Select Your Style

Choose View Style

  • Full
  • Boxed

Choose Colour style

  • skyblue
  • green
  • blue
  • coral
  • cyan
  • eggplant
  • pink
  • slateblue
  • gold
  • red

Μελέτη ανασκόπησης: Τα Αντιοξειδωτικά και οι Φυτοχημικές Ενώσεις και η Δυνητική τους Χρήση στο Στρες και στις Διαταραχές της Διάθεσης

Η ανασκόπηση της διεθνούς βιβλιογραφίας των Delia McCabe και συνεργατών, για τον αντίκτυπο των απαραίτητων λιπαρών οξέων, βιταμινών Β, συμπληρωμάτων βιταμίνης C, μαγνησίου και ψευδαργύρου στα επίπεδα στρες στις γυναίκες αναλύοντας τις μελέτες των Sapolsky RM … και Wilson JL. (2-11) περιγράφουν ότι: «Το Stress δεν είναι πλέον κατανοητό ως μια καθαρά φυσιολογική αντίδραση σε ένα απειλητικό για τη ζωή γεγονός, αλλά είναι κοινώς κατανοητό ότι είναι μια συγκεκριμένη αρνητική ψυχολογική εμπειρία που μπορεί να επηρεάσει δυσμενώς την ψυχική υγεία (1, 2, 3).

Εκτός από τις αλλαγές στον ορισμό του όρου, έχουν αποκαλυφθεί πολυάριθμες σωματικές και ψυχολογικές παρενέργειες της εμπειρίας του στρες, οδηγώντας σε πληθώρα προσεγγίσεων για τη διαχείριση των στρεσογόνων συναισθημάτων και με τον τρόπο αυτό στην προσπάθεια βελτίωσης τόσο της σωματικής όσο και της ψυχικής υγείας (3, 4).

Σύμφωνα με στοιχεία του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας (ΠΟΥ), σχεδόν 450 εκατομμύρια άνθρωποι παγκοσμίως πλήττονται από διαταραχές που σχετίζονται με το στρες, με την έρευνα να δείχνει ότι το άγχος ευθύνεται για το 70% περίπου των επισκέψεων σε παρόχους πρωτοβάθμιας περίθαλψης, καθώς οι σωματικές καταπονήσεις που προκαλούνται από το στρες απαιτούν προσοχή και φαρμακευτική αγωγή (1, 2, 5, 6).

Επιπλέον, οι διαταραχές της ψυχικής υγείας αυξάνονται παγκοσμίως και αποτελούν τρεις από τις 10 κύριες αιτίες της επιβάρυνσης της νόσου στις χώρες χαμηλού και μεσαίου εισοδήματος), και σε τέσσερις στους 10 στις χώρες υψηλού εισοδήματος (7).

Τα στοιχεία αυτά μπορεί να είναι μια αντανάκλαση της ζωής πολλών ανθρώπων που ζουν στη σύγχρονη κοινωνία, οι οποίοι μπορεί να μην αγωνίζονται πλέον απλώς για τη σωματική επιβίωση, αλλά να διαχειρίζονται ταυτόχρονα το άγχος της εργασίας, τα δυσμενή και ανεξέλεγκτα γεγονότα της ζωής, τις περιβαλλοντικές προκλήσεις, τις οικονομικές πιέσεις και τις δυσκολίες στις σχέσεις, μαζί με τη συνεχιζόμενη χρονική πίεση (1, 2, 4, 8-11)».

Στην μελέτη τους «Νέοι θεραπευτικοί στόχοι στην κατάθλιψη και το άγχος: Αντιοξειδωτικά ως υποψήφια θεραπεία», οι Ying Xu και συνεργάτες περιγράφουν (12): «Η διάθεση είναι μια συναισθηματική ψυχική κατάσταση που μπορεί να κυμαίνεται τόσο έντονα όσο και με την πάροδο του χρόνου.

Η εμπειρία ενός ατόμου της διάθεσης, εξαρτάται τόσο από εξωγενείς «καταστάσεις» και παράγοντες και εγγενείς παράγοντες «διάθεσης», οι οποίοι υποτίθεται ότι περιλαμβάνουν ενδογενείς φυσιολογικές διεργασίες, όπως οι διακυμάνσεις των ορμονών, νευροδιαβιβαστές, και τα θρεπτικά συστατικά.

Συνθήκες όπως η κατάθλιψη, η δυσθυμία και το άγχος επιβαρύνουν σημαντικά το σύστημα υγειονομικής περίθαλψης, καθώς αντιπροσωπεύουν ένα σημαντικό ποσοστό της παγκόσμιας επιβάρυνσης από τη νόσο (12).

Τα στοιχεία αυτά δεν περιλαμβάνουν τα άτομα με συμπτωματολογία, η οποία δεν φθάνει το όριο για την κλινική διάγνωση, αλλά, παρ’ όλα αυτά, μπορεί να είναι προβληματική για τα άτομα και μπορεί να σηματοδοτήσει αυξημένο κίνδυνο για μια ψυχιατρική διαταραχή.

Σαφώς, υπάρχουν επίσης φυσικές διακυμάνσεις στη διάθεση εντός του υγιούς πληθυσμού, συμπεριλαμβανομένων και σε ορισμένα άτομα που έχουν προδιάθεση για τέτοιες διαταραχές (12)».

Οι LaurenM Young  και συνεργάτες στην μελέτη τους με τίτλο «Μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση των συμπληρωμάτων βιταμινών Β για καταθλιπτικά συμπτώματα, άγχος, και στρες: Επιδράσεις σε υγιή και «σε κίνδυνο» άτομα», που δημοσιεύθηκε στο έγκριτο περιοδικό Nutrients, περιγράφουν (13): «Η κατάθλιψη και το άγχος θεωρούνται πολύπλοκα χαρακτηριστικά του εγκεφάλου που προκύπτουν από την αλληλεπίδραση των πολλαπλών γενετικών και περιβαλλοντικών καθοριστικών παραγόντων.

Σύμφωνα με την τρέχουσα αντικαταθλιπτική θεραπεία, η άφιξη των νεότερων φαρμάκων δεν έχει βελτιώσει την αποτελεσματικότητα. Μόνο οι μισοί ασθενείς βελτιώνονται με την πρώτη συνταγή τους και μόνο το ένα τρίτο επιτυγχάνει ποτέ την  ύφεση (13)».

Περιβαλλοντικοί και ενδογενείς παράγοντες του οξειδωτικού στρες σε ψυχιατρικές διαταραχές

Στην μελέτη τους «Νέοι θεραπευτικοί στόχοι στην κατάθλιψη και το άγχος: Αντιοξειδωτικά ως υποψήφια θεραπεία», οι Ying Xu και συνεργάτες αναλύοντας τις μελέτες των Valko, M., και συνεργατών … Mällo, T.  και συνεργατών περιγράφουν ότι (14-20): «Η οξειδωτική φωσφορυλίωση, η οποία λαμβάνει χώρα στα μιτοχόνδρια του κυττάρου, είναι η κύρια πηγή ATP σε αερόβιους οργανισμούς.

Το μειονέκτημα αυτής της σημαντικής διαδικασίας είναι ότι παράγει συχνά ελεύθερες ρίζες, με αποτέλεσμα τα αυξημένα επίπεδα ελευθέρων ριζών οξυγόνου (ROS) και ελευθέρων ριζών αζώτου (RNS).

Αν και συνήθως περιγράφεται ως ένα επιβλαβές συστατικό της κυτταρικής αναπνοής, έχουν σημαντικά ευεργετικά αποτελέσματα. Σε χαμηλές ή μέτριες συγκεντρώσεις, λαμβάνουν μέρος σε φυσιολογικές διεργασίες, όπως κυτταρικές αντιδράσεις σε τραυματισμό ή λοίμωξη, σηματοδότηση και μίτωση (14).

Ωστόσο, το οξειδωτικό στρες προκύπτει όταν, η ισορροπία μετατοπίζεται μεταξύ των προ-οξειδωτικών ουσιών που παράγονται κατά τη διάρκεια του αερόβιου μεταβολισμού και του αντιοξειδωτικού αμυντικού συστήματος που εκτελεί τη λειτουργία της εξουδετέρωσης.

Αυτό είναι ενδεικτικό της δυσλειτουργίας μέσα σε μια σειρά προστατευτικών μηχανισμών, τόσο ενζυμικών όσο και μη ενζυμικών.

Τα ενζυμικά συστατικά του συστήματος που συζητούνται τακτικά περιλαμβάνουν το υπεροξείδιο της δισμουτάσης (SOD), της καταλάσης (CAT) και την υπεροξειδάση της γλουταθειόνης (GSH-Px).

Στο μη ενζυμικά συστατικά, τα πιο γνωστά συστατικά περιλαμβάνουν ενώσεις όπως η γλουταθειόνη, η άλφα-τοκοφερόλη (βιταμίνη Ε), το ασκορβικό οξύ (βιταμίνη C), τα φλαβονοειδή, οι ενώσεις πολυφαινολών και ανόργανων συστατικών (π.χ. ψευδάργυρος, χαλκός και σελήνιο) (15).

Υπό κανονικές συνθήκες, το επίπεδο των ROS και των RNS ρυθμίζονται αυστηρά από μια ελεγχόμενη ροή όλων αυτών των ειδών. Ορισμένες πρωτεΐνες (π.χ. αλβουμίνη, τρανσφερίνη κ.α.) λειτουργούν επίσης ως οδοκαθαριστές που λειτουργούν ως αντιοξειδωτικά συνδέοντας τις ROS και RNS.

Υπό κρίσιμες συνθήκες, το οξειδωτικό στρες που προκύπτει από εξασθενημένους οξειδωτικούς μηχανισμούς άμυνας μπορεί να προκαλέσει παθολογικές αλλαγές όπως νευροπάθειες.

Το αποτέλεσμα μιας παρατεταμένης ή αυξημένης κατάστασης οξειδωτικού στρες είναι η βλάβη σε μεγάλες ομάδες κυτταρικών μακρομορίων (πρωτεΐνες, λιπίδια, υδατάνθρακες και νουκλεϊκά οξέα), τα οποία τελικά οδηγούν σε απόπτωση (16, 17, 18).

Δεδομένου ότι ο εγκέφαλος έχει ένα από τα υψηλότερα ποσοστά κατανάλωσης οξυγόνου σε σχέση με την μάζα του στο σώμα, ακόμη και οι μικρότερες ανισορροπίες στους αντιοξειδωτικούς μηχανισμούς άμυνας και το οξειδωτικό στρες μπορεί να είναι επιβλαβής στους νευρώνες (19).

Το Οξειδωτικό στρες που σχετίζεται με τους μοριακούς μηχανισμούς μπορεί να αντιπροσωπεύουν έναν παράγοντα που επηρεάζει την αιτιολογία των καταθλιπτικών και αγχωδών διαταραχών.

Έχει βρεθεί σε αυτές τις διαταραχές ανισορροπία μεταξύ της παραγωγής ROS από ενδογενείς/εξωγενείς προ-οξειδωτικούς παράγοντες και του αμυντικού μηχανισμού κατά των ROS/RNS από αντιοξειδωτικά (20).

Ωστόσο, οι διαδικασίες γενικά σχετικά με το πώς το οξειδωτικό στρες επηρεάζει τις λειτουργίες των ψυχικών διαταραχών μελετώνται σε διάφορα επίπεδα(12)».

Γενετικοί Παράγοντες που σχετίζονται με την Κατάθλιψη και προκαλούν Δυσρύθμιση στην Διαχείριση των Ελευθέρων Ριζών Οξυγόνου (ROS) και των Ελευθέρων Ριζών Αζώτου (RNS)

Οι συντάκτες της μελέτης ανασκόπησης Steven Moylana και συνεργάτες στην μελέτη τους με τίτλο Οξειδωτικό & νιτρικό στρες στην κατάθλιψη (27): «Γιατί τόσο πολύ άγχος;», αναλύοντας τις μελέτες των Maes, M. και συνεργάτες …. Uher, R. και συνεργατών περιγράφουν (22-29): «Η κατάθλιψη σχετίζεται με τους ενιαίους πολυμορφισμούς νουκλεοτιδίων (SNP) στα γονίδια προ-οξειδωτικών και αντιοξειδωτικών ενζύμων (23).

Οι πολυμορφισμοί στο γονίδιο μυελοπεροξειδάσης, ιδίως ομοζυγτός G και το αλληλόμορφο G, αυξάνουν τον κίνδυνο κατάθλιψης (24).

Αυτό είναι σημαντικό, καθώς η μυελοποροξειδάση είναι ένα προ-οξειδωτικό και προ-φλεγμονώδες ένζυμο που είναι αυξημένες σε φλεγμονώδεις διαταραχές.

Το G/A SNP του γονιδίου iNOS αυξάνει σημαντικά την ευαισθησία στην υποτροπιάζουσα κατάθλιψη, ενώ οι φορείς A/A homozygous επιδεικνύουν χαμηλότερο κίνδυνο υποτροπιάζουσας κατάθλιψης (24).

Υπάρχει επίσης μια σημαντική συσχέτιση μεταξύ των SNPs στο MnSOD και της κατάθλιψης, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε χαμηλότερη πρόσληψη του MnSOD στα μιτοχόνδρια και στην αστάθεια του mRNA (24).

