Select Your Style

Choose View Style

  • Full
  • Boxed

Choose Colour style

  • skyblue
  • green
  • blue
  • coral
  • cyan
  • eggplant
  • pink
  • slateblue
  • gold
  • red

Μελέτη ανασκόπησης: Το Μικροβίωμα και ο Ρόλος του στην Λειτουργία του Οργανισμού

Το Μικροβίωμα και ο Ρόλος του στην Λειτουργία του Οργανισμού

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ

1. Εισαγωγή

2. Μελετώντας το μικροβίωμα του εντέρου

    2.1. Τι κάνει το μικροβίωμα του εντέρου

    2.2. Το μικροβίωμα του εντέρου και η παχυσαρκία

    2.3. Η ποικιλομορφία των μικροβίων και η υγεία

    2.4. Οι επιδράσεις των τροφίμων και των φαρμάκων στο μικροβίωμα του εντέρου

    2.5. Ο χειρισμός του μικροβιώματος του εντέρου μέσω της διατροφής

    2.6. Οι πρεβιοτικές αλληλεπιδράσεις με το μικροβίωμα

3. Το εντερικό μικροβίωμα: η κλινική προοπτική

    3.1 Οι αλληλεπιδράσεις μικροβιώματος-θρεπτικών συστατικών στο άρρωστο
            έντερο

    3.2 Οι επιδράσεις των βιταμινών στο μικροβίωμα

    3.3 Η πρώιμη ανάπτυξη ενός υγιούς μικροβιώματος

    3.4 Το μικροβίωμα και άξονας εντέρου-εγκεφάλου

4. To μικροβίωμα και τα αυτοάνοσα νοσήματα

    4.1. Ρευματοειδής αρθρίτιδα (ΡΑ)

    4.2. Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος (ΣΕΛ)

    4.3. Αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο (APS)

    4.4. Σύνδρομο Sjögren (SS)

    4.5 Συστηματική σκλήρυνση

5. Το μικροβίωμα των πνευμόνων στην υγεία και στις ασθένειες

     5.1. Προστατευτικός ρόλος του μικροβιώματος υποδοχής κατά τη διάρκεια
               ασθενειών των αεραγωγών: Συμμετοχή των τοπικών και περιφερικών
               κοινοτήτων

               5.1.1. Οξείες βακτηριακές λοιμώξεις

     5.2. Χρόνιες βακτηριακές λοιμώξεις: Η περίπτωση του Mycobacterium tuberculosis

     5.3. Στόχευση του πνευμονικού μικροβιώματος κατά τη διάρκεια της
             αναπνευστικής νόσου

6. Η κατανομή του εντερικού μικροβιώματος και η σχέση του με την παχυσαρκία

    6.1. Τα βακτηριακά είδη και η παχυσαρκία

    6.2. Το γένος των βακτηριδίων Archaea και η παχυσαρκία

    6.3. Η βαριατρική χειρουργική και το μικροβίωμα του εντέρου

    6.4. Το μικροβίωμα του εντέρου στα παχύσαρκα παιδιά

    6.5. Ο μηχανισμός που συνδέει το μικροβίωμα με την παχυσαρκία

    6.6. Τα SCFA και η συγκομιδή ενέργειας

    6.7. Τα μικρόβια του εντέρου και φλεγμονή

    6.8. Τα μικρόβια του εντέρου και τα εντερο-ενδοκρινικά κύτταρα

7. Η μικροβιακή ανοσοδιαμόρφωση στην φλεγμονώδη νόσο του εντέρου (IBD)

    7.1. Το μικροβίωμα του εντέρου στην παθολογία IBD

    7.2. Τα μικροβιακά στελέχη που εμπλέκονται στην IBD

    7.3. Οι πληροφορίες από metatranscriptomics

    7.4. Οι μεταβολίτες που σχετίζονται με την υγεία και την IBD

    7.5. Οι μύκητες και ιοί στην IBD

    7.6. Θεραπείες IBD με βάση το μικροβίωμα

8. Βιβλιογραφία

1. Εισαγωγή

Στην ανασκόπηση της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Ana M Valdes και συνεργάτες [1], με τίτλο: «Ο ρόλος του μικροβιώματος στην διατροφή και στην υγεία», αναλύοντας τις μελέτες των οι συντάκτες της ανασκόπησης αυτής περιγράφουν: «Το μικροβίωμα αναφέρεται στα συλλογικά γονιδιώματα των μικροοργανισμών σε ένα συγκεκριμένο περιβάλλον, και το μικροβίωμα είναι η κοινότητα των ίδιων των μικροοργανισμών (Γλωσσάριο).

Γλωσσάριο

  • Microbiome —τα συλλογικά γονιδιώματα των μικροοργανισμών σε ένα συγκεκριμένο περιβάλλον.
  • Microbiota —η ίδια η κοινότητα των μικροοργανισμών.
  • Ποικιλομορφία μικροβίων—ένα μέτρο του αριθμού των διαφορετικών ειδών και, ανάλογα με τους δείκτες ποικιλομορφίας, του πόσο ομοιόμορφα κατανεμημένα είναι στην κοινότητα. Η χαμηλότερη ποικιλομορφία θεωρείται δείκτης δυσβίωσης (μικροβιακή ανισορροπία) στο έντερο και έχει βρεθεί σε αυτοάνοσα νοσήματα, παχυσαρκία και καρδιομεταβολικές παθήσεις, καθώς και σε ηλικιωμένους.
  • Λειτουργική ταξινομική μονάδα—ορισμός που χρησιμοποιείται για την ταξινόμηση ομάδων στενά συνδεδεμένων οργανισμών. Οι ακολουθίες DNA μπορούν να ομαδοποιηθούν ανάλογα με την ομοιότητά τους μεταξύ τους, και οι λειτουργικές ταξινομικές μονάδες καθορίζονται με βάση το όριο ομοιότητας (συνήθως 97% ομοιότητα) που καθορίζεται από τον ερευνητή.
  • Εντεροκύτταρα (Colonocytes) —επιθηλιακά κύτταρα του παχέος εντέρου
  • Ζώα απαλλαγμένα από μικρόβια (Germ-free animals) —ζώα που δεν έχουν μικροοργανισμούς που ζουν μέσα ή πάνω τους
  • Λιπαρά οξέα βραχείας αλυσίδας—λιπαρά οξέα με δύο έως έξι άτομα άνθρακα που παράγονται από την βακτηριακή ζύμωση διαιτητικών ινών

Περίπου 100 τρισεκατομμύρια μικροοργανισμοί (τα περισσότερα από αυτά βακτήρια, αλλά και ιοί, μύκητες, και πρωτόζωα) υπάρχουν στο ανθρώπινο γαστρεντερικό σωλήνα [1, 2]. Το μικροβίωμα πρέπει να κυριαρχεί και να αποτελεί στην σκέψη μας, ως ένα εικονικό όργανο του σώματος.

Το ανθρώπινο γονιδίωμα αποτελείται από περίπου 23.000 γονίδια, ενώ το μικροβίωμα κωδικοποιεί πάνω από τρία εκατομμύρια γονίδια που παράγουν χιλιάδες μεταβολίτες, οι οποίοι αντικαθιστούν πολλές από τις λειτουργίες του ξενιστή [2, 4], επηρεάζουν κατά συνέπεια την φυσική κατάσταση του ξενιστή, τον φαινότυπο και την υγεία [3].

2. Μελετώντας το μικροβίωμα του εντέρου

Δίδυμες μελέτες έχουν δείξει ότι, αν και υπάρχει ένα κληρονομικό συστατικό στο μικροβίωμα του εντέρου, οι περιβαλλοντικοί παράγοντες που σχετίζονται με τη διατροφή, τα φάρμακα και τα ανθρωπομετρικά μέτρα είναι μεγαλύτεροι καθοριστικοί παράγοντες της σύνθεσης του μικροβιώματος [5].

Εικόνα 1 Schematic representation of the role of the gut microbiota in health and disease

Εικ. 1 Schematic representation of the role of the gut microbiota in health and disease giving some examples of inputs and outputs. CVD=cardiovascular disease; IPA=indolepropionic acid; LPS=lipopolysaccharide; SCFA=short chain fatty acids; TMAO=trimethylamine N-oxide

Τα μικρόβια του εντέρου είναι το κλειδί για πολλές πτυχές της ανθρώπινης υγείας, συμπεριλαμβανομένων χαρακτηριστικών του ανοσοποιητικού, του μεταβολισμού και νευροσυμπεριφορικών καταστάσεων (Εικ.1) [6-14]

Διαφορετικά επίπεδα στοιχείων υποστηρίζουν το ρόλο του μικροβιώματος του εντέρου. Τα ζωικά μοντέλα μπορούν να βοηθήσουν στον εντοπισμό μικροβίων και μηχανισμών του εντέρου, αν και ο βαθμός στον οποίο τα ευρήματα μπορούν να μεταφράζονται στον άνθρωπο είναι άγνωστος.

Στους ανθρώπους, οι μελέτες παρατήρησης μπορούν να δείξουν εγκάρσιες συσχετίσεις μεταξύ μικροβίων και χαρακτηριστικών υγείας, αλλά περιορίζονται από την αδυναμία μέτρησης των αιτιατικών σχέσεων. Το ισχυρότερο επίπεδο αποδεικτικών στοιχείων προέρχεται από παρεμβατικές κλινικές μελέτες— ιδίως τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές.

Η σύνθεση του μικροβιώματος του εντέρου συνήθως ποσοτικοποιείται με τη χρήση μεθόδων που βασίζονται στο DNA, όπως η αλληλουχία επόμενης γενιάς γονιδίων 16S ριβοσωμικού RNA ή αλληλουχίας shotgun sequencing ολόκληρου του γονιδιώματος, οι οποίες επιτρέπουν επίσης τη συνάγωση των λειτουργιών του μικροβιώματος [15, 16].

Τα μεταβολικά προϊόντα του μικροβιώματος είναι πλέον μετρήσιμα στα κόπρανα και στον ορό χρησιμοποιώντας μεταβολομικές μεθόδους [17].

2.1. Τι κάνει το μικροβίωμα του εντέρου

Το μικροβίωμα του εντέρου παρέχει τις βασικές ικανότητες για τη ζύμωση μη εύπεπτων υποστρωμάτων όπως οι διαιτητικές ίνες και η ενδογενής εντερική βλέννα. Αυτή η ζύμωση υποστηρίζει την ανάπτυξη εξειδικευμένων μικροβίων που παράγουν λιπαρά οξέα βραχείας αλυσίδας (SCFAs) και αέρια [18]. Τα σημαντικότερα SCFAs που παράγονται είναι το οξικό, το προπιονικό και το βουτυρικό οξύ.

Το βουτυρικό είναι η κύρια πηγή ενέργειας για τα ανθρώπινα εντεροκύτταρα, μπορεί να προκαλέσει απόπτωση των καρκινικών κυττάρων του παχέος εντέρου, και μπορεί να ενεργοποιήσει εντερική γλυκονεογένεση, έχοντας ευεργετικές επιδράσεις στη γλυκόζη και την ομοιόσταση της ενέργειας [19].

Το βουτυρικό είναι απαραίτητο για τα επιθηλιακά κύτταρα που καταναλώνουν μεγάλες ποσότητες οξυγόνου μέσω της β οξείδωσης, δημιουργώντας μια κατάσταση υποξίας που διατηρεί την ισορροπία του οξυγόνου στο έντερο, εμποδίζοντας στο έντερο την εντερική μικροβιακή δυσβίωση (microbio dysbiosis) [20].

Το προπιονικό μεταφέρεται στο ήπαρ, όπου ρυθμίζει τη γλυκονεογένεση και τη σηματοδότηση κορεσμού μέσω της αλληλεπίδρασης με τους υποδοχείς λιπαρών οξέων του εντέρου [19].

Το οξικό, το πιο άφθονο SCFA και ένας ουσιαστικός μεταβολίτης για την ανάπτυξη άλλων βακτηρίων, φθάνει στους περιφερικούς ιστούς όπου χρησιμοποιείται στο μεταβολισμό και τη λιπογένεση, και μπορεί να διαδραματίσει ρόλο στην κεντρική ρύθμιση της όρεξης [21].

Τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές έχουν δείξει ότι η υψηλότερη παραγωγή SCFAs συσχετίζεται με χαμηλότερη παχυσαρκία που προκαλείται από τη διατροφή [22] και με μειωμένη αντίσταση στην ινσουλίνη [24]. Το βουτυρικό και το προπιονικό, αλλά όχι το οξικό, φαίνεται να ελέγχουν τις ορμόνες του εντέρου και να μειώνουν την όρεξη και την πρόσληψη τροφής σε ποντίκια [23].

Τα μικροβιακά ένζυμα του εντέρου συμβάλλουν στο μεταβολισμό του χολικού οξέος, δημιουργώντας μη συζευγμένα και δευτερεύοντα χολικά οξέα που δρουν ως μόρια σηματοδότησης και μεταβολικές ρυθμιστές για να επηρεάσουν σημαντικές οδούς ξενιστή [24].

Άλλα ειδικά προϊόντα του μικροβιώματος του εντέρου έχουν εμπλακεί άμεσα στα αποτελέσματα της ανθρώπινης υγείας. Παραδείγματα περιλαμβάνουν τριμεθυλαμίνη και ινδολεπροπιονικό οξύ.

Η παραγωγή τριμεθυλαμίνης από τη διαιτητική φωσφατιδυλοχολίνη και καρνιτίνη (από κρέας και γαλακτοκομικά προϊόντα) εξαρτάται από το μικροβίωμα του εντέρου και έτσι η ποσότητα της στο αίμα ποικίλλει μεταξύ των ανθρώπων.

Η τριμεθυλαμίνη οξειδώνεται στο ήπαρ σε τριμεθυλαμίνη Ν-οξείδιο, το οποίο συνδέεται θετικά με αυξημένο κίνδυνο αθηροσκλήρωσης και σοβαρών ανεπιθύμητων καρδιαγγειακών επεισοδίων [25]. Το ινδολεπροπιονικό οξύ συσχετίζεται σε μεγάλο βαθμό με την πρόσληψη διαιτητικών ινών [27] και έχει ισχυρή ριζική δράση καθαρισμού in vitro [26], η οποία φαίνεται να μειώνει τον κίνδυνο εμφάνισης διαβήτη τύπου 2 [26].

2.2. Το μικροβίωμα του εντέρου και η παχυσαρκία

Το μικροβίωμα του εντέρου φαίνεται να διαδραματίζει ρόλο στην ανάπτυξη και την εξέλιξη της παχυσαρκίας.

Οι περισσότερες μελέτες υπέρβαρων και παχύσαρκων ανθρώπων δείχνουν μια δυσβίωση  που χαρακτηρίζεται από χαμηλότερη ποικιλομορφία [32-41].

Ποντίκια χωρίς μικρόβια που λαμβάνουν μικρόβια κοπράνων από παχύσαρκους ανθρώπους αποκτούν περισσότερο βάρος από τα ποντίκια που λαμβάνουν μικρόβια από υγιείς ανθρώπους [5].

Μια μεγάλη μελέτη των διδύμων του Ηνωμένου Βασιλείου διαπίστωσε ότι το γένος Christensenella ήταν σπάνια σε υπέρβαρους ανθρώπους και όταν χορηγείται σε ελεύθερα ποντίκια τα μικρόβια αυτά, εμπόδισαν την αύξηση του σωματικού βάρους [5]. Αυτό το μικρόβιο και άλλοι τύποι όπως το Akkermansia, συσχετίζονται με χαμηλότερες σπλαχνικές εναποθέσεις λίπους [13].

Αν και ένα μεγάλο μέρος της βιβλιογραφίας και τα στοιχεία προέρχονται από μοντέλα ποντικιών, η μακροχρόνια αύξηση βάρους (πάνω από 10 χρόνια) στον άνθρωπο συσχετίζεται με χαμηλή ποικιλία μικροβίων, και αυτή η συσχέτιση επιδεινώνεται από τη χαμηλή πρόσληψη διαιτητικών ινών [28, 29].

Η δυσβίωση των εντερικών μικροβίων προωθείται πιθανώς από τη διατροφή που προκαλεί την παχυσαρκία και αντίστοιχα τις μεταβολικές επιπλοκές μέσω ποικίλων μηχανισμών συμπεριλαμβανομένων της ανοσολογικής δυσρύθμισης, της αλλαγμένης ενεργειακής ρύθμισης, της αλλαγμένης ρύθμισης ορμονών των εντέρων, και των προφλεγμονωδών μηχανισμών (όπως οι ενδοτοξίνες των λιποπολυσακχαριτών που διασχίζουν τον εντερικό φραγμό και εισέρχονται στην πυλαία κυκλοφορία (Εικ. 1) [30, 31].

2.3 Η ποικιλομορφία των μικροβίων και η υγεία

Χαμηλότερη βακτηριακή ποικιλομορφία έχει παρατηρηθεί σε άτομα με φλεγμονώδη νόσο του εντέρου [32], ψωριασική αρθρίτιδα [33], διαβήτη τύπου 1 [34], ατοπικό έκζεμα [35], κοιλιοκάκη [36], παχυσαρκία [37], διαβήτη τύπου 2 [38], και αρτηριακή δυσκαμψία [39], από ό, τι σε υγιείς μάρτυρες. Στη νόσο του Crohn οι καπνιστές έχουν ακόμη χαμηλότερη ποικιλομορφία στο μικροβίωμα του εντέρου [40].

Η συσχέτιση μεταξύ μειωμένης ποικιλομορφίας και ασθένειας δείχνει ότι ένα πλούσιο σε είδη οικοσύστημα εντέρου είναι πιο ισχυρό έναντι των περιβαλλοντικών επιρροών, καθώς τα λειτουργικά σχετιζόμενα μικρόβια σε ένα άθικτο οικοσύστημα μπορούν να αντισταθμίσουν τη λειτουργία άλλων ειδών που λείπουν.

Κατά συνέπεια, η ποικιλομορφία φαίνεται να είναι ένας γενικά καλός δείκτης ενός «υγιούς εντέρου» [41, 42]. Ωστόσο, πρόσφατες παρεμβατικές μελέτες δείχνουν ότι σημαντικές αυξήσεις των διαιτητικών ινών μπορούν να μειώσουν προσωρινά την ποικιλομορφία, καθώς τα μικρόβια που χωνεύουν τις ίνες εμπλουτίζονται ειδικά, οδηγώντας σε αλλαγή της σύνθεσης και, μέσω ανταγωνιστικών αλληλεπιδράσεων, μειωμένη ποικιλομορφία [24].

Ο λειτουργικός ρόλος του μικροβιώματος του εντέρου στον άνθρωπο έχει αποδειχθεί με τη χρήση μεταμόσχευσης μικροβίων κοπράνων [43].

Η διαδικασία αυτή είναι αποτελεσματική σε περιπτώσεις σοβαρής λοίμωξης από το Clostridium difficile και τώρα χρησιμοποιείται συνήθως για το σκοπό αυτό σε όλο τον κόσμο [44].

Για άλλες παθολογίες, οι μεταμοσχεύσεις μικροβίων κοπράνων δεν είναι ακόμη κλινική πρακτική, αλλά έχουν διερευνηθεί [45]. Για παράδειγμα, η μεταμόσχευση μικροβίων κοπράνων από άπαχο υγιή δότη (αλλογενές) σε λήπτες με μεταβολικό σύνδρομο είχε ως αποτέλεσμα καλύτερη ευαισθησία στην ινσουλίνη, συνοδευόμενη από τροποποιημένη σύνθεση μικροβίων, από τη χρήση των αυτόλογων κοπράνων [46].

2.4 Οι επιδράσεις των τροφίμων και των φαρμάκων στο μικροβίωμα του εντέρου

Συγκεκριμένα τρόφιμα και διατροφικά πρότυπα μπορούν όλα να επηρεάσουν την αφθονία των διαφόρων τύπων βακτηρίων στο έντερο, η οποία με τη σειρά της μπορεί να επηρεάσει την υγεία (πίνακας 1) [5, 12-14].

Πίνακας 1 Summary of systematic reviews analysing the role of probiotics on clinical outcomes

Outcome Reference No of studies/participants Evidence of benefit? Results/conclusions
Clostridium difficile associated diarrhoea in adults and children Goldenberg et al (2017) [70] 39/9955 Yes Moderate quality evidence that probiotics are safe and effective for preventing C difficile associated diarrhoea. (RR 0.30, 95% CI 0.21 to 0.42)
Necrotising enterocolitis Al Faleh et al (2014) [71] Rees et al (2017) [72] 17/5338 Yes Enteral supplementation of probiotics prevents severe necrotising enterocolitis (RR 0.43, 95%CI 0.33 to 0.56) and all cause mortality in preterm infants (RR 0.65, 95% CI 0.25 to 0.81)
Antibiotic associated diarrhoea in children Goldenberg et al (2015) [73] 26/3898 Yes Moderate evidence of a fall in the incidence of antibiotic associated diarrhoea in the probiotic v control group (RR 0.46, 95% CI 0.35 to 0.61; I2=55%, 3898 participants)
Probiotics for preventing acute upper respiratory tract infections Hao et al (2015) [74] 12/3720 Yes Probiotics were better than placebo in reducing the number of participants experiencing episodes of acute upper respiratory tract infections, the mean duration of an episode , antibiotic use, and related school absence (12 trials, 3720 participants including children, adults, and older people)
Urinary tract infections Schwenger et al (2015) [75] 9/735 No No significant benefit for probiotics compared with placebo or no treatment
Prevention of asthma and wheeze in infants Azad et al (2013 [76] 6/1364 No No evidence to support a protective association between perinatal use of probiotics and doctor diagnosed asthma or childhood wheeze
Prevention of eczema in infants and children Mansfield et al (2014) [77] 16/2797 Yes Probiotic supplementation in the first several years of life did have a significant impact on development of eczema (RR 0.74, 95% CI 0.67 to 0.82)
Prevention of invasive fungal infections in preterm neonates Agrawal et al (2015) [78] 19/4912 Unclear Probiotic supplementation reduced the risk of invasive fungal infections (RR 0.50, 95% CI 0.34 to 0.73, I2=39%) but there was high heterogeneity between studies. Analysis after excluding the study with a high baseline incidence (75%) showed that probiotic supplementation had no significant benefits (RR 0.89, 95% CI 0.44 to 1.78)
Prevention of nosocomial infections Manzanares et al (2015) [79] 30/2972 Yes Probiotics were associated with a significant reduction in infections (RR 0.80, 95%CI 0.68 to 0.95, P=0.009; I2=36%, P=0.09). A significant reduction in the incidence of ventilator associated pneumonia was found (RR 0.74, 95% CI 0.61 to 0. 90, P=0.002; I2=19%)
Treatment of rotavirus diarrhoea in infants and children Ahmadi et al (2015) [80] 14/1149 Yes Probiotic supplementation resulted in a mean difference of −0.41 (CI 95% −0.56 to −0.25; P<0.001) in the duration of diarrhoea. Probiotics exert positive effect on reducing the duration of acute rotavirus diarrhoea compared with control
Prevention and treatment of Crohn’s disease and ulcerative colitis Saez Lara et al (2015) [81] 14/821 ulcerative colitis
8/374 Crohn’s disease
Yes The use of probiotics and/or synbiotics has positive effects in the treatment and maintenance of ulcerative colitis, whereas in Crohn’s disease clear effectiveness has only been shown for synbiotics (no meta- analysis was performed)
Pulmonary exacerbations in children with cystic fibrosis Ananathan et al (2016) [82] 9/275 Yes Significant reduction in the rate of pulmonary exacerbation (two parallel group randomised controlled trials and one crossover trial: RR 0.25, 95% CI 0.15 to 0.41; P< 0.00001)
Type 2 diabetes (fasting glucose, glycated haemoglobin test) Akbari et al (2016) [83] 13/805 Yes Probiotics significantly reduced fasting blood glucose compared with placebo (8 studies; standardised mean difference −1.583; 95% CI −4.18 to 4.18; P = 0.000). Significant reduction in HbA1c was also seen (6 studies; SMD −1.779; 95% CI, −2.657 to −0.901; P = 0.000)
Type 2 diabetes (insulin resistance, insulin levels) Zhang et al (2016) [84] 7/425 Yes Probiotic therapy significantly decreased homeostasis model assessment of insulin resistance (HOMA-IR) and insulin concentration (WMD: −1.08, 95% CI −1.88 to −0.28; and weighted mean difference −1.35mIU/L, 95% CI -−2.38 to −0.31, respectively
Necrotising enterocolitis in pre-term neonates with focus on Lactobacillus reuteri Athalye-Jape et al (2016) [85] 6/1778 Yes Probiotic reduced duration of hospitalisation (mean difference = −10.77 days, 95% CI −13.67 to −7.86; in 3 randomised controlled trials), and late onset sepsis (RR 0.66; 95% CI, 0.52 to 0.83; 4 RCTs) were reduced in the
Reduction of serum concentration of C reactive protein Mazidi et al (2017) [86] 19/935 Yes Significant reduction in serum C reactive protein after probiotic administration with a WMD −1.35 mg/L, (95% CI −2.15 to −0.55, I2 65.1%)
Cardiovascular risk factors in patients with type 2 diabetes Hendijani et al (2017) [87] 11/641 Yes Probiotic consumption significantly decreased systolic blood pressure (−3.28 mm Hg; 95% CI −5.38 to −1.18), diastolic (WMD −2.13 mm Hg; 95% CI −4.5 to 0.24), low density lipoprotein cholesterol (WMD 8.32 mg/dL; 95% CI −15.24 to −1.4), total cholesterol (WMD −12.19 mg/dL; 95% CI −17.62 to −6.75) and triglycerides(WMD −24.48 mg/dL; 95% CI −33.77 to −11.18) compared with placebo
Reduction of total cholesterol and low density lipoprotein cholesterol Wu et al (2017) [88] 15/976 Yes Lactobacillus consumption significantly reduced total cholesterol by 0.26 mmol/L (95% CI −0.40 to −0.12) and LDL-C by 0.23 mmol/L (95% CI, −0.36 to −0.10)
Depressive symptoms Wallace, and Milev (2017) [89] 6/1080 Yes No quantitative analysis was performed. Most studies found positive results, and the authors conclude that compelling evidence shows that probiotics alleviate depressive symptoms
Vulvovaginal candidiasis in non-pregnant women Xie et al (2018) [90] 10/1656 Yes Probiotics increased the rate of short term clinical cure (RR 1.14, 95% CI 1.05 to 1.24, low quality evidence) and mycological cure (RR 1.06, 95% CI 1.02 to 1.10, low quality evidence) and decreased relapse rate at one month (RR 0.34, 95% CI 0.17 to 0.68, low quality evidence)
Chronic periodontitis Ikram et al (2018) [91] 7/220 Yes The overall mean difference for gaining clinical attachment level gain between probiotics and placebo was significant (weighted mean difference 1.41, 95% CI 0.15 to 2.67, P=0.028)

RR=risk ratio, SBP systolic blood pressure, DBP= diastolic blood pressure, TC= total cholesterol, TG=serum triglycerides, SMD=standardised mean difference, WMD=weighted mean difference’ CI=confidence interval

Τα γλυκαντικά υψηλής έντασης που χρησιμοποιούνται συνήθως ως εναλλακτικές λύσεις ζάχαρης, είναι πολλές φορές πιο γλυκά από τη ζάχαρη και με ελάχιστες θερμίδες. Παρά το γεγονός ότι «αναγνωρίζονται γενικά ως ασφαλείς» από τους ρυθμιστικούς οργανισμούς, ορισμένες μελέτες σε ζώα έχουν δείξει ότι αυτά τα υποκατάστατα ζάχαρης μπορεί να έχουν αρνητικές επιπτώσεις στο μικροβίωμα του εντέρου [47].

Σουκραλόζη, ασπαρτάμη, και η σακχαρίνη έχουν αποδειχθεί ότι διαταράσσουν την ισορροπία και την ποικιλομορφία των μικροβίων του εντέρου [47].

 Οι αρουραίοι στους οποίο χορηγήθηκε σουκραλόζη για 12 εβδομάδες είχαν σημαντικά υψηλότερες αναλογίες βακτηριοειδών, Clostridia και συνολικών αερόβιων βακτηρίων στα έντερα τους και σημαντικά υψηλότερο pH κοπράνων από εκείνους χωρίς σουκραλόζη [48]. Τα ποντίκια που έλαβαν σουκραλόζη για έξι μήνες είχαν αύξηση της έκφρασης στο έντερο βακτηριακών προφλεγμονωδών γονιδίων και διαταραγμένων μεταβολιτών κοπράνων [49].

Τα πρόσθετα τροφίμων, όπως οι γαλακτωματοποιητές, τα οποία είναι πανταχού παρόντα στα επεξεργασμένα τρόφιμα, έχουν επίσης αποδειχθεί ότι επηρεάζουν το μικροβίωμα του εντέρου στα ζώα [50].

Τα ποντίκια που τρέφονται σχετικά με χαμηλές συγκεντρώσεις δύο συνήθως χρησιμοποιούμενων γαλακτωματοποιητών —καρβοξυμεθυλοκυτταρίνη και πολυσορβικό έδειξαν μειωμένη μικροβιακή ποικιλομορφία σε σύγκριση με ποντίκια που δεν τρέφονται με γαλακτωματοποιητές. Τα Bacteroidales και τα Verrucomicrobia μειώθηκαν και η φλεγμονή που προωθούσαν τα πρωτεοβακτήρια που σχετίζονται με τη βλέννα εμπλουτίστηκε [50].

Άλλοι τομείς ανησυχίας περιλαμβάνουν τις παρενέργειες της δημοφιλούς περιοριστικής διατροφής για την υγεία του εντέρου. Αυτές περιλαμβάνουν ορισμένες αυστηρές vegan δίαιτες, ωμά τρόφιμα ή «καθαρή διατροφή» δίαιτα, δίαιτες χωρίς γλουτένη, και χαμηλή FODMAP (ζυμώσιμα ολιγοσακχαρίτες, δισακχαρίτες, μονοσακχαρίτες, και πολυόλες) δίαιτες που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία του συνδρόμου ευερέθιστου εντέρου.

Οι Vegans θεωρούνται από ορισμένους ως υγιέστερο διατροφικό πρότυπο από τους omnivores (πανφάγους) . Μια μελέτη 15 vegans και 16 ominvores βρήκε εντυπωσιακές διαφορές στους μεταβολίτες ορού που παράγονται από τα μικρόβια του εντέρου, αλλά πολύ μέτριες διαφορές στις βακτηριακές κοινότητες του εντέρου [51].

Ένα ελεγχόμενο πείραμα σίτισης 10 ανθρώπων omnivores τυχαιοποιημένων για να λάβουν είτε μια διατροφή υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά και χαμηλής περιεκτικότητας σε φυτικές ίνες είτε μια χαμηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά και υψηλή περιεκτικότητα σε φυτικές ίνες για 10 ημέρες βρήκε πολύ μέτρια αποτελέσματα στη σύνθεση του μικροβιώματος του εντέρου και καμία διαφορά στην παραγωγή λιπαρών οξέος βραχείας αλυσίδας. Μαζί αυτά τα δεδομένα υποστηρίζουν ένα μεγαλύτερο ρόλο για τη διατροφή που επηρεάζει το βακτηριακό παραγόμενο μεταβολομικό προφίλ από ό, τι μόνο η βραχυπρόθεσμη βακτηριακή κοινότητα [51].

Μελέτες σε ζώα και in vitro δείχνουν ότι το ψωμί χωρίς γλουτένη μειώνει τη δυσβίωση του μικροβιώματος που παρατηρείται σε άτομα με ευαισθησία στη γλουτένη ή κοιλιοκάκη [52, 53].

Αλλά οι περισσότεροι άνθρωποι που αποφεύγουν τη γλουτένη δεν έχουν κοιλιοκάκη ή αποδεδειγμένη δυσανεξία, και μια πρόσφατη μεγάλη μελέτη παρατήρησης έδειξε αυξημένο κίνδυνο καρδιακών παθήσεων σε δίαιτες γλουτένης, ενδεχομένως λόγω της μειωμένης κατανάλωσης ολικής αλέσεως προϊόντων [54].

Μια μελέτη έδειξε ότι, 21 υγιείς άνθρωποι είχαν σημαντικά διαφορετικά προφίλ μικροβίων του εντέρου μετά από τέσσερις εβδομάδες σε μια δίαιτα χωρίς γλουτένη. Οι περισσότεροι άνθρωποι παρουσίασαν χαμηλότερη αφθονία αρκετών βασικών ευεργετικών ειδών μικροβίων [55].

Η χαμηλή διατροφή FODMAP έχει αποδειχθεί ευεργετική σε έξι τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές για τη μείωση των συμπτωμάτων του συνδρόμου ευερέθιστου εντέρου [56, 57], και σχετίζεται με μειωμένη αναλογία Bifidobacterium σε ασθενείς με σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου, και η ανταπόκριση σε αυτή τη διατροφή μπορεί να προβλεφθεί από τα βακτηριακά προφίλ κοπράνων [58].

Οι δίαιτες χαμηλής fodmap οδηγούν σε βαθιές αλλαγές στο μικροβίωμα και το μεταβολισμό, η διάρκεια και η κλινική συνάφεια των οποίων είναι ακόμη άγνωστη. [59, 60].

Εκτός από τη διατροφή, η φαρμακευτική αγωγή είναι ένας βασικός διαμορφωτής της σύνθεσης του μικροβιώματος του εντέρου.

Μια μεγάλη ολλανδική-βελγική μελέτη πληθυσμού έδειξε ότι τα φάρμακα (συμπεριλαμβανομένων των οσμωτικών καθαρτικών, της προγεστερόνης, των αναστολέων TNF-α και της ρουπαταδίνης) είχαν τη μεγαλύτερη ισχύ στη σύνθεση των μικροβίων (10% της κοινοτικής διακύμανσης) [14].

Άλλες μελέτες έχουν δείξει σημαντικές επιδράσεις των συνήθως συνταγογραφημένων αναστολέων της αντλίας πρωτονίων στη μικροβιακή κοινότητα, γεγονός που θα μπορούσε να εξηγήσει τα υψηλότερα ποσοστά γαστρεντερικής λοίμωξης σε άτομα που λαμβάνουν αυτά τα φάρμακα [61].

Τα αντιβιοτικά έχουν σαφώς επίδραση στα μικρόβια του εντέρου της μικροβιακής κοινότητας, γεγονός που θα μπορούσε να εξηγήσει τα υψηλότερα ποσοστά γαστρεντερικής λοίμωξης σε άτομα που λαμβάνουν αυτά τα φάρμακα [61].

Τα αντιβιοτικά έχουν σαφώς επίδραση στα μικρόβια του εντέρου, και οι χαμηλές δόσεις δίνονται συνήθως στα ζώα για να αυξήσουν την ανάπτυξη και το βάρος τους. Ένα μεγάλο ποσοστό της χρήσης αντιβιοτικών σε πολλές χώρες είναι για τη ιδιαίτερα εντατική καλλιέργεια πουλερικών και βόειου κρέατος [62].

Αρκετές μελέτες παρατήρησης του ανθρώπου, καθώς και πολλές μελέτες τρωκτικών έχουν επισημάνει την επίδραση των αντιβιοτικών στην αύξηση της συσσώρευσης λίπους στον άνθρωπο, ακόμη και στις μικροσκοπικές δόσεις που βρέθηκαν στα τρόφιμα [62].

Αλλά οι άνθρωποι έχουν πολλές μεταβλητές απαντήσεις στα αντιβιοτικά, και μελέτες παρέμβασης δεν έχουν δείξει συνεπείς μεταβολικές συνέπειες [63].

Σε ότι αφορά τα φυτοφάρμακα και άλλες χημικές ουσίες που συνήθως ψεκάζονται τα τρόφιμα, ακόμα αν και τα επίπεδα τους μπορεί να είναι υψηλά, λείπουν επί του παρόντος τα στοιχεία για τη βλάβη τους στην υγεία του εντέρου και τις επιπτώσεις τους στην χλωρίδα [64].

Ανεπαρκή κλινικά στοιχεία υπάρχουν για να εξαχθούν σαφή συμπεράσματα ή συστάσεις για αυτές ή άλλες διατροφικές προτιμήσεις που βασίζονται σε μικροβίωμα του εντέρου.

Οι μελλοντικές μελέτες των προσθέτων τροφίμων, των φαρμάκων, και της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας των διαιτητικών τροποποιήσεων πρέπει να λαμβάνουν υπόψη αυτές τις προόδους και την επίδρασή τους στο μικροβίωμα εντέρων.

Αυτό καθίσταται σαφές σε ασθενείς με καρκίνο που λαμβάνουν θεραπεία με ανοσοχημική αγωγή, λήπτες μυελού των οστών και ασθενείς με αυτοάνοσες διαταραχές στα βιολογικά προϊόντα, όπου μικρές αλλαγές στο μικροβίωμα τους μπορούν να προκαλέσουν σημαντικές αλλαγές στην ανταπόκρισή τους [65].

Επιπλέον, πειράματα σε ζώα έχουν δείξει ότι οι προστατευτικές επιδράσεις των φυτο-οιστρογόνων στον καρκίνο του μαστού εξαρτώνται από την παρουσία μικροβίων του εντέρου (όπως Clostridium saccharogumia, Egger ellath lenta, Blautia producta , και Lastonifactor longoviformis) που μπορούν να μετατρέψουν τις ισοφλαβόνες σε βιοδραστικές ενώσεις [66].

2.5. Ο χειρισμός του μικροβιώματος του εντέρου μέσω της διατροφής

Αλλαγές στο μικροβίωμα του εντέρου μπορεί να συμβεί μέσα σε λίγες ημέρες από την αλλαγή της διατροφής. Αξιοσημείωτες διαφορές βρέθηκαν , όταν σε μελέτη αφροαμερικανοί και αγρότες Αφρικανοί άλλαξαν δίαιτες για μόνο δύο εβδομάδες [67].

Υπήρξε αυξημένη αφθονία των γνωστών βακτηρίων που παράγουν βουτυρικό στους Αφροαμερικανούς που καταναλωσαν μια αγροτική αφρικανική διατροφή. Αυτό προκάλεσε την παραγωγή βουτυρικό να αυξηθεί 2,5 φορές και μείωσε την σύνθεση του δευτερογενούς χολικού οξέος [67].

Μια άλλη μελέτη που συγκρίνει ακραίες μετατοπίσεις μεταξύ των φυτικών και των ζωικών πρωτεϊνών με βάση τις δίαιτες έδειξε αλλαγές μετά από μόνο πέντε ημέρες [68].

Άλλα υγιή μικροβιώματα είναι ανθεκτικά σε χρονικές αλλαγές από διατροφικές παρεμβάσεις, που σημαίνει ότι οι ομοιοστατικές αντιδράσεις αποκαθιστούν την αρχική σύνθεση της κοινότητας, όπως φαίνεται πρόσφατα στην περίπτωση του ψωμιού [69].

2.6. Οι πρεβιοτικές αλληλεπιδράσεις με το μικροβίωμα

Στην μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους M. Hasan Mohajeri και συνεργάτες [92], με τίτλο: «Ο ρόλος του μικροβιώματος για την ανθρώπινη υγεία: από τη βασική επιστήμη έως τις κλινικές εφαρμογές», αναλύοντας τις μελέτες των Gibson GR και συνεργατών … Schmidt K και συνεργατών [93-202], οι συντάκτες της ανασκόπησης αυτής περιγράφουν: «Τα διαιτητικά πρεβιοτικά έχουν οριστεί ως «ένα επιλεκτικά ζυμωμένο συστατικό που οδηγεί σε συγκεκριμένες αλλαγές στη σύνθεση ή/και τη δραστηριότητα του γαστρεντερικού μικροβιώματος, παρέχοντας έτσι όφελος(-η) στην υγεία του ξενιστή» [93].

Ο ορισμός αυτός έχει υποβληθεί σε συζήτηση, καθώς επικεντρώνεται σε μεγάλο βαθμό γύρω από την ανάγκη για επιλεκτικό μεταβολισμό. Ένας εναλλακτικός ορισμός που περιλαμβάνει τον μηχανισμό δράσης θεσπίστηκε πρόσφατα σε μια δήλωση συναίνεσης [94]. Η ομάδα εμπειρογνωμόνων αναθεώρησε τον ορισμό του πρεβιοτικού ως ενός «υποστρώματος που χρησιμοποιείται επιλεκτικά από μικροοργανισμούς ξενιστών που παρέχουν όφελος για την υγεία».

Αυτός ο ενημερωμένος ορισμός εξακολουθεί να απαιτεί έναν επιλεκτικό μηχανισμό με τη μεσολάβηση του μικροβιώματος που πρέπει να οριστεί ως πρεβιοτικό.

Η ζύμωση των διαιτητικών πρεβιοτικών στο έντερο περιλαμβάνει επίσης την μεταβολική διασταυρούμενη σίτιση, όταν τα προϊόντα ζύμωσης από ένα ή περισσότερα βακτηριακά είδη παρέχουν το υπόστρωμα για τα άλλα βακτηριακά είδη (Εικ. 1) [95]. Αυτή η σύνθετη συνεργατική δραστηριότητα του μικροβιώματος του εντέρου είναι απαραίτητη για την καλή υγεία [95, 96].

Η βακτηριακή ζύμωση αμινοξέων και πρωτεϊνών, η οποία εμφανίζεται κυρίως στο distal colon, παράγει μια σειρά μεταβολιτών, πολλοί από τους οποίους έχουν τοξικό δυναμικό. Αυτά περιλαμβάνουν το υδρόθειο, τα λιπαρά οξέα διακλαδωμένης αλυσίδας (BCFAs), τη φαινόλη, την ινδόλη, το p-cresol, το ινδοξυλσουλφικό, το p-cresylsulfate και την αμμωνία [97-99].

Πρέπει να σημειωθεί, ότι αυτή τη στιγμή έχουμε μια πολύ κακή κατανόηση των συγκεντρώσεων των μικροβιακών μεταβολιτών στο ανθρώπινο παχύ έντερο [99].

Αρκετές μελέτες έχουν δείξει διαφορποίηση του μικροβιώματος του παχέος εντέρου με την χρήση πρεβιοτικής ινουλίνης ή ινουλίνης τύπου fructans. Ο εντοπισμός με τη χρήση της μεθόδου αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης σε πραγματικό χρόνο (PCR) επιλεγμένων βακτηριακών ειδών στα κόπρανα ανθρώπων εθελοντών μετά την κατάποση ινουλίνης έδειξε ότι, ο επιπολασμός του Faepalibacterium prausnitzii και δύο ειδών Bifidobacterium, Β. adolescentis και Β. bifidum, αυξήθηκε σημαντικά [100].

Εικόνα 2 Ζύμωση και μικροβίωμα εντέρου

Εικ. 2 Ζύμωση και μικροβίωμα εντέρου. Η εικόνα δείχνει τις βασικές πηγές διατροφής που εισέρχονται στο ανθρώπινο έντερο στην κορυφή και τις μεταβολικές εξόδους στο κάτω μέρος. Τα βέλη υποδεικνύουν τις γνωστές σχέσεις διασταυρούμενης σίτισης μεταξύ των βασικών μικροβιακών ομάδων που υπάρχουν. Οι μεταβολίτες σε πράσινα κουτιά πιστεύεται ότι είναι προάγουν την υγεία και έχουν θετική επίδραση , ενώ εκείνες σε κόκκινα κουτιά είναι δυνητικά επιβλαβείς. Τα αέρια προϊόντα είναι σε πορτοκαλί κουτιά και τα πιο σημαντικά ενδιάμεσα προϊόντα του μεταβολισμού είναι σε μπλε.

Σε μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, οι διαιτητικές φρουκτάνες τύπου ινουλίνης αύξησαν τη σχετική αφθονία των Bifidobacterium spp. και F. prausnitzii σε παχύσαρκες γυναίκες [101]. Σε υγιείς ενήλικες με ήπια δυσκοιλιότητα, οι φρουκτάνες τύπου ινουλίνης (τύπος διαλυτών φυτικών ινών) αύξησαν τη σχετική αφθονία των Anaerostipaes, Bilophila και Bifidobacterium στα κόπρανα, και μείωσαν την αφθονία του Bilophila [102].

Διαφορές στην επιλεκτικότητα για τη ζύμωση αρκετών υποστρωμάτων υδατανθράκων (λακουλόζη, γαλακτο-ολιγοσακχαρίτες, πηκτίνη ζαχαρότευτλων και ίνες μήλου) διαπιστώθηκαν μεταξύ των μικροβίων από άπαχα και παχύσαρκα υγιή άτομα χρησιμοποιώντας ένα in vitro μοντέλο (TIM-2) του εγγύς παχέος εντέρου, παρέχοντας την απόδειξη ότι η σύνθεση του μικροβιώματος αλλάζει ανάλογα με το δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ) στον άνθρωπο [103].

Η εικόνα 3 συνοψίζει τις επιδράσεις των πρεβιοτικών στην ανθρώπινη υγεία. Αρκετές μελέτες έχουν εξετάσει την επίδραση των πρεβιοτικών στις αλλεργικές αντιδράσεις και λοιμώξεις στην παιδική ηλικία.

Μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο τυχαιοποιημένη δοκιμή βρεφών με γονικό ιστορικό ατοπικής δερματίτιδας έδειξε ότι το γάλα που συμπληρώνεται με ένα πρεβιοτικό μείγμα γαλακτο-ολιγοσακχαριτών (GOS) και μακράς αλυσίδας ινουλίνη (τύπος διαλυτών φυτικών ινών) μείωσε σημαντικά τη συχνότητα εμφάνισης ατοπικής δερματίτιδας. Τα πρεβιοτικά συμπληρώματα συσχετίστηκαν με σημαντικά αυξημένο αριθμό κοπράνων Bifidobacteria, αλλά χωρίς σημαντική αλλαγή στους αριθμούς των γαλακτοβακίλλων [104].

Στην ίδια ομάδα βρεφών, το πρεβιοτικό γάλα μείωσε σημαντικά τη συχνότητα εμφάνισης μολυσματικών επεισοδίων κατά τους πρώτους 6 μήνες της ζωής [105]. Σε μια 2-ετή μελέτη παρακολούθησης αυτής της κοόρτης, τα βρέφη που έλαβαν πρεβιοτικά συμπληρώματα είχαν σημαντικά χαμηλότερη συχνότητα εμφάνισης αλλεργικών εκδηλώσεων [106].

 Κατά την 5ετή παρακολούθηση, τα βρέφη στην ομάδα των πρεβιοτικών συμπληρωμάτων είχαν σημαντικά χαμηλότερη συχνότητα εμφάνισης οποιασδήποτε αλλεργικής εκδήλωσης και ατοπικής δερματίτιδας σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου [107].

Ο προτεινόμενος μηχανισμός για αυτή τη μακροχρόνια επίδραση των πρεβιοτικών είναι η ανοσολογική διαμόρφωση μέσω αλλαγών στο εντερικό μικροβίωμα [106].

Σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη παρέμβασης τριών ομάδων, τα βρέφη που τρέφονταν με πρεβιοτικό γάλα GOS+ινουλίνης (τύπος διαλυτών φυτικών ινών) που συμπληρώθηκε είχε συγκρίσιμο αριθμό Bifidobacteria και γαλακτοβακίλλου σε σχέση με τα βρέφη που θηλάζουν, ενώ τα βρέφη που τρέφονταν με πρότυπο τυπικό γάλα είχαν σημαντικά χαμηλότερο αριθμό όλων των βακτηριακών γενών.

Η συχνότητα εμφάνισης γαστρεντερικών λοιμώξεων και λοιμώξεων του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος ήταν σημαντικά χαμηλότερη στα βρέφη που θήλαζαν ή στα βρέφη που τρέφονταν με πρεβιοτικό γάλα σε σύγκριση με το τυπικό γάλα. Ομοίως, οι αλλεργικές αντιδράσεις στα τρόφιμα και το γάλα ήταν σημαντικά υψηλότερες στην ομάδα του τυποποιημένου γάλακτος [108].

Μια μετά-ανάλυση 26 τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών (RCTs) στις οποίες μετείχαν 831 υγιείς ενήλικες έδειξε ότι τα διαιτητικά πρεβιοτικά συμπληρώματα αύξησαν σημαντικά τα αυτοαναφερόμενα συναισθήματα κορεσμού σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο [109].

Υγιείς ενήλικες που τρέφονται με εμπλουτισμένη δίαιτα με ολιγοφρουκτόζης- ινουλίνης βιώσαν μειωμένη πείνα και αυξημένα ποσοστά κορεσμού σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, μαλτοδεξτρίνη.

Εικόνα 3 Επίδραση των πρεβιοτικών στη λειτουργία του εντέρου και την υγεία

Εικ. 3 Επίδραση των πρεβιοτικών στη λειτουργία του εντέρου και την υγεία. Η εικόνα δείχνει τον πιθανό μηχανισμό πρεβιοτικής δράσης στο έντερο. Φυσιολογικές λειτουργίες είναι με μωβ και τα αποτελέσματα για την υγεία είναι με πράσινο χρώμα. Συντομογραφίες: FFAR2/GPR43, free fatty acid receptor 2; FFAR3/GPR41 free fatty acid receptor 3; GLP-1, glucagon-like peptide 1; GLP-2, glucagon-like peptide 2; IFN-γ, interferon gamma; IL-1β, interleukin 1 beta; IL-6, interleukin 6; IL-10, interleukin 10; LPS, lipopolysaccharide; NK, natural killer cells; PYY, peptide YY; Th, T helper cells; TGF-β, transforming growth factor beta; Tr, T regulatory cells; ZO-1 zona occuldens protein 1.

