Select Your Style

Choose View Style

  • Full
  • Boxed

Choose Colour style

  • skyblue
  • green
  • blue
  • coral
  • cyan
  • eggplant
  • pink
  • slateblue
  • gold
  • red

Μελέτη ανασκόπησης: To Λυκοπένιο και ο Ρόλος τoυ στην Λειτουργία του Οργανισμού στην Πρόληψη και Θεραπεία: ο Μηχανισμός Απορρόφησης και Δράσης

To Λυκοπένιο και ο Ρόλος τoυ στην Λειτουργία του Οργανισμού στην Πρόληψη και Θεραπεία: ο Μηχανισμός Απορρόφησης και Δράσης

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ

1. Εισαγωγή

2. Η εμφάνιση και οι ιδιότητες του λυκοπενίου

    2.1 Το οξειδωτικό στρες

    2.2 Οι αντιοξειδωτικές ιδιότητες του λυκοπενίου

    2.3 Το λυκοπένιο ως εργαλείο επιγενετικών μελετών

3. Το λυκοπένιο και o αντιοξειδωτικός ρόλος του στην πρόληψη των
         καρδιαγγειακών παθήσεων

    3.1 Οι θεωρίες για την εξέλιξη της καρδιαγγειακής νόσου

    3.2 Οι μηχανισμοί οξείδωσης της LDL

          3.2.1 Η μυελοπεροξειδάση

          3.2.2 Το υπεροξυνιτρώδες

          3.2.3 Τα ιόντα των μετάλλων

          3.2.4 Η επίδραση στα μακροφάγα

4. Λυκοπένιο ως καρδιαγγειακό αντιοξειδωτικό in vitro

    4.1 Χημειοαναλυτικές μελέτες

    4.2 Μελέτες κυττάρων in vitro

    4.3 Επιδημιολογικές μελέτες

    4.5 Μελέτες in vivo

    4.6 Λυκοπένιο και αθηροσκλήρωση

5. Το λυκοπένιο στο μεταβολικό σύνδρομο

6. Το λυκοπένιο στις διαταραχές της γνωστικής λειτουργίας

    6.1 Το λυκοπένιο και η γνωστική απόδοση

    6.2 Το λυκοπένιο και η ανάπτυξη της άνοιας

    6.3 Το λυκοπένιο και η προ υπάρχουσα άνοια

7. Βιβλιογραφία

1. Εισαγωγή

Στην μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Małgorzata Grabowska και συνεργάτες [1], με τίτλο: «Ας γίνει η τροφή το φάρμακό σας: Οι nutraceutical ιδιότητες του λυκοπενίου», αναλύοντας τις μελέτες των P. M. Kris-Etherton, και συνεργατών … D. Li,  και συνεργατών [2-50], οι συντάκτης της ανασκόπησης αυτής περιγράφουν: «Τα τελευταία χρόνια, το ενδιαφέρον της επιστημονικής κοινότητας και του κοινού για τα λειτουργικά τρόφιμα και τα nutraceuticals έχει αυξηθεί σημαντικά.

Υπάρχει ανάγκη να καθοριστούν ενώσεις που υπάρχουν φυσικά σε μη επεξεργασμένα τρόφιμα που μπορούν να χρησιμεύσουν ως ενεργοί και ισχυροί επαγωγείς της υγείας.

Τα φυτοχημικά είναι μια κατηγορία βιοδραστικών μορίων που μπορούν να ληφθούν από τα φυτά και στη συνέχεια να προστεθούν στα τρόφιμα. Η συμπλήρωση των φυτοχημικών είναι γνωστό ότι συνδυάζουν τόσο θρεπτικά οφέλη όσο και οφέλη για την υγεία.

Μεταξύ των πιο γνωστών φυτοχημικών είναι τα καροτενοειδή, οι πολυφαινόλες, οι οργανο-θειϊκές και ενώσεις σεληνίου  [2].

Τα καροτενοειδή είναι φυσικές χρωστικές ουσίες που δίνουν σε μερικά φρούτα και λαχανικά την φωτεινή εμφάνισή τους. Η διάταξη των χημικών δεσμών μέσα σε καροτενοειδή σε ένα σύστημα διαμόρφωσης π-ηλεκτρονίων που δημιουργεί κίτρινα, πορτοκαλί και κόκκινα χρώματα.

Στη φύση, τα καροτενοειδή εμπλέκονται στη φωτοσύνθεση μέσω της αλληλεπίδρασης τους με την χλωροφύλλη. Προστατεύουν επίσης τα φυτικά κύτταρα ενεργώντας ως ριζοσπάστες ελεύθερων ριζών [2]. Τα καροτενοειδή βιοσυντίθενται de novo από κυανοβακτήρια, φωτοσυνθετικά βακτήρια, φύκια, μύκητες, ζύμες και φυτά. Τα ζώα αποκτούν τα καροτενοειδή τρώγοντας αυτούς τους οργανισμούς στην διατροφική τους αλυσίδα [3].

Περισσότερα από τα πάνω επτακόσια γνωστά καροτενοειδή βρίσκονται σε φύλλα, λουλούδια, και φρούτα των διαφόρων φυτών [4, 5]. Εξήντα από αυτά τα καροτενοειδή είναι συνήθως παρόντα στην ανθρώπινη διατροφή, και είκοσι μπορούν να ανιχνευθούν στο αίμα και τους ιστούς του ανθρώπου [6]. Ωστόσο, μόνο έξι καροτενοειδή, δηλαδή α- και β-καροτένιο, β-κρυπτοξανθίνη, λουτεΐνη, λυκοπένιο, και ζεαξανθίνη, είναι ανιχνεύσιμα σε σημαντικές ποσότητες [4].

2. Η εμφάνιση και οι ιδιότητες του λυκοπενίου

Το λυκοπένιο έχει τον μοριακό τύπο C40H56 με μοριακό βάρος 536,873 g/mol. Χημικά, είναι ένας γραμμικός υδρογονάνθρακας πολυενίου που αποτελείται από 40 άτομα άνθρακα (Εικ. 1). Περιέχει 11 συζευγείς και δύο μη συζευγείς διπλούς δεσμούς, οι οποίοι υποβάλλονται σε ισομέρηση σε 5-cis, 9-cis, 13-cis ή 15-cis κατά την έκθεση στο φως, τη θερμοκρασία και τις χημικές αντιδράσεις [7].

Εικ. 1 Chemical formula of lycopene

Λόγω της ακυκλικής δομής του, είναι διαλυτό σε οργανικούς διαλύτες όπως χλωροφόρμιο, εξάνιο, βενζόλιο, χλωριούχο μεθυλένιο και ακετόνη. Είναι ελαφρώς διαλυτό σε μεθανόλη ή αιθανόλη και είναι αδιάλυτο στο νερό [8].

Το λυκοπένιο είναι το καροτενοειδές που είναι υπεύθυνο για το κόκκινο χρώμα στα φυτά απορροφώντας το φως με το μήκος κύματος maxima σε λ = 444, 470 και 502 nm [9]. Το λυκοπένιο βρίσκεται στα κόκκινα φρούτα και λαχανικά, όπως καρπούζια, ροζ γκρέιπφρουτ, βερίκοκα, ροζ γκουάβα, παπάγια, τριανταφυλλιές, καρότα, κολοκύθα, γλυκοπατάτες και ντομάτες (Πίνακας 1).

Πίνακας 1 Contents of lycopene in selected fruits and vegetables [12, 13]

Οι ντομάτες είναι μια ιδιαίτερα πλούσια πηγή αυτής της ένωσης, που περιλαμβάνει το 80% έως 90% του συνόλου της περιεκτικότητας σε καροτενοειδή τρόφιμα [10]. Το λυκοπένιο μπορεί επίσης να παραχθεί από θαλάσσια haloarchaea που ανήκει στην οικογένεια Haloferacaceae [11].

Υπάρχουν μεγάλες αποκλίσεις στα επίπεδα περιεκτικότητας σε λυκοπένιο (πίνακας 1) που εξαρτώνται από την ποικιλία και το βαθμό ωριμότητας των λαχανικών [14]. Η θερμοκρασία περιβάλλοντος στη φάση ωρίμανσης αλλάζει επίσης την ποσότητα λυκοπενίου στις ντομάτες.

Μια μείωση 31% χαρακτηρίζει τα λαχανικά που συγκομίζονται κατά τη διάρκεια του καλοκαιριού σε σύγκριση με άλλες εποχές [15]. Ο λόγος για αυτό είναι ότι η βέλτιστη θερμοκρασία της αύξησης λυκοπενίου των φρούτων είναι 16 °C έως 26 °C. Σε θερμοκρασίες άνω των 35 °C, το λυκοπένιο μετατρέπεται σε β καροτένιο [16].

Ομοίως, σημαντικός αντίκτυπος είναι η ποιότητα του εδάφους στο οποίο αναπτύσσονται οι ντομάτες. Η χρήση ειδικού εδαφολογικού μείγματος με τους αποτελεσματικούς μικροοργανισμούς μπορεί να αυξήσει το περιεχόμενο λυκοπενίου μέχρι 36% [17].

Το 94% έως 96% του συνολικού φυσικού λυκοπενίου σε κόκκινα φρούτα ντομάτας εμφανίζεται στον θερμοδυναμικά σταθερό μετασχηματισμό, ο οποίος απορροφάται ελάχιστα [13, 18]. Η θερμική επεξεργασία προκαλεί ισομερισμό στη μορφή cis, ειδικά 5-cis, γεγονός που αυξάνει τη βιοδιαθεσιμότητα του λυκοπενίου [19].

Η υψηλή θερμοκρασία προκαλεί επίσης υποβάθμιση της κυτταρικής μήτρας, η οποία απελευθερώνει σημαντικές ποσότητες λυκοπενίου σε λιπιδικά κλάσματα στα τρόφιμα. Η θερμική επεξεργασία έχει ως αποτέλεσμα τη βελτίωση της διαλυτότητας και της απορρόφησης του λυκοπενίου χωρίς μείωση του αντιοξειδωτικού δυναμικού του [20].

Οι επεξεργασμένες ντομάτες, όπως κέτσαπ, σούπα, σάλτσα, χυμός και πελτέ ντομάτας, περιέχουν τις υψηλότερες ποσότητες λυκοπενίου (Εικ. 2). Μια μελέτη που ανέλυσε το περιεχόμενο του αίματος του λυκοπενίου σε άνδρες που υποβάλλονται σε προστατεκτομή (n = 33) έδειξε ότι η κατανάλωση σούπας ντομάτας, σάλτσα ή χυμός αύξησε σημαντικά τις συγκεντρώσεις λυκοπενίου στο πλάσμα κατά 66% (0,68 έως 1,13 μmol L−1), 71% (0,48 έως 0,82 μmol L−1) και 59% (0,49 έως 0,78 μmol L−1), αντίστοιχα [21].

Εικ. 2 Contents of lycopene in selected tomato products [12, 18]

Το λυκοπένιο δεν πρέπει να λαμβάνεται παρουσία προϊόντων που περιέχουν ασβέστιο, επειδή μειώνει τη βιοδιαθεσιμότητα του ασβεστίου κατά 84%, πιθανώς λόγω μεταβολής του ηλεκτρικού φορτίου των μικελίων κατά τη διάρκεια της πέψης [22, 23, 24].

Ένα μείγμα λυκοπενίου που περιέχει 40% έως 50% την cis μορφή (ως επί το πλείστον 5-cis, 9-cis, 13-cis, και 15-cis) περιλαμβάνει 21% έως 43% του συνόλου καροτενοειδή αίματος. Έτσι, είναι το κυρίαρχο καροτενοειδές στο ανθρώπινο πλάσμα [25, 26, 27]. Λόγω των λιποφιλικών ιδιοτήτων του, το λυκοπένιο και άλλα καροτενοειδή είναι παρόντα σε κλάσματα λιποπρωτεϊνών χαμηλής πυκνότητας και πολύ χαμηλής πυκνότητας του ορού [28].

Η ημερήσια πρόσληψη λυκοπενίου στις Ηνωμένες Πολιτείες κυμαίνεται από 3,7 έως 16,2mg ημερησίως [6]. Η υψηλότερη πρόσληψη τοματών και των προϊόντων τους μεταξύ των ευρωπαϊκών πληθυσμών εμφανίζεται στην Ελλάδα (163,6g ανά ημέρα) και στη νότια Ισπανία (97,6g ανά ημέρα), όπου κυριαρχεί η μεσογειακή διατροφή.

Η μικρότερη κατανάλωση στην Ευρώπη εμφανίζεται στις Κάτω Χώρες (15,7g ανά ημέρα), στη Γαλλία (22,0g ανά ημέρα) και στη Σουηδία (31,9g ανά ημέρας)· Έτσι, οι κάτοικοι των χωρών αυτών αντιπροσωπεύουν την ομάδα με την υψηλότερη ανάγκη για συμπληρώματα λυκοπενίου [29].

2.1  Το οξειδωτικό στρες

Τα αντιδραστικά είδη οξυγόνου (ROS) είναι χημικώς δραστικές ενώσεις των οποίων οι δομές περιέχουν οξυγονωμένα άτομα με μη αντιστοιχισμένα ηλεκτρόνια (ριζοσπάστες) ή δεσμούς O-O ικανούς να συμμετέχουν σε χημικές αντιδράσεις. Στο ανθρώπινο σώμα, οι ROS παράγονται ως αποτέλεσμα του φυσιολογικού στρες (υπεριώδης και ιονίζουσα ακτινοβολία, υψηλή θερμοκρασία), μέσω του μεταβολισμού εξωγενών χημικών ουσιών όπως φάρμακα, ή ως προϊόντα λειτουργίας του ανοσοποιητικού συστήματος.

Ωστόσο, η πιο κοινή πηγή ελεύθερων ριζών στο σώμα, παρέχοντας έως και 90%, είναι η κυτταρική αναπνοή που εμφανίζεται στα μιτοχόνδρια [30]. Ένας οργανισμός σε κατάσταση ομοιόστασης μπορεί να αφαιρέσει ή να αδρανοποιήσει τις ROS, ενώ οι διαταραχές στον έλεγχο της κυτταρικής κατάστασης redox και τη σηματοδότηση ονομάζονται οξειδωτικό στρες [31].

Η διατήρηση επαρκών επιπέδων ελεύθερων ριζών είναι απαραίτητη για τις διαδικασίες ζωής, επειδή ρυθμίζουν την έκφραση των γονιδίων, ενεργοποιούν πρωτεΐνες και κατευθύνουν τις οδούς σήματος.

Από την άλλη, οι υπερβολικές ποσότητες ROS οδηγούν σε καταστροφικές επιδράσεις, συμπεριλαμβανομένης της οξείδωσης των χρωμοσωμάτων, των βάσεων DNA, των πρωτεϊνών, των λιπιδίων μεμβράνης και των λιπιδίων χαμηλής πυκνότητας, των διαταραχών στις δομές του κυτταροσκελετού, της αδρανοποίησης των ενζύμων, της απόπτωσης και του κακοήθους μετασχηματισμού των κυττάρων [32].

Το πιο αντιδραστικό ROS που υπάρχει στο κύτταρο περιλαμβάνει την ρίζα του υδροξυλίου (•HO) και τη ρίζα του υπεροξειδίου (O2 •−). Λόγω της σύντομης διάρκειας ζωής του περίπου 10−9s, η ρίζα •HO προκαλεί ταχεία και σοβαρή βλάβη μέσα στα κύτταρα. Είναι το προϊόν της αντίδρασης Haber-Weiss παρουσία ιόντων σιδήρου και υπεροξειδίου του υδρογόνου. Το πρώτο βήμα προϋποθέτει μείωση του ιόντων του σιδήρου σε σιδηρούχο ιονικό:

 Το δεύτερο βήμα είναι η αντίδραση Fenton:

Η διατήρηση της ισορροπίας redox στο σώμα είναι δυνατή λόγω της παρουσίας αντιοξειδωτικών. Μπορούν να παράγονται επιτόπου (ενδογενείς) ή να συμπληρώνονται με τρόφιμα (εξωγενή). Με την απόσβεση των ROS, τα αντιοξειδωτικά μειώνουν τον κίνδυνο οξειδωτικών ασθενειών, συμπεριλαμβανο-μένου του καρκίνου [33]. Όταν ένα αντιοξειδωτικό καταστρέφει μια ελεύθερη ρίζα, το ίδιο το αντιοξειδωτικό οξειδώνεται.

Είναι συμφέρουσα για τους οργανισμούς να αναπληρώνουν τα αντιοξειδωτικά στο σώμα με την κατάποση τους από εξωτερικές πηγές.

2.2 Οι αντιοξειδωτικές ιδιότητες του λυκοπενίου

Το λυκοπένιο είναι μοναδικό μεταξύ των καροτενοειδών λόγω του υψηλού αντιοξειδωτικού δυναμικού του.

Αφαιρώντας τις ελεύθερες ρίζες, προστατεύει τα κύτταρα από την οξείδωση των συστατικών τους (Εικ. 3). Οι έντεκα συζευγμένοι διπλοί δεσμοί στο λυκοπένιο του προικίζουν την εξαιρετική ικανότητά του να σβήνει τις ROS. Tα ηλεκτρόνια αποτεφρώνονται σε όλο το μήκος της αλυσίδας πολυενίου, επιτρέποντας χημικές αντιδράσεις με μόρια που περιέχουν μη συζευγμένα ηλεκτρόνια [34].

Η ικανότητα απόσβεσης του οξυγόνου singlet δείχνει αποτελεσματικότητα στην εξουδετέρωση των ROS Η πιο κοινή μέθοδος για αυτές τις μετρήσεις βασίζεται στην πυρόλυση του υπεροξειδίου του ναφθαλενίου σε singlet οξυγόνο και την ανίχνευση φωσφόρου.

Εικόνα 3 Lycopene, by quenching reactive oxygen species (ROS), protects cell components from oxidation

Το λυκοπένιο έχει σημαντικές ιδιότητες μεταξύ των καροτενοειδών για την εκκαθάριση των ελεύθερων ριζών (Πίνακας 2). Η σειρά αντιοξειδωτικής δύναμης για τα διάφορα καροτενοειδή είναι: λυκοπένιο > τοκοφερόλη > καροτένιο > κρυπτοξανθίνη > ζεαξανθίνη = β-καροτένιο > λουτεΐνη [35].

Πίνακας 2 The efficiency of free radical removal. Kq – reaction rate constant, which is dependent on concentration (M) and time (s) [38]

Η ημερήσια πρόσληψη καροτενοειδών (β-κρυπτοξανθίνη, λυκοπένιο, λουτεΐνη συν ζεαξανθίνη, β-καροτένιο και α-καροτένιο) σχετίζεται αντιστρόφως με σχετικούς δείκτες λιπιδίων και οξειδωτικού στρες σε μεσήλικες άνδρες [36].

Ο μηχανισμός με τον οποίο το λυκοπένιο μειώνει το επίπεδο των ROS σε ζωντανούς οργανισμούς έχει διευκρινιστεί με βάση κυρίως σε μελέτες in vivo. Οι αρουραίοι που λαμβάνουν συμπληρώματα λυκοπενίου έχουν χαρακτηριστεί από αυξημένη ανοχή προς το φθόριο.

Αυτό υποδεικνύεται από τη μείωση των επιπέδων δραστικότητας της caspase-3 και της caspase-9 και στο επίπεδο έκφρασης του Bax μαζί με την αύξηση των δραστηριοτήτων του υπεροξειδίου της δισμουτάσης, της υπεροξειδάσης της γλουταθειόνης και της γονιδιακής έκφρασης του Bcl-2 [39].

Επίσης σε αρουραίους, έχει παρατηρηθεί εξασθένιση της οξείδωσης των λιποπρωτεϊνών χαμηλής πυκνότητας, η οποία προκαλείται από λυκοπένιο. Αυτό υποδηλώνει ότι το λυκοπένιο σχετίζεται με αύξηση των επιπέδων της HDL και της δραστικότητας της paraoxonase 1 [40]. Τα ποντίκια που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με λυκοπένιο έδειξαν υπερέκφραση αντιοξειδωτικών ενζύμων HO-1 και NQO-1 και μείωση της έκφρασης των φλεγμονωδών κυτοκινών IL-1β και TNF-α.

Φαίνεται ότι το λυκοπένιο μειώνει την οξειδωτική βλάβη μέσω της ενεργοποίησης της σηματοδότησης Νrf2 [41]. Οι αντιοξειδωτικές επιδράσεις του λυκοπενίου έχουν αποδειχθεί στα λεμφοκύτταρα από μια ομάδα 100 υγιών ανδρών μεταξύ της ηλικίας των 50 και 59 ετών που τρέφονταν με αντιοξειδωτικά για 20 εβδομάδες.

Η έκθεση των λεμφοκυττάρων σε H2O2 προκαλεί in vitro βλάβη του DNA, όπως μετράται με τη χρήση της alkaline comet assay. Αυτό δείχνει μια ισχυρή αντίστροφη συσχέτιση μεταξύ της συγκέντρωσης λυκοπενίου στο πλάσμα και της βλάβης του DNA των λεμφοκυττάρων [42].

Πρόσθετα δεδομένα σχετικά με το DNA, τις πρωτεΐνες, τα λιπίδια και την οξειδωτική βλάβη του αίματος που συλλέγονται από υγιείς ανθρώπους που καταναλώνουν μια διατροφή εμπλουτισμένη με προϊόντα που περιέχουν επεξεργασμένες ντομάτες έδειξαν θετικές επιδράσεις των συμπληρωμάτων λυκοπενίου στο DNA και τις συνθήκες πρωτεΐνης [43].

Τα αποτελέσματα αυτά δείχνουν έντονα ότι το λυκοπένιο που απορροφάται από τα προϊόντα ντομάτας δρα ως in vivo αντιοξειδωτικό.

2.3 Το λυκοπένιο ως εργαλείο επιγενετικών μελετών

Τα διαιτητικά αντιοξειδωτικά επηρεάζουν την έκφραση γονιδίων με τη διαμόρφωση της μεθυλίωσης του DNA που εμφανίζεται στη θέση C5 της κυτοσίνης.

Όταν μια συστάδα CpG στην περιοχή του υποκινητή ή προαγωγέα ενός γονιδίου είναι μεθυλιωμένο, η έκφραση αυτού του γονιδίου μειώνεται. Η ανάλυση του ανθρώπινου αίματος έδειξε αντίστροφες συσχετίσεις μεταξύ της βιταμίνης C, των συνολικών τοκοφερολών και της πρόσληψης λυκοπενίου και της μεθυλίωσης CpG [44].

Χαμηλές δόσεις genistein (3μM) ή λυκοπενίου (2μM) μεταβάλλουν τη μεθυλίωση του DNA, την αλλαγή της έκφρασης των γονιδίων. Σε χαμηλές, μη τοξικές δόσεις, το λυκοπένιο είναι πιο αποτελεσματικό στην απομεθυλίωση του DNA από το genistein.

Απομεθυλιώνει εν μέρει τον υποκινητή των γονιδίων των βήτα υποδοχέων του ρετινοϊκού οξέος (RARb2) και της κυτοκίνης HIN-1 στα κύτταρα MCF-10A καθώς επίσης και του υποκινητή GSTP1 στις κυτταρικές σειρές MDA-MB-468 [45].

