Select Your Style

Choose View Style

  • Full
  • Boxed

Choose Colour style

  • skyblue
  • green
  • blue
  • coral
  • cyan
  • eggplant
  • pink
  • slateblue
  • gold
  • red

Μελέτη ανασκόπησης: To Ελλαγικό οξύ και ο Ρόλος τoυ στην Λειτουργία του Οργανισμού στην Πρόληψη και Θεραπεία: ο Μηχανισμός Απορρόφησης και Δράσης

To Ελλαγικό οξύ και ο Ρόλος τoυ στην Λειτουργία του Οργανισμού στην Πρόληψη και Θεραπεία: ο Μηχανισμός Απορρόφησης και Δράσης

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ

1. Εισαγωγή

2. Η χημεία του ελλαγικού οξέος

    2.1 . Η απορρόφηση, η βιοδιαθεσιμότητα, ο μεταβολισμός και η απέκκριση

    2.2 Φαρμακολογικές δραστηριότητες

    2.3 Οι μοριακοί στόχοι

    2.4 Αντιοξειδωτικές ιδιότητες του ελλαγικού οξέος

3. Ο ρόλος του Ελλαγικού Οξέος στις Χρόνιες Παθήσεις

     3.1 Ελλαγικό Οξύ και Φλεγμονή

     3.2 Οι αντιοξειδωτικές επιδράσεις του ελλαγικού οξέος σε ζωικά μοντέλα

4. Κλινικές μελέτες

    4.1 Το ελλαγικό οξύ στο  Μεταβολικό σύνδρομο   

    4.2 Το ελλαγικό οξύ στη Ρευματοειδή αρθρίτιδα  και  την οστεοαρθρίτιδα

    4.3 Το ελλαγικό οξύ σε Υγιείς αθλητές

    4.4 Το ελλαγικό οξύ στα γνωστικά ελλείμματα

    4.5 Το ελλαγικό οξύ στις σεξουαλικές ορμονικές διαταραχές

    4.6 Το ελλαγικό οξύ στις διαταραχές χρώσης του δέρματος

5 Βιβλιογραφία

1. Εισαγωγή

Στην μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Giuseppe Derosa και συνεργάτες [1] με τίτλο: «Το Ελλαγικό οξύ και ο ρόλος του στις χρόνιες παθήσεις», αναλύοντας τις μελέτες των Zamora-Ros R και συνεργατών … Gil MI και συνεργατών [2-5], οι συντάκτες της ανασκόπησης αυτής περιγράφουν: «Μια διατροφή πλούσια σε πολυφαινόλες, οι οποίες βρίσκονται στα φρούτα και τα λαχανικά, συνδέεται έντονα με μειωμένο κίνδυνο ανάπτυξης χρόνιων ασθενειών όπως ο καρκίνος, οι καρδιαγγειακές παθήσεις, το μεταβολικό σύνδρομο, ο σακχαρώδης διαβήτης κ.α. [2]. Το ελλαγικό οξύ είναι ένα φυσικό αντιοξειδωτικό φαινόλης που βρίσκεται σε πολλά φρούτα και λαχανικά.

Το ελλαγικό οξύ είναι ένα διμερικό παράγωγο του γαλικού οξέος και σπάνια βρίσκεται ελεύθερο στην διατροφή, αλλά συνήθως εμφανίζεται σε τρόφιμα συζευγμένο ως γλυκοσίδιο (γλυκόζη, ξυλόζη) ή αποτελεί μέρος των ελλαγιτανινών (πολυμερή μόρια) [3, 4].

Αυτές οι ενώσεις εμφανίζονται συνήθως στα φρούτα (ρόδια, persimmon, σμέουρα, μαύρα σμέουρα, φράουλες, ροδάκινο, λοφία), ξηρούς καρπούς (καρύδια, αμύγδαλα), στα λαχανικά, και στο κρασί. Οι ελλαγιτανίνες είναι οι βιοδραστικές πολυφαινόλες που υπάρχουν στο ρόδι.

Ωστόσο, δεν απορροφώνται άθικτα από το ανθρώπινο έντερο, αλλά υδρολύονται σε ελλαγικό οξύ από την γαστρεντερική χλωρίδα [4, 5].

Οι αντι-πολλαπλασιαστικές και αντιοξειδωτικές ιδιότητες του ελλαγικού οξέος έχουν προκαλέσει έρευνα σχετικά με τα πιθανά οφέλη για την υγεία».

2. Η χημεία του ελλαγικού οξέος

Στην μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Wylly Ramsés García-Nino and Cecilia Zazueta [6] με τίτλο: «Φαρμακολογικές δραστηριότητες και μοριακοί μηχανισμοί που εμπλέκονται στην προστασία του ήπατος», αναλύοντας τις μελέτες των P. Malini και συνεργατών … K. Kavitha και συνεργατών [7-90], οι συντάκτες της ανασκόπησης αυτής περιγράφουν: «Το ελλαγικό οξύ (ellagic acid, EA) (2,3,7,8-τετραϋδροξυ[1]-βενζοπυρανόλη[5,4,3-cde]benzopyran-5,10-dione) ανακαλύφθηκε το 1831 από Braconnot [7] (Εικ. 1).

Είναι ένα εξαιρετικά θερμοσταθερό μόριο (σημείο τήξης 3500C), με μοριακό βάρος 302,197 gxmol−1, ελαφρώς διαλυτό στο νερό, το οινόπνευμα και τον αιθέρα, αλλά διαλυτό στην καυστική ποτάσα[9].

Δομικά, παρουσιάζει τέσσερις δακτυλίους που αντιπροσωπεύουν τον λιπόφιλο τομέα, τέσσερις φαινολικές ομάδες και δύο λακτόνες, οι οποίες σχηματίζουν πλευρές δεσμών υδρογόνου και δρουν ως αποδέκτες ηλεκτρονίων αντίστοιχα, και που αντιπροσωπεύουν τον υδρόφιλο τομέα [9].

Εικόνα 1 Chemical structure of ellagic acid (C14H6O8)

Δομικά, παρουσιάζει τέσσερις δακτυλίους που αντιπροσωπεύουν τον λιπόφιλο τομέα, τέσσερις φαινολικές ομάδες και δύο λακτόνες, οι οποίες σχηματίζουν πλευρές δεσμών υδρογόνου και δρουν ως αποδέκτες ηλεκτρονίων αντίστοιχα, και που αντιπροσωπεύουν τον υδρόφιλο τομέα [9].

Το EA είναι μια φυσική πολυφαινολική ένωση που βρίσκεται σε πολλά φρούτα, στους ξηρούς καρπούς και στα εκχυλίσματα φυτών με τις μορφές υδρολυσίμων τανινών που ονομάζονται ελλαγιτανίνες [6], όπως σμέουρα, φράουλες, σταφύλια, ρόδι, μαύρη σταφίδα, camu-camu, μάνγκο, γκουάβα, καρύδια, αμύγδαλα, longan σπόρους και πράσινο τσάι [9–11].

2.1. Η απορρόφηση, η βιοδιαθεσιμότητα, ο μεταβολισμός και η απέκκριση

Η βιοδιαθεσιμότητα των ελλαγιτανινών (ellagitannins) και της EA είναι χαμηλή σε ανθρώπινα [12] και ζωικά μοντέλα [13, 14, 15] λόγω της υδρόφοβης φύσης τους. Με την υδρόλυση των ellagitannins απελευθερώνεται το EA υπό φυσιολογικές συνθήκες, το οποία απορροφάται μετρίως και μεταβολίζεται μετρίως από το μικροβίωμα του εντέρου σε ουρολιθίνες (μεταβολιτών διβενζοπυρανών-6-1) μέσω της ανακίνησης μιας από τις δύο ομάδες λακτόνης και των επακόλουθων αντιδράσεων αποκαρβοξυλίωσης και διυδροξυλίωσης [16].

Η ουρολιθίνη D, η ουρολιθίνη Γ, η ουρολιθίνη Α και η ουρολιθίνη Β παράγονται διαδοχικά και απορροφώνται στο έντερο, καθώς η λιποφιλία τους αυξάνεται [17]. Η ποσότητα των ελλαγιτανινών και του ΕΑ στη συστηματική κυκλοφορία και στους περιφερικούς ιστούς είναι σχεδόν αμελητέα, ενώ οι ουρολιθίνες και η συζευγική τους σάρωση φθάνουν σε συγκεντρώσεις σε μικρομοριακό επίπεδο [18].

Επιπλέον, το EA και οι μεταβολίτες του υποβάλλονται σε αντιδράσεις φάσης ΙΙ, συμπεριλαμβανομένης της γλυκουρονιδίωσης, της σουλφίωσης και της μεθυλίωσης που λαμβάνουν χώρα στο τοίχωμα του παχέος εντέρου ή/και της μετά την απορρόφηση του στο ήπαρ [19-21].

Έχει περιγραφεί η παρουσία ουρολιθίνης Α, ουρολιθίνης Β και διμεθυλο-ΕΑ-γλυκουρονιούδης στο περιφερικό πλάσμα, καθώς και γλυκουρονιδίων και μεθυλογλουκουρονιδίων του EA, της ουρολιθίνης Α, C και D στη χολή (εντεροηπατική κυκλοφορία) [22].

Όσον αφορά την κατανομή των ουρλιθινών στους ιστούς και των συζευγμάτων τους, η ουρολιθίνη Α συσσωρεύεται στους ιστούς του προστάτη, του εντέρου και του παχέος εντέρου, ενώ γλυκουρονίδιο της ουρολιθίνης Α ανιχνεύθηκε κυρίως στους ιστούς του ήπατος και των νεφρών στα ποντίκια [23].

Μεταβολίτες που προέρχονται από το EA, κυρίως η ουρολιθίνη Α και B απεκκρίνονται μέσω των ούρων. Η απέκκριση ούρων του EA και της EA-O-γλυκουρονίδης στον άνθρωπο είναι <1% της πρόσληψης [24], ενώ η ουρολιθίνη Α είναι ο κύριος μεταβολίτης που ανιχνεύεται στα κόπρανα τόσο στους χοίρους όσο και στον άνθρωπο [13, 21].

2.2 Φαρμακολογικές δραστηριότητες

To EA έχει αναφερθεί ότι διαθέτει διάφορες ιδιότητες όπως: αντιμεταλλαξιογόνες [22], αντιτοξικές [23, 24], αντι-αποπτωτικές [25-27], αντικαρκινογόνες [28], αντιβακτηριακές [29], αντιιικές [30, 31], αντιαλλεργικές [32], αντιφλεγμονώδεις [33, 34], αντιδιαβητικές [35, 36, 37], νευροπροστατευτική [38], πνευμονοπροστατευτική [39], νεφροπροστατευτική[40], καρδιοπροστατευτική [41] και ηπατοπροστατευτικές δραστηριότητες [42] και άλλες. Πρόσφατα, έχει αποδειχθεί ότι οι ουρολιθίνες δεν είναι μόνο ισχυρά αντιοξειδωτικά [43, 44], αλλά έχουν επίσης αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες [45, 46-57].

2.3 Οι μοριακοί στόχοι

Το EA ασκεί τα ευεργετικά αποτελέσματά του ρυθμίζοντας πολλαπλές οδούς, συμπεριλαμβανομένων των παρακάτω:

i) Ενεργοποίησης της αντιοξειδωτικής απόκρισης μέσω του πυρηνικού παράγοντα μεταγραφής nuclear erythroid 2-related factor 2  (Nrf2) [58, 59].

ii) Αναστολής των προφλεγμονωδών παραγόντων, όπως η κυκλοοξυγενάση (COX-2) και οι κυτοκίνες από τον πυρηνικό παράγοντα μεταγραφής nuclear factor-kappa B (NF-kB) [60, 61].

iii) Μεταβολής της έκφρασης διαφόρων  αυξητικών παραγόντων, όπως του αυξητικού παράγοντα platelet-derived growth factor (PDGF), του αυξητικού παράγοντα transforming growth factor beta (TGF-), του παράγοντας hepatic growth factor (HGF) [62, 63].

iv) Εξάντλησης των μορίων πρόσφυσης, όπως το μόριο πρόσφυσης των αγγειακών κυττάρων-1 (vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1) και το διακυτταρικό μόριο πρόσφυσης-1 (intercellular adhesion molecule-1, ICAM-1) μεταξύ άλλων [64].

v) Διαμόρφωσης λειτουργίας διαφόρων γονιδίων επιβίωσης/κυτταρικού κύκλου των κυττάρων, όπως η κυκλίνη D1 και E, το p21, το Bcl-2, η πρωτεΐνη X που σχετίζεται με το Bcl-2 (Bax)[65, 66], τους καταστολείς όγκων p53,  DUSP6, Fos), τα ογκογονίδια K-Ras, c-Myc [67]·

vi) Ρύθμισης των κινάσεων, όπως η mitogen-activated protein kinase (MAPK), phosphoinositide 3-kinase (PI3-K), η κινάση συνθάσης γλυκογόνου 3 βήτα (glycogen synthase kinase 3 beta, GSK-3) [68, 69] (Εικ. 2).

