Select Your Style

Choose View Style

  • Full
  • Boxed

Choose Colour style

  • skyblue
  • green
  • blue
  • coral
  • cyan
  • eggplant
  • pink
  • slateblue
  • gold
  • red

Μελέτη ανασκόπησης: Τα Αντιοξειδωτικά και οι Φυτοχημικές Ενώσεις και η Δυνητική τους Χρήση στην Αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση (ALS)

Η Αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση (ALS) είναι μια θανατηφόρα νευροεκφυλιστική διαταραχή που, εξ ορισμού, επηρεάζει τους κατώτερους και ανώτερους κινητικούς νευρώνες και περιεγράφηκε το 1869 από το μεγάλο Γάλλο νευρολόγο Charcot. Εκτός από τους κινητικούς νευρώνες, μπορεί επίσης να επηρεαστούν νευρώνες στον μετωπιαίο φλοιό και σε άλλες νευροανατομικές περιοχές [1, 2].

Η απώλεια των κατώτερων κινητικών νευρώνων, οι οποίοι εκτείνονται από το νωτιαίο μυελό στους μυς, οδηγεί σε μυϊκή αδυναμία, κράμπες, κ.α.

Αυτά τα κατώτερα χαρακτηριστικά του κινητικού νευρώνα συμβάλλουν στη θνησιμότητα περισσότερο από τα χαρακτηριστικά που προκαλούνται από την απώλεια των ανώτερων κινητικών νευρώνων στον εγκέφαλο, τα οποία περιλαμβάνουν σπαστικότητα, αδεξιότητα, ζωηρά αντανακλαστικά, και λειτουργικούς περιορισμούς.

Εκτιμάται τώρα ότι επιπλέον συστήματα κινητικών νευρώνων εμπλέκονται επίσης στην ALS, αν και σε διάφορους βαθμούς. Για παράδειγμα, μερικοί ασθενείς αναπτύσσουν νευρική απώλεια στον μετωπιαίο λοβό, με περίπου τους μισούς από όλους τους ασθενείς να αντιμετωπίζουν γνωστικά και συμπεριφορικά σημεία ή συμπτώματα.

Ποια Είναι η Επιδημιολογία της ALS;

Η Αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση (ALS) είναι μια σοβαρή νευροεκφυλιστική διαταραχή που προκαλεί προοδευτική μυϊκή ατροφία, παράλυση, και ενδεχόμενη αναπνευστική ανεπάρκεια.

Το ποσοστό επίπτωσης της ALS κυμαίνεται από 1,5 έως 2,5 ανά 100.000 άτομα ετησίως, με ποσοστό επικράτησης περίπου 3,9 έως 8 ανά 100.000 άτομα στις Ηνωμένες Πολιτείες. Οι άνδρες επηρεάζονται ελαφρώς περισσότερο από τις γυναίκες, με αναλογία περίπου 1,6:1 [3].

Ο διάμεσος χρόνος επιβίωσης από την έναρξη της ALS κυμαίνεται από 20 έως 48 μήνες, αλλά 10% έως 20% των ασθενών επιβιώνουν περισσότερο από 10 χρόνια.

Σύμφωνα με πληθυσμιακές μελέτες, η διάμεση επιβίωση των ασθενών με ALS είναι 2 έως 3 χρόνια από την έναρξη των συμπτωμάτων, με το θάνατο να οφείλεται συνήθως σε αναπνευστική ανεπάρκεια [3, 4].

Οι συντάκτες της ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας Björn Oskarsson, MD και συνεργάτες [1], στην δημοσίευσή τους με τίτλο: «Αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση: Μια ενημερωμένη έκδοση για το 2018», αναλύοντας τις μελέτες των Al-Chalabi A, Hardiman O. … Oskarsson B και συνεργάτες [5-9] περιγράφουν: «Ο ρυθμός εξέλιξης της νόσου μπορεί να είναι πιο γρήγορος σε ασθενείς με μεγαλύτερη ηλικία κατά την έναρξη, με γνωστική δυσλειτουργία, και ορισμένους γονότυπους [5].

Όσον αφορά το τελευταίο, περίπου το 10% της ALS είναι οικογενειακή και προκαλείται από μια γενετική μετάλλαξη που συνήθως κληρονομείται με μεντελικό αυτοσωματικό κυρίαρχο τρόπο.

Σε αυτή την περίπτωση ένα εξανουκλεοτίδιο G4C2 επαναλαμβάνετε ως επέκταση στο χρωμόσωμα 9 και στο ανοιχτό πλαίσιο ανάγνωσης (open reading frame) 72 γονιδίων (C9orf72) και είναι η πιο κοινή γνωστή γενετική αιτία της ALS. Αντιπροσωπεύουν το 30% έως 40% της οικογενούς ALS, και προκαλεί επίσης πλαγιομετωπιαία άνοια (FTD) [6, 7].

Ενώ το φυσιολογικό φάσμα των επαναλήψεων G4C2 θεωρείται γενικά ότι είναι 30 ή λιγότερα, οι ασθενείς με ALS ή FTD μπορεί να μεταφέρουν αρκετές εκατοντάδες ή χιλιάδες επαναλήψεις.

Μαζί με την επέκταση επανάληψης C9orf72, μεταλλάξεις και σε άλλα 30 περίπου γονίδια έχουν προσδιοριστεί ως πιθανή γενετική αιτιολογία προκαλώντας περισσότερο από το 50% των οικογενειακών περιπτώσεων ALS.

Τα γονίδια αυτά κωδικοποιούν το υπεροξείδιο της δισμουτάσης (SOD1), τη πρωτεΐνη TDP-43, και το FUS acco nt αυξάνοντας έτσι τον κίνδυνο ανάπτυξης ALS, ή την γρήγορη εξέλιξη της νόσου.

Για παράδειγμα, η παραλλαγή Ala4Val στο γονίδιο SOD1 προκαλεί έναν εξαιρετικά επιθετικό φαινότυπο ασθένειας, και οι μεταλλάξεις στο FUS συνδέονται με μια εμφάνιση της νόσου σε νεότερη ηλικία και την ταχεία εξέλιξη της νόσου.

Έχει επίσης προταθεί ότι ορισμένες γενετικές παραλλαγές επηρεάζουν την ανταπόκριση στη θεραπεία και μπορεί, έτσι, να οδηγήσουν το δρόμο σε νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις για την θεραπεία της ALS [8].

Αν και η κατανόησή μας για τη γενετική βάση της ALS επεκτείνεται συνεχώς, οι γνώσεις μας για άλλους παράγοντες κινδύνου είναι λιγότερο προχωρημένες.

Δεδομένου ότι οι γενετικές αιτίες για την ALS προσδιορίζονται κατά τη σύλληψη, αλλά η ALS αναπτύσσεται συχνότερα στην ενήλικη ζωή, άλλοι παράγοντες, όπως η έκθεση στο χρόνο και το περιβάλλον, πρέπει να στηρίζουν ή να επηρεάζουν την ευαισθησία της νόσου.

Οι σχέσεις μεταξύ του γενετικού κινδύνου, των περιβαλλοντικών παραγόντων, και του φαινότυπου ασθένειας, εντούτοις, παραμένουν σε μεγάλο βαθμό άγνωστες.

Ένας λόγος για αυτό είναι ότι οι περιβαλλοντικοί παράγοντες κινδύνου για την ALS έχουν αποδειχθεί δύσκολο να προσδιοριστούν, εν μέρει επειδή η έκθεση σε τέτοιους παράγοντες μπορεί να αλλάξει με την πάροδο του χρόνου και μπορεί να μην είναι δυνατόν να καταγραφούν με ακρίβεια.

Παρ ‘όλα αυτά, αν και δεν υπάρχουν επί του παρόντος γνωστοί περιβαλλοντικοί παράγοντες κινδύνου με αδιάψευστη σύνδεση με την ALS, ύποπτοι παράγοντες κινδύνου περιλαμβάνουν το κάπνισμα, την αθλητική τάση ή δραστηριότητα, την στρατιωτική θητεία, την β-N-μεθυλαμινο-L-αλανίνη, το τραύμα στο κεφάλι, τα ηλεκτρομαγνητικά πεδία, τις γεωργικές χημικές ουσίες, και την έκθεση σε μόλυβδο και άλλα βαρέα μέταλλα [9]».

Ποια Είναι η Παθογένεση της ALS;

Οι συντάκτες της ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας Björn Oskarsson, MD και συνεργάτες [1], στην δημοσίευσή τους με τίτλο: «Αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση: Μια ενημερωμένη έκδοση για το 2018», αναλύοντας τις μελέτες των Neumann M και συνεργατών … Ayers JI και συνεργατών [10-50] περιγράφουν: «Αν και η παθογένεση της ALS παραμένει σε μεγάλο βαθμό άγνωστη, τα νευροπαθολογικά χαρακτηριστικά και οι μεταλλάξεις γονιδίων που σχετίζονται με την ALS έχουν ρίξει σημαντικό φως στην αιτιολογία της νόσου.

Ένα κοινό χαρακτηριστικό πολλών νευροεκφυλιστικών ασθενειών που χαρακτηρίζονται από νευρική δυσλειτουργία και ενδεχόμενο κυτταρικό θάνατο είναι η συσσώρευση πρωτεϊνούχων αδρανών υλικών στα κύτταρα σε όλο το νευρικό σύστημα.

Μια πρωτεΐνη που ονομάζεται TDP-43 είναι το κύριο συστατικό αυτών των αδρανών υλικών στις περισσότερες περιπτώσεις ALS, συμπεριλαμβανομένων των περιπτώσεων που προκαλούνται από C9orf72 επαναλαμβανόμενες επεκτάσεις [10, 11].

Συγκεκριμένα, μεταλλάξεις στο TARDBP, το γονίδιο που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη TDP-43, έχουν ανακαλυφθεί σε σποραδικές και οικογενειακές περιπτώσεις ALS, παρέχοντας μια άμεση σύνδεση μεταξύ των tdp-43 ανωμαλιών και την νευροεκφύλιση [12-22].

Πώς αυτές οι ανωμαλίες στο TDP-43 προκαλούν την νευρική απώλεια δεν είναι ακόμα σίγουρα γνωστό, αλλά είναι πιθανό να περιλαμβάνει ένα συνδυασμό συμβάντων. Τα εγκλείσματα TDP-43 μπορεί να είναι τοξικά και μπορεί επίσης να βλάψουν τους νευρώνες απομονώνοντας το TDP-43 και εμποδίζοντας το να εκτελέσει τις συνήθεις λειτουργίες του στα κύτταρα [23, 24].

Η transactive response DNA-binding protein 43 (TDP-43 )  είναι μια RΝΑ-δεσμευτική πρωτεΐνη με περισσότερους από 6000 στόχους RNA στον εγκέφαλο σε συνδυασμό με το ρόλο της σε πολλαπλά βήματα της επεξεργασίας του RNA. Αυτό υποδηλώνει ότι διαταράσσεται ο μεταβολισμός του RNA και συμβάλλει στην παθογένεση ALS.

Περαιτέρω υποστήριξη αυτής της παρατήρησης είναι το γεγονός, ότι οι μεταλλάξεις στο FUS, οι ετερογενείς πυρηνικές ριβονουκλεοπρωτεΐνες A1 και A2B1, η δεσμευτική πρωτεΐνη TATA-box που σχετίζεται με τον παράγοντα 15, και η TIA1, οι οποίες κωδικοποιούν επίσης τις δεσμευτικές πρωτεΐνες RNA, εμπλέκονται στην αιτιώδη συνάφεια της ALS [25].

Μέσω των λειτουργιών που εκτελούνται τόσο στον πυρήνα όσο και στο κυτταρόπλασμα, αυτές οι πρωτεΐνες δεσμεύουν το RNA και καθορίζουν την τύχη των μεταγραφόμενων RNA, από την ωρίμανση τους έως την αποικοδόμησή τους.

Μια τέτοια κρίσιμη λειτουργία είναι η πρόσληψη του αγγελιοφόρου RNA (mRNA) η μεταγραφή του σε stress granules (κόκκοι στρες) που σχηματίζονται σε συνθήκες κυτταρικού στρες.

Αυτό διευκολύνει την επιβίωση των κυττάρων με την σίγαση των mRNAs για να αντιμετωπιστεί το κυτταρικό στρες, επιτρέποντας την βέλτιστη μετάφραση εκείνων των mRNAs που είναι αναγκαία για την αντιμετώπιση του κυτταρικού στρες [26].

Οι κόκκοι στρες είναι κυτταροπλασματικά οργανίδια χωρίς μεμβράνη, που αποτελούνται από mRNAs, συντελεστές έναρξης της μετάφρασης, ριβοσώματα 40S και πρωτεΐνες που δεσμεύουν το RNA [26]. Μόλις υποχωρήσει το αγχωτικό γεγονός, οι κόκκοι του στρες αποσυναρμολογούνται και ξεκινά η προβλεπόμενη μεταγραφή.

Ωστόσο, διαταραχές στα TDP-43, FUS, TIA1, και στις σχετικές RNA-δεσμευτικές πρωτεΐνες μπορούν να επηρεάσουν τη σωστή δυναμική των κόκκων στρες και έτσι να αποτρέψουν μια σωστή αντίδραση στρες.

Παραδείγματος χάριν, οι μεταλλάξεις TIA1 καθυστερούν την αποσυναρμολόγηση κόκκων πίεσης μετά από το κυτταρικό στρες και προωθούν τη συσσώρευση TDP-43 στους κόκκους στρες [25].

Πράγματι, ο εντοπισμός του TDP-43 και των σχετικών RNA-δεσμευτικών πρωτεϊνών στους κόκκους στρες, μπορούν περαιτέρω να προωθήσουν τη συνάθροισή τους και την διακοπή της νευρικής ομοιόστασης.

Σε ασθενείς με ALS που προκαλούνται από C9orf72 επαναλαμβανόμενες επεκτάσεις, η TDP-43 παθολογία συνοδεύεται από άλλα χαρακτηριστικά γνωρίσματα που πιστεύεται επίσης ότι συμβάλλουν στην διαταραχή του μεταβολισμού RNA και τη δυσρύθμιση κόκκων στρες.

Ένα τέτοιο χαρακτηριστικό γνώρισμα είναι η συσσώρευση του επαναλαμβανόμενου RNA και μεταγράφεται από τις επεκτάσεις επανάληψης C9orf72, οι οποίες το συνδέουν με τις διάφορες RNA-δεσμευτικές πρωτεΐνες και, με αυτόν τον τρόπο, μπορούν να βλάψουν τη λειτουργία τους.

Επιπλέον, μια ποικιλία από πρωτεΐνες που είναι επιρρεπείς στη συνάθροιση των επαναλαμβανόμενων διπεπτιδίων παράγονται από τις επαναλαμβανόμενες επεκτάσεις C9orf72.

Δύο από αυτές τις dpoly(GR) και poly(PR)d ενεργοποιούν το σχηματισμό κόκκων στρες ή επηρεάζουν τη δυναμική τους [28-31].

Εκτός από τα ελαττώματα στο μεταβολισμό RNA, ο εξασθενημένος μεταβολισμός πρωτεϊνών θεωρείται ότι συμβάλει στην παθογένεση της ALS [32].

Μεταλλάξεις σε γονίδια που εμπλέκονται στην κάθαρση πρωτεϊνών, όπως φορτισμένη πολυσωματική πρωτεΐνη σώματος 2B, οπτινευρίνη, το απομονωμένο 1, η πρωτεΐνη που περιέχει βαλοσίνη, η δεσμευτική για τη δεξαμενή κινάση 1 και η ubiquilin 2, προκαλούν ALS ή FTD [33-40].

Υπάρχουν δυο μεγάλες οδοί αποικοδόμησης πρωτεϊνών στα κύτταρα: το σύστημα πρωτεασώματος ubiquitin, το οποίο υποβαθμίζει τις βραχύβιες, διαλυτές πρωτεΐνες, και η autophagy-λυσοσωμική οδός, η οποία υποβαθμίζει τις σχετικά μακρόβιες πρωτεΐνες, τις αναδιπλωμένες και τα σύμπλοκα πρωτεΐνης και τα οργανίδια.

Ελαττώματα σε αυτά τα συστήματα αποικοδόμησης μπορεί όχι μόνο να συμβάλουν στην παρεκκλίνουσα συσσώρευση tdp-43, FUS, ή SOD1, αλλά και περαιτέρω να συνθέσουν το πρόβλημα μέσω της αποτυχίας να καθαρισθούν οι κόκκοι στρες και, ως εκ τούτου, να προωθηθεί η συγκέντρωση αυτών των πρωτεϊνών [41]

Με τη σειρά τους, τα πρωτεϊνικά αδρανή υλικά αναστέλλουν τις οδούς αποικοδόμησης πρωτεϊνών και απομονώνουν το RNA και άλλες πρωτεΐνες που απαιτούνται για τη σωστή κυτταρική λειτουργία.

Επιπλέον, στο C9orf72 που σχετίζονται με το ALS, οι επαναλαμβανόμενες πρωτεΐνες διπεπτιδίου δεσμεύουν επίσης τις πρωτεΐνες που εμπλέκονται σε βασικές κυτταρικές οδούς και επηρεάζουν δυσμενώς τη μετάφραση και την υποβάθμιση των πρωτεϊνών [42, 43].

Πολλοί πρόσθετοι παθολογικοί μηχανισμοί έχουν εμπλακεί σε διάφορα βήματα της νευροεκφυλιστικής διαδικασίας της ALS, συμπεριλαμβανομένης της μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας, της οξειδωτικής βλάβης, της εξωτοξικότητας, της φλεγμονής και των ελαττωμάτων στην ενδοκυτταρική και νουκλεοκυταρο-πλασματική μεταφορά [44].

