοιλιακής ταχυκαρδίας, του παρατεταμένου διαστήματος QT κ.α. (βλ. επίσης Πίνακα 2) [17,18,36,60-63].

Η υπομαγνησιαιμία συνδέεται συχνά με άλλες ανωμαλίες ηλεκτρολυτών όπως η υποκαλιαιμία και η υπασβεστιαιμία.

Οι συνθήκες που μπορεί να οδηγήσουν σε υπομαγνησιαιμία περιλαμβάνουν αλκοολισμό, ο ανεπαρκής έλεγχος του διαβήτη, η δυσαπορρόφηση (π.χ. νόσος του Crohn, ελκώδης κολίτιδα, κοιλιοκάκη, σύνδρομο βραχείας εντέρου, νόσος του Whipple), οι ενδοκρινικές αιτίες (π.χ. αλδοστερισμός, υπερπαραθυρεοειδισμός, υπερθυρεοειδισμός), η νεφρική νόσος (π.χ. χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, αιμοκάθαρση, σύνδρομο Gitelman) και η χρήση φαρμάκων.

Μια ποικιλία φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένων αντιβιοτικών, χημειοθεραπευτικών παραγόντων, διουρητικών και αναστολέων της αντλίας πρωτονίων, μπορεί να προκαλέσει απώλεια μαγνησίου και υπομαγνησιαιμία (βλ. Πίνακα 2). Επιπλέον, η ανεπάρκεια μαγνησίου επιδεινώνει την αρρυθμία με τη μεσολάβηση καλίου, ιδίως παρουσία δηλητηρίασης από διγοξίνη [βλ. Πίνακα 2, 64, 65, 66].

Πίνακας 2. Απώλεια μαγνησίου και υπομαγνησιαιμία που προκαλείται από φάρμακα

Ομάδα φαρμάκων (ουσία φαρμάκων) Μηχανισμός/επίδραση
Οι αμινογλυκοσίδες (π.χ. γενταμυκίνη, τομπραμυκίνη, αμικακίνη) Αύξηση της απώλειας νεφρικού μαγνησίου, δευτερογενή υπεραλοστερισμό
Αντιμικροβιακή φαρμακευτική αγωγή (Πενταμιδίνη) Αυξημένη νεφρική απώλεια μαγνησίου
Αντιικά φάρμακα (foscarnet) νεφροτοξικότητα Αυξημένη νεφρική απώλεια μαγνησίου
Βήτα αδρενεργικοί αγωνιστές (π.χ. Fenoterol, σαλβουταμόλη, θεοφυλλίνη) Αυξημένη νεφρική απέκκριση μαγνησίου, μεταβολικές ανωμαλίες (μετατόπιση μαγνησίου στα κύτταρα)
Διφωσφονικά Απέκκριση μαγνησίου
Χημειοθεραπευτικοί παράγοντες (π.χ. αμσακρίνη, σισπλατίνη) νεφροτοξικότητα Αυξημένη νεφρική απώλεια μαγνησίου
Ανοσοκατασταλτικά (κυκλοσπορίνη, σιρόλιμους) 2- έως 3 φορές αυξημένη απέκκριση του ουροποιητικού μαγνησίου (→ σπατάλη μαγνησίου)
Διουρητικά Μακροχρόνια χρήση αυξημένη νεφρική απώλεια μαγνησίου, δευτερογενής hyperaldosteronism
Μονοκλωνικά αντισώματα (π.χ. cetuximab, panitumumab) Ο αποκλεισμός του EGFR στον νεφρόνιο μειώνει τη δραστική μεταφορά μαγνησίου (→ σπατάλη μαγνησίου)
Αντιμυκητιασικά (αμφοτερικίνη Β) Νεφροτοξικότητα
Αναστολείς αντλίας πρωτονίων Απώλεια της απορρόφησης ενεργού μαγνησίου TRPM6/7
Θειαζιδικά διουρητικά, σε μακροχρόνια χρήση (π.χ. υδροχλωροθειαζίδη) Αυξημένη νεφρική απώλεια μαγνησίου, δευτερογενής hyperaldosteronism

3.3 Η Κυτταρική Κατανομή του Μαγνησίου

Στην ανασκόπηση της διεθνούς βιβλιογραφίας από τον Andrea M.P. Romani [67] με τίτλο: «Η κυτταρική ομοιόσταση του μαγνησίου», ο συντάκτης της μελέτης αυτής αναλύοντας τις μελέτες των Romani A, Scarpa A. … Wolf FI, και συνεργατών [68-220], περιγράφει: «Ο Προσδιορισμός των συνολικών και ελεύθερων συγκεντρώσεων Mg2+ με μικροανάλυση ακτίνων Χ (EPXMA), 31P-NMR, εκλεκτικό ηλεκτρόδιο Mg2+-, 13C-NMR λόγος κιτρικής/ισοσιτικής ή με δείκτες φθορισμού δείχνουν σταθερά μια συνολική συγκέντρωση Mg2+ που κυμαίνεται μεταξύ 17 και 20mM στην πλειονότητα των τύπων κυττάρων των θηλαστικών που εξετάστηκαν [68, 69], με ισοδύναμα επίπεδα Mg2+ εντοπισμένα εντός των μιτοχονδρίων, του πυρήνα, και στο ενδοπλασματικό δίκτυο (ΕΔ).  

Η παρουσία συνολικής περιεκτικότητας σε Mg2+ 15 έως 18mM εντός αυτών των οργανιδίων έχει αποδοθεί σε Mg2+ που συνδέεται με φωσφολιπίδια, πρωτεΐνες, νουκλεϊνικά οξέα, χρωματίνη και νουκλεοτίδια και φυσικά ανάλογα με το συγκεκριμένο οργανίδιο που εξετάζεται.

Ως αποτέλεσμα, μόνο ένα κλάσμα που κυμαίνεται από 15% έως 22% μιας τέτοιας μεγάλης περιεκτικότητας σε Mg2+ είναι ελεύθερο στον αυλό αυτών των δομών. Οι συγκεντρώσεις 0,8 έως 1,2 mM [Mg2+] έχουν πράγματι μετρηθεί στο πλάσμα των καρδιακών και ηπατικών μιτοχονδρίων [4,5], δηλαδή μια τιμή που δεν διαφέρει πολύ από ό,τι αναφέρεται στο κυτταρόπλασμα αυτών των κυττάρων ή στον εξωκυτταρικό χώρο [68-70].

Παρόμοιες ελεύθερες συγκεντρώσεις [Mg2+] προβλέπονται να υπάρχουν στον πυρήνα και στο ΕΔ, αν και δεν έχουν πραγματοποιηθεί άμεσοι προσδιορισμοί λόγω τεχνικών περιορισμών. Για τον πυρήνα, αυτή η υπόθεση βασίζεται απλώς στην πορώδη δομή του πυρηνικού φακέλου.

Από την άλλη, το ελεύθερο [Mg2+] εντός του αυλού του ΕΔ δεν μπορεί να προσδιοριστεί αξιόπιστα λόγω της αυξημένης millimolar συγκέντρωσης ca2+ στο εσωτερικό του οργανιδίου [71-74], και της υψηλής συγγένειας του (~50μM) σε σύγκριση με μια συγγένεια Mg2+ ~1,5 mM για φθοριούχους χρώσεις όπως το Mag-Fora ή το Mag-Indo [75]. Η Κυτταροπλασματική συγκέντρωση του Mg2+ αντιπροσωπεύει την τελευταία μεγάλη και καλά ανιχνεύσιμη ομάδα Mg2+ εντός του κυττάρου.

Η πλειοψηφία αυτής της δεξαμενής Mg2+ (~4–5mM) είναι παρούσα με τη μορφή ενός συμπλέγματος με ATP, φωσφονουκλεοτίδια γενικά, και φωσφομεταβολίτες [76].

Λόγω της αφθονίας του (περισσότερο από 5mM) και την Mg2+ δεσμευτική συγγένεια (Kd ~ 78μΜ), το ATP αποτελεί τη μεγαλύτερη μεταβολική δεξαμενή και είναι σε θέση να δεσμεύσει Mg2 + εντός του κυτταρόπλασματος καθώς και του μιτοχονδριακού κυτταροπλάσματος [77].

Η ικανότητα δέσμευσης/αποθήκευσης του ATP, των φωσφονουκλεοτιδίων και των φωσφομεταβολιτών, και ίσως των πρωτεϊνών, διατηρούν την συγκέντρωση του κυτταροπλασματικού [Mg2+] μεταξύ 0,5–1mM, ή λιγότερο από το 5% της συνολικής κυτταρικής περιεκτικότητας σε Mg2+, όπως πιστοποιείται με μετρήσεις που λαμβάνονται με τη χρήση χρώσης φθορισμού, 31P-NMR και αναλογία κιτρικής/ισοκιτρικού [68].

Συνολικά, τα αποτελέσματα αυτά υποστηρίζουν την παρουσία μιας πολύ περιορισμένης χημικού ανάλογου του Mg2+ σε όλη την κυτταρική μεμβράνη, και σε όλες τις μεμβράνες των κυτταρικών οργανιδίων.

Σε κύτταρα που στερούνται ενδοκυτταρικού διαμερίσματος, όπως τα ερυθρο-κύτταρα, η αποθήκευση του Mg2+ εξαρτάται κυρίως από το ATP, τα φωσφο-νουκλεοτίδια και τους φωσφομεταβολίτες, τις πρωτεΐνες, και τις μεταβολικές δεξαμενές. Οι Flatman και Lew [78] έχουν παρατηρήσει τρεις κινητικά διακριτές δεξαμενές δέσμευσης για το Mg2+ εντός των ερυθροκυττάρων.

Μια με χαμηλή ικανότητα, υψηλής συγγένειας δεξαμενή που αντιπροσωπεύεται από τις πρωτεΐνες των κυττάρων, ενώ οι άλλες δύο δεξαμενές αντιστοιχούν αρκετά καλά στο ATP και στην περιεκτικότητα σε 2, 3-διφωσφογλυκερά (2, 3-DPG), αντίστοιχα [79].

Η κατανομή αυτή έχει βελτιωθεί περαιτέρω από τον Raftos et al. [80] για να ληφθεί υπόψη Mg2+ δεσμευτική ικανότητα για την αιμοσφαιρίνη υπό  και μη οξυγονωμένες συνθήκες.

Λίγα είναι γνωστά για την ικανότητα των κυτταρικών πρωτεϊνών να δεσμεύουν Mg2+. Εκτός από την προαναφερθείσα αιμοσφαιρίνη [80] στα ερυθρά αιμοσφαίρια, έχουν αναφερθεί ακολουθίες για τη δέσμευση Mg2+ [81] όπως, η τροπονίνη C [82], η parvalbumin [83] και η πρωτεΐνη S100 [84].

Δεν υπάρχει καμία ένδειξη ως προς το κατά πόσον άλλες κυτταροπλασματικές ή ενδοοργανικές πρωτεΐνες μπορούν να δεσμεύσουν σημαντική ποσότητα Mg2+ υπό φυσιολογικές συνθήκες και να συμβάλουν στις αυξημένες συνολικές συγκεντρώσεις Mg2+ που μετρώνται εντός των μιτοχονδρίων και άλλων διακριτών περιοχών του ενδοπλασματικού δικτύου. Μια έκθεση από Bogucka et al. [84] περισσότερο από σαράντα έτη πριν, έχει προτείνει την παρουσία δύο πρωτεϊνών ικανών να δεσμεύσουν Mg2+ με την υψηλή συγγένεια/χαμηλή ικανότητα και την υψηλή ικανότητα/χαμηλή συγγένεια, αντίστοιχα, στον διαμεμβρανικό χώρο του μιτοχονδρίου.

Ωστόσο, η παρουσία αυτών των πρωτεϊνών δεν έχει επιβεβαιωθεί από μεταγενέστερες μελέτες, ούτε έχουν εντοπιστεί οι πρωτεΐνες. Η παρουσία των τόπων δέσμευσης Mg2+ έχει αναφερθεί για αρκετές άλλες κυτταρικές πρωτεΐνες, αλλά δεν υπάρχουν διαθέσιμες πληροφορίες ως προς το βαθμό στον οποίο αυτές οι πρωτεΐνες δεσμεύουν Mg2+ υπό βασικές συνθήκες και εάν η δέσμευση αυτή αλλάζει σημαντικά μετά από ορμονικά ή μεταβολικά ερεθίσματα, ή υπό παθολογικές καταστάσεις.

Επιπλέον, η πιθανή φυσιολογική σημασία της δέσμευσης Μg2+ από οποιαδήποτε από τις προαναφερθείσες πρωτεΐνες έχει αμφισβητηθεί από την παρατήρηση ότι τα ποντίκια parvalbumin null δεν παρουσιάζουν υπομαγνησιαιμία ή οποιεσδήποτε άλλες ανιχνεύσιμες αλλαγές στο χειρισμό των ιστών Mg2+ και την ομοιόσταση [85].

Τέλος, η συγκέντρωση Μg2+ στο πλάσμα και στο εξωκυτταρικό υγρό είναι περίπου 1,2–1,4 mM, το ένα τρίτο των οποίων δεσμεύεται από εξωκυτταρικές πρωτεΐνες (π.χ. αλβουμίνη) ή άλλες βιοχημικές ουσίες [86].

Συγκρίνοντας αυτή τη συγκέντρωση με εκείνες που είναι διαθέσιμες για κυτταρική κατανομή του Mg2+, καθίσταται προφανές ότι η συγκέντρωση χημικά ελεύθερου [Mg2+] σε όλη την κυτταρική μεμβράνη ή τις βιομεμβράνες των κυτταρικών οργανιδίων (π.χ. μιτοχόνδρια) είναι στο ή κοντά στο μηδέν της διαμεμβρανικής κατάστασης στην πλειονότητα των κυττάρων θηλαστικών. Επειδή το δυναμικό ηλεκτροχημικής ισορροπίας για κυτταρικό ελεύθερο [Mg2+] είναι ~50mM στα περισσότερα ευκαρυωτικά κύτταρα υπό συνθήκες ανάπαυσης [87], είναι προφανές ότι κάποιοι μηχανισμοί πρέπει να λειτουργούν στην κυτταρική μεμβράνη για να διατηρούν την κυτταροπλασματική ελεύθερη περιεκτικότητα σε Mg2+ και τη συνολική κυτταρική περιεκτικότητα σε Mg2+ εντός των μετρούμενων επιπέδων.

Πολλά κύτταρα θηλαστικών διατηρούνται στην καλλιέργεια με παρουσία πολύ χαμηλού ή ακόμη και μηδενικού  [Mg2+] χωρίς να παρουσιάζουν σημαντική μείωση της περιεκτικότητας ενδοκυτταρικά σε Mg2+ παρά τη σχετικά μεγάλη διαφορά δυναμικού μαγνησίου που υπάρχει σε ολόκληρη την κυτταρική μεμβράνη [69, 88].

Παρατηρούνται διαφορετικά ποσοστά ανακύκλωσης μαγνησίου που κυμαίνονται από 1 ώρα στα λιποκύτταρα έως αρκετές ημέρες στα λεμφοκύτταρα, ωστόσο, μπορούν να παρατηρηθούν ως αποτέλεσμα των διαρθρωτικών και λειτουργικών διαφορών σε συγκεκριμένους ιστούς και κύτταρα [88].

Επιπλέον, μπορούν να παρατηρηθούν αποκλίσεις στους ίδιους τύπους κυττάρων με βάση τις πειραματικές συνθήκες ή τη μέθοδο της απομόνωσης (π.χ. κύτταρα in situ έναντι των πρόσφατα απομονωμένων κυττάρων έναντι των κυττάρων στην καλλιέργεια).

Παραδείγματος χάριν, τα καρδιακά κοιλιακά μυοκύτταρα επιτυγχάνουν την ισορροπία 28Mg μέσα σε 3 ώρες σε ολόκληρο το ζώο αλλά απαιτούνται 72-80 ώρες όταν τα διασκορπισμένα κύτταρα επωάζονται στους 37°C, ή ακόμα και μια μακρύτερη χρονική περίοδο όταν επωάζονται στους 20°C [89-91]. Παρόμοιες διαφορές στο εύρος της μεταφοράς Mg2+ έχουν παρατηρηθεί σε πρόσφατα απομονωμένα [92] έναντι καλλιεργημένων [93] λεμφοκυττάρων.

Για μεγάλο χρονικό διάστημα, η αργή ανακύκλωση του μαγνησίου παρατηρήθηκε σε διάφορα κύτταρα και έχει συμβάλει στην εσφαλμένη ιδέα ότι η κυτταρική περιεκτικότητα σε Mg2 + δεν αλλάζει, ή αλλάζει με τόσο αργό ρυθμό που στερείται φυσιολογικής σημασίας.

Τα τελευταία είκοσι πέντε χρόνια, η έννοια αυτή έχει αντιστραφεί πλήρως από ένα ιδιαίτερα μεγάλο μέρος πειραματικών στοιχείων που τεκμηριώνουν την εμφάνιση μεγάλων ροών Mg2+ σε όλη τη μεμβράνη του πλάσματος των ευκαρυωτικών κυττάρων μέσα σε λίγα λεπτά από την εφαρμογή μεταβολικών ή ορμονικών ερεθισμάτων [89, 94-96].

Τα λεμφοκύτταρα [93, 97], τα ερυθροκύτταρα [98], τα καρδιακά μυοκύτταρα [99, 100] και τα ηπατικά κύτταρα [101-103] είναι μόνο μερικά παραδείγματα των κυττάρων θηλαστικών που εξωθούν το 10% έως 20% της συνολικής κυτταρικής περιεκτικότητας σε Mg2+ σε λιγότερο από 10 λεπτά από την εφαρμογή των αδρενεργικών ερεθισμάτων.

Το εύρος και η ταχύτητα αυτών των ροών υποδηλώνουν την παρουσία και τη λειτουργία ισχυρών μηχανισμών μεταφοράς Mg2+ σε επίπεδο κυτταρικής μεμβράνης [βλ. ref. 93].

Ωστόσο, υπό τις περισσότερες συνθήκες που εξετάστηκαν, αυτές οι μεγάλες ροές έχουν οδηγήσει σε σχετικά μικρές αλλαγές στην ελεύθερη συγκέντρωση [Mg2+]i, γεγονός που υποδηλώνει ότι η λειτουργία αυτών των μηχανισμών εισόδου Mg2+ συνδέεται στενά με την ικανότητα του κυττάρου να απομονωθεί γρήγορα και αποτελεσματικά με τα ιόντα μαγνησίου που χάθηκαν ή συσσώρευσαν [104, 105].

Όπως αναφέρθηκε και για άλλα κατιόντα, το Mg2+ μεταφέρεται σε όλη την κυτταρική μεμβράνη ή τη μεμβράνη των κυτταρικών οργανιδίων μέσω καναλιών (συσσώρευση Mg2+) και μηχανισμών εναλλακτών (Mg2+ εξώθηση).

Η πλειοψηφία των πρόσφατα προσδιοριζόμενων μηχανισμών εισόδου Mg2+ λειτουργούν στο επίπεδο της κυτταρικής μεμβράνης με δύο αξιοσημείωτες εξαιρέσεις που ευνοούν την Mg2 + μεταφορά σε όλη τη μεμβράνη των μιτοχονδρίων και στο σύστημα Golgi, αντίστοιχα.

Ως επί το πλείστον, αυτοί οι μηχανισμοί εισόδου παρουσιάζουν μια μέτρια επιλεκτικότητα για Mg2+ αλλά και σε άλλα κατιόντα. Δεν υπάρχουν επί του παρόντος διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με τη φύση των μηχανισμών που προωθούν την είσοδο Mg2+ στο ενδοπλασματικό δίκτυο, ή να ευνοούν την εξώθηση Mg2+ σε όλη την κυτταρική μεμβράνη ή τη μεμβράνη των κυτταρικών οργανιδίων.

4.1 Τα Κανάλια

Τα κανάλια που ευνοούν την είσοδο Μg2+ στο κύτταρο περιγράφηκαν αρχικά στα προκαρυωοτικά [106, 107] και τα πρωτόζωα [108].

Πρόσφατα, αρκετοί μηχανισμοί εισόδου Mg2+ με κανάλια ή χαρακτηριστικά που μοιάζουν με κανάλια έχουν εντοπιστεί και σε ευκαρυωτικά κύτταρα. Μερικοί από αυτούς τους μηχανισμούς παρουσιάζουν μια σχετικά υψηλή ειδικότητα για Mg2+ αν και μπορούν να διαπεράσουν άλλα δισθενή κατιόντα επίσης.

Η πλειοψηφία αυτών των καναλιών βρίσκεται στην κυτταρική μεμβράνη ή ίσως μετατοπίζεται μεταξύ των πρώιμων ενδοσωμικών κυστιδίων και της κυτταρικής μεμβράνης, ενώ δύο από αυτά βρίσκονται στη μιτοχονδριακή μεμβράνη ή στο σύστημα Golgi.

Δεδομένου ότι ο χαρακτηρισμός αυτών των καναλιών Mg2+ απέχει πολύ από το να ολοκληρωθεί, οι πληροφορίες σχετικά με την λειτουργία τους τους εξακολουθούν να είναι αποσπασματικές.