Εικόνα 2 Οι πιθανοί μηχανισμοί και οι προστατευτικές ιδιότητες του ελλαγικού οξέος και του ροδιού

Εικ. 2 Το ελλαγικό οξύ upregulates (↑) ή downregulates (↓) πολλούς κυτταρικούς στόχους: Nuclear erythroid 2-related factor 2 (Nrf2); peroxisome proliferator-activated recep-tor gamma (PPAR-


); nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells (NF-B); activator protein 1 (AP-1); signal transducer and activator of transcription(STAT); hypoxia-inducible factor 1 alpha (HIF-1); forkhead box protein O (FoxO); superoxide dismutase (SOD); catalase (CAT); glutathione peroxidase (GPx); glutathione-S-transferase (GST); heme oxygenase-1 (HO-1); NAD(P)H:quinone oxidoreductase 1 (NQO1); cyclooxigenase 2 (COX-2); inducible nitric oxide synthase (iNOS); endothelialnitric oxide synthase (eNOS); matrix metalloproteinase (MMP); paraoxonase-1 (PON1); DNA methyltransferase 1 (DNMT-1); interleukin-10 (IL-10); interferon gamma (IFN-γ); monocyte chemoattractant protein 1 (MCP-1); tumor necrosis factor alpha (TNF-α); transforming growth factor beta (TGF-β); platelet-derived growth factor (PDGF);hepatocyte growth factor (HGF); insulin-like growth factor 2 (IGF-2); vascular endothelial growth factor (VEGF); endothelial growth factor (EGF); fibroblast growth factor(FGF); Toll-like receptor (TLR); hyaluronan-mediated motility receptor (HMMR); estrogen receptor alpha (ERα); intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1); vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1); c-Jun NH(2)-terminal kinase (JNK); mitogen-activated protein kinase (MAPK); phosphoinositide 3-kinase (PI3-K); glycogen synthase kinase 3beta (GSK-3); protein kinase A (PKA); protein kinase C (PKC); janus kinase (JAK); cyclin-dependent kinase (CDK); casein kinase 2 (CK2); dexamethasone-induced Ras-relatedprotein 1 (RASD1); proliferating cell nuclear antigen (PCNA); alpha smooth muscle actin (α-SMA).

2.4 Αντιοξειδωτικές ιδιότητες του ελλαγικού οξέος

Υπό συνθήκες που επάγουν το οξειδωτικό στρες, οι ενδογενείς μηχανισμοί καταπολέμησης των παραγόμενων ROS δεν επαρκούν και τα διαιτητικά αντιοξειδωτικά μπορεί να απαιτηθούν για τη διατήρηση βέλτιστων κυτταρικών λειτουργιών [70, 71].

To EA έχει επιδείξει την δραστηριότητα και την δυναμική του στην εκκαθάριση έναντι ποικίλων ROS. Οι τέσσερις λειτουργικές ομάδες υδροξυλίου και οι δύο λακτόνης δρουν αντίστοιχα ως αποδέκτες και δότες δεσμών υδρογόνου, επιτρέποντας στο EA να καθαρίσει το O2•−, το HO•, το H2O2 και το ONOO•[87–89].

Από την άλλη, το EA ασκεί έμμεση προστατευτική δράση κατά του οξειδωτικού στρες στα κύτταρα με την αύξηση του Νrf2 και την μείωση της έκφρασης (downregulation) της πρωτεΐνης Kelch-like ECH-associated protein 1 (Keap1), η οποία διαμορφώνει αρνητικά την επαγωγή των ενζύμων αποτοξίνωσης φάσης Ι και φάσης ΙΙ [59, 72, 73].

Ο παράγοντας μεταγραφής Nrf2 είναι ένα redox-ευαίσθητος παράγοντας μεταγραφής και θεωρείται ο κύριος ρυθμιστής της αντιοξειδωτικής απόκρισης στο κύτταρο. Υπό βασικές συνθήκες δεσμεύεται από τον αναστολέα Keap1 στο κυτταρόπλασμα, το οποίο προωθεί την ubiquitination και την επακόλουθη αποικοδόμηση μέσω της πρωτεοσωμικής οδού [74-77].

Τα χαμηλά επίπεδα ROS ή ηλεκτρόφιλων προκαλούν την οξείδωση ή την ομοιοπολική τροποποίηση των υπολειμμάτων κυστεΐνης που περιέχονται στο Keap1 μειώνοντας τη συγγένεια του με τον Nrf2, και αυτό έχει ως αποτέλεσμα την απελευθέρωσή και την πυρηνική μετατόπιση του.

Επίσης, η απελευθέρωση του Nrf2 από τον αναστολέα του απαιτεί τη φωσφορυλίωση του στο αμινοξύ σερίνη (Ser) στην θέση 40 από κινάσες όπως οι εξωκυτταρικές κινάσες που ρυθμίζονται από το σήμα (ERK), την πρωτεϊνική κινάση C (PKC) και το PI3-K [78].

Μόλις μετατοπιστεί στον πυρήνα, ο Νrf2 διαμορφώνει ένα ετεροδιμερές με τη μικρή πρωτεΐνη Maf που συνδέεται με τα αντιοξειδωτικά αποκριτικά στοιχεία (antioxidant responsive elements, ARE) ή με τα ηλεκτροφιλικά αποκριτικά στοιχεία (electrophile responsive elements, EpRE), ρυθμίζοντας έτσι την έκφραση των γονιδίων που κωδικοποιούν τα αντιοξειδωτικά και κυτταροπροστατευτικά ένζυμα [79-82].

Η μελέτη των Barch et al. [81] καθόρισε ότι οι ομάδες λακτόνης στο μόριο του ελλαγικού οξέος (EA), είναι οι μερίδες που απαιτούνται για την επαγωγή των ενζύμων φάσης ΙΙ, αλλά δεν έχει καθοριστεί εάν το EA θα μπορούσε να προκαλέσει την φωσφορυλίωση του Nrf2 μέσω του καταρράκτη κινάσεων PI3K/Akt και MAPK[68, 69].

Ειδικότερα, το EA αυξάνει τα επίπεδα της αναγομένης γλουταθειόνης (GSH) μέσω της αύξησης της έκφρασης (upregulation) της συνθετάσης GSH, της καταλυτικής υπομονάδας της γλουταμινικής κυστεΐνικής λιγάσης(GCLC) [83]. Επίσης, το EA προκαλεί την έκφραση των: NADPH: quinone oxidoreductase 1 (NQO1), heme oxygenase-1(HO-1) [73, 84-86], superoxide dismutase (SOD), catalase (CAT),glutathione peroxidase (GPx) and glutathione-S-transferase (GST) [74, 87-90] (Εικ. 3)».

3. Ο ρόλος του Ελλαγικού Οξέος στις Χρόνιες Παθήσεις

3.1 Ελλαγικό Οξύ και Φλεγμονή

Στην μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Giuseppe Derosa και συνεργάτες [1] με τίτλο: «Το Ελλαγικό οξύ και ο ρόλος του στις χρόνιες παθήσεις», αναλύοντας τις μελέτες των Zamora-Ros R και συνεργατών … Gil MI και συνεργατών [2-5], οι συντάκτες της ανασκόπησης αυτής περιγράφουν: «Το ελλαγικό οξύ αποδείχθηκε ότι έχει αντιφλεγμονώδεις επιδράσεις στο οξύ ή χρόνιο μοντέλο της ελκώδους κολίτιδας [91].

Στη μελέτη του Marin et al. [91], το οξύ μοντέλο ελκώδους κολίτιδας αντιπροσωπεύθηκε από θηλυκά ποντίκια Balb/C που έλαβαν θεραπεία με δεξτράνη θειικού νατρίου (DSS) (5 %) για 7 ημέρες, ενώ ταυτόχρονα λαμβάναν συμπλήρωμα διατροφής του ελλαγικού οξέος (2 %).

Στο μοντέλο της χρόνιας ελκώδους κολίτιδας, αντίθετα, τα θηλυκά ποντίκια C57BL/6 έλαβαν κύκλους DSS διάρκειας 4 εβδομάδων (1 και 2 %) με επικείμενες περιόδους αποκατάστασης διάρκειας μιας εβδομάδας, μαζί με διατροφή με συμπληρώματα ελλαγικού οξέος (0,5 %).

Στο οξύ μοντέλο, στην ομάδα με ελλαγικό οξύ βελτιώθηκε ελαφρώς η σοβαρότητα της νόσου, όπως παρατηρήθηκε τόσο μακροσκοπικά όσο και μέσω της μείωσης των φλεγμονωδών μεσολαβητών, συμπεριλαμβανομένης της ιντερλευκίνης-6, του παράγοντα νέκρωσης του όγκου α (TNF-α) και της ιντερφερόνης γ. Στο χρόνιο μοντέλο, το ελλαγικό οξύ ανέστειλε σημαντικά την εξέλιξη της νόσου, μειώνοντας την εντερική φλεγμονή και μειώνοντας τις ιστολογικές βλάβες.

Εικόνα 3 Ellagic acid (EA) increases antioxidant response through the transcriptional activation of nuclear erythroid 2-related factor 2 (Nrf2)

Εικ. 3 Ellagic acid (EA) increases antioxidant response through the transcriptional activation of nuclear erythroid 2-related factor 2 (Nrf2). Nrf2 under basal conditions, isbound to its repressor Kelch-like ECH-associated protein 1 (Keap1) in the cytoplasm. Keap1 serves as an adaptor protein between Nrf2 and the cullin-3 (Cul3) complex, leadingto ubiquitylation of Nrf2 and subsequent degradation by the 26S proteasome. EA interacts with cysteine residues contained in Keap1 decreasing its affinity to Nrf2, releasingit for nuclear translocation. On the other hand, EA could induce Nrf2 phosphorylation at Ser-40 through the activation of kinases, such as extracellular-signal-regulatedkinases (ERK), phosphoinositide 3-kinase (PI3-K), c-Jun NH(2)-terminal kinase (JNK), protein kinase C (PKC), protein kinase RNA-like endoplasmic reticulum kinase (PERK)and p38. Once translocated into nucleus, Nrf2 binds to the antioxidant responsive elements (ARE) regulating the expression of genes that encode antioxidant enzymeslike superoxide dismutase (SOD), catalase (CAT), glutathione peroxidase (GPx); heme oxygenase- 1 (HO-1); NADPH:quinone oxidoreductase 1 (NQO1), as well as enzymesinvolved in glutathione (GSH) homeostasis such as GSH synthetase, glutamate-cysteine ligase catalytic subunit (GCLC) and glutamate-cysteine ligase regulatory subunit(GCLR).

Η καθημερινή χορήγηση με συμπλήρωμα ελλαγικού οξέος μείωσε σημαντικά την κυκλοοξυγενάση-2 (COX-2) και την επαγωγική έκφραση της συνθάσης του νιτρικού οξειδίου (iNOS) στον ιστό του παχέος εντέρου σε ένα χρόνιο μοντέλο κολίτιδας που προκαλείται από DSS.

Αυτή η δράση του ελλαγικού οξέος είναι αξιοσημείωτη, επειδή η ενεργοποίηση COX-2 και iNOS παράγει υπερβολικούς φλεγμονώδεις μεσολαβητές που μπορεί να είναι επιζήμιοι για την ακεραιότητα του βλεννογόνου του παχέος εντέρου και να συμβάλλουν στην ανάπτυξη εντερικής βλάβης.

Τα στοιχεία αυτά είναι σύμφωνα με εκείνα άλλων μελετών που διεξήχθησαν από τους Rosillo et al. [92]. Ομοίως, και αυτοί οι συγγραφείς έδειξαν ότι η χορήγηση ελλαγικού οξέος μείωσε την έκφραση τόσο της COX-2 όσο και του iNOS σε ένα μοντέλο της νόσου του Cronh που προκλήθηκε από τη χορήγηση τρινιτροβενζονοσουλφονικού οξέος (TNBS) σε αρουραίους.

Η δραστηριότητα της μυελοπεροξειδάσης και οι προφλεγμονώδεις κυτοκίνες, όπως η παραγωγή TNF-α, συσχετίστηκαν με την ανάπτυξη της φλεγμονής του παχέος εντέρου και η χορήγηση του ελλαγικού οξέος, καθώς και το ρόδι εμπλουτισμένο με ελλαγικό οξύ, ήταν σε θέση να μειώσει και τις δύο παραμέτρους. Το ελλαγικό οξύ πιθανότατα δρα στην οικογένεια NF-κB.