Η διακύμανση του γονιδίου GpX1 σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο κατάθλιψης και επιπλέον διαμορφώνει τις επιδράσεις των αντιοξειδωτικών, όπως το σελήνιο (25).

Μερικές, αλλά όχι όλες, μελέτες έχουν δείξει ότι ένας ακόμη λειτουργικός πολυμορφισμός στο γονίδιο PON1 (Q → R στη θέση 192) αυξάνει τις πιθανότητες της μονοπολικής και διπολικής κατάθλιψης (26).

Επιπλέον, πιθανά να εμπλέκονται στα γονίδια και οι περιβαλλοντικές επιπτώσεις. Για παράδειγμα, μια αλληλεπίδραση μεταξύ pon1 γονίδιου SNP και το κάπνισμα σχετίζονται με διπολική κατάθλιψη (26).

Οι πολυμορφισμοί της glutamate cysteine ligase, ένα βασικό συνθετικό ένζυμο στις οδούς της γλουταθειόνης συνδέονται με άλλες διαταραχές, και όχι με την κατάθλιψη (27).

 SNPs των προ-φλεγμονωδών γονιδίων κυτοκινών, συμπεριλαμβανομένων των IL-1 και IL-6, μπορεί επίσης να προβλέψει την ανταπόκριση στη θεραπεία με αντικαταθλιπτικά (28, 29).

Ως εκ τούτου, υποκείμενα γενετικά τρωτά σημεία που παράγονται από πολυ-μορφισμούς σε προ-οξειδωτικά, αντιοξειδωτικά και φλεγμονώδη γονίδια μπορεί να συμβάλει στην Δυσρύθμιση της Διαχείρισης των Ελευθέρων Ριζών Οξυγόνου (ROS) και των Ελευθέρων Ριζών Αζώτου (RNS) στην κατάθλιψη, ιδίως σε συνθήκες αυξημένης παραγωγής ROS / RNS (22)».

Οξειδωτικό Στρες και η Επίδραση των Ελευθέρων Ριζών Οξυγόνου (ROS) και Ελευθέρων Ριζών Αζώτου (RNS) στην Νευροφλεγμονή

Στην μελέτη τους «Νέοι θεραπευτικοί στόχοι στην κατάθλιψη και το άγχος: Αντιοξειδωτικά ως υποψήφια θεραπεία», οι Ying Xu και συνεργάτες (12) αναλύοντας τις μελέτες των Kasote, D.M. και συνεργατών … Miller, A.H.  και συνεργατών περιγράφουν ότι (30-49): «Το οξειδωτικό στρες είναι ένα σημαντικό συστατικό στην αλυσιδωτή δράση γεγονότων σηματοδότησης που εμπλέκεται στην ενεργοποίηση των ευαίσθητων παραγόντων μεταγραφής και της προ-φλεγμονώδους έκφρασης γονιδίων που οδηγεί τελικά σε φλεγμονώδη αντίδραση (30).

Η φλεγμονή είναι μια κατάσταση που χαρακτηρίζεται από δυσλειτουργία της αλληλουχίας των κυτοκινών και των κυτταρικών ανοσολογικών αποκρίσεων, καθώς και αυξημένα επίπεδα πρωτεϊνών οξείας φάσης και άλλους παράγοντες.

Η ιντερλευκίνη- 1β  (IL-1β) και ο παράγοντας νέκρωσης του όγκου-α   (TNF-α) είναι οι κύριοι φλεγμονώδεις μεσολαβητές που ενεργοποιούν τον πυρηνικό παράγοντα-κΒ (NF-κB), ο οποίος με τη σειρά του ενεργοποιεί την παραγωγή κυτοκινών, όπως IL-6 και IL-8, και κυτοκινών που προέρχονται από Τ κύτταρα, συμπεριλαμβανομένης της ιντερφερόνης (IFN) (31).

IL-1β, IL-6 και TNF-α, με τη σειρά τους, προκαλούν την παραγωγή πρωτεϊνών οξείας φάσης, όπως η απτοφαιρίνη και η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP) (32).

Αυξανόμενα στοιχεία δείχνουν ότι οι χρόνιες ήπιες φλεγμονώδεις διεργασίες τόσο στην περιφέρεια όσο και στον εγκέφαλο, που ονομάζονται συστηματική νευροφλεγμονή, εμπλέκονται στην παθοφυσιολογία της κατάθλιψης και του άγχους.

Κλινικές μελέτες υποδεικνύουν ότι υπάρχουν μέτρια αυξημένα επίπεδα στο πλάσμα των προφλεγμονωδών κυτοκινών, όπως IL-6 και TNF-α.

Ο παράγοντας μεταγραφής NF-  κΒ είναι ένα ετεροδιμερές  από δύο υπομονάδες, συνήθως τις πρωτεΐνες p65 και p50 (34). Είναι ενδιαφέρον, ότι τα ποντίκια που στερούνται p50 έχουν ελλείμματα σε συγκεκριμένες γνωστικές εργασίες και έχουν μια σημαντική μείωση του άγχους-όπως και αγχωτικών συμπεριφορών σε σύγκριση με τα ποντίκια άγριου τύπου (35).

Επιπλέον, ο χρόνιος αποκλεισμός του NF-κB με συστηματική χορήγηση διθειοκαρβαμιμικού πυρρολιδίνης (PDTC) μειώνει τα υψηλότερα επίπεδα κυτταροπλασματικής και μιτοχονδριακής παραγωγής ROS και RNS στους υπερτασικούς αρουραίους σε σύγκριση με τους αρουραίους άγριου τύπου (36).

Τα ευρήματα αυτά υποδεικνύουν ότι η ενεργοποίηση του NF-κΒ μπορεί να προκαλέσει οξειδωτικό στρες και φλεγμονή που οδηγεί σε νευρωνική βλάβη, η οποία μπορεί να σχετίζεται με τις καταθλιπτικές και αγχώδεις συμπεριφορές.

Η φλεγμονή και το οξειδωτικό στρες είναι άρρηκτα συνδεδεμένα σε φυσιολογικές αλλά και παθολογικές καταστάσεις. Έχουν ακόμη χαρακτηριστεί ως «βασικοί εταίροι» σε ορισμένες ασθένειες (37).

Σε φυσιολογικές συνθήκες, το οξειδωτικό στρες και η ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος είναι γενικά βραχύβια λόγω εγγενών μηχανισμών αρνητικής ανάδρασης, όπως η αυξημένη παραγωγή αντιοξειδωτικών ενώσεων ή αντιφλεγμονωδών κυτοκινών.

Σε ορισμένες καταστάσεις χρόνιων ασθενειών, ωστόσο, και τα δύο αυτά συστήματα παραμένουν ενεργοποιημένα και ενδέχεται να σχηματίσουν θετικό αυτοσυντηρούμενο βρόχο ανάδρασης, ή κατάσταση «συνενεργοποίησης» (38).

Αυτή η συνενεργοποίηση με την πάροδο του χρόνου μπορεί να οδηγήσει σε υψηλότερο κίνδυνο νόσου καθώς και αυξημένη σοβαρότητα (37, 39, 40).

Σύμφωνα με μελέτη σε πειραματόζωα, παρατηρήθηκε επίσης αύξηση της ενεργοποίησης των φλεγμονωδών οδών σε ασθενείς με αγχώδεις διαταραχές και μείζονα κατάθλιψη (41, 42).

Τα αυξημένα επίπεδα των προ-φλεγμονωδών κυτοκινών φαίνεται επίσης να εμπλέκονται σε ήπιες συναισθηματικές διαταραχές, καθώς η αυξανόμενη ενεργοποίηση των παραγόντων μεταγραφής που σχετίζονται με τη φλεγμονή, όπως ο NF-κB και το CREB, αρχίζουν να παίζουν ρόλο στις διαδικασίες των διαταραχών της διάθεσης.

Αυτοί οι παράγοντες μεταγραφής ρυθμίζουν επίσης το επίπεδο έκφρασης αρκετών ενζύμων που σχετίζονται με τη φλεγμονή, συμπεριλαμβανομένων των NOS, COX2 και NADPH οξειδάση, που ενισχύουν την παραγωγή του ROS και RNS (43, 44).

Αυτές οι άμεσες επιδράσεις της φλεγμονής στην ενδοκυτταρική και εξωκυτταρική σηματοδότηση είναι απαραίτητες για την κατανόηση του τρόπου με τον οποίο το ανοσολογικό σύστημα αλληλοεπιδρά με την κατάθλιψη και το άγχος (45-49)».

Η Επίδραση των Ελευθέρων Ριζών Οξυγόνου (ROS) και Ελευθέρων Ριζών Αζώτου (RNS) στην Μιτοχονδριακή Δυσλειτουργία και οι Μιτοχονδριακές Αλλαγές στην Κατάθλιψη

Η μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας των Piotr Czarny και συνεργατών (50) με τίτλο Η αλληλεπίδραση μεταξύ φλεγμονής, του οξειδωτικού στρες, της βλάβης του DNA, της επιδιόρθωσης DNA και της μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας στην κατάθλιψη, αναλύοντας τις μελέτες των Green DR, Kroemer G. … He Y  και συνεργατών περιγράφει ότι (51-67): «Η παραγωγή ενέργειας στην αλυσίδα μεταφοράς ηλεκτρονίων (ETC) είναι η κύρια λειτουργία των μιτοχονδρίων. Ωστόσο, λόγω αυτής της λειτουργίας, τα εν λόγω οργανίδια αποτελούν την κύρια πηγή των ROS και RNS (51).

Για το λόγο αυτό, τα μιτοχόνδρια είναι ιδιαίτερα ευάλωτα στις διαταραχές στα συστήματα αντιοξειδωτικής άμυνας. Η κατάθλιψη βρέθηκε να σχετίζεται με την αύξηση της παραγωγής του mtROS/RNS, η οποία θα μπορούσε να υποδηλώνει δυσλειτουργία των μιτοχονδρίων (52, 53).

Επιπλέον, υπάρχουν διαταραχές στην ομοιόσταση ασβεστίου που έχουν αντίκτυπο σε διαφορετικά μόρια σήματος ζωτικής σημασίας (53).

Ακόμη περισσότερο, η κατάθλιψη συσχετίστηκε με την εξασθένιση του ETC. Χρησιμοποιώντας ένα ζωικό μοντέλο κατάθλιψης, αποδείχθηκε ότι τα συγκροτήματα I, III και IV του ETC καθώς και η κινάση της κρεατίνης ανεστάλησαν στον εγκεφαλικό φλοιό και στην παρεγκεφαλίδα των αρουραίων (54).

Επιπλέον, μειώθηκαν τα επίπεδα ενός σημαντικού τμήματος του ETC, δηλαδή του CoQ10, στον ορό και στα PBMC των καταθλιπτικών ασθενών, γεγονός που μπορεί επίσης να υποδηλώνει δυσλειτουργία των μιτοχονδρίων (55, 56).

Επίσης, μείωση στην παραγωγή ATP στα μιτοχόνδρια διαπιστώθηκε σε PBMC των καταθλιπτικών ασθενών (53, 55).

Η ακεραιότητα του mtDNA είναι σημαντική. Σε αντίθεση με το πυρηνικό DNA, το mtDNA είναι παρόν σε εκατοντάδες έως χιλιάδες αντίτυπα ανά μιτοχονδρίων, έτσι το σοβαρά κατεστραμμένο mtDNA μπορεί να υποβαθμιστεί (56).

Αν και το μιτοχονδριακό DNA αποτελείται μόνο από περίπου 16.6 kbp και κωδικοποιεί 37 γονίδια, τα περισσότερα από αυτά κωδικοποιούν τις βασικές πρωτεΐνες του ETC.

Ως εκ τούτου, βλάβη στο mtDNA μπορεί να οδηγήσει σε μιτοχονδριακή δυσλειτουργία και παθολογικές καταστάσεις.

Το φαινόμενο αυτό θα μπορούσε επίσης, τουλάχιστον εν μέρει, να εξηγήσει ορισμένες παρατηρήσεις που έγιναν σε ασθενείς με κατάθλιψη.

Επιπλέον, οι βλάβες στην αποκατάσταση ζημιών πυρηνικού DNA που έχουν ανακαλθφθεί, μπορεί να αντανακλούν την κατάσταση στα μιτοχόνδρια, δεδομένου ότι οι πρωτεΐνες που εμπλέκονται σε αυτή τη διαδικασία στα μιτοχόνδρια κωδικοποιούνται από τα ίδια γονίδια με τα πυρηνικά (56, 57, 58, 59, 60).

Με βάση αυτή την υπόθεση, εντοπίστηκε ένα αυξημένο επίπεδο διαγραφής στο mtDNA απομονωμένο από τους μυς των ασθενών με κατάθλιψη. Αυτού του είδους οι ζημιές προκαλούνται είτε από το υπεριώδες φως είτε από τις ROS/RNS (60).

Επιπλέον, ο αριθμός αντιγραφής mtDNA ήταν χαμηλότερος, ενώ το επίπεδο του μιτοχονδριακού 8-ocoG ήταν υψηλότερο στα λευκοκύτταρα των καταθλιπτικών ασθενών σε σύγκριση με τα κύτταρα των ατόμων ελέγχου (61).