Επιπλέον, η αντιληπτή αφθονία των μηχανισμών εισόδου Mg2+ εγείρει το ερώτημα ως προς το κατά πόσον οι διαφορετικοί μηχανισμοί συμβάλλουν στη ρύθμιση της εισόδου Μg2+, ή μάλλον ασκούν απόλυτη (ή σχετική υπεροχή) σε συγκεκριμένα κύτταρα υπό σαφώς καθορισμένες συνθήκες.

4.2 Τα Κανάλια TRPM

Το TRPM7 [108] και το TRPM6 [109] ήταν τα πρώτα κανάλια Mg2+ που εντοπίστηκαν στα κύτταρα θηλαστικών με διαφορετικές προσεγγίσεις.

Ενώ τα TRPM7 κανάλια είναι πανταχού παρόντα και ως εκ τούτου περισσότερο στον έλεγχο της Mg2 + ομοιόσταση σε μεμονωμένα κύτταρα, τα TRMP6 εντοπίζονται ειδικά στο παχύ έντερο και στον περιφερικό σωλήνα convolute του νεφρού, μια κατανομή που τονίζει έντονα το ρόλο αυτού του καναλιού στον έλεγχο της Mg2+ ομοιόσταση ολόκληρου του σώματος μέσω της εντερικής απορρόφησης και της νεφρικής εκ νέου επαναπορρόφησης.

Επί του παρόντος, περίπου 350 δημοσιεύσεις σε σχέση με TRPM7 και TRPM6 μπορούν να βρεθούν στη βιβλιογραφία. Οι δημοσιεύσεις αυτές δείχνουν σαφώς πώς αυτά τα δύο κανάλια μοιράζονται αρκετές ομοιότητες όσον αφορά τη δομή και τη λειτουργία και όμως διαφέρουν σε διάφορες πτυχές που κυμαίνονται από τη θέση στην ορμονική διαμόρφωση.

4.3 Τα κανάλια TRPM7

Η ομάδα του Fleig ανέφερε για πρώτη φορά βασικό ρόλο του TRPM7 στην προώθηση της συσσώρευσης Mg2+ και της ανάπτυξης των κυττάρων [108].

Εκείνη την εποχή, η ομάδα προσδιόρισε το κανάλι ως LTRPC7, ή μακρύ κανάλι TRP 7, λόγω της παρουσίας μιας μακράς επέκτασης έξω από το στοιχείο καναλιού [44]. Αυτή η πρωτεΐνη ήταν ήδη γνωστή ως CHAK1 (κινάση καναλιών 1) [110] λόγω της παρουσίας ενός τομέα άλφα-κινάσης στο C-terminus της [113], και της λειτουργικής ομολογίας του σε eEF2-κινάση [111].

Λίγο μετά από την αρχική παρατήρηση οι Nadler et al. [108] και οι Runnels et al., [114] αποδεικνύουν πώς το TRPM7 συνδυάζει μια δομή καναλιών με έναν τομέα άλφα-κινάσης στο C-terminus. Ερευνήθηκε για τον πιθανό ρόλο του στην σηματοδότηση Ca2+ στα λεμφοκύτταρα, αλλά σύντομα έγινε σαφές ότι το κανάλι θα μετέφερε κατά προτίμηση Mg2+ και Ca2+ [108] καθώς επίσης και ίχνη άλλων δισθενών κατιόντων συμπεριλαμβανομένων των Ni2+ και Zn2+ [112, 113].

Το γονίδιο trpm7 Βρίσκεται στο locus 15q21 του ανθρώπινου χρωμοσώματος 15, και η πρωτεΐνη TRPM7 σχηματίζεται από 1865 αμινοξέα τοποθετημένα σε 10 περιοχές trans-μεμβρανών με εξωτερικευμένες περιοχές τόσο το C- και N- termini. Πανταχού εκφρασμένη, η λειτουργική δομή της πρωτεΐνης υποτίθεται ότι είναι ένα τετραμερές.

Ωστόσο, δεν είναι σαφές αν το κανάλι είναι ένα ομοτετραμερές ή σχηματίζεται από ένα ποικίλο συνδυασμό στοιχειομετρίας των μονομερών TRPM7 και TRPM6, ίσως σε διαφορετικά τμήματα της κυτταρικής μεμβράνης, ή σε διαφορετικά κύτταρα.

Η ένωση των πρωτεϊνικών καναλιών TRPM6 και TRPM7 για να αποκτήσει μια λειτουργική δομή επιβεβαιώθηκε στη συνέχεια από Schmitz et al. [115].

Ο λειτουργικός χαρακτηρισμός των χίμαιρων TRPM6/TRPM7 παρέμεινε αμφιλεγόμενος [116] έως ότου η ομάδα του Yue απόδειξε ότι, TRPM6 και TRPM7 σχηματίζουν ένα ετεροτετραμερές, και ότι η καθαρή TRPM6, η καθαρή TRPM7, και οι TRPM6/TRPM7 χίμαιρες αποτελούν τρία διακριτά κανάλια ιόντων με διαφορετική διαπερατότητα δισθενών κατιόντων και ευαισθησία στο pH [117, 118].

Επιπλέον, η ομάδα αυτή ανέφερε ότι οι δραστηριότητες των TRPM6, TRPM7 και TRPM6/TRPM7 μπορούν να διαφοροποιηθούν με τη χρήση 2-2-αμινοαιθοοξυδιφαινυλ-βορικό (2-APB), η οποία αυξάνει σημαντικά την είσοδο Mg2+ και Ca2+ μέσω του TRPM6 [117].

Αυτά τα αποτελέσματα υποστηρίζουν την ιδέα ότι το TRPM6 μπορεί να διαμορφώσει τα λειτουργικά ομοτετραμερικά κανάλια καθώς επίσης και τα ετεροτετραμερή κανάλια με το TRPM7 [119]. Έτσι, είναι πιθανό ότι ο ομοτετραμερές TRPM6, το ομοτετραμερές TRPM7, και ετεροτετραμερή TRPM6/TRPM7 κανάλια μπορούν να διαδραματίσουν διαφορετικούς ρόλους σε διαφορετικούς ιστούς υπό διάφορες φυσιολογικές συνθήκες και παθολογικά σενάρια.

Δεδομένου ότι εξακολουθούμε να μην γνωρίζουμε και την ακριβή χαρτογράφηση της διανομής των TRPM6, TRPM7 και ετεροτεραμερή TRPM6/TRPM7 κανάλια στους διάφορους ιστούς, και ο σχετικός ρόλος αυτών των καναλιών παραμένει σε μεγάλο βαθμό απροσδιόριστος.

Πρόσφατα, έχει καταγραφεί κάποια πρόοδος στην κατανόηση του τρόπου ρύθμισης του TRPM7. Σε επίπεδο καναλιού, το εσωτερικό ρεύμα TRPM7 ενισχύεται σημαντικά από πρωτόνια, τα οποία ανταγωνίζονται με ca2+ και Mg2+ για τις δεσμευτικές περιοχές, πιθανότατα στο επίπεδο του πόρου των καναλιών. Ως αποτέλεσμα, απελευθερώνεται ο αποκλεισμός των δισθενών κατιόντων στα εισερχόμενα μονοδύναμα ρεύματα [120, 121].

Οι υψηλές συγκεντρώσεις εξωκυτταρικών πρωτονίων, στην πραγματικότητα, μειώνουν την φαινομενική συγγένεια του TRPM7 για το Ca2+ ή το Mg2+ ακόμη και υπό συνθήκες στις οποίες αυξάνονται οι εξωτερικές συγκεντρώσεις Ca2+ ή Mg2+. Ως εκ τούτου, σε φυσιολογικά pH, Ca2+ ή Mg2+ δεσμεύουν σε TRPM7 και αναστέλλουν μονοδύναμα ρεύματα κατιόντων.

Σε υψηλότερες συγκεντρώσεις H+, αντίθετα, τα πρωτόνια μειώνουν τη συγγένεια του TRPM7 για το Ca2+ και το Mg2+, επιτρέποντας στας μονοδύναμα κατιόντας να διαπερνούν το κανάλι [122]. Ένα άλλο επίπεδο ρύθμισης παρέχεται από το PIP2. Ο κανονισμός αυτός αναφέρθηκε αρχικά από την Clapham και τους συνεργάτες [123], αλλά δεν επιβεβαιώθηκε στη συνέχεια από την ομάδα του Fleig, η οποία ανέφερε ρυθμιστικό ρόλο από το cAMP [124].

Πρόσφατη έκθεση της Langeslag et al. [125] και της ομάδας της Mubagwa [126, 127], ωστόσο, επιβεβαίωσαν ότι η εξάντληση σε επίπεδο PIP2 μετά την ενεργοποίηση PLC εξουδετερώνει την ενεργοποίηση του TRPM7. Ειδικότερα, η ομάδα του Mubagwa ανέφερε ότι η αναστολή της φωσφολιπάσης C (PLC), ή η προσθήκη εξωγενούς PIP2 μειώνει την πτώση του TRPM7, ενώ η εξωκυτταρική προσθήκη φαινυλεφρίνης, η οποία ενεργοποιεί τη φωσφολιπάση C, την επιταχύνει [126].

Επίσης, η ομάδα αυτή παρατήρησε ότι τόσο τα ανάλογα ATP [127] όσο και τα μη υδρολυμένα ανάλογα GTP [126] ρυθμίζουν τη δραστηριότητα του καναλιού, πιθανότατα σχηματίζοντας MG*ATP [127] και επιταχύνοντας έτσι την επιβράδυνση του καναλιού μέσω ενεργοποίησης PLC, αντίστοιχα [126].

Ο ρυθμιστικός ρόλος του PIP2 τονίζεται περαιτέρω από τα πειραματικά στοιχεία ότι η βραδυκινίνη ή η αγγειοτενσίνη-ΙΙ, η οποία ενεργοποιεί τους συζευγμένους υποδοχείς PLC μέσω της σηματοδότησης Gq [125, 128] με τρόπο παρόμοιο με τη φαινυλεφρίνη [127] μπορεί να διαμορφώσει τη δραστηριότητα TRPM7 μέσω του μεταβολισμού PIP2. Η ενεργοποίηση του TRPM7, ωστόσο, συμβαίνει μόνο παρουσία φυσιολογικών [Mg2+]i, εντός του κυττάρου.

Η μείωση αυτής της συγκέντρωσης κάτω από το φυσιολογικό επίπεδό της κατά EDTA-AM έχει ως αποτέλεσμα την αδρανοποίηση της δραστηριότητας TRPM7 μέσω PLC, πιθανότατα μέσω εξάντλησης του PIP2 [125]. Όλα μαζί αυτά τα αποτελέσματα προτείνουν ένα PLC / PIP2 με επίκεντρο τον κανονισμό TRPM7 με την οποία PLC-ενεργοποίηση επιταχύνει TRPM7 «rundown» μέσω της PIP2 εξάντλησης. Εναλλακτικά, η εξάντληση του PIP2 θα διαδραματίσει ρυθμιστικό ρόλο στην ενεργοποίηση του καναλιού από την PLC [125].

Ότι οι μεταβολίτες της phosphatidyl-inositol διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στη διαμόρφωση της δραστικότητας TRPM7 υποστηρίζεται περαιτέρω από τα πρόσφατα στοιχεία που παρέχονται από την ομάδα του Scharenberg ότι απαιτείται ένα λειτουργικό TRPM7 για μια σταθερή phosphoinositide-3-kinase (PI3K)-μεσολάβηση σηματοδότησης στα λεμφοκύτταρα [129].

Ανεξάρτητα από την παρουσία φυσιολογικών [Mg2+]o, τα κύτταρα με ανεπάρκεια TRPM7 ρυθμίζουν ταχέως τον ρυθμό ανάπτυξής τους ως αποτέλεσμα της σηματοδότησης απενεργοποίησης του καταρράκτη της PI3-Kinase [64]. Αυτή η ομάδα επέκτεινε περαιτέρω την έρευνά της διερευνώντας το ρόλο του TRPM7 στη ρύθμιση της μετάβασης των λεμφοκυττάρων από την ήρεμη στην πολλαπλασιαστική μεταβολική κατάσταση [130].

Τα αποτελέσματα που ανέφεραν αυτοί οι συγγραφείς δείχνουν ότι η διαμόρφωση της λειτουργίας του καναλιού TRPM7 στα Β-λεμφοκύτταρα προωθεί τη μετάβαση από την ήρεμη στην πολλαπλασιαστική κατάσταση.

Αντίθετα, τα ανεπαρκή κύτταρα TRPM7 εξέρχονται από τον κύκλο κυττάρων και εισέρχονται στην ηρεμία. Αυτή η μετάβαση ρυθμίζεται από p27, το οποίο γίνεται επάνω-ρυθμισμένο στα TRPM7-ανεπαρκή κύτταρα που υποβάλλονται στην ηρεμία [130]. Επειδή TRPM7 εκφράζεται ευρέως στο ανοσοποιητικό σύστημα, αλλά και έξω από αυτό, τα αποτελέσματα αυτής της ομάδας δείχνουν ότι TRPM7 μπορεί να διαδραματίσει ουσιαστικό ρόλο στη ρύθμιση της ταχείας διάδοσης των κυττάρων και, ενδεχομένως, στην ανάπτυξη κακοήθειας.

Παρά την πρόοδό μας στην κατανόηση της ρύθμισης του TRPM7 από κατιόντα και τους phosphatidyl-inositol μεταβολίτες, και ο ρόλος του τομέα της κινάσης TRPM7 στη ρύθμιση της δραστηριότητας του καναλιού, λίγα έχουν αποκαλυφθεί σχετικά με τους μοριακούς μηχανισμούς που ενεργοποιούν το κανάλι τόσο εντός του κυττάρου, όσο και στον τομέας της άλφα-κινάσης ειδικότερα. Τα στοιχεία του Clark et al. [131] υποδεικνύουν ότι η αυτοφωσφορυχυλίωση της κινάσης διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην αναγνώριση στόχων από αυτόν τον τομέα.

Φωσφομετρήσεις με φασματομετρία μάζας έχει επιβεβαιώσει την εμφάνιση μαζικής αυτοφωσφορυφοποίησης του τομέα κινάσης TRPM7, η οποία – με τη σειρά της – αυξάνει το ρυθμό φωσφορυλίωσης του υποστρώματος. Η φωσφοματοποίηση υποδεικνύει ότι οι 37 θέσεις αυτοφωσφορυλίωσης από τα 46 συνολικά λαμβάνουν χώρα σε μια περιοχή πλούσια σε υπολείμματα σερίνης και θρεονίνης που βρίσκονται αμέσως ανάντη του καταλυτικού τομέα κινάσης [132-136].

Τα αποτελέσματα αυτά υποδεικνύουν ότι το TRPM7 και το κυτταρικό Mg2+ είναι απαραίτητα για τη ρύθμιση της αγγειακής δομής, της ακεραιότητας και της φλεγμονής. Αυτό επιβεβαιώνεται περαιτέρω από την παρατήρηση ότι η μείωση της έκφρασης και της δραστηριότητας του TRPM7 έχει ως αποτέλεσμα τη μείωση της κυτταρικής περιεκτικότητας σε Mg2+, η οποία – με τη σειρά της – προωθεί τη διαφοροποίηση των ενδοθηλιακών κυττάρων από έναν ήρεμο σε έναν φαινότυπο που είναι επιρρεπής στην ασβεστοποίηση [137].

Καθώς η κατανόησή μας για την έκφραση και την λειτουργία του TRPM7 έχει προχωρήσει, τα στοιχεία δείχνουν ένα σημαντικό ρόλο αυτού του καναλιού στη διαμόρφωση συγκεκριμένων λειτουργιών μέσα σε διαφορετικούς τύπους κυττάρων.

Για παραδείγματα, σε νευρώνες το TRPM7 ρυθμίζει νευρική λειτουργία και επιβίωση σε συνθήκες υπό υποξία ή ισχαιμία και επαναιμάτωσης. Επειδή μπορεί να μεταφέρει είτε Ca2+ ή Mg2+, το TRPM7 παρουσιάζει έναν αμφίσημο ρόλο βασισμένο στο διαπερατών κατιόν.

Μετά την ενεργοποίηση από ελεύθερες ρίζες οξυγόνου/αζώτου και παρατεταμένη στέρηση οξυγόνου και γλυκόζης, η TRPM7 ευνοεί τις ροές Ca2+ που οδηγούν σε ένα τοξικό γεγονός για τους νευρώνες [138]. Αντίθετα, η διαπεραίωση Mg2+ ενισχύει τους αντι-αποπτωτικούς και κυτταρικούς μηχανισμούς επιβίωσης, αποτρέποντας τον ανοξικό θάνατο των νευρώνων.

Η επίδραση του TRPM7 στον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση δεν περιορίζεται στα ενδοθηλιακά κύτταρα [137], αλλά επεκτείνεται και στους οστεοβλάστες [139, 140]. Η έκφραση του TRPM7, στην πραγματικότητα, αυξήθηκε κατά τη διάρκεια της διαφοροποίησης των οστεοβλαστών, γεγονός που υποδηλώνει έναν ουσιαστικό ρόλο της κυτταρικής ομοιόστασης Mg2+, ίσως σε συνδυασμό με την ομοιόσταση Ca2+ στη διαφοροποίηση των κυττάρων. Η καλλιέργεια οστεοβλαστών σε χαμηλή εξωκυτταρική συγκέντρωση Mg2+ ή Ca2+ μείωσε σημαντικά τη διαφοροποίησή τους [139].

4.4 Τα κανάλια TRPM6

Σε διακύμανση της ισομορφής TRPM7, το κανάλι TRPM6 εντοπίζεται μοναδικά στο παχύ έντερο και το νεφρικό περιφερικό σωληνοειδές, δύο επιθήλια εξαιρετικά αδιαπέραστα από την απορρόφηση αλατιού. Αυτός ο συγκεκριμένος εντοπισμός υποστηρίζει τον ειδικό ρόλο αυτού του καναλιού στον έλεγχο της ομοιόστασης Mg2+ ολόκληρου του σώματος ρυθμίζοντας την εντερική απορρόφηση Mg2+ και τη νεφρική επαναπορρόφηση Mg2+.

Το γονίδιο TRPM6 αναγνωρίστηκε αρχικά από γενετική ανάλυση ως η θέση διαφόρων μεταλλάξεων που ευθύνονται για υπομαγνησιαιμία με δευτερογενή υπασβε-στιαιμία.

Όπως αναφέρεται για TRPM7, πειραματικά στοιχεία δείχνουν ότι το κανάλι σχηματίζει ένα λειτουργικό τετραμερές σε επίπεδο μεμβράνης πλάσματος. Όπως αναφέρθηκε νωρίτερα, δεν είναι σαφές αν το κανάλι σχηματίζει ένα ομοτετραμερή, ή ένα ετεροτετραμερές με TRPM7 και με μια ποικίλη στοιχειομετρία. Ανεξάρτητα από τις δυνατότητες, έχουν εντοπιστεί διάφορες σημειακές μεταλλάξεις εντός της ακολουθίας αμινοξέων TRPM6 [140], οι οποίες έχουν ως αποτέλεσμα την έκφραση περικομμένου και μη λειτουργικού καναλιού [140].

Ο τρόπος διαμόρφωσης της έκφρασης και της δραστηριότητας του καναλιού TRPM6 in vivo φαίνεται σιγά-σιγά να αποσαφηνίζεται. TRPM6 αλλά όχι TRPM7 φαίνεται να είναι εξαιρετικά ευαίσθητα στις αλλαγές στο επίπεδο οιστρογόνων και στην διαιτητική πρόσληψη Mg2+.

Οιστρογόνα (17β-οιστραδιόλη) επιλεκτικά επάγουν το TRPM6 mRNA τόσο στο παχύ έντερο και τους νεφρούς, ενώ δεν έχουν καμία επίδραση στην TRPM7 mRNA σε άλλους ιστούς [141, 142].

Διαιτητικός περιορισμός του Mg2+ επίσης επάγει το TRPM6 mRNA και στο παχύ έντερο και στους νεφρούς αλλά δεν έχει επίδραση στο TRPM7 mRNA [142, 143]. Αντίθετα, η έκθεση σε Μg2+ εμπλουτισμένη διατροφή επάγει το TRPM6 mRNA μόνο στο παχύ έντερο, με αποτέλεσμα την αυξημένη εντερική απορρόφηση [142].

Ως εκ τούτου, καθίσταται σταδιακά προφανές ότι οι γενετικοί παράγοντες ελέγχουν την έκφραση και τη δραστηριότητα του TRPM6, και ότι ο διατροφικός περιορισμός Mg2+ προωθεί μια αντισταθμιστική αύξηση της απορρόφησης Mg2+ και της επαναπορρόφησης με την ενίσχυση της έκφρασης TRPM6 στο έντερο και τους νεφρούς, αντίστοιχα [143, 144].