Η ενεργοποίηση του NF-κB συμβάλλει ενεργά στην ανάπτυξη και διατήρηση της εντερικής φλεγμονής, προωθώντας την έκφραση διαφόρων προφλεγμονωδών κυτοκινών, συμπεριλαμβανομένων των ιντερλευκινών-1, -2, -6, -8, -12 και TNF-α. Η NF-κB ενεργοποίηση μεσολαβεί επίσης τη μεταγραφή των προ-φλεγμονωδών γονιδίων, όπως COX-2 και iNOS.

Στη μελέτη του Rosillo et al. [92], η έκφραση της πυρηνικής πρωτεΐνης του NF-κB p65, που εμπλέκεται στην ελκώδη κολίτιδα και στη νόσο του Crohn, μειώθηκε δραστικά μετά από χορήγηση ελλαγικού οξέος και εκχυλίσματος ροδιού εμπλουτισμένο με ελλαγικό οξύ».

3.3 Οι Αντιοξειδωτικές επιδράσεις του ελλαγικού οξέος σε ζωικά μοντέλα

Στην μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Vafa Baradaran Rahimi και συνεργάτες [93], με τίτλο: «Αντιφλεγμονώδεις και αντικαρκινικές επιδράσεις του ροδιού και του συστατικού του ελλαγικού οξέος: Στοιχεία από κυτταρικές, ζωικές και κλινικές μελέτες», οι συντάκτες της ανασκόπησης αυτής αναλύοντας τις μελέτες των Khodadadi, S., & Nasri, H. … Askari, V. R. και συνεργατών [94-138], περιγράφουν: «Έχει υποστηριχθεί ότι οι ελεύθερες ρίζες κατέχουν έναν αποτελεσματικό και κρίσιμο ρόλο στην κυτταρική σηματοδότηση ακόμη και στα φυσιλογικά. Ωστόσο, θα μπορούσαν να είναι επιβλαβείς σε υψηλές συγκεντρώσεις [94].

Έχει τονιστεί ότι τα οι ελεύθερες ρίζες του αζώτου και του οξυγόνου οδηγούν στο οξειδωτικό στρες καθώς επίσης βλάπτουν τις πρωτεΐνες, τα λιπίδια, και τα νουκλεϊκά οξέα. Το οξειδωτικό στρες είναι σημαντικό στην παθογένεση διαφόρων διαταραχών, συμπεριλαμβανομένων των καρκίνων, καρδιαγγειακών παθήσεων και του διαβήτη.

Έχει προταθεί ότι το οξειδωτικό στρες θα μπορούσε να επάγει την ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων, το ποσοστό των μεταλλάξεων και βλαβών του DNA, αλλαγές γονιδίων, και την ευαισθησία των υποδοχέων των αυξητικών παραγόντων. Τα αντιοξειδωτικά εξουδετερώνουν τις καταστροφικές επιδράσεις των ελεύθερων ριζών [95].

Οι πολυφαινόλες στα εκχύλισμα φλούδας φρούτων ροδιών (ΕΦΦΡ) θεωρούνται αποτελεσματικό αντιοξειδωτικό μέσω της εκκαθάρισης των ελεύθερων ριζών. Τα συμπληρώματα ΕΦΦΡ ανύψωσαν τη συνολική φαινολική περιεκτικότητα και την αντιοξειδωτική ικανότητα όταν προστίθενται στο παγωτό χωρίς αρνητική επίδραση στα ευεργετικά προβιοτικά των γαλακτοκομικών προϊόντων.

Επιπλέον, έχει προταθεί ότι η προσθήκη ΕΦΦΡ στις μαρμελάδες, τους οίνους και τους χυμούς αυξάνεια επίπεδα φαινολικών, φλαβονοειδών ενώσεων και θειόλης, καθώς και τη δραστηριότητα καθαρισμού των ελεύθερων ριζών και τη σταθερότητα των προϊόντων [96].

Το 2014, μια μελέτη σε τέσσερις τύπους τουρκικού ροδιού (Hatay, Hicaz, Adana και Antalya) έδειξε ότι το ρόδι Hatay έχει τις περισσότερες και το ρόδι Αττάλειας έχει τις λιγότερες αντιοξειδωτικές ιδιότητες [97].

Μια άλλη μελέτη σε οκτώ ιρανικές ποικιλίες έδειξε ότι η υψηλότερη ποσότητα συνολικών φαινολών είναι παρούσα στο Ostokhani Tabas και Malase Ashkezar [98].

Επιπλέον, η μελέτη σε έξι ινδικά είδη ροδιού διαπίστωσε ότι ο πολτός ροδιού των ειδών Mryidula και Bhagwa έχει ισχυρότερες αντιοξειδωτικές ιδιότητες [99]. Οι διαφορές αυτές μπορεί να προκαλούνται από διαφορετικά φαινολικά περιεχόμενα [100].

Η Mise et al [101] διερεύνησε τις αντιοξειδωτικές επιδράσεις του EA (50, 100 και 150 mg/kg) στην ιριδίζουσα πέστροφα. Και οι τρεις δοκιμασμένες συγκεντρώσεις το EA μείωσε το επίπεδο των MDA και ενίσχυσαν τα επίπεδα SOD, CAT και GSH στο ήπαρ, τους νεφρούς και την σπλήνα της ιριδίζουσας πέστροφας μετά από 21 ημέρες χορήγησης [101].

Έχει ανακαλυφθεί ότι τα μη βρώσιμα μέρη του ροδιού έχουν περισσότερες αντιοξειδωτικές επιδράσεις από τα βρώσιμα μέρη [102].

Προηγούμενες μελέτες έχουν επίσης δείξει ότι ο χυμός ροδιού έχει το λιγότερο αντιοξειδωτικά, αλλά πιο αντι-μετάλλαξιογόνα αποτελέσματα.

Αντίθετα, το μεθανολικό εκχύλισμα του έδειξε πιο αντιοξειδωτική δράση αλλά χαμηλότερη αντιμεταλλαξιογόνα δράση [103].

Ο Hafiz et al  [104] αξιολόγησε τις ηπατοπροστατευτικές και αντιοξειδωτικές επιδράσεις των ΕΦΦΡ στην ηπατική βλάβη που προκαλείται από το Plasmodium chabaudi. Διαπίστωσαν ότι τα ΕΦΦΡ (300 mg/kg) βελτιώνουν τη βλάβη του ηπατικού ιστού και μειώνουν τον αριθμό των tunel-θετικών κυττάρων στο ήπαρ ποντικών που έχουν μολυνθεί με ερυθροκύτταρα μολυσμένα με P. chabaudi μέσω της ιστοπαθολογικής μελέτης.

Επιπλέον, τα ΕΦΦΡ μείωσαν τα επίπεδα των ALT, AST, ALP, χολερυθρίνης, ΝΟ και MDA, ενώ ανέβασαν τα επίπεδα GSH και CAT [104]. Τα αποτελέσματα αυτών των μελετών τόνισαν τις αντιοξειδωτικές ιδιότητες του ροδιού σε διάφορα μοντέλα.

Αρκετές χημικές ουσίες και φάρμακα έχουν βρεθεί να προκαλούν το οξειδωτικό στρες υπό συγκεκριμένες συνθήκες. Ο Alam Zeb [105] επανεξέτασε τις προστατευτικές δραστηριότητες του EA κατά του οξειδωτικού στρες που προκαλείται από την τετραχλωρο-διβενζο-προ-διοξίνης (TCDD, στον εγκέφαλο και τους νεφρούς των αρουραίων), την κυκλοφωσφαμίδη (σε νεφρό αρουραίων), τη σισπλατίνη (σε νεφρά αρουραίων, συκώτι και καρδιά), κυκλοσπορίνη Α (σε συκώτι αρουραίων, νεφρό), τετραχλωράνθρακα (CCl4) και 4-υδροξυ-17-β-οιστραδιόλη (στο συκώτι αρουραίων), ισοπροτερενόλη και δοξορουβικίνη (σε καρδιά αρουραίου), γαλακτοζαμίνη (σε νεφρό αρουραίων), σελενίτη (σε αρουραίους και ερυθροκύτταρα), νικέλιο (σε συκώτι αρουραίων και νεφρά), Adriamycin® (σε όρχεις αρουραίων και σπέρματος), Αβ  και 6-υδροξυντοπαμίνη (στον υπόκαμπο), αμμωνία (στο στομάχι αρουραίων), DSS και 1,2-διμεθυλυδραζίνη (σε αρουραίους), και καραγενάνη και ινδομεθακίνη (σε ορό αρουραίων).

Όλες αυτές οι μελέτες τόνισαν τις αντιοξειδωτικές ιδιότητες του EA κατά του οξειδωτικού στρες που προκαλείται από διάφορες χημικές ουσίες ή φάρμακα [105].

Οι Goudarzi και οι συνεργάτες [106] περιέγραψαν τις προστατευτικές επιδράσεις του EA (10 και 30 mg/kg) κατά του αρσενίτη του νατρίου που προκαλεί καρδιο- και αιμο-τοξικότητα σε αρουραίους.

Το EA εμπόδισε τους καρδιακούς δείκτες ορού, τα επίπεδα MDA και NO, ενώ αύξησε τα επίπεδα περιεκτικότητας σε GSH, και τις δραστηριότητες CAT, SOD και GPx στην καρδιά των αρουραίων [106].

Επιπλέον, το EA (30 mg/kg, από το στόμα) μετρίασε τα επίπεδα των καρδιακών δεικτών ορού, MDA και QTC, και ενίσχυσε το επίπεδο της δραστηριότητας GPx μετά από την καρδιοτοξικότητα που προκαλείται από το τριοξείδιο του αρσενικού σε αρουραίους [107]. Προτείνεται ότι οι καρδιοπροστατευτικές επιδράσεις της EA μπορεί να είναι μέσω των αντιοξειδωτικών ιδιοτήτων της.

Η μελέτη των Baluchnejadmojaard et al [108] μέτρησε τις νευροπροστατευτικές και αντιοξειδωτικές επιδράσεις του EA (50 mg/kg/ημέρα) στο μοντέλο 6-υδροξυντοπαμίνης της νόσου του Πάρκινσον.

Το EA παρείχε σημαντική μείωση στον κατακερματισμό MDA, ROS και DNA, ενώ προσαρτούσε τη μονοαμινοξειδάση Β, τον Νrf2 και τον HO-1 στη ραβδική περιοχή στη νόσο του Πάρκινσον που προκαλείται από 6 υδροξυδοπαμίνη. Πρότειναν ότι το EA ασκεί τις νευροπροστατευτικές επιδράσεις της μέσω των αντιοξειδωτικών δραστηριοτήτων [108].

Η μελέτη των Afifi et al [109] προσδιόρισε την ηπατοπροστατευτική επίδραση του EA (100 mg/kg) έναντι της τοξικότητας του ήπατος που προκαλείται από θειοακεταμίδη σε αρουραίους. Το EA παρεμπόδισε σημαντικά τα επίπεδα ALT, AST και ALP στον ορό, καθώς και το επίπεδο έκφρασης των γονιδίων που σχετίζονται με την ίνωση (MMP2 και MMP9) στον ιστό του ήπατος. Επιπλέον, το EA μείωσε το επίπεδο MDA ενώ αύξησε τη δραστηριότητα των GPx στον ιστό του ήπατος.  Πρότειναν ότι το EA βελτιώνει την ηπατοτοξικότητα μέσω των αντιοξειδωτικών επιδράσεων [109].

Η ισχυρή συσχέτιση μεταξύ της μετρούμενης αντιριζοσπαστικής δραστηριότητας και των ελλαγιτανονινών έδειξε ότι οι πολυφαινόλες υψηλού μοριακού βάρους έχουν την υψηλότερη αντιοξειδωτική ικανότητα [110].

Από την άποψη αυτή, η μελέτη των Devipriya et al αξιολόγησε τις αντιοξειδωτικές ιδιότητες του EA μετά από τοξικότητα που προκαλείται από την αλκοόλη σε αρουραίους. Τα αποτελέσματα αποκάλυψαν ότι το αλκοόλ μειώνει σημαντικά τα επίπεδα και την δραστικότητα της βιταμίνης C και Ε, της γλουταθειόνης (GSH), υπεροξειδίου της δισμουτάσης (SOD), της καταλάσης (CAT), και της υπεροξειδάσης της γλουταθειόνης (GPx), ενώ το EA αντιστρέφει σημαντικά αυτές τις αλλαγές. Αυτά τα αποτελέσματα θα μπορούσαν να υποστηρίξουν τις αντιοξειδωτικές επιδράσεις της EA [111].