Ανωμαλίες του αριθμού αντιγραφής mtDNA συσχετίστηκαν με μιτοχονδριακές εναλλαγές και αυξημένο οξειδωτικό στρες. Αυτό θα μπορούσε επίσης να προκύψει από την υπερβολική υποβάθμιση της ζημίας mtDNA πέρα από την επισκευή (62).

Από την άλλη πλευρά, μια άλλη μελέτη που διεξήχθη στα ίδια κύτταρα δεν επιβεβαίωσε καμία στατιστικά σημαντική διαφορά στον αριθμό αντιγραφής mtDNA μεταξύ των ασθενών και των μαρτύρων. Τέτοιες αποκλίσεις μπορούν να εξηγηθούν από το γεγονός ότι ένας νεότερος σε ηλικία πληθυσμός έχει σε μικρότερο βαθμό την όποια  μιτοχονδριακή δυσλειτουργία στο πλαίσιο της κατάθλιψης (62-67).

Η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία στην κατάθλιψη, συνίσταται στην μειωμένη δραστηριότητα του ETC και των ενζύμων του, στην μειωμένη παραγωγή τριφωσφορικής αδενοσύνης (ATP), στις αλλαγές στις μιτοχονδριακές δομές στον εγκέφαλο (π.χ. στον προμετωπιαίο και μετωπιαίο φλοιό), στις διαγραφές του μιτοχονδριακού DNA και στην μειωμένη έκφραση μιτοχονδριακών DNA-πρωτεϊνών  (68, 69).

Η αυξημένη δραστηριότητα των ανοσοφλεγμονωδών οδών στην κατάθλιψη, όπως τα αυξημένα επίπεδα των IL-1β και TNFα, μπορούν να προκαλέσουν μειωμένη παραγωγή ATP και ταυτόχρονες διαταραχές στο ETC και, συνεπώς, μειωμένη οξειδωτική φωσφορυλίωση (Maes et al., 2011a, 2012a).

Τα ιδιαίτερα χαμηλά  επίπεδα των σημαντικών μιτοχονδριακών αντιοξειδωτικών (GSH, coenzyme Q10, ψευδάργυρος, SOD, σελήνιο, βιταμίνη C και βιταμίνη Ε) που παρατηρούνται στην κατάθλιψη και πιθανόν να συμβάλουν στον αντίκτυπο των ανοσοφλεγμονωδών στρεσογόνων παραγόντων στις μιτοχονδριακές λειτουργίες και δομές.

Η επακόλουθη υπεροξείδωση των λιπιδίων και η αυξημένη παραγωγή MDA και 4-HNE μπορεί να προκαλέσει δυσλειτουργία της μιτοχονδριακής μεμβράνης, κάτι που τελικά οδηγεί σε μιτοχονδριακή δυσλειτουργία.

Η αυξημένη σηματοδότηση των NO αναστέλλει επιπλέον τη μιτοχονδριακή αναπνοή και μπορεί να παράγει υπερόξυ νιτρώδη, τα οποία μπορεί να μειώσουν περαιτέρω τη λειτουργία του ETC, και να βλάψουν το μιτοχονδριακό DNA και τις λειτουργικές πρωτεΐνες των μιτοχονδρίων (70).

Αυτές οι μιτοχονδριακές δυσλειτουργίες, με τη σειρά τους, μπορεί να οδηγήσουν σε αυξημένη παραγωγή υπεροξειδίου, η οποία προκαλεί περαιτέρω βλάβη στα μιτοχόνδρια και οδηγεί σε μειωμένη παραγωγή ATP.

Μερικές από τις βασικές διεργασίες που τροποποιούνται από τις ROS και NOS περιλαμβάνουν βλάβη στο DNA, η οποία οδηγεί σε αύξηση της πολυ(ADP-ριβόζης) πολυμεράσης (PARP), η οποία, με τη σειρά της, εξαντλεί το νικοτιναμίδιο (NAD+), οδηγώντας σε μειωμένες πρωτείνες της οικογένειας των sirtuins (σιρτουίνες).

Τόσο η πρωτεΐνη sirtuin-1 και sirtuin-3 είναι ζωτικής σημασίας ρυθμιστές της μιτοχονδριακής λειτουργίας. Η πρωτεΐνη Sirtuin-1 αυξάνει τον υποδοχέα  PGC-1, ο οποίος είναι ο κύριος ρυθμιστής της λειτουργίας των μιτοχονδρίων, ενώ το sirtuin-3 που βρίσκεται στα μιτοχόνδρια είναι ζωτικής σημασίας για τη βέλτιστη λειτουργία τους (71).

Ως εκ τούτου αυξημένη παραγωγή ROS και NOS, συμπεριλαμβανομένων αυτών που παράγονται και ως συνέπεια της μιτοχονδριακής λειτουργίας, μπορεί στην πραγματικότητα να συμβάλει στην μιτοχονδριακή δυσλειτουργία μέσω των συνεπειών της βλάβης του mtDNA.

Μια άλλη νέα υποτιθέμενη οδός που διαδραματίζει βασικό ρόλο στο οξειδωτικό στρες που σχετίζεται με τα μιτοχόνδρια και την απόπτωση με τη μεσολάβηση των μιτοχονδρίων είναι αυτή που σηματοδοτείται από το p66shc (72).

Η πρωτεΐνη p66shc είναι μια πρωτεΐνη προσαρμογέας που ενεργοποιεί τη μιτοχονδριακή οδό απόπτωσης και μπορεί να μειώσει τη ρύθμιση της άμυνας των κυτταρικών αντιοξειδωτικών (72).

Είναι σημαντικό, ότι σε πειράματα διαγραφής των p66 γονιδίων μειώνεται η συναισθηματική κατάσταση και αυξάνει η πλαστικότητα του εγκεφάλου σε συνδυασμό με αυξημένα επίπεδα του νευροτροφικού παράγοντα BDNF.

Το γεγονός αυτό υποδηλώνει ισχυρούς δεσμούς μεταξύ του μιτοχονδριακού οξειδωτικού στρες που παράγεται σε αυτά, την συναισθηματική συμπεριφορά και την παραγωγή του BDNF (73).

Τα δεδομένα αυτά δείχνουν τη δυνατότητα για την ανάπτυξη μιας νέας κατηγορίας αντικαταθλιπτικών φαρμάκων που να αποτρέπουν τη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία, ειδικά την επακόλουθη οξειδωτική βλάβη στο DNA, τις μιτοχονδριακές πρωτεΐνες ή μιτοχονδριακά λιπίδια (69).

Πώς επιδρά το Οξειδωτικό Στρες στην Νευροπλαστικότητα και ποια είναι η Επίδραση στην Σχετική Σηματοδότηση

Οι Ying Xu  και συνεργάτες στην μελέτη τους περιγράφουν (12): «Ο όρος «νευροπλαστικότητα» αναφέρεται σε μια σειρά σημαντικών διαδικασιών της απόκρισης του εγκεφάλου και της προσαρμογής του σε ερεθίσματα, τόσο εσωτερικά όσο και εξωτερικά.

Αυτές οι τροποποιήσεις περιλαμβάνουν τις αλλαγές στη δενδριτική λειτουργία, στη συναπτική αναδιαμόρφωση, τη μακροπρόθεσμη ενίσχυση (Long Term Potentiation), την αξονική βλάστηση, την νευρική επέκταση, τη συναπτογένεση, και τη νευρογένεση (12).

Οι Ying Xu  και συνεργάτες στην μελέτη τους (12) αναλύοντας τις κλινικές μελέτες των Leonard, B. και συνεργατών … Anbrin, M., και συνεργατών (74-89)  περιγράφουν ότι: «Αν και λίγα στοιχεία υποδεικνύουν νευρωνική απώλεια στην κατάθλιψη και το άγχος, το οξειδωτικό στρες σε αυτές τις διαταραχές μπορεί να τροποποιήσει περαιτέρω διάφορα μόρια που σχετίζονται με την ενδοκυτταρική σηματοδότηση, δίνοντας μια συνολική μείωση της δραστηριότητας του εγκεφάλου παρόμοια με εκείνη του κυτταρικού θανάτου.

Οξειδωτικές τροποποιήσεις αυτών των συναπτικών μορίων έχουν βρεθεί σε καταθλιπτικές και αγχώδεις διαταραχές και μπορεί να επηρεάζουν τη νευροδιαβίβαση και την εξασθένιση της νευροπλαστικότητας σε βασικές περιοχές του εγκεφάλου που σχετίζονται με διαταραχές της διάθεσης (74, 75).

Μια πρόσφατη μελέτη σύνδεσης των διπολικών διαταραχών (BD), η οποία είναι μια άλλη χρόνια σημαντική ψυχική ασθένεια που αποτελείται από επαναλαμβανόμενες επεισοδιακές διαταραχές της διάθεσης που κυμαίνονται από μανία έως σοβαρή κατάθλιψη, αποκάλυψε εξαιρετικά σημαντικές ενώσεις που εμπλέκονται στην σηματοδότηση και στην αλληλουχία της πλαστικότητας (76).

Έχει προταθεί ότι οι ανωμαλίες στη νευροπλαστικότητα οδηγούν σε δυσπροσαρμοστικές εξελίξεις στα νευρωνικά κυκλώματα, επηρεάζοντας την επεξεργασία πληροφοριών που μεσολαβούν σε διάφορες πτυχές της συμπτωματολογίας της BD (77, 78).

Μια άλλη μελέτη που χρησιμοποιεί περιφερικούς βιοδείκτες πρότεινε ότι οι ασθενείς με BD παρουσιάζουν αυξημένο οξειδωτικό στρες και μειωμένη νευρώνοειδική ενδολάση, ένα νευρωνικό γλυκολυτικό ένζυμο γνωστό για την ιδιαίτερη σημαντικότητα της μεσολάβησής του σε διάφορους νευροπλαστικές οδούς και στην επιβίωση των νευρικών κυττάρων (79).

Ακόμη περισσότερο, μια μελέτη σε ζώα έδειξε ότι το οξειδωτικό στρες συσχετίζεται με μείωση του BDNF, καθώς και μειώσεις στο κυκλικό AMP (c-AMP) στον παράγοντα μεταγραφής CREB και στην συναψίνη Ι, πρωτεΐνες που εμπλέκονται στην αλληλουχία της κυτταρικής πλαστικότητα των νευρώνων (80).

Μια τέτοια έρευνα δείχνει ότι το οξειδωτικό στρες μπορεί να διαδραματίσει ρόλο στις μη φυσιολογικές νευροπλαστικές διεργασίες που βρίσκονται στην παθοφυσιολογία των καταθλιπτικών και αγχωδών διαταραχών.

Η βέλτιστη υγεία του εγκεφάλου προωθείται από διαλείπουσες προκλήσεις για τους νευρώνες, όπως η άσκηση και η γνωστική διέγερση που οδηγούν στην έκφραση των συναπτικών πρωτεϊνών που σχετίζονται με νευρωνικό πολλαπλασιασμό, διαφοροποίηση και επιβίωση.

Τέτοιες πρωτεΐνες περιλαμβάνουν εκείνες που ρυθμίζουν τη μιτοχονδριακή βιογένεση, και νευρωνική αντίσταση στο οξειδωτικό στρες, όπως τα αντιοξειδωτικά ένζυμα, τα ένζυμα επισκευής DNA και εκείνα που εμπλέκονται στη σηματοδότηση BDNF (81).

Ένας από τους μηχανισμούς με τους οποίους οι συναπτικές πρωτεΐνες και η σηματοδότηση BDNF ασκούν νευροπροστατευτικές επιδράσεις είναι μέσω της διαμόρφωσης της συναπτικής πλαστικότητας ρυθμίζοντας το δενδριτικό μήκος, τους αριθμούς και την πυκνότητα τους στην σπονδυλική στήλη. Ωστόσο, αυτές οι προστατευτικές πρωτεΐνες καταστέλλονται υπό συνθήκες χρόνιου δυσμενούς στρες και καταστάσεων ασθενειών, όπως νευροεκφυλιστικές και ψυχιατρικές διαταραχές.

Επιπλέον, ο υπερβολικός σχηματισμός ROS και NOS στον εγκέφαλο κάτω από τις καταστάσεις ασθενειών μπορεί να οδηγήσει στη δυσλειτουργία των γονιδίων και των πρωτεϊνών που εμπλέκονται στη νευροπλαστικότητα και τη νευρογένεση, οι οποίες οδηγούν στην νευρωνική απόπτωση (81).

Υπάρχει ένα μεγάλο πλήθος των αποδεικτικών στοιχείων ότι τα αντικαταθλιπτικά μπορεί να αυξήσουν την δραστηριότητα των οδών σηματοδότησης που σχετίζονται με αντιοξειδωτικές επιδράσεις.

Η νευροπλαστικότητα με την επαγωγή της αλληλουχίας γεγονότων cAMP/PKA/CREB, η ρύθμιση της δραστηριότητας CaMKII και η επαγωγή του της αλληλουχίας που ελέγχονται από την MAPK αποτελούν τέτοια παραδείγματα (82).

Η υπόθεση ότι η μακροχρόνια αντικαταθλιπτική θεραπεία ενισχύει τη νευροπλαστικότητα βασίζεται στην αύξηση της παραγωγής των νευροτροφικών παραγόντων που ανταποκρίνονται στο στρες, δηλαδή τη σηματοδότηση BDNF, στον ιππόκαμπο και τον προμετωπιαίο φλοιό (83).