Η δραστηριότητα των καναλιών TRPM6 διαμορφώνεται επίσης από τα κυτταρικά μόρια σηματοδότησης. Έχει αναφερθεί ότι η υπερέκφραση του RACK1 (υποδοχέας για ενεργοποιημένη πρωτεΐνη κινάση C) έχει ως αποτέλεσμα την άμεση σύνδεση αυτής της πρωτεΐνης με τον τομέα της άλφα-κινάσης του TRPM6, και ενδεχομένως TRPM7 λόγω της υψηλής ομολογίας (>84%) μεταξύ των δύο τομέων κινάσης.

Ο χώρος σύνδεσης RACK1 στο TRPM6 βρίσκεται στην περιοχή μεταξύ 1857 και 1885 υπολειμμάτων αμινοξέων [145]. Μετά την αλληλεπίδραση του RACK1 με τον τομέα κινάσης του TRPM6 και του TRPM7, οι δραστηριότητες των καναλιών αναστέλλονται.

Η φυσιολογική θέση του TRPM6 στην πλευρά του εντερικού και νεφρικού επιθηλίου εγείρει το ερώτημα πώς το Mg2+ μεταφέρεται κατά μήκος του κυτταροπλάσματος, μετά την είσοδό του στο κύτταρο, για να παραδοθεί και τέλος να εξωθείται στη ροή του αίματος. Η γενική συναίνεση είναι ότι, το Μg2+ εισάγετε τη ροή του αίματος μέσω της λειτουργίας ενός ακόμη Na +/Mg2 + εναλλακτή (βλέπε παρακάτω).

Υπάρχει μεγαλύτερη αβεβαιότητα ως προς το αν Mg2 + κινείται ελεύθερα μέσω του κυτταρόπλασμα ή αντ’ αυτού μεταφέρεται δεσμεύομενο σε πρωτεΐνες και είναι κάτι που ακόμα ερευνάται.

4.5 Τα Κανάλια Claudins

Η παρακυλίνη-1 (Paracellin-1) ήταν η πρώτη πρωτεΐνη μεταφοράς Mg2+ που εντοπίστηκε σε θηλαστικά [146]. Ο προσδιορισμός της βασίστηκε στη γενετική ανάλυση των ασθενών που επηρεάστηκαν από την οικογενή υπομαγνησιαιμία με υπερασβεστιουρία και νεφροασβεστίωση (FHNC, OMIM 248250).

Αυτή η ασθένεια χαρακτηρίζεται από μαζική νεφρική απώλεια Mg2+ και Ca2+, που οδηγεί γρήγορα και αμετάκλητα σε νεφρική ανεπάρκεια [146]. Σε αντίθεση με αυτό που περιγράφεται για τους ασθενείς με μεταλλάξεις TRPM6, τα συμπτώματα και η προοδευτική νεφρική επιδείνωση σε ασθενείς με FHNC δεν βελτιώνεται με συμπληρώματα Mg2+ [146]. To γονίδιο αρμόδιο για αυτήν την ασθένεια onom;asthke Paracellin-1 (PCLN-1).

Το PCLN-1 κωδικοποιεί την παρακυλίνη-1 (PCLN-1) που τώρα μετονομάστηκε σε claudin-16. Αυτή η πρωτεΐνη είναι μέλος της οικογένειας claudin [147], η οποία αφορά μια ομάδα πρωτεϊνών και αντίστοιχα συνδέσεων με 4 υπερ-μεμβρανικές περιοχές, που εκτείνονται και συντονίζονται από 2 εξωκυτταρικούς βρόχους, και με δύο C- και N-termini στην πλευρά του κυτταροπλάσματος. Περισσότερες από 20 μεταλλάξεις έχουν μέχρι τώρα εντοπιστεί και επηρεάζουν τη διακίνηση ή τη διαπερατότητα της claudin-16 [148].

Η claudin-16 μεσολαβεί σε παρακυτταρικές ροές Ca2+ και Mg2+ σε όλο το νεφρό. Ωστόσο, ο τρόπος με τον οποίο δημιουργούνται αυτές οι ροές εξακολουθεί να είναι αμφιλεγόμενος, αλλά δείχνει ότι εξαρτάται με κάποιο μέχρι τώρα μη αναγνωρίσιμο τρόπο από την  παρακυτταρική διαπερατότητα του Na+ [149-151].

Για να λειτουργήσει σωστά, η claudin-16 πρέπει αλληλοεπιδράσει με την πρωτεΐνη scaffolding protein ZO-1 [152].

Η συσχέτιση και ο διαχωρισμός της claudin-16 και του ZO-1 ρυθμίζονται μέσω φωσφορυλίωσης του Ser217 με τη μεσολάβηση του PKA εντός της ακολουθίας claudin-16 [152]. Η σημασία του Ser217 τονίζεται από την παρατήρηση ότι οι μεταλλάξεις αυτού του υπολείμματος επιταχύνουν τη συστροφή της claudin-16 και ρυθμίζουν τη λειτουργία της. Η μετάλλαξη του Threo233 (T233R) μειώνει επίσης την αλληλεπίδραση μεταξύ της claudin-16 και του ZO-1 και ευνοεί τη συσσώρευση της claudin-16 στα λυσοσώματα [150,152].

Πρόσφατα στοιχεία δείχνουν τη συμμετοχή της claudin-19, μιας άλλης ισομορφής της claudin, στη μεσολάβηση για την Μg2+ και Ca2+ επαναπορρόφηση [153].

Η ετερομερική συσχέτιση μεταξύ claudin-16 και claudin-19 επηρεάζεται δραματικά από σημειακές μεταλλάξεις σε claudin-16 (L145P, L151F, G191R, A209T και F232C) και claudin-19 (L90P και G123R). Οποιαδήποτε από αυτές τις μεταλλάξεις καταργεί τη φυσιολογική συνεργία μεταξύ των δύο πρωτεϊνών και οδηγεί στην ανάπτυξη του FHNC.

4.6 Το κανάλι MagT1

Οι διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με το MagT1 δείχνουν ότι η πρωτεΐνη διαθέτει χαρακτηριστικά που μοιάζουν με κανάλι και υψηλή επιλεκτικότητα για Μg2+.

H μελέτη των Goytain και Quamme προσδιόρισε αυτή την πρωτεΐνη MagT1 στα ανθρώπινα επιθηλιακά κύτταρα, τα οποία επάγουν το γονίδιο κωδικοποίησης της πρωτεΐνης μετά από την έκθεση σε χαμηλές-Mg2+-συγκεντρώσεις σε καλλιέργεια [154]. Αυτή η πρωτεΐνη έχει εκτιμώμενο μοριακό βάρος 38 KDa και 5 περιοχές που διαπερνά την μεμβράνη  (τρανς-μεμβρανική πρωτεΐνη) στην ανώριμη μορφή της.

Μετά τη διάσπαση του πρώτου τμήματος της διαμεμβρανικής πρωτεΐνης  που βρίσκεται κοντά στον C-τερματικό άκρο, η ώριμη πρωτεΐνη περιέχει μόνο 4 υπερμεμβρανικές εκτάσεις.

Με βάση τα τελευταία στοιχεία, φαίνεται ότι αυτός ο μεταφορέας είναι απαραίτητος για τη ρύθμιση της ομοιόστασης Mg2+ στα κύτταρα των θηλαστικών [155]. Η έρευνα πάνω σε αυτόν συνεχίζεται, ώστε να καταστεί δυνατόν να αποσαφηνισθούν τόσο οι αλληλοεπιδράσεις όσο και πιθανές μεταλλάξεις αλλά και πολυμορφισμοί.

4.7 Το Κανάλι Mrs2

Αυτή η πρωτεΐνη εντοπίστηκε κατά τη διάρκεια ενός ελέγχου με στόχο την απομόνωση των πυρηνικών γονιδίων που καταστέλλουν τα ελαττώματα συγκόλλησης RNA στα μιτοχονδριακά εσώνια (μη σε RNA αντιγραφόμενες περιοχές του DNA) ζύμης [156].

Συνολικά, αυτό το σύνολο των μέχρι τώρα παρατηρήσεων, υποδηλώνεται έντονα ένας ουσιαστικός ρόλος της πρωτεΐνης Mrs2 στη ρύθμιση της μιτοχονδριακής ομοιόστασης του Mg2+ [157, 158]. Σε λειτουργικό επίπεδο, η Mrs2 λειτουργεί ως κανάλι και διαμορφώνεται από μιτοχονδριακό Δψ και από αναστολείς του F0-F1-ATPase ή της ΑΝΤ, οι οποίοι μειώνουν σημαντικά το εύρος της εισροής Mg2+.

Τα ιδιαίτερα διατηρημένα μοτίβα στη μέση περιοχή της πρωτεΐνης, που αντιστοιχούν στο τμήμα του πηνίου του καναλιού, φαίνεται να είναι απαραίτητα για τη διαμόρφωση λειτουργικών καναλιών ή για την πύλη του καναλιού [157, 158].

Δεν υπάρχουν πληροφορίες και προς το παρόν τα στοιχεία που έχουμε είναι ελλειπή σχετικά με την ταυτότητα, την αφθονία, και τη ρύθμιση αυτού του εναλλακτικού μεταφορέα στα μιτοχόνδρια.

Συνολικά, τα δεδομένα για το κανάλι Μrs2 δείχνουν ότι αυτή η πρωτεΐνη αυτή είναι μεν απαραίτητη, αλλά όχι για την δυναμική ρύθμιση του Μg2+ στο επίπεδο εντός του μιτοχονδρίου. Με τη σειρά του, η παρουσία ενός φυσιολογικού επιπέδου Mg2+ εντός του μιτοχονδριακού κυτταροπλάσματος είναι απαραίτητο για τη διαμόρφωση των μιτοχονδριακών αφυδρογονασών και της κατανάλωσης οξυγόνου [159, 160].

Αυτή η οικογένεια γονιδίων παράγει δύο πρωτεΐνες που ονομάζονται MMgT1 και MMgT2 (for Μembrane Mg2+ Τransporter 1 and 2). Ο Goytain και ο Quamme προσδιόρισαν αυτές τις πρωτεΐνες με έλεγχο ανάλυσης μικροσυστοιχιών (θέση  γονιδίου MMgT1 στο Xq26.3) [161, 162].

Η ανοσοϊστοχημεία δείχνει ότι οι MMgT1 και MMgT2 βρίσκονται στο σύμπλεγμα Golgi και στα κυστίδια μετά το Golgi, όπου μπορούν να συμβάλουν στη ρύθμιση των εξαρτώμενων από Μg2+ ενζύμων που εμπλέκονται στη συναρμολόγηση πρωτεϊνών και τη γλυκοζυλίωση [162].

Αυτός ο εντοπισμός, ωστόσο, δεν αποκλείει ότι αυτές οι πρωτεΐνες μπορούν να μεταφερθούν μέσω κυστιδίων Golgi στην κυτταρική μεμβράνη ή σε άλλους προορισμούς καταρράκτη του δικτύου Golgi, όπου μπορούν να διαδραματίσουν ρόλο στη διαμόρφωση της ομοιόστασης Mg2+.

Ευρέως κατανεμημένες στους ιστούς, αυτές οι πρωτεΐνες σχηματίζονται από 131 (MMgT1) και 123 (MMgT2) αμινοξέα που προβλέπεται να συγκεντρωθούν σε δύο τομείς trans-μεμβρανών. Το σχετικό μικρό μέγεθος αυτών των πρωτεϊνών υποδηλώνει ότι μπορούν να σχηματίσουν ομο-ολιγομερικά και ενδεχομένως ετεροολιγομερικά κανάλια για να ευνοήσουν τη διαπερατότητα του Mg2+. MMgT-μεσολάβηση Mg2 + για την πρόσληψη είναι μια διαδικασία πλήρωσης με km ≃1.5mM για MMgT1 και  ≃0.6mM για MMgT2, τιμές που δεν διαφέρουν σημαντικά με την τάση.

Τόσο MMgT1 και MMgT2 υπάρχει έλλειψη ειδικότητας για το Mg2 + καθώς μπορούν να μεταφέρουν και άλλα δισθενή κατιόντα, καθώς επίσης έχουν προσδιοριστεί και κάποιες μικρές διαφορές στη διαπερατότητα των κατιόντων μεταξύ των δύο ισομορφών. Το MMgT1 μεταφέρει τις μεταφορές Sr2+, Fe2+, Co2+ και Cu2+ εκτός από το Mg2+ ενώ το MMgT2 ευνοεί τις μεταφορές Sr2+, Co2+, Cu2+, Ba2+ και Mn2+ [161]. Μέχρι στιγμής, περιορισμένες πληροφορίες είναι διαθέσιμες σχετικά με τις λεπτομέρειες της έκφρασης και της λειτουργίας MMgT1.

Η πλειονότητα των κυττάρων των θηλαστικών διατηρεί τη βασική τους περιεκτικότητα σε Mg2+ σχεδόν αμετάβλητη υπό συνθήκες ανάπαυσης, ακόμη και όταν επιβάλλεται τεχνητά μια σημαντική διαφοροποίηση με του διαμεμβρανικού δυναμικού [163-165].

Ταυτόχρονα, αδιάσειστα στοιχεία υποστηρίζουν την ιδέα ότι διαφορετικές ορμόνες προκαλούν την κίνηση μεγάλων ποσοτήτων Mg2+ προς οποιαδήποτε κατεύθυνση σε όλη την κυτταρική μεμβράνη των ευκαρυωτών. Ως αποτέλεσμα αυτών των κινήσεων, έχουν παρατηρηθεί αλλαγές στην περιεκτικότητα στον ορό, στο σύνολο και – σε μικρότερο βαθμό – στην ελεύθερη περιεκτικότητα σε Mg2+.

Επιπλέον, αυτές οι αλλαγές έχουν οδηγήσει σε ανιχνεύσιμες διακυμάνσεις στο επίπεδο Mg2+ εντός των οργανιδίων, ειδικά στα μιτοχόνδρια, με σημαντικές επιπτώσεις στην κυτταρική βιοενέργεια. Η πλήρης κατανόηση της φυσιολογικής σημασίας αυτών των αλλαγών στην κυτταρική περιεκτικότητα σε Mg2+ απέχει πολύ από το να ολοκληρωθεί.

Σε αυτή την σχηματιζόμενη εικόνα σε σχέση με το μαγνήσιο σχετίζονται αλλαγές στο συνολικό περιεχόμενο Mg2+ με την ενεργειακή χρήση του ενεργειακού κυτταρικού υποστρώματος (π.χ. γλυκόζη), την εξέλιξη του κυτταρικού κύκλου [65] ή σημαντικές αλλαγές στην περιεκτικότητα σε Mg2+ εντός διακριτών τμημάτων των κυττάρων ή των κυτταρικών οργανιδίων.

Ως εκ τούτου, οι διακυμάνσεις της συνολικής κυτταρικής περιεκτικότητας σε Mg2+ μπορούν να μεταφραστούν αποτελεσματικά σε αλλαγές στη συγκέντρωση Mg2+ εντός των διαμερισμάτων που μπορούν να διαμορφώσουν τη δραστηριότητα συγκεκριμένων ενζύμων που βρίσκονται σε αυτά.

5.1 Η Εξώθηση του Μαγνησίου (Mg2+)

Ορμόνες όπως η κατεχολαμίνη ή γλυκαγόνη, προκαλούν Mg2 + εξώθηση από διάφορους τύπους κυττάρων ή ιστούς.

Η πλειοψηφία αυτών των ορμονών έχουν από κοινού την ικανότητά τους να αυξήσουν το κυτταρικό επίπεδο cAMP ενεργοποιώντας τους συζευγμένους υποδοχείς των G-πρωτεϊνών (G-protein coupled receptors (GPCR) GPCR) στο επίπεδο της κυτταρικής μεμβράνης, οι οποίοι τελικά συγκλίνουν στην Gα και αδενυλυλική κυκλάση [166–169].

Ενώ η εξώθηση Mg2+ που προκαλείται από αυτές τις ορμόνες εξαντλεί σε διαφορετικό βαθμό τις δεξαμενές Mg2+ που υπάρχουν μέσα στο κυτταρόπλασμα και στα κυτταρικά διαμερίσματα, καθώς και στη εξωτερική μεταφορά Μg2+ σε όλη την κυτταρική μεμβράνη, όπως αυτή εμφανίζεται κυρίως μέσω του εναλλακτή Na+/Mg2.

Ωστόσο, μια (μερική) συνεισφορά του μηχανισμού που είναι ανεξάρτητο από το Na+ δεν μπορεί να αποκλειστεί εντελώς. Η εξώθηση μαγνησίου έχει επίσης παρατηρηθεί μετά από θεραπείες που μειώνουν την κυτταρική περιεκτικότητα σε ATP, το κύριο συστατικό δέσμευσης Μg2+. Είναι ενδιαφέρον, αρκετές από τις ορμόνες που προκαλούν Mg2 + εξώθηση από τα κύτταρα του ήπατος προκαλούν επίσης την παραγωγή γλυκόζης από τα ηπατοκύτταρα.

Αντίθετα, οι ορμόνες που προωθούν τη σύνθεση γλυκογόνου διεγείρουν τη συσσώρευση Mg2+ αντί της εξώθησης. Ως εκ τούτου, φαίνεται ότι τουλάχιστον στα ηπατικά κύτταρα η Mg2 + εξώθηση συνδέεται λειτουργικά με τη μεταφορά της γλυκόζης και τη χρήση της.

5.2 Η cAMP Εξαρτώμενη Εξώθηση του Μαγνησίου (Mg2+)

Ο βασικός ρόλος του cAMP στη διαμόρφωση της εξώθησης Mg2+ επιβεβαιώνεται περαιτέρω από την παρατήρηση ότι η προ-επεξεργασία κυττάρων με ορμόνες ή παράγοντες που μειώνουν την παραγωγή του cAMP (π.χ. carbachol [98-103, 30–34, 170–173], ινσουλίνη [173]) ή εμποδίζουν την ενεργοποίηση του PKA (π.χ. Rp-cAMP [87]) εμποδίζει εντελώς την κυτταρική κινητοποίηση του Mg2+.

Σε ένα σύστημα αιμάτωσης, η ποσότητα Mg2+ που εξωθείται από το όργανο (π.χ. καρδιά ή συκώτι) επιστρέφει προς το αρχικό επίπεδο εντός 8 λεπτών από την εφαρμογή του αγωνιστή ανεξάρτητα από τη δόση [97, 102].

Αυτή η χρονικά περιορισμένη εξώθηση υποδηλώνει ότι το Mg2+ κινητοποιείται γρήγορα από μια καλά καθορισμένη κυτταρική δεξαμενή(-ες) που εξαντλείται γρήγορα. Προς υποστήριξη αυτής της έννοιας είναι η παρατήρηση ότι οι υπο-μέγιστες δόσεις αγωνιστών που εγχύονται διαδοχικά μέσα σε λίγα λεπτά η μία από την άλλη προκαλούν τις εξώθησης Mg2+ των προοδευτικά μειούμενων εύρος [95].

Υπό όλες αυτές τις συνθήκες, έχουν παρατηρηθεί περιορισμένες μεταβολές στην κυτταροπλασματική ελεύθερη συγκέντρωση του [Mg2+]i [105, 174], γεγονός που υποδηλώνει ότι το Mg2+ απελευθερώνεται ταχέως από σημεία σύνδεσης και απομόνωσης εντός του κυτταροπλάσματος ή των κυτταρικών οργανιδίων και εξωθείται σε όλη την κυτταρική μεμβράνη. Ανεξάρτητα από την ορμόνη που χρησιμοποιείται, η cAMP-μεσολάβηση της Mg2 + εξώθησης εμφανίζεται μέσω του καναλιού Na +/Mg2 + εναλλάκτη.

Στην πραγματικότητα, είτε η αφαίρεση του εξωκυτταρικού Na+ [175] είτε η καλλιέργεια των κυττάρων με μη εκλεκτικούς αναστολείς μεταφοράς Na+ όπως η αμιλορίδη ή η ιμιπραμίνη [175, 176], καταργεί την εξώθηση Mg2+ σχεδόν εντελώς.

Δύο επακόλουθα αυτής της παρατήρησης είναι ότι: 1) το cAMP λειτουργεί σε τουλάχιστον δύο διαφορετικά επίπεδα (δηλαδή κυτταρικά οργανίδια και στην κυτταροπλασματική μεμβράνη) για την κινητοποίηση του Mg2+ από το κύτταρο, και 2) μόνο η μεταφορά Mg2+ σε όλη την κυτταρική μεμβράνη εξαρτάται από τη Na+, ενώ η κινητοποίηση από κυτταρικά οργανίδια είναι σε μεγάλο βαθμό Na+-ανεξάρτητη.

Εναλλακτικά, πρέπει να υποτεθεί ότι η συγκέντρωση κυτταροπλασματικού Na+, η οποία κυμαίνεται μεταξύ 15 έως 20mM στους περισσότερους τύπους κυττάρων είναι περισσότερο από επαρκής για να ευνοήσει τη μεταφορά Mg2+ πέρα από τη μεμβράνη των κυτταρικών οργανιδίων.

5.3 Η cAMP Ανεξάρτητη Εξώθηση του Μαγνησίου (Mg2+)

Μελέτες επιβεβαίωσαν  [172, 177] την παρατήρηση και παρείχαν τις πρώτες ενδείξεις ότι η συνδιέγερση του α1- και β-αδρενεργικού υποδοχέα δεν είναι εναλλακτικές, αλλά μάλλον πρόσθετες και συμπληρωματικές διεργασίες για την πρόκληση της εξώθησης Mg2+ από τα ηπατικά κύτταρα.