Οι πολυφαινόλες ροδιού μείωσαν το οξειδωτικό στρες μέσω άμεσων και έμμεσων μεθόδων. Οι πολυφαινόλες που περιέχουν ομάδες OH μπορούν να εξουδετερώσουν τις ρίζες του O2 και N2. Επιπλέον, το EA προστάτευσε τη διπλή έλικα DNA από διάφορα αλκυλιωτικά μέσα [112, 113].

4. Κλινικές μελέτες

4.1 Το ελλαγικό οξύ στο  Μεταβολικό σύνδρομο

Η ομάδα των Kojadinovic et al [114] μελέτησε τις επιδράσεις του χυμού σε γυναίκες (40-60 ετών) με μεταβολικό σύνδρομο.

Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι το επίπεδο του αραχιδονικού οξέος μειώθηκε σημαντικά και η ποσότητα των κορεσμένων λιπαρών οξέων αυξήθηκε.

Επιπλέον, τα μονοακόρεστα λιπαρά οξέα αυξήθηκαν και το επίπεδο αντιδραστικότητας του θειοβαρβιτουρικού οξέος μειώθηκε σημαντικά στα ερυθρά αιμοσφαίρια. Επιπλέον, σε αυτή τη μελέτη, δεν παρατηρήθηκε καμία αλλαγή στα επίπεδα των λιπιδίων του αίματος και της αρτηριακής πίεσης.

Τα αποτελέσματα υποστήριξαν ότι ο χυμός ροδιού έχει θετικές επιδράσεις στην υπεροξείδωση των λιπιδίων και την κατάσταση των λιπαρών οξέων και διαθέτει αντιφλεγμονώδεις και καρδιοπροστατικές ιδιότητες[114].

Σε μια άλλη διπλή-τυφλή  μελέτη διασταύρωσης [115], 30 ασθενείς με μεταβολικό σύνδρομο έλαβαν χυμό ροδιού καθημερινά για μία εβδομάδα. Ο χυμός ροδιού μείωσε τη συστολική και διαστολική αρτηριακή πίεση, τα επίπεδα της CRP στον ορό, τα τριγλυκερίδια (TG) και την  LDL χοληστερόλη σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Ωστόσο, δεν υπήρξαν σημαντικές διαφορές στο υπόλοιπο προφίλ λιπιδίων, στο σάκχαρο νηστείας και στα επίπεδα της ινσουλίνης [115].

Σύμφωνα με αυτές τις μελέτες, οι Gouda και οι συνεργάτες [116] διεξήγαγαν μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή για τους υγιείς ενήλικες, όπου έλαβαν χυμό ροδιού για 21 ημέρες για την αξιολόγηση των αντιοξειδωτικών επιδράσεων του χυμού ροδιού.

Στο τέλος της μελέτης, ο χυμός ροδιού αύξησε σημαντικά τις αντιοξειδωτικές δραστηριότητες πλάσματος και ούρων καθώς και μετρίασε την απέκκριση μέσω των ούρων των θειβαρβιτουρικών αντιδρώντων σωμάτων (thiobarbituric acid reactive substances TMARDS) [116].

Η μελέτη των Razani et al [117] περιέγραψε τις καρδιοπροστατευτικές επιδράσεις του χυμού ροδιού σε ισχαιμικούς ασθενείς με καρδιακές παθήσεις. Πενήντα ασθενείς με ασταθή στηθάγχη ή έμφραγμα του μυοκαρδίου έλαβαν χυμό ροδιού ημερησίως μαζί από τα συμβατικά φάρμακα κατά τη διάρκεια των πέντε ημερών νοσηλείας. Ο χυμός ροδιού μετρίασε την ένταση, την εμφάνιση και τη διάρκεια της στηθάγχης σε ασθενείς με ασταθή στηθάγχη.

Επιπλέον, ο χυμός ροδιού μειώνει κυρίως το επίπεδο τροπονίνης ορού και MDA σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Ωστόσο, τα επίπεδα των IL-6 και TNF-α στον ορό δεν άλλαξαν σημαντικά στο τέλος της περιόδου [117].

Μια τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή επίσης περιέγραψαν τις αντιοξειδωτικές επιδράσεις του χυμού ροδιού (κατανάλωση ημερησίως για έξι εβδομάδες) ή εικονικό φάρμακο σε 60 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 [118].

Ο χυμός ροδιού εμπόδισε σημαντικά τα επίπεδα οξειδωμένης LDL και μη οξειδοποιημένης LDL και ενίσχυσε τη συνολική αντιοξειδωτική ικανότητα ορού και τη δραστικότητα της αρυλικής εστεράσης, των επιπέδων της παραοξονάσης στο τέλος της περιόδου παρέμβασης [118].

Σε μια άλλη μελέτη, 40 διαβητικοί ασθενείς τύπου 2 έλαβαν συμπυκνωμένο χυμό ροδιού ημερησίως για 4 εβδομάδες. Αποδείχθηκε ότι ο συμπυκνωμένος χυμός ροδιού μειώνει κυρίως τα επίπεδα του ορού της IL-6 και της αδιπονεκτίνης, ενώ αυξάνει τα επίπεδα της HDL και συνολικής αντιοξειδωτικής ικανότητας στο τέλος της μελέτης [119].

Στην μελέτη των Sohrab et al [120] διερευνήθηκαν τις επιδράσεις του χυμού ροδιού καθημερινά για 12 εβδομάδες σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2.

Στο τέλος της μελέτης, ο χυμός ροδιού μείωσε σημαντικά τη διαλυτή συγκέντρωση E-selectin στο πλάσμα και του NF-κB p65 στο στα λευκά αιμοσφαίρια (PBMC), ενώ ενίσχυσε τα επίπεδα της SIRT1 στα PBMC [120]. Έχει υποστηριχθεί ότι ο χυμός ροδιού θα μπορούσε να βελτιώσει το οξειδωτικό στρες σε ασθενείς με T2DM.

Σε μια άλλη τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική δοκιμή, αποδείχθηκε ότι η χορήγηση εκχυλίσματος ροδιού ημερησίως για 30 ημέρες σε υπέρβαρα και παχύσαρκα άτομα φέρει διάφορα ελπιδοφόρα αντι-φλεγμονώδη αποτελέσματα [121].

Το εκχύλισμα ροδιού μείωσε σημαντικά τα επίπεδα γλυκόζης, ινσουλίνης, ολικής χοληστερόλης, LDL, MDA, IL-6, ενώ ενίσχυσε τα επίπεδα της HDL, στον ορό μετά από 30 ημέρες χορήγησης εκχυλίσματος ροδιού. Θα μπορούσε να συναχθεί το συμπέρασμα ότι το εκχύλισμα ροδιού βελτιώνει τις επιπλοκές που σχετίζονται με την παχυσαρκία [121].

Η μελέτη των Asghari et al [122] διερεύνησε τις επιδράσεις του ελαίου ροδιού (σε δοσολογία δύο φορές ημερησίως για 4 εβδομάδες) στο επίπεδο του TNF-α ορού σε δυσλιπιδαιμικούς ασθενείς. Στο τέλος των 4 εβδομάδων μελέτης, το έλαιο ροδιού μετρίασε τα επίπεδα του TNF-α ορού [122].

Η ομάδα των Kerimi et al [123] διεξήγαγε μια τυχαιοποιημένη, crossover, ελεγχόμενη κλινική μελέτη σε δεκαέξι υγιείς εθελοντές που λαμβάνουν χυμό ροδιού και εκχύλισμα ροδιού 5 λεπτά πριν από μια υψηλού γλυκαιμικού δείκτη διατροφή. Ο χυμός ροδιού, αλλά όχι το εκχύλισμα, μείωσε την επαυξητική περιοχή κάτω από την καμπύλη για τη γλυκόζη αίματος που προέρχεται από την υψηλού γλυκαιμικού δείκτη διατροφή, καθώς και την κορυφή γλυκόζης στο αίμα [123].

4.2 Το ελλαγικό οξύ στη Ρευματοειδή αρθρίτιδα  και  την οστεοαρθρίτιδα

Η μελέτη των Ghavipour et al [124] έδειξε τις ελπιδοφόρες επιδράσεις του ροδιού σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα (ΡΑ).

Οι ασθενείς με ΡΑ έλαβαν δύο καψάκια 250mg polyphenol-rich pomegranate fruit extract (POMx) ημερησίως για 8 εβδομάδες στην ομάδα παρέμβασης, ενώ στην ομάδα ελέγχου οι ασθενείς έλαβαν ταυτόχρονα δύο καψάκια αλλά περιείχαν 250mg κυτταρίνης (εικονικό φάρμακο).

Το POMx μείωσε σημαντικά τη βαθμολογία του DAS28 ως δείκτη μείωσης των επιπέδων των αρθρώσεων, της έντασης του πόνου, του οιδήματος και του ρυθμού καθίζησης των ερυθροκυττάρων (ESR) μετά από 8 εβδομάδες. Επιπλέον, η POMx μείωσε σημαντικά την πρωινή δυσκαμψία και τη βαθμολογία HAQ, ενώ ενίσχυσε το επίπεδο περιεκτικότητας και δραστηκότητας του GPx [124].

Σε μια άλλη μελέτη, οκτώ ασθενείς με ενεργό RA έλαβαν εκχύλισμα ροδιού ημερησίως για 12 εβδομάδες [125].

Στο τέλος της περιόδου μελέτης, το εκχύλισμα ροδιού μείωσε σημαντικά τη βαθμολογία DAS28, την οξειδωτική κατάσταση ορού και τα επίπεδα υπεροξειδοποίησης των λιπιδίων, ενώ αύξησε τη δραστηριότητα της παραοξονάσης 1 που σχετίζεται με την HDL στον ορό σε ασθενείς με ΡΑ [125].

Η μελέτη των Ghoochani et al [126] αξιολόγησε τις επιδράσεις του χυμού ροδιού ημερησίως για 6 εβδομάδες σε 38 ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα γόνατος.

Στο τέλος της παρέμβασης, ο χυμός ροδιού μείωσε σημαντικά τη βαθμολογία δυσκαμψίας, τη βαθμολογία φυσικής λειτουργίας και τα επίπεδα MMP-13 ορού, ενώ αύξησε το επίπεδο ορού του GPx σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου.

Έχει υποστηριχθεί ότι ο χυμός ροδιού μπορεί να βελτιώσει την οστεοαρθρίτιδα του γόνατος μέσω της αντιοξειδωτικής δράσης του [126].

4.3 Το ελλαγικό οξύ σε Υγιείς αθλητές

Μια διπλή-τυφλή ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη αξιολόγησε τις επιδράσεις του χυμού ροδιού σε καλά εκπαιδευμένους κωπηλάτες [127].

Τα μέλη της ομάδας κωπηλασίας έλαβαν χυμό ροδιού καθημερινά για δύο μήνες και οι αθλητές πραγματοποίησαν μια δοκιμή κωπηλασίας 2000 μ. στην αρχή και στο τέλος του έργου.

Στην μελέτη αυτή αποδείχθηκε ότι, ο χυμός ροδιού αυξάνει σημαντικά τη συνολική αντιοξειδωτική ικανότητα, την unsaturated iron-binding capacity καθώς επίσης και μειώνει τη συνολική ικανότητα δέσμευσης σιδήρου και το επίπεδο IL-6 στο τέλος της δίμηνης περιόδου [127].

Η μελέτη των Ammar et al [128] μέτρησε τις αντιοξειδωτικές επιδράσεις του χυμού ροδιού κατά την προπόνηση άρσης βαρών.

Εννέα ελίτ αρσιβαρίστες χορηγήθηκε χυμός ροδιού ή εικονικό φάρμακο τρεις φορές την ημέρα πριν από τις 2 προπονήσεις και κατά τη διάρκεια της αποκατάστασης 48 ώρες μετά τις προπονήσεις.

Ο χυμός ροδιού μείωσε το επίπεδο της MDA και βελτίωσε τα επίπεδα της CAT, GPx, της ολικής χολερυθρίνης και του ουρικού οξέος σε φλεβικά δείγματα αίματος που συλλέχθηκαν 3 λεπτά και 48 ώρες μετά τη προπόνηση. Θα μπορούσε να συναχθεί το συμπέρασμα ότι οι αντιοξειδωτικές ιδιότητες του χυμού ροδιού είναι ευεργετικές για την ανάκαμψη μεταξύ των προπονήσεων [128].

Μια τυχαιοποιημένη διπλή-τυφλή, πολυκεντρική δοκιμή διεξάχθηκε για να ερευνήσει τα αποτελέσματα του χυμού ροδιού καθημερινά για 21 ημέρες σε αθλητές από τρεις διαφορετικούς αθλητικούς συλλόγους που βρίσκονται στο νοτιοανατολικό τμήμα της Ισπανίας.