Περαιτέρω προσθέτοντας στην πολυπλοκότητα της νόσου, η ALS δεν είναι μόνο μια διαταραχή των νευρώνων, αλλά περιλαμβάνει επίσης, και ενδεχομένως ακόμη και απαιτεί, άλλους τύπους κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων των αστροκυττάρων, της μικρογλοίας, των μακροφάγων, και δυνητικά των ολιγοδενδροκυττάρων [45-48].

Επίσης, αξίζει να σημειωθεί, ότι για τους περισσότερους ασθενείς με ALS, η ασθένεια έχει μια εστιακή περιοχή της έναρξης που στη συνέχεια εξαπλώνεται κατά μήκος στις νευροανατομικές οδούς [49, 50].

Τέλος, η έννοια της ALS ως ενιαίας ασθένειας έχει επίσης αμφισβητηθεί. Υπάρχουν πολλές γενετικές παραλλαγές και ίσως περιβαλλοντικοί παράγοντες κινδύνου που μπορούν να οδηγήσουν στην επικάλυψη κλινικών φαινοτύπων της νόσου του ανώτερου κινητικού νευρώνα, του κατώτερου κινητικού νευρώνα, και ακόμη και FTD, οι οποίες είναι πιθανό να προκαλέσουν ALS μέσω τόσο κοινών όσο και διακριτών παθολογικών μηχανισμών.

Πράγματι, εικάζεται ότι πολλές κλινικές δοκιμές στην ALS έχουν αποτύχει, τουλάχιστον εν μέρει, λόγω πιθανών διαφορών στους υποκείμενους παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς μεταξύ των ασθενών με ALS.

Η καλύτερη κατανόηση των μοριακών βάσεων των διαφόρων υποτιθέμενων μορφών ALS και η ανάπτυξη αντιπροσωπευτικών προκλινικών μοντέλων αναμένεται να διευκολύνουν τις προσπάθειες για τον εντοπισμό αποτελεσματικών θεραπειών για την ALS».

Η Μιτοχονδριακή Δυσλειτουργία στην ALS

Οι συντάκτες της ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας H Muyderman and T Chen [51] με τίτλο: «Μιτοχονδριακή δυσλειτουργία στην αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση – ένας έγκυρος φαρμακολογικός στόχος;», αναλύοντας τις μελέτες των Sasaki S και συνεργατών … Carriedo SG και συνεργατών [52-59] περιγράφουν: «Η Μιτοχονδριακή Δυσλειτουργία έχει εμπλακεί και παίζει ρόλο στο θάνατο κινητικών νευρώνων στην ALS.

Ο κατακερματισμός των μιτοχονδρίων και οι αλλαγές στη μιτοχονδριακή μορφολογία και την έκφραση των πρωτεϊνών σύντηξης/σχάσης περιγράφονται καλά στην ALS και έχουν έντονες επιδράσεις στην κανονική μιτοχονδριακή λειτουργία [52].

Η ελαττωματική μιτοχονδριακή μεταφορά μπορεί να είναι υπεύθυνη για τη συσσώρευση των ανώμαλων μιτοχονδρίων στους άξονες των κινητικών νευρώνων όπως έχει παρατηρηθεί σε ζωικά μοντέλα της ALS, καθώς και σε ασθενείς.

Μελέτες σε μοντέλα κυτταροκαλλιέργειας και σε διαγονιδιακά ζώα κατέδειξαν εκτροπές του οξειδωτικού μεταβολισμού που συνδέονται με μεταβολές στη δραστηριότητα της αλυσίδας μεταφοράς ηλεκτρονίων (ETC) και μειωμένη παραγωγή ATP [53-57].

Τα μιτοχόνδρια από ασθενείς με ALS έχουν μειωμένη Ca2+ ομοιόσταση και αυξημένη παραγωγή ελευθέρων ριζών οξυγόνου (ROS), η οποία σχετίζεται με οξειδωτικές βλάβες, συμπεριλαμβανομένων των μεταβολών στις πρωτεϊνικές καρβονυλικές ενώσεις και στη νιτροποίηση της τυροσίνης [58, 59].

Πράγματι, η νευροτοξικότητα με τη μεσολάβηση του γλουταμινικού υποδοχέα έχει συνδεθεί με υπερφόρτωση της μιτοχονδριακής παραγωγής ασβεστίου και ROS σε καλλιεργημένους νωτιαίους κινητικούς νευρώνες από διαγονιδιακά ζώα, μοντέλα της ALS.

Μαζί, οι μελέτες αυτές αποδεικνύουν ότι οι αλλαγές στη μιτοχονδριακή λειτουργία και δυναμική είναι ένα κεντρικό και κοινό χαρακτηριστικό της παθογένεσης στην ALS. Ωστόσο, δεν είναι γνωστό εάν η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία είναι ένα πρωτεύον ή δευτερεύον γεγονός σε αυτές τις διαδικασίες».

Τα Μιτοχονδριακά Συνδεόμενα Κυτταρικά Μονοπάτια Θανάτου στην ALS

Οι συντάκτες της ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας H Muyderman and T Chen [51] με τίτλο: «Μιτοχονδριακή δυσλειτουργία στην αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση – ένας έγκυρος φαρμακολογικός στόχος;», αναλύοντας τις μελέτες των Kroemer G … Brenner C, Moulin M και συνεργατών [60-69] περιγράφουν: «Ο αποπτοτικός κυτταρικός θάνατος συνδέεται στενά με μιτοχονδριακή δυσλειτουργία και συνήθως περιλαμβάνει την ενεργοποίηση των κασπασών μέσω της «εγγενούς» ή της «εξωγενούς» οδού [60, 61, 62].

Η εγγενής οδός εξαρτάται από τη μιτοχονδριακή απελευθέρωση των πρωτεϊνών που οδηγούν στην ενεργοποίηση των κασπασών, ιδιαίτερα της caspase-3. Με αυτόν τον τρόπο πραγματοποιείται η έναρξη της αλληλουχίας του αποπτωτικού μηχανισμού που οδηγεί τελικά στη συμπύκνωση χρωματίνης και τον κατακερματισμό του DNA.

Η εξωγενής οδός ξεκινά με τη σύνδεση συγκεκριμένων ligands στους υποδοχείς θανάτου των κυττάρων στην κυτταροπλασματική μεμβράνη τους, όπως οι πρωτεΐνες fas και DR6, ενεργοποιώντας έτσι την ενεργοποίηση του caspase-8, το οποίο με τη σειρά του ενεργοποιεί άλλες caspases «εκτελεστές» [63].

Η ενεργοποίηση του executioner caspase (εκτελεστών κασπασών) στην εξωγενή οδό μπορεί να συμβεί χωρίς τη συμμετοχή των μιτοχονδρίων (Galluzzi et al., 2009, 2012), αλλά μπορεί επίσης να οδηγήσει σε διάσπαση με τη μεσολάβηση του caspase-8, προωθώντας έτσι την απελευθέρωση μιτοχονδριακών αποπτογόνων πρωτεϊνών, παράγοντας έτσι μια μικτή εγγενή/εξωγενή απόκριση.

Επιπλέον, έχουν αναφερθεί σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες η απελευθέρωση του παράγοντα AIF που προκαλείται από τα μιτοχόνδρια με τη μεσολάβηση caspase [64, 65].

Η μιτοχονδριακή απελευθέρωση μεγάλων αποπτογόνων πρωτεϊνών, συμπεριλαμβανομένου του κυτοχρώματος C, στο κυτταρόπλασμα κατά την ανάπτυξη της απόπτωσης, απαιτεί σημαντική αύξηση της διαπερατότητας της εξωτερικής μιτοχονδριακής μεμβράνης.

Μηχανισμοί υποκείμενοι της απελευθέρωσης αυτής της πρωτεΐνης από τα μιτοχόνδρια πιστεύεται ότι αφορούν την προ-αποπτωτική οικογένεια των πρωτεϊνών Bcl-2 [66, 67].

Αν και δεν είναι πλήρως κατανοητή, αυτή η διαδικασία φαίνεται να περιλαμβάνει τη μετατόπιση των δύο προαποπτοτικών πρωτεϊνών Bim και Bax από το κυτταρόπλασμα στη μιτοχονδριακή μεμβράνη, με αποτέλεσμα αυξημένη διαπερατότητα της εξωτερικής μιτοχονδριακής μεμβράνης.

Η κίνηση μιας άλλης οικογένειας πρωτεϊνών, της Bad, από το κυτταρόπλασμα στα μιτοχόνδρια μπορεί επίσης να συμβάλει στη διαπερατοποίηση της μεμβράνης υπό ορισμένες συνθήκες.

Αυτό σε συνδυασμό με την ενεργοποίηση του caspase-8 μέσω της εξωγενούς αποπτωτικής οδού μπορεί να οδηγήσει στη διάσπαση μιας ακόμη οικογένειας πρωτεϊνών, της Bid, προωθώντας έτσι την απελευθέρωση προ-αποπωτικών πρωτεϊνών.

Μια εναλλακτική διαδικασία αφορά το σχηματισμό του μιτοχονδριακού πόρου μετάβασης που οδηγεί στη διαπερατοποίηση της εσωτερικής μεμβράνης.

Η επακόλουθη διόγκωση των μιτοχονδρίων λόγω της εισόδου νερού στο κυτταρόπλασμά τους μετά από άνοιγμα πόρων έχει ως αποτέλεσμα τη διαταραχή της εξωτερικής μεμβράνης και την απελευθέρωση πρωτεϊνών από το χώρο της διαμεμβράνης [68, 69].

Το άνοιγμα του πόρου μετάβασης προκαλείται συνήθως από ανώμαλη συσσώρευση ασβεστίου, αλλά μπορεί να προωθηθεί και από πολλαπλούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένου του οξειδωτικού στρες (OS).

Η σύνθεση του πόρου μετάβασης διαπερατότητας δεν είναι πλήρως κατανοητή, αλλά πιστεύεται ότι περιλαμβάνει μια υπερκλωδία νουκλεοτιδίων αδενίνης στην εσωτερική μιτοχονδριακή μεμβράνη, έναν φορέα ανιόντων εξαρτώμενη από την τάση στην εξωτερική μεμβράνη και την κυτταροπλασματική πρωτεΐνη κυκλοφιλίνη D [69]».

Μεταλλάξεις στο Γονίδιο του Υπεροξειδίου της Δισμουτάσης 1 (superoxide dismutase 1  SOD1), η ALS και τα Μιτοχόνδρια

Οι συντάκτες της ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας H Muyderman and T Chen [51] με τίτλο: «Μιτοχονδριακή δυσλειτουργία στην αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση – ένας έγκυρος φαρμακολογικός στόχος;», αναλύοντας τις μελέτες των Gurney ME και συνεργατών … Pasinelli P και συνεργατών [70-88] περιγράφουν: «Σημαντική πρόοδος στην κατανόηση των μηχανισμών της παθολογίας κινητικών νευρώνων στην ALS έχει προέλθει από μελέτες που χρησιμοποιούν διαγονιδιακά τρωκτικά που εκφράζουν μεταλλαγμένες μορφές του ανθρώπινου γονιδίου SOD1 (μεταλλαγμένο SOD1) που μιμούνται την οικογενειακή μορφή της ALS [70, 71].

Επί του παρόντος υπάρχουν περισσότερες από 150 γνωστές μεταλλάξεις στο γονίδιο SOD1. Τα ζώα που εκφράζουν μεταλλαγμένο SOD1 συνήθως εμφανίζουν έναν φαινότυπο που μοιάζει με ALS και αποδεικνύουν τα περισσότερα από τα ιστοπαθολογικά και βιοχημικά χαρακτηριστικά, καθώς και τα συμπτώματα της ανθρώπινης νόσου.

Η παθολογία εμφανίζεται για πρώτη φορά στους κινητικούς νευρώνες του νωτιαίου μυελού εντός 6 εβδομάδων από τη γέννηση και τα πρώτα κινητικά συμπτώματα εμφανίζονται σε ηλικία 3 μηνών με αποτέλεσμα μια προοδευτική παράλυση παρόμοια με εκείνη που βρίσκεται στον άνθρωπο [72, 73].

Αρκετές μελέτες έχουν δείξει ένα ρόλο για το μεταλλαγμένο SOD1 στη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία και στην παθογένεια ALS.

Το μεταλλαγμένο SOD1 βρίσκεται ως αδρανή πρωτεΐνη στην εξωτερική μεμβράνη των μιτοχονδρίων σε κινητικούς νευρώνες των διαφόρων μοντέλων ποντικιών και σε ασθενείς με ALS [74].

Έτσι, πιστεύεται ότι η διαταραχή της μιτοχονδριακής λειτουργίας είναι το αποτέλεσμα της παρουσίας των αναδιπλωμένων και πρωτεϊνικά αδρανών συμπλόκων δισμουτάσης με συνεπακόλουθο την μιτοχονδριακή βλάβη, συμπεριλαμβανομένου του αυξημένου μιτοχονδριακού όγκου και της υπερβολικής παραγωγής υπεροξειδίων και ελευθέρων ριζών (ROS) [75, 76].

Επιπλέον, τα κύτταρα που εκφράζουν ορισμένες μορφές μεταλλαγμένου SOD1 υποβάλλονται σε μιτοχονδριακή απόπτωση και μεταλλαγμένα διαγονιδιακά ζώα SOD1 υπερεκφράζουν προ-αποπτοτικές πρωτεΐνες, όπως η πρωτεΐνη Bim και Bax, bh3-2, ενώ οι αντι-αποπτωτικές  Bcl-2 και Bcl-Xl έχουν βρεθεί να μειώνονται [77, 78].

Η υπερέκφραση του Bcl-2 καθυστερεί την ενεργοποίηση της κασπάσης στο μεταλλαγμένο διαγονιδιακό ζώο SOD1G93A [78] και η σίγαση της έκφρασης των πρωτεϊνών Bim καθυστερεί την εμφάνιση της νόσου σε άλλα ζωικά μοντέλα της νόσου.

Ένα παρόμοιο αντι-αποπτοτικό αποτέλεσμα παρατηρείται σε μοντέλα κυτταροκαλλιέργειας μεταλλαγμένου SOD1 ALS [79, 80].

Σε μεταλλαγμένα κύτταρα SOD1G85R-εκφράζοντας Neuro2a, η διαγραφή Bim οδηγεί σε μειωμένη πρόσληψη Bax σε μιτοχόνδρια και μειωμένη αναδιανομή κυτοχρώματος C.

Δεδομένου ότι η πρωτεΐνη Bim θεωρείται ως μια άμεση σύνδεση μεταξύ του στρες του ενδοπλασματικού δικτύου  (ER) και της μιτοχονδριακής απόπτωσης, οι μελέτες αυτές δείχνουν μια σαφή οδό προς το θάνατο των κυττάρων με τη μεσολάβηση μεταλλαγμένου SOD1 που αφορούν ER στρες [80].

Το μεταλλαγμένο SOD1 θα μπορούσε επίσης να βλάψει τα μιτοχόνδρια άμεσα. Μιτοχόνδρια που περιέχουν μεταλλαγμένο SOD1G93A, αλλά όχι wt SOD1, εμφανίζουν μεταβολές στον όγκο, τη συνάθροιση, τον κατακερματισμό και τη κενοτοπίωση (vacuolization) [81, 82].

Επιπλέον, τα ευρήματα σε ανθρώπινα μεταθανάτια δείγματα ή δείγματα βιοψίας έχουν αναφέρει μη φυσιολογικά μιτοχόνδρια σε κυτταρικά σώματα κινητικών νευρώνων, και σε ενδομυϊκά νεύρα και σκελετικούς μυς[81,  83, 84].

Είναι ενδιαφέρον, ότι τέτοιες αλλαγές συχνά προηγούνται της εμφάνισης της νόσου στο μεταλλαγμένο sod1G93A διαγονιδιακό ποντίκι και εμφανίζεται πριν από οποιαδήποτε άλλα σημάδια εκφυλισμού του κινητικού νευρώνα [85].

Αυτές οι πρώτες αλλαγές συχνά ακολουθούνται από μια σημαντική αύξηση της μιτοχονδριακής vacuolization κατά τη στιγμή της εμφάνισης των συμπτωμάτων [85, 86].

Άλλες μελέτες έχουν δείξει ότι μεταλλαγμένο SODG37R συνδέεται άμεσα με μια τάση που εξαρτώνται από το κανάλι ανιόντων στην εξωτερική μιτοχονδριακή μεμβράνη [87].

Επιπλέον, η διαγραφή αυτού του καναλιού έχει ως αποτέλεσμα μειωμένη διάρκεια ζωής του ποντικιού G37R. Μαζί αυτές και άλλες μελέτες δείχνουν έντονα μια άμεση σχέση μεταξύ της μιτοχονδριακής βιωσιμότητας και εκφυλισμό του κινητικού νευρώνα.

Τα ευρήματα αυτά υποστηρίζονται περαιτέρω από άλλες μελέτες που αποδεικνύουν τη διαδοχική ενεργοποίηση του caspase-1 και 3, με την ενεργοποίηση caspase-1 να λαμβάνει χώρα πριν από την έναρξη των συμπτωμάτων και την ενεργοποίηση caspase-3 που συνδέεται αργότερα με απώλεια κινητικού νευρώνα [88]».

Ποια είναι η Επίδραση του Μεταλλαγμένου SOD1 στα Μιτοχόνδρια και στο Οξειδωτικό Στρες;

Οι συντάκτες της ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας H Muyderman and T Chen [51] με τίτλο: «Μιτοχονδριακή δυσλειτουργία στην αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση – ένας έγκυρος φαρμακολογικός στόχος;», αναλύοντας τις μελέτες των Crow JP και συνεργατών … Muyderman H και συνεργατών [90-108] περιγράφουν: «Αρκετές πρόσφατες μελέτες συνδέουν την παρουσία μεταλλαγμένου SOD με την αυξημένη παραγωγή ελεύθερων ριζών όπως υπεροξει-νιτρώδη, υπεροξείδιο του υδρογόνου και ελεύθερες ρίζες υδροξυλίου [89 – 92).