Αυτό το γεγονός έχει ιδιαίτερη σημασία ειδικά όταν οι δύο κατηγορίες αδρενεργικών υποδοχέων διεγείρονται από μεικτούς-αδρενεργικούς αγωνιστές όπως επινεφρίνη ή νορεπινεφρίνη [173, 177].

Η Ομοιόσταση του Mg2+ και η Γλυκόζη

Η παρουσία πλεοναζόντων μηχανισμών εξώθησης Mg2+ ή οι λεπτομέρειες ενεργοποίησης μιας κοινής οδού εξώθησης Mg2+ οδηγεί σε ένα βασικό ερώτημα: Ποια είναι η φυσιολογική σημασία της κινητοποίησης mg2+ στα κύτταρα των θηλαστικών;

Η γενική απάντηση είναι ότι η εξώθηση Mg2+ μπορεί να έχει διαφορετική σημασία σε διαφορετικά κύτταρα λόγω της φυσιολογικής διαφοροποίησης και λειτουργίας των διαφόρων τύπων κυττάρων.

Στην περίπτωση των καρδιακών μυοκυττάρων, για παράδειγμα, η αύξηση του εξωκυτταρικού επιπέδου Mg2+ έχει συσχετιστεί με μια επίδραση διαμόρφωσης στην ανοικτή πιθανότητα των καναλιών Τύπου L Ca2+-[178] και με προσωρινή μείωση του δυναμικού δράσης των κόμβων SA [179].

Στην περίπτωση των ηπατικών κυττάρων, αντίθετα, η μεταφορά Μg2+ φαίνεται να σχετίζεται με ρυθμιστικό ρόλο στη μεταφορά και τη χρήση της γλυκόζης.

Ορμόνες όπως η κατεχολαμίνη [173, 177] ή η γλυκαγόνη [173], και οι αδρενεργικοί αγωνιστές όπως η ισοπροτερενόλη ή η φαινυλεφρίνη [173, 177], οι οποίες προκαλούν την εξώθηση Mg2+ από τα ηπατικά κύτταρα, όλα ενεργοποιούν τη γλυκογονόλυση και προωθούν την απελευθέρωση της ηπατικής γλυκόζης στο αίμα μέσα σε ένα παρόμοιο χρονικό πλαίσιο [173]. Είναι ενδιαφέρον, η παρουσία αμιλορίδης ή ιμιπραμίνης αναστέλλει τόσο την εξώθηση Mg2+ όσο και την ηπατική παραγωγή γλυκόζης [173].

Το αντίστροφο είναι επίσης αλήθεια. Η αναστολή της δραστικότητας του μεταφορέα γλυκόζης από τη φαινομεθίνη έχει ως αποτέλεσμα μια ποιοτικά παρόμοια αναστολή της εξώθησης Mg2+ από τα ηπατικά κύτταρα [173]. Η παρουσία στενής λειτουργικής «σύνδεσης» μεταξύ γλυκόζης και ομοιόστασης Mg2+ επιβεβαιώνεται από την παρατήρηση ότι η ολονύκτια πείνα εξαντλεί εντελώς το ηπατικό γλυκογόνο και τη γλυκόζη και ταυτόχρονα μειώνεται σε σημαντικό βαθμό (μείον 15%) η συνολική ηπατική περιεκτικότητα σε Mg2+ ως συνέπεια της ενεργοποίησης των προγλυκαιμικών ορμονών (π.χ. κατεχολαμίνη και γλυκαγόνη) [200].

Διαβητικές συνθήκες παρέχουν μια σαφή αν και έμμεση απόδειξη της σχέση γλυκόζης / Mg2 +. Οι εργασίες της ομάδας του Altura [180] και πιο πρόσφατα από τους Resnick και Barbagallo [181, 182] δείχνουν ότι η περιεκτικότητα σε κυτταρικά

Η συμπλήρωση της εξωγενούς ινσουλίνης αποκαθιστά την πρωτεϊνική σύνθεση και την παραγωγή ATP καθώς και την ομοιόσταση mg2+ και την εξώθηση υπό την προϋπόθεση ότι η ινσουλίνη χορηγείται για τουλάχιστον δύο εβδομάδες [183]. Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, φαίνεται ότι ο ρόλος της ινσουλίνης στη διαμόρφωση της ομοιόστασης Mg2+ δεν περιορίζεται στον έλεγχο της ομοιόστασης της γλυκόζης και της συσσώρευσης ή στην απελευθέρωση προγλυκαιμικών ορμονών όπως η γλυκαγόνη, αλλά επεκτείνεται σε μια άμεση διαμόρφωση του ανταλλακτή Na+/Mg2+ [184].

Αυτή η επίδραση θα αυξήσει άμεσα την κυτταρική περιεκτικότητα σε Mg2+ και θα είχε επίσης αντίκτυπο στον ίδιο τον υποδοχέα ινσουλίνης.

Τα δεδομένα που λαμβάνονται από ζώα που διατηρούνται σε δίαιτα χαμηλής περιεκτικότητας σε Mg2+ δείχνουν ότι η μείωση της περιεκτικότητας σε κυτταρικό Mg2+ επηρεάζει την ικανότητα του υποδοχέα ινσουλίνης να φωσφορυλιωθεί σωστά και να ενεργοποιηθεί ο καταρράκτης στο υπόστρωμα των υποδοχέων ινσουλίνης (IRS) και να διαδοθεί η σηματοδότηση εντός των μυϊκών κυττάρων [185].

Αυτό το αποτέλεσμα μπορεί να έχει σημασία για να εξηγήσει – τουλάχιστον εν μέρει – τη μείωση της συσσώρευσης γλυκόζης που παρατηρείται στους σκελετικούς μυς υπό διαβητικές συνθήκες [185].

Αν και οι ορμόνες αντιπροσωπεύουν τον πιο δυναμικό μηχανισμό με τον οποίο ένα κύτταρο μπορεί γρήγορα να εξωθεί από 10% έως 15% της συνολικής κυτταρικής περιεκτικότητας σε Mg2+ μέσα σε λίγα λεπτά από την εφαρμογή των ορμονών, το Mg2+ μπορεί επίσης να εξωθείται σημαντικά από το κύτταρο μετά την έκθεση σε διάφορους παράγοντες ή συνθήκες που έχουν ως αποτέλεσμα την κυτταρική μείωση της περιεκτικότητας σε ATP και την παραγωγή.

Το κυάνιο [187], οι μιτοχονδριακοί αποσυνδετές [102, 109], η φρουκτόζη [188], η αιθανόλη [189], ή η υποξία [190] είναι μερικοί μόνο από τους παράγοντες ή τις συνθήκες που επηρεάζουν το κυτταρικό επίπεδο του ATP και την ομοιόσταση Mg2+.

Όλοι αυτοί οι παράγοντες, στην πραγματικότητα, δρουν μειώνοντας την περιεκτικότητα σε ATP εμποδίζοντας τη μιτοχονδριακή αλυσίδα ηλεκτρονίων και την δημιουργία ATP (κυανίου ή αποσυνδετές), ή ενεργώντας ως παγίδα ATP (φρουκτόζη), ή μεταβάλλοντας την κατάσταση REDOX του νουκλεοτιδίου της πυριδίνης εντός του κυτταροπλάσματος και του μιτοχονδρίου (αιθανόλη).

Επειδή το ATP αντιπροσωπεύει το κύριο συστατικό δέσμευσης και διαχείρισης του Mg2+ εντός του κυττάρου [170, 171], η μείωση του ή η αποικοδόμησή του σε ADP ή AMP έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση του διαχωρισμού Μg2+ από τη σύνδεση και την ταυτόχρονη αύξηση του κυτταροπλασματικού [Mg2+]i. Τελικά, μια τέτοια αύξηση του κυτταροπλασματικών επιπέδων Mg2+ προέρχεται από μια ανιχνεύσιμη εξώθηση Mg2+ από το κύτταρο [187-190].

Φαίνεται ότι ο ρόλος τους ATP είναι κυρίως αυτός ενός ligand για το Mg2+ τόσο στο κυτταρόπλασμα όσο και στο μιτοχονδριακό πλάσμα [170, 171], και ότι η μείωση του ATP έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση του ελεύθερης συγκέντρωσης Mg2+ και της επακόλουθης εξώθησης του από το κύτταρο.

5.5 Το Επίπεδο Μαγνησίου του Ορού και ο Κυτταρικός Μηχανισμός ανίχνευσης Mg2 +

Οι άνθρωποι και πολλά θηλαστικά παρουσιάζουν ένα κυκλοφορών επίπεδο Mg2+ ~1.2–1.4 mEq/L [191]. Κλινικά και πειραματικά στοιχεία δείχνουν ότι το επίπεδο Mg2+ στον ορό μειώνεται σε ανθρώπους και ζώα σε διάφορες χρόνιες ασθένειες [201].

Ωστόσο, υπάρχει αξιοσημείωτη έλλειψη πληροφοριών σχετικά με το αν το Mg2+ του ορού υφίσταται κιρκαδικές διακυμάνσεις μετά από ορμονικά ή μη ορμονικά ερεθίσματα (π.χ., νηστεία ή άσκηση).

Η έγχυση κατεχολαμίνης [191–193 ή [194] έχει ως αποτέλεσμα την σημαντική δοσοεξαρτώμενη αύξηση της κυκλοφορούντος περιεκτικότητας σε Mg2+. Η αύξηση αυτή είναι μέγιστη εντός 20 λεπτών από την έγχυση του παράγοντα, παραμένοντας αμετάβλητη για έως και 2 ώρες μετά την απομάκρυνση του αγωνιστή [196].

Λαμβάνοντας υπόψη αυτό το χρονικό πλαίσιο αλλαγών, το επίπεδο προ-έγχυσης του Mg2+ του ορού, τον ρυθμό σπειραματικής διήθησης (1,62 mL/min) και την κλασματική απέκκριση (17%) [196], είναι προφανές ότι η αύξηση του επιπέδου Mg2+ στον ορό είναι ανεξάρτητη από τις αιμοδυναμικές μεταβολές που προκαλούνται από τον β-αδρενεργικό αγωνιστή [197] και τη νεφρική απέκκριση [195].

Σύμφωνα με την κατανομή ολόκληρου του σώματος των β2 έναντι β1 αδρενεργικών υποδοχέων [244.245], η αύξηση του ορού Mg2+ που εμφανίζεται μπορεί να μιμείται από ειδικό β2-αδρενο-ceptor αγωνιστή και να ανασταλεί από ειδικό β2-ανταγωνιστή [191]. Το εύρος της αύξησης του κυκλοφορούντος επιπέδου Mg2+ υποδηλώνει ότι ο αδρενεργικός αγωνιστής κινητοποιεί το Mg2+ από διάφορους ιστούς [196], συμπεριλαμβανομένων των οστών [197].

Είναι ενδιαφέρον να σημειωθεί ότι οι ορμόνες που αυξάνουν το πλάσμα Mg2+ με την κινητοποίηση του κατιόντων από διαφορετικά όργανα ή ιστούς είναι επίσης υπεύθυνες για την αύξηση της επαναπορρόφησης Mg2+ στο βρόχο του Henle, εμποδίζοντας έτσι μια καθαρή απώλεια Mg2+.

Επί του παρόντος, δεν έχει προσδιοριστεί ειδικός μηχανισμός ανίχνευσης Mg2+ στην κυκλοφορία.

Συνολικά, οι μέχρι τώρα παρατηρήσεις δείχνουν ότι η αύξηση του επιπέδου Mg2+ στον ορό μετά από αδρενεργική διέγερση μπορεί: 1) να λειτουργήσει ως μηχανισμός τροφοδοσίας για τη διαμόρφωση της απελευθέρωσης και της δραστηριότητας της κατεχολαμίνης, και 2) να συμβάλει στη βελτίωση της ροής του αίματος και στην παράδοση O2 στην καρδιά και ενδεχομένως σε άλλους ιστούς σε μια εποχή που αναμένεται αύξηση της παραγωγής ενέργειας.

Η παρουσία ενός αισθητήρα Mg2+ σε επίπεδο κυττάρων συζητείται επίσης. Η παρουσία και η λειτουργία ενός τέτοιου μηχανισμού αισθητήρων υποστηρίζεται από διάφορες γραμμές αποδεικτικών στοιχείων. Πρώτον, η παρατεταμένη έκθεση σε 0mM [Mg2+]o μειώνει την κυτταροπλασματική συγκέντρωση Mg2+ κατά περίπου 50% σε καρδιακά κοιλιακά μυοκύτταρα [198], MDKC [199], ή κύτταρα MDCT [200].

Αυτό το μειωμένο κυτταροπλασματικό επίπεδο του Mg2+ διατηρείται εφόσον τα κύτταρα επωάζονται παρουσία 0mM [Mg2+]o, αλλά επιστρέφει στο κανονικό επίπεδο μόλις αυξηθεί το [Mg2+]o σε χρονικό πλαίσιο που είναι άμεσα ανάλογο με τη συγκέντρωση του εξωκυτταρικού Mg2+ που χρησιμοποιείται [198–200]. Η παρουσία αναστολέων του L-type Ca2+-channel (π.χ. βεραπαμίλη ή νιφεδιπίνη) ή La3+ στο εξωκυτταρικό περιβάλλον εμποδίζει την αποκατάσταση του επιπέδου Mg2+ [198].

Η ταυτόχρονη απουσία σημαντικών αλλαγών στην κυτταροσωλική [Ca2+]i αποκλείει ότι το Ca2+ μπορεί να λειτουργήσει ως ρυθμιστικός μηχανισμός και υποδηλώνει άμεση επίδραση αυτών των ανασταλτικών παραγόντων στον μηχανισμό εισόδου Μg2+ [198]. Δεδομένου ότι η λειτουργία TRPM7 επηρεάζεται από το γαδολίνιο, τα αποτελέσματα αυτά προβλέπουν την παρουσία και τη λειτουργία των συγκεκριμένων καναλιών TRPM7 και TRPM6 [198].

Μια δεύτερη σειρά αποδεικτικών στοιχείων για την παρουσία αισθητήρα Mg2+ στα ευκαρυωτικά κύτταρα παρέχεται με την εμφάνιση εξώθησης Mg2+ σε όλες τις συνθήκες υπό τις οποίες το κυτταρικό ATP μειώνεται ως αποτέλεσμα χημικής υποξίας [187], ή έκθεσης σε φρουκτόζη [188], αιθανόλη [189] ή κυανίου.

Υπό όλες αυτές τις συνθήκες, η εξώθηση Mg2+ εμφανίζεται μόνο όταν το εξωκυτταρικό Na+ είναι διαθέσιμο για ανταλλαγή με κυτταρικό Mg2+. Ελλείψει εξωτερικού Na+, σχεδόν δεν εμφανίζεται η εξώθηση Mg2+ [201], και μπορεί να ανιχνευθεί σημαντική αύξηση του κυτταροπλασματικού Mg2+ [201].

Το Mg2+ ενεργεί ως απαραίτητο ρυθμιστικό κατιόν για τα ένζυμα, τους φωσφομεταβολίτες και τα κανάλια [202].

Αρκετά γλυκολυτικά ένζυμα, συμπεριλαμβανομένης της ηπακινάσης, φωσφοφρουκτοκινάσης, φωσφογλυκικής μεταλλάσης, φωσφογλυκικής κινάσης, ορού και η πυρουβική κινάση, εμφανίζουν ενεργοποίηση σε χαμηλά επίπεδα και αναστολή σε υψηλές συγκεντρώσεις Mg2+ [202].

Η αδενυλυλική κυκλάση αντιπροσωπεύει το καλύτερο παράδειγμα ενός ενζύμου που ρυθμίζεται άμεσα από το Mg2+. Η ρύθμιση της αδενυλυλυλικής κυκλάσης και άλλων κυτταρικών ενζύμων (όπως αυτά που εμπλέκονται στην ομοιόσταση της γλυκόζης [203,204] συμβαίνουν σε συγκεντρώσεις Mg2+ μεταξύ 0,5 έως 1mM, οι οποίες είναι εντός των διακυμάνσεων του ελεύθερου [Mg2+]i που μετρώνται στο κυτταρόπλασμα διαφόρων κυττάρων συμπεριλαμβανομένων των ηπατοκυττάρων [203].

Πρέπει να σημειωθεί ότι ακόμη και υπό συνθήκες στις οποίες ορμονικά και μη ορμονικά ερεθίσματα προκαλούν σημαντικές ροές Mg2+ σε όλη τη μεμβράνη του πλάσματος των κυττάρων προς οποιαδήποτε κατεύθυνση, οι μαζικές μεταθέσεις Μg2+ που αυξάνουν ή μειώνουν τη συνολική κυτταρική περιεκτικότητα σε Mg2+ κατά 1–2mM (που ισοδυναμεί με 5%-10% της συνολικής περιεκτικότητας σε Mg2+ κυττάρων) έχουν ως αποτέλεσμα περιορισμένες ή καθόλου αλλαγές στην κυτταροσωλική [Mg2+]i [203].

Αυτή η αποσύνδεση μπορεί να εξηγηθεί υποθέτοντας ότι η πηγή ή ο προορισμός του μεταφερόμενου Mg2+ είναι ένα κυτταρικό οργανίδιο, ή μια σημαντική δεσμευτική θέση, ή ότι το Mg2+ γίνεται γρήγορα buffered από τα φωσφονουκλεοτίδια, τα φωσφολιπίδια, ή/και τις G πρωτεΐνες.

Ως εκ τούτου, η ρύθμιση των κυτταρικών λειτουργιών από το Mg2+ δεν θα πρέπει απαραίτητα να αναμένεται να συμβεί στην κυτταρόπλασμα, όπως για το Ca2+, αλλά εντός των οργανιδίων και του πλάσματος όπου η συγκέντρωση Mg2+ μπορεί να αυξηθεί ή να μειωθεί γρήγορα κατά περισσότερο από 20% [189, 190].

Ένας τομέας στον οποίο έχει προσδιοριστεί σαφής φυσιολογικός ρόλος της Mg2+ είναι η ρύθμιση των ιονικών καναλιών, δηλαδή των καναλιών Ca2+ και των καναλιών K+.

6.1 Ο Ρόλος του Μαγνησίου στα Μιτοχόνδρια

Τα Μιτοχόνδρια αντιπροσωπεύουν μία από τις σημαντικότερες κυτταρικές δεξαμενές Mg2 +. Η συγκέντρωση Μg2+ μέσα στο οργανίδιο αυτό, κυμαίνεται μεταξύ 14 έως 16 mM [204], και τα στοιχεία [205] [206, 207] δείχνουν ότι, το Mg2+ μπορεί να κινητοποιηθεί από τα μιτοχόνδρια υπό διάφορες συνθήκες συμπεριλαμβανομένης της ορμονικής διέγερσης μέσω ενός μη πλήρως διασαφηνισμένου μηχανισμού.

Φαίνεται ότι Mg2 + ρυθμίζει τον όγκο, την ιοντική σύνθεση, και την παραγωγή ATP εντός του μιτοχονδρίου, διαμορφώνοντας την μεταβολική αλληλεπίδραση μεταξύ του οργανιδίου και του κυττάρου [204-209].

6.2 Ο Ρόλος του Μαγνησίου στο Ενδοπλασματικό Δίκτυο

Το ενδοπλασματικό δίκτυο (ER) αντιπροσωπεύει μια άλλη σημαντική δεξαμενή Mg2+ εντός του κυττάρου, με συνολική συγκέντρωση που εκτιμάται ότι κυμαίνεται μεταξύ 14 και 18mM [1]. Ωστόσο, δεν υπάρχουν διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με τη μέθοδο με την οποία Μg2+ εισέρχονται και εξέρχονται από το οργανίδιο αυτό και πώς είναι buffered εντός του αυλού του ER. Περιορισμένες πληροφορίες είναι επίσης διαθέσιμες σχετικά με οποιονδήποτε σημαντικό ρόλο του luminal Mg2+ σε λειτουργίες του δικτύου εκτός της πρωτεϊνικής σύνθεσης [210].

6.3 Η Επίδραση του PH και του Όγκου των Κυττάρων στην Διαχείριση του Μαγνησίου

Κύτταρα που εκτίθενται σε κυάνιο [189], φρουκτόζη [190], υποξία, [191, 194], αιθανόλη [193], ή χλωριούχο χολίνη υποβάλλονται σε έντονη κυτταρική οξέωση, μείωση της κυτταρικής περιεκτικότητας σε ATP και μεγάλη εξώθηση Mg2+.

Η ρυθμιστική επίδραση ασκείται από το Μg2+ και όχι mg*ATP, και εμφανίζεται στο N-terminus του μεταφορέα [211]. Είναι ακόμα άλυτο εάν Mg2+ δεσμεύει το ν-terminus του μεταφορέα άμεσα ή ασκεί τα αποτελέσματά του μέσω μιας ενδιάμεσης, Mg2+-διαμορφωμένης ρυθμιστικής πρωτεΐνης [211]. Από την άλλη, η αύξηση της κυτταρικής περιεκτικότητας σε Mg2+ έχει διεγερτικό ρόλο στην έκφραση της aquaporin 3 σε κύτταρα CaCo-3 [212].