Ανέφεραν ότι ο χυμός ροδιού μειώνει εντυπωσιακά τα επίπεδα καρβονυλίων και MDA στον ορό, ενώ η δεν μειώνει σημαντικά τα επίπεδα της Ε-selectin και της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης στο τέλος της περιόδου των 21 ημερών. Τόνισαν ότι ο χυμός ροδιού μπορεί να μετριάσει την οξειδωτική βλάβη που προκαλείται από την άσκηση [129].

Σε μια άλλη μελέτη, εννέα ελίτ αρσιβαρίστες εκτέλεσαν δύο ολυμπιακές προπονήσεις άρσης βαρών μετά από εικονικό φάρμακο ή συμπληρώματα ροδιού (POMj), προκειμένου να αξιολογηθεί ο μυϊκός πόνος και οι ζημίες.

Η POMj λήψη σε αρσιβαρίστες έδειξε υψηλότερη απόδοση, χαμηλότερο ποσοστό της τιμές αντιληπτής άσκησης (RPE), και βελτίωσε την καθυστερημένη εμφάνιση του πόνου (DOMS) για τους εκτατήρες γόνατος σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Στην ομάδα λήψης POMj επίσης μετριάστηκε η οξεία αύξηση της συστολικής αρτηριακής πίεσης, του καρδιακού ρυθμού, της CK, της γαλακτικής αφυδρογονάσης, της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης, το αλκαλικό φωσφορικό άλας, και η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη. Θα μπορούσε να συναχθεί το συμπέρασμα σύμφωνα με τους Ammar et al., 2016 [130], ότι οι ελίτ αρσιβαρίστες συνιστάται να πίνουν φυσικό POMj κατά τη διάρκεια του προγράμματος κατάρτισης και του ανταγωνισμού για τη βελτίωση της αποκατάστασης των μυών [130].

4.4 Το ελλαγικό οξύ στα γνωστικά ελλείμματα

Η μελέτη των Liu και συνεργατών [131] αξιολόγησε τις επιπτώσεις του EA για γνωστικά ελλείμματα. Εκατόν πενήντα μεσήλικες άνδρες συμμετέχοντες (76 με φυσιολογικά βάρος και 74 υπέρβαροι) ηλικίας μεταξύ 45 και 55 ετών έλαβαν είτε συμπλήρωμα 17mM EA είτε εικονικό φάρμακο κυτταρίνης για 12 εβδομάδες.

Το EA βελτίωσε το μεταβολισμό των λιπιδίων του αίματος μέσω της μείωσης των επιπέδων της ολικής χοληστερόλης, των TG και της LDL, καθώς και της αύξησης του επιπέδου της HDL μετά από 12 εβδομάδες.

Επιπλέον, το EA αύξησε το επίπεδο του BDNF στο πλάσμα σε συμμετέχοντες με υπερβολικό βάρος, ενώ δεν έδειξε καμία επίδραση στην ομάδα φυσιολογικού βάρους.

Επιπλέον, το EA αύξησε τη λειτουργία της γνωστικής λειτουργίας σε άνδρες με υπερβολικό βάρος από την Κλίμακα Νοημοσύνης Ενηλίκων Wechsler-Αναθεωρημένη και τη Γνωστική Αξιολόγηση του Μόντρεαλ.

Οι συντάκτες της κλινικής αυτής μελέτης κατέληξαν ότι, θα μπορούσε να συναχθεί το συμπέρασμα ότι το EA βελτιώνει την ήπια σχετιζόμενη με την ηλικία γνωστική απόδοση [131].

4.5 Το ελλαγικό οξύ στις σεξουαλικές ορμονικές διαταραχές

Η μελέτη των Liu και συνεργατών [132] αξιολόγησε την επίδραση του εκχυλίσματος ροδιού στη γοναδοτροπίνη μετά από χορήγηση για 3 μήνες σε 286 ιδιοπαθή με κεντρική πρώιμη εφηβεία (ICPP) σε κινεζικά κορίτσια.

Οι επιστήμονες που συνέταξαν την μελέτη αυτή, ανέφεραν ότι το εκχύλισμα ροδιού βελτιώνει σημαντικά την ηλικία των οστών, την ταχύτητα ανάπτυξης, και το ύψος, την SD βαθμολογία για την ηλικία των οστών, δευτερεύοντα σεξουαλικά χαρακτηριστικά, όπως την μήτρα και τον όγκο των ωοθηκών, καθώς και το προφίλ ορμονών ορού, συμπεριλαμβανομένων της οιστραδιόλης, της ωχρινοτρόπου ορμόνης, και της ινσουλίνης, όπως ο αυξητικός παράγοντας 1 μετά από 3 μήνες χορήγησης σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Θα μπορούσε να συναχθεί το συμπέρασμα ότι ο χυμός ροδιού αυξάνει τις επιδράσεις της γοναδοτροπίνης σε ασθενείς με ICPP [132].

Μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη, τριπλά τυφλή, παράλληλη μελέτη αξιολόγησε τις επιδράσεις του χυμού διβιοτικού ροδιού (SPJ), του χυμού ροδιού (PJ) και του συνβιοτικού ποτού (SB) σε 92 ασθενείς με σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών [133].

Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι, η χορήγηση του SPJ και του SB είχαν ως αποτέλεσμα να βελτιωθεί εντυπωσιακά η αντίσταση στην ινσουλίνη και η ευαισθησία στην ινσουλίνη, μετριάστηκε ο δείκτης μάζας σώματος (ΔΜΣ), το βάρος και η περιφέρεια της μέσης, καθώς και το επίπεδο τεστοστερόνης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο [133].

Ωστόσο, τα επίπεδα γλυκόζης νηστείας, ωχρινοτρόπου ορμόνης (LH) και ωοθυλακιοτρόπου ορμόνης (FSH) δεν άλλαξαν [133].

4.6 Το ελλαγικό οξύ στις διαταραχές χρώσης του δέρματος

Η Ertam και οι συνεργάτες της διεξήγαγαν μια τυχαιοποιημένη, μελλοντική, ανοικτή μελέτη αξιολόγησης των επιδράσεων των σκευασμάτων γέλης που περιέχουν αρβουτίνη, συνθετικό EA και φυτικά εκχυλίσματα που περιέχουν EA στους ασθενείς με πανάδες (μέλασμα).

Έδειξαν ότι και τα τρία χρησιμοποιούμενα σκευάσματα μειώνουν εντυπωσιακά τα επίπεδα της μελανίνης και βελτιώνουν τις πανάδες (Ertam et al., 2008).

Σε μια άλλη διπλή-τυφλή κλινική μελέτη, αξιολογήθηκαν οι επιδράσεις της λεύκανσης του δέρματος με χρήση τοπικά προϊόντος που περιέχει 0,5% EA και 0,1% σαλικυλικό οξύ δύο φορές την ημέρα για 12 εβδομάδες και συγκρίθηκαν με το προϊόν υδροκινόνης 4% σε πενήντα τέσσερις πολυεθνικούς ασθενείς.

Το προϊόν που περιείχε EA έδειξε συγκρίσιμη ανοχή και αποτελεσματικότητα με την υδροκινόνη σύμφωνα με την κλινική ταξινόμηση, τη φυσική μέτρηση του μεγέθους σημείου με τη χρήση ανάλυσης εικόνας και την ανάλυση απάντησης σε ερωτηματολόγιο.

Οι συντάκτες της μελέτης αυτής πρότειναν ότι, το EA θα μπορούσε να είναι αποτελεσματικό στη μείωση της υπερχρωματισμού και των σκοτεινών κηλίδων (Dahl, Yatskayer, Raab, & Oresajo, 2013).

Συνοπτικά, με αυτή την βιβλιογραφική ανασκόπηση, το ρόδι και το EA διαμορφώνουν τη φλεγμονώδη διαδικασία μέσω της μείωσης των φλεγμονωδών κυτο-χημειοκινών IL-6, IL-17, IL-12, IL-8, IL-13, IL-5, IL-4, IL-18, PGE-2, NO, COX-2, NF-κΒ, IFN-γ, JNK, TNF-α, ICAM-1, VCAM-1, iNOS, P38, ERK, TGF-β, IL-2, και IL-1β, καθώς και την επαγωγή των αντι-φλεγμονωδών βιοδεικτών και υποδοχείς όπως IL-10, NRF2, PPAR-α, και PPAR-γ.

Επιπλέον, το ρόδι και το ΕΑ μπορούν να παρέχουν αντικαρκινική δράση μέσω της ενίσχυσης των οδών που σχετίζονται με τις αποπτωτικές πρωτεΐνες, συμπεριλαμβανομένων των οδών Bax, p53, cyt-c, caspase 3, caspase 9, caspase 8, Nrf2, GSK-3β, ΔΙΆΣΠΑΣΗ PARP και αναλογία Bax/Bcl-2, οι οποίες προκαλούν κυτταροτοξικότητα των κυττάρων και σύλληψη του κυτταρικού κύκλου στις G1 και S-φάσεις.

Υπάρχουν πολλές μελέτες που δείχνουν ότι το ρόδι και το EA είναι σε θέση να ασκήσουν επιδράσεις τους μειώνοντας τα επίπεδα της, β-κατενίνης, JAK2, STAT3, MAPK, PKB, PI3K, Cyclin D1, MMP, NF-κB, COX-2, Bcl-2, και mTOR σηματοδοτώντας μονοπάτια [136, 137, 138].

Ο σχεδιασμός και την αξιολόγηση των πιθανών προστατευτικών επιπτώσεων και της αξιοποίησης στο μέλλον με περαιτέρω μελέτες είναι κάτι παραπάνω από αναγκαίος».