Έχει προταθεί ότι η παρουσία μεταλλάξεων στο SOD1 προκαλεί τον διαχωρισμό του ψευδαργύρου από το ένζυμο του προωθώντας έτσι την αύξηση της παραγωγής μιτοχονδριακού υπεροξειδίου που έχει ως αποτέλεσμα τον σχηματισμό ελευθέρων ριζών και την οξειδωτική βλάβη [93].

Τόσο ο wt όσο και ο μεταλλαγμένος SOD1 αλληλοεπιδρούν επίσης άμεσα με το υπεροξείδιο που παράγει το ένζυμο NADPH oxidase μέσω της πρωτεΐνης RAc1 [94, 95].

Ωστόσο, το μεταλλαγμένο SOD1 έχει μεγαλύτερη δυναμική σύνδεσης τε το RAc1 από ό, τι το wt-SOD1, με αποτέλεσμα τη χρόνια ενεργοποίηση της οξειδάσης NADPH.

Προς υποστήριξη αυτού του ευρήματος, έχει αναφερθεί υπερ-10 φορές αύξηση της παραγωγής υπεροξειδίου σε κύτταρα που μεταφέρουν μεταλλαγμένο SOD1G93A σε σύγκριση με τα κύτταρα που υπερεκφράζουν την φυσιολογική (wt) μορφή της πρωτεΐνης [94].

Η κυτταρική άμυνα κατά του οξειδωτικού στρες περιλαμβάνει την SOD, την καταλάση και τις από την γλουταθειόνη-εξαρτώμενες διαδικασίες. Η γλουταθειόνη εντοπίζεται κυρίως στο κυτταρόπλασμα, αλλά μεταφέρεται και στα μιτοχόνδρια και συνήθως αντιπροσωπεύει λιγότερο από το 15% του συνόλου [96-98].

Η γλουταθειόνη δρα τόσο με την άμεση αποτοξίνωση των ROS και, ενεργεί και ως υπόστρωμα για πολλές διαφορετικές υπεροξειδάσες [99-101].

Η γλουταθειόνη εμπλέκεται επίσης και σε άλλες σημαντικές λειτουργίες στα κύτταρα, συμπεριλαμβανομένης της τροποποίησης των εξωγενών μορίων μέσω των ενεργειών των glutathione S-transferases [102] και της αναστρέψιμης γλουτανειθυλίωσης των πρωτεϊνών[103-108].

Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι τα μιτοχόνδρια δεν έχουν το απαιτούμενο ένζυμο το οποίο αδρανοποιεί το υπεροξείδιο του υδρογόνου.

Η μιτοχονδριακή γλουταθειόνη διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στις αντιδράσεις που καταλύονται από υπεροξειδάση γλουταθειόνης και εμπλέκονται στην απομάκρυνση των μιτοχονδριακών υπεροξειδίων.

Η μιτοχονδριακή γλουταθειόνη είναι σημαντικότατη για την διατήρηση της βιωσιμότητας σε διάφορους τύπους νευρικών κυττάρων.

Η εξάντληση αυτής της αντιοξειδωτικής δεξαμενής συνδέεται άμεσα με δυσλειτουργία και απώλεια της βιωσιμότητας σε μια σειρά κυττάρων που αντιμετωπίζουν το οξειδωτικό στρες [108]».

Η Ανεπάρκεια της Αλυσίδας Μεταφοράς Ηλεκτρονίων στην ALS

Οι συντάκτες της ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας H Muyderman and T Chen [51] με τίτλο: «Μιτοχονδριακή δυσλειτουργία στην αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση – ένας έγκυρος φαρμακολογικός στόχος;», αναλύοντας τις μελέτες των Pathak RU, Davey GP … Carri MT και συνεργατών [109-113] περιγράφουν: «Τα μιτοχόνδρια είναι υπεύθυνα για τον οξειδωτικό μεταβολισμό. Η ATP παραγωγή εξαρτάται από την αλυσίδα μεταφοράς ηλεκτρονίων (ETC), όπου το σύμπλοκο Ι (η NADH αφυδρογονάση) πιστεύεται ότι είναι το βήμα περιορισμού του ρυθμού της αλυσίδας αυτής και ταυτόχρονα της παραγωγής του ATP [109].

Μολονότι τα αποδεικτικά στοιχεία είναι αραιά και πολλές φορές αντιφατικά, έχουν αναφερθεί και περιγραφεί ελλείψεις σε  ανθρώπινους ιστούς καθώς επίσης και από τα ζωικά και κυτταρικά πρότυπα καλλιέργειας στις δραστηριότητες των μιτοχονδριακών συμπλόκων  I και II-III [110] (Browne et al., 1998) και των συμπλόκων IV [111, 112].

Επίσης έχει αποδειχθεί σημαντική αύξηση της δραστηριότητας του συμπλόκου Ι σε μεταθανάτιο υλικό [110]. Τα μιτοχόνδρια του νωτιαίου μυελού που απομονώνονται από διαγονιδιακά μεταλλαγμένα ποντίκια SOD1 παρουσιάζουν μείωση της δραστηριότητας αρκετών συμπλεγμάτων και σχετίζεται με μειωμένη κατανάλωση οξυγόνου και παραγωγή ATP [112].

Σύμφωνα με αυτή την παρατήρηση, η έκφραση του μεταλλαγμένου SOD1 στο νευροβλάστωμα που προέρχεται sh-SY5Y οδηγεί σε απώλεια του δυναμικού της μιτοχονδριακής μεμβράνης [113].

Επιπλέον, έχουν αναφερθεί μειώσεις στη δραστηριότητα του συμπλόκου IV που σχετίζεται με την απώλεια του κυτοχρώματος  C   σε μιτοχόνδρια που απομονώνονται από προ-συμπωτικά μεταλλαγμένα ποντίκια SOD1 [111]».

Ποια είναι η σημασία του Μιτοχονδριακού Πόρου Μετάβασης Διαπερατότητας στην ALS;

Οι συντάκτες της ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας H Muyderman and T Chen [51] με τίτλο: «Μιτοχονδριακή δυσλειτουργία στην αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση – ένας έγκυρος φαρμακολογικός στόχος;», αναλύοντας τις μελέτες των Parone PA και συνεργατών … Martin LJ και συνεργατών [112-116] περιγράφουν: «Η συμμετοχή του μιτοχονδριακού πόρου μετάβασης διαπερατότητας έχει εμπλακεί σε μιτοχονδριακή δυσλειτουργία σε αρκετές μελέτες της ALS.

Οι πρωτεΐνες που είναι υπεύθυνες για το σχηματισμό πόρων εκφράζονται σε μεγάλο βαθμό σε κινητικούς νευρώνες και κυκλοφιλίνη D (μια κυτταροπλασματική πρωτεΐνη peptidyl-prolyl cis-trans ισομεράση με δραστηριότητα και βασικό ρόλο στην ανάπτυξη του πόρου μετάβασης των μιτοχονδρίων) βρίσκεται σε υψηλές συγκεντρώσεις σε διογκωμένα μιτοχόνδρια στο μοντέλο των ζώων με SOD1 (βλέπε παραπάνω).

Ο ρόλος του σχηματισμού πόρων μετάβασης διαπερατότητας υποστηρίζεται περαιτέρω από μελέτες στις οποίες η σίγαση της έκφρασης κυκλοφιλίνης D είχε ως αποτέλεσμα την καθυστερημένη εμφάνιση της νόσου και την αυξημένη επιβίωση στο μοντέλο ALS με μεταλλαγμένο SOD1 ποντίκι.

Είναι ενδιαφέρον ότι, σε μια προσπάθεια να διερευνηθεί ο ρόλος της υπερφόρτωσης ασβεστίου, οι Parone και συνεργάτες το 2013 διαπίστωσαν ότι, η εξάλειψη της κυκλοφιλίνης D στο μεταλλαγμένο ποντίκι SOD1 είχε ως αποτέλεσμα μια σημαντικά αυξημένη μιτοχονδριακή ικανότητα αποθήκευσης ασβεστίου και βελτιωμένο οξειδωτικό μεταβολισμό που σχετίζεται με ομαλοποιημένη στην μιτοχονδριακή μορφολογία και μειωμένη μιτοχονδριακή διόγκωση.

Ωστόσο, παρά τη σημαντική μείωση του θανάτου των κινητικών νευρώνων, τόσο η εξέλιξη της νόσου όσο και η διάρκεια ζωής ήταν αμετάβλητες, γεγονός που υποδηλώνει ότι άλλες μη μιτοχονδριακές διεργασίες είναι οι κύριοι συνεισφέροντες παράγοντες στο θάνατο των κυττάρων κινητικών νευρώνων σε αυτό το μοντέλο [112].

Και άλλοι μηχανισμοί οδηγούν σε μιτοχονδριακή δυσλειτουργία και την ανάπτυξη του κυτταρικού θανάτου και σύμφωνα με μελέτες πρέπει να συμβούν παράλληλα. Έχει προταθεί ότι το οξειδωτικό στρες ή υπερφόρτωση ασβεστίου είναι εναύσματα για το άνοιγμα πόρων μετάβασης στο ALS [112-116].

Δεδομένου ότι ο σχηματισμός πόρων συνδέεται μερικές φορές με τον θάνατο κυττάρων και την νέκρωση, είναι πιθανό ότι η μετάβαση διαπερατότητας είναι δευτερεύουσα, ή προκύπτει από, μια μείωση στο μεταβολισμό ενέργειας, ή εναλλακτικά, ότι η παροδική επαγωγή του πόρου ξεκινά τις αλλαγές που οδηγούν σε μια πιο αργά αναπτυσσόμενη προγραμματισμένη μορφή νέκρωσης.

Μια πιθανή εξήγηση για την παρατήρηση αυτή θα μπορούσε να είναι ότι η τελική ανάπτυξη της απόπτωσης εξαρτώμενης από την κασπάση, είναι συνδεδεμένη και με άλλες μοριακές αλλαγές που οδηγούν σε εναλλακτικές μορφές κυτταρικού θανάτου.

Αυτή η άποψη είναι συνεπής με τα ευρήματα της χαμηλής αναλογίας ATP/ADP και της δυσλειτουργίας της δραστηριότητας ETC που βρέθηκαν σε κύτταρα από ασθενείς με ALS [112-116]».

Τι περιγράφουν οι Κλινικές Μελέτες Μέτρησης του Οξειδωτικού Στρες στην ALS;

Συντάκτες της μελέτης ανασκόπησς της διεθνούς βιβλιογραφία Ewa Niedzielska κσαι συνεργάτες [117] με τίτλο: «Το Οξειδωτικό Στρες στις Νευροεκφυλιστηκές ασθένειες», αναλύοντας τις μελέτες των Tohgi H και συνεργατών … Ikawa M και συνεργατών [118-128] περιγράφουν: «Οι μελέτες σχετικά με τους μηχανισμούς ανάπτυξης ALS δείχνουν ότι πολλοί παράγοντες, συμπεριλαμβανομένης της εξωτοξικότητας, της μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας, του επαγόμενο στρες του ενδοπλασματικού δικτύου, η νευροφλεγμονή, και το οξειδωτικό στρες (OS), μπορεί να συμμετέχουν σε αυτή τη διαδικασία [117].

Οι μεταθανάτιες μελέτες σε δείγματα ιστών από ασθενείς με σποραδική ALS (SALS) και οικογενή ALS (FALS) υποστηρίζουν την υπόθεση της οξειδωτικής βλάβης των πρωτεϊνών, των λιπιδίων και του DNA.

Για παράδειγμα, τα επίπεδα HNE και 3-νιτροτυροσίνης (3-NT) αυξήθηκαν στο κεντρικό νευρικό σύστημα σε ασθενείς με SALS [39, 40], ενώ μια αύξηση της 8-υδροξυ-2′-δεοξυγουανοσίνης (8-OHdG) έχει περιγραφεί τόσο σε ασθενείς με SALS όσο και σε ασθενείς με FALS [118, 119, 120].

Αυξημένα επίπεδα δραστικών ουσιών θειοβαρβιτου οξέος (TBARS) και προηγμένων πρωτεϊνικών προϊόντων οξείδωσης (AOPP) και μειωμένη ικανότητα μείωσης του σιδήρου στο πλάσμα (FRAP) ανιχνεύθηκαν στο πλάσμα ή στα ερυθροκύτταρα των ασθενών με SALS [121-123], αλλά τα επίπεδα καρβονυλικής (PC) πρωτεΐνης πλάσματος δεν διέφεραν σημαντικά μεταξύ των ασθενών με SALS και των ατόμων ελέγχου [124].

Πιο πειστικά αποτελέσματα προήλθαν από μια μελέτη όπου τα ούρα από ασθενείς με SALS περιείχαν υψηλότερο επίπεδο ισοπροστανικών (IsoPs) και 8-OHdG σε σύγκριση με μια ομάδα ελέγχου [124, 125], γεγονός που υποδηλώνει ότι τα IsoPs και 8-OHdG θα μπορούσαν να θεωρηθούν δείκτες OS στην ALS.

Η παρουσία βιοδεικτών OS σε περιοχές του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος (ΚΝΣ) που είναι κρίσιμα για ALS δείχνει ότι εμπλέκονται σε εκφυλισμό του κινητικού νευρώνα.

Το γεγονός αυτό υποστηρίζεται από πολύ πρόσφατα δεδομένα τομογραφίας εκπομπής ποζιτρονίων (PET) στον άνθρωπο, τα οποία επιβεβαίωσαν ότι το OS ενισχύθηκε στον κινητικό φλοιό σε ασθενείς με ALS σε σύγκριση με τους υγιείς μάρτυρες.

Επιπλέον, η παρατηρούμενη αύξηση του OS στο ήπιο στάδιο της νόσου οδήγησε στο συμπέρασμα ότι το OS μπορεί να είναι ένας σημαντικός παράγοντας που σχετίζεται με την ανάπτυξη νευροεκφυλισμού σε ασθενείς με ALS [126-128]».

Τι Δείχνουν οι Κλινικές Μελέτες Μέτρησης Οξειδωτικών Βιοδεικτών στην ALS;

Συντάκτες της μελέτης ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφία Ewa Niedzielska και συνεργάτες [117] με τίτλο: «Το Οξειδωτικό Στρες στις Νευροεκφυλιστηκές ασθένειες», αναλύοντας τις μελέτες των Tohgi H και συνεργατών … Tanaka H και συνεργατών [129-136] περιγράφουν: «Οι περισσότερες μελέτες σχετικά με αντιοξειδωτικά και βιοδείκτες άμυνας σε ασθενείς με ALS έχουν δείξει αλλαγές στους περιφερικούς ιστούς ή στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (Cerebrospinal fluid, CNS). Για παράδειγμα, τα επίπεδα GSH είναι μειωμένα στα ερυθροκύτταρα σε ασθενείς με ALS [125].

Μια μελέτη κατέδειξε χαμηλότερο λόγο GSSG/GSH με ταυτόχρονη αύξηση του ΝΟ στο CNS των ασθενών με SALS [49]. Σύμφωνα με την τελευταία μελέτη, το χαμηλότερο επίπεδο GSSG/GSH προκλήθηκε από τη μειωμένη παραγωγή O2−•- GSH οξειδάσης λόγω της μετατόπισης της οξείδωσης και την παραγωγή NO [49].

Πολύ πρόσφατες in vivo μελέτες απεικόνισης (PETSCAN) έχουν δείξει μειωμένα επίπεδα GSH στον κινητικό φλοιό των ασθενών με ALS χρησιμοποιώντας την τεχνική επεξεργασίας J ή 62copperdiacetyl-bis(N4-μεθυλθιοσεμικβαζόνη (62CU-ATSM) τεχνική PET) [129, 130].

Επίσης, η δραστηριότητα της SOD μειώθηκε στα ερυθρά αιμοσφαίρια και το CSF των ασθενών που διαγνώστηκαν με FALS αλλά και SALS [42, 50–52].

Είναι ενδιαφέρον ότι η μείωση της συγκέντρωσης της πρωτεΐνης SOD1 στα ερυθροκύτταρα των ασθενών με FALS συσχετίστηκε με μεταλλάξεις γονιδίων SOD1 [125].

Ωστόσο, οι ασθενείς με SALS παρουσίασαν αυξημένη δραστηριότητα της SOD1 στο CFS [131], υποδεικνύοντας ότι αυτό το διαφορετικό αποτέλεσμα μπορεί να εξαρτάται είτε από τον τύπο ALS, τη διάρκεια της νόσου, είτε από το χρόνο της δειγματοληψίας [132].

Εκτός από το SOD, η δραστηριότητα του ενζύμου CAT, ενός άλλου αντιοξειδωτικού αμυντικού ενζύμου, βρέθηκε επίσης μειωμένη στα ερυθρά αιμοσφαίρια σε ασθενείς με ALS (FALS [131] και SALS [131, 133]).

Μια άλλη μελέτη αποκάλυψε ότι η δραστηριότητα του ενζύμου της καταλάσης (CAT) μειώθηκε στα ερυθροκύτταρα με εξέλιξη της νόσου, γεγονός που μπορεί να υποδηλώνει μια σύνδεση μεταξύ αυτής της παραμέτρου και της ALS [125].

Τα επίπεδα GPx τύπου 3 (γνωστά και ως GPx) και GR στο πλάσμα ήταν χαμηλότερα στον ορό ή στα ερυθρά αιμοσφαίρια, αντίστοιχα, σε ασθενείς με ALS [125, 134-136]».

Οι συντάκτες της μελέτης μετά-ανάλυσης των Zihao Wang και συνεργατών [205] με τίτλο: «Εκτροπές σε δείκτες οξειδωτικού στρες στην αμυοτροφική πλάγια σκλήρυνση: Μια συστηματική ανασκόπηση και μετά-ανάλυση», περιγράφουν: «Αυτή η συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση πραγματοποιήθηκε σύμφωνα με τις οδηγίες που συνιστώνται από τη δήλωση PRISMA (Προτιμώμενα Στοιχεία Αναφοράς για Συστηματικές Αναθεωρήσεις και Μετά-Ανάλυσεις).