Η συχνότερη οξειδωτική βλάβη του DNA που συνήθως υπάρχει στο DNA είναι το 8-oxo-dG. Η συμπλήρωση 0,056mM (30mg) λυκοπενίου ανά ημέρα έχει ως αποτέλεσμα σημαντική μείωση της βλάβης του DNA, η οποία επιβεβαιώνεται από τη δοκιμασία alkaline comet assay, και την σημαντική μείωση του 8-υδροξυ-2′-δεοξυγουανοσίνη (8-oxo-dG) στον άνθρωπο [47].

Μια μελέτη σε αρουραίους με βλάβη του οξειδωτικού στρες που προκαλείται από σίδηρο αποκάλυψε ότι το επίπεδο των 8-oxo-dG στο DNA μειώθηκε κατά 70% σε ζώα που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με λυκοπένιο σε σύγκριση με τους μάρτυρες [48].

Το λυκοπένιο επηρεάζει την αποσύνθεση του συμπλέγματος Nrf2-Keap1 που βρίσκεται στο κυτταρόπλασμα και τη μετατόπιση του παράγοντα μεταγραφής Nrf2 στον πυρήνα των κυττάρων. Εν τω μεταξύ, η σύνδεση με το ARE ενεργοποιεί τα ένζυμα φάσης ΙΙ, η οποία οδηγεί σε ενδοκυτταρική αποτοξίνωση μεταλλαξιογόνων ουσιών [37].

Έχει διαπιστωθεί ότι οι συνδυασμοί πολλών καροτενοειδών (π.χ., λυκοπένιο, φυτοένιο και φυτοφλουόλιο) αναστέλλουν συνεργικά τη δραστηριότητα των υποδοχέων ανδρογόνων και ενεργοποιούν το σύστημα ηλεκτροφιλικών/αντιοξειδωτικών στοιχείων που ανταποκρίνονται στην απόκριση (EpRE/ARE), προκαλώντας έκφραση των ενζύμων φάσης ΙΙ [49, 50].

Το λυκοπένιο μπορεί επίσης να ενεργήσει επιγενετικά ρυθμίζοντας τα επίπεδα των microRNA (moRNAs). To λυκοπένιο μειώνει την έκφραση του AKT2 και αυξάνει την έκφραση του miR-let-7f-1.

Αυτό δείχνει ότι το miR-let-7f-1 εμπλέκεται στις επιδράσεις του λυκοπενίου και διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην αναστολή της εξέλιξης διαφόρων καταστάσεων μέσω της μείωσης της έκφρασης του AKT2 [50]».

3. Το λυκοπένιο και o αντιοξειδωτικός ρόλος του στην πρόληψη των καρδιαγγειακών παθήσεων

3.1 Οι θεωρίες για την εξέλιξη της καρδιαγγειακής νόσου

Στην μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Lars Müller, και συνεργάτες [51], με τίτλο: «Το Λυκοπένιο και ο αντιοξειδωτικός ρόλος του στην πρόληψη των καρδιαγγειακών παθήσεων – Μια κριτική αναθεώρηση», αναλύοντας τις μελέτες των Kruth, H. S., και συνεργατών … Burton-Freeman, B., και συνεργατών [52-144], οι συντάκτες της αναθεώρησης αυτής περιγράφουν: «Η οξείδωση της ανθρώπινης LDL είναι ένας θεμελιώδης μηχανισμός για την έναρξη της αθηροσκλήρωσης. Η παρουσία αυτής της τροποποιημένης λιποπρωτεΐνης στον εσωτερικό χώρο μιας αρτηρίας αναγνωρίζεται από τους υποδοχείς των καθαριστών, CD36 και SRA-1 που εκφράζονται από τα μακροφάγα.

Τα οξειδωμένα LDL αφαιρούνται γρήγορα από τα μακροφάγα, και εάν τα σωματίδια LDL είναι πλούσια σε λιπίδια και χοληστερόλη, τότε είναι πιο πιθανό να λάβει χώρα ο σχηματισμός των «κυττάρων αφρού». Τα κύτταρα αυτά είναι ένα από τα εύκολα αναγνωρίσιμα κύτταρα που υπάρχουν στις λιπαρές ραβδώσεις, και προσδιορίζονται ως η κύρια βλάβη που οδηγεί στην αθηροσκλήρωση.

Τα τροποποιημένα χαρακτηριστικά των μακροφάγων σημαίνει ότι η χοληστερόλη διατηρείται μέσα στο αρτηριακό κυτταρικό τοίχωμα, και τα κύτταρα αφρού εκκρίνουν αυξητικούς παράγοντες που ενθαρρύνουν την ανάπτυξη των λείων μυϊκών κυττάρων στο έσω στρώμα της αρτηρίας και εκκρίνουν επίσης μεταλλοπρωτεϊνάσεις που μπορεί να αποσταθεροποιήσουν την πλάκα, αλλά και παράγοντες του ιστού που ενθαρρύνουν τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων κατά τη διακοπή της πλάκας [52].

Υπάρχουν διάφορες θεωρίες που προσπαθούν να περιγράψουν την έναρξη της αθηροσκλήρωσης, συμπεριλαμβανομένης της απάντησης στη ζημία [53], την οξειδωτική τροποποίηση [54] και το φλεγμονώδες μοντέλο [55, 56, 57].

Ένας κοινός παράγοντας με όλες τις τρεις περιγραφόμενες θεωρίες είναι η παρουσία οξειδωμένης LDL. Όσον αφορά τη δομή, τα σωματίδια της LDL αποτελούνται από ένα μόνο αντίγραφο της απολιποπρωτεΐνης Β100 (apoB100), φωσφολιπίδια, εστέρες χοληστερόλης, ελεύθερη χοληστερόλη, τριγλυκερίδια και λιποδιαλυτά αντιοξειδωτικά, όπως τοκοφερόλες, β-καροτένιο και λυκοπένιο.

Τα apoB100 και τα φωσφολιπίδια διανέμονται προς την επιφάνεια για να βοηθήσουν τη σταθεροποίηση του υδρόφοβου πυρήνα [58]. Η σύνθεση του πυρήνα μπορεί να διαφέρει από το ένα σωματίδιο στο άλλο και από άτομο σε άτομο.

Αυτό σημαίνει ότι σε ορισμένα άτομα είναι τα σωματίδια LDL είναι παρόντα με μια κατανομή αυτών που είναι μικρότερα και πιο πυκνά, και αυτά τα συγκεκριμένα άτομα μπορεί να διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο ανάπτυξης αθηροσκλήρωσης [59, 60].

3.2 Οι μηχανισμοί οξείδωσης της LDL         

Υπάρχει πολλή συζήτηση ως προς τη φύση των οξειδωτικών που μπορούν να ξεκινήσουν οξειδωτικές τροποποιήσεις στα σωματίδια LDL. Η τροποποίηση του apoB100 είναι υπεύθυνη για την πρόσληψη της τροποποιημένης LDL.

Ορισμένα προϊόντα από την υπεροξείδωση της τροποποιημένης LDL, μπορεί να οδηγήσουν σε διαρθρωτικές τροποποιήσεις της πρωτεΐνης. Θα περιοριστούμε μόνο σε τρεις οξειδωτικούς παράγοντες που εμπλέκονται στην οξείδωση της LDL: την μυελοπροξιδάση, τα υπεροξυνιτρώδη και τα μεταλλικά ιόντα.

3.2.1 Η μυελοπεροξειδάση

Οι πηγές της μυελοπεροξειδάσης (MPO) στο αγγειακό τοίχωμα προέρχονται κυρίως από τα μακροφάγα και τα μονοκύτταρα. Το ένζυμο αυτό απαιτεί υπεροξείδιο του υδρογόνου ως υπόστρωμά του. Αυτό μπορεί να παραχθεί μέσω της δραστηριότητας της οξειδάσης NADPH, που είναι παρούσα στα ενδοθηλιακά κύτταρα ή στα μονοκύτταρα.

Η οξειδάση NADPH παράγει υπεροξείδιο, το οποίο μπορεί να αναχθεί μέσω της δράσης του υπεροξειδίου της δισμουτάσης ή μέσω άλλων αλληλεπιδράσεων στον υπο-εσωτερικό χώρο μιας αρτηρίας για να σχηματίσουν υπεροξείδιο του υδρογόνου.

Η μυελοπεροξειδάση (MPO) μετατρέπει το υπεροξείδιο του υδρογόνου σε υποχλωρικό οξύ. Το υποχλωριώδες οξύ είναι ένα ισχυρό οξειδωτικό που μπορεί να οξειδώνει γρήγορα τις πρωτεΐνες και να προκαλέσει υπεροξείδωση των λιπιδίων στα σωματίδια LDL [61].

Άλλες αντιδράσεις που αξίζει να εξετάσει κανείς σε σχέση με τη μυελοπροξιδάση, είναι για παράδειγμα ότι μπορεί επίσης να αντιδράσει με άλλα αλογόνα, όπως το βρώμιο για την παραγωγή υποβρωμικού οξέος, ή το υποχλωριώδες μπορεί να αντιδράσει με νιτρώδη ή άλλα είδη αζώτου για την παραγωγή νιτρικού χλωρίου [62]. Αποδείχθηκε επίσης ότι η μυελοπεροξειδάση μπορεί να οξειδώνει το θειοκυανικό σε κυανικό, το οποίο μέσω της διαδικασίας της καρβαμυλίωσης μπορεί να τροποποιήσει την δομή και την λειτουργία των πρωτεϊνών [63].

Η χλωρίωση και η νιτροποίηση των υπολειμμάτων τυροσίνης που υπάρχουν στο apoB100 μπορεί επίσης να συμβεί μέσω της δράσης της μυελοπεροξειδάσης. Τόσο η 3-χλωροτεροσρίνη όσο και η 3-νιτροτυροσίνη έχουν χρησιμοποιηθεί ως βιοδείκτες οξείδωσης που καταλύεται από την MPO.

Αρκετές προηγούμενες μελέτες έχουν εξετάσει το ρόλο της μυελοπεροξειδάσης στην έναρξη της λιποπεροξείδωσης στα ανθρώπινα σωματίδια LDL. Οι μελέτες αυτές έδειξαν ότι η πρωτεΐνη είναι ο κύριος στόχος για τη μυελοπεροξειδάση όταν η μοριακή αναλογία MPO:LDL είναι μικρότερη από 200:1. Όταν το MPO υπερβαίνει αυτή την αναλογία, μόνο τότε υπάρχει επιπολασμός προς τη λιποπεροξείδωση [64].

Μελέτες in vitro έδειξαν ότι το καθαρό λυκοπένιο υποβαθμίζεται από τη δραστηριότητα της μυελοπεροξειδάσης. Υπάρχει εξάντληση του (all-E)-λυκοπενίου, μαζί με το σχηματισμό πολλών προϊόντων οξείδωσης, συμπεριλαμβανομένων (Z)-ισομερή, εποξείδια και μικρότερα παράγωγα της αλυσίδας του λυκοπενίου, συμπεριλαμβανομένων των λυκοπεναλίων και λυκοπενοειδή [65, 66].

Όταν η απομονωμένη ανθρώπινη LDL τροποποιείται από την MPO, υπάρχει μια οξείδωση του apoB100 ακολουθούμενη από λιποπεροξείδωση. Εάν οι ρίζες από το MPO φτάσουν στο κέντρο των σωματιδίων της LDL, τότε αναμένεται εξάντληση του λυκοπενίου.

Σε μια πρόσφατη μελέτη, δεν παρατηρήθηκε μεταβολή στη συγκέντρωση λυκοπενίου, αλλά παρατηρήθηκε οξείδωση του apoB100 και ο σχηματισμός 7-κετολολεστερόλης. Αυτό δείχνει ότι η επιφάνεια του σωματιδίου LDL είναι πιο επιρρεπής σε τροποποίηση μετά από δραστηριότητα της MPO και ότι το λυκοπένιο έχει μόνο ένα πολύ μικρό, αν υπάρχει, ρόλο ως αντιοξειδωτικό [65].

3.2.2 Το υπεροξυνιτρώδες

Η χημική παραγωγή υπεροξυνιτρωδών (-ONOO) εξαρτάται από την παραγωγή υποξειδίου του αζώτου (NO) και υπεροξειδίου. Τα ενδοθηλιακά κύτταρα είναι σε θέση να παράγουν υπεροξείδιο μέσω διαφόρων μηχανισμών, συμπεριλαμβανο-μένης της δράσης της οξειδάσης NADPH (NOX).

Το μονοξείδιο του αζώτου σχηματίζεται μέσω της δράσης της ΝΟ συνθάσης (eNOS). Το υπεροξείδιο μπορεί να παραχθεί με την οξειδάση της ξανθίνης, που συνδέεται με ενδοθηλιακές επιφάνειες των κυττάρων, ή μέσω της δραστηριότητας NOX1, 2 και 4. Και οι δύο αυτές ρίζες συνδυάζονται για να σχηματίσουν υπερόξυ-νιτρώδη.

ΟΧΙ• + Ο2 •- → ΟΝΟΟ

Το Υπεροξυνιτρώδες μπορεί να αλληλοεπιδράσει με τα σωματίδια LDL με διάφορους τρόπους. Ο πρώτος τρόπος δράσης είναι η έναρξη της λιποπεροξείδωσης. Εάν ο υπο-εσωτερικός χώρος έχει χαμηλότερο pH, σχηματίζεται ένα υπεροξυνιδρικό οξύ που μπορεί να αποσυντεθεί για να σχηματίσει ΝΟ και μια ρίζα υδροξυλίου που μπορεί να εκκινήσει την λιποπεροξειδίωση μέσω της αφαίρεσης των πρωτονίων από τα πολυακόρεστα λιπαρά οξέα.

Εναλλακτικά, υπεροξυνιτρώδες θα μπορούσε να αλληλοεπιδράσει με apoB100, κάτι που μπορεί να οδηγήσει σε νιτροποίηση της L-τυροσίνης ή φαινυλαλανίνης.

Μελέτες in vitro δείχνουν ότι το λυκοπένιο μπορεί να καθαρίσει το μονοξείδιο του αζώτου και το υπεροξυνιτρώδες και ότι η απομονωμένη ανθρώπινη LDL εξαντλείται από λυκοπένιο μετά από πρόκληση με παράγοντες όπως ο παράγοντας sin-1 [67, 68].

Οι καπνιστές τσιγάρων συνδέονται με χαμηλότερες συγκεντρώσεις καροτενίου και ξανθοφύλλων στο πλάσμα [69, 70]. Αυτό μπορεί να οφείλεται στα υπεροξυνιτρώδη, που παράγονται στην αέρια φάση του καπνού του τσιγάρου, διασχίζοντας τις κυψέλες του πνεύμονα και αλληλοεπιδρώντας με τα σωματίδια LDL.

Αυτό θα μπορούσε να εξηγήσει την αύξηση της κυκλοφορίας της οξειδωμένης LDL που παρατηρείται σε καπνιστές [71], και μπορεί να συμβάλει στη επίσης παρατηρούμενη μειωμένη συγκέντρωση των κυκλοφορούντων καροτενοειδών.

Πολλά πολυακόρεστα λιπίδια νιτρικών αλάτων μαζί με τοκοφερόλες και β καροτένιο έχουν απομονωθεί in vitro [72, 73]. Ωστόσο, αυτή τη στιγμή δεν υπάρχουν αναφορές για νιτρικό λυκοπένιο που να ανιχνεύεται στο ανθρώπινο πλάσμα.

3.2.3 Τα ιόντα των μετάλλων

Μεγάλο μέρος των πρώτων εργασιών που διερευνούν την οξείδωση της ανθρώπινης LDL πραγματοποιήθηκε με τη χρήση ιόντων χαλκού. Η οξείδωση της LDL παρακολουθήθηκε με τη χρήση TBARS, μια χρωματομετρική δοκιμασία, και την οξείδωση του σωματιδίου LDL χρησιμοποιώντας ηλεκτροφόρηση αγαρόζης.

Η οξείδωση του απομονωμένου κλάσματος LDL χαρακτηρίστηκε από ένα χρόνο καθυστέρησης που συσχετίστηκε με την κατανάλωση αντιοξειδωτικών. Ο Esterbauer [74] ανέφερε ότι η τοκοφερόλη ήταν το πρώτο συστατικό που καταναλώνεται σε αυτή τη διαδικασία, καθώς αυτά τα μόρια βρίσκονται προς την περιφέρεια του σωματιδίου LDL.

Το λυκοπένιο ήταν ένα από τα τελευταία αντιοξειδωτικά που καταναλώνονται. Μετά το χρόνο καθυστέρησης, παρουσιάστηκε μια φάση πολλαπλασιασμού που οδήγησε στην οξείδωση του apoB100. Αυτοί οι μηχανισμοί οξείδωσης βοήθησαν τις πρώτες in vivo μελέτες για τον εντοπισμό αντιοξειδωτικών που θα μπορούσαν να μειώσουν το χρόνο καθυστέρησης.

Ωστόσο, υπήρξαν ποικίλες εκθέσεις σχετικά με το λυκοπένιο κατά την υιοθέτηση αυτής της μεθόδου [75, 76, 77, 78]. Μια εξήγηση είναι ότι το ελεύθερο μέταλλο δρα στα προσχηματισμένα υπεροξείδια που υπάρχουν στο σωματίδιο LDL [79, 80].

Σε ορισμένες μελέτες που χρησιμοποίησαν επίπονες τεχνικές απομόνωσης και καθαρισμού της LDL, αξιολογήθηκε η ποιότητα της απομονωμένης LDL και όχι αντιοξειδωτική δράση. Συνήθως, τα ιόντα των μετάλλων συνδέονται ιδιαίτερα στενά στο σώμα των πρωτεϊνών για να αποτρέψουν την εμφάνιση αντιδράσεων τύπου Fenton.

Ορισμένες μελέτες έχουν δείξει ότι τα ελεύθερα ιόντα μετάλλων έχουν εντοπιστεί σε ρήξη πλακών ή πιο προχωρημένα στάδια της αθηροσκλήρωσης [81]. Τα ιόντα των μετάλλων μπορούν να διαδραματίσουν έναν ρόλο στις ποιο προηγμένες καταστάσεις παρά στην έναρξη της αθηροσκλήρωσης.

Το ερώτημα παραμένει, έχει το λυκοπένιο οποιεσδήποτε αντιοξειδωτικές ιδιότητες που μπορούν να προστατεύσουν από την οξείδωση της LDL; Το πρώτο πρόβλημα είναι η θέση του λυκοπενίου ή των ισομερών του, τα οποία βρίσκονται προς το κέντρο του σωματιδίου LDL.

Αυτή η τοποθέτηση είναι σημαντική καθώς οι ρίζες πρέπει να διεισδύσουν στο κέντρο του σωματιδίου της LDL, ώστε το λυκοπένιο να γίνει ένα αποτελεσματικό αντιοξειδωτικό. Αρκετές μελέτες δείχνουν ότι ο μέσος αριθμός των μορίων λυκοπενίου ανά σωματίδιο LDL είναι περιοριστικός για να είναι ένα αποτελεσματικό αντιοξειδωτικό. Η τρέχουσα εκτίμηση είναι ότι υπάρχει μόνο ένα μόριο λυκοπενίου ανά σωματίδιο LDL [82, 83].

Ωστόσο, τα σωματίδια LDL είναι ετερογενή. Έτσι, πολύ λίγο λυκοπένιο είναι παρόν στο μικρότερο και πιο πυκνό κλάσμα της LDL, αλλά η πλειοψηφία του λυκοπενίου σχετίζεται με τα σωματίδια LDL μέσης πυκνότητας [73].

Αυτό θα σήμαινε ότι σε ορισμένα σωματίδια LDL θα υπάρχουν περισσότερα από ένα μόρια λυκοπενίου, και τότε μπορεί να έχει αντιοξειδωτικό ρόλο σε αυτά τα σωματίδια.

3.2.4 Η επίδραση στα μακροφάγα

Τα οξειδωμένα σωματίδια LDL εκκαθαρίζονται από τα μακροφάγα στον υπο-εσωτερικό χώρο της αρτηρίας. Αυτό γίνεται μέσω υποδοχέων καθαριστών όπως το SRA-1 ή το CD36 [84]. Τα οξειδωμένα σωματίδια LDL υποβάλλονται στη συνέχεια σε επεξεργασία, απελευθερώνοντας την χοληστερόλη, τα λιπίδια και το λυκοπένιο.

Πολλές μελέτες έχουν δείξει ότι το λυκοπένιο ή οι μεταβολίτες του λυκοπενίου μπορεί να έχουν βιοδραστικές ιδιότητες [85, 86, 87] και μπορεί να επηρεάσoυν τη φυσιολογία της κυτταρικής λειτουργίας με την προώθηση ή την παρεμπόδιση των οδών σηματοδότησης. Μια τέτοια μελέτη [88] έδειξε ότι το λυκοπένιο μπορεί να μειώσει τη σύνθεση των λιπιδίων στα μακροφάγα.

Αυτές οι δύο παρατηρήσεις υποδεικνύουν ότι το λυκοπένιο μπορεί να διαδραματίσει ρόλο στην αναστολή του σχηματισμού ενός αφρώδους κυττάρου στον αρτηριακό χώρο. Ωστόσο, σε αυτή τη μελέτη παρατηρήθηκε επίσης ότι η αναστολή της σύνθεση της IL-10, ένας αντιφλεγμονώδης δείκτης, τα μακροφάγα που εκτίθενται σε οξειδωμένη LDL συμπληρώνονται με λυκοπένιο. Αυτό θα σήμαινε επίσης ότι το λυκοπένιο θα μπορούσε επίσης να είναι ένας σημαντικός προ-φλεγμονώδης παράγοντας.

Το λυκοπένιο (Εικ. 4) μπορεί να αλληλοεπιδράσει με περισσότερες λιποδιαλυτές ελεύθερες ρίζες, και μπορεί να βοηθήσει στην πρόληψη της οξείδωσης της LDL. Το λυκοπένιο είναι παρόν σε χαμηλούς αριθμούς ανά σωματίδιο LDL, αλλά για σωματίδια LDL μέσης πυκνότητας μπορεί να υπάρχουν περισσότερα από ένα μόριο λυκοπενίου ανά σωματίδιο. Το λυκοπένιο μπορεί επίσης να δρα συνεργικά με τα γύρω καροτένια ή ξανθοφύλλα ή τοκοφερόλες για την πρόληψη της οξείδωσης της LDL.

Η διαμόρφωση του λυκοπενίου δεν είναι επίσης πλήρως κατανοητή, και η παρουσία αυξημένης αναλογίας (Z)-ισομερών προς (all-E)-λυκοπένιο μπορεί να αντικατοπτρίζει το βαθμό της εξουδετέρωσης των ελεύθερων ριζών στο σωματίδιο LDL (Εικ. 4) [89, 90, 91].

Εικόνα 4 (all-E)-Isomer and some (Z)-isomers of lycopene

4. Λυκοπένιο ως καρδιαγγειακό αντιοξειδωτικό in vitro

4.1 Χημειοαναλυτικές μελέτες

Το λυκοπένιο πιστεύεται ότι είναι το πιο ισχυρό καροτενοειδές αντιοξειδωτικό in vitro [91, 92, 93, 94, 95].