Επίσης, καθώς υπάρχουν αυξανόμενες ενδείξεις ότι οι οδοί cAMP/PKA/pCREB και cGMP/PKG/pCRIB σχετίζονται με τη νευροπλαστικότητα, την κυτταρική ανθεκτικότητα, την αντιφλεγμονώδη δράση  και τους παράγοντες αντιοξειδωτικού στρες, γίνονται σημαντικοί στόχοι για μια πολύπλευρη προσέγγιση στη θεραπεία της κατάθλιψης και του άγχους (84-89)».

Ποιος ο Ρόλος του Εντέρου και της διαταραχής του εντερικού φραγμού; Τι προκαλεί η Διαρροή Εντέρου και του Μικροβιώματος

Οι συντάκτες της μελέτης ανασκόπησης Steven Moylana και συνεργάτες στην μελέτη τους με τίτλο Οξειδωτικό & νιτρικό στρες στην κατάθλιψη (27): Γιατί τόσο πολύ άγχος;, αναλύοντας τις μελέτες των Maes, M. και συνεργατών … Garate, I και συνεργατών (90-108) περιγράφουν: «Κλινικά καταθλιπτικοί ασθενείς εμφανίζουν υψηλότερη IgM και IgA αποκρίσεις σε λιποπολυσακχαρίτες (LPS) από gram-αρνητικά βακτήρια, δυνητικά ως συνέπεια της δευτερογενούς βακτηριακής μετατόπισης σε καταστάσεις αυξημένης διαπερατότητας του εντέρου (90, 91).

Gram-αρνητικά βακτήρια, συμπεριλαμβανομένων Hafnia alvei, Pseudomonas aeruginosa, Μοργκανέλα morganii, Πρωτέας mirabilis, Pseudomonas putida, Citrobacter κοσέρι και Klebsiella pneumoniae ανήκουν στην κανονική χλωρίδα του εντέρου και ονομάζονται κοινά βακτήρια του εντέρου (92, 93).

Υπό κανονικές συνθήκες, το ανοσοποιητικό σύστημα είναι λειτουργικά και γεωγραφικά διαχωρισμένο από το έντερο από έναν άθικτο εντερικό φραγμό και αναγνωρίζουν τα κοινά βακτήρια. Λόγω αυτού, τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος δεν είναι συνήθως επιθετικά κατά των κοινών βακτηρίων(94, 95).

Ωστόσο, όταν το τοίχωμα του εντέρου εξασθενεί από την αυξημένη διαπερατότητα του εντέρου, τα gram-αρνητικά βακτήρια μπορούν να εκμεταλλευτούν το χαλαρωμένο φραγμό του εντέρου, με αποτέλεσμα τη μεταφορά τους από το έντερο στους μεσεντερικούς λεμφαδένες (MLNs) ή τη ροή του αίματος (94, 95, 96, 97, 98).

Μόλις τα βακτήρια μετατοπίζονται, τα ανοσοκύτταρα μπορούν να ενεργοποιήσουν μια IgA ή IgM-μεσολάβηση ανοσολογική απάντηση που κατευθύνεται κατά των λιποπολυσακχαριτών (LPS) των κοινών βακτηρίων του εντέρου.

Η διαπίστωση ότι η κλινική κατάθλιψη σχετίζεται με αυξημένες απαντήσεις IgM/IgA στο LPS επομένως δείχνει ότι τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος ενεργοποιούνται από το LPS των gram-αρνητικών βακτηρίων, τα οποία μετατοπίζεται στα MLN, στο αίμα, ή και τα δύο.

Λόγου του ιδιαίτερου ρόλου τους στη βλενογοννική άμυνα, τα Th17 κύτταρα ένα υποσύνολο των Τ βοηθητικών κυττάρων, έχουν έναν ιδιαίτερο ρόλο λοιμώξεις του εντέρου και σχετίζονται με ατοπική δερματίτιδα, τις φλεγμονώδεις, και αυτοάνοσες διαταραχές.

Τα κύτταρα Th17 μπορεί να διαταράξουν το εγκεφαλονωτιαίο φραγμό, κάτι που οδηγεί στην διείσδυση του κεντρικού νευρικού συστήματος, και εκφύλιση των νευρικών κυττάρων (99).

Μέσω της σύνδεσης με τα σύμπλοκα υποδοχέων TLR2 και TTLR4, τα LPS ενεργοποιούν διαφορετικές ενδοκυτταρικές σηματοδοτήσεις πρωτεΐνες, συμπεριλα-μβανομένων των NF-κΒ και MAPK, αυξάνοντας έτσι την έκφραση των γονιδίων PIC και ROS και NOS (95, 100).

Για παράδειγμα, ο παράγοντας μεταγραφής NF-κΒ  προκαλεί την παραγωγή των IL-1, IL-6, TNFα και iNOS (ιδιαίτερα ενεργές οξειδωτικές ρίζες αζώτου). Το LPS ενεργοποιεί επιπλέον NOX, η οποία με τη σειρά της αυξάνει την παραγωγή iNOS, ROS και υπεροξείδια (101, 102, 103).

Στο παρελθόν, έχει αποδειχθεί ότι η αυξημένη διαπερατότητα του εντέρου συνοδεύεται από αυξημένα LPS πλάσματος και τα σημεία φλεγμονής καθώς και ROS και NOS, με αυτές τις διεργασίες να εξασθενούν ή να αντιστρέφονται μετά την επιτυχή θεραπεία του διαρρέοντος εντέρου (104, 105).

Τα βακτήρια του εντέρου παράγουν μια πληθώρα ενώσεις που επηρεάζουν το REDOX σύστημα σηματοδότησης. Διαφορετικοί πληθυσμοί παράγουν διαφορετικές ενώσεις.

Ένα παράδειγμα για αυτό είναι το μοριακό υδρογόνο.  Αυτό έχει εκτεταμένες βιολογικές επιδράσεις, όπως αντιοξειδωτικές, αντι-αποπτωτικές και αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες(106).  

Πρόσφατα, η επανεξέταση των αμφίδρομων συνδέσεων μεταξύ των εντέρου και του εγκεφάλου συνόψισε τα στοιχεία και κατέληξε ότι η γαστρεντερική ομοιόσταση μπορεί να διαμορφώσει το συναίσθημα, να επηρεάσει, τις νευρογνωστικές λειτουργίες και τα κίνητρα (107).

Ένα σημαντικό εύρημα είναι ότι, όταν τα ζώα με αυξημένη διαπερατότητα του εντέρου εκτίθενται σε επαναλαμβανόμενο στρες και ακουστικούς στρεσογόνους παράγοντες, ενεργοποίησαν τον παράγοντα TLR4 και ανέπτυξαν νευροφλεγμονή (108).  

Επιπλέον, η εξασθένιση της βακτηριακής μετατόπισης μέσω της αντιβιοτικής αγωγής μειώνει τη νευροφλεγμονή που προκαλείται από το στρες. Το γεγονός αυτό υποδηλώνει, ότι νευροφλεγμονή που προκαλείται από το στρες προκαλείται τουλάχιστον εν μέρει από την αυξημένη βακτηριακή μετατόπιση.

Για τους λόγους αυτούς, η αυξημένη βακτηριακή μετατόπιση μπορεί να είναι ένας πολλά υποσχόμενος στόχος φαρμάκων για διαταραχές, όπως η κατάθλιψη (108)».

Ποιες είναι οι Εσωτερικές Πηγές Ελευθέρων Ριζών ROS και RNS;

• Σύμφωνα με την μελέτη των Jeffrey AS και συνεργατών τα Μιτοχόνδρια αποτελούν μια τέτοια εσωτερική πηγή ελευθέρων ριζών. Σύμφωνα τους επιστήμονες που συνέταξαν την μελέτη αυτή (109): «Η μιτοχονδριακή αλυσίδα μεταφοράς ηλεκτρονίων παράγει το ανιόν υπεροξείδιο του οξυγόνου (O2-) που αποτελεί μια ROS και κυκλοφορεί στο σώμα. Η οξειδωτική βλάβη στα κυτταρικά μακρομόρια ή τα μικρομόρια προκαλείται κυρίως από το Ο2- και οδηγεί στη δυσλειτουργία της φυσιολογικής κυτταρικής δραστηριότητας (109)».

• Οι μελέτες των Lobo V και συνεργατών και Maria GB και συνεργατών περιγράφουν την λειτουργία της Οξειδάσης της Ξανθίνης (110, 111). Σύμφωνα τους επιστήμονες που συνέταξαν τις μελέτες αυτές (110, 111): «Η αύξηση της δραστικότητας της οξειδάσης της ξανθίνης στο πλάσμα εξηγείται από την αύξηση της ηπατικής απελευθέρωσης αυτού του ενζύμου, η οποία φαίνεται να οφείλεται στην αύξηση του κυτταρικού οξειδωτικού στρες (110, 111)».

• Η μελέτη των Corpas FJ και συνεργατών περιγράφει την δράση των Υπεροξισωμάτων (112). Σύμφωνα με τους επιστήμονες που συνέταξαν την μελέτη αυτή (112): «Η νέας ομάδα ενζύμων γνωστής ως υπεροξισώματα εμπλέκεται στο μεταβολισμό των ελεύθερων ριζών οξυγόνου. Εκτός από το υπεροξείδιο του υδρογόνου, τα υπεροξισώματα παράγουν επίσης O2- ρίζες και μονοξείδιο του αζώτου. ROS και NOS είναι οι κυτταρικοί αγγελιοφόροι με ποικίλους φυσιολογικούς ρόλους στην ενδοκυτταρική και διακυτταρική επικοινωνία (112)».

• Η μελέτη των Woo CH  και συνεργατών περιγράφουν την δράση της Φλεγμονής (113). Σύμφωνα με τους επιστήμονες που συνέταξαν την μελέτη αυτή (113) : «Η φλεγμονή είναι η απάντηση και ο τρόπος του σώματος για την έναρξη της επούλωσης. Ωστόσο, η άναρχη φλεγμονή μπορεί να οδηγήσει σε υπερβολική δραστηριότητα ελεύθερων ριζών και να προκαλέσει καταστροφή των ιστών (113)».

• Οι μελέτες των Lobo V και συνεργατών και Olchawa MM και συνεργατών περιγράφουν την επίδραση της Φαγοκυττάρωσης (109, 114). Σύμφωνα με τους επιστήμονες που συνέταξαν τις μελέτες αυτές (109, 114):  «Τα φαγοκύτταρα μεσολαβούν στην έμφυτη ανοσολογική απάντηση, απελευθερώνοντας προϊόντα για να βλάψουν τους εισβάλλοντες μικροοργανισμούς (109). Το οξειδωτικό στρες φαίνεται να είναι ο κύριος παράγοντας που ευθύνεται για τις βασικές αλλαγές που τελικά οδηγούν στον εκφυλισμό των κυττάρων που εμπλέκονται στη φαγοκυττάρωση των μακρομορίων (114)».

Ποιες είναι οι Εξωτερικές Πηγές Ελεύθερων Ριζών ROS και RNS;

Σύμφωνα με την μελέτη των Lobo και συνεργατών εξωτερικές πηγές ελεύθερων ριζών είναι (109):

  1. Το Κάπνισμα.
  • Οι Περιβαλλοντικοί/Χημικοί ρύποι.
  • Η ακτινοβολία.
  • Το Στρες και το Άγχος.

Τι περιγράφουν οι κλινικές μελέτες Μέτρησης του Οξειδωτικού Στρες στην Κατάθλιψη;

Οι Tao Liu και συνεργάτες στην μελέτη τους «Μια μετά-ανάλυση των δεικτών οξειδωτικού στρες στην κατάθλιψη», περιγράφουν (115): «Το οξειδωτικό στρες ορίζεται ως μια επίμονη ανισορροπία μεταξύ οξείδωσης και αντιοξείδωσης, η οποία οδηγεί στη βλάβη των κυτταρικών μακρομορίων. Οι ελεύθερες ρίζες αποτελούνται από ελεύθερες ρίζες οξυγόνου (ROS) και αζώτου (RNS) (βλέπε παραπάνω).

Είναι ενδιαφέρον, ότι ο εγκέφαλος φαίνεται να είναι πιο ευαίσθητος στο ROS/RNS λόγω της υψηλής περιεκτικότητας του σε ακόρεστα λιπαρά οξέα, της υψηλής κατανάλωσης οξυγόνου ανά μονάδα βάρους, της υψηλής περιεκτικότητας σε βασικά συστατικά της υπεροξείδωσης των λιπιδίων (LP) και της σπανιότητας των αντιοξειδωτικών αμυντικών συστημάτων.

Στην κατάθλιψη τα οξειδωτικά προϊόντα περιλαμβάνουν προϊόντα οξειδωτικής βλάβης των LP, των πρωτεϊνών και του DNA. Ως προϊόν της οξείδωσης των LP, έχουν αναφερθεί μη φυσιολογικά επίπεδα της μαλοντιαλδεΰδης (MDA) στην κατάθλιψη. Το  8-iso-PGF2α είναι ένα άλλο προϊόν οξείδωσης των LP λόγω της χημικής του σταθερότητας.

Η πρωτεΐνη PC, 8-OHdG και 8-oxoGuo είναι οι δείκτες οξειδωτικής βλάβης των πρωτεϊνών, του DNA  και του RNA, αντίστοιχα.