Αυτή η μετά-ανάλυση περιέλαβε 41 μελέτες με 4.588 ασθενείς με ALS και 6.344 άτομα ελέγχου που ανέλυσαν 15 δείκτες οξειδωτικού στρες από το αίμα.

Τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι το MDA (το σημαντικό τελικό προϊόν για την υπεροξείδωση των λιπιδίων), το 8-OhdG (δείκτης για βλάβη του DNA) και το AOPP ήταν σημαντικά αυξημένα στο αίμα των ασθενών με ALS σε σύγκριση με άτομα ελέγχου.

Επιπλέον, διαπιστώσαμε ότι τα επίπεδα της αντιοξειδωτικής γλουταθειόνης και του ουρικού οξέος ήταν σημαντικά μειωμένα σε ασθενείς με ALS.

Ωστόσο, άλλοι δείκτες οξειδωτικού στρες, συμπεριλαμβανομένων Cu, SOD, υπεροξειδάση γλουταθειόνης, ceruloplasmin, τριγλυκερίδια, ολική χοληστερόλη, LDL, HDL, Co-Q10, και τρανσφερίνη δεν συσχετίστηκαν σημαντικά με την ALS».

Ποιος είναι ο Πιθανός ρόλος του Μικροβιώματος του Εντέρου στην Παθογένεση της ALS;

Στην κλινική δοκιμή των Letizia Mazzini, MD και συνεργατών [137] με τον τίτλο: «Πιθανός ρόλος του μικροβιώματος του εντέρου στην Παθογένεση της ALS και πιθανές  νέες  θεραπευτικές  στρατηγικές», αναλύοντας τις μελέτες των Baquero F και συνεργατών … Sabel CE και συνεργατών [138-148], οι συντάκτες της μελέτης αυτής περιγράφουν: «Πρόσφατες προκλινικές μελέτες δείχνουν ότι η δυσλειτουργία του γαστρεντερικού σωλήνα μπορεί να διαδραματίσει ρόλο στην παθογένεση ALS μέσω μιας τροποποίησης μικροβίων και του άξονα εγκεφάλου-εντέρου [137].

Στην πραγματικότητα, η σημασία του «οργάνου» που ονομάζεται «μικροβίωμα», μιας οικολογικής κοινότητας κοινών, συμβιωτικών και παθογόνων μικροοργανισμών που μοιράζονται το σώμα μας, αναδύεται στην επιστημονική βιβλιογραφία [138].

Αυτά τα εντερικά βακτήρια ασκούν αμφίδρομη αλληλεπίδραση μεταξύ του εντέρου και του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) με σημαντικό ρόλο σε ορισμένες νευρολογικές ασθένειες όπως ο αυτισμός, σκλήρυνση κατά πλάκας ή νόσος του Πάρκινσον (PD) [139-141].

Γαστρεντερική κινητική δυσλειτουργία μπορεί να συμβεί σε ALS, τόσο ως καθυστερημένη γαστρική εκκένωση και ως καθυστερημένος χρόνος διέλευσης του παχέος εντέρου.

Το 2015, οι Wu και συνεργάτες [142] έδειξαν σε G93A διαγονιδιακά ποντίκια ως μοντέλο της ανθρώπινης ALS (και άλλοι επιστήμονες επιβεβαίωσαν [143], μια κατεστραμμένη εντερική δομή και ενισχυμένη εντερική διαπερατότητα.

Στο ίδιο μοντέλο αποδείχθηκε μη φυσιολογικό το εντερικό μικροβίωμα. ΟΙ Zang και συνεργάτες [144] επιβεβαίωσαν αυτά τα αποτελέσματα.

Τα αποτελέσματα αυτά δείχνουν ότι το μεταλλαγμένο SOD1G93A διαδραματίζει ουσιαστικό ρόλο στις παθοφυσιολογικές αλλοιώσεις επίσης και στο έντερο.

Μια υπόθεση είναι ότι τα εντερικά βακτήρια μπορούν να αντιπροσωπεύουν μια επιγενετική οντότητα που αλληλοεπιδρά με περιβαλλοντικούς παράγοντες [145] και μπορεί να προσδιορίζει μια παθογόνο επίδραση στο ΚΝΣ.

Ίσως υπάρχουν διαφορετικοί μηχανισμοί με τους οποίους αυτά τα βακτήρια μπορούν να επηρεάσουν το ΚΝΣ, αλλά ιδιαίτερα ένας αυτοάνοσος ρόλος τους φαίνεται να προκαλεί ενδιαφέρον. Αυτός αποτελείται από την μεταβολή στα επίπεδα κυκλοφορίας των φλεγμονωδών κυτοκινών που μπορούν να βλάψουν το ΚΝΣ.

Ο μηχανισμός αυτός θα μπορούσε να είναι σημαντικός για την παθογένεση της ALS. Στην πραγματικότητα, ο ρόλος της νευροφλεγμονής μέσω της μικρογλοιικής ενεργοποίησης και της αντιδραστικής αστροκυττάρωσης αποδεικνύεται στη γένεση και την εξέλιξη της ALS [146].

Στην παθογένεια ALS ανήκει και  η παραγωγή νευροτοξινών. Μερικά στελέχη του Clostridium παράγουν νευροτοξίνες που επηρεάζουν επιλεκτικά τους κινητικούς νευρώνες. Οι πιο διάσημες είναι αυτές που προκαλούν αλλαντίαση ή τέτανο, αλλά και άλλα στελέχη όπως το Clostridium baratii και clostridium butyricum παράγουν νευροτοξίνες, εκ των οποίων η επίδραση στο νευρικό σύστημα είναι ακόμα ασαφής.

Μπορούμε να υποθέσουμε ότι ο αποικισμός των ασθενών με ALS με ορισμένα είδη βακτηρίων που παράγουν νευροτοξίνες στον κινητικό νευρώνα μπορεί να επηρεάσει την ασθένεια σε ευπαθείς ασθενείς.

Μια μεταβολή της εντερικής βακτηριακής χλωρίδας ως εξωτερική σκανδάλη θα μπορούσε να εξηγήσει τις σπάνιες περιπτώσεις ALS σε συζύγους [147] ή σε ορισμένες άλλες περιπτώσεις [148, 149].

Στην κλινική δοκιμή των Letizia Mazzini, MD και συνεργατών [137] με τον τίτλο: «Πιθανός ρόλος του μικροβιώματος του εντέρου στην Παθογένεση της ALS και πιθανές  νέες  θεραπευτικές  στρατηγικές», οι επιστήμονες καταλήγουν:

«Εγγράψαμε 50 ασθενείς με ALS και 50 υγιείς, που ταιριάζουν στο φύλο, την ηλικία και την καταγωγή. Οι ασθενείς και οι έλεγχοι με γαστρεντερική, αυτοάνοση ή φλεγμονώδη νόσο εξαιρέθηκαν. Τα δείγματα κοπράνων χρησιμοποιήθηκαν για την ολική εκχύλιση γονιδιωματικού DNA.

Τα προκαταρκτικά αποτελέσματα επιβεβαιώνουν την υπόθεση ότι το μικροβίωμα τροποποιείται σε ασθενείς με ALS και θα μπορούσε να συμβάλει στην παθογένεση της νόσου. Οι προσεγγίσεις θεραπείας με βάση το μικροβίωμα μπορούν να αποτελέσουν έναν νέο θεραπευτικό στόχο».

Ποιες Είναι οι Εσωτερικές Πηγές Ελευθέρων Ριζών;

• Σύμφωνα με την μελέτη των Jeffrey AS και συνεργατών τα Μιτοχόνδρια αποτελούν μια τέτοια εσωτερική πηγή ελευθέρων ριζών. Σύμφωνα τους επιστήμονες που συνέταξαν την μελέτη αυτή [150]: «Η μιτοχονδριακή αλυσίδα μεταφοράς ηλεκτρονίων παράγει το ανιόν υπεροξείδιο του οξυγόνου (O2-) που αποτελεί μια ROS και κυκλοφορεί στο σώμα. Η οξειδωτική βλάβη στα κυτταρικά μακρομόρια ή τα μικρομόρια προκαλείται κυρίως από το Ο2- και οδηγεί στη δυσλειτουργία της φυσιολογικής κυτταρικής δραστηριότητας [150]».

• Οι μελέτες των Lobo V και συνεργατών και Maria GB και συνεργατών περιγράφουν την λειτουργία της Οξειδάσης της Ξανθίνης (57, 58). Σύμφωνα με τους επιστήμονες που συνέταξαν τις μελέτες αυτές (151, 152): «Η αύξηση της δραστικότητας της οξειδάσης της ξανθίνης στο πλάσμα εξηγείται από την αύξηση της ηπατικής απελευθέρωσης αυτού του ενζύμου, η οποία φαίνεται να οφείλεται στην αύξηση του κυτταρικού οξειδωτικού στρες (151, 152)».

• Η μελέτη των Corpas FJ και συνεργατών περιγράφει την δράση των Υπεροξισωμάτων (153). Σύμφωνα με τους επιστήμονες που συνέταξαν την μελέτη αυτή (153): «Η νέας ομάδα ενζύμων γνωστής ως υπεροξισώματα εμπλέκεται στο μεταβολισμό των ελεύθερων ριζών οξυγόνου. Εκτός από το υπεροξείδιο του υδρογόνου, τα υπεροξισώματα παράγουν επίσης O2- ρίζες και μονοξείδιο του αζώτου. O2- και NOS είναι οι κυτταρικοί αγγελιοφόροι με ποικίλους φυσιολογικούς ρόλους στην ενδοκυτταρική και διακυτταρική επικοινωνία (153)».

• Η μελέτη των Woo CH  και συνεργατών περιγράφουν την δράση της Φλεγμονής (60). Σύμφωνα με τους επιστήμονες που συνέταξαν την μελέτη αυτή (154) : «Η φλεγμονή είναι η απάντηση και ο τρόπος του σώματος για την έναρξη της επούλωσης. Ωστόσο, η άναρχη φλεγμονή μπορεί να οδηγήσει σε υπερβολική δραστηριότητα ελεύθερων ριζών και να προκαλέσει καταστροφή των ιστών (154)».

• Οι μελέτες των Lobo V και συνεργατών και Olchawa MM και συνεργατών περιγράφουν την επίδραση της Φαγοκυττάρωσης (150 155). Σύμφωνα τους επιστήμονες που συνέταξαν τις μελέτες αυτές (150, 155):  «Τα φαγοκύτταρα μεσολαβούν στην έμφυτη ανοσολογική απάντηση, απελευθερώνοντας προϊόντα για να βλάψουν τους εισβάλλοντες μικροοργανισμούς (150). Το οξειδωτικό στρες φαίνεται να είναι ο κύριος παράγοντας που ευθύνεται για τις βασικές αλλαγές που τελικά οδηγούν στον εκφυλισμό των κυττάρων που εμπλέκονται στη φαγοκυττάρωση των μακρομορίων (155)».

Ποιες Είναι οι Εξωτερικές Πηγές Ελεύθερων Ριζών;

Σύμφωνα με την μελέτη των Lobo και συνεργατών εξωτερικές πηγές ελεύθερων ριζών είναι (150): 

  1. Το Κάπνισμα.
  • Οι Περιβαλλοντικοί/Χημικοί ρύποι.
  • Η ακτινοβολία.  
  • Το Στρες και το Άγχος.

Οι Αντιοξειδωτικές και Φυτοχημικές Ενώσεις (Βιοδραστικές Ενώσεις- Nutraceutical) ως Συμπληρωματική Αγωγή  στην ALS

Οι αντιοξειδωτικές και οι Φυτοχημικές ενώσεις (Nutraceutical) ανήκουν στην κατηγορία των Βιοδραστικών ενώσεων. Το Γραφείο Συμπληρωμάτων Διατροφής του Εθνικού Ινστιτούτου Υγείας των Ηνωμένων Πολιτειών έχει ορίσει ως: «Βιοδραστικές Ενώσεις, εκείνες τις ενώσεις που ως συστατικά σε τρόφιμα ή συμπληρώματα διατροφής, εκτός από εκείνα που απαιτούνται για την κάλυψη των βασικών ανθρώπινων διατροφικών αναγκών, είναι υπεύθυνα για τις αλλαγές στην κατάσταση της υγείας [156]».

Σύμφωνα με τους Elzbieta Dorota Miller και συνεργάτες, «Αρκετές ασθένειες έχουν συσχετιστεί με οξειδωτικό στρες, γεγονός που υποδηλώνει ότι είναι ένας από τους παράγοντες που θα μπορούσε να αποτελέσει την απαρχή για πολλές ασθένειες. Αντίστοιχα τα αντιοξειδωτικά, πιθανά, θα μπορούσαν να είναι μια πρόσθετη προσέγγιση [157]».

Ένα από τα σημαντικότερα μειονεκτήματα των διαθέσιμων θεραπευτικών παραγόντων κατά της νευρικής βλάβης είναι ότι η χρόνια χρήση αυτών των παραγόντων έχει ως αποτέλεσμα τις πολλαπλές ανεπιθύμητες ενέργειες. Ως εκ τούτου, απαιτούνται προστατευτικές στρατηγικές, συμπεριλαμβανομένων των nutraceuticals.

Οι συντάκτες της μελέτης ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας Vivekkumar P. Dadhania και συνεργάτες [158] αναλύοντας τις μελέτες των Kalra, E.K … Bahadoran, Z. και συνεργατών [159-180] περιγράφουν: «Ο όρος «Nutraceutical» επινοήθηκε από τον Δρ Stephen DeFelice, ο τότε Πρόεδρος του Ιδρύματος για την Ιατρική και την Καινοτομία, το 1989 [159].

Τα nutraceuticals είναι προϊόντα με βάση τα τρόφιμα, που όχι μόνο συμπληρώνουν τη διατροφή, αλλά βοηθούν επίσης στην πρόληψη ή/και τη θεραπεία μιας ευρείας ποικιλίας ασθενειών και διαταραχών [160, 161].

Περίπου 2000 χρόνια πριν, ο Ιπποκράτης δήλωσε σωστά ότι «Αφήστε τα τρόφιμα να είναι το φάρμακό σας και το φάρμακο να είναι το φαγητό σας» [162].

Σύμφωνα με τις επιδημιολογικές μελέτες που πραγματοποιήθηκαν στη δεκαετία του 1980 από καθηγητές Doll και Peto για τον Παγκόσμια Οργανισμό Υγείας, έχει υποτεθεί ότι η κατάλληλη διατροφή θα μπορούσε να αποτρέψει περίπου το 35% των θανάτων από διάφορες ασθένειες [163].

Όπως προαναφέρθηκε, αρκετές μηχανιστικές μελέτες διαπίστωσαν ότι η μιτοχονδριακή τοξικότητα, η ενδοκυτταρική υπερφόρτωση Ca2+, το οξειδωτικό στρες και η φλεγμονή είναι οι κύριοι λόγοι για τον αριθμό των νευροεκφυλιστικών διαταραχών, συμπεριλαμβανομένων των Alzheimer Disorder (AD), Parkinson Disorder (PD), Huntington Disease (HD), Multiple Sclerosis (MS) και ALS [164, 165, 166, 167].

Τα Nutraceuticals λόγω της καλύτερης ανοχής και την ικανότητά τους να ενεργούν σε πολλαπλές κυτταρικές οδούς φαίνεται να είναι ευνοϊκοί υποψήφιοι για τη μακροπρόθεσμη κατανάλωση, όπως απαιτείται για τη διαχείριση χρόνιων παθήσεων, όπως οι νευροεκφυλιστικές διαταραχές.

Επί του παρόντος nutraceuticals έχουν λάβει σημαντικό παγκόσμιο ενδιαφέρον λόγω της υποτιθέμενης ασφάλειας τους και των πιθανών θρεπτικών και θεραπευτικών αποτελεσμάτων.

Μερικά nutraceuticals όπως η ρεσβερατρόλη, το α-λιποϊκό οξύ, το συνένζυμο Q10 (ubiquinol), το β-καροτένιο, το λυκοπένιο, η ασταξανθίνη και η κουρκουμίνη, για να αναφέρουμε μερικά, είναι ισχυρά αντιοξειδωτικά και έχουν δείξει θετικά αποτελέσματα κατά διαφόρων ασθενειών εξουδετερώνοντας το οξειδωτικό στρες και ενισχύοντας τα ενδογενή επίπεδα αντιοξειδωτικών και σταθεροποιώντας τις μιτοχονδριακές λειτουργίες [168-170, 171-174].

Αρκετές μελέτες έχουν προτείνει ευεργετικά αποτελέσματα μιας ευρείας ποικιλίας nutraceuticals κατά διαφόρων νευροεκφυλιστικών διαταραχών.

Σε γενικές γραμμές, οι νευροπροστατευτικές επιδράσεις των nutraceuticals μπορούν να αποδοθούν, αλλά όχι να περιοριστούν, στην ικανότητά τους να ανάγουν τις ελεύθερες ρίζες, τα χηλικά μέταλλα μετάβασης, να βελτιώσουν το αντιοξειδωτικό απόθεμα και τα αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα.

Σε μοριακό επίπεδο, τα nutraceuticals ρυθμίζουν διάφορες οδούς σηματοδότησης που είναι γνωστό ότι παίζουν ρόλο στην επιβίωση των κυττάρων και την απόκριση στο στρες, όπως: η οδός NRF2/ARE, η οδός MAPK [175], της πρωτεϊνικής κινάσης C (PKC) [175], η οδός JAK-STAT [177, 177], η οδός MEK/ERK/CREB, η οδός PI3K/AKT [178, 179] και οδοί σηματοδότησης της ινσουλίνης [180].