Βιβλιογραφία

  1. Giuseppe Derosa, Pamela Maffioli and Amirhossein Sahebkar, Ellagic Acid and Its Role in Chronic Diseases, Adv Exp Med Biol. 2016;928:473-479. doi: 10.1007/978-3-319-41334-1_20.
  2. Zamora-Ros R, Knaze V, Luján-Barroso L, Slimani N, Romieu I, Fedirko V, de Magistris MS, et al.  Estimated dietary intakes of flavonols, flavanones and flavones in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) 24 hour dietary recall cohort. Br J Nutr 106(12):1915–1925.
  3. Seeram NP, Zhang Y, McKeever R, Henning SM, Lee RP, Suchard MA, Li Z, Chen S, Thames G, Zerlin A, Nguyen M, Wang D, Dreher M, Heber D (2008) Pomegranate juice and extracts provide similar levels of plasma and urinary ellagitannin metabolites in human subjects. J Med Food 11(2):390–394.
  4. Larrosa M, Tomás-Barberán FA, Espín JC (2006) The dietary hydrolysable tannin punicalagin releases ellagic acid that induces apoptosis in human colon adenocarcinoma Caco-2 cells by using the mitochondrial pathway. J Nutr Biochem 17(9):611–625.
  5. Gil MI, Tomás-Barberán FA, Hess-Pierce B, Holcroft DM, Kader AA (2000) Antioxidant activity of pomegranate juice and its relationship with phenolic composition and processing. J Agric Food Chem 48(10):4581–4589.
  6. Wylly Ramsés García-Nino and Cecilia Zazueta, Ellagic acid: Pharmacological activities and molecular mechanisms involved in liver protection, Pharmacol Res. 2015 Jul;97:84-103, doi: 10.1016/j.phrs.2015.04.008.
  7. P. Malini, G. Kanchana, M. Rajadurai, Antibiabetic efficacy of allagic acidinstreptozotocin induced diabetes mellitus in albino wistar rats, Asian J.Pharm. Clin. Res. 4 (2011) 127–128.
  8. G. Grasser, Synthetic Tannins. Their Synthesis, Industrial Production andApplication, Crosby Lockwood and Son, London, 1922, vi+143.[22] L. Sepúlveda, A. Ascacio, R. Rodríguez-Herrera, et al., Ellagic acid: biologicalproperties and biotechnological development for production processes, Afr.J. Biotechnol. 10 (2011) 4518–4523, http://dx.doi.org/10.5897/AJB10.2201.
  9. Y. Soong, P.J. Barlow, Quantification of gallic acid and ellagic acid from longan(Dimocarpus longan Lour.) seed and mango (Mangifera indica L.) kernel andtheir effects on antioxidant activity, Food Chem. 97 (2006) 524–530, http://dx.doi.org/10.1016/j.foodchem.2005.05.033.
  10. G. Türk, M. Sönmez, A.O. Ceribas¸ i, et al., Attenuation of cyclosporine A-inducedtesticular and spermatozoal damages associated with oxidative stress byellagic acid, Int. Immunopharmacol. 10 (2010) 177–182, http://dx.doi.org/10.1016/j.intimp.2009.10.013.
  11. N. Plundrich, M.H. Grace, I. Raskin, M. Ann Lila, Bioactive polyphenols frommuscadine grape and blackcurrant stably concentrated onto protein-richmatrices for topical applications, Int. J. Cosmet. Sci. 35 (2013) 394–401, http://dx.doi.org/10.1111/ics.12057.
  12. P. Truchado, M. Larrosa, M.T. García-Conesa, et al., Strawberry processingdoes not affect the production and urinary excretion of urolithins, ellagic acidmetabolites, in humans, J. Agric. Food Chem. 60 (2012) 5749–5754, http://dx.doi.org/10.1021/jf203641r .
  13. J.C. Espín, R. González-Barrio, B. Cerdá, et al., Iberian pig as a model to clar-ify obscure points in the bioavailability and metabolism of ellagitannins inhumans, J. Agric. Food Chem. 55 (2007) 10476–10485, http://dx.doi.org/10.1021/jf0723864
  14. G. Borges, S. Roowi, J.M. Rouanet, et al., The bioavailability of raspberry antho-cyanins and ellagitannins in rats, Mol. Nutr. Food Res. 51 (2007) 714–725, http://dx.doi.org/10.1002/mnfr.200700024  
  15. R. González-Barrio, P. Truchado, H. Ito, et al., UV and MS identification ofurolithins and nasutins, the bioavailable metabolites of ellagitannins andellagic acid in different mammals, J. Agric. Food Chem. 59 (2011) 1152–1162, http://dx.doi.org/10.1021/jf103894m
  16. J.C. Espín, M. Larrosa, M.T. García-Conesa, F. Tomás-Barberán, Biological sig-nificance of urolithins, the gut microbial ellagic acid-derived metabolites: theevidence so far, Evidence Based Complement Altern. Med. (2013) 270418.
  17. J.C. Espín, M. Larrosa, M.T. García-Conesa, F. Tomás-Barberán, Biological sig-nificance of urolithins, the gut microbial ellagic acid-derived metabolites:the evidence so far, Evidence Based Complement Altern. Med. 2013 (2013)270418, http://dx.doi.org/10.1155/2013/270418
  18. B. Cerdá, F.A. Tomás-Barberán, J.C. Espín, Metabolism of antioxidant andchemopreventive ellagitannins from strawberries, raspberries, walnuts, andoak-aged wine in humans: identification of biomarkers and individual vari-ability, J. Agric. Food Chem. 53 (2005) 227–235, http://dx.doi.org/10.1021/jf049144d
  19. A. González-Sarrías, V. Miguel, G. Merino, et al., The gut microbiota ellagicacid-derived metabolite urolithin a and its sulfate conjugate are sub-strates for the drug efflux transporter breast cancer resistance protein(ABCG2/BCRP), J. Agric. Food Chem. 61 (2013) 4352–4359, http://dx.doi.org/10.1021/jf4007505
  20. A. González-Sarrías, J.A. Giménez-Bastida, Nú˜nez-Sánchez MÁ, et al., Phase-II metabolism limits the antiproliferative activity of urolithins in humancolon cancer cells, Eur. J. Nutr. 53 (2014) 853–864, http://dx.doi.org/10.1007/s00394-013-0589-4
  21. R. González-Barrio, C.A. Edwards, A. Crozier, Colonic catabolism of ellagitan-nins, ellagic acid, and raspberry anthocyanins: in vivo and in vitro studies,Drug Metab. Dispos. 39 (2011) 1680–1688, http://dx.doi.org/10.1124/dmd.111.039651
  22. J.M. Landete, Ellagitannins, ellagic acid and their derived metabolites: areview about source, metabolism, functions and health, Food Res. Int. 44(2011) 1150–1160, http://dx.doi.org/10.1016/j.foodres.2011.04.027
  23. N.P. Seeram, W.J. Aronson, Y. Zhang, et al., Pomegranate ellagitannin-derivedmetabolites inhibit prostate cancer growth and localize to the mouse prostategland, J. Agric. Food Chem. 55 (2007) 7732–7737, http://dx.doi.org/10.1021/jf071303g
  24. R. González-Barrio, G. Borges, W. Mullen, A. Crozier, Bioavailability of antho-cyanins and ellagitannins following consumption of raspberries by healthyhumans and subjects with an ileostomy, J. Agric. Food Chem. 58 (2010)3933–3939, http://dx.doi.org/10.1021/jf100315d
  25. M. Zahin, I. Ahmad, R.C. Gupta, F. Aqil, Punicalagin and ellagic acid demon-strate antimutagenic activity and inhibition of benzo[a]pyrene inducedDNA adducts, Biomed Res Int (2014), http://dx.doi.org/10.1155/2014/467465,467465
  26. M.U. Rehman, M. Tahir, F. Ali, et al., Cyclophosphamide-induced nephrotoxi-city, genotoxicity, and damage in kidney genomic DNA of Swiss albino mice:the protective effect of ellagic acid, Mol. Cell. Biochem. 365 (2012) 119–127, http://dx.doi.org/10.1007/s11010-012-1250-x
  27. S.K. Abraham, Anti-genotoxic effects in mice after the interaction betweencoffee and dietary constituents, Food Chem. Toxicol. 34 (1996) 15–20, http://dx.doi.org/10.1016/0278-6915(95)00085-2
  28. K.L. Khanduja, P.K. Avti, S. Kumar, et al., Anti-apoptotic activity of caffeic acid,ellagic acid and ferulic acid in normal human peripheral blood mononuclearcells: a Bcl-2 independent mechanism, Biochim. Biophys. Acta 1760 (2006)283–289.
  29. G. Türk, A.O. Ceribas¸ i, F. Sakin, et al., Antiperoxidative and anti-apoptoticeffects of lycopene and ellagic acid on cyclophosphamide-induced testicu-lar lipid peroxidation and apoptosis, Reprod. Fertil. Dev. 22 (2010) 587–596, http://dx.doi.org/10.1071/RD09078   
  30. H.-C. Ou, W.-J. Lee, S.-D. Lee, et al., Ellagic acid protects endothelial cellsfrom oxidized low-density lipoprotein-induced apoptosis by modulatingthe PI3K/Akt/eNOS pathway, Toxicol. Appl. Pharmacol. 248 (2010) 134–143, http://dx.doi.org/10.1016/j.taap.2010.07.025
  31. T. Li, G. Chen, C. Su, et al., Ellagic acid induced p53/p21 expression, G1 arrestand apoptosis in human bladder cancer T24 cells, Anticancer Res. 25 (2005)971–980.
  32. A.S. Abuelsaad, I. Mohamed, G. Allam, A.A. Al-solumani, Antimicrobial andimmunomodulating activities of hesperidin and ellagic acid against diarrheicAeromonas hydrophila in a murine model, Life Sci. 93 (2013) 714–722, http://dx.doi.org/10.1016/j.lfs.2013.09.019
  33. S.W. Park, M.J. Kwon, J.Y. Yoo, et al., Antiviral activity and possible mode ofaction of ellagic acid identified in Lagerstroemia speciosa leaves toward humanrhinoviruses, BMC Complement Altern. Med. 14 (2014) 171, http://dx.doi.org/10.1186/1472-6882-14-171
  34. P.N. Soh, B. Witkowski, D. Olagnier, et al., In vitro and in vivo properties ofellagic acid in malaria treatment, Antimicrob. Agents Chemother. 53 (2009)1100–1106, http://dx.doi.org/10.1128/AAC.01175-08
  35. P. Malini, G. Kanchana, M. Rajadurai, Antibiabetic efficacy of allagic acidinstreptozotocin induced diabetes mellitus in albino wistar rats, Asian J.Pharm. Clin. Res. 4 (2011) 127–128.
  36. Y.H. Choi, G.H. Yan, Ellagic Acid attenuates immunoglobulin E-mediatedallergic response in mast cells, Biol. Pharm. Bull. 32 (2009) 1118–1121.
  37. A. Promsong, C. Wo, S. Satthakarn, W. Nittayananta, Ellagic acid modulatesthe expression of oral innate immune mediators: potential role in mucosalprotection, J. Oral Pathol. Med. (2014), http://dx.doi.org/10.1111/jop.12223
  38. N. El-Shitany, E. El-Bastawissy, K. El-desoky, Ellagic acid protects againstcarrageenan-induced acute inflammation through inhibition of nuclear fac-tor kappa B, inducible cyclooxygenase and proinflammatory cytokines andenhancement of interleukin-10 via an antioxidant, Int. Immunopharmacol.19 (2014) 290–299, http://dx.doi.org/10.1016/j.intimp.2014.02.004
  39. M.-Y. Kuo, H.-C. Ou, W.-J. Lee, et al., Ellagic acid inhibits oxidizedlow-density lipoprotein (OxLDL)-induced metalloproteinase (MMP) expres-sion by modulating the protein kinase C-/extracellular signal-regulatedkinase/peroxisome proliferator-activated receptor

/nuclear factor-B (PKC-/ERK/, J. Agric. Food Chem. 59 (2011) 5100–5108, http://dx.doi.org/10.1021/jf1041867