Από την άλλη πλευρά, τα αντιοξειδωτικά αμυντικά συστήματα μπορούν να χωριστούν σε ενζυμικά και μη ενζυμικά αντιοξειδωτικά. Τα μη ενζυμικά αντιοξειδωτικά περιλαμβάνουν τις βιταμίνες C και E, την αλβουμίνη, το ουρικό οξύ, την υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών χοληστερόλης (HDL-C), την GSH, το συνένζυμο Q10 (CoQ10), την σερουπλασμίνη, τον ψευδάργυρο, το σελήνιο, κ.α.

Τα ενζυμικά αντιοξειδωτικά περιλαμβάνουν το υπεροξείδιο της δισμουτάσης (SOD), την υπεροξειδάση της γλουταθειόνης (GPX), την καταλάση (CAT), αναγωγάση της γλουταθειόνης (GR), την παραοξονάση 1 (PON1), κ.α.

Ορισμένες μελέτες έχουν αναφέρει ότι οι ασθενείς με κατάθλιψη έχουν σημαντικές μεταβολές στη συνολική αντιοξειδωτική ικανότητα (TAC), τα αντιοξειδωτικά, τις ελεύθερες ρίζες, τα οξειδωτικά προϊόντα και τα αντισώματα κατά των οξειδωτικών νέο-επιτόπων.

Η έρευνα εντόπισε 7443 δυνητικά σχετικά άρθρα. Αφού καταργήσαμε τα διπλότυπα, 6038 άρθρα παρέμειναν. Κατά την αρχική προβολή, 5894 εξαιρέθηκαν με βάση τίτλους και περιλήψεις.

Πραγματοποιήθηκε αξιολόγηση πλήρους κειμένου για τα υπόλοιπα 144 άρθρα και 25 άρθρα εξαιρέθηκαν για τη μη τήρηση των κριτηρίων ένταξης. 119 άρθρα παρέμειναν. Ωστόσο, η ποιότητα των τεσσάρων εγγράφων ήταν χαμηλή. Τελικά, 115 άρθρα που περιλάμβαναν 273 μελέτες συμπεριλήφθηκαν στις αναλύσεις μας. Πραγματοποιήθηκαν 22 συγκριτικές αναλύσεις των καταθλιπτικών ασθενών και υγιείς μάρτυρες, καθώς και 14 συγκριτικές αναλύσεις πριν και μετά τη θεραπεία σε καταθλιπτικούς ασθενείς (96)».

Οι Tao Liu και συνεργάτες στην μελέτη τους «Μια μετά-ανάλυση των δεικτών οξειδωτικού στρες στην  κατάθλιψη», (115) καταλήγουν:

«Τα ευρήματα της μετά-ανάλυσης υποστηρίζουν ότι το οξειδωτικό στρες μπορεί να είναι διαταραγμένο σε ασθενείς με κατάθλιψη, όπως αποδεικνύεται από μη φυσιολογικά επίπεδα των δεικτών του οξειδωτικού στρες.

Σε αυτή τη μετά-ανάλυση, βρήκαμε σε καταθλιπτικούς ασθενείς:

1) Τα επίπεδα TAC, PON, ουρικού οξέος, αλβουμίνης, HDL-C και ψευδαργύρου ήταν χαμηλότερα από τους μάρτυρες.

2) Τα επίπεδα του υπεροξείδιου στον ορό, του MDA, του 8-iso-PGF2α  και τα RBC MDA ήταν υψηλότερα από αυτά των μαρτύρων.

Στη μελέτη μας όπως και σε προηγούμενες εκθέσεις, τα αντιοξειδωτικά επίπεδα ορού είναι σημαντικά χαμηλότερα στην κατάθλιψη συμπεριλαμβανομένων των PON, αλβουμίνης, ψευδάργυρου, ουρικού οξέος HDL-C, CoQ10 και GSH.

Τα επίπεδα των προϊόντων της οξειδωτική βλάβης είναι σημαντικά υψηλότερα. Το σώμα δεν θα μπορούσε να καθαρίσει τις υπερβολικές ελεύθερες ρίζες, οδηγώντας σε βλάβες των κύριων τμημάτων των κυτταρικών μακρομορίων, όπως τα λιπαρά οξέα, πρωτεΐνες, DNA, RNA και μιτοχόνδρια.

Από τα αποτελέσματα της μετά-ανάλυσης δείχνουν ότι, το οξειδωτικό στρες διαταράσσει το REDOX σύστημα σε ασθενείς με κατάθλιψη. Περαιτέρω έρευνα πρέπει να διερευνήσει τους ρόλους των δεικτών οξειδωτικού στρες στην παθοφυσιολογία της κατάθλιψης και τα πιθανά οφέλη των αντιοξειδωτικών συμπληρωμάτων (96)».

Ποια είναι τα δεδομένα των κλινικών δοκιμών με την χρήση Βιταμινών Β στις Διαταραχές της Διάθεσης;

Οι LaurenM Young και συνεργάτες στην ανασκόπησή τους στο έγκριτο περιοδικό Nutrients με τίτλο: «Συστηματική ανασκόπηση και μετά-ανάλυση των συμπληρωμάτων βιταμίνης Β για καταθλιπτικά συμπτώματα, στρες και το άγχος: Επίδραση σε υγιή και «σε κίνδυνο»  άτομα (116) περιγράφουν: «Πολλές μελέτες έχουν διερευνήσει την επίδραση των βιταμινών Β στην κλινική κατάθλιψη.

Στη συνέχεια, μπορεί να είναι δύσκολη η ανίχνευση άμεση επίδρασης των συμπληρωμάτων από εκείνες που προκύπτουν από αλληλεπιδράσεις με τα αντικαταθλιπτικά.

Σαφώς, οι μελέτες αυτές παρέχουν χρήσιμες πληροφορίες σχετικά με την αποτελεσματικότητα των βιταμινών Β για αυτόν τον πληθυσμό ως συμπληρωματική θεραπεία μαζί με την φαρμακευτική αγωγή.

Ωστόσο, μας λένε λιγότερα για τα πιθανά οφέλη των συμπληρωμάτων των βιταμινών Β από μόνα τους.

Επιπλέον, μπορεί να υπάρχουν δομικές και λειτουργικές   διαφορές στη νευρική αρχιτεκτονική των συμμετεχόντων με κατάθλιψη οι οποίες καθιστούν δύσκολη την όποια γενίκευση για οποιαδήποτε οφέλη.

Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι οι συνιστώμενες ημερήσιες αποζημιώσεις (RDAs) για τα μικροθρεπτικά συστατικά αναπτύχθηκαν ως κατευθυντήριες γραμμές για την πρόληψη του κινδύνου ασθένειας.

Τα πλαίσια αυτά δεν δημιουργήθηκαν ποτέ στο πλαίσιο της βελτιστοποίησης της σωματικής ή ψυχολογικής υγείας.

Δύο προηγούμενες επανεξετάσεις είναι ιδιαίτερα σημαντικές για την προσέγγιση που ακολουθήθηκε και στην προκειμένη περίπτωση.

Αναζητήθηκαν στις διαδικτυακές βάσεις δεδομένων Medline (PubMed και Web of Science), η Scopus και η PsycINFO τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές μέχρι τον Ιανουάριο του 2019.

Η αρχική έρευνα κατέγραψε 5358 εγγραφές. Μετά την αφαίρεση των διπλοτύπων, ελέγχθηκαν 4600 τίτλοι και περιλήψεις για δυνητικά σχετικές RCTs, με το πλήρες κείμενο 31 μελετών να αξιολογείται για την επιλεξιμότητά τους (116)».

Οι Lauren M Young και συνεργάτες στην μελέτη ανασκόπησης και μετά-ανάλυση καταλήγουν (116):

«Υπάρχει αυξανόμενη συναίνεση ότι η κατάσταση των θρεπτικών συστατικών είναι ένας σημαντικός τροποποιήσιμος παράγοντας σε πολλές νευρολογικές και ψυχιατρικές καταστάσεις.

Αυτή η παρούσα ανασκόπηση παρέχει στοιχεία ότι η ομάδα Β και τα συμπληρώματα βιταμινών Β (είτε μόνο τους είτε σε συνδυασμό ως πολυβιταμινούχο) μπορεί επίσης να ωφελήσει τη διάθεση σε υγιή και σε κίνδυνο άτομα.

Απαιτείται περαιτέρω έρευνα για τη χρήση πολλαπλών βιταμινών Β σε ομάδες κινδύνου (με μη βέλτιστη διατροφική κατάσταση ή υποκλινικές διαταραχές της διάθεσης).

Χρειάζεται επίσης να κατανοηθεί ο τρόπος με τον οποίο η αρχική κατάσταση των μικροθρεπτικών συστατικών και οι διατροφικές συνήθειες επηρεάζουν την δράση των συμπληρωμάτων.

Αυτή η γνώση είναι απαραίτητη, προκειμένου να παρέχονται τεκμηριωμένες συστάσεις σχετικά με το όφελος των βιταμινών Β για τη διάθεση (116)».

Ποια είναι τα δεδομένα των κλινικών δοκιμών με την χρήση Κουρκουμίνης στις Διαταραχές της Διάθεσης;

Η μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από Adrian L Lopresti με τίτλο Κουρκουμίνη για νευροψυχιατρικές διαταραχές: ανασκόπηση in vitro, μελέτες σε ζώα και ανθρώπους (117) περιγράφει:  «Η κουρκουμίνη είναι ένα πλεϊοτροπικό μόριο, το οποίο διατηρεί την ομοιόσταση του φλεγμονώδους συστήματος, ενισχύει την κάθαρση των τοξικών αδρανών υλικών από τον εγκέφαλο, καθαρίζει τις ελεύθερες ρίζες, και επάγει αντιοξειδωτικά στοιχεία απόκρισης.

Οι πληροφορίες για αυτήν την αναθεώρηση συγκεντρώθηκαν με την αναζήτηση PubMed, του μελετητή Google, psycINFO, και των βάσεων δεδομένων βιβλιοθήκης Cochrane, και με την εξέταση των καταλόγων αναφοράς των σχετικών εγγράφων για να εντοπίσουν τις πρόσθετες μελέτες που δεν προσδιορίστηκαν από τις αναζητήσεις βάσεων δεδομένων.  Οι βάσεις δεδομένων σαρώθηκαν από όλα τα έτη σπουδών μέχρι τον Αύγουστο του 2016.

Έχουν ολοκληρωθεί επτά μελέτες σε ανθρώπους που διερευνούν τις αντικαταθλιπτικές επιδράσεις της κουρκουμίνης.  Σε πέντε μελέτες, χρησιμοποιήθηκε ένας τυχαιοποιημένος, διπλός-τυφλός, ελεγχόμενος με εικονικό φάρμακο σχεδιασμός, ένας χρησιμοποίησε ένα μόνος-τυφλωμένο σχέδιο (παρατηρητής-καλυμμένος), και μια ανοικτή μελέτη (117)».

Η μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από Adrian L Lopresti καταλήγει (117):

«Η αποτελεσματικότητα της κουρκουμίνης ως αυτόνομο αντικαταθλιπτικό διερευνήθηκε σε τρεις δοκιμές.

Έχουν υπάρξει τέσσερεις δοκιμές που διερευνούν την αποτελεσματικότητα της κουρκουμίνης ως συμπλήρωμα σε αντικαταθλιπτικά φάρμακα.  Δύο μελέτες ήταν θετικές, μία αρνητική, και μία μερικώς υποστηρικτική για την κουρκουμίνη ως add-on θεραπεία.

Τα συμπεράσματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα της κουρκουμίνης ως αυτόνομη ή συμπληρωματική θεραπεία για τα άτομα με μείζονα κατάθλιψη μετριάζεται από τον περιορισμένο αριθμό των μελετών και τα ελαττωματικά σχεδιασμένα πρωτόκολλα που χρησιμοποιούνται σε ορισμένες από τις δοκιμές.

Ωστόσο, τα ευρήματα στο σύνολό τους είναι θετικά.

Σε μια πρόσφατη μίνι μετά-ανάλυση σχετικά με τις προαναφερθείσες μελέτες (εκτός από την πρόσφατα δημοσιευμένη μελέτη των Lopresti και Drummond, 2017) συνήχθη το συμπέρασμα ότι συνολικά, η χορήγηση κουρκουμίνης ήταν πιο αποτελεσματική από ένα εικονικό φάρμακο στη μείωση των καταθλιπτικών συμπτωμάτων».

Ποια είναι τα δεδομένα των κλινικών δοκιμών με την χρήση Κατεχινών στις Διαταραχές της Διάθεσης;

Η μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας των Seyed Mohammad Nabavi και συνεργατών (118) με τίτλο «Φυσικά προϊόντα, μικροθρεπτικά συστατικά, και nutraceuticals για τη θεραπεία της κατάθλιψης: Μια    σύντομη   ανασκόπηση», περιγράφει: «Το τσάι είναι μια εξαιρετικά πλούσια πηγή βιοδραστικών φυσικών προϊόντων όπως κατεχίνες, φλαβονόλες, θεαφλαβίνες και θεαρούμπινς,40,41 που διαθέτουν ισχυρή αντιοξειδωτική    δράση.