Καθώς τα nutraceuticals δρουν σε πολλαπλές μοριακές οδούς, αναμένεται να βελτιώσουν τη συνολική νευρική υγεία».

Ποια Είναι τα Δεδομένα των Κλινικών Δοκιμών με την Χρήση Βιταμινών Β στην ALS;

Στην μελέτη των Mengli Wang και συνεργατών [181], με τίτλο: «Συσχέτιση μεταξύ βιταμινών και αμυοτροφικής πλευρικής σκλήρυνσης: Μια κεντρική έρευνα στην ηπειρωτική χώρα», οι συντάκτες της μελέτης περιγράφουν: «Έχουν υπάρξει εκτεταμένες μελέτες βιταμινών σε άλλες νευροεκφυλιστικές ασθένειες, αλλά αν η τάση των μεταβολών των βιταμινών ορού στην ALS είναι παρόμοια με εκείνη σε άλλες νευροεκφυλιστικές ασθένειες, παραμένει ασαφές.

Επιπλέον, ορισμένες βιταμίνες λειτουργούν συνεργικά. Ωστόσο, υπάρχει έλλειψη συστηματικών μελετών που ερευνούν όλους τους τύπους βιταμινών ορού ταυτόχρονα σε ασθενείς με ALS και με άλλες νευροεκφυλιστικές ασθένειες.

Για τους παραπάνω λόγους, η μελέτη είχε τους ακόλουθους στόχους:

(1) Να συγκριθούν τα επίπεδα ορού διαφορετικών βιταμινών (Β1, Β2, Β9, Β12,) μεταξύ ασθενών με ALS και ασθενών με άλλες νευροεκφυλιστικές ασθένειες (μιμήσεις) και υγιείς μάρτυρες.

(2) Να διερευνηθεί η σχέση μεταξύ βιταμινών και κινδύνου για την ALS.

(3) Να διερευνηθούν οι συσχετίσεις μεταξύ των επιπέδων βιταμινών και των κλινικών χαρακτηριστικών της ALS, συμπεριλαμβανομένης της ηλικίας κατά την έναρξη (AAO), των τόπων εμφάνισης, της διάρκειας της νόσου και της κλίμακας λειτουργικής διαβάθμισης ALS όπως αναθεωρήθηκε (ALSFRS-R).

Τα χαμηλά επίπεδα της βιταμίνης Β2  και  Β9 βρέθηκαν σε ασθενείς με ALS όπως και σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες. Επιπλέον, τα αποτελέσματα πρότειναν ότι η βιταμίνη Β2, Β9 και η C του ορού θα μπορούσαν να ασκήσουν προστασία από την ALS. Έτσι, τα χαμηλά επίπεδα βιταμίνης Β2 και  Β9 μπορεί να είναι παράγοντες κινδύνου για ALS.

Η βιταμίνη Β2, που ονομάζεται επίσης ριβοφλαβίνη, είναι ένας πρόδρομος ουσία των FMN και FAD, τα οποία είναι απαραίτητα στην μιτοχονδριακή αλυσίδα μεταφοράς ηλεκτρονίων και υπεύθυνα για την αναγέννηση της αντιοξειδωτικής αναγωγάσης της γλουταθειόνης. Έτσι, ριβοφλαβίνη δρα έμμεσα ως αντιοξειδωτικό.

Έχουν αναφερθεί νευρολογικές ανωμαλίες, όπως αταξία και αδυναμία στήριξης, λόγω ανεπάρκειας ριβοφλαβίνης [182]. Επιπλέον, η ανεπάρκεια μεταφορέα ριβοφλαβίνης έχει χαρακτηριστεί ως αιτία ενός συνδρόμου που παλαιότερα περιγράφεται ως σύνδρομο Brown-Vialetto-Van-Lear [183].

Τα παραπάνω στοιχεία υποστηρίζουν τα αποτελέσματά μας ότι τα χαμηλά επίπεδα βιταμίνης Β2 μπορεί να είναι ένας παράγοντας κινδύνου για ALS.

Η βιταμίνη Β9, επίσης γνωστή ως φολικό οξύ, μπορεί έμμεσα να μειώσει τον κίνδυνο πολλαπλών νευροεκφυλιστικών ασθενειών μειώνοντας τα επίπεδα ομοκυστεΐνης στο αίμα [184].

Zhang και συνεργάτες [185], στην μελέτη τους διαπίστωσαν ότι η θεραπεία με φολικό οξύ θα μπορούσε να καθυστερήσει σημαντικά AAO και να παρατείνει τη διάρκεια ζωής των διαγονιδιακών ποντικών ALS με την άμβλυνση των επιπέδων ομοκυστεΐνης στο πλάσμα.

Διαπίστωσαν επίσης ότι τα επίπεδα τετραϋδροφολάτης μειώθηκαν σημαντικά στα μέσα έως τα τελευταία στάδια της νόσου σε ένα μοντέλο ποντικού ALS (186). Έτσι, χαμηλή βιταμίνη Ορού Β9 μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο της ALS, επηρεάζοντας τα επίπεδα ομοκυστεΐνης.

Οι συντάκτες της μελέτης Mengli Wang και συνεργατών [158], με τίτλο: «Συσχέτιση μεταξύ βιταμινών και αμυοτροφικής πλευρικής σκλήρυνσης: Μια κεντρική έρευνα στην ηπειρωτική χώρα», καταλήγουν:

«Συμπερασματικά, για πρώτη φορά, έχουμε ελέγξει σχεδόν όλες τις βιταμίνες σε μια μεγάλη κινεζική ομάδα ασθενών με ALS και διερευνήθηκε η σύνδεση μεταξύ ALS και βιταμινών ορού.

Επιπλέον, διαπιστώσαμε ότι η τάση των μεταβολών των βιταμινών σε ασθενείς με ALS ήταν παρόμοια με εκείνη σε ασθενείς με άλλες νευροεκφυλιστικές ασθένειες.

Η μελέτη μας προσθέτει πληροφορίες στη βιβλιογραφία σχετικά με το ρόλο των βιταμινών στην ALS και παρέχει υποστήριξη για την κλινική καθοδήγηση σχετικά με τα συμπληρώματα διατροφής και βιταμινών σε ασθενείς με ALS».

Ποια Είναι τα Δεδομένα των Κλινικών Δοκιμών με την Χρήση της Κουρκουμίνης στην ALS;

Οι συντάκτες της μελέτης ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφία Hanie Yavarpour-Bali και συνεργάτες [187] με τίτλο: «Νανοσωματίδια φορτωμένα με κουρκουμίνη: μια νέα θεραπευτική στρατηγική για τη θεραπεία των διαταραχών του κεντρικού νευρικού συστήματος», περιγράφουν:

«Μόνο μια διπλή-τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή πραγματοποιήθηκε για να διερευνηθεί η αποτελεσματικότητα της κουρκουμίνης σε ασθενείς με ALS.

Η πιθανότητα επιβίωσης των ασθενών με ALS βελτιώθηκε σημαντικά κατά τη διάρκεια της 12μηνης περιόδου αυτής της μελέτης. Δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά στη βαθμολογία ALSFRS-R, στη μυϊκή δύναμη και στις αποκλίνουσες του εύρους CMAP μεταξύ των ομάδων κουρκουμίνης και εικονικού φαρμάκου [188]».

Η μελέτη ανασκόπησης της παγκόσμιας βιβλιογραφίας από τους Andy Wai Kan Yeung και συνεργάτες [189] με τίτλο: «Ελεύθερες Ρίζες οξυγόνου (ROS) και ο αντίκτυπός τους στις νευροεκφυλιστικές ασθένειες: ανάλυση του τοπίου της βιβλιογραφίας», οι συντάκτες της μελέτης αυτής περιγράφουν: «Παρά τις διαφορές στην παθογένεση και τα συμπτώματα, οι νευροεκφυλιστικές νόσοι (neurodegenerative diseases, NDs) μοιράζονται εν μέρει κοινά χαρακτηριστικά στα κυτταρικά γεγονότα.

Αυτά προκαλούνται από πολύπλοκες παθοφυσιολογικές διεργασίες που οδηγούν στον νευροεκφυλισμό σε διάφορα στάδια της νευροεκφυλιστικής αλληλουχίας γεγονότων, συμπεριλαμβανομένου του οξειδωτικού στρες, νευροφλεγμονή/ νευροανοσογόνες διεργασίες, την διέγερση (ανώμαλη πρωτεϊνική δυναμική λόγω της ατυχούς αναδίπλωσης των πρωτεΐνών – misfolding), μιτοχονδριακή δυσλειτουργία, και πρωτεολυτικό στρες.

Αν και η αιτιολογία των NDs εξακολουθεί να μην είναι πλήρως κατανοητή, έχει αναγνωριστεί ότι το οξειδωτικό στρες (OS)  σχετίζεται όχι μόνο με την κανονική διαδικασία γήρανσης, αλλά μπορεί επίσης να διαδραματίσει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη μιας ποικιλίας NDs, ειδικά Alzheimer (AD) και Parkinson (PD) [189].

Στο τρέχον έργο [189], αναλύουμε την επιστημονική βιβλιογραφία που επικεντρώθηκε στη σημασία των ROS (και συνεπώς του σχετικού λειτουργικού συστήματος) για των NDs. Αρχικά, μελετήσαμε τα δεδομένα όλων των εποχών δημοσίευσης και παραπομπής της βιβλιογραφίας, για να αποκαλύψουμε τους πιο παραγωγικούς συγγραφείς, ιδρύματα, χώρες/περιοχές και περιοδικά. Μέσα από μια ανάλυση λέξεων των τίτλων, περιλήψεων και λέξεων-κλειδιών των δημοσιεύσεων, αποκαλύψαμε τα δημοφιλή ερευνητικά θέματα.

Στη συνέχεια, αναλύσαμε τις χρονικές αλλαγές της βιβλιογραφίας με τη διεξαγωγή χωριστών αναλύσεων χρησιμοποιώντας τα σύνολα των δεδομένων από τις ακόλουθες χρονικές περιόδους: (i) τη δεκαετία του 1990 και πριν, (ii) τη δεκαετία του 2000, και (iii) τη δεκαετία του 2010, αντίστοιχα. Αναδυόμενα ερευνητικά θέματα στη δεκαετία του 2010 επισημάνθηκαν με τα δεδομένα στη χρήση λέξεων-κλειδιών τους.

Η έρευνα προσδιόρισε έγγραφα που ανέφεραν ελεύθερες ρίζες οξυγόνου (ή τα παράγωγά τους) και νευροεκφυλιστικές ασθένειες (NDs) στον τίτλο, περίληψη ή λέξεις-κλειδιά των αντίστοιχων δημοσιεύσεων.

Βρέθηκαν 22.885 δημοσιεύσεις από την έρευνα και στη συνέχεια αξιολογήθηκαν. Η πρώτη δημοσίευση με ευρετήριο εμφανίστηκε το 1984. Ανέφερε αυξημένο υπεροξείδιο της δισμουτάσης και μειωμένη γλουταθειόνη στα ερυθροκύτταρα των ασθενών με σκλήρυνση κατά πλάκας (52). Ο αριθμός των αθροιστικών δημοσιεύσεων ξεπέρασε τις 1.000 το 1997, τις 10.000 το 2010 και τις 20.000 το 2017, αντίστοιχα. Από το 2009, έχουν δημοσιευθεί τουλάχιστον 1.000 εργασίες ετησίως [189].

Η κουρκουμίνη, που είναι μία από τις ιδιαίτερα αναφερόμενες και αναφερόμενες χημικές ουσίες στη λογοτεχνία φυτοϊατρικής [190], αναφέρθηκε συχνότερα από τη βιβλιογραφία νευροεκφυλισμού των ROS στη δεκαετία του 2010.

Αρκετές αναθεωρήσεις έχουν συνοψίσει στοιχεία από in vitro και in vivo μελέτες που αποδεικνύουν τις νευροπροστατευτικές επιδράσεις της κουρκουμίνης, όπως η μείωση του ROS και των προ-αποπτωτικών σημάτων, και η αντιστροφή της υπεροξείδωσης των λιπιδίων και της εξάντλησης της γλουταθειόνης που προκαλείται από νευροτοξίνες [191, 192].

Πράγματι, μια πρόσφατη ανάλυση βιβλιογραφίας σχετικά με τις δημοσιεύσεις για την κουρκουμίνη προσδιόρισε επίσης την δράση της στην απόπτωση, το οξειδωτικό στρες, ως αντιοξειδωτικό, και στη νόσο Alzheimer ως την 2η, 4η, 11η, και 19η από τις πιο επαναλαμβανόμενες λέξεις-κλειδιά [193], δείχνοντας έτσι την πιθανή σημασία της κουρκουμίνης για την καταπολέμηση των ROS και τις νευροεκφυλιστικές νόσους (NDs).

Όσον αφορά την αποτελεσματικότητα της θεραπείας της κουρκουμίνης σε NDs, μια πρόσφατη μετά-ανάλυση κατέληξε στο συμπέρασμα ότι μπορεί να μην είναι πολύ αποτελεσματική στη βελτίωση των συμπτωμάτων της Alzheimer´s disease. Ωστόσο, το συμπέρασμα βασίστηκε στα δεδομένα δύο μελετών με συνολικά 57 συμμετέχοντες μόνο [195].

Το αυξανόμενο ενδιαφέρον για την κουρκουμίνη κατά την τελευταία αναλυθεί χρονική περίοδο είναι σύμφωνο με την αυξανόμενη προσοχή της επιστημονικής κοινότητας στο σύνολό της σε αντιοξειδωτικά φυτοχημικά, ως πρόσφατη τάση που προκύπτει από την ανάλυση 299.602 δημοσιεύσεων που σχετίζονται με τα αντιοξειδωτικά [196].

Οι συντάκτες της μελέτης ανασκόπησης της παγκόσμιας βιβλιογραφίας από τους Andy Wai Kan Yeung και συνεργάτες [189] με τίτλο: «Ελεύθερες Ρίζες οξυγόνου (ROS) και ο αντίκτυπός τους στις νευροεκφυλιστικές ασθένειες: ανάλυση του τοπίου της βιβλιογραφίας», καταλήγουν:

«Εν κατακλείδι, η τρέχουσα μελέτη ανέλυσε πάνω από 22.000 δημοσιεύσεις σχετικά με τις ROS και την νευροεκφύλιση.

Η μετά-ανάλυση έξι μελετών έχει δείξει μια σημαντική επίδραση των συμπληρωμάτων κουρκουμινοειδών στη μείωση του οξειδωτικού στρες, όπως μετράται από την αύξηση του ορού της υπεροξειδίου της δισμουτάσης, της καταλάσης, και της δραστηριότητα της γλουταθειόνης, καθώς και από την μείωση των υπεροξειδίων λιπιδίων του ορού [189]».

Ποια Είναι τα Δεδομένα των Κλινικών Δοκιμών με την Χρήση των Καροτενοειδών και Άλλων Ουσιών στην ALS;

Οι συντάκτες της μελέτης Jeri W. Nieves και συνεργάτες [197] Multicenter Cohort Study of Oxidative Stress (ALS COSMOS) Study Group, με τίτλο: «Συσχέτιση μεταξύ της διαιτητικής πρόσληψης και της λειτουργίας στην αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση», περιγράφουν: «Προηγούμενη έρευνα δείχνει ότι το οξειδωτικό στρες σχετίζεται με την παθογένεση του ALS.

Υπάρχουν κάποιες ενδείξεις ότι οι διαιτητικοί παράγοντες μπορεί να αυξήσουν ή δυνητικά να μειώσουν το οξειδωτικό στρες [198-204].

Προηγούμενες μελέτες δεν έχουν αξιολογήσει εάν τα θρεπτικά συστατικά ή τα τρόφιμα σχετίζονται με ALS ή αναπνευστική λειτουργία αμέσως μετά τη διάγνωση.

Στη μελέτη ALS COSMOS, αναλύσαμε τα δεδομένα των διαιτητικών μεταβλητών και της συνάρτησης ALS κατά την έναρξη (ως βαθμολογία ALSFRS-R και ποσοστό FVC).

Τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι οι μεγαλύτερες προσλήψεις αντιοξειδωτικών θρεπτικών συστατικών και τροφίμων με υψηλή περιεκτικότητα σε καροτενοειδή φαίνεται να συνδέονται με την καλύτερη λειτουργία κατά την είσοδο της μελέτης.

Τα δύο πιο υψηλής στάθμισης μικροθρεπτικά συστατικά που σχετίζονται με τη βαθμολογία ALSFRS-R ήταν θρεπτικά συστατικά που πιστεύεται ότι είναι και ισχυρά αντιοξειδωτικά: τα καροτενοειδή, ω-3 λιπαρά οξέα, και φυτικές ίνες από σπόρους και λαχανικά και φρούτα.

Εξ όσων γνωρίζουμε, αυτή είναι επίσης μία από τις πρώτες μελέτες για την αξιολόγηση της διατροφής σε συνδυασμό με την ALS κοντά στο χρόνο της διάγνωσης.

Οι συντάκτες της μελέτης Jeri W. Nieves και συνεργάτες [197] Multicenter Cohort Study of Oxidative Stress (ALS COSMOS) Study Group, με τίτλο: «Συσχέτιση μεταξύ της διαιτητικής πρόσληψης και της λειτουργίας στην αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση», καταλήγουν:

«Η αξιολόγηση της αρχικής διαιτητικής πρόσληψης και της σοβαρότητας της ALS (που αξιολογούνται με βάση την ποσοστιαία βαθμολογία FVC και ALSFRS-R) δείχνει συσχέτιση μεταξύ αυτών των μεταβλητών και ορισμένων θρεπτικών συστατικών.

Αντιοξειδωτικά θρεπτικά συστατικά, τρόφιμα πλούσια σε καροτενοειδή και φυτικές ίνες, και η πρόσληψη λαχανικών συνδέονται με την καλύτερη λειτουργία ALS χρησιμοποιώντας δύο διαφορετικές μεθόδους ανάλυσης».