Αυτή η ισομορφή της υδροπορίνης εκφράζεται σε μεγάλο βαθμό στο γαστρεντερικό σωλήνα, στο οποίο απορροφά νερό, γλυκερίνη και ουρία. Η επίδραση του Mg2+ στην έκφραση aquaporin mRNA φαίνεται να περιλαμβάνει σηματοδότηση cAMP/PKA/CREB, καθώς και MEK1/2 και MSK1 [212], γεγονός που υποδηλώνει την εμφάνιση βραχυπρόθεσμης και μακροπρόθεσμης ρύθμισης σχετικά με την πρωτεϊνική δραστηριότητα και έκφραση.

Καθώς η υδροπορίνη 3 εκφράζεται σε μεγάλο βαθμό στον εγκέφαλο, τα ερυθροκύτταρα, τους νεφρούς και το δέρμα, εκτός από το γαστρεντερικό σωλήνα, η εμφάνιση μιας επίδρασης διαμόρφωσης του Mg2+ στην έκφραση aquaporin 3 σε αυτούς τους ιστούς μπορεί να είναι εξαιρετικά σημαντική για διάφορες φυσιολογικές και παθολογικές καταστάσεις, συμπεριλαμβανομένου του εγκεφαλικού οιδήματος μετά από τραυματική βλάβη. Απομένει να καθοριστεί εάν η Mg2+ ασκεί παρόμοιο ρυθμιστικό ρόλο σε άλλες ισοφορές aquaporin.

Συνολικά, αυτά τα δύο σύνολα πληροφοριών τονίζουν ένα ρόλο Mg2+ στη ρύθμιση άμεσα pH, όγκου, και συγκέντρωσης κατιόντων, ειδικά του Na+ μέσα στο κύτταρο, και έμμεσα το μεταβολισμό λιπαρών οξέων μέσω της συσσώρευσης 3-mediated glycerol.

6.4 Το Μαγνησίου στον κυτταρικό κύκλο

Ο κυτταρικός κύκλος [213, 214], ο πολλαπλασιασμός των κυττάρων [215] και η διαφοροποίηση των κυττάρων [216-218] έχουν όλα συσχετιστεί με τη διατήρηση ενός βέλτιστου επιπέδου Mg2+.

Υπό συνθήκες στις οποίες η κυτταρική προσβασιμότητα σε Mg2+ περιορίζεται ή μειώνεται, ο πολλαπλασιασμός των κυττάρων και η εξέλιξη του κυτταρικού κύκλου μειώνονται σημαντικά, καθώς και η διαφοροποίηση των κυττάρων [216-218].

Οι μηχανισμοί με τους οποίους η μείωση της περιεκτικότητας σε κυτταρικά Mg2+ επηρεάζει αυτές τις κυτταρικές διεργασίες περιστρέφονται γύρω από ελαττωματική σηματοδότηση MAPKs [231] και p27 [214], αυξημένα επίπεδα οξειδωτικού στρες [216] και μειωμένα επίπεδα Mg*ATP [219, 220].

Συνολικά, αυτές οι παρατηρήσεις υποστηρίζουν την ιδέα ότι ένα βέλτιστο επίπεδο Mg2+ είναι απαραίτητο για να εγγυηθεί την εξέλιξη του κυτταρικού κύκλου και τη διατήρηση της σωστής μορφολογίας και λειτουργίας των κυττάρων, και να αποτρέψει την ανεπιθύμητη εξέλιξη προς το θάνατο των κυττάρων ή νεοπλασματικό πεπρωμένο [220].

Στην ανασκόπηση της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Uwe Gröber και συνεργάτες [1], με τίτλο: «Το Μαγνήσιο στην Πρόληψη και Θεραπεία», οι συντάκτες της μελέτης αυτής αναλύοντας τις μελέτες των Massy Z.A., Drüeke T.B. … 288.          Xu Z.P., και συνεργατών [221-288], περιγράφουν: «Η ανεπάρκεια μαγνησίου έχει συνδεθεί με αθηροσκλήρωση, μεταβολές στα λιπίδια του αίματος και στο σάκχαρο του αίματος, διαβήτη τύπου 2, έμφραγμα του μυοκαρδίου, υπέρταση, πέτρες στα νεφρά, το προεμμηνορροϊκό σύνδρομο και τις ψυχιατρικές διαταραχές [23, 53, 221-225].

Ο Σακχαρώδης διαβήτης, τόσο τύπου-1 και τύπου-2, είναι από τις πιο κοινές αιτίες της ανεπάρκειας μαγνησίου [35, 226, 227]. Η συχνότητα εμφάνισης υπομαγνη-σιαιμίας σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 κυμαίνεται ευρέως, από 13,5%–47,7% [35].

Αιτίες περιλαμβάνουν την κακή από του στόματος πρόσληψη, αυξημένη νεφρική απώλεια και η χρόνια διάρροια που σχετίζεται με αυτόνομη νευροπάθεια.

Φάρμακα όπως αναστολείς της αντλίας πρωτονίων μπορεί να επηρεάσουν την γαστρεντερική απορρόφηση του μαγνησίου. Αυτή η επίδραση μπορεί να είναι το αποτέλεσμα μιας μείωσης που προκαλείται από το φάρμακο στο pH του εντερικού αυλού που μεταβάλλει τη συγγένεια των παροδικών υποδοχέων δυναμικού των  TRPM6 και TRPM7) καναλιών στην επιφάνεια των εντεροκυττάρων για το μαγνήσιο [35, 228].

Πιθανώς μία από τις πιο μελετημένες χρόνιες ασθένειες σε σχέση με το μαγνήσιο είναι ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 και το μεταβολικό σύνδρομο.

Το μαγνήσιο διαδραματίζει κρίσιμο ρόλο στο μεταβολισμό της γλυκόζης και της ινσουλίνης, κυρίως μέσω της επίδρασής του στη δραστηριότητα της τυροσίνης κινάσης του υποδοχέα ινσουλίνης, μεταφέροντας το φωσφορικό άλας από το ATP στην πρωτεΐνη.

Το μαγνήσιο μπορεί επίσης να επηρεάσει τη δραστηριότητα της φωσφορυλάσης β κινάσης απελευθερώνοντας γλυκόζη-1-φωσφορικό άλας από γλυκογόνο. Επιπλέον, το μαγνήσιο μπορεί να επηρεάσει άμεσα τη δραστηριότητα πρωτεΐνης μεταφορέα γλυκόζης 4 (GLUT4), και να βοηθήσει στη ρύθμιση της μετατόπισης της γλυκόζης στο κύτταρο [5,67,226, 227, 229].

Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι η πρόσληψη μαγνησίου σχετίζεται αντιστρόφως με τη συχνότητα εμφάνισης διαβήτη τύπου 2. Αυτό το εύρημα υποδηλώνει ότι η αυξημένη κατανάλωση τροφίμων πλούσιων σε μαγνήσιο, όπως δημητριακά ολικής αλέσεως, φασόλια, ξηροί καρποί και πράσινα φυλλώδη λαχανικά, μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο διαβήτη τύπου 2 [12, 230 231].

Μια μετά-ανάλυση επτά μελετών κοόρτης από το 1966-2007 διερεύνησε τη σχέση μεταξύ της πρόσληψης μαγνησίου (από τρόφιμα μόνο ή από τρόφιμα και συμπληρώματα σε συνδυασμό) και τη συχνότητα εμφάνισης διαβήτη τύπου 2. Συμπεριλήφθηκαν 286.668 συμμετέχοντες και 10.912 περιπτώσεις. Όλες εκτός από μία μελέτη βρήκαν μια αντίστροφη σχέση μεταξύ της πρόσληψης μαγνησίου και του κινδύνου διαβήτη τύπου 2, και σε τέσσερις μελέτες η συσχέτιση ήταν στατιστικά σημαντική. Τα αποτελέσματα και άλλων μελετών επιβεβαιώνουν αυτά τα αποτέσματα [232, 233, 234, 235]

Ο διαβήτης είναι μια ασθένεια που συνδέεται έντονα τόσο με μικροαγγειακές όσο και με μακροαγγειακές επιπλοκές. Ως εκ τούτου, ο διαβήτης είναι ένα σημαντικό πρόβλημα δημόσιας υγείας που συνδέεται με ένα τεράστιο οικονομικό βάρος στις αναπτυσσόμενες χώρες.

Αυτές οι επιπλοκές είναι ευρύ φάσμα και οφείλονται τουλάχιστον εν μέρει σε χρόνια αύξηση των επιπέδων γλυκόζης στο αίμα, η οποία οδηγεί σε βλάβη των αιμοφόρων αγγείων. Μεταξύ των πιο διαδεδομένων μικροαγγειακών επιπλοκών είναι νεφρική νόσο, τύφλωση, και ακρωτηριασμούς.

Η μειωμένη νεφρική λειτουργία, που παρουσιάζεται ως μειωμένος ρυθμός σπειραματικής διήθησης, είναι επίσης ένας σημαντικός παράγοντας κινδύνου για μακροαγγειακές επιπλοκές, όπως καρδιακές προσβολές και εγκεφαλικά επεισόδια. Άλλες χρόνιες επιπλοκές του διαβήτη περιλαμβάνουν κατάθλιψη, άνοια, και σεξουαλική δυσλειτουργία [19, 227].

Η εξάντληση του μαγνησίου, για παράδειγμα από την επίδρασή της στη μεταφορά ινοσιτόλης, έχει παθογόνο σημασία στην ανάπτυξη διαβητικών επιπλοκών. Μια ισορροπημένη κατάσταση μαγνησίου σχετίζεται με μειωμένο κίνδυνο για μικροαγγειακές και μακροαγγειακές επιπλοκές [63,226, 236, 237, 238, 239]. Εκτός από αυτό, η πρόσληψη μαγνησίου ή συμπληρώματα μαγνησίου φαίνεται να έχει θετικό αντίκτυπο σε ασθενείς με διαβήτη ή κατάθλιψη [240, 241].

Σύμφωνα με τις πρόσφατες κατευθυντήριες γραμμές της Ένωσης για την Έρευνα του Μαγνησίου, οι ασθενείς με διαβήτη επωφελούνται σε τέσσερις κατηγορίες από τα συμπληρώματα μαγνησίου: στην ευαισθητοποιημένη επίδραση στην ινσουλίνη, στον ανταγωνισμό τους ασβεστίου, στην ρύθμιση του στρες, και στις σταθεροποιητικές επιδράσεις στο ενδοθήλιο. Σε διαβητικούς, η Ένωση για την Έρευνα Μαγνησίου συνιστά μια καθημερινή συμπλήρωση μαγνησίου [18].

7.2 Το Μαγνήσιο στις Καρδιαγγειακές παθήσεις

Ο Ρόλος του Μαγνησίου στην Υπέρταση

Ένα σημαντικό μέρος της επιδημιολογικής και πειραματικής έρευνας συνδέει την ανεπάρκεια μαγνησίου και τις καρδιαγγειακές παθήσεις όπως η υπέρταση και η αθηροσκλήρωση [23, 226, 242, 243].

Η υπέρταση είναι ένας σημαντικός παράγοντας κινδύνου για καρδιακές παθήσεις και εγκεφαλικό επεισόδιο. Το Μαγνήσιο εμπλέκεται στη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης. Κάθε τροποποίηση της ενδογενούς κατάστασης μαγνησίου οδηγεί σε αλλαγές στην αγγειακό τόνο και, κατά συνέπεια, αλλαγές στην αρτηριακή πίεση [226,244].

Η ανεπάρκεια μαγνησίου αυξάνει τη σύνθεση αλδοστερόνης με τη μεσολάβηση της αγγειοτενσίνης ΙΙ και την παραγωγή θρομβοξανίου και αγγειοσυσταλτικών προσταγλανδινών (βλ. Σχήμα 3) [47, 70, 229, 250].

Επιπλέον, μεταβολές στο μεταβολισμό του ασβεστίου και του μαγνησίου έχουν εμπλακεί στην παθογένεση της πρωτογενούς υπέρτασης. Εισροή ασβεστίου σε όλη την εξωτερική κυτταρική μεμβράνη στα λεία μυϊκά κύτταρα και στα καρδιομυοκύτταρα διαδραματίζει κρίσιμο ρόλο στον έλεγχο της κυτταρικής συστολής διέγερσης και της διάδοσης της ώθησης. Οι ενδοκυτταρικές συγκεντρώσεις ασβεστίου και μαγνησίου ελέγχονται με αναστρέψιμη σύνδεση σε συγκεκριμένες πρωτεΐνες που δεσμεύουν το ασβέστιο.

Η ροή ασβεστίου και μαγνησίου σε όλη την εξωτερική μεμβράνη ρυθμίζεται από μια αντλία ασβεστίου (ασβέστιο-μαγνήσιο-ATPase), κανάλια ασβεστίου, και τη σύνδεση με τη μεμβράνη.

Στις κυτταρικές μεμβράνες και στα λεμφοκύτταρα των υπερτασικών ασθενών, σύμφωνα με μελέτες παρουσίασε σημαντική αύξηση του ασβεστίου και μείωση του μαγνησίου και αυξημένη αναλογία ασβεστίου/μαγνησίου (Ca2+/Mg2+ >2) [226,245, 246, 247, 248, 249].

Επιπλέον, θα μπορούσε να αποδειχθεί πειραματικά ότι η έλλειψη μαγνησίου αυξάνει τον κίνδυνο για υπεροξείδωση των λιπιδίων και την ανάπτυξη δυσλιποπρωτεϊναιμίας [23, 33, 251, 252, 253].

7.3 Το Μαγνήσιο στην Στεφανιαία Νόσο, στο Έμφραγμα του Μυοκαρδίου και στο Εγκεφαλικό επεισόδιο

Το μαγνήσιο είναι ένας φυσικός ανταγωνιστής ασβεστίου και διαμορφώνει τον αγγειοκινητικό τόνο, την αρτηριακή πίεση και την περιφερική ροή του αίματος.

Οι ενέργειές του ως αντιυπερτασικού, αντιδυσρυθμικού, αντιφλεγμονώδους και αντιπηκτικού παράγοντα μπορεί να είναι επωφελής για την πρόληψη και τη θεραπεία των καρδιαγγειακών παθήσεων.

Πρόσφατες πειραματικές μελέτες αποκαλύπτουν ότι η σύντομη ανεπάρκεια μαγνησίου σχετίζεται με μείωση της ρύθμισης της τελομεράσης στα κύτταρα της αριστερής κοιλίας, δεξιάς κοιλίας, κολπικής και αορτικής μυϊκών ινών και παράλληλα παρέχουν πολλαπλές ενδείξεις του μαγνησίου ως επωφελή παράγοντα: ως αντι-υπερτασικού, αντι-δυσρυθμιστικού, αντιφλεγμονώδους και αντιπηκτικού παράγοντα [11, 23, 27, 30, 41, 60, 254-263].

Στην πρόσφατη κατευθυντήρια γραμμή της Αμερικανικής Καρδιολογικής Ένωσης και του Αμερικανικού Κολλεγίου Καρδιολογίας για την πρόληψη και τη θεραπεία της torsade de pointes, συνιστάται η χορήγηση μαγνησίου και καλίου σε καταστάσεις ταχυκαρδίας [11, 27, 41, 264].

Η συχνότητα των καρδιακών αρρυθμιών που εμφανίζονται μετά το έμφραγμα του μυοκαρδίου είναι υψηλότερη σε υπομαγνησιακούς ασθενείς και μπορεί να μειωθεί με τη χορήγηση μαγνησίου [265-267].

7.4 Το Μαγνήσιο στην Προεκλαμψία και στην Εκλαμψία

Η προεκλαμψία είναι μια διαταραχή της εγκυμοσύνης που χαρακτηρίζεται από υπέρταση, πρωτεϊνουρία, που συχνά συνοδεύεται από παθολογικό οίδημα. Εάν αφεθεί χωρίς θεραπεία, μπορεί να οδηγήσει σε επιληπτικές κρίσεις.

Αυτή η σύνθετη διαταραχή χαρακτηρίζεται από αιμοσυγκέντρωση, αγγειοσυστολή με αυξημένη περιφερική αντίσταση και μειώσεις στην καρδιακή παραγωγή, τον όγκο πλάσματος και τη σύνθεση προστακυκλίνης.

Μέχρι σήμερα, το θειικό μαγνήσιο έχει παραμείνει ο πιο συχνά χρησιμοποιούμενος παράγοντας στη διαχείριση της προεκλαμψίας και της εκλαμψίας. Το μαγνήσιο είναι το φάρμακο της επιλογής για την πρόληψη σπασμών στην εκλαμψία [13, 16, 53, 268, 269].

7.5 Το Μαγνήσιο στις Ημικρανίες

Μελέτες έχουν διαπιστώσει ότι οι ασθενείς με πονοκεφάλους συμπλέγματος και κλασική ή κοινή ημικρανία, ειδικά στην εμμηνορροϊκή ημικρανία, έχουν χαμηλά επίπεδα μαγνησίου [270, 271, 272].

Προκειμένου να αξιολογηθεί η προφυλακτική επίδραση του από του στόματος μαγνησίου, εξετάστηκαν 81 ασθενείς ηλικίας 18-65 ετών με ημικρανία σύμφωνα με τα κριτήρια της Διεθνούς Εταιρείας Κεφαλαλγίας (μέση συχνότητα επίθεσης 3,6 ανά μήνα) [273].

Μετά από μια πιθανή αρχική περίοδο 4 εβδομάδων και αφού έλαβαν από του στόματος μαγνήσιο (κιτρικό μαγνήσιο) ημερησίως για 12 εβδομάδες ή εικονικό φάρμακο. Στις εβδομάδες 9–12 η συχνότητα επίθεσης μειώθηκε κατά 41,6% στην ομάδα μαγνησίου και κατά 15,8% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου σε σύγκριση με την αρχική τιμή (p < 0,05).

Ο αριθμός των ημερών με ημικρανία και η κατανάλωση φαρμάκων για συμπτωματική θεραπεία ανά ασθενή μειώθηκαν επίσης σημαντικά στην ομάδα μαγνησίου [274].

Για την οξεία θεραπεία της ημικρανίας, το ενδοφλέβιο θειικό μαγνήσιο έδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση στη θεραπεία όλων των συμπτωμάτων σε ασθενείς με αύρα, ή ως βοηθητική θεραπεία για συναφή συμπτώματα σε ασθενείς χωρίς αύρα [275].

Σύμφωνα με πρόσφατες μελέτες, το θειικό μαγνήσιο είναι εξίσου αποτελεσματικό όσο και ένα φάρμακο ταχείας δράσης σε σύγκριση με ένα συνδυασμό δεξαμεθαζόνης/ μετοκλοπραμίδης για τη θεραπεία των πονοκεφάλων της οξείας ημικρανίας [276].

7.6 Το Μαγνήσιο στην Διαταραχή Ελλειμματικής Προσοχής (ADHD)

Διαταραχή προσοχής υπερκινητικότητας (ADHD) είναι η πιο κοινή ψυχιατρική διαταραχή σε κλινικά δείγματα παιδιών και εφήβων που αναφέρονται σε ψυχιατρικές κλινικές παιδιών.

Διαιτητικοί παράγοντες μπορούν να διαδραματίσουν σημαντικό ρόλο στην αιτιολογία της διαταραχής ελλειμματικής προσοχής υπερκινητικότητας (ADHD). Αρκετές μελέτες ανέφεραν ότι το επίπεδο μαγνησίου σε παιδιά με ADHD μειώνεται στον ορό και τα ερυθροκύτταρα και η δραστηριότητα Mg2+-ATPase μειώνεται [277].

Η θεραπεία της ανεπάρκειας μαγνησίου μπορεί να βοηθήσει στον έλεγχο της υπερκινητικότητας στα παιδιά [278, 279, 280, 281, 282]. Τρέχουσες θεραπείες για ADHD, όπως η ατομοξετίνη και διεγερτικά, δρουν μέσω αδρενεργικών και ντοπαμινεργικών υποδοχέων. Το Μαγνήσιο αλληλοεπιδρά με νευροδιαβιβαστές που σχετίζονται με την ADHD (π.χ., ντοπαμίνη, σεροτονίνη) και αναστέλλει τον N-μεθυλο-δ-ασπαρτικό (NMDA) που προκαλείται από τη νορεπινεφρίνη. Τα αποτελέσματα αρκετών μελετών υπόσχονται ότι τα συμπληρώματα μαγνησίου μπορεί να είναι χρήσιμα για τη θεραπεία της ADHD [278, 279, 280, 281, 282].

Δυστυχώς, μέχρι τώρα δεν υπάρχει ακόμα διπλή-τυφλή τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη κλινική δοκιμή που ερευνά την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του μαγνησίου για τη θεραπεία της ADHD.

7.7 Το Μαγνήσιο στην Νόσο του Alzheimer

Η νόσος του Alzheimer (AD) είναι ο πιο διαδεδομένος λόγος για άνοια. Η AD χαρακτηρίζεται από διαταραχές της μάθησης και της μνήμης.

Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι τα επίπεδα του εγκεφάλου, του ορού και του ιονισμένου μαγνησίου μειώνονται σε ασθενείς με AD [11-283]. Ωστόσο, ο ακριβής ρόλος του μαγνησίου στην παθογένεση της AD παραμένει ασαφής [284-286].

Το Μαγνήσιο επηρεάζει πολλούς βιοχημικούς μηχανισμούς που είναι ζωτικής σημασίας για νευρικές ιδιότητες και την συναπτική πλαστικότητα. Η θεραπεία με μαγνήσιο μείωσε την πλάκα των αμυλοειδών (Aβ) και απέτρεψε την απώλεια συνάψεων και τη μείωση της μνήμης σε ένα διαγονιδιακό μοντέλο ποντικιού του AD [287].

Μειωμένα επίπεδα μαγνησίου βρίσκονται σε διάφορους ιστούς ασθενών με AD σε κλινικές και εργαστηριακές μελέτες [31, 284]. Τα νέα ευρήματα σε μελέτες σε ζώα είναι ελπιδοφόρα και παρέχουν νέες γνώσεις για τις νευροπροστατευτικές επιδράσεις του μαγνησίου που υποδηλώνουν ότι η θεραπεία με μαγνήσιο σε πρώιμο στάδιο μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο γνωστικής παρακμής στην ΑD. [288].

7.8 Το Μαγνήσιο είναι Απαραίτητο για την Απορρόφηση και την Ενεργοποίηση της Βιταμίνης D

Στην ανασκόπηση της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Anne Marie Uwitonze και συνεργάτες, με τίτλο: «Ο ρόλος του μαγνησίου στην ενεργοποίηση και στην λειτουργία της βιταμίνης D», αναλύοντας τις μελέτες των Swaminathan R. … Tam M,και συνεργατών [290-301], οι συντάκτες της μελέτης αυτής περιγράφουν: «Τα Θρεπτικά συστατικά αλληλεπιδρούν με συντονισμένο τρόπο στο σώμα. Έχει δειχθεί ότι, η 1,25(OH)2D μπορεί να τονώσει την απορρόφηση του εντερικού μαγνησίου [290].

Οι επιδράσεις των συμπληρωμάτων βιταμίνης D στα κυκλοφορούντα επίπεδα μαγνησίου διερευνήθηκαν σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου [291, 292].

Σε 126 ενήλικες ασθενείς με ελεγχόμενο διαβήτη (55 άνδρες και 71 γυναίκες. μέση ηλικία [SD], 53,6 [10,7] έτη), μια σημαντική αύξηση στα επίπεδα στον ορό του μαγνησίου βρέθηκε μετά την κατανάλωση συμπληρωμάτων βιταμίνης D3 για 6 μήνες [292].

Αντιστρόφως, το μαγνήσιο δρα ως συμπαράγοντας για τη βιταμίνη D-δεσμευτική πρωτεΐνη.

Επιπλέον, ο μεταβολισμός της βιταμίνης D με ηπατική 25-υδροξυλίωση και νεφρική 1α-υδροξυλίωση στην ενεργό μορφή του 1,25(OH)2D είναι μια διαδικασία εξαρτώμενη από μαγνήσιο.

Η ανεπάρκεια μαγνησίου έχει ως αποτέλεσμα μειωμένα επίπεδα απόκρισης 1,25(OH)2D και μειωμένης παραθυρεοειδικής ορμόνης (PTH) και έχει εμπλακεί σε εξαρτώμενες από μαγνήσιο την βιταμίνη D-ανθεκτική ραχίτιδα [290, 293, 294].

Συμπληρώματα μαγνησίου αποδείχθηκε ότι μειώνουν σημαντικά την αντίσταση στη θεραπεία βιταμίνης D [290, 293, 294].

Το Μαγνήσιο είναι το δεύτερο πιο άφθονο ενδοκυτταρικό κατιόν και διαδραματίζει βασικό ρόλο στην ανοργανοποίηση των οστών επηρεάζοντας τη σύνθεση των δραστικών μεταβολιτών της βιταμίνης D [295, 296].

Μελέτες έχουν δείξει ότι η υποβιταμινίωση της D που σχετίζεται με τον κίνδυνο θνησιμότητας θα μπορούσε να τροποποιηθεί από την κατανάλωση μαγνησίου [289, 293, 294, 295].

Η αποτελεσματικότητα και τα κλινικά οφέλη της βιταμίνης D μειώνονται σημαντικά όταν δεν διατηρείται η ομοιόσταση μαγνησίου στο σώμα. Η βιταμίνη D διαδραματίζει επίσης βασικό ρόλο στην εντερική απορρόφηση του φωσφορικού άλατος και του μαγνησίου για να επηρεάσει την ενδεχόμενη διαδικασία σκελετικής ανοργανοποίησης [297, 298, 299].

Προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι οι δραστηριότητες των 3 μεγάλων ενζύμων μετατροπής της βιταμίνης D και των βιταμινών D-δεσμευτικών πρωτεϊνών εξαρτώνται από το μαγνήσιο. Αυτά τα 3 ένζυμα είναι 25-hydroxylase στο ήπαρ και 1α-hydroxylase and 24-hydroxylase στα νεφρά [293, 294].

Συμπληρώματα μαγνησίου αντέστρεψαν σημαντικά την αντίσταση στη θεραπεία με βιταμίνη D σε ασθενείς με ραχίτιδα [290, 293, 294].

Σύμφωνα με τα δεδομένα του NHANES, η υψηλή κατανάλωση μαγνησίου μείωσε τους κινδύνους της έλλειψης της βιταμίνης D στον γενικό πληθυσμό.

Επίσης, το μαγνήσιο διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην ανοσορύθμιση του σώματος. Είναι ζωτικής σημασίας για την ανοσο-ανταπόκριση και στη φυσική και προσαρμοστική ανοσία, επηρεάζοντας την δραστηριότητα των μεταβολιτών της βιταμίνης D [300, 301].

Οι συντάκτες των μελετών Uwe Gröber και συνεργάτες και Anne Marie Uwitonze και συνεργάτες [68, 289], καταλήγουν:

«Το μαγνήσιο είναι ένας ουσιαστικός ηλεκτρολύτης για τους ζωντανούς οργανισμούς.

Μια ανεπάρκεια μαγνησίου σχετίζεται με μια ποικιλία ασθενειών. Στους ανθρώπους, μια ανεπάρκεια μαγνησίου σχετίζεται με καρδιαγγειακές παθήσεις, π.χ., υπέρταση, προεκλαμψία, αρρυθμίες, καρδιακή ανεπάρκεια.

Αρτηριοσκλήρωση, σακχαρώδης διαβήτης, και μεταβολικό σύνδρομο συχνά εμφανίζονται σε ανθρώπους με ανεπάρκεια μαγνησίου.

Επιπλέον, τα νευρολογικά συμπτώματα ενισχύονται σε ασθενείς με ανεπάρκεια μαγνησίου.

Η ομοιόσταση μαγνησίου διατηρείται από τις λεπτές αλληλεπιδράσεις του εντέρου, των οστών και των νεφρών.

Το μαγνήσιο είναι ένας ουσιαστικός συμπαράγοντας για τη σύνθεση και την ενεργοποίηση της βιταμίνης D και, με τη σειρά του, μπορεί να αυξήσει την εντερική απορρόφηση του μαγνησίου και να καθιερώσει έναν βρόχο τροφοδοσίας προς τα εμπρός για να διατηρήσει την ομοιόσταση του.

Δυσρύθμιση σε οποιοδήποτε από αυτά τα θρεπτικά συστατικά μπορεί να συσχετιστεί με διάφορες διαταραχές, συμπεριλαμβανομένων σκελετικών παραμορφώσεων, καρδιαγγειακές διαταραχές, και μεταβολικό σύνδρομο».