Η αυξημένη αίσθηση κορεσμού στα άτομα που χορηγήθηκαν τα πρεβιοτικά συνοδευόταν από αύξηση των συγκεντρώσεων πεπτιδίου του εντέρου στο πλάσμα, που μοιάζει με την γλυκαγόνη 1 (GLP-1) και του πεπτιδίου YY, τα οποία μπορεί να συνέβαλαν στην αλλαγή της όρεξης [110], γεγονός που υποδηλώνει μια δυνατότητα χρήσης τους στη θεραπεία της παχυσαρκίας. Ομοίως, σε παχύσαρκα ή υπέρβαρα παιδιά, μια δίαιτα με ινουλίνη εμπλουτισμένης ολιγοφρουκτρόζης αύξησε σημαντικά τον κορεσμό σε σύγκριση με τη μαλτοδεξτρίνη.

Τα πρεβιοτικά συμπληρώματα οδήγησαν σε σημαντική μείωση της ενεργειακής πρόσληψης σε ηλικιωμένους (ηλικίας 11-12 ετών), αλλά όχι σε νεότερα άτομα (ηλικίας 7-10 ετών) [111] γεγονός που υποδηλώνει ότι τα πρεβιοτικά συμπληρώματα μπορούν δυνητικά να βοηθήσουν στη ρύθμιση της ενεργειακής πρόσληψης σε παχύσαρκα παιδιά.

Τα πρεβιοτικά έχουν χρησιμοποιηθεί σε αρκετές μελέτες για τη θεραπεία της δυσκοιλιότητας. Μια μετά-ανάλυση των RCTs που αφορούν 252 άτομα (πειραματική ομάδα: n = 144, ομάδα ελέγχου: n = 108) ανέφερε ότι η ινουλίνη βελτίωσε σημαντικά τη λειτουργία του εντέρου σε ασθενείς με χρόνια δυσκοιλιότητα και παρουσίαζαν ευεργετικές επιδράσεις στη συχνότητα των κοπράνων, την κλίμακα του Μπρίστολ της συνέπειας των κοπράνων, του χρόνου διέλευσης και της σκληρότητας των κοπράνων [112].

Μετά από εξέταση των αποδεικτικών στοιχείων, η Ευρωπαϊκή Αρχή για την Ασφάλεια των Τροφίμων (ΕΑΑΤ) κατέληξε στο συμπέρασμα ότι «η ινουλίνη ραδικιού συμβάλλει στη διατήρηση της κανονικής αφόδευσης αυξάνοντας τη συχνότητα των κοπράνων» [113].

Τα αποτελέσματα επιβεβαιώθηκαν πρόσφατα σε μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη που δείχνει ότι η ινουλίνη ραδικιού ήταν αποτελεσματική στη θεραπεία υγιών ατόμων με δυσκοιλιότητα, αυξάνοντας σημαντικά τη συχνότητα των κοπράνων σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο [114].

Οι πρόσθετες περιγραφόμενες επιδράσεις των πρεβιοτικών περιλαμβάνουν τη μείωση των τοξινών που παράγονται από το μεταβολισμό των πρωτεϊνών στα ούρα (p-cresol και αμμωνία) [115] και τον ορό (θειικό p-cresyl) [116], και την αύξηση της απορρόφησης ασβεστίου στους εφήβους [117, 118].

Τα πρεβιοτικά μπορούν επίσης να ασκήσουν ευεργετικές επιδράσεις στη φυσιολογία του ξενιστή, οι οποίες είναι ανεξάρτητες από το μικροβίωμα, όπως αποδεικνύεται από πειράματα in vitro για την GOS. Αυτές περιλάμβαναν τη διαμόρφωση των κυττάρων goblet cells για την ενίσχυση της λειτουργίας του φράγματος του βλεννογόνου [119], την άμεση προστατευτική επίδραση στη λειτουργία του εντερικού φραγμού [120], και την παρεμπόδιση της προσκόλλησης του εντεροπαθητικογόνου Escherichia coli στα εντερικά κύτταρα Caco-2 και hep-2 επιθηλιακά κύτταρα [121].

Η βελτιωμένη κατανόηση της λειτουργικής οικολογίας του εντέρου και μια πιο λεπτομερή γνώση των μεταβολιτών του εντέρου είναι ιδιαίτερα σημαντικές για την κατανόηση του ρόλου των πρεβιοτικών στην ανθρώπινη υγεία.

Για ορισμένα προϊόντα υπάρχουν ήδη καλά στοιχεία για την υγεία του εντέρου και τα ευρήματα αυτά θα πρέπει να κοινοποιούνται στους επαγγελματίες του τομέα της υγείας και στους καταναλωτές.

Από την άλλη πλευρά, περισσότερες μελέτες σχετικά με την επίδραση των πρεβιοτικών στα αποτελέσματα για την υγεία στον άνθρωπο είναι επιτακτική ανάγκη.

3. Το εντερικό μικροβίωμα: η κλινική προοπτική

Το μικροβίωμα του ανθρώπινου εντέρου αποτελείται από τρισεκατομμύρια μικρόβια που σχηματίζουν ένα σύνθετο οικοσύστημα [122].

Αν και, μερικοί ερευνητές έχουν προτείνει ότι ο αριθμός των μικροβίων στο ανθρώπινο έντερο είναι δεκαπλάσιος του συνολικού αριθμού των ανθρώπινων σωματικών κυττάρων, μια πρόσφατη εκτίμηση έχει υπολογίσει ότι ο συνολικός αριθμό των βακτηρίων στο ανθρώπινο σώμα να είναι περίπου 3,8 × 1013 [123].

Ένα ανώμαλο μικροβίωμα του εντέρου έχει περιγραφεί σε διάφορες διαταραχές, συμπεριλαμβανομένου του IBS, και με εξωγενείς παράγοντες όπως τα αντιβιοτικά να προκαλούν επίσης διαταραχή του εντερικού μικροβιώματος [122].

Η συστηματική επίδραση του μικροβιώματος διαμεσολαβείται από μικροβιακούς μεταβολίτες όπως τα λιπαρά οξέα βραχείας αλυσίδας (SCFAs) και το αέριο υδρόθειο, η αμμωνία, το υδρογόνο, το μεθάνιο, το μονοξείδιο του άνθρακα και το διοξείδιο του άνθρακα [124, 125].

Τα SCFAs, τα οποία περιλαμβάνουν κυρίως οξικό, προπιονικό και βουτυρικό, παράγονται υπό αναερόβιες συνθήκες στο παχύ έντερο με ζύμωση διαιτητικών ινών [37]. ScfAs ενεργοποιούν τους υποδοχείς G σε συνδυασμό με τις πρωτεΐνες, GPR41/FFAR3 (ελεύθερος υποδοχέας λιπαρών οξέων 3) και GPR43/FFAR2, οι οποίοι είναι παρόντες σε πολλαπλούς τύπους κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων των εντερικών επιθηλιακών κυττάρων, μακροφάγων, δενδριτικών κυττάρων και μαστοκυττάρων [124, 126, 127].

Κατά συνέπεια, SCFAs έχουν πολλαπλές επιδράσεις στον ξενιστή, συμπεριλαμβανομένης της δράσης ως πηγή ενέργειας, την προώθηση της γλυκόζης και την ομοιόσταση της ενέργειας, τη ρύθμιση των ανοσολογικών αποκρίσεων και την φλεγμονή, τη ρύθμιση των ανορεκτικών ορμονών που έχουν ρόλο στον έλεγχο της όρεξης, την καταστολή όγκων (ειδικά βουτυρικό), και τη ρύθμιση των κεντρικών και περιφερικών νευρικών συστημάτων [124, 126-129].

Οι επιδράσεις του βουτυρικού οξέος στον ανθρώπινο βλεννογόνο του παχέος εντέρου εξετάστηκαν μετά τη χορήγηση κλυσμάτων βουτυρικού οξέος σε φυσιολογικές σχετικές συγκεντρώσεις σε υγιείς εθελοντές. Η ανάλυση της μεταγραφής του μικροβιώματος αποκάλυψε ότι η διαφορική έκφραση πολλαπλών γονιδίων που προκαλούνται από το βουτυρικό οξύ, εμπλέκονται στην οξείδωση των λιπαρών οξέων, την αλυσίδα μεταφοράς ηλεκτρονίων και τις οδούς του οξειδωτικού στρες [130]. Επιπλέον, το βουτυρικό οδήγησε σε δοσοεξαρτώμενες μειώσεις της σπλαχνικής ευαισθησίας [131].

Ωστόσο, τα κλύσματα βουτυρικού οξέος που χορηγήθηκαν σε ασθενείς με UC σε κλινική ύφεση είχαν σχετικά μικρές επιδράσεις στις παραμέτρους στους φλεγμονώδεις δείκτες και στους δείκτες του οξειδωτικού στρες, αν και η επιλογή ασθενών με χρόνια ήπια επίπεδα φλεγμονής και οξειδωτικού στρες μπορεί να έχει περιορίσει το πεδίο εφαρμογής αυτής της μελέτης [132].

Η προστασία από μικροβιακή εισβολή παρέχεται από τον εντερικό φραγμό [133]. Ο εντερικός φραγμός έχει πολλαπλές γραμμές άμυνας, συμπεριλαμβανομένων των κοινών βακτηρίων, τα οποία αναστέλλουν ανταγωνιστικά τον αποικισμό των παθογόνων βακτηρίων και την παραγωγή μεταβολικά προστατευτικών ενώσεων όπως το βουτυρικό [133].

Η μειωμένη λειτουργία του εντερικού φραγμού μπορεί να οδηγήσει σε τοπική ή συστηματική ανοσολογική απόκριση, απογύμνωση των μαστοκυττάρων, νευροφλεγμονή και ενεργοποίηση του πνευμογαστρικού νεύρου (afferent vagus nerve activation) [133]. Επιπλέον, τα κοινά βακτηριακά είδη όπως Lactobacillus plantarum ρυθμίζουν την εντερική επιθηλιακή ακεραιότητα με τη διέγερση του toll-like υποδοχέα 2 (TLR2) στο επιθήλιο εντέρων [134].

Σε μία μελέτη, εκτεταμένης ανάλυσης του μεταγραφώματος (transcriptome) μετά την κατανάλωση τριών προβιοτικών στελεχών, Lactobacillus acidophilus, L. casei, και L. rhamnosus, από υγιείς εθελοντές έδειξε ότι, κάθε είδος προκαλεί διαφορική γονιδιακή έκφραση στα δίκτυα που εμπλέκονται στη ρύθμιση των μεγάλων βασικών οδών στο βλεννογόνο του λεπτού εντέρου, η οποία έμοιαζε με εκείνες που προκαλούνται από συγκεκριμένα βιοδραστικά μόρια και φάρμακα [135].

Η δυνατότητα των προβιοτικών βακτηρίων για τη βελτίωση της λειτουργίας του εντερικού φραγμού συζητείται εκτενώς σε μια πρόσφατη ανασκόπηση [136].

Η διερεύνηση της λειτουργίας του εντερικού φραγμού και της εντερικής διαπερατότητας μπορεί να γίνει με τη χρήση ενός λεγόμενου θαλάμου, μιας μεθόδου ex vivo που χρησιμοποιεί εντερικά δείγματα. Η δοκιμή πολλαπλών σακχάρων είναι μια μη επεμβατική μέθοδος που μετρά την απέκκριση των ανακτήσεων σακχάρων στα ούρα ως μέτρο διαπερατότητας του εντέρου [137, 138].

 Οι δείκτες για τη γαστρεντερική διαπερατότητα του λεπτού εντέρου είναι η απέκκριση σακχαρόζης και η αναλογία λακτολόζης/ραβνόσης σε 0–5 ώρες, αντίστοιχα. Η διαπερατότητα του παχέος εντέρου εκτιμάται από την αναλογία σουκραλόζης/ερυθριτόλης από τα ούρα που λαμβάνονται δείγματα 5–24 ώρες μετά την κατάποση ζάχαρης. Η εφαρμογή της δοκιμής πολλαπλών σακχάρων έδειξε ότι η διαπερατότητα του λεπτού αυξήθηκε σε ασθενείς με διάρροια IBS σε σύγκριση με υγιείς μάρτυρες [137].

Οι ασθενείς με μετά-μολυσματική IBS έχουν μειωμένη μικροβιακή ποικιλομορφία του βλεννογόνου και των κοπράνων σε σύγκριση με υγιείς μάρτυρες. Επιπλέον, το εντερικό μικροβίωμα των μετά-μολυσματικών ασθενών με IBS αποδείχθηκε διαφορετικό από αυτό των ασθενών γενικά με IBS [139].

Διαπιστώθηκαν επίσης διαφορές μεταξύ των μετά-μολυσματικών ασθενών με IBS και των υγιών μαρτύρων όσον αφορά την απελευθέρωση ανοσορρυθμιστικών κυτοκινών (IL-13, IL-10 και IL-1β) μετά από ex vivo διέγερση των βιοψιών του παχέος εντέρου με επιλεγμένα είδη αναερόβιων κοινών βακτηρίων. Τα αποτελέσματα αυτά συνάδουν με μια τροποποιημένη ανοσολογική απόκριση κατά των κοινών μικροβίων του εντέρου σε μετά-μολυσματικούς ασθενείς με IBS [140].

Η θεραπευτική αλλοίωση του εντερικού μικροβιώματος σε συνθήκες όπως το IBS μπορεί να επιτευχθεί με την κατάποση προβιοτικών και πρεβιοτικών για την αύξηση του αριθμού των κοινών βακτηρίων εντός του εντέρου, αντιβιοτικά που καταστρέφουν παθογόνα βακτήρια, και κοπράνων με μικροβιωτική μεταμόσχευση (FMT) η οποία εισάγει ένα υγιές, ποικίλο μικροβίωμα στο έντερο [122].

Μια μετά-ανάλυση της FMT ανέφερε ότι η μέθοδος ήταν εξαιρετικά αποτελεσματική για τη θεραπεία της υποτροπιάζουσας λοίμωξης Clostridium difficile [141] και μια ομάδα συναίνεσης εμπειρογνωμόνων συνέστησε ενδείξεις, τεχνικές διαδικασίες και λεπτομέρειες κλινικών δοκιμών της FMT για τη θεραπεία διαφόρων καταστάσεων [142]

Η ομάδα έκρινε επίσης ότι, επί του παρόντος, η FMT θα πρέπει να εκτελείται μόνο σε ερευνητικές ρυθμίσεις για τη θεραπεία IBD, IBS και μεταβολικού συνδρόμου [55]. Απαιτείται περαιτέρω έρευνα για να καθοριστεί ο ρόλος του FMT για τη θεραπεία αυτών των διαταραχών.

3.1. Οι αλληλεπιδράσεις μικροβιώματος-θρεπτικών συστατικών στο άρρωστο έντερο

Το LifeLines είναι μια μεγάλη μελέτη μελλοντικής κοόρτης στην Ολλανδία που περιλαμβάνει περισσότερα από 165.000 άτομα, που αντιπροσωπεύουν τρεις γενιές, με προτεινόμενη διάρκεια 30 ετών.

Η μελέτη συλλέγει εκτεταμένα δεδομένα σχετικά με τους συμμετέχοντες, συμπεριλαμβανομένων δημογραφικών, βιολογικών και φαινοτυπικών πληροφοριών, συμπεριλαμβανομένων γενετικών, επιγενετικών και «omics» δεδομένων (μεταβολομική-βιοχημική γενετική, transcriptomics, πρωτεομική), με ένα ευρύ φάσμα βιοϋλικών που αποθηκεύονται σε μια βιοτράπεζα. Τα άτομα πρέπει να συμπληρώνουν ένα ερωτηματολόγιο κάθε χρόνο και αρκετοί βιοδείκτες μετρούνται κάθε 5 χρόνια [143].

Το LifeLines Deep είναι μια κοόρτη των 1500 ατόμων εντός LifeLines για τους οποίους έχουν δημιουργηθεί πολλαπλά στρώματα των πληροφοριών omics συμπεριλαμβανομένων τόσο 16S και ολόκληρο το γονιδίωμα καθώς και μεταγονιδιωματικά δεδομένα ακολουθίας [144].

Κατά τη στιγμή του συμποσίου, τα πλήρη μεταγονιδιωματικά στοιχεία ακολουθίας ήταν διαθέσιμα από ~ 1600 πληθυσμιακά άτομα συμπεριλαμβανομένων περίπου 1100 του πληθυσμού LIFELines DEEP [144] και ~ 500 από το λειτουργικό πρόγραμμα γονιδιωματικής [145, 146]. Επιπλέον, διατίθενται επίσης δύο ομάδες που επικεντρώνονται στην ασθένεια, συμπεριλαμβανομένων 380 ασθενών με IBD και 400 ασθενών που πάσχουν από IBS [144, 147-150].

Η γενετική ανάλυση του μικροβιώματος του ανθρώπινου εντέρου πραγματοποιείται συνήθως με μετονομική αλληλουχία υψηλής απόδοσης και ταξινομικό προφίλ μετά από ανάλυση αλληλουχήσεων γονιδίων 16S ριβοσωμικού RNA [151].

Η πλήρης μεταγονιδιωματική αλληλουχία των απομονωθέντων στελεχών επιτρέπει όχι μόνο την ταξινομική δημιουργία προφίλ, αλλά μπορεί επίσης να αποκτήσει διορατικότητα στο επίπεδο στελέχους, και σε λειτουργικές παραμέτρους όπως μεταβολικές οδοί και άλλες βιολογικές διεργασίες, παράγοντες λοιμογόνου δύναμης και αντοχής στα αντιβιοτικά. Ωστόσο, εξακολουθεί να υπάρχει περιορισμένη κατανόηση των επιμέρους παραγόντων που διαμορφώνουν το μικροβίωμα σε ατομικό επίπεδο.

Είναι γνωστό ότι η συνολική ποικιλομορφία του μικροβιώματος του ανθρώπινου εντέρου αλλάζει σε όλη τη ζωή, αυξάνεται σταθερά από τη γέννηση μέχρι περίπου την ηλικία των 12 ετών, παραμένει σχετικά σταθερή σε όλη την ενήλικη ζωή, και στη συνέχεια μειώνεται σε μεταγενέστερα έτη [152]. Στους ενήλικες, το 60-70% του μικροβιώματος του εντέρου είναι σταθερό, με τον βαθμό σταθερότητας να ποικίλλει μεταξύ των φύλων [153].

Λοιμώξεις, ο τρόπος ζωής και οι διατροφικές αλλαγές προκαλούν αστάθεια του μικροβιώματος, προκαλώντας σημαντικές διαταραχές του μικροβιώματος του εντέρου, όπως φαίνεται όμορφα σε μια διαμήκη μελέτη υψηλής ανάλυσης σε δύο άτομα [154].

Για να μελετήσει το ρόλο του μικροβιώματος του εντέρου στην υγεία και τις ασθένειες, ο επιστημονικός κόσμος πρέπει πρώτα να εξετάσει το ερώτημα: τι είναι ένα «υγιές» μικροβίωμα και ποιοι παράγοντες επηρεάζουν τη σύνθεση του μικροβιώματος του εντέρου. Για την αντιμετώπιση αυτού του ζητήματος και τον καθορισμό των εγγενών και εξωγενών παραγόντων που επηρεάζουν το μικροβίωμα του εντέρου, Zhernakova et al ανέλυσε το LifeLines

Στην μελέτη αυτή (βαθιά κοόρτη) χρησιμοποιείται η μεταγονιδιακή αλληλουχία shotgun του μικροβιώματος του εντέρου των 1135 συμμετεχόντων και πάνω από 200 φαινοτυπικά χαρακτηριστικά. Η μελέτη αυτή ανέδειξε μια σχέση μεταξύ του μικροβιώματος και των πολλαπλών εξωγενών παραγόντων και παραγόντων των ξενιστών, που περιλαμβάνουν 60 διατροφικούς παράγοντες, 31 εγγενείς παράγοντες, 19 κατηγορίες φαρμάκων, 12 ασθένειες και 4 κατηγορίες καπνίσματος.

Μαζί, αυτοί οι παράγοντες αντιπροσώπευαν το 18,7% της παρατηρούμενης δια-ατομικής διακύμανσης στο μικροβίωμα του εντέρου με τη διατροφή να είναι ένας σημαντικός διαμορφωτής της παραλλαγής του μικροβιώματος του εντέρου [150].

Πολλαπλοί εγγενείς παράγοντες που συσχετίστηκαν με τη δια-ατομική διακύμανση του μικροβιώματος του εντέρου και περιελάμβαναν τη χρωμογρανίνη Α, μέλος της οικογένειας των νευροενδοκρινικών εκκριτικών πρωτεϊνών, τη συχνότητα των κοπράνων και την ταξινόμηση του τύπου των κοπράνων στο Μπρίστολ, αλλά και τις συγκεντρώσεις τριγλυκεριδίων.

Η ηλικία και η συγκέντρωση της λιποπρωτεΐνης υψηλής πυκνότητας (HDL) συσχετίστηκαν θετικά με τη δια-ατομική διακύμανση του μικροβιώματος του εντέρου [150].

Σε μια άλλη μελέτη, με την εκτέλεση μιας μελέτης τυχαιοποίησης Mendelian ότι το μικροβίωμα του ανθρώπινου εντέρου είναι ένας ανεξάρτητος παράγοντας για την διακύμανση των επιπέδων των λιπιδίων στο αίμα, που αντιπροσωπεύουν το 6% των τριγλυκεριδίων, και το 4% της διακύμανσης της HDL. Επιπλέον, μπόρεσε να δειχθεί ότι, το 4,5% της διακύμανσης του ΔΜΣ αποδίδεται στο μικροβίωμα του εντέρου [155].

Η ανάλυση του μικροβιώματος του εντέρου αποκάλυψε ότι η χρήση αναστολέων της αντλίας πρωτονίων (PPI, ΑΑΠ) συσχετίστηκε με σημαντική μείωση της ποικιλομορφίας των μικροβίων του εντέρου και με σημαντικές αλλαγές περίπου 20% των βακτηριακών ταξινομών.

Αυτή η δυσμενής επίδραση των ΑΑΠ στη βακτηριακή ποικιλομορφία ήταν μεγαλύτερη από ό, τι για οποιαδήποτε άλλη κατηγορία φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένων των αντιβιοτικών.

Οι ΑΑΠ εξάντλησαν τα ευεργετικά βακτήρια όπως η οικογένεια Ruminococcaceae και το Bifidobacterium, και αύξησαν τα δυνητικά επιβλαβή βακτήρια, συμπεριλαμβανομένων των Enterococcus, Streptococcus, Staphylococcus genera και Escherichia coli.

Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι οι ΑΑΠ μείωσαν τον εντερικό φραγμό, καθώς τα είδη που βρέθηκαν στο από του στόματος μικροβίωμα των χρηστών PPI ήταν πιο άφθονα απ’ ό,τι στο έντερο σε μη χρήστες [148].

Παρατηρείται όλο και περισσότερο ότι η χρήση PPI συνδέεται με αύξηση της συχνότητας εμφάνισης εντερικών λοιμώξεων όπως το Clostridium difficile και το Campylobacter.

Δεδομένης της βαθιάς επίδρασης των ΑΑΠ στο μικροβίωμα του εντέρου και του γεγονότος ότι πάνω από το 11% του πληθυσμού στις Κάτω Χώρες και σε άλλες ευρωπαϊκές χώρες χρησιμοποιούν ΑΑΠ με ιατρική συνταγή (μη συμπεριλαμβανομένης της αντίθετης χρήσης των ΑΑΠ) συνεπάγεται σημαντική επιρροή που εξαρτάται από το PPI στην ταξινόμηση και λειτουργία του μικροβιώματος του εντέρου σε πληθυσμιακή κλίμακα.

Η ομάδα εργασίας microbiome στο πλαίσιο του UMCG έχει ξεκινήσει πρόσφατα ένα μεγάλο έργο στο πλαίσιο της κοόρτης LifeLines: το έργο metagenome 10K. Πλήρη metagenomic δεδομένα της ακολουθίας θα δημιουργηθούν από φρέσκα κατεψυγμένα δείγματα κοπράνων των 10.000 ατόμων. Εκτός από τα γενετικά δεδομένα, περισσότερες από 2000 φαινοτυπικές λεπτομέρειες θα είναι διαθέσιμες για κάθε άτομο. Προβλέπεται ότι τα θέματα θα παρακολουθούνται μελλοντικά κάθε 5 χρόνια.

Συνολικά, η πληθυσμιακή κοόρτη LifeLines παρέχει πολύτιμες πληροφορίες για την πολύπλοκη αλληλεπίδραση του μικροβιώματος με την ανθρώπινη υγεία και θα συμβάλει στην περιγραφή νέων βιοδεικτών και θεραπειών για ανθρώπινες ασθένειες.

3.2. Οι επιδράσεις των βιταμινών στο μικροβίωμα

Το μικροβίωμα του ανθρώπινου εντέρου περιέχει βακτήρια που είναι ευεργετικά για τον ξενιστή, και βακτήρια με παθογόνο δυναμικό, που ονομάζονται «παθοβιόντες» [156]. Ένας σημαντικός ρόλος των ευεργετικών βακτηρίων είναι η μεταβολική παραγωγή SCFAs με διασταυρούμενη σίτιση (Εικ. 2).

Τα βακτήρια που αποδομούν τις ίνες περιλαμβάνουν τα είδη Ruminococcus callidus, Ruminococcus albus, Blautia obeum και Prevotella spp. που παράγουν διαλυτούς ολιγοσακχαρίτες και πολυσακχαρίτες που δρουν ως υποστρώματα για είδη παραγωγής βουτυρικού άλατος όπως το Faepalibacterium prausnitzii, το Eubacterium rectale, το Roseburia spp, το Eubacterium hallii και το Anastipsep

Το βουτυρικό έχει πολλαπλές επιδράσεις στον ξενιστή, συμπεριλαμβανομένης της διατήρησης της λειτουργίας του εντερικού φραγμού, διεγείροντας την παραγωγή βλεννίνης, αντιμικροβιακών πεπτιδίων και πρωτεϊνών στενής διασταύρωσης και μειώνει το οξειδωτικό στρες του εντέρου [157].

Οι επιδράσεις στη λειτουργία του εντερικού φραγμού είναι σημαντικές για την υγεία, καθώς οι αλλαγές στο φράγμα του βλεννογόνου έχουν περιγραφεί στο IBD [158].

Η ανισορροπία των εντερικών μικροβίων, ή δυσβίωση, θεωρείται ότι διαδραματίζει έναν σημαντικό ρόλο στην παθογένεση των εντερικών διαταραχών όπως IBD και IBS, και των εξωεντερικών διαταραχών συμπεριλαμβανομένων των αλλεργιών, του άσθματος, του διαβήτη τύπου 1 και 2, των καρδιαγγειακών ασθενειών, του μεταβολικού συνδρόμου, και της παχυσαρκίας [159].

Η βλεννογονίτιδα που προκαλείται από την χημειοθεραπεία, και εμφανίζεται στο στόμα και το έντερο, προκύπτει από βλάβη στο φράγμα του βλεννογόνου και μπορεί να οδηγήσει σε βακτηριαιμία, κατά την οποία μπορεί να υπάρξει ανώμαλη παρουσία βακτηρίων στο αίμα (βακτηριαιμίας). Έχει προταθεί ότι τα κοινά εντερικά βακτηρίδια μπορούν να διαδραματίσουν έναν βασικό ρόλο στη βελτίωση της φλεγμονής και της βακτηριαιμίας [148].

 Σε ένα μοντέλο ποντικού της βλεννογονίτιδας που προκαλείται από χημειοθεραπεία, ο αριθμός και η ποικιλομορφία των μικροβίων των κοπράνων μειώθηκε σημαντικά, συμπεριλαμβανομένων των αναεροβών και των Στρεπτόκοκκων, αν και υπήρξε σχετική αύξηση των Βακτηριοειδών [160].

Η υποστήριξη του ευεργετικού αναερόβιου μικροβιώματος κατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας μπορεί, επομένως, να βελτιώσει τη θεραπεία και την ποιότητα ζωής για τους καρκινοπαθείς.

Το Faepalibacterium prausnitzii είναι ένα gram-αρνητικό υποχρεωτικό αναερόβιο είναι δύσκολο να καλλιεργηθεί, και ταξινομικά ανήκει στην οικογένεια των Clostridia firmicutes (Εικ. 3). Είναι παρόν στο έντερο όλων των υγιών ανθρώπων και μπορεί να λειτουργήσει ως βιοδείκτης ενός υγιούς εντέρου [161].

Η δυσβίωση που σχετίζεται με την νόσο Chron (CD) χαρακτηρίζεται από μειωμένη αφθονία F. Prausnitzii (Εικόνα 4) [162], με τους ασθενείς με CD που έχουν σημαντικά χαμηλότερη αφθονία F. prausnitzii και μια συνακόλουθη αυξημένη αφθονία του E. coli [163].

Μηχανιστικά, τα πειράματα σε ζώα παρέχουν μια εξήγηση για την αυξημένη αφθονία του E. coli στο IBD ως νιτρικό άλας, το οποίο δημιουργήθηκε ως υποπροϊόν της φλεγμονώδους αντίδρασης ξενιστή, επιλεκτικά στην ενισχυμένη ανάπτυξη του E. coli στο παχύ έντερο των ποντικών [164]. Επιπλέον, το F. prausnitzii παράγει μια αντιφλεγμονώδη πρωτεΐνη 15 kDa που αναστέλλει την οδό NF-κB στα εντερικά επιθηλιακά κύτταρα και αποδείχθηκε ότι προλαμβάνει την κολίτιδα σε ένα μοντέλο ποντικιού [165].

Το F. Prausnitzii (Εικ. 4) χρησιμοποιεί ριβοφλαβίνη (βιταμίνη Β2) ως μεσολαβητή για την εξωκυτταρική μεταφορά ηλεκτρονίων, όπως αποδεικνύεται σε ένα μικροβιακό σύστημα [166]. Αναπτύχθηκε ειδικό ανθρώπινο μοντέλο καλλιέργειας F. Prausnitzii και σε αυτό καλλιεργήθηκαν και προσκολλήθηκαν Caco-2 κύτταρα. Τα κύτταρα Caco-2 προώθησαν την ανάπτυξη και το μεταβολισμό του αναερόβιου F. prausnitzii, ενώ τα γονίδια που εμπλέκονται στη φλεγμονή και το οξειδωτικό στρες στα κύτταρα Caco-2 καταστέλλονται από το F. prausnitzii [167].

Εικόνα 4 Gram-stained cells of Faecalibacterium prausnitzii

A picture of the Gram-stained cells of Faecalibacterium prausnitzii growing in a colony inside agar seen as a big ball at the left lower corner, chains of cells grow away from this colony [93]. A typical single cell has the size of 3–5 µm in length and 1 µm in diameter. The bar represents 10 µm (Photo, M. Sadaghian Sadabad)

Τα αντιοξειδωτικά, συμπεριλαμβανομένης της ριβοφλαβίνης και της βιταμίνης C, διερευνώνται ως νέοι στόχοι παρέμβασης για τη θεραπεία της δυσβίωσης. Μια πρώτη πιλοτική ανοικτή μελέτη με 100 mg/ημέρα ριβοφλαβίνη έδειξε πράγματι αύξηση των κοπράνων και μείωση του E. coli στους περισσότερους συμμετέχοντες [168].

3.3. Η πρώιμη ανάπτυξη ενός υγιούς μικροβιώματος

Η ανάπτυξη του περιγεννητικού μικροβιώματος του εντέρου επηρεάζεται από πολλαπλούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένης της ηλικίας κύησης, του τρόπου χορήγησης, του μητρικού μικροβιώματος, της μεθόδου διατροφής των βρεφών, της γενετικής και των περιβαλλοντικών παραγόντων, όπως η επιλογή των τροφίμων. Η μικροβιακή ποικιλομορφία αυξάνεται δραματικά κατά τους πρώτους μήνες της βρεφικής ηλικίας (Εικ. 5).

Εικόνα 5 Development of the gut microbiome during infancy

Εικ. 5 Ανάπτυξη του μικροβιώματος του εντέρου κατά τη διάρκεια της βρεφικής ηλικίας. Η ανάπτυξη του βρεφικού μικροβιώματος εξαρτάται από διάφορους παράγοντες, όπως η μέθοδος διατροφής των βρεφών, το είδος της διατροφής και το περιβάλλον. Επίσης, ο τοκετός (είτε κολπικός είτε με καισαρική τομή) επηρεάζει το μικροβίωμα της πρώιμης ζωής. Έχει επίσης αποδειχθεί η μεταφορά βακτηρίων από τη μητέρα στο έμβρυο, υποδεικνύοντας ότι η εγκυμοσύνη μπορεί να είναι σημαντική για τον αποικισμό του εμβρυϊκού/βρεφικού εντέρου

Κατά τη γέννηση, το μικροβίωμα αποτελείται κυρίως από αερόβια και αναερόβια στελέχη, με χαμηλό αριθμό και χαμηλή ποικιλομορφία, με τα πιο κοινά βακτήρια τα Faciative anaerobes και τα μέλη του Enterobacteriaceae phylum [169].

Μέσα σε λίγες ημέρες, το περιβάλλον του εντέρου γίνεται αναερόβιο με αποτέλεσμα την ανάπτυξη βακτηρίων όπως το Bifidobacterium [169], το οποίο είναι το κυρίαρχο γένος βακτηρίων στο έντερο του βρέφους κατά τους πρώτους μήνες της ζωής. Με την εισαγωγή των στερεών τροφίμων, ένα πιο ενήλικος μικροβιώματος αρχίζει να αναπτύσσεται από 6 μήνες της ζωής, και κυριαρχείται από Firmicutes και Bacteriodetes [169].

Παράγοντες που προωθούν ένα υγιές μικροβίωμα σε νεογνά περιλαμβάνουν τον κολπικό τοκετό, τον θηλασμό, και την έκθεση σε μια ποικιλία μικροοργανισμών. Αντίθετα, η καισαρική τομή, ο πρόωρος τοκετός, το τυποποιημένο γάλα και η έκθεση σε αντιβιοτικά έχουν αρνητικό αντίκτυπο στην ποικιλομορφία και τη σύνθεση του μικροβιώματος στα βρέφη [112, 170-172].

Τα πρόωρα βρέφη εμφανίζουν καθυστερημένο αποικισμό του μικροβιώματος του εντέρου με Bifidobacterium και έχουν υψηλό επιπολασμό εντεροβακτηριδίων, σταφυλόκοκκου και Enterococaceae [112]. Τα νεογνά που γεννιούνται με φυσιολογικό τοκετό έχουν αυξημένο επιπολασμό μητρικού μικροβιώματος που προέρχεται από τον κόλπο και το έντερο (π.χ. Lactobacillus, Prevotella και Sneathia) σε σύγκριση με τα νεογνά που γεννιούνται με καισαρική τομή.

Τα βρέφη που γεννιούνται με καισαρική τομή έχουν σχετικά υψηλό επιπολασμό βακτηρίων του δέρματος όπως ο Σταφυλόκοκκος, το Propionibacterium και το Corynebacterium σε σύγκριση με αυτά που γεννιούνται με φυσιολογικό τοκετό [112].

Η μητρική αντιβιοτική θεραπεία που οδηγεί σε μειωμένη χρήση του ανθρώπινου γάλακτος και παρατεταμένη νοσηλεία, συνήθως προκαλεί αυξημένο επιπολασμό των Proteobacteria, Firmicetes, Enterobacteriaceae (E. coli και Klebsiella spp.), Σταφυλόκοκκος, Propionibacterium και Corynebacterium [112].

Το γάλα τύπου διατροφής σχετίζεται με αυξημένη βακτηριακή ποικιλομορφία, και αυξημένο επιπολασμό Bacteroides fragilis, Clostridium difficile και E. coli, και μειωμένο επιπολασμό των Bifidobacteria [171].

Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, η δυσβίωση στην παιδική ηλικία σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο ανοσολογικών ασθενειών όπως άσθμα, αλλεργική ρινίτιδα, διαβήτη τύπου 1 και κοιλιοκάκη εκτός από μεταβολικές ασθένειες, όπως π.χ. παχυσαρκία και διαβήτη τύπου 2 [171, 172].

Η εγκυμοσύνη έχει αποδειχθεί ότι μεταβάλλει το μικροβίωμα του μητρικού εντέρου. Στους ανθρώπους, οι δραματικές αλλαγές στο μικροβίωμα του εντέρου κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης περιγράφηκαν από το πρώτο έως το τρίτο τρίμηνο με συνολική αύξηση της σχετικής αφθονίας των Πρωτεοβακτηρίων και των Ακτινοβακτηρίων, και με μειωμένο πλούτο με μειωμένη αφθονία Firmicutes και Βακτηριοειδών [173].

Οι σχετικές αλλαγές στο μικροβίωμα του εντέρου των μη εγκύων και εγκύων ποντικών ήταν ειδικές για το στέλεχος γεγονός που υποδηλώνει ότι το γενετικό υπόβαθρο είναι ένας σημαντικός καθοριστικός παράγοντας του μικροβιώματος. Οι φυσιολογικές αλλαγές που συμβαίνουν στην εγκυμοσύνη παράγουν σημαντικές αλλαγές στο μεταβολισμό της μητέρας που είναι απαραίτητες για την υποστήριξη μιας υγιούς εγκυμοσύνης [173].

Οι μηχανισμοί που οδηγούν στην αλλοίωση του μικροβιώματος κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης είναι σε μεγάλο βαθμό άγνωστοι, αλλά φαίνεται πιθανό ότι οι αλλοιώσεις μικροβιώματος κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης είναι επίσης σημαντικές για την υποστήριξη αλλαγών στη μητρική ανοσολογική κατάσταση ή/και ορμονικές αλλαγές [173, 174, 175].

Έχει επίσης προταθεί ότι οι αλλαγές στο μητρικό μικροβίωμα κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης είναι σημαντικές για την εμβρυϊκή υγεία, δεδομένου ότι έχει αποδειχθεί ότι το μητρικό μικροβίωμα μπορεί να μεταφερθεί στο έμβρυο [176].

Η μεταφορά του μικροβιώματος από τη μητέρα στο έμβρυο μπορεί να παρατηρηθεί στο μυκόνιο, το οποίο σε αντίθεση με τις προηγούμενες πεποιθήσεις δεν είναι στείρο [176]. Το μικροβίωμα του μυκόνιου έχει χαμηλή ποικιλομορφία που αντιπροσωπεύεται από τα Firmicutes (Σταφυλόκοκκος, Enterococcus, και Bacilli), Proteobacteria και Actinobacteria phyla, και χαμηλούς αριθμούς βακτηριακών κυττάρων [177].

Η διακύμανση του μικροβιώματος του μυκόνιου επηρεάζεται από την κατάσταση του μητρικού διαβήτη [178] και τη διατροφή της μητρικής κύησης, με μια διατροφή υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά να παράγει έντονες αλλαγές στο νεογνικό μυκόνιο, το οποίο συνεχίστηκε στα πρόσωπα των βρεφών για έως και 6 εβδομάδες ηλικίας [179].

Επίσης, ο ανθρώπινος πλακούντας δεν είναι στείρος. Πράγματι, το μικροβίωμα του πλακούντα είναι μοναδικό και αποτελείται από κοινά βακτήρια από το Firmicutes, Proteobacteria, Βακτηριοειδών, Tenericutes, και Fusobacteria phyla, και έχει κάποια ομοιότητα με το ανθρώπινο από του στόματος μικροβίωμα [180].

Η χαμηλή ποικιλομορφία του μικροβιώματος του πλακούντα συσχετίστηκε σημαντικά με χαμηλό βάρος γέννησης σε νεογνά πλήρους διάρκειας [181]. Η δια-ατομική ποικιλομορφία μικροβίων πλακούντα (βήτα ποικιλομορφία) συσχετίστηκε σημαντικά με την προγεννητική μόλυνση ή έναν πρόωρο τοκετό [180].

Οι άμεσες ενδείξεις μεταφοράς μητρικών βακτηρίων προέρχονται από πειράματα σε ποντίκια, στα οποία η από του στόματος χορήγηση ενός γενετικά επισημασμένου στελέχους Enterococcus fecium σε έγκυα ποντίκια, οδήγησε σε επακόλουθη ανίχνευση στο μυκόνιο [176].

Επιπλέον, πειράματα μικροβιακού αποικισμού εγκύων ποντικών χωρίς μικρόβια κατέδειξαν ότι το μητρικό μικροβίωμα επηρεάζει τις νεογνικές ανοσολογικές αντιδράσεις. Ο αποικισμός κύησης είχε επιδράσεις στην έμφυτη εντερική ανοσολογική απόκριση των απογόνων, με αυξημένο αριθμό εντερικών έμφυτων λεμφικών κυττάρων (ILC3), μακροφάγων και δενδριτικών κυττάρων, εκτός από την επίδραση στην εντερική γονιδιακή έκφραση, συμπεριλαμβανομένων των γονιδίων που εμπλέκονται σε οδούς για το μεταβολισμό της ζάχαρης, την επιθηλιακή κυτταρική διαίρεση και τον πολλαπλασιασμό, και τη λειτουργία των μονοπυρηνικών κυττάρων [182].

Η ανάπτυξη του νεογνικού μικροβιώματος εξαρτάται από διάφορους παράγοντες. Είναι γνωστό εδώ και πολύ καιρό ότι ο τρόπος γέννησης, ο τρόπος σίτισης και η έκθεση στα αντιβιοτικά, όλα επηρεάζουν την ανάπτυξη του νεογνικού μικροβιώματος.

Δεδομένου ότι επίσης η θεραπεία με προ- ή προβιοτικά μπορεί να επηρεάσει το νεογνικό μικροβίωμα, τέτοιες θεραπείες μπορεί να είναι αποτελεσματικές επιλογές για τη βελτιστοποίηση της ανάπτυξης του νεογνικού μικροβιώματος.

Έχει καταστεί σαφές ότι το έμβρυο και ο πλακούντας δεν είναι αποστειρωμένα και η μεταφορά βακτηρίων συμβαίνει από τη μητέρα στο έμβρυο κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Ως εκ τούτου, το μητρικό μικροβίωμα φαίνεται επίσης να είναι σημαντικό για την ανάπτυξη του νεογνικού μικροβιώματος.

Αυτό σημαίνει ότι η χρήση πρε- ή προβιοτικών μπορεί να ανοίξει τη δυνατότητα διαμόρφωσης του μητρικού μικροβιώματος κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, για τη βελτιστοποίηση της ανάπτυξης του εμβρυϊκού μικροβιώματος. Απαιτούνται περαιτέρω μελέτες σχετικά με το ρόλο του μητρικού μικροβιώματος στην ανάπτυξη του νεογνικού μικροβιώματος.

3.4. Το μικροβίωμα και άξονας εντέρου-εγκεφάλου

Η αμφίδρομη σηματοδότηση μεταξύ του μικροβιώματος του εντέρου, του εντέρου και του εγκεφάλου εμφανίζεται μέσω νευρικών οδών που αφορούν τόσο το κεντρικό όσο και το εντερικό νευρικό σύστημα εκτός από το κυκλοφορικό σύστημα [183, 184]. Το τελευταίο περιλαμβάνει τη συμμετοχή του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων (HPA), ρυθμιστές του ανοσοποιητικού συστήματος, ορμόνες, βακτηριακούς μεταβολίτες όπως SCFAs, και νευροδιαβιβαστές [183, 185].

Προκλινικές μελέτες έχουν δείξει επιδράσεις του μικροβιώματος του εντέρου στα αλγαισθητικά αντανακλαστικά [186], στην σίτιση, στην συναισθηματική και κοινωνική συμπεριφορά [186], στην αντίδραση στρες [186], και στην νευροχημεία του εγκεφάλου [187, 188].

Το μικροβίωμα του εντέρου είναι απαραίτητο για τη φυσιολογική κοινωνική ανάπτυξη στο ποντίκι και εμπλέκεται σε νευροαναπτυξιακές διαταραχές, συμπεριλαμβανομένης της διαταραχής του φάσματος του αυτισμού [189-191]. Germfree ποντίκια έχουν μια υπερβολική αντίδραση στρες σε σύγκριση με τα ζώα ελέγχου. Αυτά τα ποντίκια παρουσιάζουν επίσης αυξημένη κινητική δραστηριότητα και χαμηλότερη συμπεριφορά που μοιάζει με άγχος σε σύγκριση με τα ποντίκια ελέγχου [192].

Χορήγηση του προβιοτικού L. rhamnosus (JB-1) σε ποντίκια μείωσε τα επίπεδα κορτικοστερόνης που προκαλείται από το στρες και τη συμπεριφορά που σχετίζεται με το άγχος [188]. Τα δεδομένα αυτά τονίζουν έντονα τη σημασία του άξονα μικροβιώματος-εντέρου-εγκεφάλου για φυσιολογική νευρολογική ανάπτυξη και λειτουργία.

Ο κεντρικός έλεγχος του εντέρου διαμεσολαβείται μέσω του άξονα HPA και του αυτόνομου νευρικού συστήματος.

Προκλινικές μελέτες σχετικά με την απόκριση στο στρες δείχνουν την επίδραση του ΚΝΣ στο μικροβίωμα του εντέρου [184]. Στα πρωτεύοντα θηλαστικά, το προγεννητικό και μεταγεννητικό στρες επηρέασε τη σύνθεση του εντερικού μικροβιώματος [193].

Εκτός από τις αλλαγές στο μικροβίωμα, το μεταγεννητικό στρες συσχετίστηκε με την στρες-ενδεικτική συμπεριφορά [193]. Σε αρουραίους, το μεταγεννητικό στρες άλλαξε το μικροβίωμα κοπράνων, με αξιοσημείωτες αλλαγές στη συμπεριφορά και την ανοσολογική κατάσταση [194].

Οι μηχανισμοί με τους οποίους το μικροβίωμα του εντέρου ασκούν τις επιδράσεις τους στον εγκέφαλο αρχίζουν να γίνονται κατανοητοί [184]. Κυκλοφορούντα SCFAs που παράγονται από το μικροβίωμα του εντέρου επηρεάζουν την ακεραιότητα του εγκεφαλονωτιαίου φραγμού (BBB) με την αύξηση της παραγωγής the tight junction proteins claudin-5 και της occludin.

Ο BBB περιορίζει την είσοδο ανεπιθύμητων μεταβολιτών στον εγκεφαλικό ιστό [98]. Ενώσεις συλλογικά γνωστές ως μοριακά μοτίβα που σχετίζονται με μικρόβια (π.χ. λιποπολυσακχαρίτες, βακτηριακές λιποπρωτεΐνες, η φλαγκελίνη και CpG του μη μεθυλιωμένου DNA) που παράγονται από το μικροβίωμα του εντέρου επηρεάζουν τη λειτουργία νευροανοσοποιητικού συστήματος, διεγείροντας την απελευθέρωση κυτοκινών όπως TNFα, IL-6 και IL-1β από έμφυτα ανοσολογικά κύτταρα όπως τα δενδριτικά κύτταρα, τα μακροφάγα και τα ουδετερόφιλα.

Αυτές οι κυτοκίνες μπορούν να διασχίσουν τον BBB και να ενεργοποιήσουν τη μικρογλοία και τους νευρώνες με αποτέλεσμα να διαφοροποιείται η νευρολογική λειτουργία που μπορεί να οδηγήσει σε μια αλλαγή στη διάθεση και τη συμπεριφορά [185].

Ένας συνεχώς αυξανόμενος αριθμός ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο RCTs έχουν ερευνήσει την επίδραση των προβιοτικών στη διάθεση, τη γνωστική λειτουργία και τη λειτουργία του εγκεφάλου στον άνθρωπο.

Σε υγιείς γυναίκες, μετά την κατάποση ενός προϊόντος γάλακτος που έχει υποστεί ζύμωση και συμπληρώνεται με προβιοτικά που περιέχουν Bifidobacterium animalis, subsp. lactis, Streptococcus thermophiles, και Lactobacillus spp., παρατηρήθηκαν σημαντικές αλλαγές στη δραστηριότητα του εγκεφάλου που αξιολογούνται με λειτουργική απεικόνιση μαγνητικού συντονισμού (fMRI), ως απάντηση σε αντιδράσεις emotional faces attention task.

Μειωμένη αντιδραστικότητα στην fMRI βρέθηκε σε αντιληπτικές και σωματοαισθητηριακές περιοχές του εγκεφάλου που ελέγχουν την κεντρική επεξεργασία του συναισθήματος και της αίσθησης [195]. Τα προβιοτικά που περιέχουν Lactobacillus helveticus και Bifidobacterium longum παρουσίασαν ευεργετικές ψυχολογικές επιδράσεις σε υγιείς εθελοντές, με σημαντικές βελτιώσεις σε αρκετές γενικές δοκιμές, συμπεριλαμβανομένης της μείωσης των γενικών ψυχολογικών συμπτωμάτων, κατάθλιψη και άγχος [196].