Ποια Είναι τα Τελικά Συμπεράσματα των Μελετών;

Η ανασκόπηση της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Ewa Niedzielska και συνεργάτες [117] με τίτλο: «Το Οξειδωτικό Στρες (OS) στις Νευροεκφυλιστικές ασθένειες», οι συντάκτες της μελέτης αυτής καταλήγουν: 

«Σε γενικές γραμμές, η παρουσία του OS στην παθοφυσιολογία πολλών νευρο-εκφυλιστικών διαταραχών, συμπεριλαμβανομένων των ALS, PD, και AD, είναι ένα καλά αναγνωρισμένο φαινόμενο.

Τα αποτελέσματα πολλών in vitro και in vivo προκλινικών και κλινικών μελετών έχουν αποδείξει με συνέπεια ότι, το OS είναι ένας από τους κρίσιμους παράγοντες στον εκφυλισμό που εμφανίζεται στο νευρικό σύστημα.

Η ανισορροπία μεταξύ OS και αντιοξειδωτικών αμυντικών συστημάτων φαίνεται να είναι μια καθολική κατάσταση στη νευροεκφύλιση.

Ωστόσο, αυτό που μπορεί να προκαλεί έκπληξη είναι ότι τα αποτελέσματα πολλών μελετών συχνά παρέχουν διαφορετικά αποτελέσματα όταν προσπαθούν να καθορίσουν τους ακριβείς μηχανισμούς που αποτελούν τη βάση του OS και να καθοριστεί ποιοι από τους δείκτες του OS θα μπορούσαν να είναι κλινικά χρήσιμοι.

Όσο για το κλινικό περιβάλλον, πρέπει να τονιστεί ότι ο αριθμός των ασθενών που συμμετέχουν στις μελέτες είναι συνήθως μικρός.

Αυτό συμβαίνει επειδή: βρίσκονται σε διαφορετικά στάδια των ασθενειών τους, υπάρχουν συχνά συνυπάρχουσες συννοσηρότητες, και, τελευταίο αλλά εξίσου σημαντικό, παίρνουν συχνά πολλά άλλα φάρμακα με διαφορετικές προ- ή αντιοξειδωτικές ιδιότητες. Η ανάλυση πιθανών βιοδεικτών υπό αυτές τις συνθήκες είναι εξαιρετικά δύσκολη.

Ως εκ τούτου, η αξιολόγηση της πραγματικής αποτελεσματικότητας των πιθανών αντιοξειδωτικών σκευασμάτων είναι μια πρόκληση.

Ωστόσο, υπάρχουν ορισμένα δεδομένα, αν και μέτρια, ότι ορισμένα από τα υπάρχοντα αντιοξειδωτικά σκευάσματα θα μπορούσαν να επιβραδύνουν τις νευροεκφυλιστικές διαδικασίες και να βελτιώσουν την κατανόησή μας για τη σημασία του OS στην παθοβιολογία αυτών των αθεράπευτων συνθηκών».