  1. Uwe Gröber, Joachim Schmidt, and Klaus Kisters, Magnesium in Prevention and Therapy, Nutrients. 2015 Sep; 7(9): 8199–8226, doi: 10.3390/nu7095388.
  2. Cotton F.A., Wilkinson G. Anorganische Chemie. Chemie GmbH; Weilheim, Germany: 1967.
  3. Weast R.C. Handbook of Chemistry and Physics. CRC Press; Boca Raton, FL, USA: 1987.
  4. Hollemann A.F., Wiberg E. Lehrbuch der Anorganischen Chemie. De Gruyter; Berlin, Germany: 1964.
  5. Bodaker I., Sharon I., Suzuki M., Feingersch R., Shmoish M., Andreishcheva E., Sogin M.L., Rosenberg M., Maguiere M.E., Belkin S., et al. Comparative community genomics in the Dead Sea: An increasingly extreme environment. ISME J. 2010;4:399–407. doi: 10.1038/ismej.2009.141.
  6. Song Y., Ridker P.M., Manson J.E., Cook N.R., Buring J.E., Liu S. Magnesium intake, C-reactive protein, and the prevalence of metabolic syndrome in middle-aged and older U.S. Women. Diabetes Care. 2005;28:1438–1444. doi: 10.2337/diacare. 28.6.1438.
  7. Standing Committee on the Scientific Evaluation of Dietary Reference Intakes. Food and Nutrition Board. Institute of Medicine (IOM) Dietary Reference Intakes for Calcium, Phosphorus, Magnesium, Vitamin D, and Fluoride. National Academies Press; Washington, DC, USA: 1997.
  8. Gröber U. Magnesium. In: Gröber U., editor. Micronutrients: Metabolic Tuning-Prevention-Therapy. 1st ed. MedPharm Scientific Publishers; Stuttgart, Germany: 2009. pp. 159–166.
  9. Rude R.K. Magnesium. In: Coates P.M., Betz J.M., editors. Encyclopedia of Dietary Supplements. 2nd ed. Informa Healthcare; New York, NY, USA: 2010. pp. 527–537.
  10. Rude R.K. Magnesium. In: Ross A.C., Caballero B., Cousins R.J., Tucker K.L., Ziegler T.R., editors. Modern Nutrition in Health and Disease. 11th ed. Lippincott Williams & Wilkins; Baltimore, MA, USA: 2012. pp. 159–175.
  11. Swaminathan R. Magnesium metabolism and its disorders. Clin. Biochem. Rev. 2003;24:47–66.
  12. Castiglioni S., Cazzaniga A., Albisetti W., Maier J.A. Magnesium and osteoporosis: Current state of knowledge and future research directions. Nutrients. 2013;5:3022–3033. doi: 10.3390/nu5083022.
  13. Classen H.G., Nowitzki S. The clinical importance of magnesium. 2. The indications for supplementation and therapy. Fortschr. Med. 1990;10:198–200.
  14. Kisters K. Störungen des Magnesiumhaushaltes. Internist. 1998;39:815–819. doi: 10.1007/s001080050249.
  15. Seelig M.S. Magnesium requirements in human nutrition. J. Med. Soc. N. J. 1982;79:849–850.
  16. Jahnen-Dechent J., Ketteler M. Magnesium basics. Clin. Kidney J. 2012;5:i3–i14. doi: 10.1093/ndtplus/sfr163.
  17. Ismail Y., Ismail A.A. The underestimated problem of using serum magnesium measurements to exclude magnesium deficiency in adults; a health warning is needed for “normal” results. Clin. Chem. Lab. Med. 2010;48:323–327. doi: 10.1515/CCLM.2010.077.
  18. Von Ehrlich E., Barbagallo M., Classen H.G., Guerrero-Romero F., Morren F.C., Rodriguez-Moran M., Vierling W., Vormann J, Kisters K. The significance of magnesium in insulin resistance, metabolic syndrome, and diabetes—Recommendations of the Association of Magnesium Research e.V. Diabetol. Stoffwechs. 2014;9:96–100.
  19. Vormann J. Update: Magnesium und Diabetes. OM—Z. Orthomol. Med. 2014;1:6–8.
  20. Švagždienė M., Širvinskas E., Baranauskienė D., Adukauskienė D. Correlation of magnesium deficiency with C-reactive protein in elective cardiac surgery with cardiopulmonary bypass for ischemic heart disease. Medicina (Kaunas) 2015;51:100–106. doi: 10.1016/j.medici.2015.03.003.
  21. Moshfegh A., Goldman J., Ahuja J., Rhodes D., LaComb R. What We Eat in America, NHANES 2005–2006: Usual Nutrient Intakes from Food and Water Compared to 1997 Dietary Reference Intakes for Vitamin D, Calcium, Phosphorus, and Magnesium. U.S. Department of Agriculture, Agricultural Research Service; Washington, DC, USA: 2009.
  22. Nationale Verzehrsstudie II. [(accessed on 13 June 2015)]. Available online: http://www.was-esse-ich.de/uploads/media/NVSII_Abschlussbericht_Teil_2.pdf.
  23. Shah N.C., Shah J.G., Li Z., Jiang X.C., Altura B.T., Altura B.M. Short-term magnesium deficiency downregulates telomerase, upregulates neutral sphingomyelinase and induces oxidative DNA damage in cardiovascular tissues: relevance to atherogenesis, cardiovascular diseases and aging. Int. J. Clin. Exp. Med. 2014;7:497–514.
  24. Ma J., Folsom A.R., Melnick S.L., Eckfeldt J.H., Sharrett A.R., Nabulsi A.A., Hutchinson R.G., Metcalf P.A. Associations of serum and dietary magnesium with cardiovascular disease, hypertension, diabetes, insulin, and carotid arterial wall thickness: The ARIC study. Atherosclerosis Risk in Communities Study. J. Clin. Epidemiol. 1995;48:927–940. doi: 10.1016/0895-4356(94)00200-A.
  25. Altura B.M. Introduction: importance of Mg in physiology and medicine and the need for ion selective electrodes. Scand. J. Clin. Lab. Invest. Suppl. 1994;217:5–9. doi: 10.3109/00365519409095206.
  26. Marx A., Neutra R.R. Magnesium in drinking water and ischemic heart disease. Epidemiol. Rev. 1997;19:258–272. doi: 10.1093/oxfordjournals.epirev.a017957.
  27. Magnesium. [(accessed on 8 January 2015)]; Available online: http://fnic.nal.usda.gov/food-composition/vitamins-and-minerals/magnesium.
  28. Nielsen F.H. Magnesium, inflammation, and obesity in chronic disease. Nutr Rev. 2010;68:333–340. doi: 10.1111/j.1753-4887.2010.00293.x.
  29. Centers for Disease Control and Prevention (CDC) National Health and Nutrition Examination Survey. [(accessed on 8 January 2015)]; Available online: http://www.ars.usda.gov/SP2UserFiles/Place/80400530/pdf/0506/usual_nutrient_intake_vitD_ca_phos_mg_2005-06.pdf.
  30. Chiuve S.E., Korngold E.C., Januzzi J.L., Jr., Gantzer M.L., Albert C.M. Plasma and dietary magnesium and risk of sudden cardiac death in women. Am. J. Clin. Nutr. 2011;93:253–260. doi: 10.3945/ajcn.110.002253.
  31. Larsson S.C., Orsini N., Wolk A. Dietary magnesium intake and risk of stroke: A meta-analysis of prospective studies. Am. J. Clin. Nutr. 2012;95:362–366. doi: 10.3945/ajcn.111.022376.
  32. Durlach J. Magnesium depletion and pathogenesis of Alzheimer’s disease. Magnes. Res. 1990;3:217–218.
  33. Rosanoff A., Plesset M.R. Oral magnesium supplements decrease high blood pressure (SBP > 155 mm Hg) in hypertensive subjects on anti-hypertensive medications: A targeted meta-analysis. Magnes. Res. 2013;26:93–99.
  34. Barbagallo M., Belvedere M., Dominguez L.J. Magnesium homeostasis and aging. Magnes. Res. 2009;22:235–246.
  35. Palmer B.F., Clegg D.J. Electrolyte and Acid-Base Disturbances in Patients with Diabetes Mellitus. N. Engl. J. Med. 2015;373:548–559.
  36. Graham L.A., Caesar J.J., Burgen A.S. Gastrointestinal absorption and excretion of Mg 28 in man. Metabolism. 1960;9:646–659.
  37. Saris N.E., Mervaala E., Karppanen H., Khawaja J.A., Lewenstam A. Magnesium: An update on physiological, clinical and analytical aspects. Clin. Chim. Acta. 2000;294:1–26. doi: 10.1016/S0009-8981(99)00258-2.
  38. Jeroen H., de Baaij F., Joost G., Hoenderop J., Rene J., Bindels M. Regulation of magnesium balance: Lessons learned from human genetic disease. Clin. Kidney J. 2012;5:i15–i24.
  39. Quamme G.A. Recent developments in intestinal magnesium absorption. Curr. Opin. Gastroenterol. 2008;24:230–235. doi: 10.1097/MOG.0b013e3282f37b59.
  40. Amasheh S., Fromm M., Günzel D. Claudins of intestine and nephron—A correlation of molecular tight junction structure and barrier function. Acta. Physiol. (Oxf). 2011;201:133–140. doi: 10.1111/j.1748-1716.2010.02148.x.
  41. Touyz R.M. Magnesium in clinical medicine. Front. Biosci. 2004;9:1278–1293. doi: 10.2741/1316.
  42. Van der Wijst J., Bindels R.J., Hoenderop J.G. Mg2+ homeostasis: The balancing act of TRPM6. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2014;23:361–369. doi: 10.1097/01.mnh.0000447023.59346.ab.
  43. Tokmak F., Kisters K., Hausberg M., Rump L.C. Buffer function of the cell membrane for magnesium in chronic kidney disease. Trace Elem. Electrol. 2008;25:234–235.
  44. Zittermann A. Magnesium deficit? Overlooked cause of low vitamin D status? BMC Med. 2013;11:229. doi: 10.1186/1741-7015-11-229.
  45. Den X., Song Y., Manson J.E., Signorello L.B., Zhang S.M., Shrubsole M.J., Ness R.M., Seidner D.L., Dai Q. Magnesium, vitamin D status and mortality: Results from US National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 2001 to 2006 and NHANES III. BMC Med. 2013;11:187.
  46. Groenestege W.M., Hoenderop J.G., van den Heuvel L., Knoers N., Bindels R.J. The epithelial Mg2+ channel transient receptor potential melastatin 6 is regulated by dietary Mg2+ content and estrogens. J. Am. Soc. Nephrol. 2006;17:1035–1043. doi: 10.1681/ASN.2005070700.
  47. Anast C.S., Winnacker J.L., Forte L.R., Burns T.W. Impaired release of parathyroid hormone in magnesium deficiency. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1976;42:707–717. doi: 10.1210/jcem-42-4-707.
  48. Zofková I., Kancheva R.L. The relationship between magnesium and calciotrophic hormones. Magnes. Res. 1995;8:77–84.
  49. Tibbetts D.M., Aub J.C. Magnesium metabolism in health and disease. III. In exophthalmic goiter, basophilic adenoma, Addison’s disease and steatorrhea. J. Clin. Investig. 1937;16:511–514.
  50. Gao X., Peng L., Adhikari C.M., Lin J., Zuo Z. Spironolactone reduced arrhythmia and maintained magnesium homeostasis in patients with congestive heart failure. J. Card. Fail. 2007;13:170–177. doi: 10.1016/j.cardfail.2006.11.015.
  51. Gibson R.S. Principles of Nutritional Assessment. 2nd ed. Oxford University Press; New York, NY, USA: 2005.
  52. Witkowski M., Hubert J., Mazur A. Methods of assessment of magnesium status in humans: A systematic review. Magnes. Res. 2011;24:163–180.
  53. Geiger H., Wanner C. Magnesium in disease. Clin. Kidney J. 2012;5:i25–i38. doi: 10.1093/ndtplus/sfr165.
  54. Elin R.J. Assessment of magnesium status for diagnosis and therapy. Magnes. Res. 2010;23:S194–S198.
  55. Lowenstein F.W., Stanton M.F. Serum magnesium levels in the United States, 1971–1974. J. Am. Coll. Nutr. 1986;5:399–414. doi: 10.1080/07315724.1986. 10720143.
  56. Liebscher D.H., Liebscher D.E. About the misdiagnosis of magnesium deficiency. J. Am. Coll. Nutr. 2004;23:730S–731S. doi: 10.1080/07315724.2004. 10719416.
  57. Everett C.J., King D.E. Serum magnesium and the development of diabetes. Nutrition. 2006;22:679. doi: 10.1016/j.nut.2006.04.001.
  58. Pham P.C., Pham P.M., Pham P.A., Pham S.V., Pham H.V., Miller J.M., Yanagawa N., Pham P.T. Lower serum magnesium levels are associated with more rapid decline of renal function in patients with diabetes mellitus type 2. Clin. Nephrol. 2005;63:429–436. doi: 10.5414/CNP63429.
  59. Pham P.C., Pham P.M., Pham S.V., Miller J.M., Pham P.T. Hypomagnesemia in patients with type 2 diabetes. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2007;2:366–373. doi: 10.2215/CJN.02960906.
  60. Vierling W., Liebscher D.H., Micke O., von Ehrlich B., Kisters K. Magnesium deficiency and therapy in cardiac arrhythmias: Recommendations of the German Society for Magnesium Research. Dtsch. Med. Wochenschr. 2013;138:1165–1171.
  61. Chernow B., Bamberger S., Stoiko M., Vadnais M., Mills S., Hoellerich V., Warshaw A.L. Hypomagnesemia in patients in postoperative intensive care. Chest. 1989;95:391–397. doi: 10.1378/chest.95.2.391.
  62. Whang R., Ryder K.W. Frequency of hypomagnesemia and hypermagnesemia. Requested vs. routine. JAMA. 1990;263:3063–3064. doi: 10.1001/jama.1990. 03440220087036.
  63. Spätling L., Classen H.G., Külpmann W.R., Manz F., Rob P.M., Schimatschek H.F., Vierling W., Vormann J., Weigert A., Wink K. Diagnosing magnesium deficiency. Current recommendations of the Society for Magnesium Research. Fortschr. Med. Orig. 2000;118:49–53.
  64. Gröber U. Interactions between drugs and micronutrients. Med. Monatsschr. Pharm. 2006;29:26–35. doi: 10.5414/TEP27001.
  65. Gröber U. Antihypertensives and magnesium—Update 2007. Trace. Elem. Electrolyt. 2009;26:15–16. doi: 10.5414/TEP26015.
  66. Classen H.G., Gröber U., Kisters K. Drug-induced magnesium deficiency. Med. Monatsschr. Pharm. 2012;35:274–280.
  67. Andrea M.P. Romani, CELLULAR MAGNESIUM HOMEOSTASIS, Arch Biochem Biophys. 2011 Aug 1; 512(1): 1–23, doi: 10.1016/j.abb.2011.05.010.
  68. Romani A, Scarpa A. Arch Biochem Biophys. 1992;298:1–12.
  69. Wolf FI, Torsello A, Fasanella S, Cittadini A. Mol Asp Med. 2003;24:11–26.
  70. Wolf FI, Cittadini A. Mol Asp Med. 2003;24:3–9.
  71. Jung DW, Apel L, Brierley GP. Biochemistry. 1990;29:4121–4128.
  72. Rutter GA, Osbaldeston NJ, McCormack JG, Denton RM. Biochem J. 1990;271:627–634.
  73. Somlyo AV, McClellan G, Gonzalez-Serratos H, Somlyo AP. J Biol Chem. 1985;260:6801–6807.
  74. Hofer AM, Machen TE. Proc Natl Acad Sci USA. 1993;90:2598–2602.
  75. Scarpa A, Brinley FJ. Fed Proc. 1981;40:2646–252.
  76. Lüthi D, Günzel D, McGuigan JA. Exp Physiol. 1999;84:231–252.
  77. Flatman PW, Lew VL. J Physiol. 1981;315:421–446.
  78. Günther T, Vormann J, McGuigan JA. Biochem Mol Biol Int. 1995;37:871–875.
  79. Raftos JE, Lew VL, Flatman PW. Eur J Biochem. 1999;263:635–645.
  80. Oki S, Ikura M, Zhang M. Biochemistry. 1997;36:4309–4316.
  81. Wang S, George SE, Davis JP, Johnson JD. Biochemistry. 1998;37:14539–14544.
  82. Allouche D, Parello J, Sanejouand YH. J Mol Biol. 1999;285:857–873.
  83. Ogoma Y, Kobayashi H, Fujii T, Kondo Y, Hachimori A, Shimizu T, Hatano M. Int J Biol Macromol. 1992;14:279–286.
  84. Bogucka K, Wojtczak L. Biochem Biophys Res Commun. 1971;44:1330–1337.
  85. Belge H, Gailly P, Schwaller B, Loffing J, Debaix H, Riveira-Munoz E, Beauwens R, Devogelaer JP, Hoenderop JG, Bindels RJ, Devuyst O. Proc Natl Acad Sci USA. 2007;104:14849–14854.
  86. Lentner C, editor. Geigy Scientific Tables. Ciba-Geigy; Basel: Switzerland: 1984.
  87. Flatman PW. J Membr Biol. 1984;80:1–14.
  88. Romani A. Arch Biochem Biophys. 2007;458:90–102.
  89. Polimeni PI, Page E. Recent advances in study in cardiac cells and metabolism. In: Dhalle NS, editor. IV. University Park Press; Baltimore: 1974. pp. 217–232.
  90. Rogers TA, Haven FL, Mahan PE. J Natl Cancer Inst. 1960;25:887–888.
  91. Rogers TA. J Cell Comp Physiol. 1961;57:119–121.
  92. Wolf FI, Di Francesco A, Covacci V, Cittadini A. Arch Biochem Biophys. 1997;344:397–403.
  93. Maguire ME, Erdos JJ. J Biol Chem. 1978;253:6633–6636.
  94. Grubbs RD, Maguire ME. Magnesium. 1987;6:113–127.
  95. Romani AM, Maguire ME. Biometals. 2002;15:271–283.
  96. Romani A, Scarpa A. Front Biosci. 2000;5:D720–D734.
  97. Günther T, Vormann J. Magnes Trace Elem. 1990;9:279–282.
  98. Matsuura T, Kanayama Y, Inoue T, Takeda T, Morishima I. Biochim Biophys Acta. 1993;1220:31–36.
  99. Romani A, Scarpa A. Nature. 1990;346:841–844.
  100. Vormann J, Gunther T. Magnesium. 1987;6:220–224.
  101. Romani A, Scarpa A. FEBS Lett. 1990;269:37–40.
  102. Gunther T, Vormann J, Hollriegl V. Magnes Bull. 1991;13:122–124.
  103. Jakob A, Becker J, Schottli G, Fritzsch G. FEBS Lett. 1989;246:127–130.
  104. Fatholahi M, Lanoue K, Romani A, Scarpa A. Arch Biochem Biophys. 2000;374:395–401.
  105. Kubota T, Shindo Y, Tokuno K, Komatsu H, Ogawa H, Kudo S, Kitamura Y, Suzuki K, Oka K. Biochim Biophys Acta. 2005;1744:19–28.
  106. Kehres DG, Lawyer CH, Maguire ME. Microb Comp Genomics. 1998;3:151–159.
  107. Moncrief MB, Maguire ME. J Biol Inorg Chem. 1999;4:523–527.
  108. Preston RR. Science. 1990;250:285–288.
  109. Schlingmann KP, Weber S, Peters M, Niemann NL, Vitzthum H, Klingel K, Kratz E, Haddad M, Ristoff E, Dinour D, Syrrou M, Nielsen S, Sassen M, Waldegger S, Seyberth HW, Konrad M. Nat Genet. 2002;31:166–170.
  110. Nadler MJ, Hermosura MC, Inabe K, Perraud A-L, Zhu Q, Stokes AJ, Kurosaki T, Kinet JP, Penner R, Scharenberg AM, Fleig A. Nature. 2001;411:590–595.
  111. Ryazanova LV, Pavur KS, Petrov AN, Dorovkov MV, Ryazanov AG. Mol Biol (Mosk) 2001;35:321–332.
  112. Ryazanov AG. FEBS Lett. 2002;514:26–29.
  113. Bessac BF, Fleig A. J Physiol. 2007;582:1073–1086.
  114. Runnels LW, Yue L, Clapham DE. Science. 2001;291:1043–1047.
  115. Schmitz C, Dorovkov MV, Zhao X, Davenport BJ, Ryazanov AG, Perraud A-L. J Biol Chem. 2005;280:37763–37771.
  116. Chubanov V, Gudermann T, Schlingmann KP. Pflugers Arch. 2005;451:228–234.
  117. Li M, Jiang J, Yue L. J Gen Physiol. 2006;127:525–537.
  118. Li M, Du J, Jiang J, Ratzan W, Su LT, Runnels LW, Yue L. J Biol Chem. 2007;282:25817–25830.
  119. Gwanyanya A, Amuzescu B, Zakharov SI, Macianskiene R, Sipido KR, Bolotina VM, Vereecke J, Mubagwa K. J Physiol. 2004;559:761–776.
  120. Bessac BF, Fleig A. J Physiol. 2007;582:1073–1086.
  121. Monteilh-Zoller MK, Hermosura MC, Nadler MJ, Scharenberg AM, Penner R, Fleig A. J Gen Physiol. 2003;121:49–60.
  122. Jiang J, Li M, Yue L. J Gen Physiol. 2005;126:137–150.
  123. Runnels LW, Yue L, Clapham DE. Nat Cell Biol. 2002;4:329–336.
  124. Takezawa R, Schmitz C, Demeuse P, Scharenberg AM, Penner R, Fleig A. Proc Natl Acad Sci USA. 2004;101:6009–6014.
  125. Langeslag M, Clark K, Moolenaar WH, van Leeuwen FN, Jalink K. J Biol Chem. 2007;282:232–239.
  126. Macianskiene R, Gwanyanya A, Vereecke J, Mubagwa K. Cell Physiol Biochem. 2008;22:109–118.
  127. Gwanyanya A, Sipido KR, Vereecke J, Mubagwa K. Am J Physiol. 2006;291:C627–C635.
  128. Touyz RM, He Y, Montezano ACI, Yao G, Chubanov V, Gudermann T, Callera GE. Am J Physiol. 2006;290:R73–R78.
  129. Sahni J, Scharenberg AM. Cell Metab. 2008;8:84–93.
  130. Sahni J, Tamura R, Sweet IR, Scharenberg AM. Cell Cycle. 2010;9:3565–3574.
  131. Clark K, Langeslag M, van Leeuwen B, Ran L, Ryazanov AG, Figdor CG, Moolenaar WH, Jalink K, van Leeuwen FN. EMBO J. 2006;25:290–301.
  132. Clark K, Middelbeek J, Morrice NA, Figdor CG, Lasonder E, van Leeuwen FN. PLoS One. 2008;3:e1876, 1–10.
  133. Dorovkov MV, Ryazanov AG. J Biol Chem. 2004;279:50643–50646.
  134. Clark K, Middelbeek J, Lasonder E, Dulyaninova NG, Morrice NA, Ryazanov AG, Bresnick AR, Figdor CG, van Leeuwen FN. J Mol Biol. 2008;378:790–803.
  135. Su L-T, Agapito MA, Li M, Simpson W, Huttenlocher A, Habas R, Yue L, Runnels LW. J Biol Chem. 2006;281:11260–11270.
  136. Paravicini TM, Yogi A, Mazur A, Touyz RM. Hypertension. 2009;53:423–429.
  137. Montezano AC, Zimmerman D, Yusuf H, Burger D, Chignalia AZ, Wadhera V, van Leeuwen FN, Touyz RM. Hypertension. 2010;56:453–462.
  138. Aarts M, Iihara K, Wei WL, Xiong ZG, Arundine M, Cerwinski W, MacDonald JF, Tymianski M. Cell. 2003;115:863–877.
  139. Abed E, Moreau R. Cell Prolif. 2007;40:849–865.
  140. Abed E, Martineau C, Moreau R. Calcif Tissue Int. 2011;88:246–253.
  141. Walder RY, Landau D, Meyer P, Shalev H, Tsolia M, Borochowitz Z, Boettger MB, Beck GE, Englehardt RK, Carmi R, Sheffield VC. Nat Genet. 2002;31:171–174.
  142. Cao G, van der Wijst J, van der Kemp A, van Zeeland F, Bindels RJ, Hoenderop JG. J Biol Chem. 2009;284:14788–14795.
  143. Groenestege WM, Hoenderop JG, van den Heuvel L, Knoers N, Bindels RJ. J Am Soc Nephrol. 2006;17:1035–1043.
  144. Rondón LJ, Groenestege WM, Rayssiguier Y, Mazur A. Am J Physiol. 2008;294:R2001–R2007.
  145. Cao G, Thébault S, van der Wijst J, van der Kemp A, Lasonder E, Bindels RJ, Hoenderop JG. Curr Biol. 2008;18:168–176.
  146. Simon DB, Lu Y, Choate KA, Velazquez H, Al-Sabban E, Praga M, Casari G, Bettinelli A, Colussi G, Rodrigues-Soriano J, McCredie D, Milford D, Sanjad S, Lifton RP. Science. 1999;285:103–1106.
  147. Lal-Nag M, Morin PJ. Genome Biol. 2009;10:235.
  148. Kausalya PJ, Amasheh S, Gunzel D, Wurps H, Muller D, Fromm M, Hunziker W. J Clin Invest. 2006;116:878–891.
  149. Hou J, Paul DL, Goodenough DA. J Cell Sci. 2005;118:5109–118.
  150. Ikari A, Matsumoto S, Harada H, Takagi K, Hayashi H, Suzuki Y, Degawa M, Miwa M. J Cell Sci. 2006;119:1781–1789.
  151. Efrati E, Arsentiev-Rozenfeld J, Zelikovic I. Am J Physiol. 2005;288:F272–F283.
  152. Muller D, Kausalya PJ, Claverie-Martin F, Meij IC, Eggert P, Garcia-Nieto V, Hunziker W. Am J Hum Genet. 2003;73:1293–1301.
  153. Hou J, Renigunta A, Gomes AS, Hou M, Paul DL, Waldegger S, Goodenough DA. Proc Natl Acad Sci USA. 2009;106:15350–15355.
  154. Goytain A, Quamme GA. BMC Genomics. 2005;6:48.
  155. Zhou H, Clapham DE. Proc Natl Acad Sci USA. 2009;106:15750–15755.
  156. Wiesenberger G, Waldherr M, Schweyen RJ. J Biol Chem. 1992;267:6963–6969.
  157. Bui DM, Gregan J, Jarosch E, Ragnini A, Schweyen RJ. J Biol Chem. 1999;274:20438–20443.
  158. Kolisek M, Zsurka G, Samaj J, Weghuber J, Schweyen RJ, Schweigel M. EMBO J. 2003;22:1235–1244.
  159. Panov A, Scarpa A. Biochemistry. 1996;35:427–432.
  160. Panov A, Scarpa A. Biochemistry. 1996;35:12849–12856.
  161. Goytain A, Quamme GA. Am J Physiol. 2008;294:C495–502.
  162. Schmitz C, Deason F, Perraud A-L. Magnes Res. 2007;20:6–18.
  163. Romani A, Scarpa A. Arch Biochem Biophys. 1992;298:1–12.
  164. Wolf FI, Torsello A, Fasanella S, Cittadini A. Mol Asp Med. 2003;24:11–26.
  165. Wolf FI, Cittadini A. Mol Asp Med. 2003;24:3–9.
  166. Bird SJ, Maguire ME. J Biol Chem. 1978;253:8826–8834.
  167. Erdos JJ, Maguire ME. Mol Pharmacol. 1980;18:379–383.
  168. Erdos JJ, Maguire ME. J Physiol. 1983;337:351–371.
  169. Grubbs RD, Wetherill CA, Kutschke K, Maguire ME. Am J Physiol. 1984;248:C51–C57.
  170. Romani A, Marfella C, Scarpa A. J Biol Chem. 1993;268:15489–15495.
  171. Fagan TE, Romani a. Am J Physiol. 2000;279:G943–G950.
  172. Fagan TE, Romani A. Am J Physiol. 2001;280:G1145–G1156.
  173. Romani AM, Matthews VD, Scarpa A. Circ Res. 2000;86:326–333.
  174. Amano T, Matsubara T, Watanabe J, Nakayama S, Hotta N. Brit J Pharmacol. 2000;130:731–738.
  175. Ikari A, Sanada A, Okude C, Sawada H, Yamazaki Y, Sugatani J, Miwa M. J Cell Physiol. 2010;222:481–487.
  176. Gunther T. Magnes Bull. 1996;18:2–6.
  177. Keenan D, Romani A, Scarpa A. FEBS Lett. 1996;395:241–244.