Ένα προβιοτικό ποτό γάλακτος που περιέχει Lactobacillus casei Shirota και προσλαμβάνεται από υγιείς εθελοντές δεν είχε καμία επίδραση στη διάθεση της ομάδας συνολικά, αλλά βελτιωμένη διάθεση σε άτομα με χαμηλή αρχική διάθεση, αν και ένα απροσδόκητο εύρημα ήταν η κάπως μειωμένη απόδοση σε δύο δοκιμές ανάκλησης μνήμης [197].

Η κατανάλωση ενός προβιοτικού πολλαπλών ειδών που περιέχει δύο Bifidobacterium spp και πέντε Lactobacillus spp. από υγιείς συμμετέχοντες παρήγαγε σημαντική μείωση της συνολικής γνωστικής αντιδραστικότητας (αρνητικές σκέψεις) σε θλιβερή διάθεση [198].

Μια σύνδεση μεταξύ του εντέρου και της λειτουργίας του εγκεφάλου υποστηρίζεται από πρόσθετες μελέτες σε ανθρώπους που αφορούν άρρωστα ή φυσιολογικά άτομα. Πολλά άτομα που εξαρτώνται από το αλκοόλ έχουν μεταβολές στην εντερική διαπερατότητα και το μικροβίωμα του εντέρου τους. Η αυξημένη εντερική διαπερατότητα σε αυτά τα άτομα συσχετίστηκε σημαντικά με υψηλότερες βαθμολογίες κατάθλιψης, άγχους και λαχτάρας για αλκοόλ μετά από 3 εβδομάδες αποχής [199].

Μια με εικονικό φάρμακο-ελεγχόμενο RCT ασθενών με μείζονα καταθλιπτική διαταραχή έδειξε ότι, ένα προβιοτικό που περιέχει δύο Lactobacillus spp. συν Bifidobacterium bifidum παρήγαγε μια σημαντική μείωση στα συνολικά αποτελέσματα κατάθλιψης Beck, σημαντικές μειώσεις στα επίπεδα ινσουλίνης ορού και στην συγκεντρώση της υψηλής ευαισθησίας C-αντιδρώσας πρωτεΐνης (hs-CRP) στον ορό, καθώς και σημαντική αύξηση στις συνολικές συγκεντρώσεις γλουταθειόνης [200].

Μια RCT ασθενών με τη νόσο του Alzheimer διαπίστωσε ότι η κατάποση ενός προβιοτικού που περιέχει τρεις ομάδες Lactobacillus spp. συν Bifidobacterium bifidum, βελτίωσε σημαντικά τις βαθμολογίες της εξέτασης Mini-Mental, και παρήγαγε σημαντικές αλλαγές σε μια σειρά μεταβολικών παραμέτρων, συμπεριλαμβανομένων της μαλονδιαλδεΰδης πλάσματος, της hs-CRP ορού και τα τριγλυκερίδια ορού [201].

Η κατανάλωση του πρεβιοτικού B-GOS, αλλά όχι του πρεβιοτικού FOS, από υγιείς εθελοντές μείωσε σημαντικά την απόκριση αφύπνισης της σιελολικής κορτιζόλης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο [202].

Έτσι, αυτές και παρόμοιες μελέτες παρέχουν τα στοιχεία ότι το μικροβίωμα του εντέρου μπορεί να διαμορφώσει την αντίδραση στρες και εμπλέκεται επίσης στο άγχος, την κατάθλιψη και τη γνωστική λειτουργία. Ως εκ τούτου, η εισαγωγή προβιοτικών ή συμβιωτικών διατροφικών προσεγγίσεων προτείνονται από έρευνες για την πρόληψη, καθυστέρηση ή εξομάλυνση νευρολογικών διαταραχών (βλέπε: [184]).

Ωστόσο, οι υποκείμενοι μηχανισμοί αυτών των αλληλεπιδράσεων είναι σε μεγάλο βαθμό ασαφείς και, προς το παρόν, δεν είναι δυνατόν να γίνει διάκριση μεταξύ των σχετικών μικροβίων.

4. To μικροβίωμα και τα αυτοάνοσα νοσήματα

Στην μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους F. De Luca and Y. Shoenfeld [203], με τίτλο: «Το μικροβίωμα και οι αυτοάνοσες νόσοι», αναλύοντας τις μελέτες των Ramos‐Casals M και συνεργατών … de Oliveira GLV και συνεργατών [204-286], οι συντάκτες της ανασκόπησης αυτής περιγράφουν: «Τα αυτοάνοσα νοσήματα (AIDs) προκύπτουν από το ανοσοποιητικό σύστημα ενός ατόμου που επιτίθεται στους αυτοτελείς ιστούς, με εκτιμώμενη συχνότητα εμφάνισης περίπου 3-5% παγκοσμίως.

Η παθογένεση δεν είναι κατανοητή πλήρως, αλλά έχουν προταθεί περιβαλλοντικοί παράγοντες (τρόπος ζωής, διατροφή, φάρμακα, λοιμώξεις) και ορισμένα γενετικά υπόβαθρα [204, 205].

Το ανθρώπινο μικροβίωμα μπορεί να είναι ένας σημαντικός παράγοντας στην αυτοάνοση κατάσταση, καθώς η απώλεια της ανοσολογικής ανοχής μπορεί να προκληθεί από μικροβιακές αλλαγές στην σύνθεση του μικροβιώματος [206, 207].

Οι μικροοργανισμοί μπορούν να προκαλέσουν την ανοσολογική απόκριση κατά του ξενιστή εάν οι μηχανισμοί ανοχής αποτύχουν για διάφορους λόγους (Εικ. 6) [208, 209, 210, 211, 212].

Πρόσφατα, η μελέτη των Rinaldi et al. 32 [213] διαπίστωσε ότι τα αυτοαντισώματα που κατευθύνονται κατά του κυτταρικού τοιχώματος μανάνης της μαγιάς Saccharomyce cerevisiae (φωσφοπεπτιδομανάνη), ενός πανταχού παρόντος κοινού μικροοργανισμού, ανιχνεύθηκαν σε διάφορα αυτοάνοσα νοσήματα με διαφορετικές ευαισθησίες (π.χ. ρευματοειδής αρθρίτιδα, συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, αντι-φωσφολιπιδικό σύνδρομο).

Πιο συγκεκριμένα, τα αντισώματα αντι-S. cerevisiae (ASCAs) είναι ένας ειδικός ορολογικός δείκτης της νόσου του Crohn (CD) με την εμφάνιση πριν από την έναρξη του CD στο 32% των περιπτώσεων.

Επιπλέον, ο μύκητας S. cerevisiae χρησιμοποιείται ως επικουρικό στα εμβόλια, και αυτό έχει οδηγήσει τους επιστήμονες να σκεφτούν έναν υποθετικό κίνδυνο ανάπτυξης ανώμαλης ανοσολογικής ενεργοποίησης που μπορεί να συσχετιστεί με ένα αυτοάνοσο/φλεγμονώδες σύνδρομο που προκαλείται από τα βοηθητικά συστατικά (autoimmune/inflammatory syndrome induced by adjuvants, ASIA) [213, 214].

Εικόνα 6 Η απώλεια της ανοχής

Φλεγμονώδεις ασθένειες του εντέρου (IBD), όπως η νόσος Chron (CD) και η ελκώδης κολίτιδα (UC) αντιπροσωπεύουν ένα παράδειγμα για το πώς η αλλοίωση του μικροβιώματος του εντέρου θα μπορούσε να προκαλέσει ασθένεια.

Συγκεκριμένα, πολλές μελέτες έχουν δείξει ότι τόσο η CD όσο και η UC συνδέονται με μειωμένη πολυπλοκότητα του κοινού μικροβιώματος και επιβεβαιωμένες μετατοπίσεις σε δυσβιοτική κατάσταση.

Κατά τρόπο παρόμοιο με αυτόν που παρατηρείται κατά τη διάρκεια οξέων λοιμώξεων του βλεννογόνου, τόσο η CD όσο και η UC χαρακτηρίζονται από την ανάπτυξη των φύλων των πρωτεοβακτηρίων, ιδίως της οικογένειας Enterobacteriaceae και του Fusobacteriaceae [215, 216, 217].

Επιπλέον, οι μικροοργανισμοί E. coli, Yersinia και Clostridium difficile είναι πολύ πιο συχνοί σε ασθενείς που πάσχουν από νόσο του Crohn σε σχέση με υγιή άτομα και, σε ορισμένα μοντέλα ποντικιών, αυτά τα βακτήρια έχουν αποδειχθεί βασικοί συντελεστές του IBD [218, 219, 220].

Στοιχεία από την έρευνα της νευροεπιστήμης δείχνουν ότι, το μικροβίωμα είναι απαραίτητο για την ανάπτυξη και την ωρίμανση του κεντρικού νευρικού συστήματος, καθώς και για συμπεριφορικές και γνωστικές λειτουργίες.

Η επικοινωνία μεταξύ του κεντρικού νευρικού συστήματος και του εντέρου είναι αμφίδρομη και αναφέρεται ως ο «άξονας του μικροβιώματος του εντέρου–εγκεφάλου».

Το έντερο μπορεί να αλληλοεπιδράσει με τον εγκέφαλο μέσω διαφόρων οδών και μέσω του κοινού μεταβολισμού, όπως τα λιπαρά οξέα βραχείας αλυσίδας (SCAP), η 5‐υδροξυτρυπταμίνη (5‐HT) και το γάμμα-αμινοβουτυρικό οξύ (GABA) [221, 222].

Η σκλήρυνση κατά πλάκας (MS) είναι μια αυτοάνοση ασθένεια που χαρακτηρίζεται από την εισβολή του κεντρικού νευρικού συστήματος από τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος (π.χ. CD4 και CD8 Τ κύτταρα, Β κύτταρα και ενεργοποιημένα μονοκύτταρα), με αποτέλεσμα τον απομυελίνωση των νευρώνων και την επακόλουθη παθολογία [223].

Οι ασθενείς που πάσχουν από σκλήρυνση κατά πλάκας παρουσιάζουν μείωση του ποσοστού πολλών Bacteroides (δηλ. B stercoris, B. coprocolus, B. coprophilus), Faepalibacterium και SCAF που παράγουν βακτήρια, και αύξηση των Methanobrevibacter, Enterobacteriaceae και Akermansia [224].

Αντίθετα, η θεραπεία με φάρμακα που τροποποιούν τη νόσο προκαλεί αύξηση του Prevotella σε σύγκριση με τους μη τροποιημένους ασθενείς [225]. Επιπλέον, ο εντερικός αποικισμός από το C. perfringens τύπου Β σχετίζεται με υποτροπή στην σκλήρυνση κατά πλάκας. Οι τοξίνες που παράγονται από το C. perfringens μπορούν να προκαλέσουν μικροαγγειακές επιπλοκές που οδηγούν σε βλάβη των νευρικών και ολιγοδενδρυτοκυττάρων [224, 225, 226].

Σύμφωνα με πολλούς ερευνητές, η δυσβίωση φαίνεται επίσης να εμπλέκεται στην παθογένεση του σακχαρώδους διαβήτη τύπου 1 (T1DM). Σε μια ενδιαφέρουσα κινεζική μελέτη, τα δείγματα κοπράνων των παιδιών με T1DM ήταν χαμηλότερα σε αφθονία βακτηρίων από υγιείς μάρτυρες, ιδίως Intestinimones, ένα πρόσφατα απομονωμένο gram-θετικό και αναερόβια βακτήρια που παράγουν βουτυρικό. Συγκριτικά, μια αύξηση των Blautia βρέθηκε σε αυτούς τους ασθενείς [227].

4.1. Ρευματοειδής αρθρίτιδα (ΡΑ)

Η ΡΑ είναι μια χρόνια αυτοάνοση ασθένεια που χαρακτηρίζεται από φλεγμονή και πόνο των αρθρώσεων με ποικίλους βαθμούς συστηματικής συμμετοχής της παρουσίας του ρευματοειδούς παράγοντα (RF) και των αντι-κιτρουλινικών αντισωμάτων (ACPA).

Αν και το γενετικό υπόβαθρο διαδραματίζει σημαντικό ρόλο, άλλοι περιβαλλοντικοί παράγοντες κινδύνου, όπως η χρήση καπνού και η μόλυνση, έχουν δείξει ισχυρά στοιχεία για την παθογένεση της νόσου.

Πρόσφατα, η αλλοίωση του μικροβιώματος έχει προσελκύσει την προσοχή πολλών ερευνητών [228]. Αρκετές μελέτες έχουν βρει μια συσχέτιση μεταξύ της περιοδοντίτιδας και της ΡΑ.

Η χρόνια από του στόματος φλεγμονή που προκαλείται από του στόματος βακτήρια και η διείσδυση λευκοκυττάρων με προοδευτική καταστροφή του κυψελιδικού οστού φαίνεται να μοιράζεται τους ίδιους παθογενετικούς μηχανισμούς με την ΡΑ:

(i) Συσσώρευση διείσδυσης λευκοκυττάρων.

ii) Απελευθέρωση φλεγμονωδών κυτοκινών και μεσολαβητών, όπως προσταγλανδίνη E2 (PGE2), παράγοντας νέκρωσης όγκου (TNF)-α, ιντερλευκίνη (IL)‐1b, IL‐6, IL‐12, IL‐17, IL‐18, IL‐33, κοκκιοκύτταρα-μακροφάγα, παράγοντας GM‐CSF, και  μονοκυττάρων (ΚΠΣ M‐CSF), ο υποδοχέας του πυρηνικού παράγοντα kappa‐Β ligand (RANKL), μεταλλοπρωτεϊνες της εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας (MMPs) και μονοξειδίου του αζώτου (NO) [229].

Επιπλέον, το Porphyromonas gingivalis, ένα βακτήριο που συνδέεται με την παθογένεση της περιοδοντίτιδας, έχει τη μοναδική ικανότητα να μετατρέψει το αμινοξύ αργινίνη στο αμινοξύ κιτρουλίνη: μια διαδικασία που ονομάζεται κιτρουλίνοποίηση, μέσω της παραγωγής πεπτιδιαλαργινίνης deiminase.

Η πρωτεΐνη, η οποία περιέχει το αμινοξύ κιτρουλίνη, αναγνωρίζεται από τα αυτοαντισώματα ACPA που είναι ιδιαίτερα ειδικά για την ΡΑ [230].

Πρόσφατα, η μελέτη των Brusca et al. [231] διαπίστωσε ότι, υπήρχαν περισσότεροι οργανισμοί από ό,τι απλά περισσότεροι μικροοργανισμοί πέρα από τον P. gingivalis που προκαλούν περιοδοντική νόσο (δηλαδή Anaerglobus geminatus and Prevotella/Leptotrichia) και σχετίζονταν με την παρουσία αντισωμάτων αντικυτρουλίνης (anti‐citrullination).

Διαπιστώθηκε ότι υπάρχει θετική συσχέτιση μεταξύ των αντισωμάτων με το P. gingivalis και της παρουσίας anti‐ cyclic citrullinated πεπτιδίου (anti-CCP) σε ασθενείς με νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα. Στην από του στόματος χλωρίδα, βρέθηκαν βακτήρια όπως το P. intermedia/Tannerella forsythia και έχουν ανιχνευθεί υψηλοί τίτλοι αντισωμάτων κατά αυτών των μικροοργανισμών στον ορό και στα αρθρικά υγρά ασθενών με ΡΑ [232].

Άλλοι επιστήμονες διαπίστωσαν ότι τα αντισώματα IgG στο P. intermedia και το C. ochracea συσχετίστηκαν με χαμηλότερο επιπολασμό RF [233, 234, 235]. Ωστόσο, υπάρχουν ενδείξεις ότι η θεραπεία της περιοδοντικής νόσου μπορεί να βελτιώσει τα συμπτώματα ΡΑ [236]. Σε αντίθεση με αυτές τις μελέτες, η ανάλυση μιας ομάδας 292 ασθενών με ΡΑ δεν απέδειξε καμία συσχέτιση μεταξύ της περιοδοντικής νόσου και της ΡΑ 56. Η στοματική κοιλότητα δεν είναι μόνο η θέση στο ανθρώπινο σώμα που αποίκιζεται από τα βακτηρίδια.

Η πλειοψηφία των μικροοργανισμών που υπάρχουν στο σώμα μας βρίσκονται στο ανθρώπινο έντερο, επηρεάζοντας έτσι την ισορροπία μεταξύ των προ- και αντιφλεγμονωδών ανοσολογικών αποκρίσεων [237].

Όπως προαναφέρθηκε, το βουτυρικό άλας που παράγεται από τα εντερικά βακτήρια θα μπορούσε να εξηγήσει τις αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες μέσω της διαφοροποίησης των λεμφοκυττάρων Treg.

Επίσης, ο πολυσακχαρίτης Α που παράγεται από τον Β. fragilis δεσμεύει τον υποδοχέα TLR‐2 στην επιφάνεια των λεμφοκυττάρων και των DCs. Προωθεί έτσι την ωρίμανση των CD4+ λεμφοκυττάρων σε λεμφοκύτταρα Treg και την παραγωγή αντιφλεγμονωδών κυτοκινών όπως IL‐10 [235, 236, 237, 238, 239].

Οι Rogier et al. ανέφεραν μείωση των Bacteroidaceae και αύξηση των Firmicutes και Proteobacteria (δηλαδή Ruminococcaceae, Lachnospircaceae) και Desulfobribrinaceae κατά τη διάρκεια της αρχικής ανοσοποιητικής φάσης της αρθρίτιδας στο κολλαγόνο που προκαλείται από αρθρίτιδα (CIA) σε μοντέλο ποντικιών.

Οι συγγραφείς πρότειναν ιδιαίτερα ότι μια μεταβολή του εντερικού μικροβιώματος κατά τη διάρκεια της αρχικής φάσης ανοσολογικής απάντησης θα μπορούσε να προκαλέσει μια φλεγμονώδη αντίδραση στις αρθρώσεις. Αντίθετα, η χορήγηση αντιβιοτικών μείωσε τη σοβαρότητα της αρθρίτιδας σε μοντέλα ποντικών.

Αυτό το αποτέλεσμα οφείλεται σε μείωση της αφθονίας των κοινών τμηματικών νηματωδών βακτηρίων, τα οποία επηρεάζουν την προσαρμοστική ανοσία και το έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα μέσω της αύξησης της έκκρισης IgA και της ανάπτυξης των λεμφοκυττάρων Th17, αντίστοιχα [240, 241].

Πρόσφατα, άλλες μελέτες έχουν δείξει ότι το μικροβίωμα του εντέρου μιας νεοεμφανιζόμενης ΡΑ χαρακτηρίστηκε από αύξηση του P. copri και μικρότερο αριθμό Bifidobacteria, της ομάδας Bacteroides–Porphyromonas, της υποομάδας B. fragilis και του Eubacterium rectal–Clostridium coccoides [233, 234, 242].

Είναι ενδιαφέρον, ο Moreno et al. [243] πρότεινε ότι P. copri θα μπορούσε να διαδραματίσει βασικό ρόλο στην παθογένεση της ΡΑ σε ασθενείς με χαμηλότερο επίπεδο γενετικής ευαισθησίας, όπου οι περιβαλλοντικοί παράγοντες είναι ζωτικής σημασίας για την ανάπτυξη της νόσου.

Άλλοι συγγραφείς έχουν υποθέσει ότι η ποικιλομορφία του μικροβιώματος θα μπορούσε να επηρεάσει την ανταπόκριση στη θεραπεία με μεθοτρεξάτη (MTX) σε ασθενείς που πάσχουν από ΡΑ. Ένα μικροβίωμα πλούσιο σε Prevotella έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τη βιοσύνθεση τετραϋδροφυλλικού (THF) μέσω της μείωσης της μεταβολικής οδού της πουρίνης.

Σύμφωνα με τον συγγραφέα, αυτό μπορεί να έχει θεραπευτικές επιπτώσεις, επειδή η μεθοτρεξάτη (MTX), ένα ανάλογο φυλλικού οξέος και ένας αναστολέας της διυδροφολάτης (DHF) αναγωγάσης παρουσιάζουν φαρμακολογική δράση στην ίδια μεταβολική οδό [244]. Παρ ‘όλα αυτά, πολλοί άλλοι επιστήμονες έχουν δείξει ότι η φαρμακολογική δράση της MTX εμφανίζεται κυρίως μέσω της αύξησης της κυκλικής συγκέντρωσης AMP [245].

Αλλοιώσεις των κοινών βακτηρίων έχουν επίσης ανακαλυφθεί στο κατώτερο αναπνευστικό σύστημα και στο ουροποιητικό σύστημα. Συγκεκριμένα, προτάθηκε συσχέτιση μεταξύ διαβρωτικής ΡΑ και Pseudonocardia στον πνεύμονα [246] και ο αριθμός των Proteobacteriacea αυξήθηκε σε ασθενείς που πάσχουν από ΡΑ [247].

Άλλες μελέτες αναφέρουν μείωση της αφθονίας των Actinomyces, Prevotella και Porphyromonas σε βρογχικό εκπλυμα (BAL) των ασθενών με ΡΑ [246].

Επίσης, αρκετές μελέτες βρήκαν μια ισχυρή συσχέτιση μεταξύ των ουρολοιμώξεων που υποστηρίζονται από το Proteus mirabilis και τη ρευματική νόσο [248], δεδομένου ότι οι ασθενείς που πάσχουν από ΡΑ παρουσιάζουν αντισώματα κατά του P. mirabilis στον ορό.

Έτσι, οι συγγραφείς πρότειναν ότι η χρόνια λοίμωξη προκαλεί την ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος και την ανάπτυξη της ΡΑ σε ορισμένα γενετικά υπόβαθρα και με την παρουσία άγνωστων περιβαλλοντικών παραγόντων [249, 250].

4.2. Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος (ΣΕΛ)

Ο ΣΕΛ είναι μια ετερογενής αυτοάνοση ασθένεια με ένα ευρύ φάσμα κλινικών και ορολογικών εκδηλώσεων.

Η πορεία της νόσου χαρακτηρίζεται από ύφεση και υποτροπές και μπορεί να διαφέρει από ήπια έως σοβαρή. Ο επιπολασμός κυμαίνεται από 20 έως 200 περιπτώσεις ανά 100 000 άτομα και οι γυναίκες επηρεάζονται συχνότερα από τους άνδρες.

Η παθογένεση του ΣΕΛ δεν είναι κατανοητή πλήρως. Πιστεύεται ότι περιλαμβάνει ορμονικούς παράγοντες, περιβαλλοντικούς παράγοντες (λοίμωξη, φάρμακα, υπεριώδης ακτινοβολία Α) και γενετικές αιτίες [251].

Ωστόσο, τα προηγούμενα χρόνια έχει προταθεί, όπως και σε άλλα αυτοάνοσα νοσήματα, ότι το μικροβίωμα του εντέρου θα μπορούσε να διαδραματίσει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη της ΣΕΛ.

Σε ασθενείς με ΣΕΛ, έχει αναφερθεί χαμηλότερος λόγος Firmiutes/Bacteroidetes και η αφθονία αρκετών γενών: Rhodococcus, Eggerthella, Klebsiella, Prevotella, Eubacterium και Flavonifractor, ενώ οι Dialister και Pseudobutyrivibrio μειώθηκαν σε ασθενείς με ΣΕΛ [252, 253].

Δεν είναι γνωστό εάν η αλλοίωση των κοινών βακτηρίων προκύπτει ως συνέπεια της διαδικασίας της νόσου ή η δυσβίωση συμβάλλει στην εμφάνιση του λύκου [254]. Σύμφωνα με τον Johnson et al. [255], η δυσβίωση σχετίζεται με τοπικές φλεγμονώδεις αντιδράσεις (συγκεκριμένα την απόκριση Th17) και υψηλά επίπεδα αντισωμάτων κατά του ds-DNA και της ιστόνης.

Ωστόσο, σε ασθενείς με ΣΕΛ, βρέθηκαν χαμηλότερα επίπεδα Synergistetes (ένας μικροοργανισμός που σχετίζεται θετικά με την αναλογία Firmicutes/Bacteroidetes) [256].

Επομένως, υπό φυσιολογικές συνθήκες, οι Synergistetes μειώνουν τα επίπεδα του ορού της IL‐6 (προφλεγμονώδης κυτοκίνη) και μπορεί να διεγείρουν τα κύτταρα Β1 να εκκρίνουν φυσική προστατευτική anti‐phosphorylcholine IgM. Αυτό μπορεί να επιτευχθεί με τη ρύθμιση της φλεγμονής με διάφορους τρόπους [κάθαρση αποπτωτικών κυττάρων και κυτταρικών υπολειμμάτων, αφαίρεση οξειδωμένων λιπιδίων, αποκλεισμός της ενεργοποίησης της κινάσης πρωτεΐνης που ενεργοποιείται με μιτογόνο (MAPK) και άλλων προφλεγμονωδών μεσολαβητών] [257, 258].

Μείωση της αφθονίας του Lactobacillaceae και αύξηση του Lachnospiraceae παρατηρήθηκε σε ασθενείς με ΣΕΛ [259, 260]. Πρόσφατα, αποδείχθηκε ότι lactobacillis spp. και L. reuteri θα μπορούσε να έχει θετική επίδραση στη νεφρική λειτουργία σε ποντίκια που επηρεάζονται από νεφρίτιδα λόγο του λύκου.

Σε αυτή τη μελέτη, η θεραπεία με Lactobacillus spp. βελτίωσε την εντερική διαπερατότητα (που τροποποιήθηκε πριν από την έναρξη της νεφρίτιδας), μείωσε τις φλεγμονώδεις κυτοκίνες (δηλ. IL‐6 και IL‐18) και αύξησε τις αντιφλεγμονώδεις κυτοκίνες (δηλ. IL‐10, TGF‐β) και Τregs. Κατέδειξε επίσης βελτίωση της νεφρικής νόσου μέσω της μείωσης του IgG2a (ένα από τα σημαντικότερα ανοσοποιητικά εναποθήνεια) και του επιπέδου γ IFN [261].

Σύμφωνα με άλλα ευρήματα, το Bankole et al. [262] ανέδειξε αύξηση της Protebacteria phyla και της οικογένειας των Lachnospiraceae και μείωση των οικογενειών Rikenellaceae, Odoribacteraceae, Christensenellaceae και Peptococcaceae σε δείγματα από 21 ασθενείς με ΣΕΛ.

4.3. Αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο (APS)

APS είναι μια επίκτητη αυτοάνοση διαταραχή που εκδηλώνεται κλινικά ως υποτροπιάζουσα φλεβική ή αρτηριακή θρόμβωση και / ή εμβρυϊκή απώλεια.

Οι χαρακτηριστικές εργαστηριακές ανωμαλίες στο APS περιλαμβάνουν επίμονα αυξημένα επίπεδα αντισωμάτων που κατευθύνονται κατά των ανιονικών φωσφολιπιδίων της μεμβράνης [δηλαδή αντισώματα αντι-καρδιολιπίνης (aCL), αντιφωσφατιδυλοσερίνη] ή των σχετικών πρωτεϊνών πλάσματος, όπως η βήτα-2 γλυκοπρωτεΐνη Ι (β2GPI) ή ενδείξεις κυκλοφορούντος αντιπηκτικού.

Η συχνότητα εμφάνισης του APS είναι περίπου πέντε περιπτώσεις ανά 100 000 άτομα ετησίως, με επιπολασμό περίπου 40-50 περιπτώσεων ανά 100.000 άτομα [262, 263]. Η παθογένεση είναι ελάχιστα κατανοητή: έχουν προταθεί περιβαλλοντικοί παράγοντες και γενετικό υπόβαθρο και, τα προηγούμενα χρόνια, έχει προταθεί ο ρόλος του μικροβιώματος και των λοιμώξεων.

Η μελέτη των Shoenfeld et al. [263] έδειξε ότι τα ποντίκια που εμβολιάσθηκαν με πρωτεΐνες από το Haemophilus influenzae, το Neisseria gonorrhoeae ή το tetanus toxoid έχαν αναπτύξει αντισώματα που αναγνώρισαν την καρδιολιπίνη, β2GPI και τις ακολουθίες αμινοξέων που περιέχονται στις πρωτεΐνες.

Αντίθετα, τα ποντίκια στα οποία εγχύθηκαν αυτά τα αντισώματα ανέπτυξαν σημαντική θρομβοπενία, παρατεταμένο ενεργοποιημένο χρόνο μερικής θρομβοπλαστίνης και απώλεια εγκυμοσύνης παρόμοια με τα ποντίκια που έλαβαν θεραπεία με παθογόνο αντι-β2GPI.

Οι μελέτες αυτές πρότειναν ότι ο μοριακός μιμητισμός θα μπορούσε να είναι μια πιθανή εξήγηση για την επαγωγή παθογόνων aPL [264]. Πρόσφατα, έχει αποδειχθεί ότι τα κοινά βακτήρια, ιδίως τα τμηματικά νηματώδη βακτήρια (SFB), επηρεάζουν τους φαινότυπους των κυττάρων Τ, καθώς και την παραγωγή τόσο των εξαρτημένων από τα Τ όσο και την T-ανεξάρτητη παραγωγή αντισωμάτων.

Εάν διαταραχθεί η ομοιόσταση του μικροβιώματος (π.χ. λοιμώξεις, φάρμακα), θα μπορούσαν να εμφανιστούν προφλεγμονώδεις αλληλεπιδράσεις με τοπικές και συστηματικές επιδράσεις στο ανοσοποιητικό σύστημα, συμπεριλαμβανομένων παραβιάσεων των φραγμών του βλεννογόνου και της δημιουργίας κυττάρων Τ και των αυτοαντισωμάτων μνήμης που αφορούν τα κοινά βακτήρια.

Ως εκ τούτου, είναι πιθανό ότι τα κοινά βακτήρια μπορεί να προωθήσουν διαλείμματα στην ανοχή και την επαγωγή των επίμονων aPL σε γενετικά προδιαθετημένα άτομα [265].

Συγκεκριμένα, οι συγγραφείς πρότειναν ότι το Roseburia tinientis, ένα αναερόβιο gram-θετικό βακτήριο εξαιρετικά κοινό στο έντερο των ασθενών που επηρεάζονται από APS, έχει πολλές ομόλογες ακολουθίες τόσο στις μεγάλες επιτόπες των κυττάρων Β και Τ και έτσι θα μπορούσε να διεγείρει τα λεμφοκύτταρα [265].

4.4. Σύνδρομο Sjögren (SS)

Το SS είναι μια χρόνια αυτοάνοση φλεγμονώδης διαταραχή που χαρακτηρίζεται από μείωση της παραγωγής σάλιου, δακρύων και παγκρεατικού υγρού.

Διακριτικές αλλαγές συμβαίνουν στους εξωκρινικούς αδένες (σιελογόνους αδένες, δακρυϊκούς αδένες, πάγκρεας, αδένες των διατροφικών και αναπνευστικών οδών). Επίσης, λεμφοκυτταρικά (CD4+) Τ κύτταρα, DCs και Β κύτταρα μπορούν να διεισδύσουν στην πολυκλωνική υπερκινητικότητα των κυττάρων Β και την παραγωγή αυτοαντισωμάτων (αντισώματα αντι-SSA/Ro60).

Η συχνότητα εμφάνισης των SS εκτιμάται σε περίπου επτά ανά 100 000 άτομα και τα υψηλότερα ποσοστά επίπτωσης αναφέρονται σε μελέτες από την Ευρώπη και την Ασία [266].

Η παθογένεση των SS περιλαμβάνει πολλαπλούς γενετικούς και μη γενετικούς παράγοντες αλληλεπίδρασης. Υπάρχει μια συμμετοχή της έμφυτης και προσαρμοστικής ανοσίας, καθώς και νευροενδοκρινών και νευροπαθητικών διεργασιών.

Οι βιοψίες των αδενικών και εξωαδενικών περιοχών χαρακτηρίζονται από λεμφοκυτταρική διήθηση, με ανοσο-ιστολογικές αποδείξεις για τη συμμετοχή πολλών στοιχείων έμφυτων και προσαρμοστικών ανοσολογικών αποκρίσεων.

Επιπλέον, τα κυτταρικά συγκολλητικά μόρια, οι μεταλλοπρωτεϊνάσες και οι νευρικοί διαμεσολαβητές παρουσιάζουν μεταβολές στα επηρεαζόμενα όργανα-στόχους [267].

Αρκετές μελέτες αναφέρουν μια στενή σχέση μεταξύ SS και του ιού Epstein-Barr (EBV)/ και λοιμώξεις του ιού Coxsackie [268, 269]. Αντιστρόφως, τα κοινά βακτήρια θα μπορούσαν να έχουν σημαντικό ρόλο στην παθογένεση του SS.

Πεπτίδια που προέρχονται από του στόματος, το έντερο και το δέρμα κοινών βακτηρίων μπορεί να προκαλέσουν μια ανοσολογική απάντηση με την ενεργοποίηση των Ro60‐reactive Τ κυττάρων.

Συγκεκριμένα, βρίσκονται στην στοματική χλωρίδα (P. disiens, Capnocytophaga sputigena και C. ochracea) και στη χλωρίδα του εντέρου (B. finegoldii, B. tinularis, B. fragilis και Alistipes finegoldii), ενώ δύο βρίσκονται στο δέρμα (Corynebacteriium amylatcolum και Acinetobacter johnsonii) [270].

Σε ασθενείς με SS, η από του στόματος δυσβίωση έχει βρεθεί με αύξηση των Firmicutes, ειδικά των Streptococcus και Veillonella, και μειώση των Synergistetes και Spirochaetes [271].

Επιπλέον, η μελέτη των de Paiva et al. [272] ανακάλυψε ότι, τα δείγματα κοπράνων από ασθενείς με SS είχαν περίπου 50% μείωση του γένους Faetalibacterium, το οποίο περιλαμβάνει F. prausnitzii, ένας από τους κυρίαρχους παραγωγούς βουτυρικού οξέος στο έντερο.

Σημειώθηκε επίσης σημαντική αύξηση των εντερικών παθογόνων παραγόντων, όπως το Escherichia/Shigella και το Enterobacter, του Streptococcus και τη μείωση του αριθμού των Leptotrichia και Fusobacterium.

Επιπλέον, ασθενείς με σοβαρή δυσβίωση, που σημαίνει μειωμένα επίπεδα βακτηρίων από τα γένη Bifidobacterium (38 έναντι 3%; P < 0·001) και Alistipes (19 έναντι 3%; P = 0·017) θα μπορούσε να έχουν υψηλότερη δραστηριότητα της νόσου (αξιολογείται από το σύνδρομο Sjögren δείκτης δραστηριότητας της νόσου), χαμηλότερα επίπεδα συστατικών του συμπληρώματος και υψηλότερα επίπεδα καλπροτεκτίνης κοπράνων [273].

4.5. Συστηματική σκλήρυνση (SSc)

Η SSc είναι μια σύνθετη και ετερογενής νόσος, με κλινικές μορφές που κυμαίνονται από περιορισμένη συμμετοχή του δέρματος (περιορισμένη δερματική συστηματική σκλήρυνση) έως μορφές με διάχυτη σκλήρυνση του δέρματος και σοβαρή και συχνά προοδευτική συμμετοχή εσωτερικών οργάνων (διάχυτη δερματική συστηματική σκλήρυνση).

Επιπλέον, βρέθηκαν ανοσολογικές διαταραχές, όπως το θετικό αντιπυρηνικό αντίσωμα (ANA), το αντίσωμα αντι-τοποιμεράσης Ι (αντι-Scl‐70), το αντι-κεντρομερές αντίσωμα (ACA) και το αντι-RNA πολυμεράσης ΙΙΙ αντίσωμα (αντι-RNAPIII) [274, 275].

Είναι γνωστό ότι οι ασθενείς με SSc έχουν μειωμένα κοινά βακτήρια, όπως το Faepalibacterium και το Clostridium, και αυξημένα βακτήρια, όπως το Fusobacterium και το γ-Proteobacteria, σε σύγκριση με υγιείς μάρτυρες.

Ωστόσο, οι ασθενείς με SSc είχαν επίσης αυξημένα επίπεδα του Bifidobacterium και του Lactobacillus, τα οποία συνήθως μειώνονται κατά τη διάρκεια μιας κατάστασης φλεγμονής.

Επιπλέον, οι ασθενείς με μέτρια/σοβαρά γαστρεντερικά συμπτώματα είχαν μειωμένο αριθμό στελεχών του Β. fragilis και είχαν αύξηση του Fusobacterium σε σύγκριση με ασθενείς με SSc με μη/ήπια συμπτώματα [276].

Σύμφωνα με τον Andréasson et al. [277], η δυσβίωση (χαμηλότερη αφθονία F. prausnitzii και Clostriaceae και, ταυτόχρονα, σχετικά υψηλά επίπεδα Lactobacillus) ήταν πιο έντονη μεταξύ των ασθενών με πνευμονική ίνωση, δυσλειτουργία του οισοφάγου και υποσιτισμό.

Σε μια άλλη μελέτη, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν ribosomal RNA αλληλουχία των βιοψιών του δέρματος του βραχίονα που λαμβάνονταν από ασθενείς με αρχική (< 6 μήνες) διάχυτη και περιορισμένη SSc και υγιείς μάρτυρες. Ανακάλυψαν αυξημένη έκφραση των ακολουθιών της Rhodotorula glutinis στα δείγματα των ασθενών. Πιθανά το R. glutinis θα μπορούσε να ενεργοποιήσει το ανοσοποιητικό σύστημα και με αυτόν τον τρόπο να προκαλέσει την ίνωση του δέρματος [278].

Η συσχέτιση μεταξύ βακτηρίων και αυτοάνοσης νόσου είναι καλά κατανοητή. Η αλλοίωση της «δυσβίωσης» του μικροβιώματος μπορεί να προκαλέσει αυτοάνοση νόσο σε άτομα με συγκεκριμένο γενετικό υπόβαθρο και περιβαλλοντικούς παράγοντες.

Η δυσβίωση μπορεί να κατηγοριοποιηθεί σε τρεις διαφορετικούς τύπους:

(1) Απώλεια ευεργετικών οργανισμών,

(2) Υπερβολική ανάπτυξη δυνητικά επιβλαβών οργανισμών και

(3) Απώλεια της συνολικής μικροβιακής ποικιλομορφίας.

(4) Επιπλέον, αυτοί οι τρεις τύποι δεν αλληλοαποκλείονται και μπορούν να συμβούν ταυτόχρονα [279].

Εκτός αυτού, διαφορετικά κοινά βακτήρια μπορεί να αυξηθούν ή να μειωθούν σε ποσότητα ανάλογα με την ασθένεια, δηλαδή σε MS η Prevotella μειώνεται, ενώ σε RA αυξάνει.

Πρόσφατα, μελέτες έχουν επικεντρωθεί στην αντιστροφή των αρνητικών επιπτώσεων που μεσολαβούν από το μικροβίωμα κατά τη διάρκεια της κατάστασης της νόσου. Είναι δυνατή η αποκατάσταση της υγιούς χλωρίδας μέσω της χορήγησης:

 (i) προβιοτικών, gram-θετικών βακτηρίων (π.χ. Bifidobacteriaum spp., Lactobacillus spp., Lactococcus spp., Pediococcus spp. και άλλων μη παθογόνων στελεχών του E. coli) [280]· και

ii) μεταμόσχευση μικροβίων κοπράνων (FMT), η οποία συνίσταται στην ενσωμάτωση ενός υγιούς μικροβιώματος σε λήπτες ασθενών για την επανεισαγωγή ή την αποκατάσταση ενός σταθερού περιβάλλοντος που επηρεάζει τόσο τα ενδογενή μικρόβια όσο και τον ξενιστή [281].

Η επιστημονική βιβλιογραφία είναι πλούσια σε μελέτες σχετικά με προβιοτικές θεραπείες σε αυτοάνοση διαταραχή. Πρόσφατα, έχει αποδειχθεί ότι σε μη παχύσαρκα διαβητικά ποντίκια (NOD) η από του στόματος χορήγηση ενός Lactobacillaceae προστατεύει τα ποντίκια από το T1D καταστέλλοντας το IL‐1b και προωθώντας τη διαφοροποίηση των CD103+ τολερογόνων DCs στο έντερο [282].

Επιπλέον, σε μια πολυκεντρική μελέτη προοπτικής κοόρτης, τα συμπληρώματα προβιοτικών έχει αποδειχθεί ότι μειώνουν τον κίνδυνο αυτοάνοσης νησίδας σε παιδιά με υψηλότερο γενετικό κίνδυνο για TDM1 [283].

Σε 45 ασθενείς με ΡΑ, η χορήγηση Bacillus coagulans έχει βελτιώσει τον πόνο και έχει βελτιώσει την αναπηρία, ανταγωνίζεται τα μικρόβια που μπορεί να συμβάλλουν σε φλεγμονώδη αντίδραση και παράγει λιπαρά οξέα βραχείας αλυσίδας, όπως το βουτυρικό οξύ με αντιφλεγμονώδεις δραστηριότητες [284].

Επιπλέον, η χορήγηση του L. casei μειώνει τα προφλεγμονώδη μόρια (IL‐1β, IL‐2, IL‐6, IL‐12, IL‐17, IFN‐γ, TNF‐α και Cox‐2) στην αρθρίτιδα [285]. Ομοίως, Lactobacillus spp. βελτιώνει τα συμπτώματα του λύκου, μειώνει τη φλεγμονή και αποκαθιστά το εντερικό φραγμό, αυξάνοντας έτσι την έκφραση των μορίων πρόσφυσης στο έντερο [286].

Εν κατακλείδι, θα απαιτηθούν περαιτέρω μελέτες για τη διερεύνηση της σχέσης μεταξύ θηλαστικών και των κοινών βακτηριών, προκειμένου να αναπτυχθούν νέοι θεραπευτικοί στόχοι.

5. Το μικροβίωμα των πνευμόνων στην υγεία και στις ασθένειες

Στην ανασκόπηση της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Alexia Dumas και συνεργάτες [287], με τίτλο: «Ο ρόλος του μικροβιώματος των πνευμόνων και του άξονα εντέρου-πνεύμονα στις αναπνευστικές μολυσματικές ασθένειες» αναλύοντας τις μελέτες των Limon, J. J. και συνεργατών … Suez, J.και συνεργατών [288-346], οι συντάκτες της ανασκόπησης αυτής περιγράφουν: «Ο ευεργετικός ρόλος του μικροβιώματος μας στη διαμόρφωση του ανοσοποιητικού συστήματος και στη διατήρηση της ομοιόστασης είναι γνωστός για περισσότερο από έναν αιώνα από μελέτες του εντέρου, του οργάνου όπου ο μικροβιακός πληθυσμός είναι ο πιο άφθονος [288, 289].

Μελέτες που χρησιμοποιούν ποντίκια χωρίς μικρόβια (GF) ή ποντίκια που έλαβαν θεραπεία με αντιβιοτικά ευρέος φάσματος, έχουν επισημάνει τον προστατευτικό ρόλο του μικροβιώματος σε ποικίλες παθολογικές ρυθμίσεις, που κυμαίνονται από μεταβολικές διαταραχές [290] έως φλεγμονώδεις και μολυσματικές ασθένειες στο έντερο και σε σημεία του περιφερικού σώματος, όπως το δέρμα και τους πνεύμονες [291, 292, 293].

Η συμβιωτική ισορροπία ξενιστή-μικροβίων είναι ιδιαίτερα ευαίσθητη σε διάφορους εγγενείς και περιβαλλοντικούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένου του γενετικού υπόβαθρου του ξενιστή, της χρήσης αντιβιοτικών, της διατροφής, της παρουσίας αλλεργιογόνων ή μολυσματικών παραγόντων, τα οποία μπορούν να διαταράξουν τη σύνθεση του μικροβιώματος, οδηγώντας σε κατάσταση «δυσβίωσης» [294].

Η δυσβίωση μπορεί να οδηγήσει σε επιδείνωση της νόσου ή αυξημένη ευαισθησία σε νέες διαταραχές, όπως η ανάπτυξη δυνητικά κοινών παθογόνων ή pathobionts.

Η ανάπτυξη των προσεγγίσεων της μεταομικής (συμπεριλαμβανομένης της δημιουργίας προφίλ RNA 16S και της ακριβέστερης τεχνολογίας αλληλουχίας shotgun‐sequencing technology) επέτρεψε έναν πιο λεπτομερή και εκτεταμένο ορισμό του μικροβιώματος των υγιών ατόμων καθ’ όλη τη διάρκεια της ζωής και της εξάρτησής του από το φύλο, τη διατροφή ή τη γεωγραφική θέση, καθώς και από τις περιοχές του δείγματος του σώματος [295, 296, 297] και η μεταβολή της κατά τη διάρκεια της νόσου [298, 299].

Οι μεταγονιδιωματικές προσεγγίσεις αποκάλυψαν επίσης την παρουσία, τη σύνθεση και τη σχετική αφθονία κοινών μικροβιακών στελεχών σε σημεία του σώματος που προηγουμένως θεωρούνταν στείρα, όπως οι πνεύμονες. Αυτές οι προσεγγίσεις που βασίζονται στην αλληλουχία συμπληρώθηκαν και επιβεβαιώθηκαν με προσεγγίσεις που βασίζονται στην καλλιέργεια [300].

Από το 2010, μελέτες έχουν περιγράψει μεταβολές του πνευμονικού μικροβιώματος σε μια σειρά από παθήσεις, όπως η χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια, κυστική ίνωση και το άσθμα [301, 302, 303], υποδεικνύοντας ότι το μικροβίωμα των πνευμόνων επηρεάζει τόσο την αναπνευστική υγεία όσο και την ασθένεια. Επιπλέον, το μικροβίωμα του εντέρου έχει αποδειχθεί ότι επηρεάζει την πνευμονική ανοσία μέσω αυτού που συνήθως αναφέρεται ως άξονας εντέρου–πνεύμονα [304, 305] Εικόνα 7.

Εικόνα 7 Ο άξονας εντέρου–πνεύμονα

Εικόνα 7 Ο άξονας εντέρου–πνεύμονα: Μοντέλο της αλληλεπίδρασης ξενιστή-μικροβίων κατά τη διάρκεια της δυσβίωσης (και της αποκατάστασης μικροβίων) στο πλαίσιο της πνευμονικής μολυσματικής νόσου. Η δυσβιοτική κατάσταση (δηλαδή η μεταβολή της λειτουργίας και της σύνθεσης του μικροβιώματος) μπορεί να προκληθεί από διάφορους περιβαλλοντικούς (π.χ. παθογόνα και αλλεργιογόνα πλαίσια και διατροφή) ή γενετικά επηρεαζόμενους (π.χ. αυτοάνοσο) παράγοντες ή/και διαταραχές. Σε αυτό το μοντέλο, ένα αναπνευστικό παθογόνο προκαλεί δυσβίωση όπου η κοινή βακτηριακή ποικιλομορφία έχει διαταραχθεί, και pathobionts (δηλαδή, κάθε δυνητικά παθογόνος μικροοργανισμός) μπορεί στη συνέχεια να προκύψει στο έντερο ή/και στους πνεύμονες. Ως συνέπεια της δυσβίωσης, υπάρχει διαταραχή του επιπέδου και της ενεργοποίησης των λευκοκυττάρων, που ενδεχομένως οδηγεί σε βλάβη των πνευμόνων. Η επανεισαγωγή ευεργετικών μικροβιακών στελεχών (π.χ. προβιοτικών) μπορεί να βοηθήσει στην ανάκτηση μιας υγιούς κατάστασης (π.χ. λειτουργία και σύνθεση μικροβίων, ομοιόσταση λευκοκυττάρων ή/και ενεργοποίηση για τον έλεγχο της λοίμωξης και της ανοσοπαθολογίας) μέσω ενώσεων που προέρχονται από τα μικρόβια (π.χ. λιπαρά οξέα βραχείας αλυσίδας) ή προϊόντων που προέρχονται από ξενιστή (π.χ. κυτοκινών και χημειοκινών) στο τοπικό (πνεύμονας) ή περιφερικό (έντερο) επίπεδο. Ο «άξονας εντέρου–πνεύμονα» αναφέρεται στη διασταύρωση μεταξύ αυτών των δύο τόπων του βλεννογόνου του σώματος.

Οι πνεύμονες αποικίζονται από μικροβιακό πληθυσμό διαφορετικό από αυτόν του εντέρου [306]. Αν και ο πυρήνας του μικροβιώματος του ανθρώπινου εντέρου και το μικροβίωμα των πνευμόνων είναι παρόμοια σε επίπεδο δομής φύλων (phylum) (π.χ., Bacteroidetes και Firmicutes κυριαρχούν στο έντερο, και Bacteroidetes, Firmicutes, και Proteobacteria είναι κυρίαρχα στον πνεύμονα), διαφέρουν στη σύνθεση των βακτηριακών ειδών τους.

Για παράδειγμα, αν και το Faepalibacterium prausnitzi και τα Bacteroidetes thetaiotaomicron βρίσκονται στον εντερικό σωλήνα και όχι στον πνεύμονα [307, 308], Haemophilus spp., Pseudomonas spp., Streptococcus spp., και Veillonella spp. βρίσκονται συχνά στους αεραγωγούς και όχι στο έντερο [309, 310].

Ο χαρακτηρισμός του πνευμονικού μικροβιώματος στον άνθρωπο περιπλέκεται από τις επεμβατικές μεθόδους που απαιτούνται για τη δειγματοληψία της κατώτερης αναπνευστικής οδού, καθιστώντας τη μόλυνση με πληθυσμούς της ανώτερης αναπνευστικής οδού σοβαρό πρόβλημα [311].