Βιβλιογραφία

  1. Björn Oskarsson, MD; Tania F. Gendron, PhD; and Nathan P. Staff, MD, PhD, Amyotrophic Lateral Sclerosis: An Update for 2018, 2018 Mayo Foundation for Medical Education and Research, https://doi.org/10.1016/j.mayocp.2018.04.007
  2. Charcot JM, Joffroy A. Deux cas d’atrophie musculaire progressive avec lesions de la substance grise et des faisceaux antero-lateraux de la moelle epiniere. Arch Physiol Neurol Pathol. 1869;2:744-754.
  3. Jeri W. Nieves, PhD, Chris Gennings, PhD, Pam Factor-Litvak, PhD, Jonathan Hupf, BA, Jessica Singleton, BA, Valerie Sharf, BS, Björn Oskarsson, MD, J. Americo M. Fernandes Filho, MD, Eric J. Sorenson, MD, Emanuele D’Amico, MD, Ray Goetz, PhD, and Hiroshi Mitsumoto, MD, DSc for the Amyotrophic Lateral Sclerosis Multicenter Cohort Study of Oxidative Stress (ALS COSMOS) Study Group, Association Between Dietary Intake and Function in Amyotrophic Lateral Sclerosis, JAMA Neurol. 2016 December 01; 73(12): 1425–1432, doi:10.1001/jamaneurol.2016.3401
  4. Mitsumoto, H., Chad, D., Pioro, E. Amyotrophic Lateral Sclerosis. Vol. 49. New York, NY: Oxford Press; 1997.
  5. Al-Chalabi A, Hardiman O. The epidemiology of ALS: a conspiracy of genes, environment and time. Nat Rev Neurol. 2013; 9(11):617-628.
  6. DeJesus-Hernandez M, Mackenzie IR, Boeve BF, et al. Expanded GGGGCC hexanucleotide repeat in noncoding region of C9ORF72 causes chromosome 9p-linked FTD and ALS. Neuron. 2011;72(2):245-256.
  7. Renton AE, Majounie E, Waite A, et al. A hexanucleotide repeat expansion in C9ORF72 is the cause of chromosome 9p21-linked ALS-FTD. Neuron. 2011;72(2):257-268.
  8. van Eijk RPA, Jones AR, Sproviero W, et al. Meta-analysis of pharmacogenetic interactions in amyotrophic lateral sclerosis clinical trials. Neurology. 2017;89(18):1915-1922.
  9. Oskarsson B, Horton DK, Mitsumoto H. Potential environmental factors in amyotrophic lateral sclerosis. Neurol Clin. 2015;33(4):877-888.
  10. Neumann M, Sampathu DM, Kwong LK, et al. Ubiquitinated TDP-43 in frontotemporal lobar degeneration and amyotrophic lateral sclerosis. Science. 2006;314(5796):130-133.
  11. Arai T, Hasegawa M, Akiyama H, et al. TDP-43 is a component of ubiquitin-positive tau-negative inclusions in frontotemporal lobar degeneration and amyotrophic lateral sclerosis. Biochem Biophys Res Commun. 2006;351(3):602-611.
  12. Sreedharan J, Blair IP, Tripathi VB, et al. TDP-43 mutations in familial and sporadic amyotrophic lateral sclerosis. Science. 2008;319(5870):1668-1672.
  13. Yokoseki A, Shiga A, Tan CF, et al. TDP-43 mutation in familial amyotrophic lateral sclerosis. Ann Neurol. 2008;63(4):538-542.
  14. Gitcho MA, Baloh RH, Chakraverty S, et al. TDP-43 A315T mutation in familial motor neuron disease. Ann Neurol. 2008; 63(4):535-538.
  15.  Kabashi E, Valdmanis PN, Dion P, et al. TARDBP mutations in individuals with sporadic and familial amyotrophic lateral sclerosis. Nat Genet. 2008;40(5):572-574.
  16. Rutherford NJ, Zhang YJ, Baker M, et al. Novel mutations in TARDBP (TDP-43) in patients with familial amyotrophic lateral sclerosis. PLoS Genet. 2008;4(9):e1000193.
  17. Van Deerlin VM, Leverenz JB, Bekris LM, et al. TARDBP mutations in amyotrophic lateral sclerosis with TDP-43 neuropathology: a genetic and histopathological analysis. Lancet Neurol. 2008;7(5):409-416.
  18. Del Bo R, Ghezzi S, Corti S, et al. TARDBP (TDP-43) sequence analysis in patients with familial and sporadic ALS: identification of two novel mutations. Eur J Neurol. 2009; 16(6):727-732.
  19. Lemmens R, Race V, Hersmus N, et al. TDP-43 M311V mutation in familial amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2009;80(3):354-355.
  20. Corrado L, Ratti A, Gellera C, et al. High frequency of TARDBP gene mutations in Italian patients with amyotrophic lateral sclerosis. Hum Mutat. 2009;30(4):688-694.
  21. Daoud H, Valdmanis PN, Kabashi E, et al. Contribution of TARDBP mutations to sporadic amyotrophic lateral sclerosis. J Med Genet. 2009;46(2):112-114.
  22. Kuhnlein P, Sperfeld AD, Vanmassenhove B, et al. Two German kindreds with familial amyotrophic lateral sclerosis due to TARDBP mutations. Arch Neurol. 2008;65(9):1185-1189.
  23. Gendron TF, Josephs KA, Petrucelli L. Review: transactive response DNA-binding protein 43 (TDP-43): mechanisms of neurodegeneration. Neuropathol Appl Neurobiol. 2010; 36(2):97-112.
  24. Ling SC, Polymenidou M, Cleveland DW. Converging mechanisms in ALS and FTD: disrupted RNA and protein homeostasis. Neuron. 2013;79(3):416-438.
  25. Mackenzie IR, Nicholson AM, Sarkar M, et al. TIA1 mutations in amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia promote phase separation and alter stress granule dynamics. Neuron. 2017;95(4):808-816.e9.
  26. Guil S, Long JC, Caceres JF. hnRNP A1 relocalization to the stress granules reflects a role in the stress response. Mol Cell Biol. 2006;26(15):5744-5758.
  27. Panas MD, Ivanov P, Anderson P. Mechanistic insights into mammalian stress granule dynamics. J Cell Biol. 2016;215(3): 313-323.
  28. Lee KH, Zhang P, Kim HJ, et al. C9orf72 dipeptide repeats impair the assembly, dynamics, and function of membraneless organelles. Cell. 2016;167(3):774-788.e17.
  29. Wen X, Tan W, Westergard T, et al. Antisense prolinearginine RAN dipeptides linked to C9ORF72-ALS/FTD form toxic nuclear aggregates that initiate in vitro and in vivo neuronal death. Neuron. 2014;84(6):1213-1225.
  30. Tao Z, Wang H, Xia Q, et al. Nucleolar stress and impaired stress granule formation contribute to C9orf72 RAN translation-induced cytotoxicity. Hum Mol Genet. 2015;24(9): 2426-2441.
  31. Yamakawa M, Ito D, Honda T, et al. Characterization of the dipeptide repeat protein in the molecular pathogenesis of c9FTD/ALS. Hum Mol Genet. 2015;24(6):1630-1645.
  32. Ramesh N, Pandey UB. Autophagy dysregulation in ALS: when protein aggregates get out of hand. Front Mol Neurosci. 2017;10:263.
  33. Parkinson N, Ince PG, Smith MO, et al. ALS phenotypes with mutations in CHMP2B (charged multivesicular body protein 2B). Neurology. 2006;67(6):1074-1077.
  34. Skibinski G, Parkinson NJ, Brown JM, et al. Mutations in the endosomal ESCRTIII-complex subunit CHMP2B in frontotemporal dementia. Nat Genet. 2005;37(8):806-808.
  35. Maruyama H, Morino H, Ito H, et al. Mutations of optineurin in amyotrophic lateral sclerosis. Nature. 2010;465(7295):223-226.
  36. Fecto F, Yan J, Vemula SP, et al. SQSTM1 mutations in familial and sporadic amyotrophic lateral sclerosis. Arch Neurol. 2011; 68(11):1440-1446.
  37. Cirulli ET, Lasseigne BN, Petrovski S, et al. Exome sequencing in amyotrophic lateral sclerosis identifies risk genes and pathways. Science. 2015;347(6229):1436-1441.
  38. Freischmidt A, Wieland T, Richter B, et al. Haploinsufficiency of TBK1 causes familial ALS and fronto-temporal dementia. Nat Neurosci. 2015;18(5):631-636.
  39. Deng HX, Chen W, Hong ST, et al. Mutations in UBQLN2 cause dominant X-linked juvenile and adult-onset ALS and ALS/dementia. Nature. 2011;477(7363):211-215.
  40. Johnson JO, Mandrioli J, Benatar M, et al. Exome sequencing reveals VCP mutations as a cause of familial ALS. Neuron. 2010;68(5):857-864.
  41. Monahan Z, Shewmaker F, Pandey UB. Stress granules at the intersection of autophagy and ALS. Brain Res. 2016; 1649(pt B):189-200.
  42. Gendron TF, Petrucelli L. Disease mechanisms of C9ORF72 repeat expansions. Cold Spring Harb Perspect Med. 2018;8(4).
  43. Gao FB, Almeida S, Lopez-Gonzalez R. Dysregulated molecular pathways in amyotrophic lateral sclerosisfrontotemporal dementia spectrum disorder. EMBO J. 2017;36(20):2931-2950.
  44. Rothstein JD. Current hypotheses for the underlying biology of amyotrophic lateral sclerosis. Ann Neurol. 2009; 65(suppl 1):S3-S9.
  45. Tripathi P, Rodriguez-Muela N, Klim JR, et al. Reactive astrocytes promote ALS-like degeneration and intracellular protein aggregation in human motor neurons by disrupting autophagy through TGF-b1. Stem Cell Reports. 2017;9(2):667-680.
  46. Lall D, Baloh RH. Microglia and C9orf72 in neuroinflammation and ALS and frontotemporal dementia. J Clin Invest. 2017; 127(9):3250-3258.
  47. O’Rourke JG, Bogdanik L, Yanez A, et al. C9orf72 is required for proper macrophage and microglial function in mice. Science. 2016;351(6279):1324-1329.
  48. Ferraiuolo L, Meyer K, Sherwood TW, et al. Oligodendrocytes contribute to motor neuron death in ALS via SOD1-dependent mechanism. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016; 113(42):E6496-E6505.
  49. Ravits J, Laurie P, Fan Y, Moore DH. Implications of ALS focality: rostral-caudal distribution of lower motor neuron loss postmortem. Neurology. 2007;68(19):1576-1582.
  50. Ayers JI, Fromholt SE, O’Neal VM, Diamond JH, Borchelt DR. Prion-like propagation of mutant SOD1 misfolding and motor neuron disease spread along neuroanatomical pathways. Acta Neuropathol. 2016;131(1):103-114.
  51. H Muyderman and T Chen, Mitochondrial dysfunction in amyotrophic lateral sclerosis – a valid pharmacological target?
  52. Sasaki S, Horie Y, Iwata M (2007). Mitochondrial alterations in dorsal root ganglion cells in sporadic amyotrophic lateral sclerosis. Acta Neuropathol 114: 633–639.
  53. Keep M, Elmer E, Fong KS, Csiszar K (2001). Intrathecal cyclosporin prolongs survival of late-stage ALS mice. Brain Res 894: 327–331.
  54. Mattiazzi M, D’Aurelio M, Gajewski CD, Martushova K, Kiaei M, Beal MF et al. (2002). Mutated human SOD1 causes dysfunction of oxidative phosphorylation in mitochondria of transgenic mice. J Biol Chem 277: 29626–29633.
  55. Menzies FM, Cookson MR, Taylor RW, Turnbull DM, Chrzanowska-Lightowlers ZM, Dong L et al. (2002). Mitochondrial dysfunction in a cell culture model of familial amyotrophic lateral sclerosis. Brain 125: 1522–1533.
  56. Knott AB, Perkins G, Schwarzenbacher R, Bossy-Wetzel E (2008). Mitochondrial fragmentation in neurodegeneration. Nat Rev Neurosci 9: 505–518.
  57. Beal MF, Ferrante RJ, Browne SE, Matthews RT, Kowall NW, Brown RH Jr (1997). Increased 3-nitrotyrosine in both sporadic and familial amyotrophic lateral sclerosis. Ann Neurol 42: 644–654.
  58. Beal MF (2002). Oxidatively modified proteins in aging and disease. Free Radic Biol Med 32: 797–803.
  59. Carriedo SG, Sensi SL, Yin HZ, Weiss JH (2000). AMPA exposures induce mitochondrial Ca(2+) overload and ROS generation in spinal motor neurons in vitro. J Neurosci 20: 240–250.
  60. Kroemer G (2010). Pathophysiological implications of mithochondrial cell death control. Bull Mem Acad R Med Belg 165: 205–210.
  61. Kroemer G, Zamzami N, Susin SA (1997). Mitochondrial control of apoptosis. Immunol Today 18: 44–51.
  62. Sims NR, Muyderman H (2010). Mitochondria, oxidative metabolism and cell death in stroke. Biochim Biophys Acta 1802: 80–91.
  63. Kantari C, Walczak H (2011). Caspase-8 and bid: caught in the act between death receptors and mitochondria. Biochim Biophys Acta 1813: 558–563.
  64. Galluzzi L, Morselli E, Kepp O, Kroemer G (2009). Targeting post-mitochondrial effectors of apoptosis for neuroprotection. Biochim Biophys Acta 1787: 402–413.
  65. Galluzzi L, Kepp O, Kroemer G (2012). Mitochondria: master regulators of danger signalling. Nat Rev Mol Cell Biol 13: 780–788.
  66. Jordan J, Cena V, Prehn JH (2003). Mitochondrial control of neuron death and its role in neurodegenerative disorders. J Physiol Biochem 59: 129–141.
  67. Polster BM (2013). AIF, reactive oxygen species, and neurodegeneration: a ‘complex’ problem. Neurochem Int 62:695–702.
  68. Michels J, Kepp O, Senovilla L, Lissa D, Castedo M, Kroemer G et al. (2013). Functions of BCL-X L at the Interface between Cell Death and Metabolism. Int J Cell Biol 2013: 705294.
  69. Brenner C, Moulin M (2012). Physiological roles of the permeability transition pore. Circ Res 111: 1237–1247.
  70. Gurney ME, Pu H, Chiu AY, Dal Canto MC, Polchow CY, Alexander DD et al. (1994). Motor neuron degeneration in mice that express a human Cu,Zn superoxide dismutase mutation. Science 264:1772–1775.
  71. Nagai M, Aoki M, Miyoshi I, Kato M, Pasinelli P, Kasai N et al. (2001). Rats expressing human cytosolic copper-zinc superoxide dismutase transgenes with amyotrophic lateral sclerosis: associated mutations develop motor neuron disease. J Neurosci 21:9246–9254.
  72. Chiu AY, Zhai P, Dal Canto MC, Peters TM, Kwon YW, Prattis SM et al. (1995). Age-dependent penetrance of disease in a transgenic mouse model of familial amyotrophic lateral sclerosis. Mol Cell Neurosci 6: 349–362.
  73. Julien JP, Kriz J (2006). Transgenic mouse models of amyotrophic lateral sclerosis. Biochim Biophys Acta 1762: 1013–1024.
  74. Higgins CM, Jung C, Xu Z (2003). ALS-associated mutant SOD1G93A causes mitochondrial vacuolation by expansion of the intermembrane space and by involvement of SOD1 aggregation and peroxisomes. BMC Neurosci 4: 16.
  75. Pasinelli P, Belford ME, Lennon N, Bacskai BJ, Hyman BT, Trotti D et al. (2004). Amyotrophic lateral sclerosis-associated SOD1 mutant proteins bind and aggregate with Bcl-2 in spinal cord mitochondria. Neuron 43: 19–30.
  76. Pickles S, Destroismaisons L, Peyrard SL, Cadot S, Rouleau GA, Brown RH Jr et al. (2013). Mitochondrial damage revealed by immunoselection for ALS-linked misfolded SOD1. Hum Mol Genet 22: 3947–3959.
  77. Vukosavic S, Dubois-Dauphin M, Romero N, Przedborski S (1999). Bax and Bcl-2 interaction in a transgenic mouse model of familial amyotrophic lateral sclerosis. J Neurochem 73: 2460–2468.
  78. Vukosavic S, Stefanis L, Jackson-Lewis V, Guegan C, Romero N, Chen C et al. (2000). Delaying caspase activation by Bcl-2: a clue to disease retardation in a transgenic mouse model of amyotrophic lateral sclerosis. J Neurosci 20: 9119–9125.
  79. Hetz C, Thielen P, Fisher J, Pasinelli P, Brown RH, Korsmeyer S et al. (2007). The proapoptotic BCL-2 family member BIM mediates motoneuron loss in a model of amyotrophic lateral sclerosis. Cell Death Differ 14: 1386–1389.
  80. Soo KY, Atkin JD, Farg M, Walker AK, Horne MK, Nagley P (2012). Bim links ER stress and apoptosis in cells expressing mutant SOD1 associated with amyotrophic lateral sclerosis. PLoS ONE 7: e35413.
  81. Chung MJ, Suh YL (2002). Ultrastructural changes of mitochondria in the skeletal muscle of patients with amyotrophic lateral sclerosis. Ultrastruct Pathol 26: 3–7.
  82. Sasaki S, Warita H, Murakami T, Abe K, Iwata M (2004). Ultrastructural study of mitochondria in the spinal cord of transgenic mice with a G93A mutant SOD1 gene. Acta Neuropathol 107: 461–474.
  83. Echaniz-Laguna A, Zoll J, Ribera F, Tranchant C, Warter JM, Lonsdorfer J et al. (2002). Mitochondrial respiratory chain function in skeletal muscle of ALS patients. Ann Neurol 52: 623–627.
  84. Sasaki S, Iwata M (2007). Mitochondrial alterations in the spinal cord of patients with sporadic amyotrophic lateral sclerosis. J Neuropathol Exp Neurol 66: 10–16.
  85. Kong J, Xu Z (1998). Massive mitochondrial degeneration in motor neurons triggers the onset of amyotrophic lateral sclerosis in mice expressing a mutant SOD1. J Neurosci 18: 3241–3250.
  86. Bendotti C, Calvaresi N, Chiveri L, Prelle A, Moggio M, Braga M et al. (2001). Early vacuolization and mitochondrial damage in motor neurons of FALS mice are not associated with apoptosis or with changes in cytochrome oxidase histochemical reactivity. J Neurol Sci 191: 25–33.
  87. Israelson A, Arbel N, Da CS, Ilieva H, Yamanaka K, Shoshan-Barmatz V et al. (2010). Misfolded mutant SOD1 directly inhibits VDAC1 conductance in a mouse model of inherited ALS. Neuron 67: 575–587.
  88. Pasinelli P, Belford ME, Lennon N, Bacskai BJ, Hyman BT, Trotti D et al. (2004). Amyotrophic lateral sclerosis-associated SOD1 mutant proteins bind and aggregate with Bcl-2 in spinal cord mitochondria. Neuron 43: 19–30.
  89. Crow JP, Sampson JB, Zhuang Y, Thompson JA, Beckman JS (1997). Decreased zinc affinity of amyotrophic lateral sclerosis-associated superoxide dismutase mutants leads to enhanced catalysis of tyrosine nitration by peroxynitrite. J Neurochem 69: 1936–1944.
  90. Beckman JS, Estevez AG, Crow JP, Barbeito L (2001). Superoxide dismutase and the death of motoneurons in ALS. Trends Neurosci 24: S15–S20.
  91. Poon HF, Hensley K, Thongboonkerd V, Merchant ML, Lynn BC, Pierce WM et al. (2005). Redox proteomics analysis of oxidatively modified proteins in G93A-SOD1 transgenic mice – a model of familial amyotrophic lateral sclerosis. Free Radic Biol Med 39:453–462.
  92. Rizzardini M, Mangolini A, Lupi M, Ubezio P, Bendotti C, Cantoni L (2005). Low levels of ALS-linked Cu/Zn superoxide dismutase increase the production of reactive oxygen species and cause mitochondrial damage and death in motor neuron-like cells. J Neurol Sci 232: 95–103.
  93. Estevez AG, Crow JP, Sampson JB, Reiter C, Zhuang Y, Richardson GJ et al. (1999). Induction of nitric oxide-dependent apoptosis in motor neurons by zinc-deficient superoxide dismutase. Science 286:2498–2500.
  94. Harraz MM, Marden JJ, Zhou W, Zhang Y, Williams A, Sharov VS et al. (2008). SOD1 mutations disrupt redox-sensitive Rac regulation of NADPH oxidase in a familial ALS model. J Clin Invest 118:659–670.
  95. Polymenidou M, Cleveland DW (2008). Motor neuron disease: the curious ways of ALS. Nature 454: 284–285.
  96. Griffith OW, Meister A (1985). Origin and turnover of mitochondrial glutathione. Proc Natl Acad Sci U S A 82: 4668–4672.
  97. Meister A (1995). Mitochondrial changes associated with glutathione deficiency. Biochim Biophys Acta 1271: 35–42.
  98. Fernandez-Checa JC, Kaplowitz N, Garcia-Ruiz C, Colell A (1998). Mitochondrial glutathione: importance and transport. Semin Liver Dis 18: 389–401.
  99. Dringen R (2000). Metabolism and functions of glutathione in brain. Prog Neurobiol 62: 649–671.
  100. Sims NR, Nilsson M, Muyderman H (2004). Mitochondrial glutathione: a modulator of brain cell death. J Bioenerg Biomembr 36: 329–333.
  101. Sims NR, Muyderman H (2010). Mitochondria, oxidative metabolism and cell death in stroke. Biochim Biophys Acta 1802:80–91.
  102. Sheehan D, Meade G, Foley VM, Dowd CA (2001). Structure, function and evolution of glutathione transferases: implications for classification of non-mammalian members of an ancient enzyme superfamily. Biochem J 360: 1–16.
  103. Sims NR, Nilsson M, Muyderman H (2004). Mitochondrial glutathione: a modulator of brain cell death. J Bioenerg Biomembr 36: 329–333.
  104. Sims NR, Muyderman H (2010). Mitochondria, oxidative metabolism and cell death in stroke. Biochim Biophys Acta 1802:80–91.
  105. Sheehan D, Meade G, Foley VM, Dowd CA (2001). Structure, function and evolution of glutathione transferases: implications for classification of non-mammalian members of an ancient enzyme superfamily. Biochem J 360: 1–16.
  106. Giustarini D, Rossi R, Milzani A, Colombo R, Dalle-Donne I (2004). S-glutathionylation: from redox regulation of protein functions to human diseases. J Cell Mol Med 8: 201–212.
  107. Shelton MD, Chock PB, Mieyal JJ (2005). Glutaredoxin: role in reversible protein s-glutathionylation and regulation of redox signal transduction and protein translocation. Antioxid Redox Signal 7:348–366.
  108. Muyderman H, Hutson PG, Matusica D, Rogers ML, Rush RA (2009). The human G93A-superoxide dismutase-1 mutation, mitochondrial glutathione and apoptotic cell death. Neurochem Res 34: 1847–1856.
  109. Pathak RU, Davey GP (2008). Complex I and energy thresholds in the brain. Biochim Biophys Acta 1777: 777–782. 
  110. Browne SE, Bowling AC, Baik MJ, Gurney M, Brown RH Jr, Beal MF (1998). Metabolic dysfunction in familial, but not sporadic, amyotrophic lateral sclerosis. J Neurochem 71: 281–287.
  111. Kirkinezos IG, Bacman SR, Hernandez D, Oca-Cossio J, Arias LJ, Perez-Pinzon MA et al. (2005). Cytochrome c association with the inner mitochondrial membrane is impaired in the CNS of G93A-SOD1 mice. J Neurosci 25: 164–172.
  112. Mattiazzi M, D’Aurelio M, Gajewski CD, Martushova K, Kiaei M, Beal MF et al. (2002). Mutated human SOD1 causes dysfunction of oxidative phosphorylation in mitochondria of transgenic mice. J Biol Chem 277: 29626–29633.
  113. Carri MT, Ferri A, Battistoni A, Famhy L, Gabbianelli R, Poccia F et al. (1997). Expression of a Cu,Zn superoxide dismutase typical of familial amyotrophic lateral sclerosis induces mitochondrial alteration and increase of cytosolic Ca2+ concentration in transfected neuroblastoma SH-SY5Y cells. FEBS Lett 414: 365–368.
  114. Parone PA, Da CS, Han JS, McAlonis-Downes M, Vetto AP, Lee SK et al. (2013). Enhancing mitochondrial calcium buffering capacity reduces aggregation of misfolded SOD1 and motor neuron cell death without extending survival in mouse models of inherited amyotrophic lateral sclerosis. J Neurosci 33: 4657–4671.