  178. Wang M, Berlin JR. Am J Physiol. 2006;291:C83–C92.
  179. Howarth FC, Waring J, Hustler BI, Singh J. Magnes Res. 1994;7:187–197.
  180. Torres LM, Youngner J, Romani A. Am J Physiol. 2005;288:G195–G206.
  181. Resnick LM, Altura BT, Gupta RK, Laragh JH, Alderman MH, Altura BM. Diabetologia. 1993;36:767–770.
  182. Resnick LM. Am J Hypertens. 1993;6:123S–134S.
  183. Barbagallo M, Dominguez LJ. Arch Biochem Biophys. 2007;458:40–47.
  184. Reed G, Cefaratti C, Berti-Mattera LN, Romani A. J Cell Biochem. 2008;104:1034–1053.
  185. Ferreira A, Rivera A, Romero JR. J Cell Physiol. 2004;199:434–440.
  186. Suarez A, Pulido N, Casla A, Casanova B, Arrieta FJ, Rovira A. Diabetologia. 1995;38:1262–1270.
  187. Harman AW, Nieminen AL, Lemasters JJ, Herman B. Biochem Biophys Res Commun. 1990;170:477–483.
  188. Gaussin V, Gailly P, Gillis J-M, Hue L. Biochem J. 1997;326:823–827.
  189. Tessman PA, Romani A. Am J Physiol. 1998;275:G1106–G1116.
  190. Gasbarrini A, Borle AB, Farghali H, Bender C, Francavilla A, van Thiel D. J Biol Chem. 1992;267:6654–6663.
  191. Joborn H, Akerstrom G, Ljunghall S. Clin Endocrinol. 1985;23:219–226.
  192. Bailly C, Imbert-Teboul M, Roinel N, Amiel C. Am J Physiol. 1990;258:F1224–F1231.
  193. Rayssiguier Y. Horm Metab Res. 1977;9:309–314.
  194. Guideri G. Arch Intern Pharmacodyn Therap. 1992;14:122–125.
  195. Shafik IM, Quamme GA. Am J Phyiol. 1989;257:F974–F977.
  196. Keenan D, Romani A, Scarpa A. Circ Res. 1995;77:973–983.
  197. Gunther T, Vormann J. Magnes Bull. 1992;14:122–125.
  198. Quamme GA, Rabkin SW. Biochem Biophys Res Commun. 1990;167:1406–1412.
  199. Quamme GA, Dai L-S. Am J Physiol. 1990;259:C521–C525.
  200. Dai L-J, Friedman PA, Quamme GA. Kidney Inter. 1997;51:1710–1718.
  201. Kubota T, Shindo Y, Tokuno K, Komatsu H, Ogawa H, Kudo S, Kitamura Y, Suzuki K, Oka K. Biochim Biophys Acta. 2005;1744:19–28.
  202. Grubbs RD, Maguire ME. Magnesium. 1987;6:113–127.
  203. Corkey BE, Duszynski J, Rich TL, Matchinsky B, Williamson JR. J Biol Chem. 1986;261:2567–2574.
  204. Moravec CS, Bond M. J Biol Chem. 1992;267:5310–5316.
  205. Brierley GP, Davis M, Jung DW. Arch Biochem Biophys. 1987;253:322–332.
  206. Beavis AD, Powers M. J Biol Chem. 2004;279:4045–4050.
  207. Bernardi P. Physiol Rev. 1999;79:1127–1155.
  208. Bradshaw PC, Pfeiffer DR. BMC Biochem. 2006;7:4.
  209. Dolder M, Walzel B, Speer O, Schlattner U, Wallimann T. J Biol Chem. 2003;278:17760–17766.
  210. Rubin H. Adv Cancer Res. 2005;93:1–58.
  211. Yamaguchi S, Ishikawa T. Biochem Biophys Res Commun. 2008;376:100–104.
  212. Okahira M, Kubota M, Iguchi K, Usui S, Hirano K. Eur J Pharmacol. 2008;588:26–32.
  213. Maguire ME. Ann NY Acad Sci. 1988;551:215–217.
  214. Sgambato A, Wolf FI, Faraglia B, Cittadini A. J Cell Physiol. 1999;180:245–254.
  215. Wolf FI, Trapani V, Simonacci M, Boninsegna A, Mazur A, Maier JA. Nutr Cancer. 2009;61:131–136.
  216. Covacci V, Bruzzese N, Sgambato A, Di Francesco A, Russo MA, Wolf FI, Cittadini A. J Cell Biochem. 1998;70:313–322.
  217. Wolf FI, Covacci V, Bruzzese N, Di Francesco A, Sachets A, Cord D, Cittadini A. J Cell Biochem. 1998;71:441–448.
  218. Di Francesco A, Desnoyer RW, Covacci V, Wolf FI, Romani A, Cittadini A, Bond M. Arch Biochem Biophys. 1998;360:149–157.
  219. Trache A, Trzeciakowski JP, Meininger GA. J Mol Recognit. 2010;23:316–321.
  220. Wolf FI, Cittadini AR, Maier JA. Cancer Treat Rev. 2009;35:378–382.
  221. Massy Z.A., Drüeke T.B. Magnesium and cardiovascular complications of chronic kidney disease. Nat. Rev. Nephrol. 2015 doi: 10.1038/nrneph.2015.74.
  222. Guerrero-Romero F., Simental-Mendía L.E., Hernández-Ronquillo G., Rodriguez-Morán M. Oral magnesium supplementation improves glycaemic status in subjects with prediabetes and hypomagnesaemia: A double-blind placebo-controlled randomized trial. Diabetes Metab. 2015;41:202–207. doi: 10.1016/j.diabet.2015.03.010.
  223. Kisters K., Gröber U. Lowered magnesium in hypertension. Hypertension. 2013;62:e19. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.113.02060.
  224. Ishimura E., Okuno S., Yamakawa T., Inaba M., Nishizawa Y. Serum magnesium concentration is a significant predictor of mortality in maintenance hemodialysis patients. Magnes. Res. 2007;20:237–244.
  225. Altura B.M., Altura B.T. Magnesium and cardiovascular biology: An important link between cardiovascular risk factors and atherogenesis. Cell. Mol. Biol. Res. 1995;41:347–359.
  226. Djurhuus M.S., Skøtt P., Hother-Nielson O., Klitgaard N.A., Beck-Nielsen H. Insulin increases renal magnesium excretion: A possible cause of magnesium depletion in hyperinsulinaemic states. Diabet. Med. 1995;12:664–669. doi: 10.1111/j.1464-5491.1995.tb00566.x.
  227. Ramadass S., Basu S., Srinivasan A.R. Serum magnesium levels as an indicator of status of Diabetes Mellitus type 2. Diabetes Metab. Syndr. 2015;9:42–45. doi: 10.1016/j.dsx.2014.04.024.
  228. Perazella M.A. Proton pump inhibitors and hypomagnesemia: A rare but serious complication. Kidney Int. 2013;83:553–556. doi: 10.1038/ki.2012.462.
  229. Barragán-Rodríguez L., Rodríguez-Morán M., Guerrero-Romero F. Efficacy and safety of oral magnesium supplementation in the treatment of depression in the elderly with type 2 diabetes: A randomized, equivalent trial. Magnes. Res. 2008;21:218–223.
  230. Forbes J.M., Cooper M.E. Mechanisms of diabetic complications. Physiol. Rev. 2013;93:137–188. doi: 10.1152/physrev.00045.2011.
  231. Larsson S.C., Wolk A. Magnesium intake and risk of type 2 diabetes: A meta-analysis. J. Intern. Med. 2007;262:208–214. doi: 10.1111/j.1365-2796.2007.01840.x.
  232. Kim D.J., Xun P., Liu K., Loria C., Yokota K., Jacobs D.R., Jr., He K. Magnesium intake in relation to systemic inflammation, insulin resistance, and the incidence of diabetes. Diabetes Care. 2010;33:2604–2610. doi: 10.2337/dc10-0994.
  233. Dong J.Y., Xun P., He K., Qin L.Q. Magnesium intake and risk of type 2 diabetes: Meta-analysis of prospective cohort studies. Diabetes Care. 2011;34:2116–2122. doi: 10.2337/dc11-0518.
  234. Wang J., Persuitte G., Olendzki B.C., Wedick N.M., Zhang Z., Merriam P.A., Fang H., Carmody J., Olendzki G.F., Ma Y. Dietary magnesium intake improves insulin resistance among non-diabetic individuals with metabolic syndrome participating in a dietary trial. Nutrients. 2013;5:3910–3919. doi: 10.3390/nu5103910.
  235. Hruby A., Meigs J.B., O’Donnell C.J., Jacques P.F., McKeown N.M. Higher magnesium intake reduces risk of impaired glucose and insulin metabolism and progression from prediabetes to diabetes in middle-aged americans. Diabetes Care. 2014;37:419–427. doi: 10.2337/dc13-1397.
  236. Mooren F.C., Krüger K., Völker K., Golf S.W., Wadepuhl M., Kraus A. Oral magnesium supplementation reduces insulin resistance in non-diabetic subjects—A double-blind, placebo-controlled, randomized trial. Diabetes Obes. Metab. 2011;13:281–284. doi: 10.1111/j.1463-1326.2010.01332.x.
  237. Von Ehrlich B., Wadepuhl M. Erhöhtes Risiko einer diabetischen Retinopathie bei niedrigem Serum-Magnesium. Diabetes Stoffwechs. 2003;12:285–289.
  238. De Leeuw I., Engelen W., de Block C., van Gall L. Long term magnesium supplementation influences favourably the natural evolution of neuropathy in Mg-depleted type 1 diabetic patients (T1DM) Mag. Res. 2004;17:109–114.
  239. Pham P.C., Pham P.M., Pham P.T., Pham S.V., Pham P.A., Pham P.T. The link between lower serum magnesium and kidney function in patients with diabetes mellitus type 2 deserves a closer look. Clin. Nephrol. 2009;71:375–379. doi: 10.5414/CNP71375.
  240. Grafton G., Bunce C.M., Sheppard M.C., Brown G., Baxter M.A. Effect of Mg2+ on Na(+)-dependent inositol transport. Role for Mg2+ in etiology of diabetic complications. Diabetes. 1992;41:35–39. doi: 10.2337/diab.41.1.35.
  241. Huang J.H., Lu Y.F., Cheng F.C., Lee J.N., Tsai L.C. Correlation of magnesium intake with metabolic parameters, depression and physical activity in elderly type 2 diabetes patients: A cross-sectional study. Nutr. J. 2012;11:41. doi: 10.1186/1475-2891-11-41.
  242. Guerrero-Romero F., Rascón-Pacheco R.A., Rodríguez-Morán M., de la Peña J.E., Wacher N. Hypomagnesaemia and risk for metabolic glucose disorders: A 10-year follow-up study. Eur. J. Clin. Investig. 2008;38:389–396. doi: 10.1111/j.1365-2362.2008.01957.x.
  243. Fox C., Ramsoomair D., Carter C. Magnesium: Its proven and potential clinical significance. South. Med. J. 2001;94:1195–1201. doi: 10.1097/00007611-200112000-00013.
  244. Kisters K., Gremmler B., Hausberg M. Pulse pressure, plasma magnesium status, and antihypertensive therapy. Am. J. Hypertens. 2005;18:1136. doi: 10.1016/j.amjhyper.2005.02.007.
  245. Kisters K., Tepel M., Spieker C., Zidek W., Barenbrock M., Tokmak F., Kosch M., Hausberg M., Rahn K.H. Decreased membrane Mg2+ concentrations in a subgroup of hypertensives: Membrane model for the pathogenesis of primary hypertension. Am. J. Hypertens. 1998;11:1390–1393. doi: 10.1016/S0895-7061(98)00169-1.
  246. Kosch M., Hausberg M., Westermann G., Köneke J., Matzkies F., Rahn K.H., Kisters K. Alterations in calcium and magnesium content of red cell membranes in patients with primary hypertension. Am. J. Hypertens. 2001;14:254–258. doi: 10.1016/S0895-7061(00)01271-1.
  247. Kisters K., Wessels F., Küper H., Tokmak F., Krefting E.R., Gremmler B., Kosch M., Barenbrock M., Hausberg M. Increased calcium and decreased magnesium concentrations and an increased calcium/magnesium ratio in spontaneously hypertensive rats versus Wistar-Kyoto rats: Relation to arteriosclerosis. Am. J. Hypertens. 2004;17:59–62. doi: 10.1016/j.amjhyper.2003.08.012.
  248. Kisters K., Wessels F., Tokmak F, Krefting E.R., Gremmler B., Kosch M., Hausberg M. Early-onset increased calcium and decreased magnesium concentrations and an increased calcium/magnesium ratio in SHR versus WKY. Magnes. Res. 2004;17:264–269.
  249. Nadler J.L., Buchanan T., Natarajan R., Antonipillai I., Bergman R., Rude R. Magnesium deficiency produces insulin resistance and increased thromboxane synthesis. Hypertension. 1993;21:1024–1029. doi: 10.1161/01.HYP.21.6.1024.
  250. Euser A.G., Cipolla M.J. Magnesium sulfate for the treatment of eclampsia: A brief review. Stroke. 2009;40:1169–1175. doi: 10.1161/STROKEAHA.108.527788.
  251. Jee S.H., Miller E.R., Guallar E., Singh V.K., Appel L.J., Klag M.J. The effect of magnesium supplementation on blood pressure: A meta-analysis of randomized clinical trials. Am. J. Hypertens. 2002;15:691–696. doi: 10.1016/S0895-7061(02)02964-3.
  252. Dickinson H.O., Nicolson D.J., Campbell F., Cook J.V., Beyer F.R., Ford G.A., Mason J. Magnesium supplementation for the management of essential hypertension in adults. Cochrane Database Syst. Rev. 2006 doi: 10.1002/14651858.
  253. Kass L., Weekes J., Carpenter L. Effect of magnesium supplementation on blood pressure: A meta-analysis. Eur. J. Clin. Nutr. 2012;66:411–418. doi: 10.1038/ejcn.2012.4.
  254. Peacock J.M., Ohira T., Post W., Sotoodehnia N., Rosamond W., Folsom A.R. Serum magnesium and risk of sudden cardiac death in the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Am. Heart. J. 2010;160:464–470. doi: 10.1016/j.ahj.2010.06.012.
  255. Prevention of REnal and Vascular ENd-stage Disease (PREVEND) [(accessed on 22 September 2015)]. Available online: https://www.bioshare.eu/content/ prevention-renal-and-vascular-end-stage-disease.
  256. Joosten M.M., Gansevoort R.T., Mukamal K.J., van der Harst P., Geleijnse J.M., Feskens E.J., Navis G., Bakker S.J., PREVEND Study Group Urinary and plasma magnesium and risk of ischemic heart disease. Am. J. Clin. Nutr. 2013;97:1299–1306. doi: 10.3945/ajcn.112.054114.
  257. Del Gobbo L.C., Imamura F., Wu J.H., de Oliveira Otto M.C., Chiuve S.E., Mozaffarian D. Circulating and dietary magnesium and risk of cardiovascular disease: A systematic review and meta-analysis of prospective studies. Am. J. Clin. Nutr. 2013;98:160–173. doi: 10.3945/ajcn.112.053132.
  258. Stepura O.B., Martynow A.I. Magnesium orotate in severe congestive heart failure (MACH) Int. J. Cardiol. 2009;134:145–147. doi: 10.1016/j.ijcard.2009.01.047.
  259. Kisters K., Gremmler B., Gröber U. Natriuretic peptides, hypertension, heart insufficiency and magnesium. Adv. Tech. Biol. Med. 2015 doi: 10.4172/2379-1764.S2-002.
  260. Kisters K., Gremmler B., Gröber U. Magnesium deficiency in hypertensive heart disease. J Hypertens. 2015;33:e273. doi: 10.1097/01.hjh.0000468194.11197.50.
  261. 1Adebamowo S.N., Spiegelman D., Willett W.C., Rexrode K.M. Association between intakes of magnesium, potassium, and calcium and risk of stroke: 2 Cohorts of US women and updated meta-analyses. Am. J. Clin. Nutr. 2015;101:1269–1277. doi: 10.3945/ajcn.114.100354.
  262. Drew B.J., Ackerman M.J., Funk M., Gibler W.B., Kligfield P., Menon V., Philippides G.J., Roden D.M., Zareba W, American Heart Association Acute Cardiac Care Committee of the Council on Clinical Cardiology. the Council on Cardiovascular Nursing. the American College of Cardiology Foundation Prevention of torsade de pointes in hospital settings: A scientific statement from the American Heart Association and the American College of Cardiology Foundation. Circulation. 2010;121:1047–1060.
  263. Liu F., Zhang X., Qi H., Wang J., Wang M., Zhang Y., Yan H., Zhuang S. Correlation of serum magnesium with cardiovascular risk factors in maintenance hemodialysis patients—A cross-sectional study. Magnes. Res. 2013;26:100–108.
  264. Saver J.L., Starkman S., Eckstein M., Stratton S.J., Pratt F.D., Hamilton S., Conwit R., Liebeskind D.S., Sung G., Kramer I., et al. Prehospital use of magnesium sulfate as neuroprotection in acute stroke. N. Engl. J. Med. 2015;372:528–536. doi: 10.1056/NEJMoa1408827.
  265. Woods K.L., Fletcher S., Roffe C., Haider Y. Intravenous magnesium sulphate in suspected acute myocardial infarction: Results of the second Leicester Intravenous Magnesium Intervention Trial (LIMIT-2) Lancet. 1992;339:1553–1558. doi: 10.1016/0140-6736(92)91828-V.
  266. Fourth International Study of Infarct Survival Collaborative Group ISIS-4: A randomised factorial trial assessing early oral captopril, oral mononitrate, and intravenous magnesium sulphate in 58050 patients with suspected acute myocardial infarction. The Lancet. 1995;345:669–682.
  267. Magnesium in Coronaries (MAGIC) Trial Investigators Early administration of intravenous magnesium to high-risk patients with acute myocardial infarction in the Magnesium in Coronaries (MAGIC) Trial: A randomised controlled trial. Lancet. 2002;360:1189–1196.
  268. Altman D., Carroli G., Duley L., Farrell B., Moodley J., Neilson J., Smith D. Magpie Trial Collaboration Group. Do women with pre-eclampsia, and their babies, benefit from magnesium sulphate? The Magpie Trial: A randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2002;359:1877–1890.
  269. Belfort M.A., Anthony J., Saade G.R., Allen J.C., Jr., Nimodipine Study Group A comparison of magnesium sulfate and nimodipine for the prevention of eclampsia. N. Engl. J. Med. 2003;348:304–311. doi: 10.1056/NEJMoa021180.
  270. Mauskop A., Altura B.T., Cracco R.Q., Altura B.M. Intravenous magnesium sulfate rapidly alleviates headaches of various types. Headache. 1996;36:154–160. doi: 10.1046/j.1526-4610.1996.3603154.x.
  271. Mauskop A., Altura B.T., Cracco R.Q., Altura B.M. Intravenous magnesium sulfate relieves cluster headaches in patients with low serum ionized magnesium levels. Headache. 1995;35:597–600. doi: 10.1111/j.1526-4610.1995.hed3510 597.x.
  272. Peikert A, Wilimzig C., Köhne-Volland R. Prophylaxis of migraine with oral magnesium: Results from a prospective, multi-center, placebo-controlled and double-blind randomized study. Cephalalgia. 1996;16:257–263. doi: 10.1046/j.1468-2982.1996.1604257.x.
  273. The International Headache Society Criteria. [(accessed on 22 September 2015)]. Available online: http://ihs-classification.org/de/
  274. Gaul C., Diener H.C., Danesch U., Migravent® Study Group Improvement of migraine symptoms with a proprietary supplement containing riboflavin, magnesium and Q10: A randomized, placebo-controlled, double-blind, multicenter trial. J. Headache Pain. 2015;16:516. doi: 10.1186/s10194-015-0516-6.
  275. Bigal M.E., Bordini C.A., Tepper S.J., Speciali J.G. Intravenous magnesium sulphate in the acute treatment of migraine without aura and migraine with aura. A randomized, double-blind, placebo-controlled study. Cephalalgia. 2002;22:345–353. doi: 10.1046/j.1468-2982.2002.00364.x.
  276. Shahrami A., Assarzadegan F., Hatamabadi H.R., Asgarzadeh M., Sarehbandi B., Asgarzadeh S. Comparison of therapeutic effects of magnesium sulfate vs. dexamethasone/metoclopramide on alleviating acute migraine headache. J. Emerg. Med. 2015;48:69–76. doi: 10.1016/j.jemermed.2014.06.055.
  277. Nogovitsina O.R., Levitina E.V. Diagnostic value of examination of the magnesium homeostasis in children with attention deficit syndrome with hyperactivity. Klin. Lab. Diagn. 2005;5:17–19.
  278. Starobrat-Hermelin B., Kozielec T. The effects of magnesium physiological supplementation on hyperactivity in children with attention deficit hyperactivity disorder (ADHD). Positive response to magnesium oral loading test. Magnes. Res. 1997;10:149–156.
  279. Mousain-Bosc M., Roche M., Rapin J., Bali J.P. Magnesium VitB6 intake reduces central nervous system hyperexcitability in children. J. Am. Coll Nutr. 2004;23:545S–548S. doi: 10.1080/07315724.2004.10719400.
  280. Mousain-Bosc M., Roche M., Polge A., Pradal-Prat D., Rapin J., Bali J.P. Improvement of neurobehavioral disorders in children supplemented with magnesium-vitamin B6. I. Attention deficit hyperactivity disorders. Magnes. Res. 2006;19:46–52.
  281. Mousain-Bosc M., Roche M., Polge A., Pradal-Prat D., Rapin J., Bali J.P. Improvement of neurobehavioral disorders in children supplemented with magnesium-vitamin B6. II. Pervasive developmental disorder-autism. Magnes. Res. 2006;19:53–62.
  282. Nogovitsina O.R., Levitina E.V. Effect of MAGNE-B6 on the clinical and biochemical manifestations of the syndrome of attention deficit and hyperactivity in children. Eksp. Klin. Farmakol. 2006;69:74–77.
  283. Bardgett M.E., Schultheis P.J., McGill D.L., Richmond R.E., Wagge J.R. Magnesium deficiency impairs fear conditioning in mice. Brain Res. 2005;1038:100–106. doi: 10.1016/j.brainres.2005.01.020.
  284. Barbagallo M., Belvedere M., Di Bella G., Dominguez L.J. Altered ionized magnesium levels in mild-to-moderate Alzheimer’s disease. Magnes. Res. 2011;24:S115–S121.
  285. Cherbuin N., Kumar R., Sachdev P.S., Anstey K.J. Dietary Mineral Intake and Risk of Mild Cognitive Impairment: The PATH through Life Project. Front. Aging Neurosci. 2014 doi: 10.3389/fnagi.2014.00004.
  286. Andrási E., Igaz S., Molnár Z., Makó S. Disturbances of magnesium concentrations in various brain areas in Alzheimer’s disease. Magnes. Res. 2000;13:189–196. [PubMed] [Google Scholar]
  287. Li W., Yu J., Liu Y., Huang X., Abumaria N., Zhu Y., Huang X., Xiong W., Ren C., Liu X.G., et al. Elevation of brain magnesium prevents and reverses cognitive deficits and synaptic loss in Alzheimer’s disease mouse model. J. Neurosci. 2013;33:8423–8441. doi: 10.1523/JNEUROSCI.4610-12.2013.
  288. Xu Z.P., Li L., Bao J., Wang Z.H., Zeng J., Liu E.J., Li X.G., Huang R.X., Gao D., Li M.Z., et al. Magnesium protects cognitive functions and synaptic plasticity in streptozotocin-induced sporadic Alzheimer’s model. PLoS ONE. 2014;9:e108645. doi: 10.1371/journal.pone.0108645.
  289. Anne Marie Uwitonze, BDT, MS; Mohammed S. Razzaque, MBBS, PhD, Role of Magnesium in Vitamin D Activation and Function, The Journal of the American Osteopathic Association, March 2018, Vol. 118, 181-189. doi:https://doi.org/ 10.7556/jaoa.2018.037.
  290. Swaminathan R. Magnesium metabolism and its disorders. Clin Biochem Rev. 2003;24(2):47-66.
  291. Brown RB, Haq A, Stanford CF, Razzaque MS. Vitamin D, phosphate, and vasculotoxicity. Can J Physiol Pharmacol. 2015;93(12):1077-1082. doi: 10.1139/cjpp-2015-0083.
  292. Al-Daghri NM, Alkharfy KM, Khan N, et al. Vitamin D supplementation and serum levels of magnesium and selenium in type 2 diabetes mellitus patients: gender dimorphic changes. Int J Vitam Nutr Res. 2014;84(1-2):27-34. doi: 10.1024/0300-9831/a000190.
  293. Ozsoylu S, Hanioğlu N. Serum magnesium levels in children with vitamin D deficiency rickets. Turk J Pediatr. 1977;19(3-4):89-96. 71.
  294. Anast CS. Magnesium studies in relation to vitamin D-resistant rickets. Pediatrics. 1967;40(3):425-435.
  295. Risco F, Traba ML. Possible involvement of a magnesium dependent mitochondrial alkaline phosphatase in the regulation of the 25-hydroxyvitamin D3-1 alpha-and 25-hydroxyvitamin D3-24R-hydroxylases in LLC-PK1 cells. Magnes Res. 1994;7(3-4):169-178.
  296. Risco F, Traba ML. Influence of magnesium on the in vitro synthesis of 24,25-dihydroxyvitamin D3 and 1 alpha, 25-dihydroxyvitamin D3. Magnes Res. 1992;5(1):5-14.
  297. Medalle R, Waterhouse C, Hahn TJ. Vitamin D resistance in magnesium deficiency. Am J Clin Nutr. 1976;29(8):854-858.
  298. Dusso AS. Update on the biologic role of the vitamin D endocrine system. Curr Vasc Pharmacol. 2014;12(2):272-277. doi: 10.2174/15701611113119990026.
  299. Brown RB, Haq A, Stanford CF, Razzaque MS. Vitamin D, phosphate, and vasculotoxicity. Can J Physiol Pharmacol. 2015;93(12):1077-1082. doi: 10.1139/cjpp-2015-0083.
  300. Touyz RM. Magnesium in clinical medicine. Front Biosci. 2004;9:1278-1293.
  301. Tam M, Gomez S, Gonzalez-Gross M, Marcos A. Possible roles of magnesium on the immune system. Eur J Clin Nutr. 2003;57(10):1193-1197. doi: 10.1038/sj.ejcn.1601689.

Αφήστε μια απάντηση

Η ηλ. διεύθυνση σας δεν δημοσιεύεται. Τα υποχρεωτικά πεδία σημειώνονται με *