Ωστόσο, υπάρχει ανεπαρκής αριθμός μελετών που έχουν συμπεριλάβει την παρέμβαση με φυσικά συμπληρώματα διατροφής για την κατάθλιψη και τα καταθλιπτικά συμπτώματα.

Ως εκ τούτου, το παρόν έγγραφο έχει ως στόχο να επανεξετάσει κριτικά τη διαθέσιμη βιβλιογραφία σχετικά με τις πιθανές αντικαταθλιπτικές επιδράσεις των λειτουργικών τροφίμων (118)».

Στη μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας οι Seyed Mohammad Nabavi και συνεργάτες (118) καταλήγουν:

«Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι η συμπληρωματική χορήγηση με κατεχίνες μπορεί να μετριάσει τα συμπτώματα της κατάθλιψης (118)».

Ποια είναι τα δεδομένα των κλινικών δοκιμών με την χρήση Ωμέγα-3 πολυακόρεστων λιπαρών οξέων στις Διαταραχές της Διάθεσης;

Η μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας των Seyed Mohammad Nabavi και συνεργατών (118) με τίτλο «Φυσικά προϊόντα, μικροθρεπτικά συστατικά, και nutraceuticals για τη θεραπεία της κατάθλιψης: Μια    σύντομη   ανασκόπηση», περιγράφει: «Τα Ωμέγα-3 πολυακόρεστα λιπαρά οξέα, eicosapentaeoic οξύ (EPA) και το δοκοσαεξανοϊκό οξύ (DHA), εμπεριέχονται στα περισσότερα λιπίδια του εγκεφάλου και έχουν διαρθρωτικούς και φυσιολογικούς ρόλους στον εγκέφαλο.

Η ρύθμιση της ρευστότητας της μεμβράνης και οι συνδέσεις πρωτεϊνών με την μεμβράνη, η νευροφλεγμονή, η διαμόρφωση της ντοπαμίνης, η σεροτονεργική μετάδοση, ο άξονας υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων, τα BDNF επίπεδα, η επιβίωση των κυττάρων, και μεταγωγή σήματος έχουν αποδοθεί στα ωμέγα-3 πολυακόρεστα λιπαρά οξέα.

Τα δεδομένα που συλλέχθηκαν από αρκετές προκλινικές και ανθρώπινες κλινικές μελέτες έχουν δείξει άμεση συσχέτιση μεταξύ της ανεπάρκειας ωμέγα-3 πολυακόρεστων λιπαρών οξέων και αύξηση της συχνότητας εμφάνισης αρκετών νευροφλεγμονωδών και νευροεκφυλιστικών διαταραχών (118)».

Στη μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας οι Seyed Mohammad Nabavi και συνεργάτες (118) καταλήγουν:

«Ομοίως, η ευεργετική επίδραση των ωμέγα-3 πολυακόρεστων λιπαρών οξέων στην κατάθλιψη έχει διαπιστωθεί από αρκετές κλινικές δοκιμές.

Τα αποτελέσματα αυτών των μελετών αναμένεται να καθορίσουν οριστικά το δυναμικό για κλινικό όφελος της φαρμακολογικής παρέμβασης με ωμέγα-3 στη θεραπεία ατόμων υψηλού κινδύνου καταθλιπτικής συμπεριφοράς (118)».

Ποια είναι τα τελικά συμπεράσματα των μελετών;

Η μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας των Seyed Mohammad Nabavi και συνεργατών (118) με τίτλο «Φυσικά προϊόντα, μικροθρεπτικά συστατικά, και nutraceuticals για τη θεραπεία της κατάθλιψης: Μια    σύντομη   ανασκόπηση» καταλήγουν:

«Η κατάθλιψη είναι μια γνωστή πολυπαραγοντική νευροψυχιατρική διαταραχή με σημαντικό επιπολασμό.

Αν και έχουν προσφερθεί διαφορετικές θεραπείες μέχρι τώρα, είναι ακριβές και συνδέονται με τα φτωχά θεραπευτικά αποτελέσματα και σοβαρές δυσμενείς επιπτώσεις.

Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει τον παθοφυσιολογικό ρόλο του οξειδωτικού στρες και της φλεγμονής στην έναρξη και την εξέλιξη της κατάθλιψης.

Από την άλλη πλευρά, εκτεταμένες πειραματικές και κλινικές μελέτες έχουν δείξει τον πολλά υποσχόμενο ρόλο της διατροφικής παρέμβασης ως βοηθητικών παραγόντων στη βελτίωση της ποιότητας ζωής, αυξάνοντας τα θεραπευτικά αποτελέσματα, καθώς και την επιβράδυνση της εμφάνισης και της εξέλιξης της νόσου.

Τα μέχρι τώρα στοιχεία υποδεικνύουν ότι η αυξημένη κατανάλωση αυτών των ενώσεων μπορεί να αντιπροσωπεύει μια ακόμα στρατηγική για να καθυστερήσει την έναρξη και την εξέλιξη της κατάθλιψης, και τα καταθλιπτικά συμπτώματα.

Ειδικότερα, ένας περιορισμένος αριθμός μελετών έχουν δείξει ότι, το σύμπλεγμα των βιταμινών Β, συμπληρώματα με πολυφαινόλες και τα ωμέγα-3 λιπαρά οξέα μπορεί να χρησιμοποιηθούν ως βοηθητικοί παράγοντες με την τρέχουσα αντικαταθλιπτική θεραπεία για την καταστολή της υποκείμενης νευροφλεγμονής και του οξειδωτικού στρες.

Ωστόσο, περαιτέρω τυχαιοποιημένες και ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές είναι απαραίτητες για να επιβεβαιωθεί η δυνατότητα αυτών των ενώσεων ως πιθανή προσέγγιση για αυτή την εξουθενωτική διαταραχή.

Η μελλοντική έρευνα θα πρέπει επίσης να αξιολογεί τα προφίλ ασθενών για την καταλληλότητα τους σε συγκεκριμένες μεθόδους θεραπείας και να κατευθύνεται στην ανάπτυξη αποτελεσματικών σκευασμάτων που στην ιδανική περίπτωση παρέχουν τόσο συμπωματική ανακούφιση, όσο και ένα αποτέλεσμα τροποποίησης της νόσου για να επιβραδύνει την εξέλιξη της παθολογικής διαδικασίας (118)».