Ωστόσο, σε ποντίκια, είναι δυνατόν να συλλέγονται άμεσα οι ιστοί των πνευμόνων ασηπτικά, προκειμένου να αξιολογηθεί προσεκτικά η μικροβιακή σύνθεσή τους. Μελέτες σε ποντίκια έχουν επιβεβαιώσει ότι το μικροβίωμα των πνευμόνων είναι μεταβλητό και διαφορετικό από εκείνα σε άλλα σημεία του σώματος, όπως η στοματική κοιλότητα ή το έντερο [312, 313].

Μεταβολή του μικροβιώματος των πνευμόνων και του εντέρου έχει παρατηρηθεί σε πολλές αναπνευστικές ασθένειες [314, 315, 316, 317, 318]. Εάν η μικροβιακή δυσβίωση και στις δύο περιοχές είναι μια αιτία ή μια συνέπεια της ασθένειας μένει να προσδιοριστεί, παραδείγματος χάριν, χρησιμοποιώντας τα πρότυπα ποντικιών.

Ωστόσο, δεδομένου ότι το μικροβίωμα του εντέρου είναι η μεγαλύτερη και πιο ποικιλόμορφη κοινότητα του μικροβιώματος των θηλαστικών, με σημαντικό αντίκτυπο στην ανοσία τόσο στο έντερο όσο και στους πνεύμονες, η ειδική συμβολή του μικροβιώματος των πνευμόνων στην ανοσία του ξενιστή παραμένει δύσκολο να εκτιμηθεί. Η εντατική εστίαση στον άξονα εντέρου-πνεύμονα επισκιάζει τον πιθανό ρόλο του τοπικού μικροβιώματος στις ασθένειες της υγείας και των αεραγωγών [311].

5.1. Προστατευτικός ρόλος του μικροβιώματος υποδοχής κατά τη διάρκεια ασθενειών των αεραγωγών: Συμμετοχή των τοπικών και περιφερικών κοινοτήτων

5. 1.1. Οξείες βακτηριακές λοιμώξεις

Η σύνθεση του μικροβιώματος των αεραγωγών έχει μελετηθεί εκτενώς σε ασθενείς με χρόνιες ασθένειες των αεραγωγών μολυσματικής και μη μολυσματικής προέλευσης [319]. Αντίθετα, η ανάλυση της σύνθεσης αυτής της μικροβιακής κοινότητας έχει διερευνηθεί ελάχιστα σε ασθενείς που πάσχουν από οξείες λοιμώξεις των πνευμόνων, όπως πνευμονία, πιθανώς λόγω της μικρής διάρκειας τέτοιων ασθενειών.

Ωστόσο, ο ευεργετικός ρόλος του μικροβιώματος ξενιστή κατά τη διάρκεια οξείων βακτηριακών λοιμώξεων των πνευμόνων έχει αποδειχθεί σε πολλά πειράματα χρησιμοποιώντας ποντίκια GF. Για παράδειγμα, τα ποντίκια GF είναι πιο ευαίσθητα στη λοίμωξη των πνευμόνων από Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus pneumoniae, και Klebsiella pneumoniae [320, 321, 322].

Η ανατομή των μοριακών μηχανισμών που εμπλέκονται στην προστασία του ξενιστή από λοιμώξεις των πνευμόνων από το μικροβίωμα έχει περιοριστεί λόγω της επιπλοκής ότι, εκτός από τις βαθιές ανατομικές και αναπτυξιακές διαφορές σε σύγκριση με συγκεκριμένα ποντίκια χωρίς παθογόνα, τα ποντίκια GF εμφανίζουν ένα τροποποιημένο ανοσοποιητικό σύστημα [323].

Για να αποφευχθεί αυτό το πρόβλημα, πρόσφατες μελέτες χρησιμοποίησαν συνδυασμούς αντιβιοτικών ευρέος φάσματος για να προκαλέσουν δυσβίωση και να αξιολογήσουν το ρόλο του βακτηριακού μικροβιώματος στην αντοχή σε πνευμονικές λοιμώξεις σε ποντικούς.

Γενικά, μελέτες που χρησιμοποιούν ποντικούς που έχουν υποστεί αντιβιοτική αγωγή δεν έχουν εξετάσει κατά πόσον η χορήγηση αντιβιοτικών από του στόματος εξάλειψε επίσης το σύνολο ή μέρος του μικροβιώματος των πνευμόνων, εκτός από τις μικροβιακές κοινότητες του εντέρου· Ωστόσο, φαίνεται πιθανό ότι αυτό συμβαίνει, επειδή τέτοιες θεραπείες είναι γνωστό ότι επηρεάζουν την κοινότητα των ανώτερων αεραγωγών [324].

Η μεταμόσχευση κοπράνων με φυσιολογικό μικροβίωμα του εντέρου αποκατέστησε τόσο τον έλεγχο της λοίμωξης στα ποντίκια όσο και τα επίπεδα των κυτοκινών στους πνεύμονες, γεγονός που καταδεικνύει τη συμβολή του μικροβιώματος του εντέρου στην ανοσία των πνευμόνων [325]. Ωστόσο, ο δυνητικός ρόλος του τοπικού, πνευμονικού μικροβιώματος στην άμυνα υποδοχής κατά του S. pneumoniae απομένει να αξιολογηθεί [326].

Σε μια άλλη μελέτη, η ευαισθησία στη λοίμωξη S. pneumoniae και K. pneumoniae σε ποντίκια που έλαβαν αντιβιοτικά συσχετίστηκε με μειωμένη παραγωγή κοκκιοκυττάρων‐μακροφάγων και του παράγοντα GM‐CSF και ιντερλευκίνης (IL)‐17A στους πνεύμονες [320]. Ο έλεγχος της λοίμωξης αποκαταστάθηκε μετά τη μεταφορά ενός φυσιολογικού μικροβιώματος από την ανώτερη αναπνευστική οδό (μέσω της ενδοκρινικής οδού) ή μετά από μεταμόσχευση κοπράνων (μέσω της από του στόματος οδού), αποδεικνύοντας ευεργετικό ρόλο τόσο του τοπικού όσο και του περιφερικού μικροβιώματος στην ανοσία των πνευμόνων.

Στο πλαίσιο των οξέων λοιμώξεων, έχει επίσης αποδειχθεί ότι συγκεκριμένοι κοινοί βακτηριακοί τύποι έχουν την ικανότητα να ρυθμίζουν την ανοσία του ξενιστή.

Μία από τις πιο γνωστές περιπτώσεις είναι αυτή των τεμαχισμένων νηματωδών βακτηρίων (SFB), μια βακτηριακή γενεαλογία του μικροβιώματος του εντέρου, η οποία είναι επαρκής για να προκαλέσει την εμφάνιση των κυττάρων T-helper (Th)17 στην propria lamina σε ποντίκια. Η ανοσία του SFB-produced Th17 προστατεύει τον ξενιστή από τη μόλυνση είτε από εντερικά είτε από πνευμονικά παθογόνα [327, 328].

Επειδή ο αποικισμός του εντέρου από καθορισμένα μικροβιακά είδη φαίνεται να είναι σημαντικός στο πλαίσιο μολυσματικών ασθενειών, θα ήταν ενδιαφέρον να αποικίσουμε τους πνεύμονες με ένα ή περισσότερα σαφώς καθορισμένα είδη μικροβίων, προκειμένου να χαρακτηριστούν καλύτερα ο τοπικός ή/και περιφερικός ρόλος τους στην ανάπτυξη και την ομοιόσταση της ανοσίας του ξενιστή.

5.2. Χρόνιες βακτηριακές λοιμώξεις: Η περίπτωση του Mycobacterium tuberculosis

Οι χρόνιες λοιμώξεις από το αερομεταφερόμενο βακτηριακό παθογόνο M. tuberculosis, το οποίο προκαλεί την φυματίωση (TB), μπορούν να παραμείνουν λανθάνουσες για χρόνια ή δεκαετίες πριν επανενεργοποιηθούν και οδηγήσουν σε χρόνια ανοσοπαθολογική καταστροφή του πνευμονικού ιστού.

Αρκετές μελέτες έχουν συγκρίνει τη σύνθεση του πνευμονικού μικροβιώματος στα υγρά πτυέλων ή βρογχικών εκπλυμάτων, τα οποία είναι πιο αντιπροσωπευτικά της κατώτερης αναπνευστικής οδού, σε ασθενείς με φυματίωση και υγιείς μάρτυρες.

Αν και οι μελέτες αυτές έχουν αποκαλύψει διαφορές στη σύνθεση του μικροβιώματος των αεραγωγών μεταξύ ασθενών και μαρτύρων, τα αποτελέσματα δεν είναι πάντα συνεπή, πιθανώς λόγω ανεπαρκώς τυποποιημένων πειραματικών πρωτοκόλλων, από την αρχική δειγματοληψία έως την αλληλουχία και την απουσία εναρμονισμένων πειραματικών ελέγχων. Έξι τέτοιες μελέτες έχουν ήδη αναθεωρηθεί και συνοψιστεί από το Hong et al [329].

Η ίδια ομάδα δημοσίευσε πρόσφατα μια μελέτη μετά-ανάλυσης, χρησιμοποιώντας τις ίδιες μεθόδους, για να αναλύσει εκ νέου τέσσερις από αυτές τις μελέτες και μια πρόσθετη ομάδα υγιών ατόμων [330]. Οι συγγραφείς δεν βρήκαν καμία διαφορά στη συνολική γενική ποικιλομορφία των πνευμονικών μικροβίων μεταξύ των ασθενών με φυματίωση και των υγιών μαρτύρων.

Ωστόσο, διαπίστωσαν ότι οι ασθενείς με φυματίωση διέφεραν από τους υγιείς μάρτυρες στην αφθονία ενός περιορισμένου αριθμού βακτηριακών ειδών, με ορισμένα είδη να συνδέονται ειδικά με την παρουσία του Μ. tuberculosis.

Το μικροβίωμα του εντέρου έχει αναλυθεί κατά τη διάρκεια των λοιμώξεων από φυματίωση και επίσης κατά τη διάρκεια της θεραπείας κατά της φυματίωσης στον άνθρωπο. Οι μελέτες αυτές αποκάλυψαν ότι η βακτηριακή ποικιλομορφία στο έντερο των ασθενών με φυματίωση μεταβάλλεται και αυτό μπορεί να σχετίζεται με την πρόοδο της νόσου [331, 332].

Η θεραπεία κατά της φυματίωσης περιλαμβάνει αντιβιοτικά, όπως η ριφαμπικίνη, που στοχεύουν σε βακτήρια εκτός των μυκοβακτηρίων, και μια μελέτη έδειξε ότι η παρατεταμένη θεραπεία κατά της φυματίωσης μεταβάλλει σε γενικές γραμμές το μικροβίωμα του εντέρου των ασθενών με φυματίωση και ότι η προκύπτουσα δυσβιοτική κατάσταση παραμένει μετά τη διακοπή της θεραπείας [333].

Αυτό υποδηλώνει ότι η μακρά θεραπεία κατά της φυματίωσης, η οποία διαρκεί τουλάχιστον 6 μήνες, μπορεί να καταστήσει τους ασθενείς πιο ευάλωτους σε άλλες διαταραχές και λοιμώξεις.

Ο τρόπος με τον οποίο το μικροβίωμα του εντέρου επηρεάζει την ανοσία κατά της φυματίωσης στους πνεύμονες δεν είναι ακόμη πλήρως κατανοητός. Δύο πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι το βουτυρικό οξύ μικρής αλυσίδας (SCFA) διαμορφώνει την παραγωγή προ- και αντιφλεγμονωδών κυτοκινών που προκαλούνται από τη φυματίωση στους πνεύμονες, που σχετίζονται με αυξημένη ευαισθησία στη φυματίωση [334, 335].

Επειδή SCFA s, τα οποία παράγονται και απελευθερώνονται από μικροβιακά είδη του εντέρου, είναι μεσολαβητές της ανοσίας και διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο στην ομοιόσταση του εντέρου, μένει να καθοριστεί αν και πώς αυτοί οι μεταβολίτες θα μπορούσαν να επηρεάσουν την ανάπτυξη της φυματίωσης Μ. και την ανθεκτικότητα στο μολυσμένο ξενιστή.

Η πρώτη μελέτη που εξέτασε τον πιθανό λειτουργικό ρόλο του μικροβιώματος υποδοχής στην ανοσία της φυματίωσης in vivo διαπίστωσε ότι ο πολλαπλασιασμός και η διάδοση της M. φυματίωσης ήταν αυξημένα σε ποντίκια που έλαβαν θεραπεία με ένα κοκτέιλ αντιβιοτικών ευρέος φάσματος κατά τη διάρκεια της μόλυνσης, και αυτή η θεραπεία συσχετίστηκε με μεγαλύτερο αριθμό πνευμονικών βλαβών που σχετίζονται με τη φυματίωση [336].

Αυτό συσχετίστηκε με τη μειωμένη παραγωγή του παράγοντα νέκρωσης όγκων (TNF)α- και ιντερφερόνη-γ-θετικά CD4 Τ κύτταρα και μια αύξηση των FoxP3-θετικών ρυθμιστικών κυττάρων Τ (Treg) στη σπλήνα, γεγονός που υποδηλώνει ότι η δυσβίωση των μικροβίων μετά από αντιβιοτική θεραπεία άλλαξε δυσμενώς την ανοσολογική απόκριση στη λοίμωξη από φυματίωση. Ωστόσο, η μελέτη αυτή δεν αξιολόγησε την κατάσταση της τοπικής ανοσίας στους πνεύμονες των ζώων που έλαβαν αντιβιοτική θεραπεία.

Απαιτούνται περισσότερες αναλύσεις για να προσδιοριστεί η συμμετοχή του μικροβιώματος ξενιστή στην ανοσολογική απόκριση στη φυματίωση.

5.3. Στόχευση του πνευμονικού μικροβιώματος κατά τη διάρκεια της αναπνευστικής νόσου

Υπό το φως της αυξανόμενης εκτίμησής μας για τον προστατευτικό ρόλο που διαδραματίζουν οι βακτηριακοί πληθυσμοί στην ομοιόσταση των πνευμόνων, έχουν αναπτυχθεί διάφορες προσεγγίσεις που στοχεύουν στην αλληλεπίδραση του ανοσοποιητικού συστήματος του μικροβιώματος-ξενιστή, με στόχο τη βελτίωση τόσο της πρόληψης όσο και της θεραπείας των αναπνευστικών παθήσεων.

Η χορήγηση μικροβίων (με τη χρήση προβιοτικών ή μεταφοράς κοπράνων), συστατικών μικροβίων ή προϊόντων που ευνοούν την ανάπτυξή τους (π.χ. πρεβιοτικά) έχει προταθεί να παρέχει προστασία από τον ξενιστή μέσω άμεσου ανταγωνισμού με τα μικρόβια που προκαλούν ασθένειες, ενίσχυση των λειτουργιών του επιθηλιακού φραγμού ή την διαμόρφωση του ανοσοποιητικού συστήματος κατά τη διάρκεια αναπνευστικών παθήσεων [337, 338].

Μέχρι τώρα, οι περισσότερες μελέτες σε ποντίκια έχουν επικεντρωθεί σε δύο μοντέλα λοίμωξης: την γρίπη και την πνευμονία,  στα οποία μια ευεργετική επίδραση της από του στόματος ή ρινικής προβιοτικής χορήγησης έχει χαρακτηριστεί από βελτιωμένη επιβίωση, μειωμένη απώλεια βάρους, μειωμένο ιικό τίτλο ή βακτηριακό φορτίο στον πνεύμονα, και μειωμένη βλάβη του βρογχικού επιθηλίου.

Οι μελέτες αυτές αναφέρουν ότι η προστατευτική δράση διαμεσολαβήθηκε από ειδική ανοσολογική διαμόρφωση, που διακρίνεται από την έγκαιρη πρόσληψη στον πνεύμονα έμφυτων λευκοκυττάρων που εμφανίζουν ισχυρές ιδιότητες θανάτωσης, όπως τα κυψελοειδή μακροφάγα [339, 340], τα ουδετερόφιλα [341], ή τα φυσικά λεμφοκύτταρα δολοφόνοι [342, 343], και αυξημένα επίπεδα προφλεγμονωδών κυτοκινών (π.χ. TNF‐α, IL‐6).

Αυτή η φλεγμονώδης ώθηση στη συνέχεια μειώθηκε γρήγορα, πιθανότατα λόγω της επακόλουθης αύξησης των αντιφλεγμονωδών παραγόντων, όπως τα κύτταρα Treg και IL‐10 στους πνεύμονες, μειώνοντας τους τραυματισμούς των πνευμόνων που παρατηρήθηκαν σε μη επεργασμένα ποντίκια [344].

Ωστόσο, στις περισσότερες μελέτες, η αιτιώδης συνάφεια μεταξύ της ανοσομορφωτικής διαμόρφωσης και της προστασίας του ξενιστή δεν έχει αποδειχθεί, και η γενική ανάλυση των δεδομένων περιπλέκεται από τις διαφορές στα πρωτόκολλα που χρησιμοποιούνται για τη χορήγηση προβιοτικών (π.χ. oute, δόση και διάρκεια).

Μια σειρά από πιο πειραματικά εξελιγμένες μελέτες έχουν πρόσφατα δημοσιευθεί που επιβεβαιώνουν τις δυνατότητες των προβιοτικών. Από του στόματος χορήγηση του Bifidobacterium longum έχει αποδειχθεί ότι βελτιώνει την ανοσολογική απόκριση των ποντικών που έχουν μολυνθεί από την K. pneumoniae, ενισχύοντας την επιβίωσή τους.

Αποδείχθηκε επίσης ότι η χορήγηση σε ποντίκια GF ήταν σε θέση να προκαλέσει τα ίδια ευεργετικά αποτελέσματα με αυτά που παρέχονται από τη μεταφορά κοπράνων ολόκληρου του μικροβιώματος [344].

Η επίδραση αυτή μπορεί να θεσπιστεί με την παραγωγή οξικού οξέος από τον B. longum, η οποία συνάδει με μια πρόσφατη έκθεση που αποδεικνύει σημαντική προστασία από την K. pneumoniae σε ποντίκια που λαμβάνουν υπό θεραπεία με οξικό οξύ [345].

Ένας βασικός τομέας είναι η επέκταση των επιτυχιών που παρατηρούνται στα διάφορα μοντέλα ποντικιών στις μέχρι στιγμής πιο περιορισμένες επιτυχίες που παρατηρούνται σε κλινικές δοκιμές, όπως έχει ήδη αναφερθεί για τη χρήση προβιοτικών σε εντερικές ασθένειες [346].

Ομοίως, απαιτούνται πιο λεπτομερείς μελέτες για την αντιμετώπιση του τρόπου με τον οποίο τα προβιοτικά

(α) διαμορφώνουν την κοινότητα των πνευμονικών μικροβίων,

(β) επιμένουν και εντοπίζονται στους αεραγωγούς,

(γ) αλληλοεπιδρούν με τα κύτταρα των κατοίκων και τα λευκοκύτταρα και

(δ) επηρεάζουν την ομοιόσταση της ανοσίας των πνευμόνων κατά τη διάρκεια και μετά τη μόλυνση με διαφορετικά παθογόνα.

Τέλος, η συνεχής έρευνα μπορεί να καταλήξει στην περιγραφή και στον χαρακτηρισμό της αλληλεπίδρασης του πνευμονικού μικροβιώματος τόσο με το τοπικό όσο και με το περιφερικό ανοσοποιητικό σύστημα. Αυτό θα μπορούσε να οδηγήσει στην δημιουργία μιας επόμενης γενιάς προβιοτικών ειδικά και στοχευμένα για τις αναπνευστικές ασθένειες.

6. Η κατανομή του μικροβιώματος εντέρων και η σχέση του με την παχυσαρκία

Στην μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Ludovico Abenavoli και συνεργατών με τίτλο: «Εντερικό μικροβίωμα και παχυσαρκία: Ένας ρόλος για τα προβιοτικά» αναλύοντας τις μελέτες των Hillman E.T. και συνεργατών … Ohira H., και συνεργατών [348-383], οι συντάκτες της ανασκόπησης αυτής περιγράφουν: «Διαφορές στη σύνθεση έχουν παρατηρηθεί στους μικροβιακούς πληθυσμούς κατά μήκος του γαστρεντερικού σωλήνα [348]. Αυτές οι διαφορές προσθέτουν μια οριζόντια διαστρωμάτωση, με την παρουσία ποικίλων μικροβιακών κοινοτήτων στον εντερικό αυλό, στο στρώμα βλέννας των εντερικών κρυπτών και άμεσα προσκολλημένων στα επιθηλιακά κύτταρα.

Σε ποσοτικούς όρους, ο οισοφάγος και το στομάχι μεταφέρουν το χαμηλότερο βακτηριακό φορτίο και τα κυρίαρχα καλλιεργήσιμα βακτήρια είναι τα Facultative anaerobes που προέρχονται από τη στοματική κοιλότητα (π.χ., Στρεπτόκοκκοι και Lactobacilli). Το βακτηριακό φορτίο αυξάνεται σταδιακά κατά μήκος του εντερικού σωλήνα καθώς μειώνεται το δυναμικό redox.

Επιπλέον, το γένος Streptococcus είναι το πιο επικρατές μεταξύ των μικροβίων του jejunum [348]. Ωστόσο, ένας σημαντικά υψηλότερος πληθυσμός βακτηρίων (108-109/g κοπράνων) χαρακτηρίζει συγκεκριμένα την περιοχή ileo-cecal. Στην πραγματικότητα, το λεπτό έντερο εμπλουτίζεται από την υποομάδα βακτηρίων Bacillus (phylum Firmicutes, κυρίως της οικογένειας των Streptococcaceae, που αντιστοιχούν στο 23% των γονιδιωματικών ακολουθιών που προσδιορίζονται σε σύγκριση με το 5% στο παχύ έντερο).

Επιπλέον, έως και το 8% των γονιδιωματικών ακολουθιών ανήκουν στα μέλη του phylum Actinobacteria και, ειδικότερα, στις υποομάδες Actinomycinae και Corynebacteriaceae.

Στο λεπτό έντερο, εντοπίστηκε ένα μικρό ποσοστό Bacteroidetes και Lachnospiricae έναντι της συγκέντρωσής τους στο παχύ έντερο [349].

Ο μεγαλύτερος αριθμός βακτηρίων και η μεγαλύτερη μικροβιακή ποικιλομορφία (1011-1012/mL of luminal contents) στο ανθρώπινο έντερο έχουν παρατηρηθεί στο περιφερικό τμήμα του ειλεού και του παχέος εντέρου. Η μεγαλύτερη μερίδα αποτελείται από αυστηρά αναερόβια, συχνά μη-σπόρων, κυρίως Gram-θετικών (Bacteroides και Clostridium). Υπάρχουν επίσης και αναερόβιες οικογένειες όπως ο Lactobacillus, Enterococcus και της οικογένειας των Enterobacteriaceae [349, 350].

Αυτή η σημαντικά υψηλότερη συγκέντρωση βακτηρίων οφείλεται σε μια πιο αργή κινητικότητα που χαρακτηρίζεται από αντιπερισταλτικές συσπάσεις που επιτρέπουν τη διατήρηση της περιεκτικότητας του παχέος εντέρου για μεγάλα χρονικά διαστήματα. Επιπλέον, το εντερικό pH είναι ρυθμιστικό μέσω της έκκρισης του διττανθρακικού που κάνει το περιβάλλον πιο ευνοϊκό για τον βακτηριακό αποικισμό [351].

Η υπόθεση ότι το εντερικό μικροβίωμα μπορεί να αποτελέσει σχετικό περιβαλλοντικό παράγοντα στην παθογένεση της παχυσαρκίας έχει οδηγήσει στη διερεύνηση μικροβιακών κοινοτήτων του εντέρου σε υπέρβαρα άτομα.

Τα πρώτα στοιχεία που υποδεικνύουν μια συσχέτιση μεταξύ της παχυσαρκίας και των εντερικών μικροβίων παρήχθησαν από μελέτες που εφαρμόζουν μεθόδους αλληλουχίας DNA σε μεγάλη κλίμακα για να επιτρέψουν τον έλεγχο ολόκληρου του μικροβιώματος του εντέρου.

Η πρώτη σύνδεση μεταξύ του μικροβιακού περιβάλλοντος εντέρων και της παχυσαρκίας έχει περιγραφεί υποτεθεί από Ley et al., και άλλους αργότερα [352, 353].

Προκειμένου να εκτιμηθεί εάν οι μικροβιακές κοινότητες μπορούν ομοίως να επηρεάσουν την αύξηση ή την απώλεια βάρους στον άνθρωπο, αρκετές μελέτες έχουν ερευνήσει διάφορες κοόρτες παχύσαρκων και μη παχύσαρκων ατόμων, αλλά τα αποτελέσματα δεν ήταν πάντα συνεπή.

6.1. Τα βακτηριακά είδη και η παχυσαρκία

Πολυάριθμες εργασίες έχουν επικεντρωθεί στη δυναμική που συνδέει τις αλλαγές στα επίπεδα των μεγάλων βακτηριακών phyla Bacteroidetes και Firmicutes σε σχέση με την παχυσαρκία και την απώλεια βάρους.

Ο Ley et al. [352] σε μία από τις πρώτες μελέτες που συνδέουν μικροβίωμα του εντέρου με την παχυσαρκία στον άνθρωπο: η σύγκριση του μικροβιώματος του εντέρου των μη παχύσαρκών και των παχύσαρκων ατόμων αποκάλυψε ότι τα παχύσαρκα άτομα παρουσίασαν ένα μειωμένο ποσοστό των Bacteroidetes και υψηλότερα επίπεδα Firmicutes. Πιο ενδιαφέρον, μετά από διαιτητική θεραπεία η σχετική αφθονία των Bacteroidetes αυξήθηκε, ενώ αυτή του Firmicutes μειώθηκε [352, 353].

Στην μελέτη των Armougom et al. αξιολογήθηκαν με PCR σε πραγματικό χρόνο τα προφίλ έκφρασης του εντερικού μικροβιώματος σε διαφορετικά άτομα και βρέθηκε σημαντικά μειωμένο επίπεδο Bacteroidetes σε παχύσαρκα έναντι στον μη παχύσαρκο πληθυσμό της μελέτης (p < 0,01) ή ανορεξικά άτομα (p < 0,05), ενώ η συγκέντρωση Firmicutes ήταν παρόμοια και στις τρεις ομάδες [354].

Στη συνέχεια, η μελέτη των Million et al. στόχευε στην αξιολόγηση της συσχέτισης συγκεκριμένων βακτηριακών ειδών, όπως το Lactobacillus ή το Bifidobacterium, με την παχυσαρκία. Η μεγάλη αυτή μελέτη ελέγχου περιπτώσεων χρησιμοποίησε μέρος των ασθενών των κοόρτων που ερευνήθηκαν από την μελέτη των Armougom et al. [354, 355].

Ειδικότερα, ανέλυσαν το εντερικό μικροβίωμα τόσο σε επίπεδο φύλλου, όσο και εντός των γενών Lactobacillus και Bifidobacterium σε επίπεδο ειδών. Μειωμένα επίπεδα Bacteroidetes ανιχνεύθηκαν σε παχύσαρκους ασθενείς, αν και η διαφορά με τους μάρτυρες δεν έφτασε στη στατιστική σημασία (p = 0,25).

Επιπλέον, η μελέτη αυτή έδειξε ειδικές για κάθε είδος παραλλαγές του Lactobacillus στην παχυσαρκία. Το είδος L. paracasei συνδέεται σημαντικά με το μη παχύσαρκο καθεστώς, ενώ τα είδη L. reuteri και L. gasseri συσχετίστηκαν σημαντικά με την παχυσαρκία.

Ο Zuo et al. ανέλυσε τη σύνθεση των καλλιεργήσιμων βακτηρίων σε παχύσαρκα και φυσιολογικά άτομα και απέδειξε ότι η ποσότητα των Βacteroidetes, του κύριου γένους Βacteroidetes και του Clostridium perfringens, ήταν σημαντικά χαμηλότερη στην ομάδα των παχύσαρκων από ό,τι στην ομάδα φυσιολογικού βάρους (p = 0,012 και p = 0,001, αντίστοιχα) [356]. Άλλες μελέτες υποστήριξαν τα ευρήματα μιας αντίθετης αναλογίας Firmicutes/Bacteroidetes.

Οι Zhang et al. στην μελέτη τους σύγκριναν μικροβιακές δομές εννέα ατόμων, τρία από κάθε κατηγορία φυσιολογικού βάρους, νοσηρά παχύσαρκα και μετά από χειρουργική επέμβαση για γαστρικό-bypass, χρησιμοποιώντας την 16S rDNA pyrosequencing τεχνολογία [357]. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι το Prevotellauae που παράγει Η2, εντός της κατηγορίας Βacteroidetes, εμπλουτίστηκε σημαντικά σε παχύσαρκα άτομα σε σύγκριση με μη παχύσαρκους μάρτυρες (p = 0,040).

Μια άλλη μελέτη που ερευνά τη διαφορά της αναλογίας των Bacteroidetes και των Firmicutes σε παχύσαρκα άτομα, ανέφερε ότι η διάμεση αναλογία Bacteroidetes του συνολικού ποσού των ειδών που μελετήθηκαν ήταν υψηλότερη σε υπέρβαρους και παχύσαρκους έναντι μη παχύσαρκων εθελοντών (p = 0,001 και p = 0,006, αντίστοιχα) [358].

Επιπλέον, τόσο τα υπέρβαρα όσο και τα παχύσαρκα άτομα παρουσίασαν χαμηλότερες συγκεντρώσεις υποομάδας Ruminococcus flavefaciens, μέρος του βακτηριακού τμήματος του Firmicutes. Τέλος, εντοπίστηκε χαμηλότερη αναλογία Firmicutes/ Bacteroidetes. Τέλος, η μελέτη ανέφερε μείωση της ομάδας Clostridium leptum (p = 0,07) και του γένους Bifidobacterium (p = 0,02) σε παχύσαρκους ασθενείς.

Η σύνθεση του εντερικού μικροβιώματος τόσο των Αφροαμερικανών όσο και των Καυκάσιων Αμερικανών ερευνήθηκε από την Mai et al. [359]. Οι αναλογίες των Bacteroidetes και του συμπλέγματος Clostridia XIV (Firmicutes) έχουν αναλυθεί τόσο από τις τεχνικές qPCR όσο και από τις τεχνικές FISH.

Τα αποτελέσματα δεν έδειξαν καμία συσχέτιση μεταξύ της τροποποιημένης σύνθεσης μικροβίων και του ΔΜΣ, ωστόσο παρατήρησαν ότι τα άτομα που καταναλώνουν διατροφή υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά είχαν λιγότερα Clostridia, ενώ όταν κατανάλωναν μια δίαιτα με φυτικές ίνες, υπήρξε αύξηση των επιπέδων βακτηρίων του γαλακτικού οξέος.

Άλλες μελέτες έχουν διεξαχθεί σε μοναδικούς πληθυσμούς διαφορετικούς για ιδιαίτερες συνήθειες της ζωής, ή γενετική και κοινωνικοοικονομική κατάσταση. Patil et al. ανέφερε μια συγκριτική ανάλυση και ποσοτικοποίηση του κυρίαρχου μικροβιώματος του εντέρου των μη παχύσαρκων, φυσιολογικό, παχύσαρκα και με χειρουργική αντιμετώπιση της παχυσαρκίας, άτομα ινδικής προέλευσης [360].

Δεν εντόπισαν καμία εμφανή τάση στην κατανομή των κυρίαρχων βακτηριακώς φύλων, Βακτηριοειδών και Firmicutes από την αλληλουχία 16S rRNA. Πράγματι, η κυριαρχία των ειδών Bacteroidetes στο επίπεδο του γένους μεταξύ των παχύσαρκων ατόμων επιβεβαιώθηκε περαιτέρω μέσω rt-PCR που έδειξε θετική συσχέτιση μεταξύ Bacteroidetes και ΔΜΣ (p = 0,002).

Οι συνδυασμένες αναλύσεις διαφορετικών βάσεων δεδομένων ακολουθιών από 33 μικροβιώματα του εντέρου που ανήκουν σε διαφορετικές εθνικότητες οδήγησαν στον καθορισμό τριών διακριτών συστάδων εντεροτύπων στο ανθρώπινο μικροβίωμα με βάση τη διακύμανση των σχετικών επιπέδων Bacteroidetes, Prevotella και Ruminococcus [361].

6.2. Το γένος των βακτηριδίων Archaea και η παχυσαρκία

Το Methanobrevibacter είναι ο κύριος εκπρόσωπος των Archaea στο μικροβίωμα του εντέρου. Τα Archaea είναι μια από τις πρώτες μορφές κυτταρικής ζωής, μαζί με τα Eubacteria.

Τα Archaea δεν παρουσιάζουν έναν αναγνωρίσιμο πυρήνα και έχουν διαφορετικές συνθέσεις κυτταρικών μεμβρανών που οδηγούν στην ικανότητά τους να είναι εξαιρετικά ανθεκτικά και αδιαπέραστα από περιβαλλοντικούς παράγοντες [40]. Ο Zhang et al. βρήκε μια μεγαλύτερη αφθονία του Μ. smithii σε παχύσαρκα άτομα σε σχέση με την ομάδα ελέγχου (φυσιολογικό ΔΜΣ) [362].

Επιπλέον, ο Armougom et al. επιβεβαίωσε αυξημένα επίπεδα M. smithii σε παχύσαρκα άτομα έναντι μη παχύσαρκης ομάδας ατόμων [354]. Είναι ενδιαφέρον, η επαναξιολόγηση αυτών των δεδομένων ως μέσο log10 αντιγράφων/mL M. Smithii-φορτίο ήταν σημαντικά υψηλότερο στην παχύσαρκη ομάδα [363].

Από μηχανιστική άποψη, η μεθανογενής οικογένεια Archea θα μπορούσε να προωθήσει έμμεσα τη θερμιδική πρόσληψη στο παχύ έντερο. Η διέλευση του υδρογόνου (H2) από το βακτήριο που παράγει Η2 στα μεθανογόνα όπου οξειδώνεται τοΗ2, μπορεί να αυξήσει την απόδοση ζύμωσης των πολυσακχαριτών και να αφαιρέσει τα ενδιάμεσα προϊόντα ζύμωσης [355].

Επιπλέον, η μεθανογενής οικογένεια Archaea θα μπορούσε να έχει έναν πιθανό βακτηριακό συνεργάτη που παράγει H2 και συγκεκριμένα τα στελέχη της οικογένειας των Prevotelaceae (φυτωταριοειδή). Αυτή η εταιρική σχέση θα μπορούσε να οδηγήσει σε μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα της ζύμωσης των διαιτητικών πολυσακχαριτών, αυξάνοντας τη μετατροπή τους σε λιπαρά οξέα βραχείας αλυσίδας με την υπερβολική αποθήκευσή τους σε παχύσαρκα άτομα [362].

Πράγματι, μια μετά-ανάλυση της παχυσαρκίας που σχετίζονται με την τροποποίηση του εντέρου στο επίπεδο του γένους για Methanobrevicter spp. αποκάλυψε ότι τα παχύσαρκα άτομα παρουσιάζουν λιγότερο Methanobrevibacter από τα μη παχύσαρκα άτομα [361]. Αυτό δεν δικαιολογεί τις προαναφερθείσες υποθέσεις σχετικά με τους μηχανισμούς που ευθύνονται για την υπερβολική συλλογή ενέργειας στην παχυσαρκία από μεθανογόνα βακτήρια.

6.3. Η βαριατρική χειρουργική και το μικροβίωμα του εντέρου

Η βαριατρική χειρουργική επέμβαση έχει συχνά εξεταστεί ως θεραπεία για την καταπολέμηση της παχυσαρκίας. Μέχρι σήμερα, είναι η μόνη επιλογή για την παροχή ουσιαστικής και επίμονης απώλειας βάρους σε σοβαρά παχύσαρκους ασθενείς [363].

Η χειρουργική επέμβαση μπορεί να πραγματοποιηθεί σύμφωνα με διάφορες προσεγγίσεις, όπως η μείωση του μεγέθους του στομάχου χρησιμοποιώντας ένα ρυθμιζόμενο γαστρικό banding, μερική γαστρεκτομή (gastrectomy μανίκι, SG), δημιουργία μιας μικρής σακούλας στο στομάχι και, τέλος, εκτομή και επαναδιακλάδωση στο λεπτό έντερο (Roux-en-Y γαστρική παράκαμψη, RYGB).

Η χρήση αυτών των τεχνικών συνεπάγεται σημαντικές διαρθρωτικές και λειτουργικές τροποποιήσεις στο πεπτικό σύστημα, ιδιαίτερα με την προσέγγιση RYGB. Για το λόγο αυτό, έχουν γίνει πολλές προσπάθειες να χαρακτηρίσουν τις αλλαγές που συμβαίνουν στη μικροβιακή σύνθεση του περιφερικού τμήματος του εντέρου.

Μια συγκριτική μελέτη σε τρεις παχύσαρκους, τρεις μη παχύσαρκους, και τρία άτομα μετά από γαστρική παράκαμψη αποκάλυψε ένα αυξημένο ποσοστό των Gammaproteobacteria (ως επί το πλείστον Enterobacteriacee) και Fusobacteriaceae μετά από χειρουργική επέμβαση, που συνοδεύεται από μια αναλογική μείωση των επιπέδων των Firmicutes (δηλαδή clostridium βακτήρια) και μεθανογόνα [362].

Οι συγγραφείς υποθέτουν ότι η παράκαμψη του άνω λεπτού εντέρου μπορεί να οδηγήσει στη μετεγκατάσταση ορισμένων τυπικών βακτηρίων αυτής της οδού (π.χ., Enterobacteriaceae) στο παχύ έντερο. Αυτό τροποποιεί το μικροπεριβάλλον του εντέρου με επακόλουθες αλλαγές στην κατάποση και την πέψη των τροφίμων.

Σε μια μεγαλύτερη μελέτη [363], 30 παχύσαρκα άτομα που εγγράφονται σε ένα πρόγραμμα βαριατρικής χειρουργικής παρακολούθησης και 13 μη παχύσαρκους ελέγχους αξιολογήθηκαν χρησιμοποιώντας την μέθοδο qPCR με βάση τη μακροβιοτική ανάλυση των κοπράνων. Υπήρξε μια τυπική αύξηση της αναλογίας Firmicutes/Bacteroidetes σε παχύσαρκους ασθενείς πριν από το RYGB, και μια επακόλουθη μείωση σε τρεις και έξι μήνες μετεγχειρητικά σε συμφωνία με την απώλεια βάρους των ασθενών.

Μια αισθητή συσχέτιση αναφέρθηκε μεταξύ των επιπέδων των F. prausnitzii, E. coli, και Bacteroidetes / Prevotella και μεταβολικών και φλεγμονωδών δεικτών. Η συγκέντρωση του F. prausnitzii συσχετίστηκε αρνητικά με τις συγκεντρώσεις στον ορό των φλεγμονωδών κυκλοφορούντων δεικτών (hs-CRP, IL-6,). Είναι ενδιαφέρον ότι, τα επίπεδα λεπτίνης μειώθηκαν μετά rygb ενώ η συγκέντρωση E. coli αυξανόταν σημαντικά.

Ο Patil et al. μελέτησε μια ομάδα χειρουργικά θεραπευόμενων ασθενών που υποβλήθηκαν είτε σε μανίκι-gastrectomy είτε διευθετήσιμο γαστρικό banding [364]. Τα άτομα αυτό παρουσίασαν σημαντικά μειωμένα Bacteroidetes spp. και Archaeal κοπράνων, μαζί με μειωμένες συγκεντρώσεις κοπράνων SCFA, που μελετήθηκαν με χρωματογραφική ανάλυση σε δείγματα των κοπράνων τους.

Ο Graessler et al. χαρακτήρισε ενδο-ατομικές μεταβολές του μικροβιώματος του εντέρου πριν και τρεις μήνες μετά RYGB από μεταγονιδική αλληλουχία των κοπράνων σε δείγματα από διαβητικούς τύπου 2 παχύσαρκους ασθενείς (ΔΜΣ > 40 kg/m2) [365]. Η συνολική μεταγονιδιακή μετατόπιση που προκλήθηκε από rygb χαρακτηρίστηκε από μείωση των Firmicutes και Bacteroidetes και αύξηση των πρωτεοβακτηρίων.

Είκοσι δύο μικροβιακά είδη και 11 γένη τροποποιήθηκαν σημαντικά από την RYGB: Το Proteobacterium Enterobacterus αυξήθηκε, ενώ μειώθηκαν τα faepalibacterium prausnitzii και Coprooccus. Αυτές οι αλλαγές συσχετίστηκαν με σημαντική βελτίωση του ελέγχου του βάρους και των μεταβολικών και φλεγμονωδών παραμέτρων.

Ωστόσο, οι συγγραφείς παρατήρησαν ότι αυτές οι αλλαγές θα μπορούσαν να έχουν μακροπρόθεσμες επιπτώσεις στην υγεία με πιθανό κίνδυνο για φλεγμονή του εντέρου και την ανάπτυξη του καρκίνου του παχέος εντέρου.

Τα ευρήματα αυτά υποστηρίζουν τη σχέση μεταξύ των αλλαγών στο μικροβίωμα του εντέρου και μειωμένο βάρος στον ξενιστή και παχυσαρκία μετά από χειρουργική επέμβαση RYGB.

6.4. Το μικροβίωμα του εντέρου στα παχύσαρκα παιδιά

Η αύξηση του σωματικού βάρους στα παιδιά ήταν ένα από τα πιο ανησυχητικά θέματα δημόσιας υγείας του παρόντος αιώνα. Ο επιπολασμός της παιδικής παχυσαρκίας αυξήθηκε με ανησυχητικό ρυθμό, με τον ΠΟΥ να εκτιμά ότι το 2010 ο αριθμός των υπέρβαρων παιδιών ηλικίας κάτω των πέντε ετών ήταν πάνω από 42 εκατομμύρια [366].

Μια προοπτική μελέτη έχει χρησιμοποιήσει in situ φθορισμό-υβριδισμό (FISH) για να αναλύσει τη σύνθεση κοπράνων μικροβίων 25 παχύσαρκων/υπέρβαρων και 24 κανονικού βάρους παιδιών στην ηλικία 5 και 12 ετών, αντίστοιχα, και έναντι οποιασδήποτε αλλαγής στο ΔΜΣ [43]. Ο αριθμός των Βifidobacteria κατά τη διάρκεια της βρεφικής ηλικίας ήταν υψηλότερος σε παιδιά που παρέμειναν σε κανονικό βάρος από ό,τι στα παιδιά που έγιναν υπέρβαρα (p = 0,02).

Από την άλλη, τα μειωμένα επίπεδα του S. aureus συνδέθηκαν με το κανονικό βάρος. Τα αποτελέσματα έδειξαν για πρώτη φορά ότι οι διαφορές στο μικροβίωμα του εντέρου μπορεί να προηγούνται της ανάπτυξης του υπερβολικού βάρους.

Μια άλλη εργασία επικύρωσε την εύρεση μειωμένων επιπέδων Βifidobacteria στο μικροβίωμα του εντέρου (p = 0,087) των παιδιών που γίνονται παχύσαρκα στην ηλικία των 10 ετών έναντι όταν ήταν τριών μηνών [367].

Ο θηλασμός και η διατροφή φαίνονται να έχουν επίσης έναν καθοριστικό ρόλο στην ανάπτυξη παχυσαρκίας. Οι μέσες συγκεντρώσεις της αδιπονεκτίνης στα μητρικά πρωτόγαλα ήταν σημαντικά υψηλότερες σε γυναίκες με παιδιά κανονικού βάρους (ηλικίας 10 ετών) από ό,τι σε μητέρες υπέρβαρων παιδιών [368].

Επιπλέον, οι διαφορές των κυρίαρχων μικροβίων των κοπράνων σε παχύσαρκα παιδιά σε σύγκριση με τους κανονικούς συνομηλίκους τους αξιολογήθηκαν για να εξακριβωθεί εάν το μικροβίωμα του εντέρου ήταν ένας κρίσιμος παράγοντας στην ανάπτυξη της παχυσαρκίας. Ποσοτικές μελέτες PCR δεν έδειξαν σημαντικές διαφορές στα επίπεδα της ομάδας Bacteroidetes -Prevotella, Eubacterium rectale, Bifidobacterium και Lactobacillus acidophilus ομάδα μεταξύ παχύσαρκων και μη παχύσαρκων ινδικών παιδιών.

Παρ ‘όλα αυτά, τα παχύσαρκα άτομα είχαν σημαντικά υψηλότερα επίπεδα Fecalipacterium prausnitzii, ένα στέλεχος του Firmiutes που είναι σε θέση να ζυμώσει μη απορροφημένους υδατάνθρακες. Είναι ενδιαφέρον ότι, η παρουσία αυτού του βακτηρίου σε υψηλές συγκεντρώσεις στα παιδιά μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη συλλογή ενέργειας από μη απορροφημένους υδατάνθρακες.

Μια άλλη αιγυπτιακή μελέτη εξέτασε επίσης τις συχνότητες Βακτηριοειδών και Firmicutes στα κόπρανα παχύσαρκων και φυσιολογικών ατόμων, τόσο παιδιών όσο και ενηλίκων, και διαπίστωσε ότι η παχυσαρκία συσχετίστηκε με αυξημένα επίπεδα τόσο των Firmicutes όσο και των Βακτηριοειδών (p = 0,03, p = 0,05, αντίστοιχα) [369].

Μια σύγκριση του μικροβιώματος των άπαχων και παχύσαρκων παιδιών πραγματοποιήθηκε από Payne et al. μαζί με την αξιολόγηση της συγκέντρωσης κοπράνων μεταβολίτη [369]. Η ανάλυση της συγκέντρωσης των μεταβολιτών των κοπράνων αποκάλυψε μια σημαντικά χαμηλότερη συγκέντρωση ενδιάμεσων μεταβολικών προϊόντων σε παχύσαρκα παιδιά, γεγονός που υποδηλώνει εξαντλητική χρήση του υποστρώματος από τα παχύσαρκα μικροβιώματα του εντέρου. Φαίνεται ότι, η δυσβίωση θα μπορούσε να εμπλέκεται στην αιτιολογία της παιδικής παχυσαρκίας.

Έτσι, η αυξημένη αναλογία Firmicutes/Bacteroidetes που παρατηρείται σε παχύσαρκους ενήλικες θα μπορούσε να είναι αποτέλεσμα αυτής της δυσβίωσης. Η ίδια ομάδα μελέτης αξιολόγησε επίσης τον αντίκτυπο της διαιτητικής ενέργειας στις μικροβιακές κοινότητες του εντέρου και στο μεταβολισμό χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο συνεχούς ζύμωσης in vitro τριών σταδίων [370].

Οι μικροβιακές κοινότητες του εντέρου επέδειξαν διαφορική μεταβολική και συνθετική απόκριση προσαρμογής σύμφωνα με το διαφορετικό υπόστρωμα που παρέχεται: το μέσο υψηλής ενέργειας ήταν έντονα βουτυρογενές, με αποτέλεσμα τη σημαντική διέγερση των μελών του συμπλέγματος Clostridia IV που παράγουν βουτυρικό οξύ. Τα φυσιολογικά και χαμηλής ενέργειας θρεπτικά φορτία προκάλεσαν σημαντικά λιγότερη μεταβολική δραστηριότητα, με σημαντική μείωση της ενέργειας ζύμωσης Αυτή η σημαντική μεταβολική προσαρμογή του μικροβιώματος στο φορτίο των θρεπτικών συστατικών μπορεί να υπονοεί μικροβιακές μεταβολές που παρατηρούνται και στους ενήλικες [370].

6.5. Ο μηχανισμός που συνδέει το μικροβίωμα με την παχυσαρκία

Τα μέχρι τώρα αποδεικτικά στοιχεία των κλινικών μελετών συνολικά έχουν επιβεβαιώσει μια στατιστική σχέση μεταξύ της παχυσαρκίας και μια ιδιαίτερη σύνθεση του μικροβιώματος του εντέρου.

Έχει προταθεί ένας αριθμός μηχανισμών για την αιτιολογική δράση του μικροβιώματος του εντέρου στη φυσιοπαθολογία της παχυσαρκίας. Στην πραγματικότητα, τα κοινά βακτήρια του εντέρου αλληλεπιδρούν με το μεταβολισμό μας σε διάφορα σημεία: βοηθούν στη μετατροπή των απορροφήσιμων θρεπτικών συστατικών σε SCFAs, μετατρέπουν τις μουκίνες και τις διαιτητικές ίνες σε απλά σάκχαρα έτοιμα για απορρόφηση, διεγείρουν τον εντερικό επιθηλιακό πολλαπλασιασμό, ευνοούν την απορρόφηση των θρεπτικών συστατικών και το μεταβολισμό, είναι ο κύριος παράγοντας στη διαμόρφωση του κρίσιμου αμυντικού φράγματος του εντέρου που αποτελείται από το συστηματικό και βλεννογονικό ανοσοποιητικό σύστημα , και ενεργοποιούν τις βιοενεργετικές ενώσεις [371].