Το λυκοπένιο ως καροτενοειδές μπορεί να αντιδράσει με τύπους δραστικών ειδών οξυγόνου (ROS) με τρεις διαφορετικούς μηχανισμούς:

I) με την μεταφορά ηλεκτρονίων (ET),

II) με την μεταφορά ατόμου υδρογόνου (HAT) ή

III) με σχηματισμό συμπλόκου[96, 97].

Ποιος τύπος αντίδρασης μεταξύ του λυκοπενίου και της ROS εξαρτάται από τη μοριακή δομή του και το είδος του ROS.

Το λυκοπένιο είναι σε θέση να απενεργοποιήσει την ελεύθερη ρίζα οξυγόνου κυρίως με τη φυσική απόσβεση. Μόνο το 0,05% της καροτενοειδούς δραστηριότητας είναι χημική απόσβεση [98]. Στην απόσβεση του μονοατομικού οξυγόνου (1O2) σε ομοιογενές διάλυμα, το λυκοπένιο ήταν δύο φορές πιο ισχυρό σε σύγκριση με β-καροτένιο και 10 φορές πιο ενεργό από την α-τοκοφερόλη [92, 99].

Ενσωματωμένα στην ανθρώπινη αλβουμίνη ορού καθώς και στις μεμβράνες Dipalmitoylphosphatidylcholin (DPPC), το λυκοπένιο και το β-καροτένιο παρουσίασαν παρόμοια δραστηριότητα έναντι του 1O2 [100, 101].

Παρόμοια με το β-καροτένιο, το λυκοπένιο ενσωματώθηκε στο εσωτερικό υδρόφοβο μέρος των μεμβρανών και των σωματιδίων LDL λόγω της υψηλής λιποφιλίας του. Τα πειράματα ακτίνων Χ έδειξαν ότι και τα δύο καροτενοειδή διατάραξαν τις πρότυπες μεμβράνες και μείωσαν την υπεροξείδωση λιπιδίων συμπεριλαμβανόμενων και των ακόρεστων λιπαρών οξέων.

Σε αντίθεση με β-καροτένιο που συμπλέκεται με τις ρίζες του υπεροξειδίου (O2 •-), το λυκοπένιο αντιδρά με το O2•- με την μεταφορά ηλεκτρονίων [102] (Conn et al., 1992).

Εκτός από το μονοατομικό οξυγόνο και το υπεροξείδιο, το υπεροξείδιο του υδρογόνου (H2O2) διαδραματίζει σημαντικό ρόλο ως μη ριζικό οξειδωτικό στο ανθρώπινο αγγειακό σύστημα. Το μεγαλύτερο μέρος της απελευθέρωσης H2O2 μειώνεται από τις καταλάσες

Ο Lu et al. (1995) [103] έδειξε ότι το λυκοπένιο αντιδρά υπό όξινες συνθήκες με το H2O2, σχηματίζοντας λυκοπένιο-1,2-εποξενίδιο και 2,6-κυκλολυκοπένιο-1,5-εποξειδίου. Στον ανθρώπινο ορό αλλά και στο γάλα, ανιχνεύεται το 2,6-κυκλολυκοπένιο-1,5-εποξειδίδιο, όπως περιεγράφηκε αρχικά από τον Khachik et al. (1997) [104] και θα μπορούσε να είναι ένας πιθανός μεταβολίτης της αντίδρασης του λυκοπενίου με H2O2.

Σε ένα μοντέλο πλάσματος, το λυκοπένιο ήταν το πιο αντιοξειδωτικό καροτενοειδές, και μάλιστα δύο φορές πιο ενεργό από α καροτένιο και 3 φορές πιο ενεργό από β καροτένιο [94].

Για την αξιολόγηση της αντιοξειδωτικής δράσης των υδρόφιλων καθώς και των λιπόφιλων ενώσεων, όπως το λυκοπένιο, αναπτύχθηκαν διάφορες μέθοδοι υψηλής απόδοσης χρησιμοποιώντας διαφορετικούς τύπους συνθετικών οξειδωτικών όπως ABTS και DPPH. Χρησιμοποιώντας το συνθετικό ριζικό κατιόν 2,2’-azino-bis(3-αιθυλβενζοθιαζολίνη-6-σουλφονικό οξύ) (ABTS•+) αρκετές φορές, το λυκοπένιο παρατηρήθηκε ως το πιο αντιοξειδωτικό καροτενοειδές και 2- έως 4 φορές πιο ενεργό από α-τοκοφερόλη [92, 95, 105].

Η δοκιμασία DPPH είναι μια πολύ δημοφιλής μέθοδος για την ανάλυση της αντιοξειδωτικής δραστηριότητας ενώσεων, όπως οι πολυφαινόλες, η βιταμίνη C και εκχυλίσματα και έλαια φρούτων, λαχανικών και μπαχαρικών.

Αντίθετα, η δραστικότητα του λυκοπενίου και των καροτενοειδών γενικά στην εκκαθάριση του συνθετικού RNS (Αντιδραστικά Είδη Αζώτου) 2,2-διφαινυλ-1-πικρυϋδραζυλιλίου (DPHF•) είναι αμελητέα.

Μόνο α-τοκοφερόλη, η οποία χρησιμοποιήθηκε ως αναφορά, παρουσίασε δραστηριότητα [95]. Οι μελέτες του Liu et al. (2008) [103] έδειξαν ότι το λυκοπένιο δεν ενήργησε σε σχέση με το DPPH άσχετα από τη συγκέντρωση. Με τις αυξανόμενες συγκεντρώσεις του καροτενοειδούς, το ποσοστό εκκαθάρισης DPHH μειώθηκε.

Παρόμοια αποτελέσματα επιτεύχθηκαν για β καροτένιο [103]. Τα μέταλλα μεταβάσεων όπως το Fe2+/3+ και ο Cu+/2+ διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην έναρξη της υπεροξείδωσης των λιπιδίων και στην εξέλιξη ασθενειών που σχετίζονται με την υπεροξείδωση των λιπιδίων.

Ο σίδηρος θα μπορούσε να απελευθερωθεί στο γαστρεντερικό σωλήνα (GIT) από πρωτεΐνες που περιέχουν αίμη, ειδικά σε μια διατροφή πλούσια σε κρέας, και μπορεί να οξειδώνονται τα λιπίδια, τα οποία θα μπορούσαν να απορροφηθούν στη συνέχεια [106] .

Η δοκιμασία με το όνομα μείωση της αντιοξειδωτικής δύναμης του σιδήρου (ferric reducing antioxidant power, FRAP) είναι μια μέθοδος ταχείας δράσης για την ανάλυση της δραστηριότητας των αντιοξειδωτικών για τη μείωση των ιόντων του σιδήρου [107].

Σε πρόσφατες μελέτες, έχει δειχθεί ότι το λυκοπένιο είναι σε θέση να μειώσει τα ιόντα, τα οποία ενσωματώθηκαν σε ένα οργανικό σύμπλεγμα, με παρόμοια δράση όπως η λουτεΐνη και η ζεαξανθίνη και μάλιστα δύο φορές πιο δραστικά από τις αντιοξειδωτικές βιταμίνες α-τοκοφερόλη και ασκορβικό οξύ.

Αντίθετα, σε αρκετές μελέτες με τα α και β-καροτένια δεν έδειξαν δραστηριότητα FRAP [95, 105, 106, 107].

Επιπλέον, παρόμοιες σχέσεις μεταξύ λυκοπενίου, α-τοκοφερόλης και ασκορβικού οξέος παρατηρήθηκαν στη δοκιμασία μείωσης αντιοξειδωτικής ικανότητας του χαλκού (CUPRAC), η οποία μετρά τη δραστηριότητα των ενώσεων για τη μείωση του Cu2+, με βάση αρχές παρόμοιες με τη δοκιμασία FRAP [105].

Σε ένα μεταγευματικό μοντέλο οξειδωτικού στρες υπό ήπια όξινες συνθήκες (pH 5.6), οι φυσιολογικές συγκεντρώσεις λυκοπενίου ανέστειλαν τη δραστηριότητα υπεροξείδωσης των λιπιδίων της μεθυλμυοσφαιρίνης, μιας αιμοσφαιρίνης, του λινελαϊκού οξέος [108, 109].

Το λυκοπένιο μπορεί επίσης να λειτουργήσει ως ένας ισχυρός καθαριστής του υποχλωριώδους οξέος (HOCl). Το HΟCl παράγεται ενζυμικά από μυελοπεροξειδάση (MPO), ένα ουδετερόφιλο που προέρχονται από αιμική υπεροξειδάση, η οποία χρησιμοποιεί H2O2 για να καταλύσει μια οξείδωση δύο ηλεκτρονίων του χλωριούχου. Το HΟCl εμπλέκεται ως παράγοντας που συμβάλλει σε μια σειρά από παθολογικές καταστάσεις, συμπεριλαμβανομένων φλεγμονωδών ασθενειών, και την αθηροσκλήρωση [110, 111].

Στα λιπίδια, οι κύριες περιοχές επίθεσης από HΟCl είναι οι διπλοί δεσμοί των ακόρεστων λιπαρών οξέων ή της χοληστερόλης, που οδηγούν στο σχηματισμό υπεροξείδωσης ή χλωροϋδρινών [112, 113]. Επιπλέον, το HOCl μπορεί να αντιδράσει με άλλες ενώσεις για να σχηματίσει άλλες ROS όπως •OH και O2•- [114, 115, 116].

Αυτά τα ROS μπορεί να προκαλέσουν περαιτέρω κυτταρικές βλάβες. Πρόσφατα, ο Pennathur et al. (2010) [117] έδειξε σε ομοιογενή λύση, ότι το λυκοπένιο καθαρίζει HOCl σε δοσοεξαρτώμενο τρόπο. Με τη χρήση LC-MS έδειξε ότι τα πολλαπλά μόρια HOCl καταναλώθηκαν ανά μόριο λυκοπενίου και αξιολογήθηκε ένα ευρύ φάσμα πιθανών προϊόντων αποικοδόμησης λυκοπενίου, όπως αποπολυπενικά και καροτένια [117].

Το λυκοπένιο αντιδρά επίσης πιο αποτελεσματικά με το διοξείδιο του αζώτου (NO2•) σε σύγκριση με άλλα καροτενοειδή.

Η σειρά της αντιδραστικότητας βρέθηκε να είναι: λυκοπένιο > β-καροτένιο > β-κρυπτοξανθίνη > λουτεΐνη/ζεαξανθίνη > κανθαξανθίνη = ασταξανθίνη [118].

Κατά συνέπεια, η ακολουθία της αντιδραστικότητας ήταν στενά συνδεδεμένη με την αντίδραση με τη συνθετική χρωστική ουσία RNS ABTS•+ [92, 95] λόγω του γεγονότος, ότι η αντίδραση και των δύο ριζών με βάση το άζωτο και με τα καροτενοειδή βασίζεται σε μεταφορά ηλεκτρονίων.

Αλλά το λυκοπένιο δεν περιγράφεται μόνο ως καθαριστής των ROS, RNS και ROCl, αλλά το λυκοπένιο είναι επίσης σε θέση να απενεργοποιήσει τις ρίζες με βάση το θείο σε υψηλότερο ποσοστό από ό, τι οι υπόλοιπες με την δίαιτα-σχετικές ξανθοφύλλες. Σε πειράματα in vivo το λυκοπένιο αντιδρά 2,5 φορές ταχύτερα από τη λουτεΐνη, τη ζεαξανθίνη, την κανθαξανθίνη και την ασταξανθίνη [118].

Τα καροτενοειδή είναι ευαίσθητα στον ισομερισμό και την οξείδωση. Η θερμότητα, το φως και τα οξέα μπορούν να προωθήσουν την ισομεροποίηση των (all-E)-καροτενοειδών στις μορφές τους (Z), με αποτέλεσμα την απώλεια χρώματος [119, 120].

Η μη ενζυμική οξειδωτική αποικοδόμηση είναι η κύρια αιτία εκτεταμένης απώλειας καροτενοειδών. Εξαρτάται από τη διαθεσιμότητα του οξυγόνου και θα μπορούσε να αυξηθεί από το φως, τα ιόντα μετάλλων και τα υδροπεροξίδια λιπιδίων [121, 122].

Επιπλέον, τα οξειδωτικά ένζυμα μπορούν να οδηγήσουν σε οξείδωση των καροτενοειδών και υποβάθμιση. Η ανεπιθύμητη υποβάθμιση του λυκοπενίου δεν επηρεάζει μόνο την αισθητηριακή ποιότητα των τελικών προϊόντων, αλλά και τα οφέλη για την υγεία των τροφίμων με βάση την ντομάτα για το ανθρώπινο σώμα [123].

Στα πρότυπα συστήματα (έκθεση στον καπνό τσιγάρων), το λυκοπένιο ήταν το καροτενοειδές πιο ευαίσθητο στην προκαλούμενη από τον καπνό οξείδωση. Η υποβάθμιση του λυκοπενίου ήταν ταχύτερη από εκείνη του β καροτένιου, της λουτεΐνης και της ζεαξανθίνης [124]. Η συμβολή των (Ζ)ισομερών λυκοπενίου σε μεταποιημένα προϊόντα με βάση την τομάτα δεν πρέπει να υποτιμάται.

Η μορφή όλα τα Ε είναι το κύριο ενεργό ισομερές του λυκοπενίου σε πρώιμες ντομάτες και αποτελεί έως και 96% του συνολικού λυκοπενίου, το ποσοστό του (Z)-ισομερούς ποικίλει από 4% έως 27% σε διάφορα προϊόντα με βάση την ντομάτα, όπως η σάλτσα σπαγγέτι [125].

Επιπλέον, τα (Z)-ισομερή λυκοπενίου συμβάλλουν σε πάνω από 50% στη συνολική περιεκτικότητα σε λυκοπένιο στο ανθρώπινο πλάσμα, με (5Z)-, (9Z)-, (13Z)- και (15Z)-λυκοπένιο ως κυρίαρχες μονο-(Z)-μορφές [125].

(5Z)-Το λυκοπένιο είναι το κυρίαρχο (Z)-ισομερές του λυκοπενίου στο ανθρώπινο πλάσμα με συμβολή περίπου του ενός τρίτου στη συνολική περιεκτικότητα σε λυκοπένιο [126].

Σε απλές δοκιμασίες αντιοξειδωτικής δράσης, τα πιο σημαντικά ισομερή λυκοπενίου (Z)-ισομερή παρουσίασαν τις ίδιες οξειδωτικές δραστηριότητες μείωσης με τη μορφή (all-E).. (5Z)-, (9Z)-, (13Z)-λυκοπένιο καθώς και το τετρα-Ζ-ισομερές που βρέθηκαν σε ποικιλίες τομάτας Tangerine ήταν παρόμοια αντιοξειδωτικά στη μείωση των ιόντων σιδήρου στη δοκιμασία FRAP και στη δοκιμασία TEAC [109].

Σε ένα μεταγευματικό μοντέλο οξειδωτικού στρες, το (5Z)-ισομερές λυκοπενίου ήταν πιο ενεργό από τη μορφή (all-E), και 50% πιο ενεργό από το β-καροτένιο και 3 φορές πιο ενεργό από α-τοκοφερόλη [109].

Στις πιο σύνθετες μελέτες του Palozza et al. (2010) [127], η δραστηριότητα αναστολής του οξειδωτικού στρες και της απόπτωσης των κυττάρων THP-1 που προκαλούνται από την 7-κετολεστερόλη του (5Z)-ισομερούς του λυκοπενίου δεν ήταν σημαντικά διαφορετική από τη δραστηριότητα που δείχνει Το (all-E)-ισομερές.

4.2 Μελέτες κυττάρων in vitro

Πρόσφατα, ο Tang et al. [127] ανέφερε, ότι το λυκοπένιο σε συγκεντρώσεις 0,2-20μM ήταν σε θέση να προστατεύσει τα ECV304 ενδοθηλιακά κύτταρα από οξειδωτικές επιθέσεις από H2O2, όπως αυτό πιστοποιείται από τα μειωμένα επίπεδα MDA σε σύγκριση με μια ομάδα ελέγχου [127].

Η έκφραση του intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) που επάγεται από τον TNF-α στα ανθρώπινα ομφάλια ενδοθηλιακά κύτταρα (HUVECs) ανεστάλη από το λυκοπένιο, ενώ δεν επηρεάστηκαν η έκφραση της κυκλοοξυγενάσης-2 (COX-2) και του μορίου προσκόλλησης αιμοπεταλίων-ενδοθηλιακών κυττάρων (PECAM-1) [128].

Σε μια λειτουργική μελέτη, το λυκοπένιο δοσοεξαρτώμενα εξασθενίζει την πρόσφυση των μονοκυττάρων στα ενδοθηλιακά μονοστρωματικά κύτταρα, αλλά όχι την προσκόλληση στην εξωκυτταρική επιφάνεια. Επιπλέον, με το λυκοπένιο ρυθμίζονται προς τα κάτω οι εκφράσεις του p53 και caspase-3 mRNA που προκαλείται από H2O2 σε παρόμοιο επίπεδο με probucol, το οποίο είναι γνωστό ως ένα αποτελεσματικό αντιοξειδωτικό φάρμακο κατά της καρδιαγγειακής νόσου [129].

Τα ευρήματα αυτά δείχνουν ότι το λυκοπένιο μπορεί να λειτουργήσει ως αντι-αθηρογόνος παράγοντας από ένα μηχανισμό που περιλαμβάνει, τουλάχιστον εν μέρει, ένα αντιοξειδωτικό μηχανισμό [130].

Πειράματα με την ανθρώπινη κυτταρική σειρά μακροφάγων THP-1 έδειξαν μια αποτελεσματική αναστολή του οξειδωτικού στρες και της απόπτωσης που προκαλείται από 7-κετολολστερόλη (7-KC), μια οξυστερόλη με παθοφυσιολογική σημασία στην αθηρογένεση [130].

Φυσιολογικά σχετικές πολύ χαμηλές δόσεις (0,5-2 μM) του (all-E)-λυκοπένιο και του (5Z)-ισομερές μείωσε σημαντικά την αύξηση της παραγωγής ROS και τον σχηματισμό 8-υδροξυδεοξυγκουανοσίνης (8-OhdG) που προκαλείται από την οξυστερόλη με δοσοεξαρτώμενο τρόπο.

Συνοψίζοντας, το λυκοπένιο ήταν πιο αποτελεσματικό από το β-καροτένιο στην εξουδετέρωση των επικίνδυνων επιπτώσεων της 7-KC σε ανθρώπινα μακροφάγα. Οι συγγραφείς πρότειναν ότι το λυκοπένιο είναι ένας πιθανός αντιαθηρογόνος παράγοντας για την πρόληψη του οξειδωτικού στρες και της απόπτωσης των ανθρώπινων μακροφάγων [130].

Επιπλέον, το λυκοπένιο στις προαναφερθείσες συγκεντρώσεις μείωσε την ενδοκυτταρική περιεκτικότητα της ολικής χοληστερόλης στα μακροφάγα THP-1 μειώνοντας την έκφραση της αναγωγάσης 3-υδροξυ-3-μεθυλγλουταρυλ-συνενζύμου Α (HMG-CoA) αναγωγάσης [131].

Λόγω της υπερχοληστερολαιμίας ως ένας παράγοντας κινδύνου για την αθηροσκλήρωση, αυτό συνεπάγεται πιθανό ρόλο του λυκοπενίου στη μείωση του σχηματισμού των κυττάρων αφρού και, συνεπώς, στη μείωση του κινδύνου της καρδιαγγειακής νόσου.

Η συγκέντρωση λυκοπενίου που εξαρτάται από τη συγκέντρωση (2-12μM) ανέστειλε τη συσσώρευση αιμοπεταλίων σε ανθρώπινα αιμοπετάλια που διεγείρονται από αγωνιστές. Τα αποτελέσματα αυτά έδειξαν ότι η αντιαιμοπεταλιακή δράση του λυκοπενίου μπορεί να περιλαμβάνει την αναστολή της ενεργοποίησης της φωσφολιπάσης C, και το λυκοπένιο ενεργοποίησε επίσης τους σχηματισμούς κυκλικού GMP/νιτρικού άλατος σε ανθρώπινα αιμοπετάλια, με αποτέλεσμα την αναστολή της συσσώρευσης αιμοπεταλίων.

Τα αποτελέσματα μπορεί να υποδηλώνουν ότι τα τρόφιμα με βάση την ντομάτα είναι ιδιαίτερα ευεργετικά για την πρόληψη της συσσώρευσης και θρόμβωσης των αιμοπεταλίων [132].

4.3 Επιδημιολογικές μελέτες

Στην μελέτη των Kim et al. παρατηρήθηκε μια αντίστροφη σχέση μεταξύ κυκλοφορούντος λυκοπενίου, με τις μετρήσεις της περιεκτικότητας σε λυκοπένιο στον ορό(measured by brachial-ankle pulse wave velocity, baPWV), και την αρτηριακή δυσκαμψία σε 264 υγιείς γυναίκες (31-76 y).

Στην υπόθεση σχετικά με την ανάπτυξη καρδιαγγειακών παθήσεων που βασίζεται στην οξείδωση της LDL, τα αντιοξειδωτικά ενδεχομένως εμποδίζουν το σχηματισμό οξειδωμένης LDL. Σε αυτή την πρόσφατη μελέτη ανθρώπινης παρέμβασης, η πρόσληψη λυκοπενίου συσχετίστηκε αντιστρόφως με μειωμένη οξειδωτική τροποποίηση της LDL [133].

Αρκετές επιδημιολογικές μελέτες έχουν δείξει ότι οι υψηλές συγκεντρώσεις καροτενοειδών στο πλάσμα μπορεί να επιβραδύνουν την ανάπτυξη πρώιμης αθηροσκλήρωσης. Karppi et al. (2011) [133] εξέτασε την επίδραση των καροτενοειδών στο αρχικό στάδιο της αθηροσκλήρωσης στον πληθυσμό της Ανατολικής Φινλανδίας.

Η συσχέτιση μεταξύ των συγκεντρώσεων καροτενοειδών στο πλάσμα και του πάχους της κοινής καρωτίδας αρτηρίας (CCA-IMT) διερευνήθηκε σε 1212 ηλικιωμένους άνδρες (ηλικίας 61-80 ετών).

Ο υπέρηχος Β επιπέδου χρησιμοποιήθηκε για την ανίχνευση πρώιμων σημείων αθηροσκλήρωσης της καρωτίδας και οι συγκεντρώσεις καροτενοειδών στο πλάσμα μετρήθηκαν από το HPLC.

Μετά την προσαρμογή για την ηλικία, το έτος εξέτασης, το δείκτη μάζας σώματος, το κάπνισμα, την πρόσληψη αλκοόλ, τα έτη εκπαίδευσης, συμπτωματική στεφανιαία νόσο (CHD), ιστορικό, διαβήτη, LDL χοληστερόλη, φάρμακα και την εποχή, οι συγκεντρώσεις β-κρυπτοξανθίνη, α-καροτένιο και λυκοπένιο στο πλάσμα μειώθηκαν γραμμικά με την αύξηση CCA-IMT [133].