  • S. Pinto Mda, J.E. De Carvalho, F.M. Lajolo, et al., Evaluation of antiproliferative,anti-type 2 diabetes, and antihypertension potentials of ellagitannins fromstrawberries (Fragaria × ananassa Duch.) using in vitro models, J. Med. Foods13 (2010) 1027–1035, http://dx.doi.org/10.1089/jmf.2009.0257
  • D. Dhingra, A. Jangra, Antiepileptic activity of ellagic acid, a naturally occur-ring polyphenolic compound, in mice, J. Funct. Foods 10 (2014) 364–369,http://dx.doi.org/10.1016/j.jff.2014.07.011
  • H. Kwak, S. Jeon, B. Sohng, et al., beta-Secretase (BACE1) inhibitorsfrom pomegranate (Punica granatum) husk, Arch. Pharm. Res. 28 (2005)1328–1332.
  • Saba, S. Khan, S. Parvez, et al., Ellagic acid attenuates bleomycin andcyclophosphamide-induced pulmonary toxicity in Wistar rats, Food Chem.Toxicol. 58 (2013) 210–219, http://dx.doi.org/10.1016/j.fct.2013.03.046
  • A.M. El-Garhy, O.M. Abd El-raouf, B.M. El-sayeh, et al., Ellagic acid antiin-flammatory and antiapoptotic potential mediate renoprotection in cisplatinnephrotoxic rats, J. Biochem. Mol. Toxicol. 28 (2014) 472–479, http://dx.doi.org/10.1002/jbt.21587
  • M.M. Kannan, S.D. Quine, Ellagic acid inhibits cardiac arrhythmias, hypertro-phy and hyperlipidaemia during myocardial infarction in rats, Metabolism 62(2013) 52–61, http://dx.doi.org/10.1016/j.metabol.2012.06.003 
  • J.H. Lee, J.H. Won, J.M. Choi, et al., Protective effect of ellagic acid on con-canavalin A-induced hepatitis via Toll-like receptor and mitogen-activatedprotein kinase/nuclear factor B signaling pathways, J. Agric. Food Chem.(2014), http://dx.doi.org/10.1021/jf503188c
  • M. Rosenblat, N. Volkova, S. Judeinstein, M. Aviram, Anti-atherogenic prop-erties of date vs. pomegranate polyphenols: the benefits of the combination,Food Funct. (2015), http://dx.doi.org/10.1039/C4FO00998C 
  • D. Bialonska, S.G. Kasimsetty, S.I. Khan, D. Ferreira, Urolithins, intesti-nal microbial metabolites of Pomegranate ellagitannins, exhibit potentantioxidant activity in a cell-based assay, J. Agric. Food Chem. 57 (2009)10181–10186, http://dx.doi.org/10.1021/jf9025794
  • J.P. Piwowarski, S. Granica, A.K. Kiss, Influence of gut microbiota-derivedellagitannins metabolites urolithins on pro-inflammatory activities of human neutrophils, Planta Med. 80 (2014) 887–895, http://dx.doi.org/10.1055/s-0034-1368615
  • M. Larrosa, A. González-Sarrías, M.J. Yá˜nez-Gascón, et al., Anti-inflammatoryproperties of a pomegranate extract and its metabolite urolithin-A in a colitisrat model and the effect of colon inflammation on phenolic metabolism, J.Nutr. Biochem. 21 (2010) 717–725, http://dx.doi.org/10.1016/j.jnutbio. 2009.04.012
  • A. González-Sarrías, J.A. Giménez-Bastida, M.T. García-Conesa, et al., Occur-rence of urolithins, gut microbiota ellagic acid metabolites and proliferationmarkers expression response in the human prostate gland upon consumptionof walnuts and pomegranate juice, Mol. Nutr. Food Res. 54 (2010) 311–322, http://dx.doi.org/10.1002/mnfr.200900152
  • Z. Qiu, B. Zhou, L. Jin, et al., In vitro antioxidant and antiproliferative effects ofellagic acid and its colonic metabolite, urolithins, on human bladder cancerT24 cells, Food Chem. Toxicol. 59 (2013) 428–437, http://dx.doi.org/10.1016/j.fct. 2013.06.025
  • M. Stolarczyk, J.P. Piwowarski, S. Granica, et al., Extracts from Epilobium sp.Herbs, their components and gut microbiota metabolites of epilobium ellagi-tannins, urolithins, inhibit hormone-dependent prostate cancer cells-(LNCaP)proliferation and PSA secretion, Phyther. Res. 27 (2013) 1842–1848, http://dx.doi.org/ 10.1002/ptr.4941
  • S.G. Kasimsetty, D. Blalonska, M.K. Reddy, et al., Colon cancer chemopre-ventive activities of pomegranate ellagitannins and urolithins, J. Agric. FoodChem. 58 (2010) 2180–2187, http://dx.doi.org/10.1021/jf903762h
  • M. Dell’Agli, G.V. Galli, M. Bulgari, et al., Ellagitannins of the fruit rind ofpomegranate (Punica granatum) antagonize in vitro the host inflammatoryresponse mechanisms involved in the onset of malaria, Malar. J. 9 (2010) 208, http://dx.doi.org/10.1186/1475-2875-9-208  
  • E. Verzelloni, C. Pellacani, D. Tagliazucchi, et al., Antiglycative and neuropro-tective activity of colon-derived polyphenol catabolites, Mol. Nutr. Food Res.55 (2011) S35–S43, http://dx.doi.org/10.1002/mnfr.201000525
  • L.S. Adams, Y. Zhang, N.P. Seeram, et al., Pomegranate ellagitannin-derivedcompounds exhibit antiproliferative and antiaromatase activity in breast can-cer cells in vitro, Cancer Prev. Res. 3 (2010) 108–113, http://dx.doi.org/10. 1158/1940-6207.CAPR-08-0225
  • Y. Ding, B. Zhang, K. Zhou, et al., Dietary ellagic acid improves oxidant-inducedendothelial dysfunction and atherosclerosis: role of Nrf2 activation, Int. J.Cardiol. 175 (2014) 508–514, http://dx.doi.org/10.1016/j.ijcard.2014.06.045
  • Y.-C. Hseu, C.-W. Chou, K.J. Senthil Kumar, et al., Ellagic acid protects humankeratinocyte (HaCaT) cells against UVA-induced oxidative stress and apopto-sis through the upregulation of the HO-1 and Nrf-2 antioxidant genes, FoodChem. Toxicol. 50 (2012) 1245–1255,  http://dx.doi.org/10.1016/j.fct.2012 .02.020
  • N. El-Shitany, E. El-Bastawissy, K. El-desoky, Ellagic acid protects againstcarrageenan-induced acute inflammation through inhibition of nuclear fac-tor kappa B, inducible cyclooxygenase and proinflammatory cytokines andenhancement of interleukin-10 via an antioxidant, Int. Immunopharmacol.19 (2014) 290–299, http://dx.doi.org/10.1016/j.intimp.2014.02.004 
  • D. Cornélio Favarin, M. Martins Teixeira, E. Lemos de Andrade, et al., Anti-inflammatory effects of ellagic acid on acute lung injury induced by acidin mice, Mediators Inflamm. 2013 (2013) 164202, http://dx.doi.org/10.1155/2013/164202
  • U.P. Rani, R. Kesavan, R. Ganugula, et al., Ellagic acid inhibits PDGF-BB-induced vascular smooth muscle cell proliferation and prevents atheromaformation in streptozotocin-induced diabetic rats, J. Nutr. Biochem. 24 (2013)1830–1839, http://dx.doi.org/10.1016/j.jnutbio.2013.04.004
  • L. Labrecque, S. Lamy, A. Chapus, et al., Combined inhibition of PDGF and VEGFreceptors by ellagic acid, a dietary-derived phenolic compound, Carcinogen-esis 26 (2005) 821–826, http://dx.doi.org/10.1093/carcin/bgi024
  • Y.M. Yu, Z.H. Wang, C.H. Liu, C.S. Chen, Ellagic acid inhibits IL-1beta-inducedcell adhesion molecule expression in human umbilical vein endothelial cells,Br. J. Nutr. 97 (2007) 692–698.[79] Y.-C. Chung, L.-C. Lu, M.-H. Tsai, et al., The inhibitory effect of ellagic acid oncell growth of ovarian carcinoma cells, Evidence Based Complement Altern.Med. 2013 (2013) 306705, http://dx.doi.org/10.1155/2013/ 306705
  • S. Umesalma, G. Sudhandiran, Ellagic acid prevents rat colon car-cinogenesis induced by 1,2 dimethyl hydrazine through inhibition ofAKT-phosphoinositide-3 kinase pathway, Eur. J. Pharmacol. 660 (2011)249–258, http://dx.doi.org/10.1016/j.ejphar.2011.03.036
  • A. González-Sarrías, J.-C. Espín, F.a. Tomás-Barberán, M.-T. García-Conesa,Gene expression, cell cycle arrest and MAPK signalling regulation in Caco-2 cells exposed to ellagic acid and its metabolites, urolithins, Mol. Nutr. FoodRes. 53 (2009) 686–698, http://dx.doi.org/10.1002/mnfr.200800150
  • L. Vanella, C. Di Giacomo, R. Acquaviva, et al., Apoptotic markers in a prostatecancer cell line: effect of ellagic acid, Oncol. Rep. 30 (2013) 2804–2810, http://dx.doi.org/10.3892/or.2013.2757
  • S. Mishra, M. Vinayak, Ellagic acid checks lymphoma promotion via regulationof PKC signaling pathway, Mol. Biol. Rep. 40 (2013) 1417–1428, http://dx.doi.org/10.1007/s11033-012-2185-8
  • J. Kowshik, H. Giri, T.K. Kiran Kishore, et al., Ellagic acid inhibits VEGF/VEGFR2,PI3K/Akt and MAPK signaling cascades in the hamster cheek pouch carcino-genesis model, Anticancer Agents Med. Chem. (2014), http://dx.doi.org/10.2174/1871520614666140723114217
  • L. Cesaratto, C. Vascotto, S. Calligaris, G. Tell, The importance of redox state inliver damage, Ann. Hepatol. 3 (2004) 86–92.
  • K. Rahman, Studies on free radicals, antioxidants, and co-factors, Clin. Interv.Aging 2 (2007) 219–236.
  • P. Venkatesan, M.N. Rao, Structure-activity relationships for the inhi-bition of lipid peroxidation and the scavenging of free radicals bysynthetic symmetrical curcumin analogues, J. Pharm. Pharmacol. 52 (2000)1123–1128.
  • R. Cozzi, R. Ricordy, F. Bartolini, et al., Taurine and ellagic acid: two differently-acting natural antioxidants, Environ. Mol. Mutagen. 26 (1995) 248–254.
  • A. Nugroho, T.-J. Rhim, M.-Y. Choi, et al., Simultaneous analysis andperoxynitrite-scavenging activity of galloylated flavonoid glycosides andellagic acid in Euphorbia supina, Arch. Pharm. Res. 37 (2014) 890–898, http://dx.doi.org/10.1007/s12272-013-0307-z
  • D. Ahn, D. Putt, L. Kresty, et al., The effects of dietary ellagic acid on rathepatic and esophageal mucosal cytochromes P450 and phase II enzymes,Carcinogenesis 17 (1996) 821–828.
  • G. Celik, A. Semiz, S. Karakurt, et al., A comparative study for the evaluationof two doses of ellagic acid on hepatic drug metabolizing and antioxidantenzymes in the rat, Biomed. Res. Int. 2013 (2013) 358945, http://dx.doi.org/10.1155/2013/ 358945
  • M. Buelna-Chontal, C. Zazueta, Redox activation of Nrf2 & NF-B: a doubleend sword? Cell. Signal. 25 (2013) 2548–2557, http://dx.doi.org/10.1016/j.cellsig. 2013.08.007
  • C. Gorrini, I.S. Harris, T.W. Mak, Modulation of oxidative stress as an anti-cancer strategy, Nat. Rev. Drug Discov. 12 (2013) 931–947, http://dx.doi.org/10.1038/nrd4002
  • H. Motohashi, M. Yamamoto, Nrf2-Keap1 defines a physiologically importantstress response mechanism, Trends Mol. Med. 10 (2004) 549–557, http://dx.doi.org/10.1016/j.molmed.2004.09.003
  • D.D. Zhang, Mechanistic studies of the Nrf2-Keap1 signaling path-way, Drug Metab. Rev. 38 (2006) 769–789, http://dx.doi.org/10.1080/03602530600971974
  • Y.-J. Surh, H.-K. Na, NF-kappaB and Nrf2 as prime molecular targets forchemoprevention and cytoprotection with anti-inflammatory and antiox-idant phytochemicals, Genes Nutr. 2 (2008) 313–317, http://dx.doi.org/10.1007/s12263 -007-0063-0 
  • W.-L. Lee, J.-Y. Huang, L.-F. Shyur, Phytoagents for cancer management: reg-ulation of nucleic acid oxidation, ROS, and related mechanisms, Oxid. Med.Cell Longev. (2013) 22.
  • H. Kumar, I.-S. Kim, S.V. More, et al., Natural product-derived pharmacologi-cal modulators of Nrf2/ARE pathway for chronic diseases, Nat. Prod. Rep. 31(2014) 109–139, http://dx.doi.org/10.1039/c3np70065h
  • D.H. Barch, L.M. Rundhaugen, G.D. Stoner, et al., Structure–function relation-ships of the dietary anticarcinogen ellagic acid, Carcinogenesis 17 (1996)265–269, http://dx.doi.org/10.1093/carcin/17.2.265
  • A.G. Shepherd, M.M. Manson, H.W. Ball, L.I. McLellan, Regulation of ratglutamate-cysteine ligase (gamma-glutamylcysteine synthetase) subunits by chemo preventive agents and in aflatoxin B(1)-induced preneoplasia, Carcino-genesis 21 (2000) 1827–1834.
  • Y.-S. Kim, T. Zerin, H.-Y. Song, Antioxidant action of ellagic acid amelioratesparaquat-induced A549 cytotoxicity, Biol. Pharm. Bull. 36 (2013) 609–615.
  • D.H. Barch, L.M. Rundhaugen, Ellagic acid induces NAD(P)H:quinone reduc-tase through activation of the antioxidant responsive element of the ratNAD(P)H:quinone reductase gene, Carcinogenesis 15 (1994) 2065–2068.
  • L. Gu, W.-S. Deng, Y. Liu, et al., Ellagic acid protects lipopolysaccharide/d-galactosamine-induced acute hepatic injury in mice, Int. Immunopharmacol.22 (2014) 341–345, http://dx.doi.org/10.1016/j.intimp.2014.07.005
  • V. Vijaya Padma, P. Kalai Selvi, S. Sravani, Protective effect of ellagic acidagainst TCDD-induced renal oxidative stress: modulation of CYP1A1 activityand antioxidant defense mechanisms, Mol. Biol. Rep. 41 (2014) 4223–4232, http://dx.doi.org/10.1007/s11033-014-3292-5
  • K. Kavitha, P. Thiyagarajan, J. Rathna Nandhini, et al., Chemopreventiveeffects of diverse dietary phytochemicals against DMBA-induced hamsterbuccal pouch carcinogenesis via the induction of Nrf2-mediated cytoprotec-tive antioxidant, detoxification, and DNA repair enzymes, Biochimie 95 (2013)1629–1639, http://dx.doi.org/10.1016/j.biochi.2013.05.004
  • Marín M, Giner RM, Ríos JL, Recio MC (2013) Intestinal anti-inflammatory activity of ellagic acid in the acute and chronic dextrane sulfate sodium models of mice colitis. J Ethnopharmacol 150(3):925–934