6.6. Τα SCFA και η συγκομιδή ενέργειας

Τα μικρόβια του εντέρου είναι σε θέση να ζυμώσουν το άμυλο, τα μη απορροφημένα σάκχαρα, τους κυτταρινικούς και μη κυτταρινικούς πολυσακχαρίτες και τις μουκίνες και τα αέρια στο έντερο σε SCFAs.

Ο τύπος και η ποσότητα των SCFAs και των αερίων που παράγονται στο έντερο εξαρτώνται από πολλαπλούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένης της διατροφής (π.χ., η διαθεσιμότητα των μη χωνευθέντων υδατανθράκων), της μικροβιακής σύνθεσης της κοινότητας του εντέρου, του χρόνου διέλευσης του παχέος εντέρου και του τμήματος του παχέος εντέρου όπου παράγονται λιπαρά οξέα. Τα κύρια SCFAs, που παράγονται ως αποτέλεσμα της ζύμωσης υδατανθράκων και πρωτεϊνών είναι οξικό, προπιονικό, και βουτυρικό [372].

Αυτές οι SCFAs αποτελούν μια πρόσθετη πηγή ενέργειας που ερευνάται βαθιά από schwiertz et al. [373]. Τα δείγματα κοπράνων παχύσαρκων ατόμων είχαν 20% υψηλότερη μέση συνολική συγκέντρωση SCFAs από εκείνα από μη παχύσαρκους εθελοντές (p = 0,024). Ο βαθμός αύξησης των SCFAs ήταν σημαντικός, αντιπροσωπεύοντας το 41% του προπιονικού, το 28% του βουτυρικού, έναντι μέτριας αύξησης του valerate και του οξικού κατά 21% και 18%, αντίστοιχα. Duncan et al. περιγράφει τις ποσοτικοποιημένες μεταβολές SCFAs στα περιττώματα ως απάντηση στις αλλαγές στη διαιτητική πρόσληψη υδατανθράκων [374].

Διαπίστωσαν ότι οι συνολικές συγκεντρώσεις SCFAs ήταν χαμηλότερες κατά την κατανάλωση των υψηλών πρωτεϊνών-χαμηλών υδατανθράκων και της υψηλής πρωτεϊνικής-μέτριας διατροφής υδατανθράκων από, ότι κατά τη διάρκεια της περιόδου συντήρησης (p < 0.001). Ενώ οι συγκεντρώσεις των κυρίαρχων SCFAs (οξικό, προπιονικό και valerate) μειώθηκαν σημαντικά λόγω της μετάβασης από τη συντήρηση στη διατροφή χαμηλών υδατανθράκων (50%), τα επίπεδα βουτυρικού μειώθηκαν ακόμη πιο δραματικά (75%). Επιπλέον, η σχέση μεταξύ της πρόσληψης υδατανθράκων και των συγκεντρώσεων βουτυρικού ύψους ήταν γραμμική (r = 0,76, p < 0,001).

Στη συνέχεια, η Patil et al. επιβεβαίωσε μια σημαντική υπερπαραγωγή SCFAs σε παχύσαρκα άτομα μέσω της ζύμωσης σακχαρολυτικών μικροβίων [375]. Αυτά τα στοιχεία φαίνεται να συνδέονται με αυξημένη πυκνότητα Αrchaeal στο παχύ έντερο.

Έτσι, η σχέση μεταξύ της μικροβιακής σύνθεσης του εντέρου και της ικανότητας συλλογής ενέργειας του σώματος φαίνεται να είναι συνολικά πιο περίπλοκη από ό,τι αναμενόταν.

6.7. Τα μικρόβια του εντέρου και φλεγμονή

Η χαμηλής ποιότητας μεταβολική φλεγμονή αποτελεί βασικό παράγοντα που συμβάλλει στην παχυσαρκία και το μεταβολικό σύνδρομο και σε πολλές μελέτες έχει αποδειχθεί αύξηση των προ-φλεγμονωδών κυτοκινών σε αυτές τις καταστάσεις [376].

Η ενδοτοξίνη λιποπολυσακχαρίτης (LPS), ένα βασικό μόριο των κυτταρικών τοιχωμάτων των gram-αρνητικών βακτηρίων,  όπως στα στελέχη της οικογένειας των Bacteroidetes, που διεγείρει την εναπόθεση λιπώδους ιστού, αυξάνοντας τον βαθμό φλεγμονής και την αντίσταση στην ινσουλίνη [377].

Το Cani et al. ανέφερε καταρχάς ότι το βακτηριακό LPS διαδραματίζει βασικό ρόλο ενεργοποίησης στις μεταβολικές ασθένειες που συνδέονται με τη διατροφή υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά [378].

Τα αποτελέσματα έδειξαν επίσης ότι η διατροφή υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά αύξησε τα επίπεδα LPS όλη την ημέρα, σε σύγκριση με τους μάρτυρες. Επιπλέον, καταγράφηκαν ημερήσιες διακυμάνσεις στη συγκέντρωση LPS στο πλάσμα που ονομάζεται «μεταβολική ενδοτοξαιμία».

Άλλα μόρια που προκαλούνται από τα LPS είναι οι πρωτεΐνες serum amyloid A (SAA), μεσολαβητές της φλεγμονής και της αθηροσκλήρωσης. Αυτές οι πρωτεΐνες φθάνουν στα υψηλότερα επίπεδα αίματος στους παχύσαρκους ασθενείς [379].

Η μελέτη των Reigstad et al. [380] επιβεβαίωσε ότι τα LPS, και ενδεχομένως και άλλα προϊόντα του γηγενούς μικροβιώματος του εντέρου, μπορεί να επαγουν την έκφραση των κυτοκινών στους ιστούς και να επιδεινώσουν τη χρόνια χαμηλής ποιότητας φλεγμονή που παρατηρείται στην παχυσαρκία.

6.8. Τα μικρόβια του εντέρου και τα εντερο-ενδοκρινικά κύτταρα

Η ενεργειακή πρόσληψη και οι δαπάνες ρυθμίζονται επίσης μέσω ενδοκρινικών κυττάρων που σηματοδοτούν από το έντερο στον εγκέφαλο. Τα εντεροενδοκρινικά κύτταρα στο έντερο ανταποκρίνονται στην πρόσληψη θρεπτικών συστατικών εκκρίνοντας ορμόνες που μοιάζουν με incretin hormones, όπως το πεπτίδιο 1 και 2 τύπου γλυκαγόνης (GLP-1 και GLP-2) [381].

Το GLP-1 διεγείρει την απελευθέρωση ινσουλίνης από το πάγκρεας, επιβραδύνει την γαστρική εκκένωση, προωθεί τον κορεσμό και την απώλεια βάρους, ενώ τον GLP-2 ενισχύει την εντερική μεταφορά γλυκόζης και μειώνει την εντερική διαπερατότητα.

Το μικροβίωμα του εντέρου είναι σε θέση να ρυθμίζει τη λειτουργία των εντερο-ενδοκρινικών κυττάρων [382]. Στην παχυσαρκία που σχετίζεται με το εντερικό μικροβίωμα παράγει περισσότερα SCFAs από τη ζύμωση υδατανθράκων από μη παχύσαρκους μάρτυρες, και τα εντερο-ενδοκρινικά κύτταρα εκφράζουν την πρωτεΐνη Grp41), και είναι απαραίτητο για τις μεταβολικές επιδράσεις αυτών των μικροβιακών μεταβολιτών.

Είναι ενδιαφέρον, τα ποντίκια που στερούνται Grp41 έχουν μειωμένα επίπεδα της ορμόνης του εντέρου PYY, καθυστερημένη χρόνο διέλευσης του εντέρου, χαμηλότερη εντερική απορρόφηση των SCFAs από τη διατροφή, και χαμηλότερη συσσώρευση λίπους στον λιπώδη ιστό. Όλα αυτά τα αποτελέσματα σχετίζονται με μια μειωμένη συλλογή ενέργειας από τη διατροφή [383].

7. Η μικροβιακή ανοσοδιαμόρφωση στην φλεγμονώδη νόσο του εντέρου (IBD)

Στην ανασκόπηση της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Melanie Schirmer και συνεργάτες [384], με τίτλο: « Μικροβιακά γονίδια και μονοπάτια στην φλεγμονώδη νόσο του εντέρου», αναλύοντας τις μελέτες των Ijssennagger N και συνεργατών … Tanoue T και συνεργατών [385-511], οι συντάκτες της ανασκόπησης αυτής περιγράφουν: «Το εντερικό μικροβίωμα έχει σημαντικό ρόλο στην ανθρώπινη υγεία, συμπεριλαμβανομένης της ωρίμανσης και της εκπαίδευσης των ανοσολογικών αποκρίσεων του ξενιστή, της προστασίας από τον πολλαπλασιασμό των εντερικών παθογόνων παραγόντων και της ανταπόκρισης ή τροποποίησης συγκεκριμένων φαρμάκων.

Η φυσιολογία του ξενιστή μπορεί να τροποποιηθεί σε κυτταρικό επίπεδο με τη σηματοδότηση κυττάρων που προκαλείται από μικροβίωμα, πολλαπλασιασμό και βιοσύνθεση νευροδιαβιβαστών [385, 386], οδηγώντας σε βλεννογονικές και συστηματικές μεταβολές και επηρεάζοντας έτσι την ομοιόσταση, τη λειτουργία του εντερικού  φράγματος τις έμφυτες και προσαρμοστικές ανοσολογικές αποκρίσεις και τον  μεταβολισμό [387, 388, 389].

Μέσω μικροβιακών μεταβολιτών και των επιπτώσεών τους στη διαιτητική διάσπαση, το μικροβίωμα παρέχει ενέργεια και βιταμίνες για τον ξενιστή [390]. Επιπλέον, μεταβάλλει τη διαθεσιμότητα θεραπευτικών φαρμάκων [391] και τροποποιεί τα χολικά άλατα που επηρεάζουν ποικίλες λειτουργίες των ξενιστών [391].

Με ένα τόσο ευρύ φάσμα επιδράσεων στη φυσιολογία του ξενιστή και το ρόλο του στην επαγωγή, την εκπαίδευση και τη λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος, δεν αποτελεί έκπληξη το γεγονός ότι το μικροβίωμα εμπλέκεται σε ασθένειες που σχετίζονται με το έντερο.

Παραδείγματα περιλαμβάνουν την φλεγμονώδη νόσο του εντέρου (IBD) και μεταβολικές διαταραχές [392, 393, 394, 395], καθώς και ασθένειες που επηρεάζουν άλλα συστήματα, συμπεριλαμβανομένης της αθηροσκλήρωσης [396, 397, 398], τον αυτισμό, το άσθμα, και τον διαβήτη τύπου Ι [399, 400].

Αν και το μικροβίωμα είναι δυσρυθμισμένο σε αυτές τις συνθήκες, οι αιτιολογικοί ρόλοι δεν έχουν ακόμη προσδιοριστεί στις περισσότερες ασθένειες, και παραμένει ασαφές, εάν επίσης το μικροβίωμα οδηγεί στην ασθένεια ή μεταβάλλεται ως απάντηση στην παθολογία της νόσου.

Η IBD, η οποία περιλαμβάνει τη νόσο του Crohn (CD) και την ελκώδη κολίτιδα (UC), είναι ένα μοντέλο για τη μελέτη ασθενειών που σχετίζονται με το μικροβίωμα.

Ο κίνδυνος IBD συνδέεται με 200 γενετικούς τόπους υποδοχής, τα περισσότερα από τα οποία συνδέονται με βασικές ανοσολογικές οδούς, συμπεριλαμβανομένης της έμφυτης ανοσίας (για παράδειγμα, ο αισθητήρας NOD2 ανιχνεύει βακτηριακές πεπτοδογλυκάνες), ανοσολογικές αποκρίσεις (για παράδειγμα, IL23R αλληλόμορφα rs11209026 παρέχει προστατευτική δράση σε CD), και αυτοφαγία (για παράδειγμα, το προϊόν της ATG16L1 επηρεάζει την αυτοφαγία σε Paneth cells και goblet cells) [401, 402, 403].

Από το 1950, παρατηρείται δραστική αύξηση της IBD στις δυτικές χώρες. Τα ποσοστά επίπτωσης του IBD είναι σταθερά ή μειώνονται από το 1990. Το βάρος της νόσου παραμένει υψηλό με τον επιπολασμό να υπερβαίνει το 0,3% στον δυτικό κόσμο.

Καθώς πολλές χώρες γίνονται όλο και πιο δυτικοποιημένες και αστικοποιημένες, τα ποσοστά IBD αυξάνονται κι εκεί επίσης [404]. Αυτά τα πρότυπα δείχνουν ότι άλλοι παράγοντες εκτός από τη γενετική, πρέπει να οδηγούν σε αλλαγές στον επιπολασμό της νόσου.

Οι περιβαλλοντικές και μικροβιακές επιδράσεις του εντέρου επηρεάζουν την ανοσολογική απόκριση του ξενιστή και έχουν συνδεθεί με την εμφάνιση του IBD και την εξέλιξη της νόσου.

Πρόσφατες μελέτες διαπίστωσαν ότι οι παράγοντες υποδοχής που σχετίζονται με την εκβιομηχάνιση, όπως ο δείκτης μάζας σώματος, η γλυκαιμική ανταπόκριση, η υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνική χοληστερόλη και η κατανάλωση λακτόζης, έχουν κυρίαρχο ρόλο στη διαμόρφωση του μικροβιώματος [405,  406].

Έχουν επίσης εξεταστεί οι επιπτώσεις συγκεκριμένων περιβαλλοντικών παραγόντων στην ανάπτυξη IBD, συμπεριλαμβανομένου του καπνίσματος, της διατροφής, των φαρμάκων, του κιρκαδικού ρυθμού, και του στρες.

Ειδικότερα, ο αυξημένος κίνδυνος IBD συσχετίστηκε με την έκθεση στην πρώιμη παιδική ηλικία στα αντιβιοτικά [407]. Είναι ενδιαφέρον, σε ορισμένες περιπτώσεις έχουν παρατηρηθεί διαφορετικές επιδράσεις σε CD και UC, γεγονός που υποδηλώνει ανεπίλυτη ετερογένεια στην IBD.

Εκτός από αυτούς τους παράγοντες, οι αλλαγές στο μικροβίωμα του εντέρου επηρεάζουν την ευαισθησία στο IBD. Η έλλειψη έκθεσης της πρώιμης παιδικής ηλικίας σε μικροοργανισμούς λόγω καθαρότερης διαβίωσης, αστικοποίησης και της ευρείας χρήσης αντιβιοτικών επηρεάζει την ανοσολογική εκπαίδευση και ωρίμανση (γνωστή ως υπόθεση υγιεινής).

Αυτή η έλλειψη έκθεσης στην πρώιμη παιδική ηλικία πιθανολογείται ότι οδηγεί σε απώλεια αρνητικών ρυθμιστικών οδών με αποτέλεσμα υπερδραστήριες ανοσολογικές αντιδράσεις στο κοινό εντερικό μικροβίωμα. Οι ορολογικοί δείκτες συνδέονται με την πορεία της νόσου και τους φαινότυπους IBD, παρέχοντας περαιτέρω στοιχεία για το ρόλο του μικροβιώματος.

Ένας συνδυασμός μιας mannan epitope of Saccharomyces cerevisiae (gASCA) (gASCA), το άτυπο περι-πυρηνικό κυτταροπλασματικό αντίσωμα κατά των ουδετερόφιλων (pANCA) και laminaribioside (ALCA) μπορεί να διακρίνει μεταξύ υγιών ατόμων, ασθενών με IBD και ασθενών με μη-IBD γαστρεντερική φλεγμονή [408].

Επιπλέον, οι διαφορές στα επίπεδα gASCA και pANCA μπορούν να διακρίνουν μεταξύ CD και UC, ενώ οι αυξανόμενες αντιδράσεις αντισωμάτων κατά των GASCA, ALCA, chitobiosid, mannobiosid και των εξωτερικών πορινών μεμβράνης συνδέονται με πιο περίπλοκη συμπεριφορά της νόσου και απαιτήσεις χειρουργικής επέμβασης σε CD [408, 409].

Στην UC, anti-S. cerevisiae antibody (ASCA) immunoglobulin A (IgA), η ASCA σχετίζεται με τη σοβαρότητα της νόσου. Επιπλέον, ASCA IgA και OmpC συνδέονται με τη μεταγενέστερη απαίτηση της κολεκτομής, και υψηλότερα επίπεδα ASCA IgA συνδέονται με ανθεκτική νόσο στο UC [410] 28.

Περαιτέρω στοιχεία που υποστηρίζουν τον αιτιώδη ρόλο του μικροβιώματος στο IBD είναι τα ευρήματα ότι η μεταφορά κοπράνων μικροβίων από ποντίκια με κολίτιδα σε υγιή ποντίκια είναι επαρκής για να προκαλέσει κολίτιδα [411, 412, 413, 414, 415, 416]  και ότι πολλά γενετικά ευαίσθητα ποντίκια δεν αναπτύσσουν αυθόρμητα κολίτιδα σε εγκαταστάσεις χωρίς μικρόβια [417, 418, 419].

Η πρόοδος μέχρι σήμερα δείχνει ότι, η IBD είναι μια πολυμικροβιακή νόσος με συνδυασμό διαφόρων μικροβιακών παραγόντων του εντέρου, μη φυσιολογικών ανοσολογικών αποκρίσεων και εξασθενημένου εντερικού βλεννογόνου που οδηγεί σε παρεκκλίνουσες αλληλεπιδράσεις ξενιστών-μικροβιακών αλληλεπι-δράσεων [420].

Η IBD πιστεύεται ότι προκύπτει από παρεκκλίνουσες ανοσολογικές αντιδράσεις σε κοινά βακτήρια σε γενετικά ευαίσθητους ξενιστές όπου διαταράσσεται η ισορροπία ξενιστή-μικροβίων (Σχήμα 1). Η συμβιωτική σχέση μεταξύ του μικροβιώματος του εντέρου και του ξενιστή προστατεύεται κυρίως από το εντερικό επιθηλιακό φράγμα: ένα διαστρωματικό επίπεδο βλέννας και κυτταρικές συνδέσεις εντός του εντερικού επιθηλίου που σχηματίζουν ένα φυσικό εμπόδιο και περιέχουν το μικροβίωμα.

Επιπλέον, η έκκριση αντιμικροβιακών πεπτιδίων, όπως οι δεφενσινίνες που παράγονται από κύτταρα Paneth, τα κύτταρα των γελιδίων και άλλους τύπους επιθηλιακών κυττάρων, δημιουργεί ένα χημικό εμπόδιο κατά της εισβολής μικροοργανισμών. Η IgA έχει επίσης έναν κρίσιμο ρόλο στη διατήρηση της ομοιόστασης σε επιφάνειες του βλεννογόνου.

Εικόνα 8 Φλεγμονώδης όσος του εντέρου και μικροβίωμα

In health, gut bacterial composition (anaerobes and facultative anaerobes) is maintained in balance with host cell physiology. Alterations in gut microbiome composition during disease include reduced microbial diversity and expansion of facultative anaerobes due to increased nitrosative and oxidative stress in the gut. Current standard treatments, such as 5ASA mesalamine, corticosteroids, immunomodulators, and anti-TNFα biologic therapy, focus on treating and controlling disease symptoms, in particular chronic inflammation.

Δύο διαφορετικοί τύποι χημικής ανοσίας προτάθηκαν να συνυπάρχουν στον γαστρεντερικό βλεννογόνο, όπου η IgA μπορεί να προκαλέσει αντιδράσεις υψηλής συγγένειας, για παράδειγμα στο πλαίσιο παθογόνων παραγόντων και εμβολίων, ή να είναι πολυαντιδραστική και να συνδεθεί με ένα ευρύ αλλά ταξινομικά διακριτό υποσύνολο του μικροβιώματος [421].

Η IgA μπορεί να μεσολαβήσει σε ισχυρές αντιφλεγμονώδεις λειτουργίες μέσω της αλληλεπίδρασης με τον υποδοχέα lectin C-type SIGNR1 στα δενδριτικά κύτταρα, γεγονός που προκαλεί ανοσολογική ανοχή μέσω της ρυθμιστικής επέκτασης των κυττάρων Τ (Treg). Τα αντισώματα IgA έχουν επίσης έναν κρίσιμο ρόλο στην πρόληψη της ζημίας ιστού στις αυτοάνοσες και φλεγμονώδεις ασθένειες [422].

Το μικροβίωμα με τη σειρά του επηρεάζει τα επίπεδα IgA στον βλεννογόνο του εντέρου μέσω της υποβάθμισης, όπου ενδεχομένως διαταράσσει την ομοιόσταση [423]. Στην IBD, υπάρχει αυξημένη επικάλυψη εντερικού μικροβιώματος από αντισώματα IgA.

Ελαττώματα του επιθηλιακού φραγμού έχουν παρατηρηθεί στην IBD. Αν και τα γονίδια που σχετίζονται με το IBD, όπως το FUT2 και το C1orf10642, έχουν ρόλους στη λειτουργία του φράγματος του βλεννογόνου, διάφοροι μηχανισμοί περιλαμβάνουν οι ίδιοι τους μικροοργανισμούς του εντέρου.

Για παράδειγμα, τα λιπαρά οξέα βραχείας αλυσίδας (SCFAs), ιδιαίτερα το βουτυρικό, που παράγεται από βακτήρια του εντέρου προωθούν την ανάπτυξη του Treg και ενισχύουν την παραγωγή βλέννας από τα κύτταρα goblet για την ενίσχυση του φράγματος του βλεννογόνου [424, 425].

Τα SCFAs ενεργοποιούν τα κύτταρα μέσω υποδοχέων που συνδέονται με πρωτεΐνες G (GPCRs), όπως το GPR41 και το GPR43, οδηγώντας σε παραγωγή χημειοκινών και κυτοκινών που ρυθμίζουν την προστατευτική ανοσία και τη φλεγμονή των ιστών [426].

Οι βακτηριακοί μεταβολίτες ινδόλης όπως το ινδολευκυρικό οξύ (IA) και η ινδόλη 3-προπιονικό οξύ — το τελευταίο από το οποίο παράγεται από το εντερικό κοινό βακτήριο Clostridium sporogenes — ρυθμίζουν τη λειτουργία του εντερικού φραγμού μέσω του υποδοχέα xenobiotic sensor pregnane X [427]. Παράγεται από τα Peptostreptococcus είδη, και το IA προωθεί εντερική λειτουργία του επιθηλιακού φραγμού και μετριάζει τις φλεγμονώδεις αντιδράσεις. Το βιοσυνθετικό σύμπλεγμα γονιδίων για το ΙΑ μειώνεται στα μεταγονιδιώματα εντέρων των ασθενών IBD, όπου ίσως συμβάλλουν έτσι στη δυσλειτουργία του φραγμού [428].

Ο μειωμένος μεταβολισμός της τρυπτοφάνης, τα μειωμένα επίπεδα SCFA, και μειωμένος εντερικός φραγμός αποτελούν τις επιβλαβείς επιπτώσεις του IBD.

Οι μικροβιακές κοινότητες έχουν σημαντικό ρόλο στην ωρίμανση και την εκπαίδευση του ανοσοποιητικού συστήματος υποδοχής. Ο αποικισμός του εντέρου του βρέφους και το μικροβίωμα της πρώιμης ζωής έχουν μακροχρόνιες επιδράσεις [429, 430] και επηρεάζονται έντονα από τον τρόπο του τοκετού και τη διατροφή. Η χαμηλότερη ποικιλομορφία και ο καθυστερημένος αποικισμός των Bacteroidetes, για παράδειγμα, συνδέονται με την καισαρική τομή και σχετίζονται με μειωμένες αποκρίσεις των κυττάρων T helper 1 (Th1) κατά τα δύο πρώτα έτη της ζωής [431].

Οι υπότυποι των κυττάρων Τ έχουν κρίσιμους ρόλους στην ανίχνευση της φλεγμονής και στην εξασφάλιση κατάλληλα χρονομετρημένων και εντοπισμένων ανοσολογικών αποκρίσεων.

Η σημασία του μικροβιώματος για την ανάπτυξη των Τ κυττάρων και την ανοσολογική ανοχή έχει μελετηθεί σε μοντέλα ποντικιών. Τα ποντίκια χωρίς μικρόβια έχουν λιγότερα CD4+ Tregs στο παχύ έντερο τους από τα συμβατικά ποντίκια [432] 51.

CD4+ Tregs εκφράζουν τον παράγοντα μεταγραφή Foxp3 και έχουν κρίσιμο ρόλο στη διατήρηση της ανοσολογικής ομοιόστασης. Επιπλέον, η πρώιμη έκθεση σε μικροοργανισμούς απαιτείται σε ποντίκια για την πρόληψη της συσσώρευσης αμετάβλητων φυσικών κυττάρων Τ (inkt) δολοφόνων, τα οποία προδιαθέτουν τα ποντίκια σε αυξημένη νοσηρότητα σε μοντέλα IBD και αλλεργικού άσθματος [433-441].

Τα ευρήματα αυτά παρείχαν ένα μοναδικό πλαίσιο για τη μετάφραση των μελετών ποντικών σε ανθρώπινες ασθένειες. Μια μελέτη απομόνωσε 20 βακτηριακά στελέχη από έναν ασθενή UC με βάση την ικανότητά τους να προκαλούν κύτταρα Th17 σε ποντίκια και έδειξε ότι η προσκόλληση στα επιθηλιακά κύτταρα είναι ένας κοινός μηχανισμός που χρησιμοποιείται από εντερικούς μικροοργανισμούς για την ενεργοποίηση της απάντησης του ξενιστή Th17 [442] 59.

Μικροβιακοί παράγοντες επηρεάζουν επίσης τη διαφοροποίηση του Treg. Tregs είναι αρνητικοί ρυθμιστικοί παράγοντες της φλεγμονής, και κοινά βακτηριακά είδη όπως το Β. fragilis61 και τα είδη από clostridium σύμπλεγμα XIVa, IV, και XVIII [443-446]62 μπορεί να τονώσουν τη διαφοροποίηση των Tregs.

Οι μεταβολές των υποτύπων των Τ κυττάρων μπορούν να έχουν μακροχρόνιες επιπτώσεις, όπου η εξάντληση Τreg οδηγεί στη μη-διαλείπουσα καταστρεπτική ασθένεια ακόμα και μετά από την αποκατάσταση των κανονικών αριθμών Treg στα πρότυπα ποντικιών της αρθρίτιδας. Μικροβιακές ανισορροπίες σε IBD πιθανόν να διαταράξουν ρυθμιστικές διαδικασίες που καταστέλλουν τη φλεγμονή [447] 63.

Αυτές οι μελέτες παρουσιάζουν στοιχεία ότι το μικροβίωμα του εντέρου είναι ένα κρίσιμο συστατικό για ένα υγιές ανοσοποιητικό σύστημα. Ωστόσο, η συνολική κατανόηση των μηχανισμών που μεσολαβούν στις αλληλεπιδράσεις ξενιστών-μικροβιώματος είναι επί του παρόντος ελλιπής.

Για το σκοπό αυτό, ξεκίνησαν αρκετές εκτεταμένες διαμήκεις μελέτες IBD με σκοπό τη σύνδεση ταξινομικών και λειτουργικών αλλαγών στο μικροβίωμα του εντέρου με την παθογένεση IBD.

7.1. Το μικροβίωμα του εντέρου στην παθολογία IBD

Οι πρώτες μελέτες καθόρισαν διαφορές στο μικροβίωμα των ασθενών με IBD με βάση την αλληλουχία amplicon 16S ριβοσωμικού RNA (rRNA) των κοπράνων και των δειγμάτων βιοψίας [447, 448].

Συλλογικά, οι μελέτες αυτές διαπίστωσαν μείωση της μικροβιακής ποικιλομορφίας του εντέρου σε ασθενείς με IBD [449, 450], συμπεριλαμβανομένης της μείωσης των Firmiutes με εξάντληση των ειδών συμπλέγματος Clostridium IV και XIV [449, 451, 452, 453] και αύξηση των ειδών Enterobacteriaceae [454, 455, 456] (Εικ. 8). Ορισμένες, αλλά όχι όλες, μελέτες εντόπισαν αλλαγές στα Bacteroides, Bifidobacteria ή τα είδη Lactobacilli 454, 451-454, 456, 457].

Μελέτες που εξέτασαν βακτήρια που σχετίζονται με βιοψίες ιστών από ασθενείς με IBD βρήκαν περισσότερα βακτήρια που σχετίζονται με τον βλεννογόνο στο IBD από ό,τι στους μάρτυρες [455, 455, 457, 458] και σημαντικές διαφορές στην αφθονία των βακτηρίων που σχετίζονται με τους ιστούς μεταξύ φλεγμονωδών και μη φλεγμονωδών τοποθεσιών [451, 459].

Καθορίζοντας τα χωριστά δίκτυα συσχέτισης των taxa από εντερικές βιοψίες των ασθενών με CD και UC, μία μελέτη προσδιόρισε τα είδη Blautia, Faepalibacterium και Ruminococcus ως πιθανό ταξινόμηση κλειδιών σε CD και UC [460]. Συνέδεσαν περαιτέρω διαταραχές των ειδών Lachnospiraceae και Ruminococcaceae με υποτροπιάζουσα νόσο, κακή ανταπόκριση στη θεραπεία κατά τΟΥ TNFα και υποτροπή της νόσου μετά από χειρουργικές επεμβάσεις σε ασθενείς με CD.

Οι μελέτες amplicon 16S rRNA έχουν περιορισμένη ταξινομική ανάλυση και έχουν κατά κύριο λόγο προσδιορισμένη σχέση οικογενειακού επιπέδου ή γένους, αλλά σπάνια σε επίπεδο ειδών. Αν και έχουν περιγραφεί ταξινομικές ανισορροπίες στην IBD, οι λειτουργικές διαταραχές μπορεί να έχουν μεγαλύτερο αντίκτυπο. Ωστόσο, οι μελέτες amplicon δεν αποκαλύπτουν πληροφορίες σχετικά με τις μεταβολικές οδούς που κωδικοποιούνται από τη μικροβιακή κοινότητα.

Για να αντιμετωπιστεί αυτή η δυνατότητα και να παρακαμφθούν οι περιορισμοί που περιγράφονται παραπάνω, η μεταγονιδιωματική αλληλουχία των δειγμάτων κοπράνων έδειξε ότι η αφθονία των μεταβολικών οδών ήταν σταθερά ιδιαίτερα διαταραγμένη. Τα μικροβιώματα των ασθενών με IBD κωδικοποιούν περισσότερο οξειδωτικό στρες και οδούς μεταφοράς θρεπτικών συστατικών και λιγότερες οδούς που σχετίζονται με το μεταβολισμό των υδατανθράκων και τη σύνθεση αμινοξέων [453, 461].

Αρκετές μεγάλες μελέτες κοόρτης έχουν πλέον χρησιμοποιήσει μεταγονιδιωματική αλληλουχία σε δείγματα ανθρώπινων κοπράνων για να χαρακτηρίσουν τις διαφορές σε επίπεδο ειδών και στελέχους, καθώς και λειτουργικές μεταβολές στην IBD.

Συγκρίνοντας την IBD, το σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου (IBS), και υγιείς μάρτυρες, μια μελέτη ανέλυσε 78 μεταγονιδιωματικά προφίλ δειγμάτων κοπράνων από 1.792 άτομα (355 ασθενείς με IBD από την κοόρτη NLIBD, εκ των οποίων 208 ασθενείς διαγνώστηκαν με CD, 126 ασθενείς με UC και 21 ασθενείς με ibd-αταξινόμητη ή απροσδιόριστη· 412 ασθενείς με IBS· και 1.025 μάρτυρες από την κοόρτη LifeDeepLines) [462].

Συνολικά, 219 taxa από διάφορα ταξινομικά επίπεδα (συμπεριλαμβανομένων 152 ειδών) συσχετίστηκαν με CD, και 102 taxa (συμπεριλαμβανομένων 93 ειδών) συσχετίστηκαν με UC. Τα προφίλ ήταν παρόμοια και μεταξύ των δύο υποτύπων IBD, με 87 από τα profil που σχετίζονται με την UC να συνδέονται επίσης με το CD. Οι οικογένειες με τον υψηλότερο αριθμό μειωμένων ταξινόμων σε CD ήταν lachnospiricae (n=21 taxa) και Ruminococcaceae (n=17), ενώ ο υψηλότερος αριθμός αυξημένων taxa ανήκε στην οικογένεια Enterobacteriaceae (n=8).

O βαθμός Taxa μειώθηκε σε UC και ήταν σε μεγάλο βαθμό από την οικογένεια Bacteroidaceae (n = 5), και αυξήθηκε σε UC ήταν από την οικογένεια Lachnospiraceae (n = 11). Επιπλέον, παρατηρήθηκε σημαντικά μειωμένη στην ποικιλία καταπιστευμάτων σε ευεργετικά είδη όπως το Faepalibacterium prausnitzii και το Roseburia tinientis, και οι ρυθμοί βακτηριακής ανάπτυξης του B. fragilis και του Escherichia coli αυξήθηκαν σε ασθενείς με CD σε σύγκριση με τους μάρτυρες. Η αφθονία των γονιδίων αντοχής στα αντιβιοτικά αυξήθηκε σε IBD και συσχετίστηκε με την αφθονία ειδών Escherichia και Bacteroidaceae.

Λειτουργικές διαφορές παρατηρήθηκαν στο μικροβίωμα των ασθενών με IBD, ιδίως στη σύνθεση αμινοξέων, νευροδιαβιβαστών και βιταμινών, καθώς και στη ρύθμιση της απορρόφησης των μετάλλων και της υποβάθμισης των σύνθετων υδατανθράκων.

Οι οδοί που σχετίζονται με scfas και τη σύνθεση L-αργινίνης, οι οποίες έχουν σημαντικούς ρόλους στη διατήρηση της λειτουργίας του εντερικού φραγμού και της ανοσοκαταστολής που σχετίζεται με τη φλεγμονή, έχουν ιδιαίτερα διαταραχθεί στην IBD.

Μια μελέτη διερεύνησε τις μεταβολές στη μεταβολική δραστηριότητα της IBD microbiota, όπου πραγματοποιήθηκε μεταγονιδιωματική και μη στοχευμένη metabolomics προφίλ (Βιοχημική Γεντική) των 220 δειγμάτων από μια αμερικανική κοόρτη (PRISM) και μια ολλανδική κοόρτη επικύρωσης (LifeLines DEEP και NLIBD) [463]. Η μεταγονιδιωματική ανάλυση αποκάλυψε έντονο διαχωρισμό των ασθενών με CD και μη IBD, ενώ οι ασθενείς με UC ήταν πιο ετερογενείς.

Συνολικά, 50 είδη βακτηρίων ήταν διαφορικά άφθονα σε IBD, εκ των οποίων τα 35 ήταν αυξημένα σε ελέγχους που δείχνουν γενική απώλεια ποικιλομορφίας σε ασθενείς με IBD. Ειδικότερα, οι Rosebunia hominis, Dorea formicigenerans και Ruminococcus obeum εξαντλήθηκαν στην IBD. Σε ασθενείς με CD, παρατηρήθηκε εμπλουτισμός των R. gnavus, E. coli και Clostridium clostridoforme, ενώ το Bifidobacterium breve και το Clostridium symbiosum εμπλουτίστηκαν μοναδικά στην UC.

Η λειτουργική μεταγονιδιωματική ανάλυση εντόπισε 568 διαφορικά άφθονα ένζυμα, τα περισσότερα από τα οποία θα μπορούσαν να αποδοθούν σε ένα μόνο είδος. Για παράδειγμα, το E. coli κυριάρχησε σε 200 από τα διαφορικά άφθονα ένζυμα, εν μέρει λόγω του ισχυρού εμπλουτισμού του είδους σε IBD και εξαιρετικά διεξοδικών λειτουργικών σχολιασμών. Ενώ ορισμένες προβλεπόμενες λειτουργίες μπορεί να υποδεικνύουν μηχανιστικές σχέσεις μεταξύ του μικροβιώματος και της IBD, άλλες μπορεί απλώς να υποδεικνύουν αλλαγές στην αφθονία των γονιδιωμάτων που κωδικοποιούν αυτές τις λειτουργίες [464].

Συνολικά, 246 διαφορικά άφθονα ένζυμα δεν κυριαρχούσαν από ένα μόνο είδος, γεγονός που υποδηλώνει ότι ο εμπλουτισμός τους είναι αποτέλεσμα μιας μετατόπισης του λειτουργικού δυναμικού σε κοινοτικό επίπεδο και, ως εκ τούτου, έχει μεγαλύτερη μηχανιστική σημασία. Παραδείγματα περιλαμβάνουν μια atpase εισαγωγής μαγνησίου και μια αμμωνίλάση της αιθανολαμίνης.

Δεδομένου ότι οι μεταβολίτες αποτελούν άμεση μέτρηση της λειτουργικής δραστηριότητας, ο ποσοτικός προσδιορισμός τους μπορεί να είναι πιο αποτελεσματικός στον εντοπισμό υποτιθέμενων μηχανιστικών συσχετισμών.

Εκτός από τους χαρακτηρισμούς του μικροβιώματος του εντέρου σε επίπεδο ειδών και σε ασθενείς με IBD, οι χρονικές αλλαγές είναι σημαντικές για την παρακολούθηση.

Οι διαπροσωπικές διαφορές αντιπροσωπεύουν ~50% της διακύμανσης που παρατηρείται στη ταξινομική κοινοτική σύνθεση. Περαιτέρω, λιγότερο από το ήμισυ των ασθενών IBD ανταποκρίνονται σε συμβατικές στρατηγικές θεραπείας, και η ασθένεια χαρακτηρίζεται από περιοδικές περιόδους φλεγμονής που χωρίζονται από περιόδους ύφεσης. Για τους λόγους αυτούς, είναι ιδιαίτερα σημαντικό να διεξαχθούν διαμήκεις μελέτες που καταγράφουν τις αλλαγές των μικροβιακών χαρακτηριστικών και την απώλεια ανταπόκρισης στη θεραπεία με την πάροδο του χρόνου. Μέχρι σήμερα, έχουν υπάρξει μόνο μια χούφτα διαμήκων, μεταγονιδιωματικών μελετών που συσχέτισαν τα μικροβιακά είδη με την IBD [464].

Αν και οι μελέτες αυτές προσδιόρισαν διαφορικά άφθονα είδη στην IBD, πολλοί μικροοργανισμοί που προσδιορίζονται σε όλες τις μελέτες διαφέρουν ως προς την παρουσία ή την απουσία, ή αφθονία, καθιστώντας δύσκολο να προσδιοριστούν κοινά πρότυπα. Η εικόνα 9 είναι μια φυλογενετική αναπαράσταση που συνοψίζει όλες τις ενώσεις ειδών που προσδιορίζονται σε αυτές τις μεταγονιδιακές μελέτες. Τα χρωματισμένα φύλλα του φυλογενετικού δέντρου αντιπροσωπεύουν διαφορικά άφθονα είδη που προσδιορίζονται σε τουλάχιστον δύο από τις μελέτες.

Οι εξωτερικοί δακτύλιοι συνοψίζουν τα αποτελέσματα της μελέτης. Ενώ αυτή η απεικόνιση τονίζει το ευρύ φάσμα των IBD που σχετίζονται με βακτηριακά είδη από όλες τις μεγάλες ταξινομικές ομάδες που βρίσκονται συνήθως στο έντερο, αποκαλύπτει επίσης φυλογενετικά πρότυπα.

Είδη από το φύλλο των Proteobacteria, όπως το E. coli, αυξάνονται γενικά στην IBD. Τα Actinobacteria μειώνονται γενικά, με την πλειονότητα αυτών να προσδιορίζονται στην κοόρτη NLIBD. Τα Actinobacteria έχουν παρατηρηθεί ότι είναι ιδιαίτερα διαδεδομένα στα μικροβιώματα του εντέρου υγιών Ολλανδών ατόμων σε σύγκριση με τα αμερικανικά άτομα [465, 466].

Τα περισσότερα είδη των Bacteroidetes που εντοπίστηκαν σε τουλάχιστον δύο μελέτες εξαντλήθηκαν στην IBD, ιδίως σε διάφορα είδη Alistipes. Αν και τα Firmitices περιλαμβάνουν αυξημένα και μειωμένα είδη στην IBD, η φυλογενετική ανάλυση τονίζει ότι τα πρότυπα είναι σε μεγάλο βαθμό ειδικά για το Clade, με τα είδη Eubacteria και τα Ruminococcaceae να μειώνονται σταθερά και τα είδη Streptococci και τα είδη Lactobacilli να αυξάνονται. Επιπλέον, τα είδη Lachnospiraceae συμπεριλαμβανομένου του Clostridia παρουσίασαν αντίθετες τάσεις, γεγονός που υποδηλώνει αλληλεπιδράσεις ειδικά για συγκεκριμένα είδη με το ανοσοποιητικό σύστημα του ξενιστή.

Εικόνα 9 Phylogenetic tree of bacterial species associated with inflammatory bowel disease

Εικόνα 9. Phylogenetic tree of bacterial species associated with inflammatory bowel disease. Multiple studies have implicated bacterial species in inflammatory bowel disease (IBD); however, results differ between studies. The association results from metagenomic studies have been summarized in a phylogenetic tree to highlight common pattern across studies. The phylogenetic tree (generated using the software GraPhlAn) was constructed based on all bacterial species identified in samples from PRISM (n=159), LS (n=271), Lewis (n=368), and NLIBD in combination with LLDeep controls (n=1,380) and includes all species that were detected in at least 20 samples (nspecies=726). Colored tree leaves indicate species that were differentially abundant (false discovery rate <0.1) in at least two studies, with 6 increased (red circles) and 26 decreased (blue circles) species. The outer rings indicate study-specific results and highlight all microorganisms identified in the respective study. Background colours indicate all species that belong to the same phylum.

Η επικοινωνία μεταξύ μικροοργανισμών και του ξενιστή δεν είναι μονοκατευθυντική. Ακριβώς όπως τα μικροβιακά προϊόντα μπορούν να επηρεάσουν τη φυσιολογία των κυττάρων του ξενιστή, παράγοντες ξενιστών όπως οι χρωμογρανίνες και οι εκκριτογράνες φαίνεται να επηρεάζουν τη μικροβιακή σύνθεση του εντέρου [467].  Συνολικά, οι αναλύσεις μεγάλων κοόρτων παρείχαν λεπτομερή χαρακτηρισμό και υποδεικνύουν ουσιαστικές αλλαγές στη σύνθεση του μικροβιώματος του εντέρου στην IBD με βάση τα δεδομένα μεταγονιδιωματικής.

Η ενσωμάτωση λειτουργικών μικροβιακών μετρήσεων, όπως τα δεδομένα metatranscriptomics και metabolomics, και οι μετρήσεις των αποκρίσεων ξενιστών θα είναι ζωτικής σημασίας για τη δημιουργία ελεγχόμενης υπόθεσης και την απόκτηση μηχανιστικών πληροφοριών για το ρόλο του μικροβιώματος στην ασθένεια.

7.2. Τα μικροβιακά στελέχη που εμπλέκονται στην IBD

Όπως τονίζεται από το παράδειγμα του R. gnavus στην προηγούμενη ενότητα, η διακύμανση του επιπέδου στελέχους μέσα σε ένα είδος μπορεί να είναι σημαντική. Μία από τις δυσκολίες στην εξαγωγή συμπερασμάτων από τα δεδομένα αλληλουχίας amplicon είναι ότι η ποικιλομορφία εντός ενός βακτηριακού είδους δεν αποτυπώνεται πλήρως. Οι οργανισμοί του ίδιου είδους ορίζονται να έχουν 70% υβριδισμό DNA-DNA ή 95% μέση ταυτότητα νουκλεοτιδίων [468].

Επομένως, τα στελέχη του ίδιου είδους μπορεί να έχουν σημαντικές λειτουργικές διαφορές, συμπεριλαμβανομένης της αντοχής στα αντιβιοτικά ή της παθογονικότητας.

Τα περισσότερα στελέχη του E. coli είναι αβλαβή και αποτελούν μέρος ενός υγιούς μικροβιώματος του εντέρου, αλλά μερικά είναι παθογόνα και μπορούν να προκαλέσουν σοβαρές και θανατηφόρες ασθένειες όπως ο παράγοντας, για παράδειγμα, τοξίνη Shiga. Επιπλέον, ειδικά στελέχη του E. coli, όπως το συγκολλητικό διηθητικό E. coli (AIEC), εμπλέκονται στην IBD. Το στέλεχος AIEC είναι ένα pathobiont και ο ρόλος της στην IBD αναθεωρήθηκε πρόσφατα λεπτομερώς [469].

Εν συντομία, το AIEC είναι σε θέση να αποφύγει το ανοσοποιητικό σύστημα και να εμμείνει και να εισβάλει στα εντερικά επιθηλιακά κύτταρα και μακροφάγα σε ευαίσθητα άτομα, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών IBD.

Εκτός από την αξιοποίηση της γενετικής υποδοχής IBD που επηρεάζουν τους μηχανισμούς αυτοφαγίας, το AIEC μπορεί να καταστείλει αυτοφαγοτικές διεργασίες που του επιτρέπουν να επιβιώσει και να ευδοκιμήσει μέσα στα κύτταρα. Πρώτον, βακτηριακή μετατόπιση επιτρέπει στα AIEC να αποκτήσουν πρόσβαση στην propria lamina, όπου και καταπλακώνεται από μακροφάγα, αλλά διαφεύγει της αυτοφαγίας.

Η συνεχής αναπαραγωγή εντός των μακροφάγων έχει ως αποτέλεσμα την έκκριση υψηλών επιπέδων TNFα χωρίς να προκαλεί θάνατο των κυττάρων του ξενιστή, οδηγώντας σε φλεγμονή του εντέρου και υπεραποικισμό του AIEC.

Η υπερκινησία και η αυξημένη κατανάλωση οξικού σχετίζεται με στελέχη του E. coli από ασθενείς με CD σε σύγκριση με εκείνα από υγιή άτομα, γεγονός που υποδηλώνει προσαρμογή του AIEC εντός του ξενιστή [470]. Διάφορες στρατηγικές για τη στόχευση των στελεχών AIEC και/ή την αναστολή της πρόσφυσης AIEC, συμπεριλαμβανομένων βακτηριοφάγων και μικρά φαρμακευτικά μόρια, διερευνώνται ως πιθανές θεραπείες για την IBD [471].

Επιπλέον, η ικανότητα των pathobiont να ξεπερνούν άλλα βακτήρια στο φλεγμονώδες έντερο υποστηρίζεται από δεδομένα αλληλουχίας, στα οποία τα είδη Klebsiella και άλλα βακτήρια που σχετίζονται με τη στοματική κοιλότητα είναι πιο άφθονα στα έντερα των ασθενών με IBD σε σύγκριση με τους μάρτυρες[472, 473]. Τα Klebsiella είδη είναι επίσης πιο άφθονα σε μοντέλα ποντικιών και μελέτες ανθρώπινης κοόρτης άλλων ασθενειών του εντέρου [474, 475].

Οι ειδικοί μηχανισμοί που εμπλέκονται στη βακτηριακή μετατόπιση και τις φλεγμονώδεις αντιδράσεις, ωστόσο, παραμένουν να διευκρινιστούν.

Τα ευεργετικά είδη που προκαλούν θετικά αποτελέσματα και παρέχουν προστασία στον ξενιστή μπορούν επίσης να είναι ποικίλα όπως αποδεικνύεται από το F. prausnitzii, το οποίο περιέχει πολυάριθμα υποείδη ή φυλοομάδες. Στοχευμένες μελέτες qPCR έδειξαν ότι η παρουσία ή η απουσία F. prausnitzii μπορεί να είναι ενδεικτική της νόσου [476].

Η επίπτωση της παρουσίας ή της απουσίας διαφορετικών φυλών F. prausnitzii στη νόσο είναι προς το παρόν ασαφής, καθώς η πλήρης ποικιλομορφία αυτής της ομάδας δεν είναι εμφανής στις σύντομες υπερμεταβλητές περιοχές που βασίζονται στις περισσότερες μελέτες που βασίζονται σε amplicon. Ακόμη και όταν το πλήρες γονίδιο 16S rRNA είναι σε ακολουθία, πολλά στελέχη F. prausnitzii δεν εμπίπτουν σε καμία από τις προσδιορισμένες φυλοομάδες [476].

Καθώς αυξάνεται ο αριθμός των γονιδιωμάτων που σχετίζονται με στελέχη που προωθούν την παθογένεση, λιγότερα γονίδια θα μοιράζονται αποκλειστικά μεταξύ αυτών των στελεχών που προκαλούν ασθένειες.

Αυτό θα διευκολύνει τελικά τον προσδιορισμό των παραγόντων λοιμογόνου δύναμης (είτε παρουσία είτε απουσία) και θα επιτρέψει τη σύγκριση των πιθανών γονιδίων λοιμογόνου δύναμης (συμπεριλαμβανομένης της αναγνώρισης SNP) μεταξύ των ειδών για τον εντοπισμό κοινών απόψεων.

7.3. Οι πληροφορίες από metatranscriptomics

Η μεταγονιδιωματική περιορίζεται στην αποκάλυψη του λειτουργικού δυναμικού των μικροοργανισμών, και όχι στην πραγματική λειτουργική δραστηριότητα.