Αντίθετα, στη Μελέτη Υγείας των Γιατρών, που διερεύνησε 499 περιπτώσεις καρδιαγγειακής νόσου και ίσο αριθμό ανδρών χωρίς καρδιαγγειακή νόσο, δεν αποδείχθηκε καμία συσχέτιση υψηλότερων συγκεντρώσεων λυκοπενίου στο πλάσμα ηλικιωμένων ανδρών (69,7 ± 8,1 ετών) με κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου [134].

Στο πλαίσιο της κοόρτης Kuopio Ishaemic Παράγοντας Κινδύνου Καρδιακών Παθήσεων (KIHD), ερευνήθηκαν 1031 Άνδρες της Ανατολικής Φινλανδίας, ηλικίας 46-65 ετών,. Τα χαμηλά επίπεδα λυκοπενίου στον ορό δεν σχετίζονταν σημαντικά με αυξημένο κίνδυνο θνησιμότητας από καρδιαγγειακή νόσου [136]. Στο πλαίσιο της ίδιας μελέτης, το λυκοπένιο επίσης δεν σχετιζόταν με τον κίνδυνο αιφνίδιου καρδιακού θανάτου στους άνδρες [135].

Αναζητώντας μόνο τον κίνδυνο εγκεφαλικού επεισοδίου, μετά την προσαρμογή για την ηλικία, το έτος εξέτασης, τον ΔΜΣ, τη συστολική αρτηριακή πίεση, το κάπνισμα, την LDL χοληστερόλη ορού, τον διαβήτη και το ιστορικό εγκεφαλικού επεισοδίου, η μελέτη KIHD έδειξε για τους άνδρες στο υψηλότερο τεταρτημόριο των συγκεντρώσεων λυκοπενίου ορού 59% και 55%, χαμηλότερους κινδύνους ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου και οποιουδήποτε εγκεφαλικού επεισοδίου [137].

4.4 Μελέτες in vivo

Όπως παρατηρήθηκε στα χημικά μοντέλα, το λυκοπένιο ήταν σε θέση σε μια in vivo ανθρώπινη μελέτη παρέμβασης να προστατεύσει τα ανθρώπινα λεμφοκύτταρα από το 1O2 με μεταφορά ενέργειας [138]. Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν στην προστασία από τις ρίζες του NO2 [138].

Σε μια άλλη in vivo μελέτη, ο σχηματισμός θρόμβου που προκλήθηκε από την ακτινοβόληση των μεσεντερικών φλεβών σε ποντίκια που έχουν προ-επεξεργαστεί με νάτριο φλουορεσκεΐνης. Το λυκοπένιο, σε συγκεντρώσεις 5, 10 και 20mg ανά kg, παρέτεινε σημαντικά την περίοδο λανθάνουσας κατάστασης για την επαγωγή σχηματισμού θρόμβου σε μεσεντερικές φλέβες [132] (Hsiao et al., 2005).

Σε αντίθεση με ορισμένες επιδημιολογικές μελέτες, κανένας από τους συστηματικούς δείκτες όπως οι φλεγμονώδεις δείκτες, οι δείκτες αντίστασης στην ινσουλίνη και ευαισθησίας δεν άλλαξε σημαντικά στο πλάσμα μετά από διαιτητική παρέμβαση στη μελέτη του Thiess et al. (2012) [139].

Μετά από μια περίοδο 4 εβδομάδων με χαμηλή διατροφή ντομάτας, μια μέτρια υπερεκλιμένη ομάδα 225 εθελοντών (94 άνδρες και 131 γυναίκες) ηλικίας 40-65 ετών ανατέθηκε τυχαία σε 1 από τις 3 ομάδες διαιτητικής παρέμβασης και της ζητήθηκε να καταναλώσει μια δίαιτα ελέγχου χαμηλή σε τρόφιμα με βάση την ντομάτα, μια διατροφή με βάση την ντομάτα ή μια δίαιτα ελέγχου που συμπληρώθηκε με κάψουλες λυκοπενίου (10mg/d) για 12 εβδομάδες. Κατά τη διάρκεια της παρέμβασης, μετρήθηκαν η αρτηριακή πίεση, το βάρος και η αρτηριακή δυσκαμψία. Καθορίστηκε επίσης η διαιτητική πρόσληψη.

Τα στοιχεία αυτά δείχνουν ότι μια σχετικά υψηλή ημερήσια κατανάλωση προϊόντων με βάση την ντομάτα (που ισοδυναμεί με 32-50mg λυκοπενίου/d) ή συμπληρωμάτων λυκοπενίου (10mg/ημέρα) είναι αναποτελεσματική στη μείωση των συμβατικών δεικτών κινδύνου καρδιαγγειακής νόσου σε βραχυπρόθεσμες μελέτες.

Πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα επιτεύχθηκαν σε αρκετές μελέτες ανθρώπινης παρέμβασης που έγιναν πρόσφατα. Στο πλαίσιο μιας μελέτης παρέμβασης 12 εβδομάδων (54 μέτρια υπερεκλιμενικά άτομα ηλικίας 40-65 ετών, ΔΜΣ: 18,5-35) στην υποομάδα (n=18) με 70mg λυκοπενίου ανά εβδομάδα, όπου χορηγήθηκε ένα συμπλήρωμα, καθορίστηκαν σημαντικά μειωμένα επίπεδα αμυλοειδούς Ορού Α, παρουσιάζοντας μειωμένη φλεγμονή [140].

Η πρόσληψη μιας βελτιστοποιημένης σούπας (7,6mg λυκοπενίου ανά ημέρα) για τέσσερις εβδομάδες (69 άτομα ηλικίας 30 ± 10 ετών εντός δύο ομάδων (βελτιστοποιημένη σούπα έναντι σούπας ελέγχου) είχε ως αποτέλεσμα σημαντικά μειωμένα επίπεδα της οξειδωμένης LDL χοληστερόλης [141].

Η ημερήσια κατανάλωση 160g σάλτσας ντομάτας υψηλής περιεκτικότητας σε λυκοπένιο (27,2 mg/ημέρα) για τέσσερις εβδομάδες (30 υγιή άτομα ηλικίας 39 ± 6 ετών, ΔΜΣ: 24,5 ± 3,3 kg/m2) προκάλεσε επίσης σημαντική μείωση των επιπέδων oxLDL στο πλάσμα [142].

Ημερήσια κατανάλωση 70g πελτέ ντομάτας (33,3 mg λυκοπενίου ανά ημέρα) για δύο εβδομάδες (19 υγιή άτομα ηλικίας 39 ± 13 ετών, ΔΜΣ: 24,8 ± 4,4 kg/m2) οδήγησε σε αύξηση της διαστολής μέσου ροής κατά 3,3%, βελτιώνοντας έτσι την ενδοθηλιακή λειτουργία [143].

Σε μια άλλη πρόσφατη μελέτη, 25 υγιή άτομα (27 ± 8 ετών, ΔΜΣ: 22 ± 2 kg/m2) που κατανάλωναν ένα γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά (46% της ενέργειας από λίπος) μαζί με 94g πελτέ ντομάτας (27mg λυκοπενίου) ή χωρίς κανένα προϊόν ντομάτας. Σε σύγκριση με τον έλεγχο, η κατανάλωση του προϊόντος τομάτας ανέστειλε σημαντικά τις μεταγευματικές και φλεγμονώδεις αντιδράσεις που προκαλούνται από τα υψηλά λιπαρά [144].

Στην μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Rosa Casas και συνεργάτες [145], με τίτλο: «Επίδραση των βιοδραστικών θρεπτικών συστατικών στην αθηροσκληρωτική διαδικασία: Μια αναθεώρηση», αναλύοντας τις μελέτες των Torres N., και συνεργατών … Abete I., και συνεργατών [146-150], οι συντάκτες της αναθεώρησης αυτής περιγράφουν: «Το λυκοπένιο είναι ένα καροτενοειδές που υπάρχει στις ντομάτες και τα προϊόντα ντομάτας, το γκρέιπφρουτ, το καρπούζι και την παπάγια.

Αρκετές μελέτες έχουν αναφέρει ότι το λυκοπένιο μπορεί να προστατεύσει από την ανάπτυξη της αθηροσκλήρωσης λόγω των αντιοξειδωτικών του επιδράσεων [146].

Υπό αυτή την έννοια, ορισμένοι συγγραφείς έχουν προτείνει ότι τα υψηλά επίπεδα καροτενοειδών στον ορό μπορεί να επιβραδύνουν τα πρώτα στάδια της εξέλιξης της αθηροσκλήρωσης [146].

Ο Xu et al. [147] βρέθηκε λουτεΐνη ορού να είναι αντιστρόφως συνδέονται με IL-6 (p < 0,001) και ζεαξανθίνη με VCAM-1 (p = 0,001) και apoE (p = 0,022), και τέλος, το λυκοπένιο συσχετίστηκε αντιστρόφως με VCAM-1 (p = 0,011) και LDL-c (p = 0,046).

Οι Sesso et al. [148] διεξήγαγαν μια μελέτη σε 28.345 γυναίκες για μια μέση παρακολούθηση 4,8 ετών και διαπίστωσαν υψηλότερες συγκεντρώσεις λυκοπενίου στο πλάσμα που σχετίζονται με χαμηλότερο κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου στις γυναίκες.

Παρεμβατικές μελέτες που αναλύουν την πιθανή καρδιοπροστατευτική επίδραση των πρώιμων τοματών και της πρόσληψης σάλτσας ντομάτας στους προφλεγμονώδεις βιοδείκτες και τα μόρια λευκοκυττάρων που σχετίζονται με την πρώιμη ανάπτυξη της αθηροσκλήρωσης κατέληξαν επίσης στο συμπέρασμα ότι η πρόσληψη ντομάτας έχει ευεργετικές επιδράσεις στους παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου, ειδικά δε οι μαγειρεμένες ντομάτες εμπλουτισμένες με λάδι [149].

Επιπλέον, αρκετές μελέτες έχουν αναφέρει βελτίωση των επιπέδων χοληστερόλης οξειδωμένης-LDL (oxLDL) μετά την πρόσληψη λυκοπενίου, γεγονός που υποδηλώνει τον πιθανό ρόλο του λυκοπενίου στην πρόληψη των οξειδωτικών ασθενειών που σχετίζονται με το στρες [141, 150].

ΟΙ Abete et al. [150] αξιολόγησε τις επιδράσεις της κατανάλωσης 160 g δύο σαλτσών ντομάτας με διαφορετικές συγκεντρώσεις λυκοπενίου σε δείκτες οξειδωτικού στρες και διαπίστωσε ότι η τακτική κατανάλωση της σάλτσας ντομάτας υψηλής λυκοπενίου προκάλεσε σημαντική μείωση των επιπέδων χοληστερόλης oxLDL (−9,27 ± 16,8%· p < 0,05), αποδεικνύοντας τις προληπτικές επιδράσεις του λυκοπενίου κατά των οξειδωτικών ασθενειών που σχετίζονται με το στρες.

Μια πρόσφατη μετά-ανάλυση τυχαιοποιημένων κλινικών δοκιμών που διερευνούν την επίδραση του λυκοπενίου (19–38mM/ημέρα) στη συστολική πίεση (BP), απεκάλυψε μια σημαντική επίδραση στην μείωσης της BP (μέση συστολική μεταβολή bp ±SE: -5,60 ± 5,26 mmHg, p = 0,04) [181]. Η επίδραση του λυκοπενίου στην BP φαίνεται να είναι πρόσθετη σε αυτήν της αντι-υπερτασικής αγωγής [182].

Ένα σημαντικό ερώτημα, είναι αν η παράδοση λυκοπενίου μέσω μιας πηγής συμπλήρωμα είναι τόσο αποτελεσματική όσο ή πιο αποτελεσματική από την κατανάλωση λυκοπενίου μέσω ολόκληρων πηγών τροφίμων, ειδικά η ντομάτα, η οποία είναι η πλουσιότερη πηγή λυκοπενίου στη δυτική διατροφή.

Στην πραγματικότητα, με εξαίρεση τη διαχείριση της BP, όπου τα συμπληρώματα λυκοπενίου έδειξαν σημαντική ευεργετική επίδραση, η πρόσληψη ντομάτας παρείχε ευνοϊκά αποτελέσματα στα τελικά σημεία καρδιαγγειακού κινδύνου όπως και τα συμπληρώματα λυκοπενίου [183].

5. Το λυκοπένιο στο μεταβολικό σύνδρομο

Στην μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Katelyn E Senkus, και συνεργάτες [151], με τίτλο: «Λυκοπένιο και μεταβολικό σύνδρομο: Μια συστηματική ανασκόπηση της βιβλιογραφίας», αναλύοντας τις μελέτες των Di Mascio P, και συνεργατών … Langham MC, και συνεργατών [152-180], οι συντάκτες της ανασκόπησης αυτής περιγράφουν: «Προηγούμενες δημοσιεύσεις έχουν θεσπίσει τους βιολογικούς μηχανισμούς για τον πιθανό θετικό ρόλο του λυκοπενίου στα αποτελέσματα που σχετίζονται με τη μεταβολική διαταραχή, όπως και την αυξημένη αποτελεσματικότητά του στην εξουδετέρωση των μονοατομικών ριζών οξυγόνου, κάτι που μπορεί να επηρεάσει την ανάπτυξη του MetS [152, 153].

Τα κριτήρια ATP III χρησιμοποιήθηκαν ως η κύρια αναφορά για αυτή τη συστηματική επανεξέταση. Από τις μελέτες που συμπεριλήφθηκαν, 5 καθόρισαν τις διαγνώσεις τους Μets με βάση τα κριτήρια ATP III, επιτρέποντας την καλύτερη ερμηνεία και σύγκριση μεταξύ των μελετών.

Ωστόσο, οι μελέτες που εφάρμοζαν είτε τροποποιημένο είτε διαφορετικό ορισμό εξακολουθούσαν να περιλαμβάνονται για σύγκριση εάν εξετάστηκαν τουλάχιστον 3 παράγοντες κινδύνου των κριτηρίων ATP III (MetS risk factors as defined by the National Cholesterol Education Programs Adult Treatment Panel III (ATP III) [154].

Τα αποτελέσματα από τις 8 cross-sectional μελέτες που εξετάστηκαν περιλάμβαναν διάφορες πτυχές του MetS και ομαδοποιήθηκαν σύμφωνα με τις αναφερόμενες συσχετίσεις λυκοπενίου με τον επιπολασμό και τα αποτελέσματα του MetS, την παρουσία παραγόντων κινδύνου ATP III και μεταβλητές που μεσολαβούν στην επίδραση του λυκοπενίου στον κίνδυνο MetS.

Κατά την αξιολόγηση του επιπολασμού και των αποτελεσμάτων του MetS, 5 μελέτες [155, 156, 157, 158, 159] αξιολόγησαν αυτή τη σχέση και από αυτές, οι 4 παρατήρησαν μια σημαντική αντίστροφη συσχέτιση [156, 157, 158, 159].  

Οι υψηλότερες συγκεντρώσεις λυκοπενίου στον ορό συσχετίστηκαν με μειωμένο αριθμό διαγνώσεων MetS, καθώς και μειωμένο κίνδυνο θνησιμότητας εάν ήδη κατείχαν την κατάσταση.

Η σχέση μεταξύ λυκοπενίου και μεμονωμένων παραγόντων κινδύνου ATP III αξιολογήθηκε με 4 μελέτες [155, 156, 160, 161]. Και οι 4 αποκάλυψαν ότι ≥1 αξιολογούμενος παράγοντας κινδύνου συσχετίστηκε αντιστρόφως είτε με αυξημένο ορό είτε με διαιτητικό λυκοπένιο. Η μελέτη των Ford et al. [155] παρατήρησε επίσης μια αντίστροφη σχέση μεταξύ των μέτρων λυκοπενίου ορού και της HDL χοληστερόλης, καθώς και μια θετική συσχέτιση με TGs.

Επιπλέον, 3 από τις 8 μελέτες [161, 162, 163] εξέτασαν μεταβλητές που ενδεχομένως μεσολαβούν στην επίδραση του λυκοπενίου στον κίνδυνο MetS, συμπεριλαμβανομένης της σωματικής δραστηριότητας, της χρήσης καπνού και του ΔΜΣ.

Η διαστρωμάτωση αυτών των παραγόντων επηρέασε τα ευρήματα κάθε μελέτης, έτσι ώστε η συσχέτιση του λυκοπενίου και η έκβαση να ποικίλλει ανάλογα με την ταξινόμηση των συμμετεχόντων. Για παράδειγμα, Choi και Ainsworth [161] παρατήρησαν μια θετική συσχέτιση μεταξύ των συγκεντρώσεων λυκοπενίου ορού και της σωματικής δραστηριότητας, και μια αντίστροφη συσχέτιση μεταξύ της τελευταίας και μια διάγνωση MetS.

Αν και διαπιστώθηκε έμμεση σύνδεση μεταξύ λυκοπενίου ορού και διάγνωσης MetS, η σωματική δραστηριότητα ως μεσολαβητική μεταβλητή δεν πρέπει να υποτιμάται. Τα αποτελέσματα υποδεικνύουν μια αλληλεπίδραση μεταξύ πολλών μεταβλητών που μειώνουν τον κίνδυνο για Μets.

Έτσι, η κατανάλωση μιας θρεπτικής γεμάτης διατροφής, που περιέχει λυκοπένιο, σε συνδυασμό με έναν ενεργό τρόπο ζωής μπορεί να είναι μια αποτελεσματική παρέμβαση. Επιπλέον, το λυκοπένιο ορού βρέθηκε να είναι προστατευτικό μόνο σε συμμετέχοντες σε μη καπνιστές και σε εκείνους με φυσιολογική ή υπέρβαρη ταξινόμηση ΔΜΣ, αλλά όχι μεταξύ των παχύσαρκων συμμετεχόντων (161, 163].

Τα ευρήματα αυτά δεν είναι απροσδόκητα, επειδή έχουν παρατηρηθεί αυξημένα επίπεδα οξειδωτικού στρες σε χρήση καπνού και της παχυσαρκίας [179, 180]. Η προοξιδωτική-αντιοξειδωτική ανισορροπία που προκύπτει μπορεί να οδηγήσει στην αυξημένη χρήση των ενδογενών και εξωγενών αντιοξειδωτικών, εξαντλώντας τις κυκλοφορούντες αντιοξειδωτικές συγκεντρώσεις. Επομένως, οποιαδήποτε προστατευτική συσχέτιση που υπάρχει μεταξύ λυκοπενίου ορού και MetS σε αυτούς τους πληθυσμούς μπορεί να μειωθεί [164].

Πρόσθετοι μηχανισμοί που προτείνονται για να εξηγήσουν τις μειωμένες συγκεντρώσεις στον ορό, κυρίως σε παχύσαρκους πληθυσμούς, περιλαμβάνουν την εναπόθεση λιποδιαλυτών αντιοξειδωτικών στον λιπώδη ιστό ή απλά μια χαμηλότερη διαιτητική αντιοξειδωτική πρόσληψη. Οι μηχανισμοί που τελικά οδηγούν σε μειωμένο λυκοπένιο στην παχυσαρκία και τη χρήση καπνού δεν έχουν διευκρινιστεί πλήρως [165-169].

Εντοπίστηκαν τρεις μελέτες παρέμβασης που διασαφηνίζουν καλύτερα την επίδραση αυτού του καροτενοειδούς στον κίνδυνο mets και στα αποτελέσματα. Παρά τους παρόμοιους στόχους της μελέτης, ο καθένας διέφερε είτε στο σχεδιασμό της μελέτης του (ελεγχόμενο σε σύγκριση με μη ελεγχόμενο), τον τύπο της παρέμβασης, τη δόση που χορηγείται, και τα χαρακτηριστικά τους.

Αυτές οι διαφορές στη μεθοδολογία και το σχεδιασμό της μελέτης καθιστούν πολύπλοκη την άμεση σύγκριση και αξιολόγηση των αποτελεσμάτων-στόχων, επειδή τα σημαντικά ευρήματα για καθεμία από τις 3 μελέτες περιελάμβαναν διαφορετικούς συνδυασμούς συστατικών του Μets.

Ωστόσο, όλες οι μελέτες [170, 171, 172] αποκάλυψαν θετικές επιπτώσεις των παρεμβάσεων που περιέχουν τροφές πλούσιες σε λυκοπένιο στα αξιολογούμενα συστατικά του MetS, εκτός από τις συγκεντρώσεις των τριγλυκεριδίων (TG) και τις συγκεντρώσεις HDL-χοληστερόλης. Αυξημένα TGs σε νεαρές γυναίκες παρατηρήθηκαν μετά από παρέμβαση χυμού τομάτας από τον Li et al. [172].

Παρόλα αυτά, αυτό δεν ήταν απαραίτητα αρνητικό, καθώς οι συγκεντρώσεις TG εξακολουθούσαν να παραμένουν εντός των κανονικών ορίων. Επιπλέον, η μελέτη από τους Silveira et al. [171] ανέφερε σημαντική μείωση των συγκεντρώσεων HDL-χοληστερόλης μεταξύ των συμμετεχόντων κανονικού βάρους (P < 0,05).

Ακόμα όμως και έτσι, η μέση συγκέντρωση HDL-χοληστερόλης εξακολουθούσε να είναι μεγαλύτερη από την ελάχιστη τιμή που καθορίστηκε ως παράγοντας κινδύνου του MetS με βάση τα κριτήρια ATP III.

Αν και η αντίσταση στην ινσουλίνη δεν είναι ένα από τα 5 τυπικά συστατικά MetS των κριτηρίων ATP III, αναφέρεται ως αναδυόμενος παράγοντας κινδύνου επειδή η παρουσία της σχετίζεται με άλλες μεταβολικές διαταραχές και κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου [154].

Το οξειδωτικό στρες έχει εμπλακεί στην εμφάνιση της αντίστασης στην ινσουλίνη, επειδή οι αυξημένες συγκεντρώσεις αντιδραστικών ειδών οξυγόνου (ROS) ενεργοποιούν οδούς που προκαλούνται από το στρες, όπως τον NF-κB και την οδό της MAPK κινάσης, εξασθενίζοντας την απόκριση στην ινσουλίνη και την επακόλουθη πρόσληψη γλυκόζης [172, 173].

Επιπλέον, τα παγκρεατικά β-κύτταρα μπορεί να είναι εξαιρετικά ευαίσθητα στις ελεύθερες ρίζες λόγω των μειωμένων ενδογενών αντιοξειδωτικών αμυντικών μηχανισμών τους, μειώνοντας κατά συνέπεια την έκκριση ινσουλίνης [175, 176]. Ως εκ τούτου, το οξειδωτικό στρες που στηρίζει την αντίσταση στην ινσουλίνη και μπορεί να μετριαστεί από τα τρόφιμα που περιέχουν λυκοπένιο, επηρεάζοντας έτσι θετικά την γλυκόζη στο αίμα, ένα παράγοντα κινδύνου ATP III.

Δύο από τις 3 μελέτες [170, 171] έδειξαν σημαντική μείωση της αντίστασης στην ινσουλίνη, ενώ και  σε μια οι ερευνητές δεν παρατήρησαν σημαντικές διαφορές στις συγκεντρώσεις γλυκόζης στο αίμα μετά την παρέμβαση. Όπου δεν παρατηρήθηκε κανένα εύρημα στις συγκεντρώσεις γλυκόζης στο αίμα, είναι ενδιαφέρον στο ότι, οι χυμοί που χρησιμοποιήθηκαν ήταν ιδιαίτερα πλούσιοι σε υδατάνθρακες και σε δόσεις που κυμαίνονταν από 280 έως 750mL/d.

