Μεταβολομική ανάλυση

Ακούμε συχνά για το μεταβολισμό και τη σημασία του για την υγεία μας, όμως πόσο γνωρίζουμε πραγματικά ποια είναι αυτή η σημασία;

Αν θέλουμε να δώσουμε έναν ορισμό του μεταβολισμού, θα πρέπει να ξεκινήσουμε από το κύτταρο. Το κύτταρο είναι ένα πολύπλοκο βιολογικό σύστημα, που αποτελείται από διάφορα υποσυστήματα τα οποία ονομάζουμε οργανίδια. Η λειτουργία του κυττάρου βασίζεται σε χημικές αντιδράσεις τις οποίες ονομάζουμε κυτταρική βιοχημεία. Αυτές λαμβάνουν χώρα σε όλα τα σημεία του κυττάρου, είτε στο κυτταρόπλασμα είτε στον πυρήνα, και συνθέτουν τη διαδικασία που ονομάζουμε μεταβολισμό (Εικόνα 1, καταβολισμός και αναβολισμός).

Εικόνα 1. Χάρτης των μέχρι σήμερα γνωστών μεταβολικών μονοπατιών στο ανθρώπινο κύτταρο καταδεικνύοντας παράλληλα την πολυπλοκότητα των χημικών αντιδράσεων που λαμβάνουν χώρα μέσα στο κύτταρο για μορφοποίηση των μεταβολιτών (Harvard Health Magazine, May – June 2011).

Γιατί, όμως, έχει τόση σημασία ο μεταβολισμός; Επειδή η κατανόηση του μεταβολισμού είναι θεμελιώδης για την κατανόηση της φαινοτυπικής συμπεριφοράς (δηλαδή των μορφολογικών, παραγωγικών, ηθολογικών κ.λπ. χαρακτηριστικών) όλων των ζωντανών οργανισμών, συμπεριλαμβανομένων  και των ανθρώπων, όπου ο μεταβολισμός είναι άρρηκτα συνδεμένος με την υγεία και με τις ανθρώπινες ασθένειες.

Η υψηλής ποιότητας αναπαράσταση του μεταβολισμού σε κλίμακα γονιδιώματος, δηλαδή με τρόπο που καταγράφει την αλληλεπίδραση μεταξύ των μεταβολιτών, είναι για τη συστημική βιολογία το κλειδί για την κατανόηση όλου του δίκτυου των μεταβολικών αντιδράσεων που παρουσιάζει ένας οργανισμός. Οι αντιδράσεις αυτές διακρίνονται στις καταβολικές, που αφορούν τη διάσπαση πολύπλοκων ουσιών σε απλούστερες με παράλληλη, συνήθως, απόδοση ενέργειας (εξώθερμες) και στις αναβολικές, που αφορούν τη σύνθεση πολύπλοκων χημικών ουσιών, για την πραγματοποίηση των οποίων καταναλώνεται συνήθως ενέργεια (ενδόθερμες). Για να το πετύχει αυτό το κάθε κύτταρο λειτουργεί με την κατάλυση και τους συμπαράγοντες, που είναι μεταβολίτες, οι οποίοι μορφοποιούνται κατά τη διαδικασία του καταβολισμού και του αναβολισμού.

Η καταλυτική δραστικότητα πολλών ενζύμων εξαρτάται από την παρουσία μικρών µορίων που ονομάζονται συµπαράγοντες, αν και ο ακριβής ρόλος ποικίλλει, ανάλογα µε τον συµπαράγοντα και το ένζυμο. Ένα ένζυμο χωρίς τον συµπαράγοντά του καλείται αποένζυµο. Το πλήρως καταλυτικά ενεργό ένζυμο καλείται ολοένζυµο.

Οι συµπαράγοντες μπορούν να υποδιαιρεθούν σε δύο κατηγορίες: μέταλλα και μικρά οργανικά µόρια.

Οι «ομικές»

O επιστημονικός όρος «ομική» αναφέρεται σε μια ομάδα αναλυτικών μεθοδολογιών που σκοπό έχουν να χαρακτηρίσουν και να ποσοτικοποιήσουν τα βιολογικά μόρια.  Αυτά είναι τα γονίδια (DNA), οι  διάφορες μορφές του RNA (που καλούνται μετάγραφα), οι πρωτεΐνες και οι μεταβολίτες. Ο συνδυασμός όλων των παραπάνω  μεταφράζονται και δίνουν τη δομή, τη λειτουργία και τη δυναμική των κυττάρων, ιστών ή οργανισμών.

Η γενομική, για παράδειγμα, περιγράφεται ως η ανάλυση της δομής και της λειτουργίας του DNA. Αντίστοιχα η πρωτεομική περιλαμβάνει τη συστηματική μελέτη των πρωτεϊνών ώστε να διερευνηθούν η δομή, η λειτουργία και η ρύθμιση βιολογικών συστημάτων.