Η παρουσία ενός γονιδίου ή μιας οδού δεν σημαίνει απαραίτητα ότι εκφράζεται. Εκτός από την απομόνωση του DNA για μεταγονιδιωματική, RNA μπορεί να εξαχθεί από ένα δείγμα, να αντιστραφεί και να μεταγράφεται σε cDNA και η ακολουθία χρησιμοποιείται  για metatranscriptomics που μετρά την πραγματική μικροβιακή έκφραση γονιδίων. Λίγες μελέτες έχουν ερευνήσει τη λειτουργική δραστηριότητα του μικροβιώματος του εντέρου μέχρι σήμερα.

Μια μελέτη καθόρισε τη σκοπιμότητα της metatranscriptomics για τα δείγματα κοπράνων και διαπίστωσε ότι metatranscriptional προφίλ ποικίλλει περισσότερο μεταξύ των ατόμων από metagenome λειτουργικά προφίλ, τονίζοντας τη σημασία της μέτρησης της πραγματικής έκφρασης γονιδίων εκτός από το λειτουργικό δυναμικό που συνάγεται από την παρουσία γονιδίων για την κατανόηση των αλλαγών που σχετίζονται με τη νόσο και το μικροβίωμα. Έτσι από τα αποτελέσματα αυτά προτείνεται ότι, τα βακτηρίδια αλληλοεπιδρούν με τον οικοδεσπότη τους με έναν πολύ συγκεκριμένο, και εξατομικευμένο τρόπο [477].

Μια άλλη μελέτη έδειξε περαιτέρω ότι η άμεση μέτρηση της λειτουργικής δραστηριότητας αποκαλύπτει σημαντική διορατικότητα στη μικροβιακή δυναμική της κοινότητας του εντέρου, συμπεριλαμβανομένης της ειδικής για την IBD δραστηριότητας μεταγραφής που ήταν είτε πιο έντονη είτε ανιχνεύσιμη μόνο στο επίπεδο RNA [478].

Οι συγγραφείς παρατήρησαν ότι η κατανομή των μικροβιακών ειδών και η κωδικοποίηση ενός μονοπατιού μπορεί να παραμείνει αρκετά σταθερή σε έναν ασθενή την πάροδο του χρόνου, ενώ μονοπάτι της μεταγραφής μπορεί να αλλάξει.

Για παράδειγμα, στο πλαίσιο της φωσφορικής οδού μεθυλυτεριθριτόλης, παρατηρήθηκαν αυξήσεις στη σοβαρότητα της νόσου για έναν ασθενή που συνενώθηκαν με την κυριαρχία του A. putredinis στη μεταγραφή των οδών, ενώ δεν παρατηρήθηκαν αλλαγές σε επίπεδο DNA.

Παρατηρήθηκαν επίσης ειδικές σε δύο είδη, διαφορποιήσεις της μεταγραφής σε μεταβολικές οδούς. Μεταγραφή πολλών οδών, όπως το dTDP-L-rhamnose βιοσύνθεση Ι μονοπάτι που παράγει deoxysugar β-l-rhamnopyranose – ένα δομικό στοιχείο της επιφάνειας γλυκανών που είναι συχνά στόχοι του ανοσοποιητικού συστήματος – κυριαρχήθηκε από F. prausnitzii.

Τα μικροβιακά προγράμματα μεταγραφής μπορεί να ανταποκριθούν γρήγορα σε περιβαλλοντικές ενδείξεις, όπως οι αλλαγές στη φλεγμονή και τα επίπεδα οξυγόνου, και το οποίο μπορεί να μην αντανακλάται απαραίτητα στο επίπεδο του DNA.

Αν και δεν απαντά σε ερωτήσεις σχετικά με την έκφραση γονιδίων, αυτή η προσέγγιση επιτρέπει έξυπνα σε κάποιον να καθορίσει επίσης ποια βακτήρια διαιρούνται ενεργά και σε ποια μεταγράφονται τα γονίδιά τους [479].

7.4. Οι μεταβολίτες που σχετίζονται με την υγεία και την IBD

Διάφορες κατηγορίες μικρών μορίων που παράγονται ή τροποποιούνται από το μικροβίωμα του εντέρου μπορούν να διαμορφώσουν τη λειτουργία των ανοσολογικών και επιθηλιακών κυττάρων [480, 481] 96,97.

Οι συγκρίσεις μεταξύ συμβατικών και ποντικών χωρίς μικρόβια ή SPF δείχνουν δραστικές διαφορές στους μεταβολίτες ορού και ιστών, υπογραμμίζοντας τη σημασία του μικροβιώματος για το μεταβολισμό του ξενιστή σε όλο το σύστημα του  (αναθεωρήθηκε στο 483).

Αρκετές μελέτες σε ανθρώπους προσδιόρισαν διαφορές μεταβολιτών στα κόπρανα [461, 484, 485, 486,], ορό ή στον βλεννογόνο ασθενών με IBD σε σύγκριση με τους μάρτυρες.

Η ταυρίνη και τα επίπεδα cadaverine αυξάνονται στην UC, και καρνοσίνη, ριβόζη, και τα επίπεδα χολίνης συσχετίζονται με φλεγμονή, όπως μετράται από την calprotectin κοπράνων [487]. Σε μια μελέτη δύο ζευγαριών σε υγιή άτομα και ασθενείς με IBD, οι αυξήσεις της τρυπτοφάνης, των χολικών οξέων και των ακόρεστων λιπαρών οξέων συνδέθηκαν με τα CD του ειλεού [487].

Ισχυρές συσχετίσεις μεταξύ μικροοργανισμών που σχετίζονται με ασθένειες και μεταβολιτών βρέθηκαν συνδυάζοντας τα μεταβολομικά προϊόντα με μικροβιακές ταξινομικές αναλύσεις, παρουσιάζοντας αυξημένα επίπεδα χολικών οξέων, σφιγγολιπίδων και τρυπτοφάνης  [461, 484, 487]. Οι ασθενείς με IBD με ανενεργή νόσο παρουσίασαν παρόμοια μικροβιώματα και μεταβολομικούς τύπους με τους υγιείς συγγενείς πρώτου βαθμού [484].

Αν και η μηχανιστική σχέση μεταξύ της ασθένειας ξενιστών, των μικροοργανισμών, και των μεταβολιτών γίνεται σαφέστερη, τα βασικά ερωτήματα για τους σχετικούς μεταβολίτες ασθένεια παραμένουν για να απαντηθούν, όπως: εάν παράγονται ή μεταβολίζονται βακτηριακά, αν επηρεάζουν τα βακτηρίδια άμεσα ή έμμεσα με την τροποποίηση της φυσιολογίας των οικοδεσποτών, ή αν λαμβάνει χώρα ένας συνδυασμού αυτών των δυνατοτήτων.

Οι μελέτες συχνά εκτελούν ένα συνδυασμό στοχευμένων (γνωστών) και μη στοχευμένων (άγνωστων) μεταβολομικών, αλλά οι μεταγενέστερες αναλύσεις, όπως αυτές που περιγράφονται παραπάνω, έχουν επικεντρωθεί στο μικρό υποσύνολο των γνωστών μορίων.

Η πλειοψηφία του μεταβολώματος του εντέρου δεν έχει ακόμα χαρακτηρισθεί, και ο στόχος της metabolomics έχει μεγάλες δυνατότητες για τον εντοπισμό νέων ασθενειών που σχετίζονται με τους μεταβολίτες. Οι υπολογιστικές προσεγγίσεις θα έχουν κρίσιμο ρόλο στην ιεράρχηση των συσχετισμών μικροοργανισμών-μεταβολίτη για πειραματικές επικυρώσεις.

Αυτή η γνώση μπορεί να χρησιμοποιηθεί περαιτέρω για την ανάπτυξη θεραπευτικών προσεγγίσεων που είτε αναστέλλουν τον μικροβιακό μεταβολισμό που σχετίζεται με ασθένειες και τους αντίστοιχους μικροοργανισμούς (για παράδειγμα, θεραπεία με τungstate) είτε αυξάνουν τους ευεργετικούς μεταβολίτες και τα αντίστοιχα είδη τους (για παράδειγμα, προβιοτικές και μεταβιοτικές θεραπείες. Εικόνα 10).

Εικόνα 10 Microbiome-based therapies for inflammatory bowel disease.

Microbiome-based therapies for inflammatory bowel disease aim to restore the gut microbial balance, which includes increasing microbial diversity, in particular anaerobic bacteria, reducing facultative anaerobes, and reducing gut inflammation (part a). Current and developing treatments either alter nutrition, administer microbial organisms and/or metabolites, or directly target microorganisms and/or pathways (part b). The effects of these treatments, including reduction of gut inflammation and alterations of the gut microbial communities and metabolites, are either direct or indirect. AIEC, adhesive invasive Escherichia coli.

7.5. Οι μύκητες και ιοί στην IBD

Οι περισσότερες προσπάθειες μέχρι σήμερα έχουν επικεντρωθεί σε βακτηριακές μεταβολές του μικροβιώματος του εντέρου στην IBD, εν μέρει λόγω της δημοτικότητας της αλληλουχίας 16S rRNA amplicon.

Ωστόσο, το έντερο φιλοξενεί επίσης μια ποικιλόμορφη κοινότητα μυκήτων και ιών που μπορεί να έχουν ρόλους στην παθογένεση IBD, επηρεάζοντας τον ξενιστή άμεσα ή έμμεσα επηρεάζοντας τα βακτηριακά μέλη του μικροβιώματος του εντέρου (για παράδειγμα, βακτηριοφάγοι).

Αν και σχετικά λίγες μελέτες έχουν ερευνήσει μύκητες που σχετίζονται με το IBD, η ASCA είναι αυξημένη σε IBD, γεγονός που υποδηλώνει ένα ρόλο για μύκητες στην παθογένεια της νόσου [488].

Μία μελέτη παρατήρησε μυκητιασικές ταξινομικές μεταβολές στην IBD με αυξημένο το είδος Basidiomycota σε αναλογία ειδών Ascomycota, μειωμένη αναλογία S. cerevisiae και αυξημένο ποσοστό Candida albicans σε σύγκριση με υγιείς μάρτυρες [489].

Ομοίως, μια άλλη μελέτη διαπίστωσε ότι η σοβαρότητα της νόσου συσχετίστηκε θετικά με μυκητιασική αναπαράσταση και υποθέτει ότι το CD-συγκεκριμένο περιβάλλον του εντέρου μπορεί να ευνοήσει μύκητες σε βάρος των βακτηρίων ή ότι η αντιβιοτική θεραπεία δημιουργεί μια θέση για μυκητιασική επέκταση [490].

Πρόσφατες μελέτες έχουν αρχίσει να διερευνούν τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ των εντερικών μυκήτων και των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος. Για παράδειγμα, τα μονοπυρηνικά φαγοκύτταρα CX3CR1+ είναι απαραίτητα για την έναρξη των ανοσολογικών αποκρίσεων στους εντερικούς μύκητες, και μια σημειακή μετάλλαξη στην κωδικοποίηση γονιδίων CX3CR1 συσχετίστηκε με μειωμένη αντιμυκητιασική ανταπόκριση σε ασθενείς με CD [490].

Επιπλέον, το S. cerevisiae ενίσχυσε το μεταβολισμό των πουρινών σε μοντέλα κολίτιδας μουρίνης, οδηγώντας σε αύξηση της παραγωγής ουρικού οξέος [491]. Επιπλέον, Malassezia restricta, ένας μύκητας που βρίσκεται συνήθως στο ανθρώπινο δέρμα, είναι εμπλουτισμένο στον βλεννογόνο του παχέος εντέρου των ασθενών με CD με μια ασθένεια που συνδέονται με πολυμορφισμό στο CARD9, ένας προσαρμογέας σηματοδότησης σημαντικός για την αντιμυκητιασική άμυνα. Στα μοντέλα ποντικιών, ο M. restricta επιδείνωσε την κολίτιδα μέσω μηχανισμών που απαιτούν Card9 [492].

Οι εντερικοί ιοί είναι γνωστό ότι προκαλούν την εμφάνιση της νόσου σε γενετικά ευαίσθητα ποντίκια. Μια αλληλεπίδραση μεταξύ της μόλυνσης από νοροϊό μουρίνης και μιας μετάλλαξης στο γονίδιο της αυτοφαγίας Atg16L1, ένα γνωστό αλληλόμορφο ευαισθησίας στην CD, προκαλεί ανωμαλίες στους κόκκους και μοναδικά μοτίβα έκφρασης γονιδίων στα κύτταρα paneth, αν και τα κύτταρα Paneth δεν έχουν μολυνθεί από τον ιό [493].

Άλλες μελέτες συνδέουν τις FUT2 μεταλλάξεις, οι οποίες οδηγούν σε ασυμπτωματικές λοιμώξεις norovirus, με την παθογένεση της CD [494]. Πρόσφατα ευρήματα αποκάλυψαν ότι οι noroviruses στοχεύουν τα tuft κύτταρα εντός του εντερικού επιθηλίου [495], και την έκφραση γονιδίων που αφορούν ειδικά τα κύτταρα στο παχύ έντερο και μειώνεται με αντιβιοτική θεραπεία ευρέος φάσματος. Σε ποντίκια που έχουν υποστεί αντιβιοτική θεραπεία, η διέγερση IL-4 και IL-25 προκαλεί υπερπλασία των tuft κυττάρων στο ειλεό αλλά όχι στο παχύ έντερο, υποδεικνύοντας ότι τόσο τα εντερικά βακτήρια όσο και οι κυτοκίνες τύπου 2 ρυθμίζουν τα tuft κύτταρα με συγκεκριμένο κατά ιστό τρόπο.

Αρκετές μελέτες διερεύνησαν πρόσφατα το ρόλο του εντερικού virome στην ανθρώπινη IBD χρησιμοποιώντας ειδική μέθοδο [496, 497]. Μια σημαντική επέκταση των βακτηριοφάγων Caundovirales ανιχνεύθηκε σε ασθενείς με CD και UC. Ωστόσο, η επέκταση αυτή ήταν ειδική για την κοόρτη και τονίζει την ανάγκη για περαιτέρω μελέτες.

Η ανάλυση των δεδομένων ιογενούς αλληλουχίας είναι επί του παρόντος δύσκολη, καθώς η μεγάλη πλειοψηφία των αναγνώσεων είναι άγνωστης προέλευσης και δεν μπορεί να αποδοθεί σε γονιδιώματα αναφοράς.

Η ιογενής ταξινόμηση περιπλέκεται περαιτέρω από την ενσωμάτωση πολλών γονιδιωμάτων ιών στο γονιδίωμα των οικοδεσποτών.

Καθώς αναπτύσσονται περισσότερα εργαλεία και τα ιικά γονιδιώματα αναφοράς είναι διαδοχικά, θα είμαστε σε καλύτερη θέση να καθορίσουμε το ρόλο του virome στο IBD.

7.6. Θεραπείες IBD με βάση το μικροβίωμα

Διατίθενται διάφορες θεραπείες για IBD. Ωστόσο, οι περισσότερες από αυτές τις θεραπείες έχουν ποσοστά ύφεσης κάτω του 50%. Σε ορισμένες περιπτώσεις, η γνώση της σύνθεσης του μικροβιώματος ενός ασθενούς μπορεί να προβλέψει την ανταπόκριση σε συγκεκριμένες θεραπείες IBD.

Για παράδειγμα, η ανταπόκριση στη θεραπεία κατά της ολοκληρωτίνης [498], στη θεραπεία κατά του TNFα [499] ή στη θεραπεία με ustekinumab μπορεί να προβλεφθεί με βάση ένα συνδυασμό του μικροβιώματος του εντέρου και άλλων κλινικών παραγόντων [500].

Μια άλλη μελέτη εξέτασε θεραπεία σε παιδιατρικούς ασθενείς, των οποίων η θεραπεία δεν ήταν τυποποιημένη στο πρωτόκολλο της μελέτης, και ήταν σε θέση να προβλέψει μια ανταπόκριση της θεραπείας του ασθενούς με ακρίβεια 76,5% με βάση την αφθονία των έξι βακτηριακών γένη σε δείγματα πριν από τη θεραπεία: Faepalibacterium, Veillonella, Fusobacterium, Coprococccus, Akkermansia, και Adlerceuzia [501].

Αν και απαιτούνται πρόσθετες αναπαραγωγές αυτών των αποτελεσμάτων, τονίζουν το θεραπευτικό δυναμικό του μικροβιώματος του εντέρου στην επιλογή βέλτιστων στρατηγικών θεραπείας για ασθενείς με IBD.

Οι θεραπείες IBD που στοχεύουν παράγοντες ξενιστών και μικροοργανισμούς (συμπεριλαμβανομένης της μικροβιακής φυσιολογίας και των μεταβολιτών) που επηρεάζουν τη νόσο βρίσκονται σε διάφορα στάδια. Οι τρέχουσες τυποποιημένες θεραπείες καταστέλλουν το ανοσοποιητικό σύστημα και αλλάζουν τη διατροφή, με τη διαιτητική τροποποίηση να είναι μία από τις πιο κοινές συμπεριφορικές παρεμβάσεις για την IBD.

Αυτό περιλαμβάνει πρεβιοτικές επιδράσεις που μετατοπίζουν τη μικροβιακή σύνθεση ως αποτέλεσμα των αλλαγών στη διαθεσιμότητα θρεπτικών συστατικών. Ωστόσο, τα επιστημονικά στοιχεία για πολλές διατροφικές τροποποιήσεις είναι ελλιπή (αναθεωρήθηκε στο Ref. [502]). Μέχρι σήμερα, τα ισχυρότερα κλινικά στοιχεία παρατηρήθηκαν με την εντερική θεραπεία διατροφής για CD.

Αν και δεν είναι αποτελεσματική για ασθενείς με UC, η εντερική διατροφή έχει συγκρίσιμη αποτελεσματικότητα με κορτικοστεροειδή σε παιδιατρικούς ασθενείς με CD. Η επίδραση της εντερικής διατροφής είναι λιγότερο επιτακτική στους ενήλικες, η οποία μπορεί εν μέρει να οφείλεται σε κακή συμμόρφωση [503, 504].

Η διατροφή έχει ισχυρή επίδραση στις μικροβιακές κοινότητες του εντέρου [505] και οι διατροφικές αλλαγές έχουν ταχείες επιπτώσεις στη σύνθεση του μικροβιώματος του εντέρου ανεξάρτητα από τη φλεγμονή και τα αντιβιοτικά.

Επιπλέον, τα διατροφικά πρότυπα έχουν συσχετιστεί με τον κίνδυνο IBD (πρόσφατα αναθεωρήθηκε στο Ref. [506]). Πολλές προκλήσεις προκύπτουν κατά την αξιολόγηση των διατροφικών επιπτώσεων στις ασθένειες, συμπεριλαμβανομένης της ακρίβειας των πληροφοριών σχετικά με τη διαιτητική πρόσληψη, πολύπλοκες αλληλεπιδράσεις μεταξύ των τροφίμων που καταναλώνονται, και οι διαφορές στο μεταβολισμό των τροφίμων μεταξύ των ατόμων [506].

Παρά τις προκλήσεις αυτές, oi κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι ορισμένα διαιτητικά συστατικά μπορούν να προωθήσουν ή να αποτρέψουν την εντερική φλεγμονή και να επηρεάσουν τον κίνδυνο IBD.

Σε μια προοπτική μελέτη μετά από 170.776 γυναίκες παρακολούθησαν την μακροχρόνια πρόσληψη διαιτητικών ινών. Η πρόσληψη ινών (διάμεσος των 24,3 g/ημέρα) συσχετίστηκε με μείωση κατά 40% του κινδύνου CD σε σύγκριση με το χαμηλότερο πρόσληψη (διάμεσος των 12,7 g/ημέρα) [507].

Η προστατευτική επίδραση των διαιτητικών ινών στον κίνδυνο CD μπορεί να μεσολαβήσει μέσω των μικροοργανισμών του εντέρου [507] που μεταβολίζουν την ίνα σε SCFAs, η οποία οδηγεί σε μια αυξανόμενη ανοσολογική ανοχή του βλεννογόνου μέσω της ενεργοποίησης των GPCRs και της επακόλουθης ενεργοποίησης του Tregs [505].

Επιπλέον, οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ του μικροβιώματος του εντέρου και των διατροφικών συγκεντρώσεων πρωτεϊνών και ινών μπορούν να αλλάξουν την εντερική διαπερατότητα και τη σοβαρότητα της εντερικής φλεγμονής σε ποντίκια [508]. Ωστόσο, η μειωμένη κατανάλωση κόκκινου και επεξεργασμένου κρέατος δεν μείωσε το ποσοστό των φλεγμονών στην CD σε μια ξεχωριστή μελέτη [509].

Στο μέλλον, μηχανικής δίαιτες που περιορίζουν επιβλαβή συστατικά, αλλά συμπληρώνουν ευεργετικά θρεπτικά συστατικά μπορούν να χρησιμοποιηθούν μόνο ή σε συνδυασμό με άλλες θεραπείες για τη διατήρηση ή την πρόληψη ασθενειών.

Η μεταμόσχευση κοπράνων μικροβίων (FMT), στην οποία τα κόπρανα ενός υγιούς δότη μεταφέρονται στον εντερικό σωλήνα ενός ασθενούς, ήταν εξαιρετικά αποτελεσματική στη θεραπεία λοιμώξεων από Clostridium difficile και έχει αξιολογηθεί για τη θεραπεία του IBD [510]. Πολλές μελέτες FMT έχουν περιοριστεί από μικρό αριθμό δείγματος και έχουν χρησιμοποιήσει διαφορετικές μεθόδους για τη χορήγηση FMT, καθιστώντας τα αποτελέσματα σε όλες τις μελέτες δύσκολο να συγκριθούν.

Όλες οι ερευνητικές οδούς έχουν υψηλή κλινική αξία και θα αποκαλύψουν σημαντικούς παράγοντες που εμπλέκονται στην ανάπτυξη της IBD. Ένας από τους μεγαλύτερους περιορισμούς του τρέχοντος προτύπου περίθαλψης είναι ότι αντιμετωπίζει τα συμπτώματα της νόσου, όπως η χρόνια φλεγμονή, αντί να επαναφέρει την ισορροπία μεταξύ ξενιστή και μικροβιώματος, που τελικά που οδηγεί στην IBD  [384, 511]  .

Οι θεραπευτικές παρεμβάσεις που βασίζονται στο μικροβίωμα θα μπορούσαν να αυξήσουν τα ευεργετικά βακτήρια, να στοχεύσουν παθογόνους οργανισμούς, να χρησιμοποιήσουν συνθετικούς οργανισμούς ή να αξιοποιήσουν μικροβιακούς βιοδραστικούς μεταβολίτες για να αντιστρέψουν συγκεκριμένα ελαττώματα στην IBD αποκαθιστώντας τη δομή της κοινότητας και προωθώντας την αποκατάσταση του φράγματος, την ανοσολογική ανοχή και την επούλωση των ιστών. Είναι σημαντικό, η IBD είναι μια ετερογενής ασθένεια με διακριτές κλινικές εκδηλώσεις.

Καθώς τα ευρήματα μεταφράζονται στην κλινική, σημαντικές διαφορές που σχετίζονται με το μικροβίωμα μεταξύ των υποτύπων της νόσου θα είναι ζωτικής σημασίας να εξεταστούν προκειμένου να αναπτυχθούν στοχευμένες θεραπείες και να βελτιωθούν τα ποσοστά αποτελεσματικότητας της θεραπείας».