Τα αποτελέσματα από αυτές τις μελέτες παρέμβασης δείχνουν ότι η χρήση μιας πλούσιας σε λυκοπένιο ντομάτας ή κόκκινου χυμού πορτοκαλιού μπορεί να ασκήσει ευεργετικά αποτελέσματα στους παράγοντες κινδύνου MetS χωρίς να συμβάλει αρνητικά στις συγκεντρώσεις γλυκόζης στο αίμα.

Ωστόσο, θα πρέπει να αναγνωριστεί ότι ο αντίκτυπος που θα έχει ένας χυμός φρούτων στη γλυκόζη του αίματος εξαρτάται από την ποσότητα των εύπεπτων υδατανθράκων που υπάρχουν, επομένως τα ευρήματα αυτά δεν θα πρέπει να προεξοφλούν επιδράσεις από άλλους χυμούς φρούτων.

Οι μελέτες παρέμβασης αποκάλυψαν ένα άλλο ενδιαφέρον εύρημα όσον αφορά τη συνολική χοληστερόλη. Η ολική χοληστερόλη είναι ένα μέτρο που περιλαμβάνει τόσο την HDL χοληστερόλη και την LDL χοληστερόλη, καθώς και τις συγκεντρώσεις TG.

Έτσι, αν ένα από αυτά τα συστατικά επηρεάζεται, τα άλλα θα ακολουθήσουν το παράδειγμά τους [176]. Αυτή η αλληλεξάρτηση δικαιολογεί την αναφορά σημαντικών ευρημάτων σε 2 από τις 3 μελέτες παρέμβασης [171, 172] στις οποίες αναφέρθηκε μείωση της ολικής χοληστερόλης ανεξάρτητα από τις μεταβολές του σωματικού βάρους.

Τα ευρήματα αυτά συνάδουν με υποθετικούς μηχανισμούς σχετικά με την επίδραση του λυκοπενίου στην υπερχοληστερολαιμία. Αυτό το καροτενοειδές έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τη δραστηριότητα και την έκφραση του 3-υδροξυ-3-μεθυλγλουταρυλο-συνένζυμου-Α-(HMG-CoA)-αναγωγάσης, το ρυθμιστικό ένζυμο της σύνθεσης ενδογενούς χοληστερόλης, ενώ αναστέλλει επίσης τους υποδοχείς LDL-χοληστερόλης και acyl-CoA cholesterol acyl transferase [177, 178].

Εν ολίγοις, τα αποδεικτικά στοιχεία του οφέλους του λυκοπενίου που υπάρχουν είναι τέτοια ώστε, η κατάσταση του λυκοπενίου ή η κατανάλωση του λυκοπενίου μπορεί να συσχετιστεί με ευνοϊκές μεταβολές στα συστατικά του MetS.

Η πλειοψηφία των μελετών που περιλαμβάνονται σε αυτή την ανασκόπηση υποστηρίζουν μια προστατευτική σχέση μεταξύ λυκοπενίου και του MetS. Ωστόσο, απαιτείται πρόσθετη έρευνα για τον προσδιορισμό τεκμηριωμένων συστάσεων σχετικά με συγκεκριμένες δοσολογικές επιδράσεις του λυκοπενίου και της μείωσης του κινδύνου MetS.

6. Το λυκοπένιο στις διαταραχές της γνωστικής λειτουργίας

Στην μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Kristi M. Crowe-White και συνεργάτες [184], με τίτλο: «Λυκοπένιο και γνωστική λειτουργία», αναλύοντας τις μελέτες των Alzheimer’s Disease International … Daviglus ML, και συνεργατών [185-223], οι συντάκτες της ανασκόπησης αυτής περιγράφουν: «Καθώς αυξάνεται το προσδόκιμο ζωής, το ίδιο κάνει και ο αριθμός των ατόμων με άνοια και γνωστική παρακμή. Το 2015, υπήρχαν περίπου 46,8 εκατομμύρια ενήλικες που ζούσαν με άνοια σε όλο τον κόσμο, με ένα νέο κρούσμα άνοιας να διαγιγνώσκεται κάθε 3,2s [185].

Δυστυχώς, υπάρχουν επί του παρόντος λίγες αποτελεσματικές θεραπείες μόλις γίνει διάγνωση άνοιας. Έτσι, οι διατροφικές παρεμβάσεις για τη μείωση του επιπολασμού της γνωστικής παρακμής παρουσιάζουν μεγάλο ενδιαφέρον για τη δημόσια υγεία.

Μειώσεις στη γνωστική λειτουργία που σχετίζονται με αυξήσεις του οξειδωτικού στρες συνήθως συμβαίνουν με τη γήρανση. Τα υψηλά ποσοστά παραγωγής ενέργειας που απαιτούνται για τη διατήρηση του κεντρικού νευρικού συστήματος υποβάλλουν τον εγκέφαλο σε κίνδυνο οξειδωτικής ανισορροπίας, οδηγώντας σε νευροφλεγμονή [186].

Αν και τα αντιδραστικά είδη οξυγόνου (ROS) χρησιμεύουν ως μόρια σηματοδότησης σε φυσιολογικά επίπεδα, το οξειδωτικό στρες προκύπτει, όταν η παραγωγή ROS υπερβαίνει τους ομοιοστατικούς μηχανισμούς για την αποτοξίνωση του κυττάρου. Η συσσώρευση των ROS μαζί με τις οξειδωμένες πρωτεΐνες, τα λιπίδια και νουκλεϊκά οξέα από τις παρατεταμένες οξειδωτικές ανισορροπίες, βλάπτει τους νευρώνες και την μυελίνη.

Επιπλέον, το χρόνιο οξειδωτικό στρες στον εγκέφαλο οδηγεί σε νευροφλεγμονή, χαρακτηριστικό γνώρισμα της γνωστικής γήρανσης και δυσλειτουργίας μαζί με τις νευροεκφυλιστικές ασθένειες [186, 187].

Σε αντίθεση με τις βλαβερές επιδράσεις της οξειδωτικής ανισορροπίας στη γνωστική λειτουργία, η συστηματική οξειδωτική ισορροπία μπορεί να επηρεάσει θετικά τη γνωστική μακροζωία ή τη διατήρηση της γνωστικής απόδοσης.

Τα φρούτα και τα λαχανικά περιέχουν πολυάριθμες βιοδραστικές ενώσεις που παρουσιάζουν αντιοξειδωτική και αντιφλεγμονώδη λειτουργικότητα, έτσι ώστε η πρόσληψη τους μπορεί να έχει προστατευτικά αποτελέσματα κατά της γνωστικής παρακμής με τη διατήρηση και την αποκατάσταση της οξειδωτικής και φλεγμονώδους ισορροπίας.

Σύμφωνα με πρόσφατη μετά-ανάλυση εννέα μελετών, η αυξημένη κατανάλωση φρούτων και λαχανικών συσχετίστηκε με σημαντική μείωση του κινδύνου γνωστικής δυσλειτουργίας και άνοιας (OR = 0·87, 95 % CI 0·77, 0·99) [188].

Διφορούμενα ευρήματα αναφέρθηκαν σε μια πρόσφατη συστηματική ανασκόπηση της βιβλιογραφίας που αναφέρεται στις συσχετίσεις μεταξύ της γνωστικής λειτουργίας ή της άνοιας και της πρόσληψης ειδικών αντιοξειδωτικών στα φρούτα και τα λαχανικά, συμπεριλαμβανομένων των β-καροτένιου, βιταμίνης C και E και φλαβονοειδή [189]. Αντίθετα, η υψηλότερη πρόσληψη του βιοδραστικού καροτενοειδούς λουτεΐνης έχει συνδεθεί με καλύτερη γνωστική απόδοση [190].

Αν και οι ακριβείς μηχανισμοί της νευροπροστατευτικής δραστηριότητας της λουτεΐνης είναι άγνωστοι, τα ευεργετικά αποτελέσματα αυτού πιστεύεται ότι, οφείλονται στην ικανότητά του να μειώνει το οξειδωτικό στρες.

Αποκλίνουσες συσχετίσεις μεταξύ καροτενοειδών, ειδικά β καροτένιου και λουτεΐνης, και την γνωστική λειτουργία ή την άνοια μπορεί να είναι το αποτέλεσμα των διαφορών στην κατανομή των ιστών αυτών των καροτενοειδών, καθώς και οι διαφορετικές τους αντιοξειδωτικές λειτουργίες.

Για παράδειγμα, το λυκοπένιο, ένα καροτενοειδές που υπάρχει σε πολλά φρούτα, συμπεριλαμβανομένων των τοματών και του καρπουζιού, έχει επιδείξει μεγαλύτερες ικανότητες απόσβεσης μονοατομικών ελευθέρων ριζών οξυγόνου σε σύγκριση με τα άλλα καροτενοειδή, όπως το β καροτένιο, η λουτεΐνη και η ζεαξανθίνη [191].

Σε πρόσφατες μελέτες που χρησιμοποιούν ζωικά μοντέλα, το λυκοπένιο έχει αποδειχθεί ότι παρουσιάζει νευροπροστατευτικές επιδράσεις μετριάζοντας το οξειδωτικό στρες, καταστέλλοντας την παραγωγή φλεγμονωδών κυτοκινών και την εξασθένιση της αμυλοείδωσης ή της συσσώρευσης των αμυλοειδών πλακών [192, 193].

Επιπλέον, το λυκοπένιο έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τα γνωστικά ελλείμματα βελτιώνοντας τη φλεγμονή στον άξονα εντέρου–ήπατος-εγκεφάλου, καθώς και βελτιώνει το μεταβολισμό των γλυκολιπιδίων [194].

Πρόσθετοι μηχανισμοί με τους οποίους το λυκοπένιο παρέχει νευρογνωστική προστασία περιλαμβάνουν την αναστολή της νευρικής απόπτωσης και την αποκατάστασης της μιτοχονδριακής λειτουργίας [195].

Μέχρι σήμερα, τα τρέχοντα στοιχεία σχετικά με τη σχέση μεταξύ λυκοπενίου και γνωστικής λειτουργίας στον άνθρωπο δεν έχει ακόμη συντεθεί.

Δεδομένου ότι υπάρχουν διάφορα στάδια της γνωστικής παρακμής, έτσι, επίσης, υπάρχουν διάφορες μέθοδοι για την αξιολόγηση και στη συνέχεια τη διάγνωση της απώλειας της γνωστικής λειτουργίας. Για παράδειγμα, ο όρος «άνοια» περιγράφει ένα πολύ ευρύ φάσμα συμπτωμάτων που μπορεί να περιλαμβάνουν απώλεια μνήμης, γλώσσας, εστίασης, επίλυσης προβλημάτων και οπτικής αντίληψης [196].

 Επί του παρόντος, η νόσος του Alzheimer (AD) είναι η πιο κοινή μορφή άνοιας παγκοσμίως [197].

6.1 Το λυκοπένιο και η γνωστική απόδοση

Από τα δέκα άρθρα που περιλαμβάνονται σε αυτή την ανασκόπηση, τέσσερα επικεντρώθηκαν στο λυκοπένιο και στη διατήρηση της φυσιολογικής γνωστικής λειτουργίας σε ένα μόνο χρονικό σημείο ή στη σχέση μεταξύ της πρόσληψης λυκοπενίου σε ένα σημείο και των γνωστικών αποτελεσμάτων χρόνια αργότερα [198-201].

Σε μια cross-sectional μελέτη από τους Αkbaraly et al. [198], το χαμηλό λυκοπένιο πλάσματος συσχετίστηκε με τη χαμηλή γνωστική απόδοση σε μια κοόρτη 589 ανδρών κατοικιών μιας κοινότητας και γυναικών ηλικίας 68-79 ετών.

Οι συμμετέχοντες στο χαμηλότερο εκατοστημόριο της γνωστικής λειτουργίας ήταν πιθανότερο να έχουν τα χαμηλότερα επίπεδα κυκλοφορούντος λυκοπενίου. Όταν χορηγήθηκαν οι δοκιμασίες γνωστικής λειτουργίας, τα χαμηλά επίπεδα λυκοπενίου συσχετίστηκαν σημαντικά με τη δοκιμή Trail Making Test B (P = 0·008) και τη δοκιμή υποκατάστασης ψηφίων-συμβόλων (P = 0,01) (OR = 1·76 και 2·02, αντίστοιχα).

Σε μια άλλη cross-sectional, των Polidori et al. [199] εξετάστηκε το λυκοπένιο πλάσματος σε σχέση με τη γνωστική λειτουργία σε μια γερμανική κοόρτη 193 ανδρών και γυναικών ηλικίας 45-102 ετών. Το FFQ χρησιμοποιήθηκε για την ομαδοποίηση των συμμετεχόντων σε ομάδες «υψηλής» ή «χαμηλής» πρόσληψης φρούτων και λαχανικών.

Οι συμμετέχοντες στην ομάδα «υψηλής πρόσληψης» φρούτων και λαχανικών είχαν σημαντικά υψηλότερο λυκοπένιο στο πλάσμα σε σύγκριση με εκείνους της ομάδας «χαμηλής πρόσληψης» (P < 0,0001). Συγκεκριμένα, τα υψηλότερα επίπεδα λυκοπενίου στο πλάσμα συσχετίστηκαν με υψηλότερες βαθμολογίες στις εξετάσεις στο Μίνι-Τεστ-Ψυχικής Κατάστασης (MMSE) (P = 0·005), στην Κλίμακα Dem-Tect (P = 0·02) και στη Δοκιμή Σχεδίου Ρολογιού (P < 0·0001).

Στη μελέτη υγείας των νοσοκόμων, η γνώση αξιολογήθηκε σε 16.010 γυναίκες νοσοκόμες ηλικίας 70 ετών και άνω χρησιμοποιώντας μια δεξαμενή έξι γνωστικών δοκιμών που επαναλήφθηκαν τρεις φορές σε διαστήματα 2 ετών [200].

Οι γνωστικές δοκιμές περιλάμβαναν την τηλεφωνική συνέντευξη με την δοκιμή γνωστικής κατάστασης (TTICS), το East Boston Memory Test, άμεσες και καθυστερημένες ανακλήσεις, μια δοκιμή ευχέρειας λόγου, μια καθυστερημένη ανάκληση του TTICS, και δοκιμή προς τα πίσω έκτασης ψηφίων. Η γενική βαθμολογία αποτελούνταν από τις μέσες βαθμολογίες και των έξι δοκιμών, και η λεκτική βαθμολογία περιλάμβανε τις άμεσες και καθυστερημένες ανακλήσεις της Δοκιμής Μνήμης East Boston και της λίστας δέκα λέξεων του TTICS. Επιπλέον, κατά μέσο όρο χορηγήθηκαν πέντε FFQ σε διάστημα περίπου 17 ετών.

Οι διατροφικές αξιολογήσεις συλλέχθηκαν κατά τα έτη πριν από τις γνωστικές εξετάσεις και υποτίθεται ότι απεικονίζουν τη συνήθη πρόσληψη των συμμετεχόντων πριν και κατά τη διάρκεια της γνωστικής περιόδου αξιολόγησης.

Η πρόσληψη λυκοπενίου συσχετίστηκε με βραδύτερη μείωση τόσο στις γενικές όσο και στις λεκτικές σύνθετες βαθμολογίες (P = 0,05, P = 0,009, αντίστοιχα) κατά τη διάρκεια των 6 ετών χορήγησης των γνωστικών εξετάσεων. Τα αποτελέσματα υποδεικνύουν μια πιθανή σχέση μεταξύ της μακροχρόνιας κατανάλωσης τροφίμων με υψηλή περιεκτικότητα σε λυκοπένιο και την καλύτερα διατηρημένη γνωστική λειτουργία.

Μια άλλη διαμήκης μελέτη ανέφερε μια συσχέτιση μεταξύ διατροφικών συνηθειών πλούσιων σε καροτενοειδή και στην γνωστική λειτουργία [201]. Σε αυτή την ομάδα των 2983 ανδρών και γυναικών ηλικίας 45-60 ετών, τα διαιτητικά δεδομένα ελήφθησαν από δώδεκα άτομα με 24ώρη τηλεφωνική επικοινωνία για διάστημα 2 ετών.

Οι συγκεντρώσεις λουτεΐνης, ζεαξανθίνης, β-κρυπτοξανθίνης, λυκοπενίου, α καροτένιου, trans-β-καροτένιου και cis-β-καροτένιου μετρήθηκαν κατά την έναρξη της θεραπείας για ένα υποσύνολο των συμμετεχόντων (n 381).

Η γνωστική λειτουργία αξιολογήθηκε 13 χρόνια αργότερα, με αρκετές προφορικές εργασίες ευχέρειας, δοκιμές εύρους ψηφίων προς τα εμπρός και προς τα πίσω και τη δοκιμή trail making. Τα πρότυπα διατροφής πλούσια σε καροτενοειδή που διαπιστώθηκαν από τις 24-h επικοινωνίες κατά την έναρξη συσχετίστηκαν με τις συνολικές συγκεντρώσεις καροτενοειδών πλάσματος που συλλέχθηκαν ταυτόχρονα. Τα διαιτητικά πρότυπα πλούσια σε συνολικά καροτενοειδή κατά τα πρώτα 2 χρόνια της συλλογής δεδομένων συσχετίστηκαν με μια υψηλότερη σύνθετη βαθμολογία της γνωστικής λειτουργίας κατά την 13-ετή παρακολούθηση (P < 0,05).

Δεν αναφέρθηκαν συσχετίσεις μεταξύ λυκοπενίου πλάσματος κατά την έναρξη και γνωστικών βαθμολογιών 13 χρόνια αργότερα.

Έτσι, αν και αυτή η μελέτη παρέχει στοιχεία για μια σχέση μεταξύ των υψηλότερων προσλήψεων τροφίμων πλούσιων σε καροτενοειδή και της καλύτερα διατηρημένης γνωστικής λειτουργίας με την προχωρημένη ηλικία, δεν παρέχει στοιχεία για τις επιδράσεις του λυκοπενίου συγκεκριμένα.

6.2 Το λυκοπένιο και η ανάπτυξη της άνοιας

Μόνο δύο μελέτες εξέτασαν την κατάσταση του λυκοπενίου και τον κίνδυνο διάγνωσης άνοιας αργότερα στη ζωή [202, 203], και οι δύο ανέφεραν επίπεδα κυκλοφορούντος λυκοπενίου.

Με βάση τη σχέση μεταξύ της υψηλής ομοκυστεΐνης και του αυξημένου κινδύνου της AD, οι Whalley et al. [202] διερεύνησαν την κυκλοφορία της ομοκυστεΐνης, τα επίπεδα του φυλλικού οξέος και της βιταμίνης Β12 μεταξύ ενός δείγματος 201 ανδρών και γυναικών που γεννήθηκαν το 1921.

 Το λυκοπένιο στο πλάσμα αναλύθηκε σε ένα υπόδειγμα 173 συμμετεχόντων και εξετάστηκαν συσχετίσεις μεταξύ των αρχικών επιπέδων στο αίμα αυτών των κυκλοφορούντων θρεπτικών συστατικών και της ανάπτυξης άνοιας σε 11 χρόνια.

Η διάγνωση της άνοιας βασίστηκε σε κριτήρια διεθνούς στατιστικής ταξινόμησης ασθενειών και συναφών προβλημάτων υγείας (ICD)-10. Το λυκοπένιο στο πλάσμα, μεταξύ πολλών άλλων αντιοξειδωτικών ενώσεων, έδειξε μια σημαντική αντίστροφη σχέση με τα επίπεδα ομοκυστεΐνης στο πλάσμα (P = 0,017) [202].

Ακόμη περισσότερο, αναφέρθηκε ότι οι χαμηλές συγκεντρώσεις λυκοπενίου στο πλάσμα συσχετίστηκαν με αυξημένο κίνδυνο άνοιας (δεν αναφέρθηκε η τιμή P). Με βάση τις αναλύσεις, δεν είναι σαφές εάν επρόκειτο για ανεξάρτητο κίνδυνο ή εάν συσχετίστηκε με τον κίνδυνο υψηλής ομοκυστεΐνης, δεδομένης της αντίστροφης συσχέτισης μεταξύ του λυκοπενίου και της ομοκυστεΐνης.

Ο Feart et al. [203] δεν βρήκε σημαντικές αντίστροφες συσχετίσεις μεταξύ του λυκοπενίου πλάσματος και της διάγνωσης άνοιας σε μια διαμήκη μελέτη 1092 Γάλλων ανδρών και γυναικών με μέση ηλικία 74,4 έτη.

Σε αυτή τη μελέτη, οι ερευνητές αξιολόγησαν τη σχέση μεταξύ των καροτενοειδών πλάσματος (β-καροτένιο, α-καροτένιο, λυκοπένιο, λουτεΐνη, ζεαξανθίνη και β-κρυπτοξανθίνη) που μετρήθηκαν κατά την έναρξη και τον επακόλουθο κίνδυνο ανάπτυξης άνοιας ή AD. Όλοι οι συμμετέχοντες ήταν απαλλαγμένοι από άνοια κατά την έναρξη και η γνωστική κατάσταση αξιολογήθηκε από μια ομάδα νευρολόγων κατά τη διάρκεια της 10ετούς μέσης περιόδου παρακολούθησης.

Διαπιστώθηκε ότι ο μειωμένος κίνδυνος άνοιας και AD συσχετίστηκε μόνο με υψηλότερες συγκεντρώσεις λουτεΐνης στους μεγαλύτερους ενήλικες συμμετέχοντες (P < 0,05). Αν και τα επίπεδα του λυκοπενίου που κυκλοφορούσαν ήταν χαμηλότερα στους συμμετέχοντες που διαγνώστηκαν αργότερα με άνοια σε σύγκριση με εκείνους χωρίς άνοια, οι διαφορές δεν έφτασαν σε στατιστική σημασία.

6.3 Το λυκοπένιο και η προϋπάρχουσα άνοια

Τέσσερις μελέτες αξιολόγησαν το λυκοπένιο μεταξύ των συμμετεχόντων με προϋπάρχουσα άνοια [197,204-206]. Κάθε μία από τις μελέτες χρησιμοποίησε μια ομάδα σύγκρισης και ανέφερε ότι κυκλοφορούσαν επίπεδα λυκοπενίου και χωρίς να αναφέρεται μια αυτό-πρόσληψη.

Η μελέτη των Dias et al. [197] ανέλυσε τα δείγματα αίματος από είκοσι επτά συμμετέχοντες με AD χωρίς καρδιαγγειακές συννοσηρότητες (μόνο AD), δεκαέξι συμμετέχοντες AD με ταυτόχρονη καρδιαγγειακή συννοσηρότητα (AD plus), και μια ομάδα ελέγχου τριάντα τριών υγιών ηλικιωμένων ενηλίκων.

Μεταξύ των κύριων μέτρων έκβασης αυτής της μελέτης ήταν οι συγκεντρώσεις HDL-χοληστερόλης, οι βαθμολογίες MMSE και οι συγκεντρώσεις καροτενοειδών στο πλάσμα (λυκοπένιο, β καροτένιο, α-καροτένιο, λουτεΐνη, ζεαξανθίνη και κρυπτοξανθίνη). Οι συμμετέχοντες με «AD plus» είχαν χαμηλότερες συγκεντρώσεις HDL-χοληστερόλης στο πλάσμα (P < 0,05) και λυκοπενίου (P < 0,05) σε σύγκριση με τις ομάδες ελέγχου και «μόνο AD».