Η μεταβολομική

Η μεταβολομική αντιπροσωπεύει την επαναστατική  προσέγγιση στην ιατρική έρευνα, μιας και εστιάζει πέρα από τα απλά μονοπάτια, στην ολιστική διερεύνηση που προσπαθεί να αποτυπώσει την πολυπλοκότητα των μεταβολικών δικτύων (Εικόνες 1 & 2).

Εικόνα 2. Από την γονιδιακή έκφραση στον φαινότυπο: Τι πληροφορίες  μας δίνουν οι  «ομικές» και πώς αλληλοεπιδρούν μεταξύ τους

Πιο συγκεκριμένα, η μεταβολομική είναι η μελέτη του μεταβολικού προφίλ μικρών μορίων μέσα σε έναν βιολογικό οργανισμό. Με τον όρο metabolome ορίζεται ολόκληρο το σετ των μεταβολιτών που υπάρχουν σε ένα κύτταρο, ιστό, όργανο ή οργανισμό και αντιπροσωπεύει όλα τα τελικά προϊόντα των κυτταρικών διεργασιών.

Δηλαδή η μεταβολομική παρέχει μια λειτουργική ματιά ενός οργανισμού, όπως αυτή καθορίζεται από το σύνολο των γονιδίων του, του RNA του, των πρωτεϊνών του και των περιβαλλοντικών παραγόντων, όπως π.χ. η διατροφή, και οι φαρμακευτικές αγωγές. Για το λόγο αυτό χρησιμοποιείται κατά κόρον από τη συστημική βιολογία ως εργαλείο για την ανάπτυξη νέων φαρμάκων.

Η ανάλυση αυτή, στοχεύει στο να αποκαλύψει πώς επάρκειες και ανεπάρκειες σε μικροθρεπτικά συστατικά μπορούν να επηρεάσουν πολλαπλές βιολογικές διεργασίες, οδηγώντας σε διατήρηση της υγείας ή σε εξέλιξη μιας ασθένειας.

Η παρουσίαση αυτής της γνώσης ως δίκτυο είναι το κλειδί για την κατανόηση των πολλαπλών και ευρέων αλληλεπιδράσεων μεταξύ συμπαραγόντων και πρωτεϊνών. Οι σχέσεις μεταξύ αλληλοεπιδρώντων συμπαραγόντων και πρωτεϊνών (και κατ’ επέκταση των γονιδίων) και των ασθενειών μπορεί να παρέχει στρατηγικές για την στοχευμένη διατροφική παρέμβαση σε διάφορους φαινοτύπους.

Δίκτυο συμπαραγόντων-ασθενειών

Μία ματιά στο παρακάτω σχήμα (Εικόνα 3) πιθανότατα προκαλεί σύγχυση σε κάποιον που δεν είναι ειδικός. Ωστόσο, η εικόνα αυτή, που θυμίζει μπερδεμένο κουβάρι, είναι απολύτως αντιπροσωπευτική της δουλειάς που κάνει η μεταβολομική! Προσπαθεί να ξεμπλέξει το «κουβάρι», που είναι η σύνδεση των συμπαραγόντων με τις διάφορες ασθένειες και πιάνοντας την… άκρη του νήματος, να οδηγήσει στη θεραπεία των ασθενειών.

Εικόνα 3. Οι συμπαράγοντες (που στην εικόνα εμφανίζονται ως οι κύκλοι στη δεξιά και την αριστερή πλευρά) συνδέονται με μια GWAS (genome wide association study) ασθένεια (τα τετράγωνα στο κέντρο της εικόνας), εάν η πρωτεΐνη που σχετίζεται με τη δεδομένη ασθένεια αλληλεπιδρά με τους συμπαράγοντες-στόχους. Οι ασθένειες είναι κωδικοποιημένες χρωματικά ανάλογα με το ποσοστό των GWAS πρωτεϊνών που αλληλεπιδρούν με τους συμπαράγοντες και έχουν ιεραρχηθεί ανάλογα με την συνάφειά τους (αύξουσα σειρά από την κορυφή προς τη βάση). Οι άκρες είναι σταθμισμένες ανάλογα με τον αριθμό των GWAS πρωτεϊνών που χρειάζονται τον συγκεκριμένο συμπαράγοντα.

Είναι σημαντικό να σημειώσουμε ότι σε πολλούς τύπους ιστών εκφράζονται πολύ περισσότεροι αλληλοεπιδρώντες συμπαράγοντες πρωτεϊνών παρά πρωτεΐνες. Πρωτεΐνες που αλληλοεπιδρούν με συγκεκριμένους παράγοντες, κυρίως οργανικές βιταμίνες, τείνουν να συν-εκφράζονται σε όλους τους ανθρώπινους ιστούς, που θα μπορούσε να οδηγεί στο συμπέρασμα ότι ελέγχονται από όμοιο σύστημα διαδικασιών απορρόφησης, διανομής, μεταβολισμού και απέκκρισης.