8. Βιβλιογραφία

  1. Ana M Valdes, Jens Walter, Eran Segal, Tim D Spector, Role of the gut microbiota in nutrition and health, BMJ. 2018; 361: k2179. doi: 10.1136/bmj.k2179
  2. Bull MJ, Plummer NT. Part 1: The human gut microbiome in health and disease. Integr Med (Encinitas) 2014;13:17-22.
  3. Rath CM, Dorrestein PC. The bacterial chemical repertoire mediates metabolic exchange within gut microbiomes. Curr Opin Microbiol 2012;15:147-54. 10.1016 /j.mib.2011.12.009
  4. Vyas U, Ranganathan N. Probiotics, prebiotics, and synbiotics: gut and beyond. Gastroenterol Res Pract 2012;2012:872716. 10.1155/2012/872716
  5. Goodrich JK, Waters JL, Poole AC, et al. Human genetics shape the gut microbiome. Cell 2014;159:789-99. 10.1016/j.cell.2014.09.053 
  6. Rothschild D, Weissbrod O, Barkan E, et al. Environment dominates over host genetics in shaping human gut microbiota. Nature 2018;555:210-5. 10.1038/ nature25973
  7. Zhang H, Sparks JB, Karyala SV, Settlage R, Luo XM. Host adaptive immunity alters gut microbiota. ISME J 2015;9:770-81. 10.1038/ismej.2014.165 
  8. Hakansson A, Molin G. Gut microbiota and inflammation. Nutrients 2011;3:637-82. 10.3390/nu3060637
  9. Levy M, Kolodziejczyk AA, Thaiss CA, Elinav E. Dysbiosis and the immune system. Nat Rev Immunol 2017;17:219-32. 10.1038/nri.2017.7
  10. De Palma G, Lynch MD, Lu J, et al. Transplantation of fecal microbiota from patients with irritable bowel syndrome alters gut function and behavior in recipient mice. Sci Transl Med 2017;9:9. 10.1126/scitranslmed.aaf6397 
  11. Wiley NC, Dinan TG, Ross RP, Stanton C, Clarke G, Cryan JF. The microbiota-gut-brain axis as a key regulator of neural function and the stress response: Implications for human and animal health. J Anim Sci 2017;95:3225-46.
  12. Sonnenburg ED, Sonnenburg JL. Starving our microbial self: the deleterious consequences of a diet deficient in microbiota-accessible carbohydrates. Cell Metab 2014;20:779-86. 10.1016/j.cmet.2014.07.003
  13. Beaumont M, Goodrich JK, Jackson MA, et al. Heritable components of the human fecal microbiome are associated with visceral fat. Genome Biol 2016;17:189. 10.1186/s13059-016-1052-7
  14. Falony G, Joossens M, Vieira-Silva S, et al. Population-level analysis of gut microbiome variation. Science 2016;352:560-4. 10.1126/science.aad3503 
  15. Vogtmann E, Hua X, Zeller G, et al. Colorectal cancer and the human gut microbiome: Reproducibility with whole-genome shotgun sequencing. PLoS One 2016;11:e0155362. 10.1371/journal.pone.0155362 
  16. Ranjan R, Rani A, Metwally A, McGee HS, Perkins DL. Analysis of the microbiome: Advantages of whole genome shotgun versus 16S amplicon sequencing. Biochem Biophys Res Commun 2016;469:967-77. 10.1016/j.bbrc.2015.12.083
  17. Zhao L, Ni Y, Su M, et al. High throughput and quantitative measurement of microbial metabolome by gas chromatography/mass spectrometry using automated alkyl chloroformate derivatization. Anal Chem 2017;89:5565-77. 10.1021/acs.analchem.7b00660
  18. Wong JM, de Souza R, Kendall CW, Emam A, Jenkins DJ. Colonic health: fermentation and short chain fatty acids. J Clin Gastroenterol 2006;40:235-43. 10.1097/00004836-200603000-00015
  19. De Vadder F, Kovatcheva-Datchary P, Goncalves D, et al. Microbiota-generated metabolites promote metabolic benefits via gut-brain neural circuits. Cell 2014;156:84-96. 10.1016/j.cell.2013.12.016 
  20. Byndloss MX, Olsan EE, Rivera-Chávez F, et al. Microbiota-activated PPAR-γ signaling inhibits dysbiotic Enterobacteriaceae expansion. Science 2017;357:570-5. 10.1126/science.aam9949 
  21. Frost G, Sleeth ML, Sahuri-Arisoylu M, et al. The short-chain fatty acid acetate reduces appetite via a central homeostatic mechanism. Nat Commun 2014;5:3611. 10.1038/ncomms4611
  22. Lin HV, Frassetto A, Kowalik EJ, Jr, et al. Butyrate and propionate protect against diet-induced obesity and regulate gut hormones via free fatty acid receptor 3-independent mechanisms. PLoS One 2012;7:e35240. 10.1371/journal.pone.0035 240 
  23. Zhao L, Zhang F, Ding X, et al. Gut bacteria selectively promoted by dietary fibers alleviate type 2 diabetes. Science 2018;359:1151-6. 10.1126/science.aao5774
  24. Long SL, Gahan CGM, Joyce SA. Interactions between gut bacteria and bile in health and disease. Mol Aspects Med 2017;56:54-65. 10.1016/j.mam.2017.06.002 
  25. Tang WH, Wang Z, Levison BS, et al. Intestinal microbial metabolism of phosphatidylcholine and cardiovascular risk. N Engl J Med 2013;368:1575-84. 10.1056/NEJMoa1109400 
  26. de Mello VD, Paananen J, Lindström J, et al. Indolepropionic acid and novel lipid metabolites are associated with a lower risk of type 2 diabetes in the Finnish Diabetes Prevention Study. Sci Rep 2017;7:46337. 10.1038/srep46337 
  27. Chyan YJ, Poeggeler B, Omar RA, et al. Potent neuroprotective properties against the Alzheimer beta-amyloid by an endogenous melatonin-related indole structure, indole-3-propionic acid. J Biol Chem 1999;274:21937-42. 10.1074/jbc.274.31. 21937 
  28. Thaiss CA, Itav S, Rothschild D, et al. Persistent microbiome alterations modulate the rate of post-dieting weight regain. Nature 2016. 10.1038/nature20796 
  29. Menni C, Jackson MA, Pallister T, Steves CJ, Spector TD, Valdes AM. Gut microbiome diversity and high-fibre intake are related to lower long-term weight gain. Int J Obes (Lond) 2017;41:1099-105. 10.1038/ijo.2017.66 
  30. Gäbele E, Dostert K, Hofmann C, et al. DSS induced colitis increases portal LPS levels and enhances hepatic inflammation and fibrogenesis in experimental NASH. J Hepatol 2011;55:1391-9. 10.1016/j.jhep.2011.02.035
  31. Baothman OA, Zamzami MA, Taher I, Abubaker J, Abu-Farha M. The role of gut microbiota in the development of obesity and diabetes. Lipids Health Dis 2016;15:108. 10.1186/s12944-016-0278-4
  32. Manichanh C, Rigottier-Gois L, Bonnaud E, et al. Reduced diversity of faecal microbiota in Crohn’s disease revealed by a metagenomic approach. Gut 2006;55:205-11. 10.1136/gut.2005.073817
  33. Scher JU, Ubeda C, Artacho A, et al. Decreased bacterial diversity characterizes the altered gut microbiota in patients with psoriatic arthritis, resembling dysbiosis in inflammatory bowel disease. Arthritis Rheumatol 2015;67:128-39. 10.1002/art.38892
  34. de Goffau MC, Luopajärvi K, Knip M, et al. Fecal microbiota composition differs between children with β-cell autoimmunity and those without. Diabetes 2013;62:1238-44. 10.2337/db12-0526 
  35. Wang M, Karlsson C, Olsson C, et al. Reduced diversity in the early fecal microbiota of infants with atopic eczema. J Allergy Clin Immunol 2008;121:129-34. 10.1016/j.jaci.2007.09.011 
  36. Schippa S, Iebba V, Barbato M, et al. A distinctive ‘microbial signature’ in celiac pediatric patients. BMC Microbiol 2010;10:175. 10.1186/1471-2180-10-175
  37. Turnbaugh PJ, Hamady M, Yatsunenko T, et al. A core gut microbiome in obese and lean twins. Nature 2009;457:480-4. 10.1038/nature07540 
  38. Lambeth SM, Carson T, Lowe J, et al. Composition, diversity and abundance of gut microbiome in prediabetes and type 2 diabetes. J Diabetes Obes 2015;2:1-7. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  39. 38. Menni C, Lin C, Cecelja M, et al. Gut microbial diversity is associated with lower arterial stiffness in women. Eur Heart J 2018;•••:39.
  40. Opstelten JL, Plassais J, van Mil SW, et al. Gut microbial diversity is reduced in smokers with Crohn’s disease. Inflamm Bowel Dis 2016;22:2070-7. 10.1097/MIB.0000000000000875
  41. Sommer F, Rühlemann MC, Bang C, et al. Microbiomarkers in inflammatory bowel diseases: caveats come with caviar. Gut 2017;66:1734-8. 10.1136/gutjnl-2016-313678
  42. Sommer F, Anderson JM, Bharti R, Raes J, Rosenstiel P. The resilience of the intestinal microbiota influences health and disease. Nat Rev Microbiol 2017;15:630-8. 10.1038/nrmicro.2017.58
  43. DeFilipp Z, Peled JU, Li S, et al. Third-party fecal microbiota transplantation following allo-HCT reconstitutes microbiome diversity. Blood Adv 2018;2:745-53. 10.1182/bloodadvances.2018017731
  44. Schneider KM, Wirtz TH, Kroy D, et al. Successful fecal microbiota transplantation in a patient with severe complicated Clostridium difficile infection after liver transplantation. Case Rep Gastroenterol 2018;12:76-84. 10.1159/000481937
  45. Cammarota G, Ianiro G, Tilg H, et al. European FMT Working Group European consensus conference on faecal microbiota transplantation in clinical practice. Gut 2017;66:569-80. 10.1136/gutjnl-2016-313017
  46. Kootte RS, Levin E, Salojarvi J, et al. Improvement of insulin sensitivity after lean donor feces in metabolic syndrome is driven by baseline intestinal microbiota composition. Cell metabolism. 2017; 26: 611-9 e6.
  47. Nettleton JE, Reimer RA, Shearer J. Reshaping the gut microbiota: Impact of low calorie sweeteners and the link to insulin resistance? Physiol Behav 2016;164(Pt B):488-93. 10.1016/j.physbeh.2016.04.029
  48. Abou-Donia MB, El-Masry EM, Abdel-Rahman AA, McLendon RE, Schiffman SS. Splenda alters gut microflora and increases intestinal p-glycoprotein and cytochrome p-450 in male rats. J Toxicol Environ Health A 2008;71:1415-29. 10.1080/15287390802328630
  49. Bian X, Chi L, Gao B, Tu P, Ru H, Lu K. Gut microbiome response to sucralose and its potential role in inducing liver inflammation in mice. Front Physiol 2017;8:487. 10.3389/fphys.2017.00487
  50. Chassaing B, Koren O, Goodrich JK, et al. Dietary emulsifiers impact the mouse gut microbiota promoting colitis and metabolic syndrome. Nature 2015;519:92-6. 10.1038/nature14232
  51. Wu GD, Compher C, Chen EZ, et al. Comparative metabolomics in vegans and omnivores reveal constraints on diet-dependent gut microbiota metabolite production. Gut 2016;65:63-72. 10.1136/gutjnl-2014-308209
  52. Mohan M, Chow CT, Ryan CN, et al. Dietary gluten-induced gut dysbiosis is accompanied by selective upregulation of microRNAs with intestinal tight junction and bacteria-binding motifs in rhesus macaque model of celiac disease. Nutrients 2016;8:8. 10.3390/nu8110684
  53. Bevilacqua A, Costabile A, Bergillos-Meca T, et al. Impact of gluten-friendly bread on the metabolism and function of in vitro gut microbiota in healthy human and coeliac subjects. PLoS One 2016;11:e0162770. 10.1371/journal.pone.0162770
  54. Lebwohl B, Cao Y, Zong G, et al. Long term gluten consumption in adults without celiac disease and risk of coronary heart disease: prospective cohort study. BMJ 2017;357:j1892. 10.1136/bmj.j1892
  55. Bonder MJ, Tigchelaar EF, Cai X, et al. The influence of a short-term gluten-free diet on the human gut microbiome. Genome Med 2016;8:45. 10.1186/s13073-016-0295-y
  56. Halmos EP. When the low FODMAP diet does not work. J Gastroenterol Hepatol 2017;32(Suppl 1):69-72. 10.1111/jgh.13701
  57. Gibson PR. The evidence base for efficacy of the low FODMAP diet in irritable bowel syndrome: is it ready for prime time as a first-line therapy? J Gastroenterol Hepatol 2017;32(Suppl 1):32-5. 10.1111/jgh.13693 
  58. Bennet SMP, Bohn L, Storsrud S, et al. Multivariate modelling of faecal bacterial profiles of patients with IBS predicts responsiveness to a diet low in FODMAPs. Gut 2017.
  59. McIntosh K, Reed DE, Schneider T, et al. FODMAPs alter symptoms and the metabolome of patients with IBS: a randomised controlled trial. Gut 2017;66:1241-51. 10.1136/gutjnl-2015-311339
  60. Staudacher HM, Whelan K. The low FODMAP diet: recent advances in understanding its mechanisms and efficacy in IBS. Gut 2017;66:1517-27. 10.1136/gutjnl-2017-313750
  61. Jackson MA, Goodrich JK, Maxan ME, et al. Proton pump inhibitors alter the composition of the gut microbiota. Gut 2016;65:749-56. 10.1136/gutjnl-2015-310861
  62. Blaser MJ. Antibiotic use and its consequences for the normal microbiome. Science 2016;352:544-5. 10.1126/science.aad9358 
  63. Reijnders D, Goossens GH, Hermes GD, et al. Effects of gut microbiota manipulation by antibiotics on host metabolism in obese humans: A randomized double-blind placebo-controlled trial. Cell Metab 2016;24:63-74. 10.1016/j.cmet.2016.06.016
  64. Lee YM, Kim KS, Jacobs DR, Jr, Lee DH. Persistent organic pollutants in adipose tissue should be considered in obesity research. Obes Rev 2017;18:129-39. 10.1111/obr.12481
  65. Alexander JL, Wilson ID, Teare J, Marchesi JR, Nicholson JK, Kinross JM. Gut microbiota modulation of chemotherapy efficacy and toxicity. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2017;14:356-65. 10.1038/nrgastro.2017.20
  66. Spanogiannopoulos P, Bess EN, Carmody RN, Turnbaugh PJ. The microbial pharmacists within us: a metagenomic view of xenobiotic metabolism. Nat Rev Microbiol 2016;14:273-87. 10.1038/nrmicro.2016.17
  67. O’Keefe SJ, Li JV and Lahti L. Fat, fibre and cancer risk in African Americans and rural Africans. 2015; 6: 6342.
  68. David LA, Maurice CF, Carmody RN, et al. Diet rapidly and reproducibly alters the human gut microbiome. Nature 2014;505:559-63. 10.1038/nature12820
  69. Korem T, Zeevi D, Zmora N, et al. Bread affects clinical parameters and induces gut microbiome-associated personal glycemic responses. Cell Metabolism. 2017; 25: 1243-53 e5.
  70. Goldenberg JZ, Yap C, Lytvyn L, et al. Probiotics for the prevention of Clostridium difficile-associated diarrhea in adults and children. Cochrane Database Syst Rev 2017;12:CD006095.
  71. AlFaleh K, Anabrees J. Probiotics for prevention of necrotizing enterocolitis in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev 2014;(4):CD005496.
  72. Rees CM, Hall NJ, Fleming P, Eaton S. Probiotics for the prevention of surgical necrotising enterocolitis: systematic review and meta-analysis. BMJ Paediatr Open 2017;1:e000066. 10.1136/bmjpo-2017-000066
  73. Goldenberg JZ, Lytvyn L, Steurich J, Parkin P, Mahant S, Johnston BC. Probiotics for the prevention of pediatric antibiotic-associated diarrhea. Cochrane Database Syst Rev 2015;(12):CD004827.
  74. Hao Q, Dong BR, Wu T. Probiotics for preventing acute upper respiratory tract infections. Cochrane Database Syst Rev 2015;(2):CD006895.
  75. Schwenger EM, Tejani AM, Loewen PS. Probiotics for preventing urinary tract infections in adults and children. Cochrane Database Syst Rev 2015;(12):CD008 772.
  76. Azad MB, Coneys JG, Kozyrskyj AL, et al. Probiotic supplementation during pregnancy or infancy for the prevention of asthma and wheeze: systematic review and meta-analysis. BMJ 2013;347:f6471. 10.1136/bmj.f6471
  77. Mansfield JA, Bergin SW, Cooper JR, Olsen CH. Comparative probiotic strain efficacy in the prevention of eczema in infants and children: a systematic review and meta-analysis. Mil Med 2014;179:580-92. 10.7205/MILMED-D-13-00546 
  78. Agrawal S, Rao S, Patole S. Probiotic supplementation for preventing invasive fungal infections in preterm neonates–a systematic review and meta-analysis. Mycoses 2015;58:642-51. 10.1111/myc.12368
  79. Manzanares W, Lemieux M, Langlois PL, Wischmeyer PE. Probiotic and synbiotic therapy in critical illness: a systematic review and meta-analysis. Crit Care 2016;19:262. 10.1186/s13054-016-1434-y
  80. Ahmadi E, Alizadeh-Navaei R, Rezai MS. Efficacy of probiotic use in acute rotavirus diarrhea in children: A systematic review and meta-analysis. Caspian J Intern Med 2015;6:187-95.
  81. Saez-Lara MJ, Gomez-Llorente C, Plaza-Diaz J, Gil A. The role of probiotic lactic acid bacteria and bifidobacteria in the prevention and treatment of inflammatory bowel disease and other related diseases: a systematic review of randomized human clinical trials. Biomed Res Int 2015;2015:505878. 10.1155/2015/505878 
  82. Ananthan A, Balasubramanian H, Rao S, Patole S. Probiotic supplementation in children with cystic fibrosis-a systematic review. Eur J Pediatr 2016;175:1255-66. 10.1007/s00431-016-2769-8
  83. Akbari V, Hendijani F. Effects of probiotic supplementation in patients with type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis. Nutr Rev 2016;74:774-84. 10.1093/nutrit/nuw039
  84. Zhang Q, Wu Y, Fei X. Effect of probiotics on glucose metabolism in patients with type 2 diabetes mellitus: A meta-analysis of randomized controlled trials. Medicina (Kaunas) 2016;52:28-34. 10.1016/j.medici.2015.11.008
  85. Athalye-Jape G, Rao S, Patole S. Lactobacillus reuteri DSM 17938 as a probiotic for preterm neonates: A strain-specific systematic review. JPEN J Parenter Enteral Nutr 2016;40:783-94. 10.1177/0148607115588113
  86. Mazidi M, Rezaie P, Ferns GA, Vatanparast H. Impact of probiotic administration on serum C-reactive protein concentrations: Systematic review and meta-Aanalysis of randomized control trials. Nutrients 2017;9:9. 10.3390/nu9010020
  87. Hendijani F, Akbari V. Probiotic supplementation for management of cardiovascular risk factors in adults with type II diabetes: A systematic review and meta-analysis. Clin Nutr 2017
  88. Wu Y, Zhang Q, Ren Y, Ruan Z. Effect of probiotic Lactobacillus on lipid profile: A systematic review and meta-analysis of randomized, controlled trials. PLoS One 2017;12:e0178868. 10.1371/journal.pone.0178868
  89. Wallace CJK, Milev R. The effects of probiotics on depressive symptoms in humans: a systematic review. Ann Gen Psychiatry 2017;16:14. 10.1186/s12991-017-0138-2
  90. Xie HY, Feng D, Wei DM, et al. Probiotics for vulvovaginal candidiasis in non-pregnant women. Cochrane Database Syst Rev 2017;11:CD010496.
  91. Ikram S, Hassan N, Raffat MA, Mirza S, Akram Z. Systematic review and meta-analysis of double-blind, placebo-controlled, randomized clinical trials using probiotics in chronic periodontitis. J Investig Clin Dent 2018;•••:e12338. 10.1111/jicd.12338 
  92. , Robert J. M. Brummer, Robert A. Rastall, Rinse K. Weersma, Hermie J. M. Harmsen, Marijke Faas, and Manfred Eggersdorfer, The role of the microbiome for human health: from basic science to clinical applications, Eur J Nutr. 2018; 57(Suppl 1): 1–14. doi: 10.1007/s00394-018-1703-4.
  93. Gibson GR, Scott KP, Rastall RA, Tuohy KM, Hotchkiss A, Dubert-Ferrandon A, Gareau M, Murphy EF, Saulnier D, Loh G, Macfarlane S, Delzenne N, Ringel Y, Kozianowski G, Dickmann R, Lenoir-Wijnkook I, Walker C, Buddington R. Dietary prebiotics: current status and new definition. Food Sci Technol Bull Funct Foods. 2011;7:1–19.
  94. Gibson GR, Hutkins R, Sanders ME, Prescott SL, Reimer RA, Salminen SJ, Scott K, Stanton C, Swanson KS, Cani PD, Verbeke K, Reid G. Expert consensus document: The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics (ISAPP) consensus statement on the definition and scope of prebiotics. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2017;14(8):491–502.
  95. Sarbini SR, Rastall RA. Prebiotics: metabolism, structure, and function. Funct Food Rev. 2011;3:93–106.
  96. Rakoff-Nahoum S, Foster KR, Comstock LE. The evolution of cooperation within the gut microbiota. Nature. 2016;533(7602):255–259.
  97. Nyangale EP, Mottram DS, Gibson GR. Gut microbial activity, implications for health and disease: the potential role of metabolite analysis. J Proteome Res. 2012;11(12):5573–5585.
  98. Portune KJ, Beaumont M, Davila A-M, Tomé D, Blachier F, Sanz Y. Gut microbiota role in dietary protein metabolism and health-related outcomes: The two sides of the coin. Trends Food Sci Technol. 2016;57:213–232.
  99. Verbeke KA, Boobis AR, Chiodini A, Edwards CA, Franck A, Kleerebezem M, Nauta A, Raes J, van Tol EA, Tuohy KM. Towards microbial fermentation metabolites as markers for health benefits of prebiotics. Nutr Res Rev. 2015;28(1):42–66.
  100. Ramirez-Farias C, Slezak K, Fuller Z, Duncan A, Holtrop G, Louis P. Effect of inulin on the human gut microbiota: stimulation of Bifidobacterium adolescentis and Faecalibacterium prausnitzii. Br J Nutr. 2009;101(4):541–550.
  101. Dewulf EM, Cani PD, Claus SP, Fuentes S, Puylaert PG, Neyrinck AM, Bindels LB, de Vos WM, Gibson GR, Thissen JP, Delzenne NM. Insight into the prebiotic concept: lessons from an exploratory, double blind intervention study with inulin-type fructans in obese women. Gut. 2013;62(8):1112–1121.
  102. Vandeputte D, Falony G, Vieira-Silva S, Wang J, Sailer M, Theis S, Verbeke K, Raes J. Prebiotic inulin-type fructans induce specific changes in the human gut microbiota. Gut. 2017;66(11):1968–1974.
  103. Aguirre M, Jonkers DM, Troost FJ, Roeselers G, Venema K. In vitro characterization of the impact of different substrates on metabolite production, energy extraction and composition of gut microbiota from lean and obese subjects. PLoS One. 2014;9(11):e113864.
  104. Moro G, Arslanoglu S, Stahl B, Jelinek J, Wahn U, Boehm G. A mixture of prebiotic oligosaccharides reduces the incidence of atopic dermatitis during the first six months of age. Arch Dis Child. 2006;91(10):814–819.
  105. Arslanoglu S, Moro GE, Boehm G. Early supplementation of prebiotic oligosaccharides protects formula-fed infants against infections during the first 6 months of life. J Nutr. 2007;137(11):2420–2424.
  106. Arslanoglu S, Moro GE, Schmitt J, Tandoi L, Rizzardi S, Boehm G. Early dietary intervention with a mixture of prebiotic oligosaccharides reduces the incidence of allergic manifestations and infections during the first two years of life. J Nutr. 2008;138(6):1091–1095.
  107. Arslanoglu S, Moro GE, Boehm G, Wienz F, Stahl B, Bertino E. Early neutral prebiotic oligosaccharide supplementation reduces the incidence of some allergic manifestations in the first 5 years of life. J Biol Regul Homeost Agents. 2012;26(3 Suppl):49–59.
  108. Ivakhnenko OS, Nyankovskyy SL. Effect of the specific infant formula mixture of oligosaccharides on local immunity and development of allergic and infectious disease in young children: randomized study. Pediatr Polska. 2013;88:398–404.
  109. Kellow NJ, Coughlan MT, Reid CM. Metabolic benefits of dietary prebiotics in human subjects: a systematic review of randomised controlled trials. Br J Nutr. 2014;111(7):1147–1161.
  110. Cani PD, Lecourt E, Dewulf EM, Sohet FM, Pachikian BD, Naslain D, De Backer F, Neyrinck AM, Delzenne NM. Gut microbiota fermentation of prebiotics increases satietogenic and incretin gut peptide production with consequences for appetite sensation and glucose response after a meal. Am J Clin Nutr. 2009;90(5):1236–1243.
  111. Hume MP, Nicolucci AC, Reimer RA. Prebiotic supplementation improves appetite control in children with overweight and obesity: a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr. 2017;105(4):790–799.
  112. Collado Yurrita L, San Mauro Martin I, Ciudad-Cabanas MJ, Calle-Puron ME, Hernandez Cabria M. Effectiveness of inulin intake on indicators of chronic constipation; a meta-analysis of controlled randomized clinical trials. Nutr Hosp. 2014;30(2):244–252.
  113. EFSA NDA Panel (EFSA Panel on Dietetic Products NaA Scientific Opinion on the substantiation of a health claim related to “native chicory inulin” and maintenance of normal defecation by increasing stool frequency pursuant to Article 13(5) of Regulation (EC) No 1924/2006. EFSA J. 2015;13(1):3951.
  114. Micka A, Siepelmeyer A, Holz A, Theis S, Schon C. Effect of consumption of chicory inulin on bowel function in healthy subjects with constipation: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Int J Food Sci Nutr. 2017;68(1):82–89.
  115. de Preter V, Vanhoutte T, Huys G, Swings J, Rutgeerts P, Verbeke K. Baseline microbiota activity and initial bifidobacteria counts influence responses to prebiotic dosing in healthy subjects. Aliment Pharmacol Ther. 2008;27(6):504–513.
  116. Meijers BK, De Preter V, Verbeke K, Vanrenterghem Y, Evenepoel P. p-Cresyl sulfate serum concentrations in haemodialysis patients are reduced by the prebiotic oligofructose-enriched inulin. Nephrol Dial Transpl. 2010;25(1):219–224.
  117. Abrams SA, Griffin IJ, Hawthorne KM, Liang L, Gunn SK, Darlington G, Ellis KJ. A combination of prebiotic short- and long-chain inulin-type fructans enhances calcium absorption and bone mineralization in young adolescents. Am J Clin Nutr. 2005;82(2):471–476.
  118. Whisner CM, Martin BR, Schoterman MH, Nakatsu CH, McCabe LD, McCabe GP, Wastney ME, van den Heuvel EG, Weaver CM. Galacto-oligosaccharides increase calcium absorption and gut bifidobacteria in young girls: a double-blind cross-over trial. Br J Nutr. 2013;110(7):1292–1303.
  119. Bhatia S, Prabhu PN, Benefiel AC, Miller MJ, Chow J, Davis SR, Gaskins HR. Galacto-oligosaccharides may directly enhance intestinal barrier function through the modulation of goblet cells. Mol Nutr Food Res. 2015;59(3):566–573.
  120. Akbari E, Asemi Z, Daneshvar Kakhaki R, Bahmani F, Kouchaki E, Tamtaji OR, Hamidi GA, Salami M. Effect of probiotic supplementation on cognitive function and Metabolic Status in Alzheimer’s disease: a randomized, double-blind and controlled trial. Front Aging Neurosci. 2016;8:256.
  121. Shoaf K, Mulvey GL, Armstrong GD, Hutkins RW. Prebiotic galactooligosaccharides reduce adherence of enteropathogenic Escherichia coli to tissue culture cells. Infect Immun. 2006;74(12):6920–6928.
  122. Konig J, Brummer RJ. Alteration of the intestinal microbiota as a cause of and a potential therapeutic option in irritable bowel syndrome. Benef Microbes. 2014;5(3):247–261.
  123. Sender R, Fuchs S, Milo R. Revised Estimates for the number of human and bacteria cells in the body. PLoS Biol. 2016;14(8):e1002533.
  124. Flint HJ, Scott KP, Louis P, Duncan SH. The role of the gut microbiota in nutrition and health. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2012;9(10):577–589.
  125. Oleskin AV, Shenderov BA. Neuromodulatory effects and targets of the SCFAs and gasotransmitters produced by the human symbiotic microbiota. Microb Ecol Health Dis. 2016;27:30971.
  126. Cox LM, Blaser MJ. Pathways in microbe-induced obesity. Cell Metab. 2013;17(6):883–894.
  127. Kim MH, Kang SG, Park JH, Yanagisawa M, Kim CH. Short-chain fatty acids activate GPR41 and GPR43 on intestinal epithelial cells to promote inflammatory responses in mice. Gastroenterology. 2013;145(2):396–406.
  128. Bienenstock J, Kunze W, Forsythe P. Microbiota and the gut-brain axis. Nutr Rev. 2015;73(Suppl 1):28–31.
  129. Hamer HM, Jonkers D, Venema K, Vanhoutvin S, Troost FJ, Brummer RJ. Review article: the role of butyrate on colonic function. Aliment Pharmacol Ther. 2008;27(2):104–119.
  130. Vanhoutvin SA, Troost FJ, Hamer HM, Lindsey PJ, Koek GH, Jonkers DM, Kodde A, Venema K, Brummer RJ. Butyrate-induced transcriptional changes in human colonic mucosa. PLoS One. 2009;4(8):e6759.
  131. Vanhoutvin SA, Troost FJ, Kilkens TO, Lindsey PJ, Hamer HM, Jonkers DM, Venema K, Brummer RJ. The effects of butyrate enemas on visceral perception in healthy volunteers. Neurogastroenterol Motil. 2009;21(9):952-e976.
  132. Hamer HM, Jonkers DM, Vanhoutvin SA, Troost FJ, Rijkers G, de Bruine A, Bast A, Venema K, Brummer RJ. Effect of butyrate enemas on inflammation and antioxidant status in the colonic mucosa of patients with ulcerative colitis in remission. Clin Nutr. 2010;29(6):738–744.
  133. Konig J, Wells J, Cani PD, Garcia-Rodenas CL, MacDonald T, Mercenier A, Whyte J, Troost F, Brummer RJ. Human Intestinal Barrier Function in Health and Disease. Clin Transl Gastroenterol. 2016;7(10):e196.
  134. Karczewski J, Troost FJ, Konings I, Dekker J, Kleerebezem M, Brummer RJ, Wells JM. Regulation of human epithelial tight junction proteins by Lactobacillus plantarum in vivo and protective effects on the epithelial barrier. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2010;298(6):G851-859.
  135. van Baarlen P, Troost F, van der Meer C, Hooiveld G, Boekschoten M, Brummer RJ, Kleerebezem M. Human mucosal in vivo transcriptome responses to three lactobacilli indicate how probiotics may modulate human cellular pathways. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108(Suppl 1):4562–4569.
  136. Bron PA, Kleerebezem M, Brummer RJ, Cani PD, Mercenier A, MacDonald TT, Garcia-Rodenas CL, Wells JM. Can probiotics modulate human disease by impacting intestinal barrier function? Br J Nutr. 2017;117(1):93–107.
  137. Mujagic Z, Ludidi S, Keszthelyi D, Hesselink MA, Kruimel JW, Lenaerts K, Hanssen NM, Conchillo JM, Jonkers DM, Masclee AA. Small intestinal permeability is increased in diarrhoea predominant IBS, while alterations in gastroduodenal permeability in all IBS subtypes are largely attributable to confounders. Aliment Pharmacol Ther. 2014;40(3):288–297.
  138. van Vliet MJ, Harmsen HJ, de Bont ES, Tissing WJ. The role of intestinal microbiota in the development and severity of chemotherapy-induced mucositis. PLoS Pathog. 2010;6(5):e1000879.
  139. Sundin J, Rangel I, Fuentes S, Heikamp-de Jong I, Hultgren-Hornquist E, de Vos WM, Brummer RJ. Altered faecal and mucosal microbial composition in post-infectious irritable bowel syndrome patients correlates with mucosal lymphocyte phenotypes and psychological distress. Aliment Pharmacol Ther. 2015;41(4):342–351.
  140. Sundin J, Rangel I, Repsilber D, Brummer RJ. Cytokine response after stimulation with key commensal bacteria differ in post-infectious irritable bowel syndrome (PI-IBS) patients compared to healthy controls. PLoS One. 2015;10(9):e0134836.
  141. Li YT, Cai HF, Wang ZH, Xu J, Fang JY. Systematic review with meta-analysis: long-term outcomes of faecal microbiota transplantation for Clostridium difficile infection. Aliment Pharmacol Ther. 2016;43(4):445–457.
  142. Konig J, Siebenhaar A, Hogenauer C, Arkkila P, Nieuwdorp M, Noren T, Ponsioen CY, Rosien U, Rossen NG, Satokari R, Stallmach A, de Vos W, Keller J, Brummer RJ. Consensus report: faecal microbiota transfer—clinical applications and procedures. Aliment Pharmacol Ther. 2017;45(2):222–239.
  143. Stolk RP, Rosmalen JG, Postma DS, de Boer RA, Navis G, Slaets JP, Ormel J, Wolffenbuttel BH. Universal risk factors for multifactorial diseases: LifeLines: a three-generation population-based study. Eur J Epidemiol. 2008;23(1):67–74.
  144. Tigchelaar EF, Zhernakova A, Dekens JA, Hermes G, Baranska A, Mujagic Z, Swertz MA, Munoz AM, Deelen P, Cenit MC, Franke L, Scholtens S, Stolk RP, Wijmenga C, Feskens EJ. Cohort profile: LifeLines DEEP, a prospective, general population cohort study in the northern Netherlands: study design and baseline characteristics. BMJ Open. 2015;5(8):e006772.
  145. Li Y, Oosting M, Smeekens SP, Jaeger M, Aguirre-Gamboa R, Le KTT, Deelen P, Ricano-Ponce I, Schoffelen T, Jansen AFM, Swertz MA, Withoff S, van de Vosse E, van Deuren M, van de Veerdonk F, Zhernakova A, van der Meer JWM, Xavier RJ, Franke L, Joosten LAB, Wijmenga C, Kumar V, Netea MG. A functional genomics approach to understand variation in cytokine production in humans. Cell. 2016;167(4):1099–1110 e1014.
  146. Ter Horst R, Jaeger M, Smeekens SP, Oosting M, Swertz MA, Li Y, Kumar V, Diavatopoulos DA, Jansen AFM, Lemmers H, Toenhake-Dijkstra H, van Herwaarden AE, Janssen M, van der Molen RG, Joosten I, Sweep F, Smit JW, Netea-Maier RT, Koenders M, Xavier RJ, van der Meer JWM, Dinarello CA, Pavelka N, Wijmenga C, Notebaart RA, Joosten LAB, Netea MG. Host and environmental factors influencing individual human cytokine responses. Cell. 2016;167(4):1111–1124 e1113.
  147. Bonder MJ, Kurilshikov A, Tigchelaar EF, Mujagic Z, Imhann F, Vila AV, Deelen P, Vatanen T, Schirmer M, Smeekens SP, Zhernakova DV, Jankipersadsing SA, Jaeger M, Oosting M, Cenit MC, Masclee AA, Swertz MA, Li Y, Kumar V, Joosten L, Harmsen H, Weersma RK, Franke L, Hofker MH, Xavier RJ, Jonkers D, Netea MG, Wijmenga C, Fu J, Zhernakova A. The effect of host genetics on the gut microbiome. Nat Genet. 2016;48(11):1407–1412.
  148. Imhann F, Bonder MJ, Vich Vila A, Fu J, Mujagic Z, Vork L, Tigchelaar EF, Jankipersadsing SA, Cenit MC, Harmsen HJ, Dijkstra G, Franke L, Xavier RJ, Jonkers D, Wijmenga C, Weersma RK, Zhernakova A. Proton pump inhibitors affect the gut microbiome. Gut. 2016;65(5):740–748.
  149. Schirmer M, Smeekens SP, Vlamakis H, Jaeger M, Oosting M, Franzosa EA, Horst RT, Jansen T, Jacobs L, Bonder MJ, Kurilshikov A, Fu J, Joosten LAB, Zhernakova A, Huttenhower C, Wijmenga C, Netea MG, Xavier RJ. Linking the human gut microbiome to inflammatory cytokine production capacity. Cell. 2016;167(7):1897.
  150. Zhernakova A, Kurilshikov A, Bonder MJ, Tigchelaar EF, Schirmer M, Vatanen T, Mujagic Z, Vila AV, Falony G, Vieira-Silva S, Wang J, Imhann F, Brandsma E, Jankipersadsing SA, Joossens M, Cenit MC, Deelen P, Swertz MA, Weersma RK, Feskens EJ, Netea MG, Gevers D, Jonkers D, Franke L, Aulchenko YS, Huttenhower C, Raes J, Hofker MH, Xavier RJ, Wijmenga C, Fu J. LifeLines cohort s. Population-based metagenomics analysis reveals markers for gut microbiome composition and diversity. Science. 2016;352(6285):565–569.
  151. Qin J, Li R, Raes J, Arumugam M, Burgdorf KS, Manichanh C, Nielsen T, Pons N, Levenez F, Yamada T, Mende DR, Li J, Xu J, Li S, Li D, Cao J, Wang B, Liang H, Zheng H, Xie Y, Tap J, Lepage P, Bertalan M, Batto JM, Hansen T, Le Paslier D, Linneberg A, Nielsen HB, Pelletier E, Renault P, Sicheritz-Ponten T, Turner K, Zhu H, Yu C, Li S, Jian M, Zhou Y, Li Y, Zhang X, Li S, Qin N, Yang H, Wang J, Brunak S, Dore J, Guarner F, Kristiansen K, Pedersen O, Parkhill J, Weissenbach J, Meta HITC, Bork P, Ehrlich SD, Wang J. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing. Nature. 2010;464(7285):59–65.
  152. Lynch SV, Pedersen O. The human intestinal microbiome in health and disease. N Engl J Med. 2016;375(24):2369–2379.
  153. Faith JJ, Guruge JL, Charbonneau M, Subramanian S, Seedorf H, Goodman AL, Clemente JC, Knight R, Heath AC, Leibel RL, Rosenbaum M, Gordon JI. The long-term stability of the human gut microbiota. Science. 2013;341(6141):1237439.
  154. David LA, Materna AC, Friedman J, Campos-Baptista MI, Blackburn MC, Perrotta A, Erdman SE, Alm EJ. Host lifestyle affects human microbiota on daily timescales. Genome Biol. 2014;15(7):R89.
  155. Fu J, Bonder MJ, Cenit MC, Tigchelaar EF, Maatman A, Dekens JA, Brandsma E, Marczynska J, Imhann F, Weersma RK, Franke L, Poon TW, Xavier RJ, Gevers D, Hofker MH, Wijmenga C, Zhernakova A. The gut microbiome contributes to a substantial proportion of the variation in blood lipids. Circ Res. 2015;117(9):817–824.
  156. Chow J, Tang H, Mazmanian SK. Pathobionts of the gastrointestinal microbiota and inflammatory disease. Curr Opin Immunol. 2011;23(4):473–480.
  157. Riviere A, Selak M, Lantin D, Leroy F, De Vuyst L. Bifidobacteria and butyrate-producing colon bacteria: importance and strategies for their stimulation in the human gut. Front Microbiol. 2016;7:979.
  158. Barbosa T, Rescigno M. Host-bacteria interactions in the intestine: homeostasis to chronic inflammation. Wiley Interdiscip Rev Syst Biol Med. 2010;2(1):80–97.
  159. Carding S, Verbeke K, Vipond DT, Corfe BM, Owen LJ. Dysbiosis of the gut microbiota in disease. Microb Ecol Health Dis. 2015;26:26191.
  160. Fijlstra M, Ferdous M, Koning AM, Rings EH, Harmsen HJ, Tissing WJ. Substantial decreases in the number and diversity of microbiota during chemotherapy-induced gastrointestinal mucositis in a rat model. Support Care Cancer. 2015;23(6):1513–1522.
  161. Ulluwishewa D, Anderson RC, Young W, McNabb WC, van Baarlen P, Moughan PJ, Wells JM, Roy NC. Live Faecalibacterium prausnitzii in an apical anaerobic model of the intestinal epithelial barrier. Cell Microbiol. 2015;17(2):226–240.
  162. Sokol H, Pigneur B, Watterlot L, Lakhdari O, Bermudez-Humaran LG, Gratadoux JJ, Blugeon S, Bridonneau C, Furet JP, Corthier G, Grangette C, Vasquez N, Pochart P, Trugnan G, Thomas G, Blottiere HM, Dore J, Marteau P, Seksik P, Langella P. Faecalibacterium prausnitzii is an anti-inflammatory commensal bacterium identified by gut microbiota analysis of Crohn disease patients. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(43):16731–16736.
  163. Willing B, Halfvarson J, Dicksved J, Rosenquist M, Jarnerot G, Engstrand L, Tysk C, Jansson JK. Twin studies reveal specific imbalances in the mucosa-associated microbiota of patients with ileal Crohn’s disease. Inflamm Bowel Dis. 2009;15(5):653–660.
  164. Winter SE, Winter MG, Xavier MN, Thiennimitr P, Poon V, Keestra AM, Laughlin RC, Gomez G, Wu J, Lawhon SD, Popova IE, Parikh SJ, Adams LG, Tsolis RM, Stewart VJ, Baumler AJ. Host-derived nitrate boosts growth of E. coli in the inflamed gut. Science. 2013;339(6120):708–711.
  165. Quevrain E, Maubert MA, Michon C, Chain F, Marquant R, Tailhades J, Miquel S, Carlier L, Bermudez-Humaran LG, Pigneur B, Lequin O, Kharrat P, Thomas G, Rainteau D, Aubry C, Breyner N, Afonso C, Lavielle S, Grill JP, Chassaing G, Chatel JM, Trugnan G, Xavier R, Langella P, Sokol H, Seksik P. Identification of an anti-inflammatory protein from Faecalibacterium prausnitzii, a commensal bacterium deficient in Crohn’s disease. Gut. 2016;65(3):415–425.
  166. Khan MT, Browne WR, van Dijl JM, Harmsen HJ. How can Faecalibacterium prausnitzii employ riboflavin for extracellular electron transfer? Antioxid Redox Signal. 2012;17(10):1433–1440.
  167. Sadaghian Sadabad M, von Martels JZ, Khan MT, Blokzijl T, Paglia G, Dijkstra G, Harmsen HJ, Faber KN. A simple coculture system shows mutualism between anaerobic faecalibacteria and epithelial Caco-2 cells. Sci Rep. 2015;5:17906.
  168. Steinert RE, Sadaghian Sadabad M, Harmsen HJ, Weber P. The prebiotic concept and human health: a changing landscape with riboflavin as a novel prebiotic candidate? Eur J Clin Nutr. 2016;70(12):1461.
  169. Bezirtzoglou E. The intestinal microflora during the first weeks of life. Anaerobe. 1997;3(2–3):173–177.
  170. Gritz EC, Bhandari V. The human neonatal gut microbiome: a brief review. Front Pediatr. 2015;3:17.
  171. Mueller NT, Bakacs E, Combellick J, Grigoryan Z, Dominguez-Bello MG. The infant microbiome development: mom matters. Trends Mol Med. 2015;21(2):109–117.
  172. Rodriguez JM, Murphy K, Stanton C, Ross RP, Kober OI, Juge N, Avershina E, Rudi K, Narbad A, Jenmalm MC, Marchesi JR, Collado MC. The composition of the gut microbiota throughout life, with an emphasis on early life. Microb Ecol Health Dis. 2015;26:26050.
  173. Koren O, Goodrich JK, Cullender TC, Spor A, Laitinen K, Backhed HK, Gonzalez A, Werner JJ, Angenent LT, Knight R, Backhed F, Isolauri E, Salminen S, Ley RE. Host remodeling of the gut microbiome and metabolic changes during pregnancy. Cell. 2012;150(3):470–480.
  174. Gohir W, Whelan FJ, Surette MG, Moore C, Schertzer JD, Sloboda DM. Pregnancy-related changes in the maternal gut microbiota are dependent upon the mother’s periconceptional diet. Gut Microbes. 2015;6(5):310–320.
  175. Wu HJ, Wu E. The role of gut microbiota in immune homeostasis and autoimmunity. Gut Microbes. 2012;3(1):4–14.
  176. Jimenez E, Marin ML, Martin R, Odriozola JM, Olivares M, Xaus J, Fernandez L, Rodriguez JM. Is meconium from healthy newborns actually sterile? Res Microbiol. 2008;159(3):187–193.
  177. Moles L, Gomez M, Heilig H, Bustos G, Fuentes S, de Vos W, Fernandez L, Rodriguez JM, Jimenez E. Bacterial diversity in meconium of preterm neonates and evolution of their fecal microbiota during the first month of life. PLoS One. 2013;8(6):e66986.
  178. Hu J, Nomura Y, Bashir A, Fernandez-Hernandez H, Itzkowitz S, Pei Z, Stone J, Loudon H, Peter I. Diversified microbiota of meconium is affected by maternal diabetes status. PLoS One. 2013;8(11):e78257.
  179. Chu DM, Antony KM, Ma J, Prince AL, Showalter L, Moller M, Aagaard KM. The early infant gut microbiome varies in association with a maternal high-fat diet. Genome Med. 2016;8(1):77.
  180. Aagaard K, Ma J, Antony KM, Ganu R, Petrosino J, Versalovic J. The placenta harbors a unique microbiome. Sci Transl Med. 2014;6(237):237ra265.
  181. Zheng J, Xiao X, Zhang Q, Mao L, Yu M, Xu J. The Placental microbiome varies in association with low birth weight in full-term neonates. Nutrients. 2015;7(8):6924–6937.
  182. Gomez de Aguero M, Ganal-Vonarburg SC, Fuhrer T, Rupp S, Uchimura Y, Li H, Steinert A, Heikenwalder M, Hapfelmeier S, Sauer U, McCoy KD, Macpherson AJ. The maternal microbiota drives early postnatal innate immune development. Science. 2016;351(6279):1296–1302.
  183. Cryan JF, Dinan TG. Mind-altering microorganisms: the impact of the gut microbiota on brain and behaviour. Nat Rev Neurosci. 2012;13(10):701–712.
  184. Mohajeri MH, La Fata G, Steinert RE, Weber P. Relationship between gut microbiome and brain function. Nutr Rev. 2018
  185. Sampson TR, Mazmanian SK. Control of brain development, function, and behavior by the microbiome. Cell Host Microbe. 2015;17(5):565–576.
  186. Mayer EA, Tillisch K, Gupta A. Gut/brain axis and the microbiota. J Clin Invest. 2015;125(3):926–938.
  187. Bercik P, Denou E, Collins J, Jackson W, Lu J, Jury J, Deng Y, Blennerhassett P, Macri J, McCoy KD, Verdu EF, Collins SM. The intestinal microbiota affect central levels of brain-derived neurotropic factor and behavior in mice. Gastroenterology. 2011;141(2):599–609.
  188. Bravo JA, Forsythe P, Chew MV, Escaravage E, Savignac HM, Dinan TG, Bienenstock J, Cryan JF. Ingestion of Lactobacillus strain regulates emotional behavior and central GABA receptor expression in a mouse via the vagus nerve. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108(38):16050–16055.
  189. de Theije CG, Wu J, Koelink PJ, Korte-Bouws GA, Borre Y, Kas MJ, Lopes da Silva S, Korte SM, Olivier B, Garssen J, Kraneveld AD. Autistic-like behavioural and neurochemical changes in a mouse model of food allergy. Behav Brain Res. 2014;261:265–274.
  190. Desbonnet L, Clarke G, Shanahan F, Dinan TG, Cryan JF. Microbiota is essential for social development in the mouse. Mol Psychiatry. 2014;19(2):146–148.
  191. Hsiao EY, McBride SW, Hsien S, Sharon G, Hyde ER, McCue T, Codelli JA, Chow J, Reisman SE, Petrosino JF, Patterson PH, Mazmanian SK. Microbiota modulate behavioral and physiological abnormalities associated with neurodevelopmental disorders. Cell. 2013;155(7):1451–1463.
  192. Clarke G, Grenham S, Scully P, Fitzgerald P, Moloney RD, Shanahan F, Dinan TG, Cryan JF. The microbiome-gut-brain axis during early life regulates the hippocampal serotonergic system in a sex-dependent manner. Mol Psychiatry. 2013;18(6):666–673.
  193. Bailey MT, Lubach GR, Coe CL. Prenatal stress alters bacterial colonization of the gut in infant monkeys. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2004;38(4):414–421.
  194. O’Mahony SM, Marchesi JR, Scully P, Codling C, Ceolho AM, Quigley EM, Cryan JF, Dinan TG. Early life stress alters behavior, immunity, and microbiota in rats: implications for irritable bowel syndrome and psychiatric illnesses. Biol Psychiatry. 2009;65(3):263–267.
  195. Tillisch K, Labus J, Kilpatrick L, Jiang Z, Stains J, Ebrat B, Guyonnet D, Legrain-Raspaud S, Trotin B, Naliboff B, Mayer EA. Consumption of fermented milk product with probiotic modulates brain activity. Gastroenterology. 2013;144(7):1394–1401.
  196. Messaoudi M, Lalonde R, Violle N, Javelot H, Desor D, Nejdi A, Bisson JF, Rougeot C, Pichelin M, Cazaubiel M, Cazaubiel JM. Assessment of psychotropic-like properties of a probiotic formulation (Lactobacillus helveticus R0052 and Bifidobacterium longum R0175) in rats and human subjects. Br J Nutr. 2011;105(5):755–764.
  197. Benton D, Williams C, Brown A. Impact of consuming a milk drink containing a probiotic on mood and cognition. Eur J Clin Nutr. 2007;61(3):355–361.
  198. Steenbergen L, Sellaro R, van Hemert S, Bosch JA, Colzato LS. A randomized controlled trial to test the effect of multispecies probiotics on cognitive reactivity to sad mood. Brain Behav Immun. 2015;48:258–264.
  199. Leclercq S, Matamoros S, Cani PD, Neyrinck AM, Jamar F, Starkel P, Windey K, Tremaroli V, Backhed F, Verbeke K, de Timary P, Delzenne NM. Intestinal permeability, gut-bacterial dysbiosis, and behavioral markers of alcohol-dependence severity. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;111(42):E4485-4493.
  200. Akkasheh G, Kashani-Poor Z, Tajabadi-Ebrahimi M, Jafari P, Akbari H, Taghizadeh M, Memarzadeh MR, Asemi Z, Esmaillzadeh A. Clinical and metabolic response to probiotic administration in patients with major depressive disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Nutrition.
  201. Akbari P, Fink-Gremmels J, Willems R, Difilippo E, Schols HA, Schoterman MHC, Garssen J, Braber S. Characterizing microbiota-independent effects of oligosaccharides on intestinal epithelial cells: insight into the role of structure and size: structure-activity relationships of non-digestible oligosaccharides. Eur J Nutr. 2017;56(5):1919–1930.
  202. Schmidt K, Cowen PJ, Harmer CJ, Tzortzis G, Errington S, Burnet PW. Prebiotic intake reduces the waking cortisol response and alters emotional bias in healthy volunteers. Psychopharmacology. 2015;232(10):1793–1801.
  203. F. De Luca and Y. Shoenfeld, The microbiome in autoimmune diseases, Clin Exp Immunol. 2019 Jan; 195(1): 74–85. doi: 10.1111/cei.13158
  204. Ramos‐Casals M, Brito‐Zerón P, Kostov B et al Google‐driven search for big data in autoimmune geoepidemiology: analysis of 394,827 patients with systemic autoimmune diseases. Autoimmun Rev 2015;14:670–9.
  205. Vanderlugt CJ, Miller SD. Epitope spreading. Curr Opin Immunol 1996;8:831–6.
  206. Belkaid Y, Hand T. Role of the microbiota in immunity and inflammation. Cell 2014;157:121–41.
  207. Samriz O, Mizrahi H, Werbner M, Shoenfeld Y, Avni O, Koren O. Microbiota at the crossroads of autoimmunity. Autoimmun Revi 2016;15:859–69.
  208. Vanderlugt CJ, Miller SD. Epitope spreading. Curr Opin Immunol 1996;8:831–6.
  209. Guilherme L, Kalil J, Cunningham M. Molecular mimicry in the autoimmune pathogenesis of rheumatic heart disease. Autoimmunity 2006;39:31–9.
  210. Getts DR, Chastain EM, Terry RL, Miller SD. Virus infection, antiviral immunity, and autoimmunity. Immunol Rev 2013;255:197–209.
  211. Vojdani A. A potential link between environmental triggers and autoimmunity. Autoimmun Dis 2014;2014:1.
  212. Agmon‐Levin N, Ram M, Barzilai O et al Prevalence of hepatitis C serum antibody in autoimmune diseases. J Autoimmun 2009;32:261–6.
  213. Rinaldi M, Perricone R, Blank M, Perricone C, Shoenfeld Y. Anti‐Saccharomyces cerevisiae autoantibodies in autoimmune diseases: from bread baking to autoimmunity. Clin Rev Allerg Immunol 2013;45:152–61.
  214. Shoenfeld Y, Agmon‐Levin N. ‘ASIA’ – autoimmune/inflammatory syndrome induced by adjuvants. J Autoimmun 2011;36:4–8.
  215. Frank DN, St Amand AL, Feldman RA, Boedeker EC, Harpaz N, Pace NR. Molecular–phylogenetic characterization of microbial community imbalances in human inflammatory bowel diseases. Proc Natl Acad Sci USA 2007;104:13780–5.
  216. Gevers D, Kugathasan S, Denson LA et al The treatment‐naive microbiome in new‐onset Crohn’s disease. Cell Host Microbe 2014;15:382–92.
  217. Carding S, Verbeke K, Vipond DT, Corfe BM, Owen LJ. Dysbiosis of the gut microbiota in disease. Microb Ecol Health Dis 2015;26:26191.
  218. Lamps LW, Madhusudhan KT, Havens JM et al Pathogenic Yersinia DNA is detected in bowel and mesenteric lymph nodes from patients with Crohn’s disease. Am J Surg Pathol 2003;27:220–7.
  219. Navaneethan U, Venkatesh PGK, Bo S. Clostridium difficile infection and inflammatory bowel disease: understanding the evolving relationship. World J Gastroenterol 2010;16:4892–904.
  220. Chassaing B, Rolhion N, de Vallée A et al Crohn disease‐associated adherent‐invasive E. coli bacteria target mouse and human Peyer’s patches via long polar fimbriae. Clin Invest 2011;121:966–75.
  221. Wang HX, Wang YP. Gut microbiota–brain axis. Chin Med J (Engl) 2016;129:2373–80. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  222. 41. Mayer EA, Tillisch K, Gupta A. Gut/brain axis and the microbiota. J Clin Invest 2015;125:926–38.
  223. Adamczyk Sowa M, Aldona M, Madej P, Michlicka W, Dobrakowski Hindawi P. Does the gut microbiota influence immunity and inflammation in multiple sclerosis pathophysiology? J Immunol Res 2017;2017:1.
  224. Miyake S, Kim S, Suda W et al Dysbiosis in the gut microbiota of patients with multiple sclerosis, with a striking depletion of species belonging to clostridia XIVa and IV clusters. PLOS ONE 2015;10:e0137429.
  225. Mete A, Garcia J, Ortega J, Lane M, Scholes S, Uzal FA. Brain lesions associated with Clostridium perfringens type D epsilon toxin in a Holstein Heifer calf. Vet Pathol 2013;50:765–8.
  226. Finnie JW, Blumbergs PC, Manavis J. Neuronal damage produced in rat brains by Clostridium perfringens type D epsilon toxin. J Comp Pathol 1999;120:415–20.
  227. Qi C‐J, Zhang Q, Yu M et al Imbalance of fecal microbiota at newly diagnosed type 1 diabetes in Chinese children. Chin Med J 2016;129:1298.
  228. Tobon GJ, Youinou P, Saraux A. The environment, geo‐epidemiology, and autoimmune disease: Rheumatoid arthritis. J Autoimmun 2010;35:10–4.
  229. Adriano VM, Melo IM, Lima V. Relationship between periodontitis and rheumatoid arthritis: review of the literature. Mediat Inflamm 2015;2015:259074.
  230. van der Meulen TA, Harmsen HJM, Bootsma H, Spijkervet FKL, Kroese FGM, Vissink A. The microbiome–systemic diseases connection. Oral Dis 2016;22:719–34.
  231. Brusca SB, Abramson SB, Scher JU. Microbiome and mucosal inflammation as extra‐articular triggers for rheumatoid arthritis and autoimmunity. Curr Opin Rheumatol 2014;26:101.
  232. Caminer AC, Haberman R, Scher JU. Human microbiome, infections, and rheumatic disease. Clin Rheumatol 2017;36:2645–53.
  233. Goh CE, Kopp J, Papapanou PN, Molitor JA, Demmer RT. Association between serum antibodies to periodontal bacteria and rheumatoid factor in the third national health and nutrition examination survey. Arthritis Rheumatol 2016;68:2384–93.
  234. Lange L, Thiele GM, McCracken C et al Symptoms of periodontitis and antibody responses to Porphyromonas gingivalis in juvenile idiopathic arthritis. Pediatr Rheumatol Online J 2016;14:8.
  235. Roszyk E, Puszczewicz M. Role of human microbiome and selected bacterial infections in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Reumatologia 2017;5:242–50.
  236. Monsarrat P, Vergnes JN, Cantagrel A et al Effect of periodontal treatment on the clinical parameters of patients with rheumatoid arthritis: Study protocol of the randomized, controlled ESPERA trial. Trials. 2013;14:253.
  237. Elizabeth V, Arkema Elizabeth W, Karlson Karen H, Costenbader A. Prospective study of periodontal disease and risk of rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2010;37:1800–4.
  238. Zhong D, Wu C, Zeng X, Wang Q. The role of gut microbiota in the pathogenesis of rheumatic diseases. Clin Rheumatol 2018;37:25–34.
  239. Rogier R, Koenders MI, Abdollahi‐Roodsaz S. Toll‐like receptor mediated modulation of T cell response by commensal intestinal microbiota as a trigger for autoimmune arthritis. J Immunol Res 2015;2015:527696.
  240. Rogier R, Evans‐Marin H, Manasson J et al Alteration of the intestinal microbiome characterizes preclinical inflammatory arthritis in mice and its modulation attenuates established arthritis. Sci Rep 2017;7:15613.
  241. Ericsson AC, Hagan CE, Davis DJ, Franklin CL. Segmented filamentous bacteria: commensal microbes with potential effects on research the immune. Comp Med 2014;64:90–8.
  242. Vaahtovuo J, Munukka E, Korkeamäki M, Luukkainen R, Toivanen P. Fecal microbiota in early rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2008;35:1500–5.
  243. Moreno J. Prevotella copri and the microbial pathogenesis of rheumatoid arthritis. Reumatol Clin 2015;11:61–3.
  244. Scher JU, Sczesnak A, Longman RS et al Expansion of intestinal Prevotella copri correlates with enhanced susceptibility to arthritis. eLife 2013;2:e01202.
  245. Cutolo M, Sulli A, Pizzorni C, Seriolo B, STRAUB R.. Anti‐inflammatory mechanisms of methotrexate in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2001;60:729–35.
  246. Scher JU, Joshua V, Artacho A et al The lung microbiota in early rheumatoid arthritis and autoimmunity. Microbiome 2016;4:60.
  247. Willis VC, Demoruelle MK, Derber LA. Sputum autoantibodies in patients with established rheumatoid arthritis and subjects at risk of future clinically apparent disease. Arthritis Rheum 2013;65:2545–54.
  248. Wilson C, Thakore A, Isenberg D, Ebringer A. Correlation between anti‐Proteus antibodies and isolation rates of P. mirabilis in rheumatoid arthritis. Rheumatol Int 1997;16:187–9.
  249. Ebringer A, Rashid T. Rheumatoid arthritis is caused by a Proteus urinary tract infection. APMIS 2014;122:363–8.
  250. Rashid T, Ebringer A. Rheumatoid arthritis is linked to Proteus – the evidence. Clin Rheumatol 2007;26:1036–104.
  251. Edworthy SM, Harris ED. Clinical manifestations of systemic lupus erythematosus In Harris ED.Jr, Budd RC, Genovese MC. et al., eds. Kelley’s textbook of rheumatology, 7th edn. Philadelphia, PA: WB Saunders; 2005:1201–24.
  252. Hevia A, Milani C, Lopez P et al Intestinal dysbiosis associated with systemic lupus erythematosus. MBio 2014;5:e01548–14.
  253. He Z, Shao T, Li H, Xie Z, Wen C. Alterations of the gut microbiome in Chinese patients with systemic lupus erythematosus. Gut Pathogens 2016;8:64.
  254. Lo’pez P, Sa’nchez B, Margolles A, Sua’reza A. Intestinal dysbiosis in systemic lupus erythematosus: cause or consequence. Curr Opin Rheumatol 2016;28:515–22.
  255. Johnson BM, Gaudreau M‐C, Al‐Gadban MM, Gudi R, Vasu C. Impact of dietary deviation on disease progression and gut microbiome composition in lupus‐prone SNF1 mice. Clin Exp Immunol 2015;181:323–37.
  256. López P, de Paz B, Rodríguez‐Carrio J et al Th17 responses and natural IgM antibodies are related to gut microbiota composition in systemic lupus erythematosus patients. Sci Rep 2016;6:24072.
  257. Grönwall C, Chen Y, Vas J. MAPK phosphatase‐1 is required for regulatory natural autoantibody‐mediated inhibition of TLR responses. Proc Natl Acad Sci USA 2012;109:19745–50.
  258. Bao S, Husband AJ, Beagley KW. B1 B cell numbers and antibodies against phosphorylcholine and LPS are increased in IL‐6 gene knockout mice. Cell Immunol 1999;198:139–42.
  259. Neuman H, Koren O. The gut microbiota: a possible factor influencing systemic lupus erythematosus. Curr Opin Rheumatol 2017;29:374–7.