Το λυκοπένιο δεν ήταν σημαντικά χαμηλότερο στην ομάδα «μόνο AD» σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου. Με βάση τα αποτελέσματα, δεν είναι σαφές εάν υπάρχει σχέση μεταξύ κυκλοφορούντος λυκοπένιο, CVD και AD.

Σε μια cross-sectional μελέτη 222 Γερμανών ανδρών και γυναικών ηλικίας 65-90 ετών, η von Arnim et al. [204] διερεύνησε τη συσχέτιση μεταξύ ήπιας άνοιας και αντιοξειδωτικών ορού (βιταμίνη C, βιταμίνη Ε, β-καροτένιο, λυκοπένιο, συνένζυμο Q10). Η ήπια άνοια καθορίστηκε από μια βαθμολογία MMSE < 24, και η διάγνωση επιβεβαιώθηκε από μια δεξαμενή νευρολογικών εξετάσεων.

Σύμφωνα με αυτά τα κριτήρια, υπήρχαν εβδομήντα τέσσερις άνδρες και γυναίκες στην ομάδα που έχουν χαρακτηριστεί ότι έχουν ήπια άνοια. Στη μελέτη συμμετείχαν 148 άνδρες και γυναίκες που βαθμολογήθηκαν με βαθμολογία άνω των 24 μονάδων στο MMSE για μια ομάδα ελέγχου που ταιριάζει με την ηλικία και το φύλο.

Αν και τα περιγραφικά ευρήματα δείχνουν ότι τα άτομα που καταναλώνουν περισσότερο λυκοπένιο έχουν χαμηλότερες πιθανότητες εμφάνισης άνοιας σε σύγκριση με εκείνα που καταναλώνουν μικρότερες ποσότητες λυκοπενίου, τα στατιστικά ευρήματα από τα προσαρμοσμένα μοντέλα δεν ήταν σημαντικά. Οι συγγραφείς σημειώνουν, ωστόσο, ότι θα μπορούσε να έχει συμβεί «σφάλμα μέτρησης στη μεταβλητή αποτελέσματος» του λυκοπενίου ορού.

Σε μια cross-sectional μελέτη του Giavarotti et al. [205], τα επίπεδα λυκοπενίου στο πλάσμα σε είκοσι τρεις ηλικιωμένους άνδρες και γυναίκες με πιθανή AD συγκρίθηκαν με σαράντα δύο μάρτυρες (μέση ηλικία όλων των συμμετεχόντων = 82 ετών). Η γνωστική κατάσταση αξιολογήθηκε από τις βαθμολογίες MMSE και Clinical Dementia Rating. Αν και τα μέσα επίπεδα λυκοπενίου στο πλάσμα ήταν χαμηλότερα στους συμμετέχοντες με πιθανή AD σε σύγκριση με εκείνους με φυσιολογική γνωστική λειτουργία, η διαφορά δεν ήταν σημαντική.

Η Min & Min [206] αξιολόγησε τα υπάρχοντα δεδομένα από την Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) and the NHANES III Linked Mortality File για την αξιολόγηση της σχέσης μεταξύ καροτενοειδών ορού και κινδύνου θανάτου από AD. Ο πληθυσμός της μελέτης που περιελάμβανε 6.968 άτομα ηλικίας άνω των 50 ετών αξιολογήθηκε σε δύο εγκάρσια χρονικά σημεία.

Τα καροτενοειδή ορού (α-καροτένιο, β-καροτένιο, β-κρυπτοξανθίνη, λυκοπένιο, λουτεΐνη συν ζεαξανθίνη) μετρήθηκαν κατά την έναρξη (μεταξύ 1988 και 1994), και οι θάνατοι που αποδίδονται σε AD ποσοτικοποιήθηκαν από τους κωδικούς ICD-9 και ICD-10 μέχρι το έτος 2000. Τα δεδομένα θνησιμότητας έδειξαν εβδομήντα πέντε θανάτους από AD κατά την περίοδο παρακολούθησης, και οι συμμετέχοντες με θνησιμότητα από AD είχαν σημαντικά χαμηλότερα επίπεδα λυκοπενίου στον ορό σε σύγκριση με εκείνους χωρίς θνησιμότητα από AD (P < 0·0001).

Τα αποτελέσματα υποδεικνύουν πιθανή συσχέτιση μεταξύ των μειώσεων του λυκοπενίου ορού και του θανάτου που αποδίδεται στην AD.

Η παρούσα ανασκόπηση είναι η πρώτη του είδους της που αξιολογεί τη διαθέσιμη έρευνα σχετικά με τη σχέση μεταξύ λυκοπενίου και γνωστικής λειτουργίας. Μια βασική ανακάλυψη ήταν η έλλειψη έρευνας σε αυτόν τον τομέα, ειδικά των μελετών παρέμβασης.

Μεταξύ των τεσσάρων μελετών που αξιολογούν τη σχέση μεταξύ κυκλοφορούντος ή διαιτητικού λυκοπενίου και της διατήρησης της γνωστικής λειτουργίας, τρεις ανέφεραν σημαντικές θετικές σχέσεις. Αντίθετα, καμία από τις δύο μελέτες που ανέφεραν τη σχέση μεταξύ λυκοπενίου και μελλοντικής ανάπτυξης άνοιας δεν ανέφερε σημαντικά αποτελέσματα. Ωστόσο, και στις δύο μελέτες, το λυκοπένιο πλάσματος ήταν χαμηλότερο σε εκείνους με μελλοντική διάγνωση άνοιας.

Τέλος, μεταξύ των τεσσάρων μελετών που διερευνούν την κυκλοφορία λυκοπενίου σε ενήλικες μεγαλύτερης ηλικίας με προϋπάρχουσα άνοια, μόνο μία ανέφερε σημαντικά χαμηλότερα επίπεδα κυκλοφορούντος λυκοπενίου μεταξύ εκείνων με θνησιμότητα από AD σε σχέση με την ομάδα σύγκρισης [206]. Συνολικά, τέσσερα από τα δέκα άρθρα που εντοπίστηκαν για να συμπεριληφθούν στην παρούσα ανασκόπηση ανέφεραν στατιστικά σημαντικές προστατευτικές ενώσεις [204-207]. Εντούτοις, τα σχέδια των μελετών αποκλείουν στην ικανότητα να αποδίδουν αιτιώδη συνάφεια τόσο λόγω πιθανής σύγχυσης όσο και λόγω έλλειψης γνώσεων σχετικά με τη χρονική σχέση μεταξύ των μεταβλητών ενδιαφέροντος.

Οι λειτουργικές μελέτες μαγνητικής τομογραφίας έχουν συσχετίσει το λυκοπένιο πλάσματος με την ενισχυμένη γνωστική απόδοση [208]. Πρέπει να αναγνωριστεί ότι το λυκοπένιο συσσωρεύεται διαφορετικά στους ιστούς, και αυτή η συσσώρευση επηρεάζεται τόσο από γενετικούς παράγοντες όσο και από φαινοτυπικές επιδράσεις [209, 210]. Έτσι, η μεταβλητότητα στη βιοδιαθεσιμότητα και την κατανομή του λυκοπενίου φαίνεται να επηρεάζει τη σχέση του με τη γνωστική λειτουργία.

Επιπλέον, διαιτητικοί παράγοντες όπως το είδος των τροφίμων μπορεί επίσης να έχουν σημαντικό αντίκτυπο στη βιοδιαθεσιμότητα του λυκοπενίου [211]. Η συνέργεια μεταξύ λυκοπενίου και άλλων ενώσεων στα είδη τροφίμων έχει επισημανθεί από Burton-Freeman & Sesso [212] σε μια αναθεώρηση που αξιολογεί τα στοιχεία σχετικά με την πρόσληψη ντομάτας σε σχέση με τα συμπληρώματα λυκοπενίου σχετικά με τους παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου.

Εν ολίγοις, η συμπλήρωση της ντομάτας προκάλεσε πιο ευνοϊκά αποτελέσματα στο οξειδωτικό στρες, την φλεγμονή, την ενδοθηλιακή λειτουργία και τον μεταβολισμό των λιπιδίων, ενώ τα συμπληρώματα λυκοπενίου ήταν πιο αποτελεσματικά στη διαχείριση της αρτηριακής πίεσης.

Οι μεταβολές που σχετίζονται με την ηλικία στις μεταβολικές διεργασίες, καθώς και η συσσώρευση κατεστραμμένων βιομορίων που προκαλούνται από τις ROS στην προχωρημένη ηλικία μπορεί να επηρεάσουν τη συνολική κατάσταση του λυκοπενίου.

Για παράδειγμα, τα αποτελέσματα από τη Μελέτη Υγείας και Γήρανσης των Γυναικών αποκαλύπτουν ότι οι ηλικιωμένοι έχουν σημαντικά χαμηλότερα επίπεδα λυκοπενίου που κυκλοφορούν σε σύγκριση με νεότερα άτομα του αντιστοιχισμένου εθνοτικού και διαιτητικού ιστορικού [213].

Οι παράγοντες που επηρεάζουν αυτά τα ευρήματα περιλαμβάνουν μειώσεις στην εντερική απορρόφηση των καροτενοειδών με την γήρανση και συσσώρευση των συνθηκών υγείας που σχετίζονται με το συστηματικό οξειδωτικό στρες στην διάρκεια ζωής [214, 215].

Οι πρόσθετοι καθοριστικοί παράγοντες της κυκλοφορίας του λυκοπενίου περιλαμβάνουν την ηλικία, τα επίπεδα λιπιδίων και την κατάσταση του καπνίσματος [216, 217]. Μεταξύ των μελετών που περιλαμβάνονται στην παρούσα ανασκόπηση, έξι από τις δέκα μελέτες ανέφεραν προσαρμογή στατιστικών μοντέλων για τουλάχιστον μία από αυτούς τους πιθανούς συνπαράγοντες [197, 202-206].

Επιπλέον, πρέπει να αναγνωριστεί ότι οι μειώσεις τόσο στη γνωστική λειτουργία όσο και στη συνολική πρόσληψη καροτενοειδών συμβαίνουν με την προχωρημένη ηλικία [218].

Πιο συγκεκριμένα, η ποιότητα της διατροφής, είτε οφείλεται σε φυσιολογικούς, ψυχολογικούς ή κοινωνικοοικονομικούς λόγους, συχνά μειώνεται με την ηλικία [219]. Για παράδειγμα, μια πρόσφατη μελέτη που εξέτασε τα διατροφικά πρότυπα σε μια ποικιλόμορφη ομάδα 416 ανδρών και γυναικών ηλικίας 65 ετών και άνω ανέφερε ότι λιγότερο από το 50% των συμμετεχόντων ικανοποιούσαν τις συστάσεις για τα θρεπτικά συστατικά, με πολλούς να στερούνται ιδιαίτερα βέλτιστης πρόσληψης φρούτων και λαχανικών [220].

Στη συλλογική αξιολόγηση αυτών των πιθανών μεσολαβούντων μεταβλητών, οι σχετιζόμενες με την ηλικία οξειδωτικές ανισορροπίες και η χαμηλή βιοδιαθεσιμότητα λυκοπενίου μαζί με την μειωμένη πρόσληψη καροτενοειδών, αντιπροσωπεύουν τον τέλειο καταρράκτη για την επιτάχυνση της γνωστικής παρακμής.

Η παρούσα ανασκόπηση αποκαλύπτει αρκετά σημαντικά κενά στη βιβλιογραφία που σχετίζονται με την πρόσληψη λυκοπενίου και τη γνωστική λειτουργία. Τα αποκλίνοντα ευρήματα πιθανώς αποδίδονται στα διάφορα σχέδια μελέτης και τα γνωστικά μέτρα που χρησιμοποιούνται. Επιπλέον, οι μελέτες που ελέγχθηκαν για διαφορετικές συνμεταβλητές, εξέτασαν διαφορετικούς πληθυσμούς και χρησιμοποίησαν διαφορετικά μέτρα έκβασης για την αξιολόγηση της γνωστικής απόδοσης (n 4), την ανάπτυξη άνοιας (n 2) και την επίδραση στην προϋπάρχουσα άνοια (n 4).

Οι επιπτώσεις της παρούσας ανασκόπησης υποστηρίζουν την έκκληση της Διεθνούς Ακαδημίας για τη Διατροφή και τη Γήρανση για μελλοντικές μελέτες των περιόδων διάρκειας για την επαρκή παρακολούθηση της διατροφής και της νόσου ή της γνωστικής παρακμής [221].

Η μελλοντική έρευνα θα ενισχυθεί επίσης με τη χρήση μιας επιλεγμένης σειράς δοκιμών που θα επιτρέπουν συγκρίσεις μεταξύ των μελετών. Επιπλέον, θα πρέπει να χρησιμοποιούνται πιο ευαίσθητες δοκιμές που διαχωρίζουν διαφορετικούς τομείς της γνωστικής λειτουργίας, όπως η εκτελεστική λειτουργία, η συλλογιστική και η βραχυπρόθεσμη και εργασιακή μνήμη, αντί για δοκιμές που αξιολογούν μόνο την γενική γνωστική λειτουργία.

Ομοίως, όλες οι μελλοντικές μελέτες πρέπει να ελέγχουν γνωστές συνιστάμενες, προκειμένου να διαχωρίζουν τα άμεσα αποτελέσματα για την καθοδήγηση της τεκμηριωμένης πρακτικής. Ενώ η μελέτη αυτή παρέχει επιπτώσεις για τη μελλοντική έρευνα, δεν εξαιρείται από ορισμένους περιορισμούς, δηλαδή την έλλειψη μετά-αναλυτικής αξιολόγησης. Η ανάλυση αυτή δεν πραγματοποιήθηκε λόγω ασυμφωνίας στις μετρήσεις των αποτελεσμάτων σε συνδυασμό με τον μικρό αριθμό άρθρων σε κάθε ομάδα αποτελεσμάτων που μειώνει τη στατιστική ισχύ για ανάλυση.

Επίσης, τα φίλτρα αναζήτησης των βάσεων δεδομένων που χρησιμοποιήθηκαν για τον προσδιορισμό πιθανών άρθρων για συμπερίληψη στην παρούσα αναθεώρηση περιορίζονταν σε άρθρα με τίτλους και αποσπάσματα διαθέσιμα στα Αγγλικά.

Δεδομένου ότι το χαμηλό κυκλοφορούν λυκοπένιο είναι ένας προάγγελος της θνησιμότητας όλων των αιτίων [222], αυτή η καροτενοειδής ένωση δικαιολογεί περαιτέρω έρευνα σχετικά με τη σχέση της με τη θνησιμότητα που αφορά την όποια ασθένεια, συμπεριλαμβανομένης της άνοιας. Επί του παρόντος, δεν υπάρχουν επαρκή αποδεικτικά στοιχεία και έλλειψη δεδομένων για την εξαγωγή σταθερών συμπερασμάτων και την αντιμετώπιση των άμεσων επιπτώσεων του λυκοπενίου, γεγονός που δικαιολογείται πρόσθετη έρευνα.

Μέχρι να διεξαχθεί μια τέτοια έρευνα, η υιοθέτηση ενός μεσογειακού τύπου δίαιτας μπορεί να ωφελήσει την γνωστική μακροζωία, που θα οδηγεί σε υψηλότερες συγκεντρώσεις κυκλοφορίας των καροτενοειδών, συμπεριλαμβανομένου και του λυκοπενίου [223]».