Βιβλιογραφία

  1. Delia McCabe, Karolina Lisy, Craig Lockwood, Marc Colbeck, The impact of essential fatty acid, B vitamins, vitamin C, magnesium and zinc supplementation on stress levels in women: a systematic review, JBI Database of Systematic Reviews and Implementation Reports, DOI: 10.11124/JBISRIR-2016-002965
  2. Sapolsky RM. Why zebras don’t get ulcers. New York, USA: Owl Books: Henry Holt and Company; 2004.
  3. Linden W. Stress management: from basic science to better practice. University of British Columbia: Vancouver Sage Publications; 2005.
  4. McEwen BS. Protective and damaging effects of stress mediators: central role of the brain. Dialogues Clin Neurosci 2006;8(4):367–81.
  5. World Health Organisation. The world health report 2001: mental health: new understanding, new hope Geneva: The World Health Organization; 2001 ; Available from: http://www.who.int/whr/2001/en/whr01_en.pdf.  May12, 2015; cited April 12, 2016; Internet].
  6. Camacho A, Ng B, Bejarano A, Simmons A, Chavira D. Crisis visits and psychiatric hospitalizations among patients attending a community clinic in rural Southern California. Community Ment Health J 2012;48(2):133–7.
  7. World Health Organization (WHO). The global burden of disease: 2004 update Geneva: World health Organization; 2004; Available from: http://www.who.int/healthinfo/global_burden_disease/GBD_report_2004update_-full.pdf.  February 20, 2015; cited April 10, 2016; Internet].
  8. Freeman D, Freeman J. The stressed sex. 1st ed United Kingdom: Oxford University Press; 2013.
  9. Rona DC. Stress repertory: signs and symptoms of stress induced nutrient depletion. 1st ed USA: Lulu.com; 2008.
  10. Norris FH, Friedman MJ, Watson PJ, Byrne CM, Diaz E, Kaniasty K. 60,000 disaster victims speak: Part I. An empirical review of the empirical literature, 1981–2001. Psychiatry 2002;65(3):207–39.
  11. Wilson JL. Clinical perspective on stress, cortisol and adrenal fatigue. Adv Integr Med 2014;1:93–6.
  12. Ying Xu, Chuang Wang, Jonathan J. Klabnik and James M. O’Donnell, Novel Therapeutic Targets in Depression and Anxiety: Antioxidants as a Candidate Treatment, Current Neuropharmacology, 2014, 12, 108-119.
  13. LaurenM Young, Andrew Pipingas, David J White , Sarah Gauci and Andrew Scholey, A Systematic Review and Meta-Analysis of B Vitamin Supplementation on Depressive Symptoms, Anxiety, and Stress: Effects on Healthy and ‘At-Risk’ Individuals, Nutrients 2019, 11, 2232; doi:10.3390/nu11092232.
  14. Valko, M., Leibfritz, D., Moncol, J., Cronin, M.T., Mazur, M., Telser J. Free radicals and antioxidants in normal physiological functions and human disease. Int. J. Biochem.CellBiol.,2007,39(1),44-84. http://dx.doi.org/10.1016/j.biocel.2006.07.001
  15. Halliwell, B. Biochemistry of oxidative stress. Biochem. Soc. Trans., 2007, 35(Pt 5), 1147-1150. http://dx.doi.org/10.1042/BST0351147
  16. Filomeni, G., Ciriolo, M.R. Redox control of apoptosis: an update. Antioxid. Redox Signal., 2006, 8(11-12), 2187-2192. http://dx.doi.org/10.1089/ars.2006.8.2187
  17. Berk, M., Copolov, D.L., Dean, O., Lu, K., Jeavons, S., Schapkaitz, I., Anderson-Hunt, M., Bush, A.I. N-acetyl cysteine for depressive symptoms in bipolar disorder–a double-blind randomized placebo controlled trial. Biol. Psychiatry, 2008, 64(6), 468-475. http://dx.doi.org/10.1016/j.biopsych.2008.04.022
  18. Rothman, S.M, Mattson, M.P. Activity-dependent, stress-responsive BDNF signaling and the quest for optimal brain health and resilience throughout the lifespan. Neuroscience, 2012, In press. http://dx.doi.org/10.1016/j.neuroscience.2012.10.014
  19. Kasote, D.M., Hegde, M.V., Katyare, S.S. Mitochondrial dysfunction in psychiatric and neurological diseases: Cause(s), consequence(s), and implications of antioxidant therapy. Biofactors. 2013 Mar 5, doi: 10.1002/biof.1093. http://dx.doi.org/10.1002/biof.1093
  20. Mällo, T., Matrov, D., Kõiv, K., Harro, J. Effect of chronic stress on behavior and cerebral oxidative metabolism in rats with high or low positive affect. Neuroscience, 2009, 164, 963-74. http://dx.doi.org/10.1016/j.neuroscience.2009.08.041
  21. Steven Moylana, Michael Berk, Olivia M. Dean, Yuval Samuni, Lana J. Williams, Adrienne O’Neil, Amie C. Hayley, Julie A. Pasco, George Anderson, Felice N. Jacka, Michael Maes, Oxidative & nitrosative stress in depression: Why so much stress? Neuroscience and Biobehavioral Reviews 45 (2014) 46–62.
  22. Maes, M., Christophe, A., Delanghe, J., Altamura, C., Neels, H., Meltzer, H.Y., 1999.Lowered omega3 polyunsaturated fatty acids in serum phospholipids andcholesteryl esters of depressed patients. Psychiatry Res. 85, 275–291.
  23. Galecki, P., Smigielski, J., Florkowski, A., Bobinska, K., Pietras, T., Szemraj, J., 2010.Analysis of two polymorphisms of the manganese superoxide dismutase gene(Ile-58Thr and Ala-9Val) in patients with recurrent depressive disorder. Psychi-atry Res. 179, 43–46.
  24. Galecki, P., Maes, M., Florkowski, A., Lewinski, A., Galecka, E., Bienkiewicz, M.,Szemraj, J., 2011. Association between inducible and neuronal nitric oxide syn-thase polymorphisms and recurrent depressive disorder. J. Affect. Disord. 129,175–182.
  25. Johnson, L.A., Phillips, J.A., Mauer, C., Edwards, M., Balldin, V.H., Hall, J.R., Barber, R.,Conger, T.L., Ho, E.J., O’Bryant, S.E., 2013. The impact of GPX1 on the associa-tion of groundwater selenium and depression: a Project FRONTIER study. BMCPsychiatry 13, 7.
  26. Vargas, H.O., Nunes, S.O., Pizzo de Castro, M., Cristina Bortolasci, C., Sabbatini Bar-bosa, D., Kaminami Morimoto, H., Venugopal, K., Dodd, S., Maes, M., Berk, M.,2013. Oxidative stress and lowered total antioxidant status are associated witha history of suicide attempts. J. Affect. Disord. 150, 923–930.
  27. Berk, M., Johansson, S., Wray, N.R., Williams, L., Olsson, C., Haavik, J., Bjerkeset, O.,2011. Glutamate cysteine ligase (GCL) and self reported depression: an associ-ation study from the HUNT. J. Affect. Disord. 131, 207–213.
  28. Baune, B.T., Dannlowski, U., Domschke, K., Janssen, D.G., Jordan, M.A., Ohrmann, P.,Bauer, J., Biros, E., Arolt, V., Kugel, H., Baxter, A.G., Suslow, T., 2010. The inter-leukin 1 beta (IL1B) gene is associated with failure to achieve remission andimpaired emotion processing in major depression. Biol. Psychiatry 67, 543–549.
  29. Uher, R., Perroud, N., Ng, M.Y., Hauser, J., Henigsberg, N., Maier, W., Mors, O., Pla-centino, A., Rietschel, M., Souery, D., Zagar, T., Czerski, P.M., Jerman, B., Larsen,E.R., Schulze, T.G., Zobel, A., Cohen-Woods, S., Pirlo, K., Butler, A.W., Muglia, P.,Barnes, M.R., Lathrop, M., Farmer, A., Breen, G., Aitchison, K.J., Craig, I., Lewis,C.M., McGuffin, P., 2010. Genome-wide pharmacogenetics of antidepressantresponse in the GENDEP project. Am. J. Psychiatry 167, 555–564.
  30. Kasote, D.M., Hegde, M.V., Katyare, S.S. Mitochondrial dysfunction in psychiatric and neurological diseases: Cause(s), consequence(s), and implications of antioxidant therapy. Biofactors. 2013 Mar 5, doi: 10.1002/biof.1093. http://dx.doi.org/10.1002/biof.1093
  31. Mällo, T., Matrov, D., Kõiv, K., Harro, J. Effect of chronic stress on behavior and cerebral oxidative metabolism in rats with high or low positive affect. Neuroscience, 2009, 164, 963-74. http://dx.doi.org/10.1016/j.neuroscience.2009.08.041
  32. Gill, R., Tsung, A., Billiar, T. Linking oxidative stress to inflammation: Toll-like receptors. Free Radic. Biol. Med., 2010, 48(9), 1121-1132. http://dx.doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2010.01.006
  33. Gordon, S., Martinez, F.O. Alternative activation of macrophages: mechanism and functions. Immunity, 2010, 32, 593-604. http://dx.doi.org/10.1016/j.immuni.2010.05.007
  34. Maes, M. A review on the acute phase response in major depression. Rev. Neurosci., 1993, 4(4), 407-416. http://dx.doi.org/10.1515/REVNEURO.1993.4.4.407
  35. Drexhage, R.C., Knijff, E.M., Padmos, R.C., Heul-Nieuwenhuijzen, L.v., Beumer, W., Versnel, M.A., Drexhage, H.A. The mononuclear phagocyte system and its cytokine inflammatory networks in schizophrenia and bipolar disorder. Expert Rev. Neurother., 2010, 10(1), 59-76. http://dx.doi.org/10.1586/ern.09.144
  36. Liou, H.C., Baltimore, D. Regulation of the NF-kappa B/rel transcription factor and I kappa B inhibitor system. Curr. Opin. Cell Biol., 1993, 5(3), 477-87. http://dx.doi.org/10.1016/0955-0674(93)90014-H
  37. Kassed, C.A., Herkenham, M. NF-kappaB p50-deficient mice show reduced anxiety-like behaviors in tests of exploratory drive and anxiety. Behav. Brain Res., 2004, 154(2), 577-584. http://dx.doi.org/10.1016/j.bbr.2004.03.026
  38. [19] Elks, C.M., Mariappan, N., Haque, M., Guggilam, A., Majid, D.S., Francis, J. Chronic NF-{kappa}B blockade reduces cytosolic and mitochondrial oxidative stress and attenuates renal injury and hypertension in SHR. Am. J. Physiol. Renal Physiol., 2009, 296(2), F298-305. http://dx.doi.org/10.1152/ajprenal.90628.2008
  39. Ambade, A., Mandrekar, P.Oxidative stress and inflammation: essential partners in alcoholic liver disease. Int. J. Hepatol., 2012, 2012, 853175. http://dx.doi.org/10.1155/2012/853175
  40. Jesmin, J., Rashid, M.S., Jamil, H., Hontecillas, R., Bassaganya-R. J. Gene regulatory network reveals oxidative stress as the underlying molecular mechanism of type 2 diabetes and hypertension. BMC Med. Genomics, 2010, 3, 45. http://dx.doi.org/10.1186/1755-8794-3-45
  41. Kotani, K., Taniguchi, N. Correlation Between High-sensitivity C-reactive Protein and Reactive Oxygen Metabolites During A One year Period Among Asymptomatic Subjects. J. Clin. Med. Res., 2012, 4(1), 52-55. http://dx.doi.org/10.4021/jocmr755w
  42. [23] Terlecky, S.R., Terlecky, L.J., Giordano, C.R. Peroxisomes, oxidative stress, and inflammation. World J. Biol. Chem., 2012, 3(5), 93-97. http://dx.doi.org/10.4331/wjbc.v3.i5.93
  43. [24] Haeri, S., Baker, A.M., Ruano, R. Do pregnant women with depression have a pro-inflammatory profile? J. Obstet. Gynaecol. Res., 2013, doi: 10.1111/jog. 12017. http://dx.doi.org/10.1111/jog.12017
  44. [25] Duivis, H.E., Vogelzangs, N., Kupper, N., de Jonge, P., Penninx, B.W. Differential association of somatic and cognitive symptoms of depression and anxiety with inflammation: Findings from the Netherlands Study of Depression and Anxiety (NESDA). Psychoneuroendocrinology. 2013 Feb 8, doi:pii:S0306-4530(13)00007-3.10.1016/j.psyneuen.2013.01.002. http://dx.doi.org/10.1016/j.psyneuen.2013.01.002
  45. Kelley, K.W., O’Connor, J.C., Lawson, M.A., Dantzer, R., Rodriguez-Zas, S.L., McCusker, R.H. Aging leads to prolonged duration of inflammation-induced depression-like behavior caused by Bacillus Calmette-Guérin. Brain Behav. Immun., 2013, pii: S0889-1591(13)00125-6. http://dx.doi.org/10.1016/j.bbi.2013.02.003
  46. [27] Chen, J., Song, Y., Yang, J., Zhang, Y., Zhao, P., Zhu, X.J., Su, H.C. The contribution of TNF-in the amygdala to anxiety in mice with persistent inflammatory pain. Neurosci. Lett., 2013, 13, doi:pii: S0304-3940(13)00112-2. 10.1016/j.neulet.2013.02.005. http://dx.doi.org/10.1016/j.neulet.2013.02.005
  47. Wadee, A.A., Kuschke, R.H., Wood, L.A., Berk, M., Ichim, L., Maes, M. Serological observations in patients suffering from acute manic episodes. Hum. Psychopharmacol., 2002, 17(4), 175-179. http://dx.doi.org/10.1002/hup.390
  48. Karson, A., Demirta , T., Bayramgürler, D., Balcı, F., Utkan, T. Chronic Administration of Infliximab (TNF-α Inhibitor) Decreases Depression and Anxiety-like Behaviour in Rat Model of Chronic Mild Stress. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2012 Nov 20, doi:10.1111/bcpt.12037. http://dx.doi.org/10.1111/bcpt.12037
  49. Miller, A.H., Haroon, E., Raison, C.L., Felger, J.C. Cytokine targets in the brain: impact on neurotransmitters and neurocircuits. Depress Anxiety. 2013. In press. http://dx.doi.org/10.1002/da.22084
  50. Piotr Czarny, Paulina Wigner, Piotr Galecki, Tomasz Sliwinski, The interplay between inflammation, oxidative stress, DNA damage, DNA repair and mitochondrial dysfunction in depression, Progress in Neuropsychopharmacology & Biological Psychiatry, doi:10.1016/j.pnpbp.2017.06.036 
  51. Green DR, Kroemer G. The pathophysiology of mitochondrial cell death. Science. 2004;305(5684):626-9.
  52. Alcocer-Gómez E, de Miguel M, Casas-Barquero N, Núñez-Vasco J, Sánchez-Alcazar JA, Fernández-Rodríguez A, Cordero MD. NLRP3 inflammasome is activated in mononuclear blood cells from patients with major depressive disorder. Brain Behav Immun. 2014;36:111-7
  53. Klinedinst NJ, Regenold WT. A mitochondrial bioenergetic basis of depression. J Bioenerg Biomembr. 2015;47(1-2):155-71.
  54. Rezin GT, Cardoso MR, Gonçalves CL, Scaini G, Fraga DB, Riegel RE, Comim CM, Quevedo J, Streck EL. Inhibition of mitochondrial respiratory chain in brain of rats subjected to an experimental model of depression. Neurochem Int. 2008;53(6-8):395-400.
  55. Moreno-Fernández AM, Cordero MD, Garrido-Maraver J, Alcocer-Gómez E, Casas-Barquero N, Carmona-López MI, Sánchez-Alcázar JA, de Miguel M. Oral treatment with amitriptyline induces coenzyme Q deficiency and oxidative stress in psychiatric patients. J Psychiatr Res. 2012;46(3):341-5.
  56. Maes M, Mihaylova I, Kubera M, Uytterhoeven M, Vrydags N, Bosmans E. Lower plasma Coenzyme Q10 in depression: a marker for treatment resistance and chronic fatigue in depression and a risk factor to cardiovascular disorder in that illness. Neuro Endocrinol Lett. 2009;30(4):462-9.
  57. Gardner A, Johansson A, Wibom R, Nennesmo I, von Döbeln U, Hagenfeldt L, Hällström T. Alterations of mitochondrial function and correlations with personality traits in selected major depressive disorder patients. J Affect Disord. 2003;76(1-3):55-68.
  58. Alexeyev M, Shokolenko I, Wilson G, LeDoux S. The maintenance of mitochondrial DNA integrity–critical analysis and update. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2013;5(5):a012641.