  260. Mu Q, Zhang H, Luo XM. SLE: another autoimmune disorder influenced by microbes and diet? Front Immunol 2015;6:608.
  261. Mu Q, Zhang H, Liao X et al Control of lupus nephritis by changes of gut microbiota. Microbiome 2017;5:73.
  262. Bankole A, Luo X. Husen Z. A comparative analysis of gut microbiota between systemic lupus erythematosus patients and non‐autoimmune controls: a single center cohort experience. Sci Med 2017;4 . 10.1136/lupus-2017-000215.354.
  263. Blank M, Krause I, Fridkin M et al Bacterial induction of autoantibodies to beta2‐glycoprotein‐I accounts for the infectious etiology of antiphospholipid syndrome. Clin Invest 2002;109:797–804.
  264. Blank M, Shoenfeld Y, Cabilly S, Heldman Y, Fridkin M, Katchalski‐Katzir E. Prevention of experimental antiphospholipid syndrome and endothelial cell activation by synthetic peptides. Proc Natl Acad Sci USA 1999;96:5164–8.
  265. Ruff WE, Vieira SM, Kriegel MA. The role of the gut microbiota in the pathogenesis of antiphospholipid syndrome. Curr Rheumatol Rep 2015;17:472.
  266. Ramos‐Casals M, Tzioufas AG, Font J. Primary Sjögren’s syndrome: new clinical and therapeutic concepts. So Ann Rheum Dis 2004;64:347.
  267. Mavragani CP, Nezos A, Moutsopoulos HM. New advances in the classification, pathogenesis and treatment of Sjogren’s syndrome. Curr Opin Rheumatol 2013;25:623–9.
  268. McClain MT, Heinlen LD, Dennis GJ, Roebuck J, Harley JB, Jame JA. Early events in lupus humoral autoimmunity suggest initiation through molecular mimicry. Nat Med 2005;11:85–9.
  269. Stathopoulou EA, Routsias JG, Stea EA, Moutsopoulos HM, Tzioufas AG. Cross‐reaction between antibodies to the major epitope of Ro60kD autoantigen and a homologous peptide of Coxsackie virus 2B protein. Clin Exp Immunol 2005;141:148–54.
  270. Szymula A, Rosenthal J, Szczerba BM, Bagavant H, Fu SM, Deshmukh US. T cell epitope mimicry between Sjögren’s syndrome antigen A (SSA)/Ro60 and oral, gut, skin and vaginal bacteria. Clin Immunol 2014;152:1–9.
  271. Siddiqui H, Chen T, Aliko A, Mydel PM, Jonsson R, Olsen I. Microbiological and bioinformatics analysis of primary Sjögren’s syndrome patients with normal salivation. J Oral Microbiol 2016;8:31119.
  272. de Paiva CS, Jones DB, Stern ME et al Altered mucosal microbiome diversity and disease severity in Sjögren Syndrome. Sci Rep 2016;6:23561.
  273. Mandl T, Marsal J, Olsson P, Ohlsson B, Andréasson K. Severe intestinal dysbiosis is prevalent in primary Sjögren’s syndrome and is associated with systemic disease activity. Arthritis Res Ther 2017;19:237.
  274. Van den Hoogen F, Khanna D, Fransen J, Johnson SR, Baron M, Tyndall A. classification criteria for systemic sclerosis: an American College of Rheumatology/European League against Rheumatism collaborative initiative. Arthritis Rheum 2013;65:2737–47.
  275. Joseph CG, Darrah E, Shah AA et al Association of the autoimmune disease scleroderma with an immunologic response to cancer. Science 2014;343:152–7.
  276. Volkmann ER, Chang YL, Barroso N et al Association of systemic sclerosis with a unique colonic microbial consortium. Arthritis Rheumatol (Hoboken, NJ) 2016;68:1483–92.
  277. Andréasson K, Alrawi Z, Persson A, Jönsson G, Marsal J. Intestinal dysbiosis is common in systemic sclerosis and associated with gastrointestinal and extraintestinal features of disease. Arthritis Res Ther 2016;18:278.
  278. Arron ST, Dimon MT, Li Z et al High Rhodotorula sequences in skin transcriptome of patients with diffuse systemic sclerosis. J Investig Dermatol 2014;134:2138–45.
  279. De Gruttola AK, Low D, Mizoguchi A, Mizoguchi E. Current understanding of dysbiosis in disease in human and animal models. Inflamm Bowel Dis 2016;22:1137–50.
  280. Solis B, Samartín S, Gómez S, Nova E, de la Rosa B, Marcos A. Probiotics as a help in children suffering from malnutrition and diarrhea. Eur J Clin Nutr 2002;56:S57–9.
  281. Gough E, Shaikh H, Manges AR. Systematic review of intestinal microbiota transplantation (fecal bacteriotherapy) for recurrent Clostridium difficile infection. Clin Infect Dis 2011;53:994–1002.
  282. Dolpady J, Sorini C, Di Pietro C, Cosorich I, Ferrarese R, Saita D. Oral probiotic VSL3 prevents autoimmune diabetes by modulating microbiota and promoting indoleamine 2,3‐dioxygenase‐enriched tolerogenic intestinal environment. J Diabetes Res 2016;2016:7569431.
  283. Uusitalo U, Liu X, Yang J et al Association of early exposure of probiotics and islet autoimmunity in the TEDDY study. JAMA Pediatr 2016;170:20–8.
  284. Mandel DR, Eichas K, Holmes J. Bacillus coagulans: a viable adjunct therapy for relieving symptoms of rheumatoid arthritis according to a randomized, controlled trial. BMC Complement Altern Med 2010;10:1.
  285. So JS, Kwon HK, Lee CG et al Lactobacillus casei suppresses experimental arthritis by down‐regulating T helper 1 effector functions. Mol Immunol 2008;45:2690–9.
  286. de Oliveira GLV, Leite AZ, Higuchi BS, Gonzaga MI, Mariano VS. Intestinal dysbiosis and probiotic applications in autoimmune diseases. Immunology 2017;152:1–12.
  287. Alexia Dumas, Lucie Bernard, Yannick Poquet, Geanncarlo Lugo‐Villarino, Olivier Neyrolles, The role of the lung microbiota and the gut–lung axis in respiratory infectious diseases, Cell Microbiol. 2018 Dec;20(12):e12966. doi: 10.1111/cmi.12966.
  288. Limon, J. J., Skalski, J. H., & Underhill, D. M. (2017). Commensal fungi in health and disease. Cell Host & Microbe, 22, 156– 165. https://doi.org/10.1016/j.chom. 2017 .07 .002
  289. Mirzaei, M. K., & Maurice, C. F. (2017). Menage a trois in the human gut: Interactions between host, bacteria and phages. Nature Reviews. Microbiology, 15, 397– 408. https://doi.org/10.1038/nrmicro.2017.30
  290. Sender, R., Fuchs, S., & Milo, R. (2016). Revised estimates for the number of human and bacteria cells in the body. PLoS Biology, 14, e1002533. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.1002533
  291. Brestoff, J. R., & Artis, D. (2013). Commensal bacteria at the interface of host metabolism and the immune system. Nature Immunology, 14, 676– 684. https://doi.org/10.1038/ni.2640
  292. Lozupone, C. A., Stombaugh, J. I., Gordon, J. I., Jansson, J. K., & Knight, R. (2012). Diversity, stability and resilience of the human gut microbiota. Nature, 489, 220– 230. https://doi.org/10.1038/nature11550
  293. Turnbaugh, P. J., Ley, R. E., Mahowald, M. A., Magrini, V., Mardis, E. R., & Gordon, J. I. (2006). An obesity‐associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest. Nature, 444, 1027– 1031. https://doi.org/10.1038/nature05414
  294. Samuelson, D. R., Shellito, J. E., Maffei, V. J., Tague, E. D., Campagna, S. R., Blanchard, E. E., … Welsh, D. A. (2017). Alcohol‐associated intestinal dysbiosis impairs pulmonary host defense against Klebsiella pneumoniae. PLoS Pathogens, 13, e1006426. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1006426
  295. Khosravi, A., Yanez, A., Price, J. G., Chow, A., Merad, M., Goodridge, H. S., & Mazmanian, S. K. (2014). Gut microbiota promote hematopoiesis to control bacterial infection. Cell Host & Microbe, 15, 374– 381. https://doi.org/10.1016/j.chom.2014.02.006
  296. Zhang, M., Jiang, Z., Li, D., Jiang, D., Wu, Y., Ren, H., … Lai, Y. (2015). Oral antibiotic treatment induces skin microbiota dysbiosis and influences wound healing. Microbial Ecology, 69, 415– 421. https://doi.org/10.1007/s00248‐014‐0504‐4
  297. Levy, M., Kolodziejczyk, A. A., Thaiss, C. A., & Elinav, E. (2017). Dysbiosis and the immune system. Nature Reviews. Immunology, 17, 219– 232. https://doi.org/ 10.1038/nri.2017.7
  298. Eckburg, P. B., Bik, E. M., Bernstein, C. N., Purdom, E., Dethlefsen, L., Sargent, M., … Relman, D. A. (2005). Diversity of the human intestinal microbial flora. Science, 308, 1635– 1638. https://doi.org/10.1126/science.1110591
  299. Peterson, J., Garges, S., Giovanni, M., McInnes, P., Wang, L., Schloss, J. A., … Guyer, M. (2009). The NIH Human Microbiome Project. Genome Research, 19, 2317– 2323. https://doi.org/10.1101/gr.096651.109
  300. Yatsunenko, T., Rey, F. E., Manary, M. J., Trehan, I., Dominguez‐Bello, M. G., Contreras, M., … Gordon, J. I. (2012). Human gut microbiome viewed across age and geography. Nature, 486, 222– 227. https://doi.org/10.1038/nature11053
  301. Nelson, A. M., Walk, S. T., Taube, S., Taniuchi, M., Houpt, E. R., Wobus, C. E., & Young, V. B. (2012). Disruption of the human gut microbiota following norovirus infection. PLoS One, 7, e48224. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0048224
  302. Ley, R. E., Turnbaugh, P. J., Klein, S., & Gordon, J. I. (2006). Microbial ecology: Human gut microbes associated with obesity. Nature, 444, 1022– 1023. https://doi.org/10.1038/4441022a
  303. Remot, A., Descamps, D., Noordine, M. L., Boukadiri, A., Mathieu, E., Robert, V., … Thomas, M. (2017). Bacteria isolated from lung modulate asthma susceptibility in mice. The ISME Journal, 11, 1061– 1074. https://doi.org/10.1038/ismej.2016.181
  304. Willner, D., Haynes, M. R., Furlan, M., Schmieder, R., Lim, Y. W., Rainey, P. B., … Conrad, D. (2012). Spatial distribution of microbial communities in the cystic fibrosis lung. The ISME Journal, 6, 471– 474. https://doi.org/10.1038/ ismej.2011.104
  305. Hilty, M., Burke, C., Pedro, H., Cardenas, P., Bush, A., Bossley, C., … Cookson, W. O. C. (2010). Disordered microbial communities in asthmatic airways. PLoS One, 5, e8578. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0008578
  306. Pragman, A. A., Kim, H. B., Reilly, C. S., Wendt, C., & Isaacson, R. E. (2012). The lung microbiome in moderate and severe chronic obstructive pulmonary disease. PLoS One, 7, e47305. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0047305
  307. Budden, K. F., Gellatly, S. L., Wood, D. L., Cooper, M. A., Morrison, M., Hugenholtz, P., & Hansbro, P. M. (2017). Emerging pathogenic links between microbiota and the gut‐lung axis. Nature Reviews. Microbiology, 15, 55– 63. https://doi.org/10.1038/nrmicro.2016.142
  308. Trompette, A., Gollwitzer, E. S., Pattaroni, C., Lopez‐Mejia, I. C., Riva, E., Pernot, J., … Marsland, B. J. (2018). Dietary fiber confers protection against flu by shaping Ly6c(−) patrolling monocyte hematopoiesis and CD8(+) T cell metabolism. Immunity, 48, 992– 1005. e1008
  309. Man, W. H., de Steenhuijsen Piters, W. A., & Bogaert, D. (2017). The microbiota of the respiratory tract: Gatekeeper to respiratory health. Nature Reviews. Microbiology, 15, 259– 270. https://doi.org/10.1038/nrmicro.2017.14
  310. Lopez‐Siles, M., Khan, T. M., Duncan, S. H., Harmsen, H. J., Garcia‐Gil, L. J., & Flint, H. J. (2012). Cultured representatives of two major phylogroups of human colonic Faecalibacterium prausnitzii can utilize pectin, uronic acids, and host‐derived substrates for growth. Applied and Environmental Microbiology, 78, 420– 428. https://doi.org/10.1128/AEM.06858‐11
  311. Mahowald, M. A., Rey, F. E., Seedorf, H., Turnbaugh, P. J., Fulton, R. S., Wollam, A., … Gordon, J. I. (2009). Characterizing a model human gut microbiota composed of members of its two dominant bacterial phyla. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 106, 5859– 5864. https://doi.org/10.1073/pnas.0901529106
  312. Charlson, E. S., Bittinger, K., Haas, A. R., Fitzgerald, A. S., Frank, I., Yadav, A., … Collman, R. G. (2011). Topographical continuity of bacterial populations in the healthy human respiratory tract. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 184, 957– 963. https://doi.org/10.1164/rccm.201104‐0655OC
  313. Morris, A., Beck, J. M., Schloss, P. D., Campbell, T. B., Crothers, K., Curtis, J. L., … Lung HIV Microbiome Project (2013). Comparison of the respiratory microbiome in healthy nonsmokers and smokers. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 187, 1067– 1075. https://doi.org/10.1164/rccm.201210‐1913OC
  314. Dickson, R. P., & Cox, M. J. (2017). Gut microbiota and protection from pneumococcal pneumonia. Gut, 66, 384.
  315. Dickson, R. P., Erb‐Downward, J. R., Falkowski, N. R., Hunter, E. M., Ashley, S. L., & Huffnagle, G. B. (2018). The lung microbiota of healthy mice are highly variable, cluster by environment, and reflect variation in baseline lung innate immunity. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 198, 497– 508. https://doi.org/10.1164/rccm.201711‐2180OC
  316. Kostric, M., Milger, K., Krauss‐Etschmann, S., Engel, M., Vestergaard, G., Schloter, M., & Scholer, A. (2018). Development of a stable lung microbiome in healthy neonatal mice. Microbial Ecology, 75, 529– 542. https://doi.org/10.1007/s00248‐017‐1068‐x
  317. Dickson, R. P., Martinez, F. J., & Huffnagle, G. B. (2014). The role of the microbiome in exacerbations of chronic lung diseases. Lancet, 384, 691– 702.
  318. Taylor, S. L., Wesselingh, S., & Rogers, G. B. (2016). Host‐microbiome interactions in acute and chronic respiratory infections. Cellular Microbiology, 18, 652– 662. https://doi.org/10.1111/cmi.12589
  319. Marsland, B. J., & Gollwitzer, E. S. (2014). Host‐microorganism interactions in lung diseases. Nature Reviews. Immunology, 14, 827– 835. https://doi.org/10.1038/nri3769
  320. Brown, R. L., Sequeira, R. P., & Clarke, T. B. (2017). The microbiota protects against respiratory infection via GM‐CSF signaling. Nature Communications, 8, 1512.
  321. Fagundes, C. T., Amaral, F. A., Vieira, A. T., Soares, A. C., Pinho, V., Nicoli, J. R., … Souza, D. G. (2012). Transient TLR activation restores inflammatory response and ability to control pulmonary bacterial infection in germfree mice. Journal of Immunology, 188, 1411– 1420. https://doi.org/10.4049/jimmunol.1101682
  322. Fox, A. C., McConnell, K. W., Yoseph, B. P., Breed, E., Liang, Z., Clark, A. T., … Coopersmith, C. M. (2012). The endogenous bacteria alter gut epithelial apoptosis and decrease mortality following Pseudomonas aeruginosa pneumonia. Shock, 38, 508– 514.
  323. Al‐Asmakh, M., & Zadjali, F. (2015). Use of germ‐free animal models in microbiota‐related research. Journal of Microbiology and Biotechnology, 25, 1583– 1588.
  324. Cheng, M., Chen, Y., Wang, L., Chen, W., Yang, L., Shen, G., … Hu, S. (2017). Commensal microbiota maintains alveolar macrophages with a low level of CCL24 production to generate anti‐metastatic tumor activity. Scientific Reports, 7, 7471. https://doi.org/10.1038/s41598‐017‐08264‐8
  325. Schuijt, T. J., Lankelma, J. M., Scicluna, B. P., de Sousa e Melo, F., Roelofs, J. J. T. H., de Boer, J. D., … Wiersinga, W. J. (2016). The gut microbiota plays a protective role in the host defence against pneumococcal pneumonia. Gut, 65, 575– 583. https://doi.org/10.1136/gutjnl‐2015‐309728
  326. Lankelma, J. M., Schuijt, T. J., & Wiersinga, W. J. (2017). Reply to letter to the editor of gut by Dickson and Cox. Gut, 66, 556.
  327. Gauguet, S., D’Ortona, S., Ahnger‐Pier, K., Duan, B., Surana, N. K., Lu, R., … Pier, G. B. (2015). Intestinal microbiota of mice influences resistance to Staphylococcus aureus pneumonia. Infection and Immunity, 83, 4003– 4014. https://doi.org/10.1128/IAI.00037‐15
  328. Ivanov, I. I., Atarashi, K., Manel, N., Brodie, E. L., Shima, T., Karaoz, U., … Littman, D. R. (2009). Induction of intestinal Th17 cells by segmented filamentous bacteria. Cell, 139, 485– 498. https://doi.org/10.1016/j.cell.2009.09.033
  329. Hong, B. Y., Maulen, N. P., Adami, A. J., Granados, H., Balcells, M. E., & Cervantes, J. (2016). Microbiome changes during tuberculosis and antituberculous therapy. Clinical Microbiology Reviews, 29, 915– 926. https://doi.org/10.1128/CMR.00096‐15
  330. Hong, B. Y., Paulson, J. N., Stine, O. C., Weinstock, G. M., & Cervantes, J. L. (2018). Meta‐analysis of the lung microbiota in pulmonary tuberculosis. Tuberculosis (Edinburgh, Scotland), 109, 102– 108. https://doi.org/10.1016/j.tube.2018.02.006
  331. Luo, M., Liu, Y., Wu, P., Luo, D. X., Sun, Q., Zheng, H., … Zeng, Y. (2017). Alternation of gut microbiota in patients with pulmonary tuberculosis. Frontiers in Physiology, 8, 822. https://doi.org/10.3389/fphys.2017.00822
  332. Maji, A., Misra, R., Dhakan, D. B., Gupta, V., Mahato, N. K., Saxena, R., … Singh, Y. (2018). Gut microbiome contributes to impairment of immunity in pulmonary tuberculosis patients by alteration of butyrate and propionate producers. Environmental Microbiology, 20, 402– 419. https://doi.org/10.1111/1462‐2920.14015
  333. Wipperman, M. F., Fitzgerald, D. W., Juste, M. A. J., Taur, Y., Namasivayam, S., Sher, A., … Glickman, M. S. (2017). Antibiotic treatment for tuberculosis induces a profound dysbiosis of the microbiome that persists long after therapy is completed. Scientific Reports, 7, 10767. https://doi.org/10.1038/s41598‐017‐10346‐6
  334. Lachmandas, E., van den Heuvel, C. N., Damen, M. S., Cleophas, M. C., Netea, M. G., & van Crevel, R. (2016). Diabetes mellitus and increased tuberculosis susceptibility: The role of short‐chain fatty acids. J Diabetes Res, 2016, 6014631. https://doi.org/10.1155/2016/6014631
  335. Segal, L. N., Clemente, J. C., Li, Y., Ruan, C., Cao, J., Danckers, M., … Weiden, M. D. (2017). Anaerobic bacterial fermentation products increase tuberculosis risk in antiretroviral‐drug‐treated HIV patients. Cell Host & Microbe, 21, 530– 537 e534.
  336. Khan, N., Vidyarthi, A., Nadeem, S., Negi, S., Nair, G., & Agrewala, J. N. (2016). Alteration in the gut microbiota provokes susceptibility to tuberculosis. Frontiers in Immunology, 7, 529. Alexandre, Y., Le Blay, G., Boisrame‐Gastrin, S., Le Gall, F., Hery‐Arnaud, G., Gouriou, S., … Le Berre, R. (2014). Probiotics: A new way to fight bacterial pulmonary infections? Médecine et Maladies Infectieuses, 44, 9– 17. https://doi.org/10.1016/j.medmal.2013.05.001
  337. Trompette, A., Gollwitzer, E. S., Yadava, K., Sichelstiel, A. K., Sprenger, N., Ngom‐Bru, C., … Marsland, B. J. (2014). Gut microbiota metabolism of dietary fiber influences allergic airway disease and hematopoiesis. Nature Medicine, 20, 159– 166. https://doi.org/10.1038/nm.3444
  338. Park, M. K., Ngo, V., Kwon, Y. M., Lee, Y. T., Yoo, S., Cho, Y. H., … Kang, S. M. (2013). Lactobacillus plantarum DK119 as a probiotic confers protection against influenza virus by modulating innate immunity. PLoS One, 8, e75368. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0075368
  339. Vieira, A. T., Rocha, V. M., Tavares, L., Garcia, C. C., Teixeira, M. M., Oliveira, S. C., … Nicoli, J. R. (2016). Control of Klebsiella pneumoniae pulmonary infection and immunomodulation by oral treatment with the commensal probiotic Bifidobacterium longum 5(1A). Microbes and Infection, 18, 180– 189. https://doi.org/10.1016/j.micinf.2015.10.008
  340. Racedo, S., Villena, J., Medina, M., Aguero, G., Rodriguez, V., & Alvarez, S. (2006). Lactobacillus casei administration reduces lung injuries in a Streptococcus pneumoniae infection in mice. Microbes and Infection, 8, 2359– 2366. https://doi.org/10.1016/j.micinf.2006.04.022
  341. Belkacem, N., Serafini, N., Wheeler, R., Derrien, M., Boucinha, L., Couesnon, A., … Bourdet‐Sicard, R. (2017). Lactobacillus paracasei feeding improves immune control of influenza infection in mice. PLoS One, 12, e0184976. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0184976
  342. Kawahara, T., Takahashi, T., Oishi, K., Tanaka, H., Masuda, M., Takahashi, S., … Suzuki, T. (2015). Consecutive oral administration of Bifidobacterium longum MM‐2 improves the defense system against influenza virus infection by enhancing natural killer cell activity in a murine model. Microbiology and Immunology, 59, 1– 12. https://doi.org/10.1111/1348‐0421.12210
  343. Khailova, L., Baird, C. H., Rush, A. A., McNamee, E. N., & Wischmeyer, P. E. (2013). Lactobacillus rhamnosus GG improves outcome in experimental Pseudomonas aeruginosa pneumonia: Potential role of regulatory T cells. Shock, 40, 496– 503. https://doi.org/10.1097/SHK.0000000000000066
  344. Fagundes, C. T., Amaral, F. A., Vieira, A. T., Soares, A. C., Pinho, V., Nicoli, J. R., … Souza, D. G. (2012). Transient TLR activation restores inflammatory response and ability to control pulmonary bacterial infection in germfree mice. Journal of Immunology, 188, 1411– 1420. https://doi.org/10.4049/jimmunol.1101682
  345. Galvao, I., Tavares, L. P., Correa, R. O., Fachi, J. L., Rocha, V. M., Rungue, M., … Vieira, A. T. (2018). The metabolic sensor GPR43 receptor plays a role in the control of Klebsiella pneumoniae infection in the lung. Frontiers in Immunology, 9, 142. https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.00142
  346. Suez, J., Zmora, N., Zilberman‐Schapira, G., Mor, U., Dori‐Bachash, M., Bashiardes, S., … Elinav, E. (2018). Post‐antibiotic gut mucosal microbiome reconstitution is impaired by probiotics and improved by autologous FMT. Cell, 174, 1406– 1423 e1416.
  347. Ludovico Abenavoli, Emidio Scarpellini, Carmela Colica,3 Luigi Boccuto, Bahare Salehi, Javad Sharifi-Rad, Vincenzo Aiello, Barbara Romano, Antonino De Lorenzo, Angelo A. Izzo, and Raffaele Capasso, Gut Microbiota and Obesity: A Role for Probiotics, Nutrients. 2019 Nov; 11(11): 2690. doi: 10.3390/nu11112690
  348. , Lu H., Yao T., Nakatsu C.H. Microbial Ecology along the Gastrointestinal Tract. Microbes Environ. 2017;32:300–313. doi: 10.1264/jsme2.ME17017.
  349. De Faria Ghetti F., Oliveira D.G., de Oliveira J.M., de Castro Ferreira L.E.V.V., Cesar D.E., Moreira A.P.B. Influence of gut microbiota on the development and progression of nonalcoholic steatohepatitis. Eur. J. Nutr. 2018;57:861–876. doi: 10.1007/s00394-017-1524-x.
  350. Ottman N., Smidt H., de Vos W.M., Belzer C. The function of our microbiota: Who is out there and what do they do? Front. Cell. Infect. Microbiol. 2012;2:104. doi: 10.3389/fcimb.2012.00104.
  351. Sittipo P., Lobionda S., Lee Y.K., Maynard C.L. Intestinal microbiota and the immune system in metabolic diseases. J. Microbiol. 2018;56:154–162. doi: 10.1007/s12275-018-7548-y.
  352. Ley R.E., Bäckhed F., Turnbaugh P., Lozupone C.A., Knight R.D., Gordon J.I. Obesity alters gut microbial ecology. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005;102:11070–11075. doi: 10.1073/pnas.0504978102.
  353. Turnbaugh P.J., Ley R.E., Mahowald M.A., Magrini V., Mardis E.R., Gordon J.I. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest. Nature. 2006;444:1027–1031. doi: 10.1038/nature05414.
  354. Armougom F., Henry M., Vialettes B., Raccah D., Raoult D. Monitoring bacterial community of human gut microbiota reveals an increase in Lactobacillus in obese patients and Methanogens in anorexic patients. PLoS ONE. 2009;4:e7125. doi: 10.1371/journal.pone.0007125.
  355. Million M., Maraninchi M., Henry M., Armougom F., Richet H., Carrieri P., Valero R., Raccah D., Vialettes B., Raoult D. Obesity-associated gut microbiota is enriched in Lactobacillus reuteri and depleted in Bifidobacterium animalis and Methanobrevibacter smithii. Int. J. Obes. 2012;36:817–825. doi: 10.1038/ijo.2011.153.
  356. Zuo H.J., Xie Z.M., Zhang W.W., Li Y.R., Wang W., Ding X.B., Pei X.F. Gut bacteria alteration in obese people and its relationship with gene polymorphism. World J. Gastroenterol. 2011;17:1076–1081. doi: 10.3748/wjg.v17.i8.1076.
  357. Zhang H., DiBaise J.K., Zuccolo A., Kudrna D., Braidotti M., Yu Y., Parameswaran P., Crowell M.D., Wing R., Rittmann B.E., et al. Human gut microbiota in obesity and after gastric bypass. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009;106:2365–2370. doi: 10.1073/pnas.0812600106.
  358. Schwiertz A., Taras D., Schäfer K., Beijer S., Bos N.A., Donus C., Hardt P.D. Microbiota and SCFA in lean and overweight healthy subjects. Obesity. 2010;18:190–195. doi: 10.1038/oby.2009.167.
  359. Mai V., McCrary Q.M., Sinha R., Glei M. Associations between dietary habits and body mass index with gut microbiota composition and fecal water genotoxicity: An observational study in African American and Caucasian American volunteers. Nutr. J. 2009;8:49. doi: 10.1186/1475-2891-8-49.
  360. Patil D.P., Dhotre D.P., Chavan S.G., Sultan A., Jain D.S., Lanjekar V.B., Gangawani J., Shah P.S., Todkar J.S., Shah S., et al. Molecular analysis of gut microbiota in obesity among Indian individuals. J. Biosci. 2012;37:647–657. doi: 10.1007/s12038-012-9244-0.
  361. Arumugam M., Raes J., Pelletier E., Le Paslier D., Yamada T., Mende D.R., Fernandes G.R., Tap J., Bruls T., Batto J.M., et al. Enterotypes of the human gut microbiome. Nature. 2011;473:74–180. doi: 10.1038/nature09944.
  362. Zhang H., DiBaise J.K., Zuccolo A., Kudrna D., Braidotti M., Yu Y., Parameswaran P., Crowell M.D., Wing R., Rittmann B.E., et al. Human gut microbiota in obesity and after gastric bypass. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009;106:2365–2370. doi: 10.1073/pnas.0812600106.
  363. Munukka E., Wiklund P., Pekkala S., Völgyi E., Xu L., Cheng S., Lyytikäinen A., Marjomäki V., Alen M., Vaahtovuo J., et al. Women with and without metabolic disorder differ in their gut microbiota composition. Obesity. 2012;20:1082–1087. doi: 10.1038/oby.2012.8.
  364. Fried M., Yumuk V., Oppert J.M., Scopinaro N., Torres A., Weiner R., Yashkov Y., Frühbeck G. International Federation for Surgery of Obesity and Metabolic Disorders-European Chapter (IFSO-EC); European Association for the Study of Obesity (EASO); European Association for the Study of Obesity Obesity Management Task Force (EASO OMTF). Interdisciplinary European guidelines on metabolic and bariatric surgery. Obes. Surg. 2014;24:42–55.
  365. Graessler J., Qin Y., Zhong H., Zhang J., Licinio J., Wong M.L., Xu A., Chavakis T., Bornstein A.B., Ehrhart-Bornstein M., et al. Metagenomic sequencing of the human gut microbiome before and after bariatric surgery in obese patients with type 2 diabetes: Correlation with inflammatory and metabolic parameters. Pharm. J. 2013;13:514–522. doi: 10.1038/tpj.2012.43.
  366. WHO Overweight and Obesity. [(accessed on 1 June 2019)]; Available online: http://www.who.int/gho/ncd/risk_factors/overweight/en/
  367. Luoto R., Kalliomäki M., Laitinen K., Delzenne N.M., Cani P.D., Salminen S., Isolauri E. Initial dietary and microbiological environments deviate in normal-weight compared to overweight children at 10 years of age. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2011;52:90–95. doi: 10.1097/MPG.0b013e3181f3457f.
  368. Balamurugan R., George G., Kabeerdoss J., Hepsiba J., Chandragunasekaran A.M., Ramakrishna B.S. Quantitative differences in intestinal Faecalibacterium prausnitzii in obese Indian children. Br. J. Nutr. 2010;103:335–338. doi: 10.1017/S0007114509992182.
  369. Payne A.N., Chassard C., Zimmermann M., Müller P., Stinca S., Lacroix C. The metabolic activity of gut microbiota in obese children is increased compared with normal-weight children and exhibits more exhaustive substrate utilization. Nutr. Diabetes. 2011;1:e12. doi: 10.1038/nutd.2011.8.
  370. Payne A.N., Chassard C., Banz Y., Lacroix C. The composition and metabolic activity of child gut microbiota demonstrate differential adaptation to varied nutrient loads in an in vitro model of colonic fermentation. FEMS Microbiol. Ecol. 2012;80:608–623. doi: 10.1111/j.1574-6941.2012.01330.x.
  371. Sanmiguel C., Gupta A., Mayer E.A. Gut Microbiome and Obesity: A Plausible Explanation for Obesity. Curr. Obes. Rep. 2015;4:250–261. doi: 10.1007/s13679-015-0152-0.
  372. Scarpellini E., Cazzato A., Lauritano C., Gabrielli M., Lupascu A., Gerardino L., Abenavoli L., Petruzzellis C., Gasbarrini G., Gasbarrini A. Probiotics: Which and when? Dig. Dis. 2008;26:175–182. doi: 10.1159/000116776.
  373. Schwiertz A., Taras D., Schäfer K., Beijer S., Bos N.A., Donus C., Hardt P.D. Microbiota and SCFA in lean and overweight healthy subjects. Obesity. 2010;18:190–195. doi: 10.1038/oby.2009.167.
  374. Duncan S.H., Belenguer A., Holtrop G., Johnstone A.M., Flint H.J., Lobley G.E. Reduced dietary intake of carbohydrates by obese subjects results in decreased concentrations of butyrate and butyrate-producing bacteria in feces. Appl. Environ. Microbiol. 2007;73:1073–1078. doi: 10.1128/AEM.02340-06.
  375. Patil D.P., Dhotre D.P., Chavan S.G., Sultan A., Jain D.S., Lanjekar V.B., Gangawani J., Shah P.S., Todkar J.S., Shah S., et al. Molecular analysis of gut microbiota in obesity among Indian individuals. J. Biosci. 2012;37:647–657. doi: 10.1007/s12038-012-9244-0.
  376. Cuevas-Sierra A., Ramos-Lopez O., Riezu-Boj J.I., Milagro F.I., Martinez J.A. Diet, Gut Microbiota, and Obesity: Links with Host Genetics and Epigenetics and Potential Applications. Adv. Nutr. 2019;10:S17–S30. doi: 10.1093/advances/nmy078.
  377. Hiippala K., Jouhten H., Ronkainen A., Hartikainen A., Kainulainen V., Jalanka J., Satokari R. The Potential of Gut Commensals in Reinforcing Intestinal Barrier Function and Alleviating Inflammation. Nutrients. 2018;10:988. doi: 10.3390/nu10080988.
  378. Cani P.D., Amar J., Iglesias M.A., Poggi M., Knauf C., Bastelica D., Neyrinck A.M., Fava F., Tuohy K.M., Chabo C., et al. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance. Diabetes. 2007;56:1761–1772. doi: 10.2337/db06-1491.
  379. Zhao Y., He X., Shi X., Huang C., Liu J., Zhou S., Heng C.K. Association between serum amyloid A and obesity: A meta-analysis and systematic review. Inflamm. Res. 2010;59:323–334. doi: 10.1007/s00011-010-0163-y.
  380. Reigstad C.S., Lundén G.O., Felin J., Bäckhed F. Regulation of serum amyloid A3 (SAA3) in mouse colonic epithelium and adipose tissue by the intestinal microbiota. PLoS ONE. 2009;4:e5842. doi: 10.1371/journal.pone.0005842.
  381. Muscogiuri G., Balercia G., Barrea L., Cignarelli A., Giorgino F., Holst J.J., Laudisio D., Orio F., Tirabassi G., Colao A. Gut: A key player in the pathogenesis of type 2 diabetes? Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2018;58:1294–1309. doi: 10.1080/10408398.2016.1252712.
  382. Alex S., Lichtenstein L., Dijk W., Mensink R.P., Tan N.S., Kersten S. ANGPTL4 is produced by entero-endocrine cells in the human intestinal tract. Histochem. Cell Biol. 2014;141:383–391. doi: 10.1007/s00418-013-1157-y.
  383. Ohira H., Tsutsui W., Fujioka Y. Are Short Chain Fatty Acids in Gut Microbiota Defensive Players for Inflammation and Atherosclerosis? J. Atheroscler. Thromb. 2017;24:660–672. doi: 10.5551/jat.RV17006.
  384. Melanie Schirmer, Ashley Garner, Hera Vlamakis, and Ramnik J. Xavier, Microbial genes and pathways in inflammatory bowel disease, Nat Rev Microbiol. 2019 Aug; 17(8): 497–511. doi: 10.1038/s41579-019-0213-6
  385. Ijssennagger N et al. Gut microbiota facilitates dietary heme-induced epithelial hyperproliferation by opening the mucus barrier in colon. Proc Natl Acad Sci U S A 112, 10038–10043, doi:10.1073/pnas.1507645112 (2015).
  386. Yano JM et al. Indigenous bacteria from the gut microbiota regulate host serotonin biosynthesis. Cell 161, 264–276, doi:10.1016/j.cell.2015.02.047 (2015).
  387. Reinhardt C et al. Tissue factor and PAR1 promote microbiota-induced intestinal vascular remodelling. Nature 483, 627–631, doi:10.1038/nature10893 (2012).
  388. Cho I et al. Antibiotics in early life alter the murine colonic microbiome and adiposity. Nature 488, 621–626, doi:10.1038/nature11400 (2012).
  389. Lee WJ & Hase K Gut microbiota-generated metabolites in animal health and disease. Nat Chem Biol 10, 416–424, doi:10.1038/nchembio.1535 (2014).
  390. Fischbach MA & Segre JA Signaling in Host-Associated Microbial Communities. Cell 164, 1288–1300, doi:10.1016/j.cell.2016.02.037 (2016).
  391. Turnbaugh PJ et al. A core gut microbiome in obese and lean twins. Nature 457, 480–484, doi:10.1038/nature07540 (2009).
  392. Le Chatelier E et al. Richness of human gut microbiome correlates with metabolic markers. Nature 500, 541–546, doi:10.1038/nature12506 (2013).
  393. Qin J et al. A metagenome-wide association study of gut microbiota in type 2 diabetes. Nature 490, 55–60, doi:10.1038/nature11450 (2012).
  394. Karlsson FH et al. Gut metagenome in European women with normal, impaired and diabetic glucose control. Nature 498, 99–103, doi:10.1038/nature12198 (2013). [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  395. 11. Wang Z et al. Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease. Nature 472, 57–63, doi:10.1038/nature09922 (2011).
  396. Koeth RA et al. Intestinal microbiota metabolism of L-carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis. Nat Med 19, 576–585, doi:10.1038/nm.3145 (2013).
  397. Tang WH et al. Intestinal microbial metabolism of phosphatidylcholine and cardiovascular risk. N Engl J Med 368, 1575–1584, doi:10.1056/NEJMoa1109400 (2013).
  398. Hsiao EY et al. Microbiota modulate behavioral and physiological abnormalities associated with neurodevelopmental disorders. Cell 155, 1451–1463, doi:10.1016/j.cell.2013.11.024 (2013).
  399. Fujimura KE et al. Neonatal gut microbiota associates with childhood multisensitized atopy and T cell differentiation. Nat Med 22, 1187–1191, doi:10.1038/nm.4176 (2016).
  400. Arrieta MC et al. Early infancy microbial and metabolic alterations affect risk of childhood asthma. Sci Transl Med 7, 307ra152, doi:10.1126/scitranslmed. aab2271 (2015).
  401. Vatanen T et al. Variation in Microbiome LPS Immunogenicity Contributes to Autoimmunity in Humans. Cell 165, 1551, doi:10.1016/j.cell.2016.05.056 (2016).
  402. Zhao G et al. Intestinal virome changes precede autoimmunity in type I diabetes-susceptible children. Proc Natl Acad Sci U S A 114, E6166–E6175, doi:10.1073/pnas.1706359114 (2017).
  403. Huang H et al. Fine-mapping inflammatory bowel disease loci to single-variant resolution. Nature 547, 173–178, doi:10.1038/nature22969 (2017).
  404. Lamas B et al. CARD9 impacts colitis by altering gut microbiota metabolism of tryptophan into aryl hydrocarbon receptor ligands. Nat Med 22, 598–605, doi:10.1038/nm.4102 (2016).
  405. Imhann F et al. Interplay of host genetics and gut microbiota underlying the onset and clinical presentation of inflammatory bowel disease. Gut 67, 108–119, doi:10.1136/gutjnl-2016-312135 (2018).
  406. Ng SC et al. Worldwide incidence and prevalence of inflammatory bowel disease in the 21st century: a systematic review of population-based studies. Lancet 390, 2769–2778, doi:10.1016/S0140-6736(17)32448-0 (2018).
  407. Zhernakova A et al. Population-based metagenomics analysis reveals markers for gut microbiome composition and diversity. Science 352, 565–569, doi:10.1126/science.aad3369 (2016).
  408. Rothschild D et al. Environment dominates over host genetics in shaping human gut microbiota. Nature 555, 210–215, doi:10.1038/nature25973 (2018).
  409. Kronman MP, Zaoutis TE, Haynes K, Feng R & Coffin SE Antibiotic exposure and IBD development among children: a population-based cohort study. Pediatrics 130, e794–803, doi:10.1542/peds.2011-3886 (2012).
  410. Ferrante M et al. New serological markers in inflammatory bowel disease are associated with complicated disease behaviour. Gut 56, 1394–1403, doi:10.1136/gut.2006.108043 (2007).
  411. Dotan I et al. Antibodies against laminaribioside and chitobioside are novel serologic markers in Crohn’s disease. Gastroenterology 131, 366–378, doi:10.1053/j.gastro.2006.04.030 (2006).
  412. Schirmer M et al. Compositional and Temporal Changes in the Gut Microbiome of Pediatric Ulcerative Colitis Patients Are Linked to Disease Course. Cell Host Microbe 24, 600–610 e604, doi:10.1016/j.chom.2018.09.009 (2018).
  413. Schaubeck M et al. Dysbiotic gut microbiota causes transmissible Crohn’s disease-like ileitis independent of failure in antimicrobial defence. Gut 65, 225–237, doi:10.1136/gutjnl-2015-309333 (2016).
  414. Couturier-Maillard A et al. NOD2-mediated dysbiosis predisposes mice to transmissible colitis and colorectal cancer. J Clin Invest 123, 700–711, doi:10.1172/JCI62236 (2013).
  415. Elinav E et al. NLRP6 inflammasome regulates colonic microbial ecology and risk for colitis. Cell 145, 745–757, doi:10.1016/j.cell.2011.04.022 (2011).
  416. Garrett WS et al. Communicable ulcerative colitis induced by T-bet deficiency in the innate immune system. Cell 131, 33–45, doi:10.1016/j.cell.2007.08.017 (2007).
  417. Henao-Mejia J et al. Inflammasome-mediated dysbiosis regulates progression of NAFLD and obesity. Nature 482, 179–185, doi:10.1038/nature10809 (2012).
  418. Ivanov II et al. Induction of intestinal Th17 cells by segmented filamentous bacteria. Cell 139, 485–498, doi:10.1016/j.cell.2009.09.033 (2009).
  419. Sellon RK et al. Resident enteric bacteria are necessary for development of spontaneous colitis and immune system activation in interleukin-10-deficient mice. Infect Immun 66, 5224–5231 (1998).
  420. Schultz M et al. IL-2-deficient mice raised under germfree conditions develop delayed mild focal intestinal inflammation. Am J Physiol 276, G1461–1472 (1999).
  421. Rath HC, Wilson KH & Sartor RB Differential induction of colitis and gastritis in HLA-B27 transgenic rats selectively colonized with Bacteroides vulgatus or Escherichia coli. Infect Immun 67, 2969–2974 (1999).
  422. Xavier RJ & Podolsky DK Unravelling the pathogenesis of inflammatory bowel disease. Nature 448, 427–434, doi:10.1038/nature06005 (2007).
  423. Bunker JJ & Bendelac A IgA Responses to Microbiota. Immunity 49, 211–224, doi:10.1016/j.immuni.2018.08.011 (2018).
  424. Mkaddem SB et al. IgA, IgA receptors, and their anti-inflammatory properties. Curr Top Microbiol Immunol 382, 221–235, doi:10.1007/978-3-319-07911-0_10 (2014).
  425. Moon C et al. Vertically transmitted faecal IgA levels determine extra-chromosomal phenotypic variation. Nature 521, 90–93, doi:10.1038/nature14139 (2015).
  426. Mohanan V et al. C1orf106 is a colitis risk gene that regulates stability of epithelial adherens junctions. Science, doi:10.1126/science.aan0814 (2018).
  427. Gaudier E et al. Butyrate specifically modulates MUC gene expression in intestinal epithelial goblet cells deprived of glucose. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 287, G1168–1174, doi:10.1152/ajpgi.00219.2004 (2004).
  428. Furusawa Y et al. Commensal microbe-derived butyrate induces the differentiation of colonic regulatory T cells. Nature 504, 446–450, doi:10.1038/nature12721 (2013).
  429. Kim MH, Kang SG, Park JH, Yanagisawa M & Kim CH Short-chain fatty acids activate GPR41 and GPR43 on intestinal epithelial cells to promote inflammatory responses in mice. Gastroenterology 145, 396–406 e391–310, doi:10.1053/ j.gastro.2013.04.056 (2013).
  430. Venkatesh M et al. Symbiotic bacterial metabolites regulate gastrointestinal barrier function via the xenobiotic sensor PXR and Toll-like receptor 4. Immunity 41, 296–310, doi:10.1016/j.immuni.2014.06.014 (2014).
  431. Wlodarska M et al. Indoleacrylic Acid Produced by Commensal Peptostreptococcus Species Suppresses Inflammation. Cell Host Microbe 22, 25–37 e26, doi:10.1016/j.chom.2017.06.007 (2017).
  432. Dominguez-Bello MG et al. Delivery mode shapes the acquisition and structure of the initial microbiota across multiple body habitats in newborns. Proc Natl Acad Sci U S A 107, 11971–11975, doi:10.1073/pnas.1002601107 (2010).
  433. Backhed F et al. Dynamics and Stabilization of the Human Gut Microbiome during the First Year of Life. Cell Host Microbe 17, 690–703, doi:10.1016/j.chom. 2015.04.004 (2015).
  434. Jakobsson HE et al. Decreased gut microbiota diversity, delayed Bacteroidetes colonisation and reduced Th1 responses in infants delivered by caesarean section. Gut 63, 559–566, doi:10.1136/gutjnl-2012-303249 (2014).
  435. Atarashi K et al. Induction of colonic regulatory T cells by indigenous Clostridium species. Science 331, 337–341, doi:10.1126/science.1198469 (2011).
  436. Olszak T et al. Microbial exposure during early life has persistent effects on natural killer T cell function. Science 336, 489–493, doi:10.1126/science.1219328 (2012).
  437. An D et al. Sphingolipids from a symbiotic microbe regulate homeostasis of host intestinal natural killer T cells. Cell 156, 123–133, doi:10.1016/j.cell.2013. 11.042 (2014).
  438. Lopez-Serrano P et al. Environmental risk factors in inflammatory bowel diseases. Investigating the hygiene hypothesis: a Spanish case-control study. Scand J Gastroenterol 45, 1464–1471, doi:10.3109/00365521.2010.510575 (2010).
  439. von Mutius E Allergies, infections and the hygiene hypothesis–the epidemiological evidence. Immunobiology 212, 433–439, doi:10.1016/j.imbio. 2007.03.002 (2007).
  440. Britton GJ et al. Microbiotas from Humans with Inflammatory Bowel Disease Alter the Balance of Gut Th17 and RORgammat(+) Regulatory T Cells and Exacerbate Colitis in Mice. Immunity 50, 212–224 e214, doi:10.1016/j.immuni.2018.12.015 (2019).
  441. Gaboriau-Routhiau V et al. The key role of segmented filamentous bacteria in the coordinated maturation of gut helper T cell responses. Immunity 31, 677–689, doi:10.1016/j.immuni.2009.08.020 (2009).
  442. Mao K et al. Innate and adaptive lymphocytes sequentially shape the gut microbiota and lipid metabolism. Nature 554, 255–259, doi:10.1038/nature25437 (2018).
  443. Atarashi K et al. Th17 Cell Induction by Adhesion of Microbes to Intestinal Epithelial Cells. Cell 163, 367–380, doi:10.1016/j.cell.2015.08.058 (2015).
  444. Dobes J et al. Gastrointestinal Autoimmunity Associated With Loss of Central Tolerance to Enteric alpha-Defensins. Gastroenterology 149, 139–150, doi:10.1053/j.gastro.2015.05.009 (2015).
  445. Round JL & Mazmanian SK Inducible Foxp3+ regulatory T-cell development by a commensal bacterium of the intestinal microbiota. Proc Natl Acad Sci U S A 107, 12204–12209, doi:10.1073/pnas.0909122107 (2010).
  446. Atarashi K et al. Treg induction by a rationally selected mixture of Clostridia strains from the human microbiota. Nature 500, 232–236, doi:10.1038/nature12331 (2013).
  447. Gevers D et al. The treatment-naive microbiome in new-onset Crohn’s disease. Cell Host Microbe 15, 382–392, doi:10.1016/j.chom.2014.02.005 (2014).
  448. Sokol H, Lay C, Seksik P & Tannock GW Analysis of bacterial bowel communities of IBD patients: what has it revealed? Inflamm Bowel Dis 14, 858–867, doi:10.1002/ibd.20392 (2008).
  449. Scanlan PD, Shanahan F, O’Mahony C & Marchesi JR Culture-independent analyses of temporal variation of the dominant fecal microbiota and targeted bacterial subgroups in Crohn’s disease. J Clin Microbiol 44, 3980–3988, doi:10.1128/JCM.00312-06 (2006).
  450. Ott SJ et al. Reduction in diversity of the colonic mucosa associated bacterial microflora in patients with active inflammatory bowel disease. Gut 53, 685–693 (2004).
  451. Gophna U, Sommerfeld K, Gophna S, Doolittle WF & Veldhuyzen van Zanten SJ Differences between tissue-associated intestinal microfloras of patients with Crohn’s disease and ulcerative colitis. J Clin Microbiol 44, 4136–4141, doi:10.1128/JCM.01004-06 (2006).
  452. Frank DN et al. Molecular-phylogenetic characterization of microbial community imbalances in human inflammatory bowel diseases. Proc Natl Acad Sci U S A 104, 13780–13785, doi:10.1073/pnas.0706625104 (2007).
  453. Swidsinski A, Weber J, Loening-Baucke V, Hale LP & Lochs H Spatial organization and composition of the mucosal flora in patients with inflammatory bowel disease. J Clin Microbiol 43, 3380–3389, doi:10.1128/JCM.43.7.3380-3389.2005 (2005).
  454. Swidsinski A et al. Mucosal flora in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 122, 44–54 (2002).
  455. Kotlowski R, Bernstein CN, Sepehri S & Krause DO High prevalence of Escherichia coli belonging to the B2+D phylogenetic group in inflammatory bowel disease. Gut 56, 669–675, doi:10.1136/gut.2006.099796 (2007).
  456. Mylonaki M, Rayment NB, Rampton DS, Hudspith BN & Brostoff J Molecular characterization of rectal mucosa-associated bacterial flora in inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 11, 481–487 (2005).
  457. Conte MP et al. Gut-associated bacterial microbiota in paediatric patients with inflammatory bowel disease. Gut 55, 1760–1767, doi:10.1136/gut. 2005.078824 (2006).
  458. Schultsz C, Van Den Berg FM, Ten Kate FW, Tytgat GN & Dankert J The intestinal mucus layer from patients with inflammatory bowel disease harbors high numbers of bacteria compared with controls. Gastroenterology 117, 1089–1097 (1999).
  459. Prindiville T, Cantrell M & Wilson KH Ribosomal DNA sequence analysis of mucosa-associated bacteria in Crohn’s disease. Inflamm Bowel Dis 10, 824–833 (2004).
  460. Yilmaz B et al. Microbial network disturbances in relapsing refractory Crohn’s disease. Nat Med, doi:10.1038/s41591-018-0308-z (2019).
  461. Morgan XC et al. Dysfunction of the intestinal microbiome in inflammatory bowel disease and treatment. Genome Biol 13, R79, doi:10.1186/gb-2012-13-9-r79 (2012).
  462. Vich Vila A et al. Gut microbiota composition and functional changes in inflammatory bowel disease and irritable bowel syndrome. Sci Transl Med 10, doi:10.1126/scitranslmed.aap8914 (2018).
  463. Franzosa EA et al. Gut microbiome structure and metabolic activity in inflammatory bowel disease. Nat Microbiol 4, 293–305, doi:10.1038/s41564-018-0306-4 (2019).
  464. Lewis JD et al. Inflammation, Antibiotics, and Diet as Environmental Stressors of the Gut Microbiome in Pediatric Crohn’s Disease. Cell Host Microbe 18, 489–500, doi:10.1016/j.chom.2015.09.008 (2015).
  465. Hall AB et al. A novel Ruminococcus gnavus clade enriched in inflammatory bowel disease patients. Genome Med 9, 103, doi:10.1186/s13073-017-0490-5 (2017).
  466. Human Microbiome Project C Structure, function and diversity of the healthy human microbiome. Nature 486, 207–214, doi:10.1038/nature11234 (2012).
  467. Sundin J et al. Fecal chromogranins and secretogranins are linked to the fecal and mucosal intestinal bacterial composition of IBS patients and healthy subjects. Sci Rep 8, 16821, doi:10.1038/s41598-018-35241-6 (2018).
  468. Konstantinidis KT, Rossello-Mora R & Amann R Uncultivated microbes in need of their own taxonomy. ISME J 11, 2399–2406, doi:10.1038/ismej.2017.113 (2017).
  469. Martinez-Medina M & Garcia-Gil LJ Escherichia coli in chronic inflammatory bowel diseases: An update on adherent invasive Escherichia coli pathogenicity. World J Gastrointest Pathophysiol 5, 213–227, doi:10.4291/wjgp.v5.i3.213 (2014).
  470. Elhenawy W, Tsai CN & Coombes BK Host-Specific Adaptive Diversification of Crohn’s Disease-Associated Adherent-Invasive Escherichia coli. Cell Host Microbe 25, 301–312 e305, doi:10.1016/j.chom.2018.12.010 (2019).
  471. Palmela C et al. Adherent-invasive Escherichia coli in inflammatory bowel disease. Gut 67, 574–587, doi:10.1136/gutjnl-2017-314903 (2018).
  472. Atarashi K et al. Ectopic colonization of oral bacteria in the intestine drives TH1 cell induction and inflammation. Science 358, 359–365, doi:10.1126/science .aan4526 (2017).
  473. Rashid T, Ebringer A & Wilson C The role of Klebsiella in Crohn’s disease with a potential for the use of antimicrobial measures. Int J Rheumatol 2013, 610393, doi:10.1155/2013/610393 (2013).
  474. Garrett WS et al. Enterobacteriaceae act in concert with the gut microbiota to induce spontaneous and maternally transmitted colitis. Cell Host Microbe 8, 292–300, doi:10.1016/j.chom.2010.08.004 (2010).
  475. Carvalho FA et al. Crohn’s disease adherent-invasive Escherichia coli colonize and induce strong gut inflammation in transgenic mice expressing human CEACAM. J Exp Med 206, 2179–2189, doi:10.1084/jem.20090741 (2009).
  476. Lopez-Siles M, Duncan SH, Garcia-Gil LJ & Martinez-Medina M Faecalibacterium prausnitzii: from microbiology to diagnostics and prognostics. ISME J 11, 841–852, doi:10.1038/ismej.2016.176 (2017).
  477. Franzosa EA et al. Relating the metatranscriptome and metagenome of the human gut. Proc Natl Acad Sci U S A 111, E2329–2338, doi:10.1073/pnas.1319284111 (2014).
  478. Schirmer M et al. Dynamics of metatranscription in the inflammatory bowel disease gut microbiome. Nat Microbiol 3, 337–346, doi:10.1038/s41564-017-0089-z (2018).
  479. Korem T et al. Growth dynamics of gut microbiota in health and disease inferred from single metagenomic samples. Science 349, 1101–1106, doi:10.1126/science.aac4812 (2015).
  480. Thorburn AN, Macia L & Mackay CR Diet, metabolites, and “western-lifestyle” inflammatory diseases. Immunity 40, 833–842, doi:10.1016/j.immuni.2014.05. 014 (2014).
  481. Donia MS & Fischbach MA HUMAN MICROBIOTA. Small molecules from the human microbiota. Science 349, 1254766, doi:10.1126/science.1254766 (2015).
  482. Ursell LK et al. The intestinal metabolome: an intersection between microbiota and host. Gastroenterology 146, 1470–1476, doi:10.1053/j.gastro.2014.03.001 (2014).
  483. Levy M et al. Microbiota-Modulated Metabolites Shape the Intestinal Microenvironment by Regulating NLRP6 Inflammasome Signaling. Cell 163, 1428–1443, doi:10.1016/j.cell.2015.10.048 (2015).
  484. Jacobs JP et al. A Disease-Associated Microbial and Metabolomics State in Relatives of Pediatric Inflammatory Bowel Disease Patients. Cell Mol Gastroenterol Hepatol 2, 750–766, doi:10.1016/j.jcmgh.2016.06.004 (2016).
  485. Kolho KL, Pessia A, Jaakkola T, de Vos WM & Velagapudi V Faecal and Serum Metabolomics in Paediatric Inflammatory Bowel Disease. J Crohns Colitis 11, 321–334, doi:10.1093/ecco-jcc/jjw158 (2017).
  486. Scoville EA et al. Alterations in Lipid, Amino Acid, and Energy Metabolism Distinguish Crohn’s Disease from Ulcerative Colitis and Control Subjects by Serum Metabolomic Profiling. Metabolomics 14, doi:10.1007/s11306-017-1311-y (2018).
  487. Jansson J et al. Metabolomics reveals metabolic biomarkers of Crohn’s disease. PLoS One 4, e6386, doi:10.1371/journal.pone.0006386 (2009).
  488. Mitsuyama K et al. Antibody markers in the diagnosis of inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol 22, 1304–1310, doi:10.3748/wjg.v22.i3.1304 (2016).
  489. Sokol H et al. Fungal microbiota dysbiosis in IBD. Gut 66, 1039–1048, doi:10.1136/gutjnl-2015-310746 (2017).
  490. Leonardi I et al. CX3CR1(+) mononuclear phagocytes control immunity to intestinal fungi. Science 359, 232–236, doi:10.1126/science.aao1503 (2018).
  491. Chiaro TR et al. A member of the gut mycobiota modulates host purine metabolism exacerbating colitis in mice. Sci Transl Med 9, doi:10.1126/scitranslmed.aaf9044 (2017).
  492. Limon JJ et al. Malassezia Is Associated with Crohn’s Disease and Exacerbates Colitis in Mouse Models. Cell Host Microbe 25, 377–388 e376, doi:10.1016/j.chom.2019.01.007 (2019).
  493. Cadwell K et al. Virus-plus-susceptibility gene interaction determines Crohn’s disease gene Atg16L1 phenotypes in intestine. Cell 141, 1135–1145, doi:10.1016/j.cell.2010.05.009 (2010).
  494. McGovern DP et al. Fucosyltransferase 2 (FUT2) non-secretor status is associated with Crohn’s disease. Hum Mol Genet 19, 3468–3476, doi:10.1093/hmg/ddq248 (2010).
  495. Wilen CB et al. Tropism for tuft cells determines immune promotion of norovirus pathogenesis. Science 360, 204–208, doi:10.1126/science.aar3799 (2018).
  496. Norman JM et al. Disease-specific alterations in the enteric virome in inflammatory bowel disease. Cell 160, 447–460, doi:10.1016/j.cell.2015.01.002 (2015).
  497. Lopetuso LR, Ianiro G, Scaldaferri F, Cammarota G & Gasbarrini A Gut Virome and Inflammatory Bowel Disease. Inflamm Bowel Dis 22, 1708–1712, doi:10.1097/MIB.0000000000000807 (2016).
  498. Ananthakrishnan AN et al. Gut Microbiome Function Predicts Response to Anti-integrin Biologic Therapy in Inflammatory Bowel Diseases. Cell Host Microbe 21, 603–610 e603, doi:10.1016/j.chom.2017.04.010 (2017).
  499. Kolho KL et al. Fecal Microbiota in Pediatric Inflammatory Bowel Disease and Its Relation to Inflammation. Am J Gastroenterol 110, 921–930, doi:10.1038/ajg.2015.149 (2015).
  500. Doherty MK et al. Fecal Microbiota Signatures Are Associated with Response to Ustekinumab Therapy among Crohn’s Disease Patients. MBio 9, doi:10.1128/mBio.02120-17 (2018).
  501. Shaw KA et al. Dysbiosis, inflammation, and response to treatment: a longitudinal study of pediatric subjects with newly diagnosed inflammatory bowel disease. Genome Med 8, 75, doi:10.1186/s13073-016-0331-y (2016).
  502. Halmos EP & Gibson PR Dietary management of IBD–insights and advice. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 12, 133–146, doi:10.1038/nrgastro.2015.11 (2015).
  503. Narula N et al. Enteral nutritional therapy for induction of remission in Crohn’s disease. Cochrane Database Syst Rev 4, CD000542, doi:10.1002/14651858.CD000542.pub3 (2018).
  504. Dziechciarz P, Horvath A, Shamir R & Szajewska H Meta-analysis: enteral nutrition in active Crohn’s disease in children. Aliment Pharmacol Ther 26, 795–806, doi:10.1111/j.1365-2036.2007.03431.x (2007).
  505. Albenberg LG & Wu GD Diet and the intestinal microbiome: associations, functions, and implications for health and disease. Gastroenterology 146, 1564–1572, doi:10.1053/j.gastro.2014.01.058 (2014).
  506. Lee D et al. Diet in the pathogenesis and treatment of inflammatory bowel diseases. Gastroenterology 148, 1087–1106, doi:10.1053/j.gastro.2015.01.007 (2015).
  507. Ananthakrishnan AN et al. A prospective study of long-term intake of dietary fiber and risk of Crohn’s disease and ulcerative colitis. Gastroenterology 145, 970–977, doi:10.1053/j.gastro.2013.07.050 (2013).
  508. 124. Llewellyn SR et al. Interactions Between Diet and the Intestinal Microbiota Alter Intestinal Permeability and Colitis Severity in Mice. Gastroenterology 154, 1037–1046 e1032, doi:10.1053/j.gastro.2017.11.030 (2018). [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  509. Albenberg L et al. A Diet Low in Red and Processed Meat Does Not Reduce Rate of Crohn’s Disease Flares. Gastroenterology, doi:10.1053/j.gastro.2019.03.015 (2019).
  510. Paramsothy S et al. Faecal Microbiota Transplantation for Inflammatory Bowel Disease: A Systematic Review and Meta-analysis. J Crohns Colitis 11, 1180–1199, doi:10.1093/ecco-jcc/jjx063 (2017).
  511. Tanoue T et al. A defined commensal consortium elicits CD8 T cells and anti-cancer immunity. Nature 565, 600–605, doi:10.1038/s41586-019-0878-z (2019).