  115. Martin LJ (2011). Mitochondrial pathobiology in ALS. J Bioenerg Biomembr 43: 569–579.
  116. Martin LJ, Gertz B, Pan Y, Price AC, Molkentin JD, Chang Q (2009). The mitochondrial permeability transition pore in motor neurons: involvement in the pathobiology of ALS mice. Exp Neurol 218: 333–346.
  117. Ewa Niedzielska, Irena Smaga, Maciej Gawlik, Andrzej Moniczewski, Piotr Stankowicz, Joanna Pera, Małgorzata Filip, Oxidative Stress in Neurodegenerative Diseases, Mol Neurobiol (2016) 53:4094–4125 DOI 10.1007/s12035-015-9337-5
  118. , Abe T, Yamizaki K, Murata T, Ishizaki E, Isobe C (1999) Remarkable increase in cerebrospinal fluid 3-nitrotyrosine in patients with sporadic amyotrophic lateral sclerosis. Ann Neurol 46:129–131
  119. Smith RG, Henry YK,MattsonMP, Appel SH (1998) Presence of 4-hydroxynonenal in cerebrospinal fluid of patients with sporadic amyotrophic lateral sclerosis. Ann Neurol 44:696–699
  120. Bogdanov M, Brown RH Jr, Matson W, Smart R, Hayden D, O’Donnell H, Flint Beal M, Cudkowicz M (2000) Increased oxidative damage to DNA in ALS patients. Free Radic Biol Med 29:652–658
  121. Ihara Y, Nobukuni K, Takata H, Hayabara T (2005) Oxidative stress and metal content in blood and cerebrospinal fluid of amyotrophic lateral sclerosis patients with and without a Cu, Znsuperoxide dismutase mutation. Neurol Res 27:105–108
  122. Barber SC, Shaw PJ (2010) Oxidative stress in ALS: key role in motor neuron injury and therapeutic target. Free Radic Biol Med 48:629–641
  123. Oteiza PI, Uchitel OD, Carrasquedo F, Dubrovski AL, Roma JC, Fraga CG (1997) Evaluation of antioxidants, protein, and lipid oxidation products in blood from sporadic amiotrophic lateral sclerosis patients. Neurochem Res 22:535–539
  124. Babu GN, Kumar A, Chandra R, Puri SK, Singh RL, Kalita J, Misra UK (2008) Oxidant-antioxidant imbalance in the erythrocytes of sporadic amyotrophic lateral sclerosis patients correlates with the progression of disease. Neurochem Int 52:1284–1289
  125. LoGerfo A, Chico L, Borgia L, et al. (2014) Lack of association between nuclear factor erythroid-derived 2-like 2 promoter gene polymorphisms and oxidative stress biomarkers in amyotrophic lateral sclerosis patients. Oxidat Med Cell Longevity, vol. 2014, Article ID 432626, 9 pages, 2014. doi:10.1155/2014/432626
  126. Miller E, bieta, Morel A, Saso L, Saluk J (2014) Isoprostanes and neuroprostanes as biomarkers of oxidative stress in neurodegenerative diseases. Oxidat Med Cell Longevity 2014
  127. Mitsumoto H, Santella R, Liu X, Bogdanov M, Zipprich J,Wu H, Mahata J, Kilty M, Bednarz K, Bell D, Gordon PH, Hornig M, Mehrazin M, Naini A, Flint Beal M, Factor-Litvak P (2008) Oxidative stress biomarkers in sporadic ALS. Amyotrophic Lat Scler 9:177–183
  128. Ikawa M, Okazawa H, Tsujikawa T, Muramatsu T, Kishitani T, Kamisawa T, Matsunaga A, Yamamura O, Mori T, Hamano T, Kiyono Y, Nakamoto Y, Yoneda M (2014) Increased cerebral oxidative stress in amyotrophic lateral sclerosis: a 62CU-ATSM pet study. Neurology 82
  129. Tohgi H, Abe T, Yamazaki K, Murata T, Ishizaki E, Isobe C (1999) Increase in oxidized NO products and reduction in oxidized glutathione in cerebrospinal fluid from patients with sporadic form of amyotrophic lateral sclerosis. Neurosci Lett 260:204– 206
  130. Weiduschat N, Mao X, Hupf J, Armstrong N, Kang G, Lange DJ, Mitsumoto H, Shungu DC (2014) Motor cortex glutathione deficit in ALS measured in vivo with the J-editing technique. Neurosci Lett 570:102–107
  131. Boll M, Alcaraz-Zubeldia M, Montes S, Murillo-Bonilla L, Rios C (2003) Raised nitrate concentration and low SOD activity in the CSF of sporadic ALS patients. Neurochem Res 28:699–703
  132. Nikolic-Kokic A, Stevic Z, Blagojevic D, Davidovic B, Jones DR, Spasic MB (2006) Alterations in anti-oxidative defence enzymes in erythrocytes from sporadic amyotrophic lateral sclerosis (SALS) and familial ALS patients. Clin Chem Lab Med 44:589–593
  133. Apostolski S, Marinkovic Z, Nikolic A, Blagojevic D, SpasicMB, Michael Michelson A (1998) Glutathione peroxidase in amyotrophic lateral sclerosis: the effects of selenium supplementation. J Environ Pathol Toxicol Oncol 17:325–329
  134. Kokic AN, Stevic Z, Stojanovic S, Blagojevic DP, Jones DR, Pavlovic S, Niketic V, Apostolski S, Spasic MB (2005) Biotransformation of nitric oxide in the cerebrospinal fluid of amyotrophic lateral sclerosis patients. Redox Rep 10:265–270
  135. Süssmuth SD, Brettschneider J, Ludolph AC, Tumani H (2008) Biochemical markers in CSF ofALS patients. Curr Med Chem 15: 1788–1801
  136. Tanaka H, Shimazawa M, Takata M, Kaneko H, Tsuruma K, Ikeda T,Warita H, Aoki M,YamadaM, Takahashi H, Hozumi I, Minatsu H, Inuzuka T, Hara H (2013) ITIH4 and Gpx3 are potential biomarkers for amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol 260:1782–1797
  137. Letizia Mazzini, MD, Luca Mogna, MD,† Fabiola De Marchi, MD, Angela Amoruso, MD, Marco Pane, MD, Irene Aloisio, MD, Nicole Bozzi Cionci, MD, Francesca Gaggìa, MD, Ausiliatrice Lucenti, MD, Enrica Bersano, MD, Roberto Cantello, MD, Diana Di Gioia, MD, and Giovanni Mogna, Potential Role of Gut Microbiota in ALS Pathogenesis and Possible Novel Therapeutic Strategies, J Clin Gastroenterol Volume 00, Number 00
  138. Baquero F, Nombela C. The microbiome as a human organ. Clin Microbiol Infect. 2012;18 (suppl 4):2–4.
  139. Cryan JF, Dinan TG. Mind-altering microorganisms: the impact of the gut microbiota on brain and behaviour. Nat Rev Neurosci. 2012;13:701–712. [Epub September 12, 2012].
  140. de Theije CG, Wu J, da Silva SL, et al. Pathways underlying the gut-to-brain connection in autism spectrum disorders as future targets for disease management. Eur J Pharmacol. 2011;668 (suppl 1):S70–S80. [Epub July 27, 2011].
  141. Berer K, Mues M, Koutrolos M, et al. Commensal microbiota and myelin autoantigen cooperate to trigger autoimmune demyelination. Nature. 2011;479:538–541.
  142. Scheperjans F, Aho V, Pereira PA, et al. Gut microbiota are related to Parkinson’s disease and clinical phenotype. Mov Disord. 2015;30:350–358.
  143. Wu S, Yi J, Zhang YG, et al. Leaky intestine and impaired microbiome in an amyotrophic lateral sclerosis mouse model. Physiol Rep. 2015;3. pii: e12356. Doi:10.14814/phy2.12356.
  144. Zhang YG, Wu S, Yi J, et al. Target intestinal microbiota to alleviate disease progression in amyotrophic lateral sclerosis. Clin Ther. 2017;39:322–336.
  145. Stilling RM, Dinan TG, Cryan JF. Microbial genes, brain & behaviour – epigenetic regulation of the gut-brain axis. Genes Brain Behav. 2014;13:69–86.
  146. Boillee S, VandeVelde C, Cleveland DW. ALS: a disease of motor neurons and their non neuronal neighbours. Neuron. 2006;52:39–59.
  147. Corcia P, Jafari-Schluep HF, Lardillier D, et al. A clustering of conjugal amyotrophic lateral sclerosis in southeastern France. Arch Neurol. 2003;60:553–557.
  148. Sabel CE, Boyle PJ, Loytonen M, et al. Spatial clustering of amyotrophic lateral sclerosis in Finland at place of birth and place of death. Am J Epidemiol. 2003;157:898–905.
  149. Raimund WK, Bruno S, Gerd RB (2007) Cells of the sinovium in rheumatoid arthritis. Macrophages. Arthritis Res Ther 9(6):224
  150. Jeffrey AS, Maddalena LA, Merilovich M, Ellen LR (2014) A midlife crisis for the mitochondrial free radical theory of aging. Longev Healthspan 3(4):2046–2395
  151. Lobo V, Patil A, Phatak A, Chandra N (2010) Free radicals, antioxidants and functional foods: impact on human health. Pharmacogn Rev 4(8):118–126
  152. Maria GB, Letizia P, Massimo B, Andrea B (2016) Xanthine oxidoreductase-derived reactive species: physiological and pathological effects. Oxid Med Cell Longev 2016:3527579–3527587
  153. Corpas FJ, Barroso JB, Rı´o LA (2001) Peroxisomes as a source of reactive oxygen species and nitric oxide signal molecules in plant cells. Trends Plant Sci 6(4):145–150
  154. Woo CH, Eom YW, Yoo MH, You HJ, Han HJ, Song WK, Yoo YJ, Chun JS, Kim JH (2000) Tumor necrosis factor-alpha generates reactive oxygen species via a cytosolic phospholipase A2-linked cascade. J Biol Chem 13 275(41):32357–32362
  155. Olchawa MM, Pilat AK, Szewczyk GM, Sarna TJ (2016) Inhibition of phagocytic activity of ARPE-19 cells by free radical mediated oxidative stress. Free Radic Res 50(8):887–897
  156. Pablo Pe´rez-Martınez, Dimitri P. Mikhailidis, Vasilios G. Athyros, Monica Bullo, Patrick Couture, Marıa I. Covas, Lawrence de Koning, Javier Delgado-Lista, Andre´s Dıaz-Lopez, Christian A. Drevon, Ramon Estruch, Katherine Esposito, Montserrat Fito, Marta Garaulet, Dario Giugliano, Antonio Garcıa-Rıos, Niki Katsiki, Genovefa Kolovou, Benoıt Lamarche, Maria Ida Maiorino, Guillermo Mena-Sanchez, Araceli Munoz-Garach, Dragana Nikolic, Jose´ M. Ordovas, Francisco Perez-Jime´nez, Manfredi Rizzo, Jordi Salas-Salvado, Helmut Schro¨ der, Francisco J. Tinahones, Rafael de la Torre, Ben van Ommen, Suzan Wopereis, Emilio Ros*, and Jose´ Lopez-Miranda, Lifestyle recommendations for the prevention and management of metabolic syndrome: an international panel recommendation, Nutrition ReviewsVR Vol. 75(5):307–326 doi: 10.1093/nutrit/nux014
  157. Elzbieta Dorota Miller, Angela Dziedzic, Joanna Saluk-Bijak and Michal Bijak, A Review of Various Antioxidant Compounds and their Potential Utility as Complementary Therapy in Multiple Sclerosis, Nutrients 2019, 11, 1528; doi:10.3390/nu11071528, www.mdpi.com/journal/nutrient 
  158. Vivekkumar P. Dadhania, Priyanka P. Trivedi, Ajit Vikram, and Durga Nand Tripathid, Nutraceuticals against Neurodegeneration: A Mechanistic Insight, Current Neuropharmacology, 2016, Vol. 14, No. 6
  159. Nutraceutical–definition and introduction. AAPS PharmSci, 2003, 5(3), E25. [PMID: 14621960]
  160. Liu, X.; Miller, M.J.; Joshi, M.S.; Thomas, D.D.; Lancaster, J.R., Jr Accelerated reaction of nitric oxide with O2 within the hydrophobic interior of biological membranes. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1998, 95(5), 2175-2179. [PMID: 9482858]
  161. Brower, V. Nutraceuticals: poised for a healthy slice of the healthcare market? Nat. Biotechnol., 1998, 16(8), 728-731. [PMID:9702769]
  162. Prasad, C. Improving mental health through nutrition: the future. Nutr. Neurosci., 2001, 4(4), 251-272. [PMID: 11842893]
  163. Hardy, G.; Hardy, I.; Ball, P.A. Nutraceuticals–a pharmaceutical viewpoint: part II. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care, 2003, 6(6), 661-671. [PMID: 14557798]
  164. Aliev, G.; Seyidova, D.; Neal, M.L.; Shi, J.; Lamb, B.T.; Siedlak, S.L.; Vinters, H.V.; Head, E.; Perry, G.; Lamanna, J.C.; Friedland, R.P.; Cotman, C.W. Atherosclerotic lesions and mitochondria DNA deletions in brain microvessels as a central target for the development of human AD and AD-like pathology in aged transgenic mice. Ann. N. Y. Acad. Sci., 2002, 977, 45-64. [PMID: 12480733]
  165. Chan, C.S.; Gertler, T.S.; Surmeier, D.J. Calcium homeostasis, selective vulnerability and Parkinson’s disease. Trends Neurosci., 2009, 32(5), 249-256. [PMID: 19307031]
  166. Hensley, K.; Butterfield, D.A.; Hall, N.; Cole, P.; Subramaniam, R.; Mark, R.; Mattson, M.P.; Markesbery, W.R.; Harris, M.E.; Aksenov, M. Reactive oxygen species as causal agents in the neurotoxicity of the Alzheimer’s disease-associated amyloid beta peptide. Ann. N. Y. Acad. Sci., 1996, 786, 120-134. [PMID:8687014]
  167. Dong, H.; Zhang, X.; Qian, Y. Mast cells and neuroinflammation. Med. Sci. Monit. Basic Res., 2014, 20, 200-206. [PMID: 25529562]
  168. Tripathi, D.N.; Jena, G.B. Astaxanthin intervention ameliorates cyclophosphamide-induced oxidative stress, DNA damage and early hepatocarcinogenesis in rat: role of Nrf2, p53, p38 and phase- II enzymes. Mutat. Res., 2010, 696(1), 69-80. [PMID: 20038455]
  169. Trivedi, P.P.; Jena, G.B. Role of α-lipoic acid in dextran sulfatesodium-induced ulcerative colitis in mice: studies on inflammation, oxidative stress, DNA damage and fibrosis. Food Chem. Toxicol., 2013, 59, 339-355. [PMID: 23793040]
  170. Trivedi, P.P.; Jena, G.B. Mechanistic insight into beta-carotene mediated protection against ulcerative colitis-associated local and systemic damage in mice. Eur. J. Nutr., 2014. [PMID: 25074825]
  171. Dadhania, V.P.; Tripathi, D.N.; Vikram, A.; Ramarao, P.; Jena, G.B. Intervention of alpha-lipoic acid ameliorates methotrexateinduced oxidative stress and genotoxicity: A study in rat intestine. Chem. Biol. Interact., 2010, 183(1), 85-97. [PMID: 19900424]
  172. Kumar, A.; Sharma, S.S. NF-kappaB inhibitory action of resveratrol: a probable mechanism of neuroprotection in experimental diabetic neuropathy. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2010, 394(2), 360-365. [PMID: 20211601]
  173. Prakash, A.; Kumar, A. Implicating the role of lycopene in restoration of mitochondrial enzymes and BDNF levels in β-amyloid induced Alzheimer ׳s disease. Eur. J. Pharmacol., 2014, 741, 104-111. [PMID: 25066110]
  174. Soto-Urquieta, M.G.; López-Briones, S.; Pérez-Vázquez, V.; Saavedra-Molina, A.; González-Hernández, G.A.; Ramírez-Emiliano, J. Curcumin restores mitochondrial functions and decreases lipid peroxidation in liver and kidneys of diabetic db/db mice. Biol. Res., 2014, 47(1), 74. [PMID: 25723052]
  175. Schroeter, H.; Boyd, C.; Spencer, J.P.; Williams, R.J.; Cadenas, E.; Rice-Evans, C. MAPK signaling in neurodegeneration: influences of flavonoids and of nitric oxide. Neurobiol. Aging, 2002, 23(5), 861-880. [PMID: 12392791]
  176. Williams, R.J.; Spencer, J.P.; Rice-Evans, C. Flavonoids: antioxidants or signalling molecules? Free Radic. Biol. Med., 2004, 36(7), 838-849. [PMID: 15019969]
  177. Spencer, J.P. Flavonoids: modulators of brain function? Br. J. Nutr., 2008, 99(E Suppl 1), ES60-77.
  178. Peng, P.H.; Chiou, L.F.; Chao, H.M.; Lin, S.; Chen, C.F.; Liu, J.H.; Ko, M.L. Effects of epigallocatechin-3-gallate on rat retinal ganglion cells after optic nerve axotomy. Exp. Eye Res., 2010, 90(4), 528-534. [PMID: 20114044]
  179. Craft, S.; Watson, G.S. Insulin and neurodegenerative disease: shared and specific mechanisms. Lancet Neurol., 2004, 3(3), 169-178. [PMID: 14980532]
  180. Bahadoran, Z.; Mirmiran, P.; Azizi, F. Dietary polyphenols as potential nutraceuticals in management of diabetes: a review. J. Diabetes Metab. Disord., 2013, 12(1), 43. [PMID: 23938049]
  181. Mengli Wang, Zhen Liu, Weining Sun, Yanchun Yuan, Bin Jiao, Xuewei Zhang, Lu Shen, Hong Jiang, Kun Xia, Beisha Tang, and Junling Wang, Association Between Vitamins and Amyotrophic Lateral Sclerosis: A Center-Based Survey in Mainland China, Frontiers in Neurology, doi: 10.3389/fneur.2020.00488
  182. Powers HJ. Riboflavin (vitamin B-2) and health. Am J Clin Nutr. (2003) 77:1352–60. doi: 10.1093/ajcn/77.6.1352
  183. Carreau C, Lenglet T, Mosnier I, Lahlou G, Fargeot G, Weiss N, et al. A juvenile ALS-like phenotype dramatically improved after high-dose riboflavin treatment. Ann Clin Transl Neurol. (2020) 7:250–3. doi: 10.1002/acn3.50977
  184. Zoccolella S, Bendotti C, Beghi E, Logroscino G. Homocysteine levels and amyotrophic lateral sclerosis: a possible link. Amyotroph Lateral Scler. (2010) 11:140–7. doi: 10.3109/17482960902919360
  185. Zhang XJ, Chen S, Li L, Wang Q, Le WD. Folic acid protects motor neurons against the increased homocysteine, inflammation and apoptosis in SOD1G93A transgenic mice. Neuropharmacology. (2008) 54:1112–9. doi: 10.1016/j.neuropharm.2008.02.020
  186. Zhang XJ, Chen S, Li L, Wang Q, Le WD. Decreased level of 5-methyltetrahydrofolate: a potential biomarker for pre-symptomatic amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol Sci. (2010) 293:102–5. doi: 10.1016/j.jns.2010.02.024
  187. Hanie Yavarpour-Bali, Maryam Ghasemi-Kasman, and Marzieh Pirzadeh, Curcumin-loaded nanoparticles: a novel therapeutic strategy in treatment of central nervous system disorders, Int J Nanomedicine. 2019; 14: 4449–4460, doi:10.2147/IJN.S208332
  188. Ahmadi M, Agah E, Nafissi S, et al. Safety and efficacy of nanocurcumin as add-on therapy to riluzole in patients with amyotrophic lateral sclerosis: a pilot randomized clinical trial. Neurotherapeutics 2018;15:1–9. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  189. Andy Wai Kan Yeung, Nikolay T. Tzvetkov, Maya G. Georgieva, Iliyan V. Ognyanov, Karolina Kordos, Artur Jóźwik, Toni Kühl, George Perry, Maria Cristina Petralia, Emanuela Mazzon, Atanas G. Atanasov, Reactive oxygen species (ROS) and their impact in neurodegenerative diseases: literature landscape analysis, Antioxidants and Redox Signaling, Antioxidants & Redox Signaling / Special Issue / Forum Review Article, DOI: 10.1089/ars.2019.7952
  190. Yeung AWK, Aggarwal B, Barreca D, Battino M, Belwal T, Horbańczuk O, Berindan‐Neagoe I, Bishayee A, Daglia M, Devkota H, Echeverría J, El‐Demerdash A, Orhan I, Godfrey K, Gupta V, Horbańczuk J, Modliński J, Huber L, Huminiecki L, Jóźwik A, Marchewka J, Miller M, Mocan A, Mozos I, Nabavi S, Nabavi S, Pieczynska M, Pittalà V, Rengasamy K, Silva A, Sheridan H, Stankiewicz A, Strzałkowska N, Sureda A, Tewari D, Weissig V, Zengin G, and Atanasov A. Dietary natural products and their potential to influence health and disease including animal model studies. Anim Sci Pap Rep 36: 345‐358, 2018.
  191. Jomova K, Vondrakova D, Lawson M, and Valko M. Metals, oxidative stress and neurodegenerative disorders. Mol Cell Biochem 345: 91‐104, 2010.
  192. Kelsey NA, Wilkins HM, and Linseman DA. Nutraceutical antioxidants as novel neuroprotective agents. Molecules 15: 7792‐7814, 2010.
  193. Yeung AWK, Horbańczuk M, Tzvetkov NT, Mocan A, Carradori S, Maggi F, Marchewka J, Sut S, Dall’Acqua S, and Gan R‐Y. Curcumin: Total‐Scale Analysis of the Scientific Literature. Molecules 24: 1393, 2019.
  194. Sahebkar A, Serban M‐C, Ursoniu S, and Banach M. Effect of curcuminoids on oxidative stress: A systematic review and meta‐analysis of randomized controlled trials. J Funct Foods 18: 898‐909, 2015.
  195. Zhu LN, Mei X, Zhang ZG, Xie Yp, and Lang F. Curcumin intervention for cognitive function in different types of people: A systematic review and meta‐analysis. Phytother Res 33: 524‐533, 2019.
  196. Yeung AWK, Tzvetkov NT, El‐Tawil OS, Bungǎu SG, Abdel‐Daim MM, and Atanasov AG. Antioxidants: Scientific Literature Landscape Analysis. Oxid Med Cell Longev 2019: 8278454, 2019.
  197. Jeri W. Nieves, PhD, Chris Gennings, PhD, Pam Factor-Litvak, PhD, Jonathan Hupf, BA, Jessica Singleton, BA, Valerie Sharf, BS, Björn Oskarsson, MD, J. Americo M. Fernandes Filho, MD, Eric J. Sorenson, MD, Emanuele D’Amico, MD, Ray Goetz, PhD, and Hiroshi Mitsumoto, MD, DSc for the Amyotrophic Lateral Sclerosis Multicenter Cohort Study of Oxidative Stress (ALS COSMOS) Study Group, Association Between Dietary Intake and Function in Amyotrophic Lateral Sclerosis, JAMA Neurol. 2016 December 01; 73(12): 1425–1432. doi:10.1001/jamaneurol.2016.3401.
  198. Okamoto K, Kihira T, Kondo T, et al. Nutritional status and risk of amyotrophic lateral sclerosis in Japan. Amyotroph Lateral Scler. 2007; 8(5):300–304. [PubMed: 17852010]
  199. Nelson LM, Matkin C, Longstreth WT Jr, McGuire V. Population-based case-control study of amyotrophic lateral sclerosis in western Washington state, II: diet. Am J Epidemiol. 2000; 151(2):164–173. [PubMed: 10645819]
  200. Mohanty P, Ghanim H, Hamouda W, Aljada A, Garg R, Dandona P. Both lipid and protein intakes stimulate increased generation of reactive oxygen species by polymorphonuclear leukocytes and mononuclear cells. Am J Clin Nutr. 2002; 75(4):767–772. [PubMed: 11916766]
  201. Bloomer RJ, Fisher-Wellman KH. Systemic oxidative stress is increased to a greater degree in young, obese women following consumption of a high fat meal. Oxid Med Cell Longev. 2009; 2(1):19–25. [PubMed: 20046641]
  202. Bloomer RJ, Kabir MM, Marshall KE, Canale RE, Farney TM. Postprandial oxidative stress in response to dextrose and lipid meals of differing size. Lipids Health Dis. 2010; 9:79. [PubMed: 20663187]
  203. McCarthy CG, Farney TM, Canale RE, Dessoulavy ME, Bloomer RJ. High-fat feeding, but not strenuous exercise, increases blood oxidative stress in trained men. Appl Physiol Nutr Metab. 2013; 38(1):33–41. [PubMed: 23368826]
  204. Sies H, Stahl W, Sevanian A. Nutritional, dietary and postprandial oxidative stress. J Nutr. 2005; 135(5):969–972. [PubMed: 15867266]
  205. Zihao Wang, Zhile Bai, Xiaoyan Qin,corresponding author and Yong Cheng, Aberrations in Oxidative Stress Markers in Amyotrophic Lateral Sclerosis: A Systematic Review and Meta-Analysis, Oxid Med Cell Longev. 2019; 2019: 1712323, doi: 10.1155/2019/1712323

Αφήστε μια απάντηση

Η ηλ. διεύθυνση σας δεν δημοσιεύεται. Τα υποχρεωτικά πεδία σημειώνονται με *