  59. Czarny P, Kwiatkowski D, Galecki P, Talarowska M, Orzechowska A, Bobinska K, Bielecka-
  60. Kowalska A, Szemraj J, Maes M, Su KP, Sliwinski T. Association between single nucleotide polymorphisms of MUTYH, hOGG1 and NEIL1 genes, and depression. J Affect Disord. 2015B;184:90-6.
  61. Czarny P, Kwiatkowski D, Kacperska D, Kawczyńska D, Talarowska M, Orzechowska A, Bielecka-Kowalska A, Szemraj J, Gałecki P, Śliwiński T. Elevated level of DNA damage and impaired repair of oxidative DNA damage in patients with recurrent depressive disorder. Med Sci Monit. 2015A;21:412-8.
  62. Czarny P, Kwiatkowski D, Toma M, Gałecki P, Orzechowska A, Bobińska K, Bielecka-Kowalska A, Szemraj J, Berk M, Anderson G, Śliwiński T. Single-Nucleotide Polymorphisms of Genes Involved in Repair of Oxidative DNA Damage and the Risk of Recurrent Depressive Disorder. Med Sci Monit. 2016B;22:4455-4474.
  63. Czarny P, Kwiatkowski D, Toma M, Kubiak J, Sliwinska A, Talarowska M, Szemraj J, Maes M, Galecki P, Sliwinski T. Impact of Single Nucleotide Polymorphisms of Base Excision Repair Genes on DNA Damage and Efficiency of DNA Repair in Recurrent Depression Disorder. Mol Neurobiol. 2016A Jun 21.
  64. Shoffner JM, Lott MT, Voljavec AS, Soueidan SA, Costigan DA, Wallace DC. Spontaneous Kearns-Sayre/chronic external ophthalmoplegia plus syndrome associated with a mitochondrial DNA deletion: a slip-replication model and metabolic therapy. Proc Natl Acad Sci U S A. 1989;86(20):7952-6.
  65. Chang CC, Jou SH, Lin TT, Lai TJ, Liu CS. Mitochondria DNA change and oxidative damage in clinically stable patients with major depressive disorder. PLoS One. 2015;10(5):e0125855.
  66. Malik AN, Czajka A. Is mitochondrial DNA content a potential biomarker of mitochondrial dysfunction? Mitochondrion. 2013;13(5):481-92.
  67. , Tang J, Li Z, Li H, Liao Y, Tang Y, Tan L, Chen J, Xia K, Chen X. Leukocyte mitochondrial DNA copy number in blood is not associated with major depressive disorder in young adults. PLoS One. 2014;9(5):e96869.
  68. Gardner, A., Boles, R.G., 2011. Beyond the serotonin hypothesis: mitochondria,inflammation and neurodegeneration in major depression and affective spec-trum disorders. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry 35, 730–743.
  69. Maes, M., Fisar, Z., Medina, M., Scapagnini, G., Nowak, G., Berk, M., 2012a. Newdrug targets in depression: inflammatory, cell-mediated immune, oxidative andnitrosative stress, mitochondrial, antioxidant, and neuroprogressive pathways.And new drug candidates–Nrf2 activators and GSK-3 inhibitors. Inflammophar-macology 20, 127–150.
  70. Morris, G., Maes, M., 2014. Mitochondrial dysfunctions in myalgic encephalomyeli-tis/chronic fatigue syndrome explained by activated immuno-inflammatory,oxidative and nitrosative stress pathways. Metab. Brain Dis. 29 (1),19–36.
  71. D’Aquila, P., Rose, G., Panno, M.L., Passarino, G., Bellizzi, D., 2012. SIRT3 gene expres-sion: a link between inherited mitochondrial DNA variants and oxidative stress.Gene 497, 323–329.
  72. Galimov, E.R., Chernyak, B.V., Sidorenko, A.S., Tereshkova, A.V., Chumakov, P.M.,2014. Prooxidant properties of p66shc are mediated by mitochondria in humancells. PLoS ONE 9, e86521.
  73. Berry, A., Cirulli, F., 2013. The p66(Shc) gene paves the way for healthspan:evolutionary and mechanistic perspectives. Neurosci. Biobehav. Rev. 37,790–802.
  74. Leonard, B., Maes, M. Mechanistic explanations how cell-mediated immune activation, inflammation and oxidative and nitrosative stress pathways and their sequels and concomitants play a role in the pathophysiology of unipolar depression. Neurosci. Biobehav. Rev., 2012, 36(2), 764-785. http://dx.doi.org/10.1016/j.neubiorev.2011.12.005
  75. Brocardo, P.S., Boehm,e F., Patten, A., Cox, A., Gil-Mohapel, J., Christie, B.R. Anxiety- and depression-like behaviors are accompanied by an increase in oxidative stress in a rat model of fetal alcohol spectrum disorders: Protective effects of voluntary physical exercise. Neuropharmacology, 2012, 62(4), 1607-1618. http://dx.doi.org/10.1016/j.neuropharm.2011.10.006
  76. Baum, A.E., Hamshere, M., Green, E., Cichon, S., Rietschel, M., Noethen, M.M., Craddock, N., McMahon, F.J. Meta-analysis of two genome-wide association studies of bipolar disorder reveals important points ofagreement. Mol. Psychiatry, 2008, 13(5), 466-467. http://dx.doi.org/10.1038/mp.2008.16
  77. Schloesser, R.J., Huang, J., Klein, P.S., Manji, H.K. Cellular plasticity cascades in the pathophysiology and treatment of bipolar disorder. Neuropsychopharmacology, 2008, 33(1),110-133. http://dx.doi.org/10.1038/sj.npp.1301575
  78. [48] Einat, H., Manji, H.K. Cellular plasticity cascades: genes-tobehavior
  79. pathways in animal models of bipolar disorder. Biol. Psychiatry. 2006, 59(12), 1160-1171. http://dx.doi.org/10.1016/j.biopsych.2005.11.004
  80. Machado-Vieira, R., Andreazza, A.C., Viale, C.I., Zanatto, V., Cereser, V. Jr., da Silva, V. R., Kapczinski, F., Portela, L.V., Souza, D.O., Salvador, M., Gentil, V. Oxidative stress parameters in unmedicated and treated bipolar subjects during initial manic episode: a possible role for lithium antioxidant effects. Neurosci. Lett., 2007, 421(1), 33-36. http://dx.doi.org/10.1016/j.neulet.2007.05.016
  81. Wu, A., Ying, Z., Gomez-Pinilla, F. The interplay between oxidative stress and brain-derived neurotrophic factor modulates the outcome of a saturated fat diet on synaptic plasticity and cognition. Eur. J. Neurosci., 2004, 19(7), 1699-1707. http://dx.doi.org/10.1111/j.1460-9568.2004.03246.x
  82. Rothman, S.M, Mattson, M.P. Activity-dependent, stress-responsive BDNF signaling and the quest for optimal brain health and resilience throughout the lifespan. Neuroscience, 2012, http://dx.doi.org/10.1016/j.neuroscience.2012.10.014
  83. Madathil, K.S., Karuppagounder, S.S., Haobam, R., Varghese, M., Rajamma, U., Mohanakumar, K.P. Nitric oxide synthase inhibitors protect against rotenone-induced, oxidative stress mediated parkinsonism in rats. Neurochem. Int., 2013, doi:pii: S0197-0186(13)00010-7. http://dx.doi.org/10.1016/j.neuint.2013.01.007
  84. Pittenger, C., Duman R.S. Stress, depression, and neuroplasticity: a convergence of mechanisms. Neuropsychopharmacology, 2008, 33(1), 88-109. http://dx.doi.org/10.1038/sj.npp.1301574
  85. Duman, R.S., Monteggia, L.M. A neurotrophic model for stress related mood disorders. Biol. Psychiatry, 2006, 59(12), 1116-1127. http://dx.doi.org/10.1016/j.biopsych.2006.02.013
  86. Zhang, L.L., Wang, J.J., Liu, Y., Lu, X.B., Kuang, Y., Wan, Y.H., Chen, Y., Yan, H.M., Fei, J., Wang, Z.G. GPR26-deficient mice display increased anxiety- and depression-like behaviors accompanied by reduced phosphorylated cyclic AMP responsive element-binding protein level in central amygdala. Neuroscience, 2011, 196, 203-214. http://dx.doi.org/10.1016/j.neuroscience.2011.08.069
  87. Wang, C., Yang, X.M., Zhuo, Y.Y., Zhou, H., Lin, H.B., Cheng, Y.F., Xu, J.P., Zhang, H.T. The phosphodiesterase-4 inhibitor rolipram reverses A-induced cognitive impairment and neuroinflammatory and apoptotic responses in rats. Int. J. Neuropsychopharmacol., 2012, 15(6), 7497-7466. http://dx.doi.org/10.1017/S1461145711000836
  88. Anbrin, M., Ahmed, N. S., Jamal, M., James, M. O’Donnell. Reversal of Oxidative Stress-Induced Anxiety by Inhibition of Phosphodiesterase-2 in Mice. J. Pharmacol. Exp. Ther., 2008, 326(2),369–379. http://dx.doi.org/10.1124/jpet.108.137208
  89. Anbrin, M., Ying, H., Hassan, H., Lan, X., Hao, L., Wei, W, Adel, H., Chang-Guo, Z., James, M. O’Donnell. Anxiolytic Effects of Phosphodiesterase-2 Inhibitors Associated with Increased cGMP Signaling, J Pharmacol. Exper. 2009, 331(2), 690–699. http://dx.doi.org/10.1124/jpet.109.156729
  90. Maes, M., Kubera, M., Leunis, J.C., 2008a. The gut-brain barrier in major depression:intestinal mucosal dysfunction with an increased translocation of LPS from gramnegative enterobacteria (leaky gut) plays a role in the inflammatory pathophy-siology of depression. Neuroendocrinol. Lett. 29, 117–124.
  91. Maes, M., Kubera, M., Leunis, J.C., Berk, M., 2012b. Increased IgA and IgM responsesagainst gut commensals in chronic depression: further evidence for increasedbacterial translocation or leaky gut. J. Affect. Disord. 141, 55–62.
  92. Todar, K., 2006. Todar’s Online Textbook of Bacteriology. University of Wisconsin-Madison Department of Bacteriology.
  93. Wiest, R., 2005. Bacterial translocation. Biosci. Microflora 24, 61–90.
  94. Berg, R.D., Garlington, A.W., 1979. Translocation of certain indigenous bacteria fromthe gastrointestinal tract to the mesenteric lymph nodes and other organs in agnotobiotic mouse model. Infect. Immun. 23, 403–411.
  95. Wiest, R., Garcia-Tsao, G., 2005. Bacterial translocation (BT) in cirrhosis. Hepatology41, 422–433.
  96. Chavez, A.M., Menconi, M.J., Hodin, R.A., Fink, M.P., 1999. Cytokine-induced intesti-nal epithelial hyperpermeability: role of nitric oxide. Crit. Care Med. 27,2246–2251.
  97. Clark, E., Hoare, C., Tanianis-Hughes, J., Carlson, G.L., Warhurst, G., 2005. Inter-feron gamma induces translocation of commensal Escherichia coli across gutepithelial cells via a lipid raft-mediated process. Gastroenterology 128, 1258–1267.
  98. Yang, R., Han, X., Uchiyama, T., Watkins, S.K., Yaguchi, A., Delude, R.L., Fink, M.P.,2003. IL-6 is essential for development of gut barrier dysfunction after hemor-rhagic shock and resuscitation in mice. Am. J. Physiol. 285, G621–G629.
  99. Debnath, M., Berk, M., 2014. Th17 pathway-mediated immunopathogen-esis of schizophrenia: mechanisms and implications. Schizophr. Bull.,http://dx.doi.org/10.1093/schbul/sbu049.
  100. Tsukamoto, H., Fukudome, K., Takao, S., Tsuneyoshi, N., Kimoto, M., 2010.Lipopolysaccharide-binding protein-mediated Toll-like receptor 4 dimerizationenables rapid signal transduction against lipopolysaccharide stimulation onmembrane-associated CD14-expressing cells. Int. Immunol. 22, 271–280.
  101. Chan, E.D., Riches, D.W., 2001. IFN-gamma + LPS induction of iNOS is modulated byERK, JNK/SAPK, and p38(mapk) in a mouse macrophage cell line. Am. J. Physiol.Cell Physiol. 280, C441–C450.
  102. Check, J., Byrd, C.L., Menio, J., Rippe, R.A., Hines, I.N., Wheeler, M.D., 2010. Src kinaseparticipates in LPS-induced activation of NADPH oxidase. Mol. Immunol. 47,756–762.
  103. Peng, T., Lu, X., Feng, Q., 2005. NADH oxidase signaling induces cyclooxygenase-2expression during lipopolysaccharide stimulation in cardiomyocytes. FASEB J.19, 293–295.
  104. Kubera, M., Obuchowicz, E., Goehler, L., Brzeszcz, J., Maes, M., 2011. In animal mod-els, psychosocial stress-induced (neuro)inflammation, apoptosis and reducedneurogenesis are associated to the onset of depression. Prog. Neuropsychophar-macol. Biol. Psychiatry 35, 744–759.
  105. Zhou, Y.P., Jiang, Z.M., Sun, Y.H., Wang, X.R., Ma, E.L., Wilmore, D., 2003. The effect ofsupplemental enteral glutamine on plasma levels, gut function, and outcome insevere burns: a randomized, double-blind, controlled clinical trial. J. ParenteralEnteral Nutr. 27, 241–245.
  106. Ghanizadeh, A., Berk, M., 2013. Molecular hydrogen: an overview of its neurobio-logical effects and therapeutic potential for bipolar disorder and schizophrenia.Med. Gas Res. 3, 11.
  107. Mayer, E.A., 2011. Gut feelings: the emerging biology of gut-brain communication.Nat. Rev. Neurosci. 12, 453–466.
  108. Garate, I., Garcia-Bueno, B., Madrigal, J.L., Caso, J.R., Alou, L., Gomez-Lus, M.L., Mico,J.A., Leza, J.C., 2013. Stress-induced neuroinflammation: role of the Toll-likereceptor-4 pathway. Biol. Psychiatry 73, 32–43.
  109. Jeffrey AS, Maddalena LA, Merilovich M, Ellen LR (2014) A midlife crisis for the mitochondrial free radical theory of aging. Longev Healthspan 3(4):2046–2395
  110. Lobo V, Patil A, Phatak A, Chandra N (2010) Free radicals, antioxidants and functional foods: impact on human health. Pharmacogn Rev 4(8):118–126
  111. Maria GB, Letizia P, Massimo B, Andrea B (2016) Xanthine oxidoreductase-derived reactive species: physiological and pathological effects. Oxid Med Cell Longev 2016:3527579–3527587
  112. Corpas FJ, Barroso JB, Rı´o LA (2001) Peroxisomes as a source of reactive oxygen species and nitric oxide signal molecules in plant cells. Trends Plant Sci 6(4):145–150
  113. Woo CH, Eom YW, Yoo MH, You HJ, Han HJ, Song WK, Yoo YJ, Chun JS, Kim JH (2000) Tumor necrosis factor-alpha generates reactive oxygen species via a cytosolic phospholipase A2-linked cascade. J Biol Chem 13 275(41):32357–32362
  114. Olchawa MM, Pilat AK, Szewczyk GM, Sarna TJ (2016) Inhibition of phagocytic activity of ARPE-19 cells by free radical mediated oxidative stress. Free Radic Res 50(8):887–897
  115. Tao Liu, Shuming Zhong, Xiaoxiao Liao, Jian Chen, Tingting He, Shunkai Lai, Yanbin Jia, A Meta-Analysis of Oxidative Stress Markers in Depression, PLOS ONE | DOI:10.1371/journal.pone.0138904 October 7, 2015
  116. LaurenM Young, Andrew Pipingas, David J White , Sarah Gauci and Andrew Scholey, A Systematic Review and Meta-Analysis of B Vitamin Supplementation on Depressive Symptoms, Anxiety, and Stress: E
    ects on Healthy and ‘At-Risk’ Individuals, a Review, Nutrients 2019, 11, 2232; doi:10.3390/nu11092232
  117. Adrian L Lopresti, Curcumin for neuropsychiatric disorders: a review of in vitro, animal and human studies, Journal of Psychopharmacology 1 –16, DOI: 10.1177/0269881116686883
  118. , Maria Daglia, Nady Braidy & Seyed Fazel Nabavi, Natural products, micronutrients, and nutraceuticals for the treatment of depression: A short review, Nutritional Neuroscience, 20:3, 180-194, DOI: 10.1080/1028415X.2015.1103461

Αφήστε μια απάντηση

Η ηλ. διεύθυνση σας δεν δημοσιεύεται. Τα υποχρεωτικά πεδία σημειώνονται με *