7. Βιβλιογραφία

  1. Małgorzata Grabowska, Dariusz Wawrzyniak, a Katarzyna Rolle, Piotr Chomczyński, Stefan Oziewicz, Stefan Jurga  and Jan Barciszewski, Let food be your medicine: nutraceutical properties of lycopene, Food Funct., 2019, 10, 3090–3102, DOI: 10.1039/c9fo00580c.
  2. P. M. Kris-Etherton, K. D. Hecker, A. Bonanome, S. M. Coval, A. E. Binkoski, K. F. Hilpert, A. E. Griel and T. D. Etherton, Bioactive compounds in foods: their role in the prevention of cardiovascular disease and cancer, Am. J. Med., 2002, 113(Suppl 9B), 71S–88S.
  3. P. D. Fraser and P. M. Bramley, The biosynthesis and nutritional uses of carotenoids, Prog. Lipid Res., 2004, 43, 228–265.
  4. P. Borel, M. Moussa, E. Reboul, B. Lyan, C. Defoort, S. Vincent-Baudry, M. Maillot, M. Gastaldi, M. Darmon, H. Portugal, R. Planells and D. Lairon, Human plasma levels of vitamin E and carotenoids are associated with genetic polymorphisms in genes involved in lipid metabolism, J. Nutr., 2007, 137, 2653–2659.
  5. F. Mattea, Á. Martín and M. J. Cocero, Carotenoid processing with supercritical fluids, J. Food Eng., 2009, 93, 255–265.
  6. A. V. Rao and L. G. Rao, Carotenoids and human health, Pharmacol. Res., 2007, 55, 207–216.
  7. J. Shi, Y. Dai, Y. Kakuda, G. Mittal and S. J. Xue, Effect of heating and exposure to light on the stability of lycopene in tomato purée, Food Control, 2008, 19, 514–520.
  8. J. M. Roldán-Gutiérrez and M. Dolores, Luque de Castro, Lycopene: The need for better methods for characterization and determination, TrAC, Trends Anal. Chem., 2007, 26, 163–170.
  9. E. S. Miller, G. Mackinney and F. P. Zscheile, Absorption Spectra of Alpha and Beta Carotenes and Lycopene, Plant Physiol., 1935, 10, 375–381.
  10. M. Kelkel, M. Schumacher, M. Dicato and M. Diederich, Antioxidant and anti-proliferative properties of lycopene, Free Radical Res., 2011, 45, 925–940.
  11. M. Rodrigo-Banos, I. Garbayo, C. Vilchez, M. J. Bonete and R. M. Martinez-Espinosa, Carotenoids from Haloarchaea and Their Potential in Biotechnology, Mar. Drugs, 2015, 13, 5508–5532.
  12. P. M. Bramley, Is lycopene beneficial to human health?, Phytochemistry, 2000, 54, 233–236.
  13. J. Shi and M. Le Maguer, Lycopene in tomatoes: chemical and physical properties affected by food processing, Crit. Rev. Biotechnol., 2000, 20, 293–334.
  14. R. Michael McClain and J. Bausch, Summary of safety studies conducted with synthetic lycopene, Regul. Toxicol. Pharmacol., 2003, 37, 274–285.
  15. R. K. Toor, G. P. Savage and C. E. Lister, Seasonal variations in the antioxidant composition of greenhouse grown tomatoes, J. Food Compost. Anal., 2006, 19, 1–10.
  16. S. Brandt, A. Lugasi, E. Barna, J. Hovari, Z. Pek and L. Helyes, Effects of the growing methods and conditions on the lycopene content of tomato fruits, Acta Aliment, 2003, 32, 269–278.
  17. S. Verma, A. Sharma, R. Kumar, C. Kaur, A. Arora, R. Shah and L. Nain, Improvement of antioxidant and defense properties of Tomato (var. Pusa Rohini) by application of bioaugmented compost, Saudi J. Biol. Sci., 2015, 22, 256–264.
  18. A. V. Rao and S. Agarwal, Role of antioxidant lycopene in cancer and heart disease, J. Am. Coll. Nutr., 2000, 19, 563–569.
  19. A. Agarwal, H. Shen, S. Agarwal and A. V. Rao, Lycopene Content of Tomato Products: Its Stability, Bioavailability and In Vivo Antioxidant Properties, J. Med. Food, 2001, 4, 9–15.
  20. T. W. Boileau, A. C. Boileau and J. W. Erdman Jr., Bioavailability of all-trans and cis-isomers of lycopene, Exp. Biol. Med., 2002, 227, 914–919.
  21. E. M. Grainger, C. W. Hadley, N. E. Moran, K. M. Riedl, M. C. Gong, K. Pohar, S. J. Schwartz and S. K. Clinton, A comparison of plasma and prostate lycopene in response to typical servings of tomato soup, sauce or juice in men before prostatectomy, Br. J. Nutr., 2015, 114, 596–607.
  22. P. Borel, C. Desmarchelier, U. Dumont, C. Halimi, D. Lairon, D. Page, J. L. Sebedio, C. Buisson, C. Buffiere and D. Remond, Dietary calcium impairs tomato lycopene bioavailability in healthy humans, Br. J. Nutr., 2016, 116, 2091–2096.
  23. R. F. Huang, Y. J. Wei, B. S. Inbaraj and B. H. Chen, Inhibition of colon cancer cell growth by nanoemulsion carrying gold nanoparticles and lycopene, Int. J. Nanomed., 2015, 10, 2823–2846.
  24. W. Li, M. Yalcin, Q. Lin, M. M. Ardawi and S. A. Mousa, Self-assembly of green tea catechin derivatives in nanoparticles for oral lycopene delivery, J. Controlled Release, 2017, 248, 117–124.
  25. A. Singh, Y. R. Neupane, B. P. Panda and K. Kohli, Lipid Based nanoformulation of lycopene improves oral delivery: formulation optimization, ex vivo assessment and its efficacy against breast cancer, J. Microencapsul., 2017, 34, 416–429.
  26. G. A. Chasse, M. L. Mak, E. Deretey, I. Farkas, L. L. Torday, J. G. Papp, D. S. R. Sarma, A. Agarwal, S. Chakravarthi, S. Agarwal and A. V. Rao, An ab initio computational study on selected lycopene isomers, J. Mol. Struct. (THEOCHEM), 2001, 571, 27–37.
  27. P. M. Choksi and V. Y. Joshi, A Review on Lycopene—Extraction, Purification, Stability and Applications, Int. J. Food Prop., 2007, 10, 289–298.
  28. S. K. Clinton, Lycopene: chemistry, biology, and implications for human health and disease, Nutr. Rev., 1998, 56, 35–51.
  29. M. Jenab, P. Ferrari, M. Mazuir, A. Tjonneland, F. Clavel-Chapelon, J. Linseisen, A. Trichopoulou, R. Tumino, H. B. Bueno-de-Mesquita, E. Lund, C. A. Gonzalez, G. Johansson, T. J. Key, E. Riboli and C. European, Prospective Investigation into and s. Nutrition, Variations in lycopene blood levels and tomato consumption across European countries based on the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) study, J. Nutr., 2005, 135, 2032S–2036S.
  30. L. Gao, K. Laude and H. Cai, Mitochondrial pathophysiology, reactive oxygen species, and cardiovascular diseases, Vet. Clin. North Am. Small Anim. Pract., 2008, 38, 137–155.
  31. D. P. Jones, Redefining oxidative stress, Antioxid. Redox. Signal., 2006, 8, 1865–1879.
  32. I. M. Petyaev, Lycopene Deficiency in Ageing and Cardiovascular Disease, Oxid. Med. Cell. Longevity, 2016, 2016, 3218605.
  33. M. Valko, C. J. Rhodes, J. Moncol, M. Izakovic and M. Mazur, Free radicals, metals and antioxidants in oxidative stress-induced cancer, Chem. Biol. Interact., 2006, 160, 1–40.
  34. D. Heber and Q. Y. Lu, Overview of mechanisms of action of lycopene, Exp. Biol. Med., 2002, 227, 920–923.
  35. W. Stahl, A. Junghans, B. de Boer, E. S. Driomina, K. Briviba and H. Sies, Carotenoid mixtures protect multilamellar liposomes against oxidative damage: synergistic effects of lycopene and lutein, FEBS Lett., 1998, 427, 305–308.
  36. P. G. Cocate, A. J. Natali, R. C. Alfenas, A. de Oliveira, E. C. dos Santos and H. H. Hermsdorff, Carotenoid consumption is related to lower lipid oxidation and DNA damage in middle-aged men, Br. J. Nutr., 2015, 114, 257–264.
  37. A. Ben-Dor, M. Steiner, L. Gheber, M. Danilenko, N. Dubi, K. Linnewiel, A. Zick, Y. Sharoni and J. Levy, Carotenoids activate the antioxidant response element transcription system, Mol. Cancer Ther., 2005, 4, 177–186.
  38. P. Di Mascio, S. Kaiser and H. Sies, Lycopene as the most efficient biological carotenoid singlet oxygen quencher, Arch. Biochem. Biophys., 1989, 274, 532–538.
  39. W. Li, B. Jiang, X. Cao, Y. Xie and T. Huang, Protective effect of lycopene on fluoride-induced ameloblasts apoptosis and dental fluorosis through oxidative stress mediated Caspase pathways, Chem. Biol. Interact., 2017, 261, 27–34.
  40. R. P. Assis, C. A. Arcaro, V. O. Gutierres, J. O. Oliveira, P. I. Costa, A. M. Baviera and I. L. Brunetti, Combined Effects of Curcumin and Lycopene or Bixin in Yoghurt on Inhibition of LDL Oxidation and Increases in HDL and Paraoxonase Levels in Streptozotocin-Diabetic Rats, Int. J. Mol. Sci., 2017, 18, 332.
  41. B. Zhao, B. Ren, R. Guo, W. Zhang, S. Ma, Y. Yao, T. Yuan, Z. Liu and X. Liu, Supplementation of lycopene attenuates oxidative stress induced neuroinflammation and cognitive impairment via Nrf2/NF-kappaB transcriptional pathway, Food Chem. Toxicol., 2017, 109, 505–516.
  42. S. J. Duthie, A. Ma, M. A. Ross and A. R. Collins, Antioxidant supplementation decreases oxidative DNA damage in human lymphocytes, Cancer Res., 1996, 56, 1291–1295.
  43. A. V. Rao and S. Agarwal, Bioavailability and in vivo antioxidant properties of lycopene from tomato products and their possible role in the prevention of cancer, Nutr. Cancer, 1998, 31, 199–203.
  44. R. de la Iglesia, M. L. Mansego, F. J. Sanchez-Muniz, M. A. Zulet and J. A. Martinez, Arylesterase activity is associated with antioxidant intake and paraoxonase-1 (PON1) gene methylation in metabolic syndrome patients following an energy restricted diet, EXCLI J., 2014, 13, 416–426.
  45. A. King-Batoon, J. M. Leszczynska and C. B. Klein, Modulation of gene methylation by genistein or lycopene in breast cancer cells, Environ. Mol. Mutagen., 2008, 49, 36–45.
  46. N. Chalabi, L. Delort, L. Le Corre, S. Satih, Y. J. Bignon and D. Bernard-Gallon, Gene signature of breast cancer cell lines treated with lycopene, Pharmacogenomics, 2006, 7, 663–672.
  47. S. Devaraj, S. Mathur, A. Basu, H. H. Aung, V. T. Vasu, S. Meyers and I. Jialal, A dose-response study on the effects of purified lycopene supplementation on biomarkers of oxidative stress, J. Am. Coll. Nutr., 2008, 27, 267–273.
  48. H. R. Matos, S. A. Marques, O. F. Gomes, A. A. Silva, J. C. Heimann, P. Di Mascio and M. H. Medeiros, Lycopene and beta-carotene protect in vivo iron-induced oxidative stress damage in rat prostate, Braz. J. Med. Biol. Res., 2006, 39, 203–210.
  49. K. Linnewiel-Hermoni, M. Khanin, M. Danilenko, G. Zango, Y. Amosi, J. Levy and Y. Sharoni, The anticancer effects of carotenoids and other phytonutrients resides in their combined activity, Arch. Biochem. Biophys., 2015, 572, 28–35.
  50. D. Li, L. Chen, W. Zhao, J. Hao and R. An, MicroRNA-let-7f-1 is induced by lycopene and inhibits cell proliferation and triggers apoptosis in prostate cancer, Mol. Med. Rep., 2016, 13, 2708–2714.
  51. Lars Müller, Catherine Caris-veyrat, Gordon Lowed & Volker Böhm, Lycopene and Its Antioxidant Role in the Prevention of Cardiovascular Diseases – A Critical Review, Crit Rev Food Sci Nutr Actions 2016 Aug 17;56(11):1868-79, DOI: 10.1080/10408398.2013.801827.
  52. Kruth, H. S., Huang, W., Ishii, I., and Zhang, W. Y. (2002). Macrophage foam cell formation with native low density lipoprotein. J. Biol. Chem. 277 : 34573-34580.
  53. Nofer, J. R., Brodde, M. F., and Kehrel, B. E. (2010). High-density lipoproteins, platelets and the pathogenesis of atherosclerosis. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 37 : 726-735.
  54. Jessup, W., Kritharides, L., and Stocker, R. (2004). Lipid oxidation in atherogenesis: an overview. Biochem. Soc. Trans. 32 : 134-138.
  55. Shah, P. K. (1999). Plaque disruption and thrombosis. Potential role of inflammation and infection. Cardiol. Clin. 17 : 271-281.
  56. Libby, P., Ridker, P. M., and Maseri, A. (2002). Inflammation and atherosclerosis. Circulation 105 : 1135-1143.
  57. Paoletti, R., Gotto, A. M., Jr., and Hajjar, D. P. (2004). Inflammation in atherosclerosis and implications for therapy. Circulation 109 : III-20-III-26.
  58. Segrest, J. P., Jones, M. K., De Loof, H., and Dashti, N. (2001). Structure of apolipoprotein B-100 in low density lipoproteins. J. Lipid. Res. 42 : 1346-1367.
  59. McNamara, J. R., Small, D. M., Li, Z., and Schaefer, E. J. (1996). Differences in LDL subspecies involve alterations in lipid composition and conformational changes in apolipoprotein Brit. J. Lipid Res. 37 : 1924-1935.
  60. Rizzo, M., and Berneis, K. (2007). Who needs to care about small, dense low-density lipoproteins? Int. J. Clin. Pract. 61 : 1949-1956.
  61. Carr, A. C., McCall, M. R., and Frei, B. (2000). Oxidation of LDL by myeloperoxidase and reactive nitrogen species: reaction pathways and antioxidant protection. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 20 : 1716-1723.
  62. Armstrong, R. (2001). The physiological role and pharmacological potential of nitric oxide in neutrophil activation. Int. Immunopharmacol. 1 : 1501-1512.
  63. Basnakian, A. G., Shah, S. V., Ok, E., Altunel, E., and Apostolov, E. O. (2010). Carbamylated LDL. Adv. Clin. Chem. 51 : 25-52.
  64. Malle, E., Marsche, G., Arnhold, J., and Davies, M. J. (2006). Modification of low-density lipoprotein by myeloperoxidase-derived oxidants and reagent hypochlorous acid. Biochim. Biophys. Acta 1761 : 392-415.
  65. Chew, P. Y., Riley, L., Graham, D. L., Rahman, K., and Lowe, G. M. (2012). Does lycopene offer human LDL any protection against myeloperoxidase activity? Mol. Cell. Biochem. 361 :181-187.
  66. Pennathur, S., Maitra, D., Byun, J., Sliskovic, I., Abdulhamid, I., Saed, G. M., Diamond, M. P., and Abu-Soud, H. M. (2010). Potent antioxidative activity of lycopene: A potential role in scavenging hypochlorous acid. Free Radical Biol. Med. 49 : 205-213.
  67. Graham, D. L., Carail, M., Caris-Veyrat, C., and Lowe, G. M. (2010). Cigarette smoke and human plasma lycopene depletion. Food Chem. Toxicol. 48 : 2413-2420.
  68. Muzandu, K., Ishizuka, M., Sakamoto, K. Q., Shaban, Z., El Bohi, K., Kazusaka, A., and Fujita, S. (2006). Effect of lycopene and beta-carotene on peroxynitrite-mediated cellular modifications. Toxicol. Appl. Pharmacol. 215 : 330-340.
  69. Al-Delaimy, W. K., Ferrari, P., Slimani, N., Pala, V., Johansson, I., Nilsson, S., Mattisson, I., Wirfalt, E., Galasso, R., Palli, D., Vineis, P., Tumino, R., Dorronsoro, M., Pera, G., Ocke, M. C., Bueno-de-Mesquita, H. B., Overvad, K., Chirlaque, M., Trichopoulou, A., Naska, A., Tjonneland, A., Olsen, A., Lund, E., Alsaker, E. H., Barricarte, A., Kesse, E., Boutron-Ruault, M. C., Clavel-Chapelon, F., Key, T. J., Spencer, E., Bingham, S., Welch, A. A., Sanchez-Perez, M. J., Nagel, G., Linseisen, J., Quiros, J. R., Peeters, P. H., van Gils, C. H., Boeing, H., van Kappel, A. L., Steghens, J. P., and Riboli, E. (2005). Plasma carotenoids as biomarkers of intake of fruits and vegetables: individual-level correlations in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC). Eur. J. Clin. Nutr. 59 : 1387-1396.
  70. Gabriel, H. E., Liu, Z., Crott, J. W., Choi, S. W., Song, B. C., Mason, J. B., and Johnson, E. J. (2006). A comparison of carotenoids, retinoids, and tocopherols in the serum and buccal mucosa of chronic cigarette smokers versus nonsmokers. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 15 : 993-999.
  71. Kassi, E., Dalamaga, M., Faviou, E., Hroussalas, G., Kazanis, K., Nounopoulos, C., and Dionyssiou-Asteriou, A. (2009). Circulating oxidized LDL levels, current smoking and obesity in postmenopausal women. Atherosclerosis 205 : 279-283.
  72. Morton, L. W., Ward, N. C., Croft, K. D., and Puddey, I. B. (2002). Evidence for the nitration of gamma-tocopherol in vivo: 5-nitro-gamma-tocopherol is elevated in the plasma of subjects with coronary heart disease. Biochem. J. 364 : 625-628.
  73. Lowe, G. M., Bilton, R. F., Davies, I. G., Ford, T. C., Billington, D., and Young, A. J. (1999). Carotenoid composition and antioxidant potential in subfractions of human low-density lipoprotein. Ann. Clin. Biochem. 36 ( Pt 3) : 323-332.
  74. Esterbauer, H., Gebicki, J., Puhl, H., and Jürgens, G. (1992). The role of lipid peroxidation and antioxidants in oxidative modification of LDL. Free Radic. Biol. Med. 13 : 341-390.
  75. Ahuja, K. D., Pittaway, J. K., and Ball, M. J. (2006). Effects of olive oil and tomato lycopene combination on serum lycopene, lipid profile, and lipid oxidation. Nutr. 22 : 259-265.
  76. Silaste, M. L., Alfthan, G. , Aro, A., Kesaniemi, Y. A., and Horkko, S. (2007). Tomato juice decreases LDL cholesterol levels and increases LDL resistance to oxidation. Br. J. Nutr. 98 :1251-1258.
  77. Visioli, F., Riso, P., Grande, S., Galli, C., and Porrini, M. (2003). Protective activity of tomato products on in vivo markers of lipid oxidation. Eur. J. Nutr. 42 : 201-206.
  78. Wright, A. J., Southon, S., Chopra, M., Meyer-Wenger, A., Moser, U., Granado, F., Olmedilla, B., Corridan, B., Hinninger, I., Roussel, A. M., van den Berg, H., and Thurnham, D. I. (2002).
  79. Thomas, J. P., Kalyanaraman, B., and Girotti, A. W. (1994). Involvement of preexisting lipid hydroperoxides in Cu(2+)-stimulated oxidation of low-density lipoprotein. Arch. Biochem. Biophys. 315 : 244-254.
  80. Frei, B., and Gaziano, J. M. (1993). Content of antioxidants, preformed lipid hydroperoxides, and cholesterol as predictors of the susceptibility of human LDL to metal ion-dependent and -independent oxidation. J. Lipid. Res. 34 : 2135-2145.
  81. Swain, J., and Gutteridge, J. M. (1995). Prooxidant iron and copper, with ferroxidase and xanthine oxidase activities in human atherosclerotic material. FEBS Lett. 368 : 513-515.
  82. Milde, J., Elstner, E. F., and Grassmann, J. (2007). Synergistic effects of phenolics and carotenoids on human low-density lipoprotein oxidation. Mol. Nutr. Food Res. 51 : 956-961.
  83. Romanchik, J. E., Morel, D. W., and Harrison, E. H. (1995). Distributions of carotenoids and alpha-tocopherol among lipoproteins do not change when human plasma is incubated in vitro. J. Nutr. 125 : 2610-2617.
  84. Vainio, S., and Ikonen, E. (2003). Macrophage cholesterol transport: a critical player in foam cell formation. Ann. Med. 35 : 146-155.
  85. Reynaud, E., Aydemir, G., Rühl, R., Dangles, O., and Caris-Veyrat, C. (2011). Organic synthesis of new putative lycopene metabolites and preliminary investigation of their cell-signalling effects. J. Agric. Food Chem. 59 : 1457-1463.
  86. Müller, L., Reynaud, E., Goupy, P., Caris-Veyrat, C., and Böhm, V. (2012). Do apo-lycopenoids have antioxidant activity in vitro? J. Am. Oil Chem. Soc. 88 : 849-858.
  87. Ford, N. A., Elsen, A. C., Zuniga, K., Lindshield, B. L., and Erdman, J. W., Jr. (2011). Lycopene and apo-12′-lycopenal reduce cell proliferation and alter cell cycle progression in human prostate cancer cells. Nutr. Cancer 63 : 256-263.
  88. Napolitano, M., De Pascale, C., Wheeler-Jones, C., Botham, K. M., and Bravo, E. (2007). Effects of lycopene on the induction of foam cell formation by modified LDL. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 293 : E1820-1827.
  89. Erdman, J. W., Jr., Ford, N. A., and Lindshield B. L. (2009). Are the health attributes of lycopene related to its antioxidant function? Arch. Biochem. Biophys. 483 : 229-235.
  90. Mortensen, A., Skibstedt, L. H., and Truscott, T. G. (2001). The interaction of dietary carotenoids with radical species. Arch. Biochem. Biophys. 385 : 13-19.
  91. Woodall, A. A., Britton, G., and Jackson, M. J. (1995). Antioxidant activity of carotenoids in phosphatidylcholine vesicles: chemical and structural considerations. Biochem. Soc. Trans. 23 :133S.
  92. Di Mascio, P., Kaiser, S., and Sies, H. (1989). Lycopene as the most efficient biological carotenoid singlet oxygen quencher. Arch. Biochem. Biophys. 274 : 532-538.
  93. Miller, N. J., Sampson, J., Candeias, L. P., Bramley, P. M., and Rice-Evans, C. A. (1996). Antioxidant activities of carotenes and xanthophylls. FEBS Lett. 384 : 240-242.
  94. Stahl, W., Sies, H. (2003). Antioxidant activity of carotenoids. Mol. Aspects Med. 24 : 345-351.
  95. Müller, L., Fröhlich, K., and Böhm, V. (2011). Comparative antioxidant activities of carotenoids measured by ferric reducing antioxidant power (FRAP), ABTS bleaching assay (aTEAC), DPPH assay and peroxyl radical scavenging assay. Food Chem. 129 : 139-148.
  96. Kong, K.-W., Khoo, H.-E., Prasad, K.N., Ismail, A., Tan C.-P., and Rajab, N.F. (2010). Revealing the power of the natural red pigment lycopene. Molecules 15 : 959-987.
  97. Krinsky, N. I., and Yeum, K.-J. (2003). Carotenoid-radical interactions. Biochem. Biophys. Res. Commun. 305 : 754-760.
  98. Wagner, K. H., and Elmadfa, I. (2003). Biological relevance of terpenoids. Overview focusing on mono-, di- and tetraterpenes, Ann. Nutr. Metab. 47 : 95-106
  99. Sundquist, A. R., Briviba, K., and Sies, H. (1994). Singlet oxygen quenching by carotenoids. Methods Enzymol. 234 : 384-388.
  100. Yamaguchi, L. F., Martinez, G. R., Catalani, L. H., Medeiros, M. H., and Di Mascio, P. (1999). Lycopene entrapped in human albumin protects 2′-deoxyguanosine against singlet oxygen damage. Arch. Latinam. Nutr. 49 : 12S-20S.
  101. Cantrell, A., McGarvey, D. J., Truscott, T. G., Rancan, F., and Bohm, F. (2003). Singlet oxygen quenching by dietary carotenoids in a model membrane environment. Arch. Biochem. Biophys. 412 : 47-54.
  102. Conn, P. F., Lambert, C., Land, E. J., Schalch, W., and Truscott, T. G. (1992). Carotene-oxygen radical interactions. Free Radical Res. Commun. 16 : 401-408.
  103. Lu, Y., Etoh, H., Watanabe, N., Ina, K., Ukai, N., Oshima, S., Ojima, F., Sakamoto, H., and Ishiguro, Y. (1995). A new carotenoid, hydrogen peroxide oxidation products from lycopene. Biosci. Biotechnol. Biochem. 59 : 2153-2155.
  104. Khachik, F., Spangler, C. J., Smith, J. C., Jr., and Canfield, L.M. (1997). Identification, quantification, and relative concentrations of carotenoids and their metabolites in human milk and serum. Anal. Chem. 69 : 1873-1881.
  105. Özyürek, M., Bektasoglu, B., Güclü, K., Güngör, N., and Apak, R. (2008). Simultaneous total antioxidant capacity assay of lipophilic and hydrophilic antioxidants in the same acetone-water solution containing 2% methyl-beta-cyclodextrin using the cupric reducing antioxidant capacity (CUPRAC) method. Anal. Chim. Acta 630 : 28-39.
  106. Halliwell, B., Zhao, K., and Whiteman, M. (2000). The gastrointestinal tract: a major site of antioxidant action? Free Radical Res. 33 : 819-830.
  107. Benzie, I. F., and Strain, J. J. (1996). The ferric reducing ability of plasma (FRAP) as a measure of «antioxidant power»: the FRAP assay. Anal. Biochem. 239 : 70-76.
  108. Pulido, R., Bravo, L., and Saura-Calixto, F. (2000). Antioxidant activity of dietary polyphenols as determined by a modified ferric reducing/antioxidant power assay. J. Agric. Food Chem. 48 : 3396-3402.
  109. Müller, L., and Böhm, V. (2011). Antioxidant activity of β-carotene compounds in different in vitro assays. Molecules 16 : 1055-1069.
  110. Goupy, P., Reynaud, E., Dangles, O., and Caris-Veyrat, C. (2011). Antioxidant activity of (all-E)-lycopene and synthetic apo-lycopenoids in an chemical model of oxidative stress in the gastro-intestinal tract. New J. Chem. 36 : 575-587.
  111. Müller, L., Goupy, P., Fröhlich, K., Dangles, O., Caris-Veyrat, C., and Böhm, V. (2011). Comparative study on antioxidant activity of lycopene (Z)-isomers in different assays. J. Agric. Food Chem. 59 : 4504-4511.
  112. Tsimikas, S., and Miller, Y. I. (2011). Oxidative modification of lipoproteins: mechanisms, role in inflammation and potential clinical applications in cardiovascular disease. Curr. Pharm. Design 17 : 27-37.
  113. Winterbourn, C. C., and Kettle, A. J. (2000). Biomarkers of myeloperoxidase-derived hypochlorous acid. Free Radical Biol. Med. 29 : 403-409.