  • Rosillo MA, Sánchez-Hidalgo M, Cárdeno A, Aparicio-Soto M, Sánchez-Fidalgo S, Villegas I, de la Lastra CA (2012) Dietary supplementation of an ellagic acid-enriched pomegranate extract attenuates chronic colonic inflammation in rats. Pharmacol Res 66 (3):235–242
  • Vafa Baradaran Rahimi, Mobarakeh Ghadiri, Mobina Ramezani, Vahid Reza Askari, Anti-inflammatory and anti-cancer activities of pomegranate and its constituent, ellagic acid: Evidence from cellular, animal, and clinical studies, Phytotherapy Research. 2020;1–36, DOI: 10.1002/ptr.6565
  • Khodadadi, S., & Nasri, H. (2017). An update on ellagic acid as a natural powerful flavonoid. Annals of Research in Antioxidants, 2(2).
  • Lushchak, V. I. (2014). Free radicals, reactive oxygen species, oxidative stress and its classification. Chemico-Biological Interactions., 224, 164–175.
  • Akhtar, S., Ismail, T., Fraternale, D., & Sestili, P. (2015). Pomegranate peel and peel extracts: Chemistry and food features. Food Chemistry., 174, 417–425.
  • Karaaslan, M., Vardin, H., Varlıklıöz, S., & Yılmaz, F. M. (2014). Antiproliferative and antioxidant activities of Turkish pomegranate (Punica granatum L.) accessions. International Journal of Food Science & Technology., 49(1), 82–90.
  • Mousavinejad, G., Emam-Djomeh, Z., Rezaei, K., & Khodaparast, M. H. H. (2009). Identification and quantification of phenolic compounds and their effects on antioxidant activity in pomegranate juices of eight Iranian cultivars. Food Chemistry., 115(4), 1274–1278.  
  • Kaur, C., Pal, R., Kar, A., Gadi, C., Sen, S., Kumar, P., et al. (2014). Characterization of antioxidants and hypoglycemic potential of pomegranate grown in India: A preliminary investigation. Journal of food biochemistry., 38(4), 397–406.
  • Nunzio, M. D., Toselli, M., Verardo, V., Caboni, M. F., & Bordoni, A. (2013). Counteraction of oxidative damage by pomegranate juice: Influence of the cultivar. Journal of the Science of Food and Agriculture., 93(14), 3565–3573.
  • Mise Yonar, S., Yonar, M. E., Yonturk, Y., & Pala, A. (2014). Effect of ellagic acid on some haematological, immunological and antioxidant parameters of rainbow trout (Oncorhynchus mykiss). Journal of Animal Physiology and Animal Nutrition., 98(5), 936–941.
  • Orgil, O., Schwartz, E., Baruch, L., Matityahu, I., Mahajna, J., & Amir, R. (2014). The antioxidative and anti-proliferative potential of non-edible organs of the pomegranate fruit and tree. LWT-Food Science and Technology., 58(2), 571–577.
  • Shaygannia, E., Bahmani, M., Zamanzad, B., & Rafieian-Kopaei, M. (2016). A review study on Punica granatum L. Journal of Evidence-Based Complementary & Alternative Medicine., 21(3), 221–227.
  • Hafiz, T. A., Mubaraki, M. A., Al-Quraishy, S., & Dkhil, M. A. (2016). The potential role of Punica granatum treatment on murine malaria-induced hepatic injury and oxidative stress. Parasitology Research., 115(4), 1427–1433.
  • Zeb, A. (2018). Ellagic acid in suppressing in vivo and in vitro oxidative stresses. Molecular and Cellular Biochemistry, 1–15.
  • Goudarzi, M., Amiri, S., Nesari, A., Hosseinzadeh, A., Mansouri, E., & Mehrzadi, S. (2018). The possible neuroprotective effect of ellagic acid on sodium arsenate-induced neurotoxicity in rats. Life Sciences, 198, 38–45.
  • Hemmati, A. A., Olapour, S., Varzi, H. N., Khodayar, M. J., Dianat, M., Mohammadian, B., et al. (2018). Ellagic acid protects against arsenic trioxide-induced cardiotoxicity in rat. Human & Experimental Toxicology., 37(4), 412–419.
  • Baluchnejadmojarad, T., Rabiee, N., Zabihnejad, S., & Roghani, M. (1662). Ellagic acid exerts protective effect in intrastriatal 6-hydroxydopamine rat model of Parkinson’s disease: Possible involvement of ERbeta/Nrf2/HO-1 signaling. Brain Research., 2017, 23–30.
  • Afifi, N. A., Ibrahim, M. A., & Galal, M. K. (2018). Hepatoprotective influence of quercetin and ellagic acid on thioacetamide-induced hepatotoxicity in rats. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology, 96(6), 624–629.
  • Landete, J. (2011). Ellagitannins, ellagic acid and their derived metabolites: A review about source, metabolism, functions and health. Food Research International., 44(5), 1150–1160.
  • Devipriya, N., Sudheer, A. R., & Menon, V. P. (2007). Dose-response effect of ellagic acid on circulatory antioxidants and lipids during alcohol induced toxicity in experimental rats. Fundamental & Clinical Pharmacology., 21(6), 621–630.
  • BenSaad, L. A., Kim, K. H., Quah, C. C., Kim, W. R., & Shahimi, M. (2017). Anti-inflammatory potential of ellagic acid, gallic acid and punicalagin A&B isolated from Punica granatum. BMC Complementary and Alternative Medicine., 17(1), 47.
  • Ghavipour, M., Sotoudeh, G., Tavakoli, E., Mowla, K., Hasanzadeh, J., & Mazloom, Z. (2016). Pomegranate extract alleviates disease activity and some blood biomarkers of inflammation and oxidative stress in Rheumatoid Arthritis patients. European Journal of Clinical Nutrition..
  • Kojadinovic, M. I., Arsic, A. C., Debeljak-Martacic, J. D., Konic-Ristic, A. I., Kardum, N. D., Popovic, T. B., et al. (2017). Consumption of pomegranate juice decreases blood lipid peroxidation and levels of arachidonic acid in women with metabolic syndrome. Journal of the Science of Food and Agriculture., 97(6), 1798–1804.
  • Moazzen, H., & Alizadeh, M. (2017). Effects of pomegranate juice on cardiovascular risk factors in patients with metabolic syndrome: A double-blinded, randomized crossover controlled trial. Plant Foods for Human Nutrition (Dordrecht, Netherlands), 72(2), 126–133.
  • Gouda, M., Moustafa, A., Hussein, L., & Hamza, M. (2016). Three week dietary intervention using apricots, pomegranate juice or/and fermented sour sobya and impact on biomarkers of antioxidative activity, oxidative stress and erythrocytic glutathione transferase activity among adults. Nutrition Journal., 15(1), 52.
  • Razani, Z., Dastani, M., & Kazerani, H. R. (2017). Cardioprotective effects of pomegranate (Punica granatum) juice in patients with ischemic heart disease. Phytotherapy Research., 31(11), 1731–1738.
  • Sohrab, G., Ebrahimof, S., Sotoudeh, G., Neyestani, T. R., Angoorani, P., Hedayati, M., et al. (2017). Effects of pomegranate juice consumption on oxidative stress in patients with type 2 diabetes: A single-blind, randomized clinical trial. International Journal of Food Sciences and Nutrition., 68(2), 249–255.
  • Shishehbor, F., Mohammad Shahi, M., Zarei, M., Saki, A., Zakerkish, M., Shirani, F., et al. (2016). Effects of concentrated pomegranate juice on subclinical inflammation and cardiometabolic risk factors for type 2 diabetes: A quasi-experimental study. International Journal of Endocrinology and Metabolism, 14(1), e33835.
  • Sohrab, G., Nasrollahzadeh, J., Tohidi, M., Zand, H., & Nikpayam, O. (2018). Pomegranate juice increases sirtuin1 protein in peripheral blood mononuclear cell from patients with type 2 diabetes: A randomized placebo controlled clinical trial. Metabolic Syndrome and Related Disorders., 16(8), 446–451.
  • Hosseini, B., Saedisomeolia, A., Wood, L. G., Yaseri, M., & Tavasoli, S. (2016). Effects of pomegranate extract supplementation on inflammation in overweight and obese individuals: A randomized controlled clinical trial. Complementary Therapies in Clinical Practice., 22, 44–50.
  • Asghari, G., Sheikholeslami, S., Mirmiran, P., Chary, A., Hedayati, M., Shafiee, A., et al. (2012). Effect of pomegranate seed oil on serum TNF-alpha level in dyslipidemic patients. International Journal of Food Sciences and Nutrition., 63(3), 368–371.
  • Kerimi, A., Nyambe-Silavwe, H., Gauer, J. S., Tomas-Barberan, F. A., & Williamson, G. (2017). Pomegranate juice, but not an extract, confers a lower glycemic response on a high-glycemic index food: randomized, crossover, controlled trials in healthy subjects. The American Journal of Clinical Nutrition., 106(6), 1384–1393.
  • Ghavipour, M., Sotoudeh, G., Tavakoli, E., Mowla, K., Hasanzadeh, J., & Mazloom, Z. (2016). Pomegranate extract alleviates disease activity and some blood biomarkers of inflammation and oxidative stress in Rheumatoid Arthritis patients. European Journal of Clinical Nutrition..
  • Balbir-Gurman, A., Fuhrman, B., Braun-Moscovici, Y., Markovits, D., & Aviram, M. (2011). Consumption of pomegranate decreases serum oxidative stress and reduces disease activity in patients with active rheumatoid arthritis: A pilot study. The Israel Medical Association Journal, 13(8), 474–479.
  • Ghoochani, N., Karandish, M., Mowla, K., Haghighizadeh, M. H., & Jalali, M. T. (2016). The effect of pomegranate juice on clinical signs, matrix metalloproteinases and antioxidant status in patients with knee osteoarthritis. Journal of the Science of Food and Agriculture., 96(13), 4377–4381.
  • Urbaniak, A., Basta, P., Ast, K., Woloszyn, A., Kurianska-Woloszyn, J., Latour, E., et al. (2018). The impact of supplementation with pomegranate fruit (Punica granatum L.) juice on selected antioxidant parameters and markers of iron metabolism in rowers. Journal of the International Society of Sports Nutrition, 15(1), 35.
  • Ammar, A., Turki, M., Chtourou, H., Hammouda, O., Trabelsi, K., Kallel, C., et al. (2016). Pomegranate supplementation accelerates recovery of muscle damage and soreness and inflammatory markers after a weightlifting training session. PLoS One, 11(10), e0160305.
  • Fuster-Munoz, E., Roche, E., Funes, L., Martinez-Peinado, P., Sempere, J. M., & Vicente-Salar, N. (2016). Effects of pomegranate juice in circulating parameters, cytokines, and oxidative stress markers in endurance-based athletes: A randomized controlled trial. Nutrition (Burbank, Los Angeles County, Calif), 32(5), 539–545.
  • Ammar, A., Turki, M., Hammouda, O., Chtourou, H., Trabelsi, K., Bouaziz, M., et al. (2017). Effects of pomegranate juice supplementation on oxidative stress biomarkers following weightlifting exercise. Nutrients, 9(8).
  • Liu, Y., Yu, S., Wang, F., Yu, H., Li, X., Dong, W., et al. (2018). Chronic administration of ellagic acid improved the cognition in middle-aged overweight men. Applied Physiology, Nutrition, and Metabolism = Physiologie Appliquee, Nutrition et Metabolisme, 43(3), 266–273.
  • Liu, J., & Tang, J. (2017). Effects of pomegranate extract in supplementing gonadotropin-releasing hormone therapy on idiopathic central precocious puberty in Chinese girls: A randomized, placebo-controlled, double-blind clinical trial. Food & Function., 8(2), 695–700.
  • Esmaeilinezhad, Z., Babajafari, S., Sohrabi, Z., Eskandari, M. H., Amooee, S., & Barati-Boldaji, R. (2019). Effect of synbiotic pomegranate juice on glycemic, sex hormone profile and anthropometric indices in PCOS: A randomized, triple blind, controlled trial. Nutrition, Metabolism, and Cardiovascular Diseases., 29(2), 201–208.
  • Ertam, I., Mutlu, B., Unal, I., Alper, S., Kivcak, B., & Ozer, O. (2008). Efficiency of ellagic acid and arbutin in melasma: A randomized, prospective, open-label study. The Journal of Dermatology., 35(9), 570–574.
  • Dahl, A., Yatskayer, M., Raab, S., & Oresajo, C. (2013). Tolerance and efficacy of a product containing ellagic and salicylic acids in reducing hyperpigmentation and dark spots in comparison with 4% hydroquinone. Journal of Drugs in Dermatology, 12(1), 52–58.
  • Abbasi, S., Kamalinejad, M., Babaie, D., Shams, S., Sadr, Z., Gheysari, M., et al. (2017). A new topical treatment of atopic dermatitis in pediatric patients based on Ficus carica L. (Fig): A randomized, placebo-controlled clinical trial. Complementary Therapies in Medicine, 35, 85–91.
  • Askari, V., Alavinezhad, A., & Boskabady, M. H. (2016). The impact of “Ramadan fasting period” on total and differential white blood cells, haematological indices, inflammatory biomarker, respiratory symptoms and pulmonary function tests of healthy and asthmatic patients. Allergologia et Immunopathologia, 44(4), 359–367.
  • Askari, V. R., Baradaran Rahimi, V., Rezaee, S. A., & Boskabady, M. H. (2018a). Auraptene regulates Th1/Th2/TReg balances, NF-κB nuclear localization and nitric oxide production in normal and Th2 provoked situations in human isolated lymphocytes. Phytomedicine, 43, 1–10.

Αφήστε μια απάντηση

Η ηλ. διεύθυνση σας δεν δημοσιεύεται. Τα υποχρεωτικά πεδία σημειώνονται με *