  114. Zhang, R., Brennan, M. L., Shen, Z., MacPherson, J. C., Schmitt, D., Molenda, C. E., and Hazen S. L. (2002). Myeloperoxidase functions as a major enzymatic catalyst for initiation of lipid peroxidation at sites of inflammation. J. Biol. Chem. 277 : 46116-46122.
  115. Hazen, S. L., and Heinecke, J. W. (1997). 3-Chlorotyrosine, a specific marker of myeloperoxidase-catalyzed oxidation, is markedly elevated in low density lipoprotein isolated from human atherosclerotic intima. J. Clin. Invest. 99 : 2075-2081.
  116. Candeias, L. P., Patel, K. B., Stratford, M. R., and Wardman. P. (1993). Free hydroxyl radicals are formed on reaction between the neutrophil-derived species superoxide anion and hypochlorous acid. FEBS lett. 333 : 151-153.
  117. Pennathur, S., Maitra, D., Byun, J., Sliskovic, I., Abdulhamid, I., Saed, G. M., Diamond, M. P., and Abu-Soud, H. M. (2010). Potent antioxidative activity of lycopene: A potential role in scavenging hypochlorous acid. Free Radical Biol. Med. 49 : 205-213.
  118. Mortensen, A., Skibstedt, L. H., and Truscott, T. G. (2001). The interaction of dietary carotenoids with radical species. Arch. Biochem. Biophys. 385 : 13-19.
  119. Rodriguez-Amaya, D. B. (2001). A guide to carotenoid analysis in food, ILSI Press, Washington.
  120. Shi, J., and Le Maguer, M. (2000). Lycopene in tomatoes: chemical and physical properties affected by food processing. Crit. Rev. Biotechnol. 20 : 293-334.
  121. Henry, L. K., Catignani, G. L., and Schwartz, S. J. (1998). Oxidative degradation kinetics of lycopene, lutein, and 9-cis and all-trans β-carotene. J. Am. Oil Chem. Soc. 75 : 823-829.
  122. Boon, C. S., McClements, D. J., Weiss, J., and Decker, E. A. (2009). Role of iron and hydroperoxides in the degradation of lycopene in oil-in-water emulsions. J. Agric. Food Chem. 57 : 2993-2998.
  123. Hurst, J. S., Contreras, J. E., Siems, W. G., and van Kuijk, F. J. G. M. (2004). Oxidation of carotenoids by heat and tobacco smoke. BioFactors 20 : 23-35.
  124. Schierle, J., Bretzel, W., Bühler, I., Faccin, N., Hess, D., Steiner, K., and Schüep, W. (1997). Content and isomeric ratio of lycopene in food and human blood plasma. Food Chem. 59 : 459-465.
  125. Fröhlich, K., Kaufmann, K., Bitsch, R., and Böhm, V. (2006). Effects of ingestion of tomatoes, tomato juice and tomato puree on contents of lycopene isomers, tocopherols and ascorbic acid in human plasma as well as on lycopene isomer pattern. Brit. J. Nutr. 95 : 734-741.
  126. Palozza, P., Simone, R., Catalano, A., Parrone, N., Monego, G., and Ranelletti, F. O. (2011). Lycopene regulation of cholesterol synthesis and efflux in human macrophages. J. Nutr. Biochem. 22 : 971-978.
  127. Tang, X., Yang, X., Peng, Y., and Lin, J. (2009). Protective effects of lycopene against H2O2-induced oxidative injury and apoptosis in human endothelial cells. Cardiovasc. Drugs Ther. 23 :439-448.
  128. Hung, C. F., Huang, T. F., Chen, B. H., Shieh, J. M., Wu, P. H., and Wu, W. B. (2008). Lycopene inhibits TNF-alpha-induced endothelial ICAM-1 expression and monocyte-endothelial adhesion. Eur. J. Pharmacol. 586 : 275-282.
  129. Yamashita, S., and Matsuzawa, Y. (2009). Where are we with probucol: a new life for an old drug? Atherosclerosis 207 : 16-23.
  130. Palozza, P., Simone, R., Catalano, A., Boninsegna, A., Böhm, V., Fröhlich, K., Mele, M. C., Monego G, and Ranelletti FO. (2010). Lycopene prevents 7-ketocholesterol-induced oxidative stress, cell cycle arrest and apoptosis in human macrophages. J. Nutr. Biochem. 21 : 34-46.
  131. Palozza, P., Simone, R., Catalano, A., Parrone, N., Monego, G., and Ranelletti, F. O. (2011). Lycopene regulation of cholesterol synthesis and efflux in human macrophages. J. Nutr. Biochem. 22 : 971-978
  132. Hsiao, G., Wang, Y., Tzu, N. H., Fong, T. H., Shen, M. Y., Lin, K. H., Chou, D. S., and Sheu, J. R. (2005). Inhibitory effects of lycopene on in vitro platelet activation and in vivo prevention of thrombus formation. J. Labatory Clin. Med. 146 : 216-226.
  133. Kim, O. Y., Yoe, H. Y., Kim, H. J., Park, J. Y., Kim, J. Y., Lee, S. H., Lee, J. H, Lee K- P., and Jang, Y. (2010). Independent inverse relationship between serum lycopene concentration and arterial stiffness. Atherosclerosis 208 : 581-586.
  134. Karppi., J., Kurl, S., Laukkanen, J. A., Rissanen, T. H., and Kauhanen, J. (2011). Plasma carotenoids are related to intima-media thickness of the carotid artery wall in men from eastern Finland. J. Intern. Med. 270 : 478-485.
  135. Sesso, H. D., Buring, J. E., Norkus, E. P., and Gaziano, J. M. (2005) Plasma lycopene, other carotenoids, and retinol, and the risk of cardiovascular disease in men. Am. J. Clin. Nutr. 81 :990-997.
  136. Karppi, J., Laukkanen, J. A., Mäkikallio, T. H., Ronkainen, K., and Kurl, S. (2013). Serum β-carotene and the risk of sudden cardiac death in men: A population-based follow-up study. Atherosclerosis 226 : 172-177.
  137. Karppi, J., Laukkanen, J. A., Sivenius, J., Ronkainen, K., and Kurl, S. (2012b). Serum lycopene decreases the risk of stroke in men. Neurol. 79 : 1540-1547.
  138. Böhm, F., Edge, R., Burke, M., and Truscott, T. G. (2001). Dietary uptake of lycopene protects human cells from singlet oxygen and nitrogen dioxide – ROS components from cigarette smoke. J. Photochem. Photobiol. B 64 : 176-178.
  139. Thies, F., Masson, L. F., Rudd, A., Vaughan, N., Tsang, C., Brittenden, J., Simpson, W. G., Duthie, S., Horgan, G. W., and Duthie, G. (2012). Effect of a tomato-rich diet on markers of cardiovascular disease risk in moderately overweight, disease-free, middle-aged adults: a randomized controlled trial. Am. J. Clin. Nutr. 95 : 1013-1022.
  140. McEneny, J., Wade, L., Young, I. S., Masson, L., Duthie, G., McGinty, A., McMaster, C., and Thies, F. (2013). Lycopene intervention reduces inflammation and improves HDL functionality in moderately overweight middle-aged individuals. J. Nutr. Biochem. 24 : 163-168.
  141. Martínez-Tómas, R., Pérez-Llamas, F., Sánchez-Campillo, M., Gonzaléz-Silvera, D., Cascales, A. I., García-Fernández, M., López-Jiménez, J. A., Zamora Navarro, S., Burgos, M. I., López-Azorín, F., Wellner, A., Avilés Plaza, F., Bialek, L., Aminger, M., and Larqué, E. (2012). Daily intake of fruit and vegetable soups processed in different ways increases human serum β-carotene and lycopene concentrations and reduces levels of several oxidative stress markers in healthy subjects. Food Chem. 134 : 127-133.
  142. Abete, I., Perez-Cornago, A., Navas-Carretero, S., Bondia-Pons, I., Zulet, M. A., and Martinez, J. A. (2012). A regular lycopene enriched tomato sauce consumption influences antioxidant status of healthy young-subjects: A crossover study. J. Functional Foods http://dx.doi.org/10.1016/j.jff.2012.07.007.
  143. Xaplanteris, P., Vlachopoulos, C., Pietri, P., Terentes-Printzios, D., Kardara, D., Alexopoulos, N., Aznaouridis, K., Miliou, A. and Stefanadis, C. (2012). Tomato paste supplementation improves endothelial dynamics and reduces plasma total oxidative status in healthy subjects. Nutr. Res. 32 : 390-394.
  144. Burton-Freeman, B., Talbot, J., Park, E., Krishnankutty, S., and Edirisinghe, I. (2012). Protective activity of processed tomato products on postprandial oxidation and inflammation: A clinical trial in healthy weight men and women. Mol. Nutr. Food Res. 56 : 622-631.
  145. Rosa Casas, Ramon Estruch, and Emilio Sacanella, Influence of Bioactive Nutrients on the Atherosclerotic Process: A Review, Nutrients. 2018 Nov; 10(11): 1630, doi: 10.3390/nu10111630.
  146. Torres N., Guevara-Cruz M., Velázquez-Villegas L.A., Tovar A.R. Nutrition and Atherosclerosis. Arch. Med. Res. 2015;46:408–426. doi: 10.1016/j.arcmed.2015. 05.010.
  147. Xu X.R., Zou Z.Y., Huang Y.M., Xiao X., Ma L., Lin X.M. Serum carotenoids in relation to risk factors for development of atherosclerosis. Clin. Biochem. 2012;45:1357–1361. doi: 10.1016/j.clinbiochem.2012.07.101.
  148. Sesso H.D., Buring J.E., Norkus E.P., Gaziano J.M. Plasma lycopene, other carotenoids, and retinol and the risk of cardiovascular disease in women. Am. J. Clin. Nutr. 2004;79:47–53. doi: 10.1093/ajcn/79.1.47.
  149. Valderas-Martinez P., Chiva-Blanch G., Casas R., Arranz S., Martínez-Huélamo M., Urpi-Sarda M., Torrado X., Corella D., Lamuela-Raventós R.M., Estruch R. Tomato Sauce Enriched with Olive Oil Exerts Greater Effects on Cardiovascular Disease Risk Factors than Raw Tomato and Tomato Sauce: A Randomized Trial. Nutrients. 2016;8:170. doi: 10.3390/nu8030170.
  150. Abete I., Perez-Cornago A., Navas-Carretero S., Bondia-Pons I., Zulet M.A., Martinez J.A. A regular lycopene enriched tomato sauce consumption influences antioxidant status of healthy young-subjects: A crossover study. J. Funct. Foods. 2013;5:28–35. doi: 10.1016/j.jff.2012.07.007.
  151. Libo Tan, and Kristi M Crowe-White, Lycopene and Metabolic Syndrome: A Systematic Review of the Literature, Adv Nutr. 2019 Jan; 10(1): 19–29, doi: 10.1093/advances/nmy069.
  152. Di Mascio P, Kaiser S, Sies H. Lycopene as the most efficient biological carotenoid singlet oxygen quencher. Arch Biochem Biophys 1989;274(2):532–8.
  153. Müller L, Caris-Veyrat C, Lowe G, Böhm V. Lycopene and its antioxidant role in the prevention of cardiovascular diseases—a critical review. Crit Rev Food Sci Nutr 2016;56(11):1868–79.
  154. Grundy SM, Brewer HB, Cleeman JI, Smith SC, Lenfant C. Definition of metabolic syndrome: report of the National Heart, Lung, and Blood Institute/American Heart Association conference on scientific issues related to definition. Circulation 2004;109(3):433–8.
  155. Ford ES, Mokdad AH, Giles WH, Brown DW. The metabolic syndrome and antioxidant concentrations: findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey. Diabetes 2003;52(9):2346–52.
  156. Sluijs I, Beulens JW, Grobbee DE, van der Schouw YT. Dietary carotenoid intake is associated with lower prevalence of metabolic syndrome in middle-aged and elderly men. J Nutr 2009;139(5):987–92.
  157. Han G-M, Meza JL, Soliman GA, Islam KM, Watanabe-Galloway S. Higher levels of serum lycopene are associated with reduced mortality in individuals with metabolic syndrome. Nutr Res 2016;36(5):402–7.
  158. Liu J, Shi W-Q, Cao Y, He L-P, Guan K, Ling W-H, Chen Y-M. Higher serum carotenoid concentrations associated with a lower prevalence of the metabolic syndrome in middle-aged and elderly Chinese adults. Br J Nutr 2014;112(12):2041–8.
  159. Han G-M, Soliman GA, Meza JL, Islam KM, Watanabe-Galloway S. The influence of BMI on the association between serum lycopene and the metabolic syndrome. Br J Nutr 2016;115(7):1292–300.
  160. Sugiura M, Nakamura M, Ogawa K, Ikoma Y, Matsumoto H, Ando F, Shimokata H, Yano M. Associations of serum carotenoid concentrations with the metabolic syndrome: interaction with smoking. Br J Nutr 2008;100(6):1297–306.
  161. Choi JE, Ainsworth BE. Associations of food consumption, serum vitamins and metabolic syndrome risk with physical activity level in middle-aged adults: the National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 2005–2006. Public Health Nutr 2016;19(9):1674–83.
  162. Yeo HY, Kim OY, Lim HH, Kim JY, Lee JH. Association of serum lycopene and brachial-ankle pulse wave velocity with metabolic syndrome. Metabolism 2011;60(4):537–43.
  163. Sugiura M, Nakamura M, Ogawa K, Ikoma Y, Matsumoto H, Ando F, Shimokata H, Yano M. Associations of serum carotenoid concentrations with the metabolic syndrome: interaction with smoking. Br J Nutr 2008;100(6):1297–306.
  164. Amirkhizi F, Siassi F, Minaie S, Djalali M, Rahimi A, Chamari M. Is obesity associated with increased plasma lipid peroxidation and oxidative stress in women? ARYA Atheroscler 2010;2(4):189–92.
  165. Wortsman J, Matsuoka LY, Chen TC, Lu Z, Holick MF. Decreased bioavailability of vitamin D in obesity. Am J Clin Nutr 2000;72(3):690–3.
  166. Brouwer DJ, Van Beek J, Ferwerda H, Brugman AM, van der Klis FR, van der Heiden HJ, Muskiet FA. Rat adipose tissue rapidly accumulates and slowly releases an orally-administered high vitamin D dose. Br J Nutr 1998;79(6):527–32.
  167. Carrelli A, Bucovsky M, Horst R, Cremers S, Zhang C, Bessler M, Schrope B, Evanko J, Blanco J, Silverberg SJ. Vitamin D storage in adipose tissue of obese and normal weight women. J Bone Miner Res 2017;32(2):237–42.
  168. Suzuki K, Inoue T, Hioki R, Ochiai J, Kusuhara Y, Ichino N, Osakabe K, Hamajima N, Ito Y. Association of abdominal obesity with decreased serum levels of carotenoids in a healthy Japanese population. Clin Nutr 2006;25(5):780–9.
  169. Handelman GJ, Packer L, Cross CE. Destruction of tocopherols, carotenoids, and retinol in human plasma by cigarette smoke. Am J Clin Nutr 1996;63(4):559–65.
  170. Tsitsimpikou C, Tsarouhas K, Kioukia-Fougia N, Skondra C, Fragkiadaki P, Papalexis P, Stamatopoulos P, Kaplanis I, Hayes AW, Tsatsakis A. Dietary supplementation with tomato-juice in patients with metabolic syndrome: a suggestion to alleviate detrimental clinical factors. Food Chem Toxicol 2014;74:9–13.
  171. Silveira JQ, Dourado GK, Cesar TB. Red-fleshed sweet orange juice improves the risk factors for metabolic syndrome. Int J Food Sci Nutr 2015;66(7):830–6.
  172. Li Y-F, Chang Y-Y, Huang H-C, Wu Y-C, Yang M-D, Chao P-M. Tomato juice supplementation in young women reduces inflammatory adipokine levels independently of body fat reduction. Nutrition 2015;31(5):691–6.
  173. Henriksen EJ, Diamond-Stanic MK, Marchionne EM. Oxidative stress and the etiology of insulin resistance and type 2 diabetes. Free Radic Biol Med 2011;51(5):993–9. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  174. Evans JL, Goldfine ID, Maddux BA, Grodsky GM. Are oxidative stress–activated signaling pathways mediators of insulin resistance and β-cell dysfunction? Diabetes 2003;52(1):1–8.
  175. Tiedge M, Lortz S, Drinkgern J, Lenzen S. Relation between antioxidant enzyme gene expression and antioxidative defense status of insulin-producing cells. Diabetes 1997;46(11):1733–42.
  176. American Heart Association What your cholesterol levels mean [Internet] 2017[cited 2018 Feb 20]. Available from: http://www.heart.org/HEARTORG /Conditions/Cholesterol/AboutCholesterol/What-Your-Cholesterol-Levels-Mean_UCM_305562_Article.jsp.
  177. Palozza P, Catalano A, Simone RE, Mele MC, Cittadini A. Effect of lycopene and tomato products on cholesterol metabolism. Ann Nutr Metab 2012;61(2):126–34.
  178. Fuhrman B, Elis A, Aviram M. Hypocholesterolemic effect of lycopene and β-carotene is related to suppression of cholesterol synthesis and augmentation of LDL receptor activity in macrophages. Biochem Biophys Res Commun 1997;233(3):658–62.
  179. Furukawa S, Fujita T, Shimabukuro M, Iwaki M, Yamada Y, Nakajima Y, Nakayama O, Makishima M, Matsuda M, Shimomura I. Increased oxidative stress in obesity and its impact on metabolic syndrome. J Clin Invest 2004;114(12):1752–61.
  180. Langham MC, Zhou Y, Chirico EN, Magland JF, Sehgal CM, Englund EK, Mohler ER, Guo W, Barhoum S, Wehrli FW. Effects of age and smoking on endothelial function assessed by quantitative cardiovascular magnetic resonance in the peripheral and central vasculature. J Cardiovasc Magn Reson 2015;17(1):19.
  181. Ried K, Fakler P. Protective effect of lycopene on serum cholesterol and blood pressure: meta-analyses of intervention trials. Maturitas. 2011;68:299–310.
  182. Paran E, Novac C, Engelhard YN, Hazan-Halevy I. The effects of natural antioxidants form tomato extract in treated but uncontrolled hypertensive patients. Cardiovasc Durgs Ther. 2009;23:145–51.
  183. Burton-Freeman B, Sesso HD. Whole food versus supplement: comparing the clinical evidence of tomato intake and lycopene supplementation on cardiovascular risk factors. Adv Nutr. 2014;5:457–85.
  184. Kristi M. Crowe-White, Tinsley A. Phillips, and Amy C. Ellis, Lycopene and cognitive function, J Nutr Sci. 2019; 8: e20, doi: 10.1017/jns.2019.16.
  185. Alzheimer’s Disease International (2015) Dementia statistics https://www.alz.co.uk/research/statistics (accessed April 2017).
  186. Glade MJ (2010) Oxidative stress and cognitive longevity. Nutrition 26, 595–603.
  187. Mittal K & Katare DP (2016) Shared links between type 2 diabetes mellitus and Alzheimer’s disease: a review. Diabetes Metab Syndr 10, Suppl. 1, S144–S149.
  188. Jiang X, Huang J, Song D, et al. (2017) Increased consumption of fruit and vegetable is related to a reduced risk of cognitive impairment and dementia: meta-analysis. Front Aging Neurosci 9, 18.
  189. Crichton GE, Bryan J & Murphy KJ (2013) Dietary antioxidants, cognitive function and dementia – a systematic review. Plant Foods Hum Nutr 68, 279–292.
  190. Johnson EJ (2014) Role of lutein and zeaxanthin in visual and cognitive function throughout the lifespan. Nutr Rev 72, 605–612.
  191. Di Mascio P, Kaiser S & Sies H (1989) Lycopene as the most efficient biological carotenoid singlet oxygen quencher. Arch Biochem Biophys 274, 532–538. [PubMed] [Google Scholar]
  192. Wang J, Li L, Wang Z, et al. (2018) Supplementation of lycopene attenuates lipopolysaccharide-induced amyloidogenesis and cognitive impairments via mediating neuroinflammation and oxidative stress. J Nutr Biochem 56, 16–25.
  193. Liu CB, Wang R, Yi YF, et al. (2018) Lycopene mitigates β-amyloid induced inflammatory response and inhibits NF-κB signaling at the choroid plexus in early stages of Alzheimer’s disease rats. J Nutr Biochem 53, 66–71.
  194. Wang J, Wang Z, Li B, et al. (2018) Lycopene attenuates Western-diet-induced cognitive deficits via improving glycolipid metabolism dysfunction and inflammatory responses in gut–liver–brain axis. Int J Obes (Lond) (epublication ahead of print version 11 December 2018).
  195. Chen D, Huang C & Chen Z (2019) A review for the pharmacological effect of lycopene in central nervous system disorders. Biomed Pharmacother 111, 791–801.
  196. Mayo Clinic (2017) Dementia – diagnosis and treatment https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/dementia/diagnosis-treatment/ drc-20352019 (accessed February 2018).
  197. Dias IH, Polidori MC, Li L, et al. (2014) Plasma levels of HDL and carotenoids are lower in dementia patients with vascular comorbidities. J Alzheimers Dis 40, 399–408.
  198. Akbaraly NT, Faure H, Gourlet V, et al. (2007) Plasma carotenoid levels and cognitive performance in an elderly population: results of the EVA study. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 62, 308–316.
  199. Polidori MC, Praticόc D, Mangialasche F, et al. (2009) High fruit and vegetable intake is positively correlated with antioxidant status and cognitive performance in healthy subjects. J Alzheimers Dis 17, 921–927.
  200. Devore EE, Kang JH, Stampfer MJ, et al. (2013) The association of antioxidants and cognition in the Nurses’ Health Study. Am J Epidemiol 177, 33–41.
  201. Kesse-Guyot E, Andreeva VA, Ducros V, et al. (2013) Carotenoid-rich dietary patterns during midlife and subsequent cognitive function. Br J Nutr 111, 915–923.
  202. Whalley LJ, Duthie SJ, Collins AR, et al. (2014) Homocysteine, antioxidant micronutrients and late onset dementia. Eur J Nutr 53, 277–285.
  203. Feart C, Letenneur L, Helmer C, et al. (2016) Plasma carotenoids are inversely associated with dementia risk in an elderly French cohort. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 71, 683–688.
  204. von Arnim CA, Herbolsheimer F, Nikolaus T, et al. (2012) Dietary antioxidants and dementia in a population-based case–control study among older people in South Germany. J Alzheimers Dis 31, 712–724.
  205. Giavarotti L, Simon KA, Azzalis LA, et al. (2013) Mild systemic oxidative stress in the subclinical stage of Alzheimer’s disease. Oxid Med Cell Longev 2013, 8.
  206. Min J & Min K (2014) Serum lycopene, lutein and zeaxanthin, and the risk of Alzheimer’s disease mortality in older adults. Dement Geriatr Cogn Disord 37, 246–256.
  207. Akbaraly NT, Faure H, Gourlet V, et al. (2007) Plasma carotenoid levels and cognitive performance in an elderly population: results of the EVA study. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 62, 308–316.
  208. Zwilling CE, Talukdar T, Zamroziewicz MK, et al. (2019) Nutrient biomarker patterns, cognitive function, and fMRI measures of network efficiency in the aging brain. NeuroImage 188, 239–251.
  209. Moran NE, Erdman JW & Clinton SK (2013) Complex interactions between dietary and genetic factors impact lycopene metabolism and distribution. Arch Biochem Biophys 539, 171–180.
  210. Yeum KJ & Russell RM (2002) Carotenoid bioavailability and bioconversion. Annu Rev Nutr 22, 483–504.
  211. van het Hof KH, West CE, Weststrate JA, et al. (2000) Dietary factors that affect the bioavailability of carotenoids. J Nutr 130, 503–506.
  212. Burton-Freeman BM & Sesso HD (2014) Whole food versus supplement: comparing the clinical evidence of tomato intake and lycopene supplementation on cardiovascular risk factors. Adv Nutr 5, 457–485.
  213. Semba RD, Patel KV, Ferrucci L, et al. (2010) Serum antioxidants and inflammation predict red cell distribution width in older women: the Women’s Health and Aging Study I. Clin Nutr 29, 600–604.
  214. Akhtar S, Ahmed A, Randhawa MA, et al. (2013) Prevalence of vitamin A deficiency in South Asia: causes, outcomes, and possible remedies. J Health Popul Nutr 31, 413–423.
  215. Petyaev IM (2016) Lycopene deficiency in ageing and cardiovascular disease. Oxid Med Cell Longev 2016, 6.
  216. Re R, Mishra GD, Thane CW, et al. (2003) Tomato consumption and plasma lycopene concentration in people aged 65 y and over in a British national survey. Eur J Clin Nutr 57, 1545.
  217. Mayne ST, Cartmel B, Silva F, et al. (1999) Plasma lycopene concentrations in humans are determined by lycopene intake, plasma cholesterol concentrations and selected demographic factors. J Nutr 129, 849–854.
  218. Lauretani F, Semba RD, Dayhoff-Brannigan M, et al. (2008) Low total plasma carotenoids are independent predictors of mortality among older persons: the InCHIANTI Study. Eur J Nutr 47, 335–340.
  219. Porter Starr KN, McDonald SR & Bales CW (2015) Nutritional vulnerability in older adults: a continuum of concerns. Curr Nutr Rep 4, 176–184.
  220. Hsiao PY, Mitchell DC, Coffman DL, et al. (2013) Dietary patterns and diet quality among diverse older adults: the University of Alabama at Birmingham Study of Aging. J Nutr Health Aging 17, 19–25.
  221. Gillette Guyonnet S, Abellan Van Kan G, Andrieu S, et al. (2007) IANA task force on nutrition and cognitive decline with aging. J Nutr Health Aging 11, 132–152.
  222. Shardell MD, Alley DE, Hicks GE, et al. (2011) Low-serum carotenoid concentrations and carotenoid interactions predict mortality in US adults: the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Nutr Res 31, 178–189.
  223. Daviglus ML, Plassman BL, Pirzada A, et al. (2011) Risk factors and preventive interventions for Alzheimer disease: state of the science. Arch Neurol 68, 1185–1190.

Αφήστε μια απάντηση

Η ηλ. διεύθυνση σας δεν δημοσιεύεται. Τα υποχρεωτικά πεδία σημειώνονται με *