Select Your Style

Choose View Style

  • Full
  • Boxed

Choose Colour style

  • skyblue
  • green
  • blue
  • coral
  • cyan
  • eggplant
  • pink
  • slateblue
  • gold
  • red

Μελέτη ανασκόπησης: Τα Αντιοξειδωτικά και οι Φυτοχημικές Ενώσεις και η Δυνητική τους Χρήση στο Μεταβολικό Σύνδρομο

Ο Mohammad G. Saklayen στην  μελέτη του «Η Παγκόσμια Πανδημία του Μεταβολικού Συνδρόμου» περιγράφει (1): «Με την επιτυχή κατάκτηση πολλών από τις παλιές μολυσματικές ασθένειες στον κόσμο, οι μη μεταδοτικές ασθένειες (NCD) έχουν γίνει η κύρια αιτία νοσηρότητας και θνησιμότητας όχι μόνο στον αναπτυγμένο κόσμο αλλά και στις υπανάπτυκτες χώρες. Μεταξύ όλων αυτών NCD, το μεταβολικό σύνδρομο είναι η πραγματική μάστιγα σε παγκόσμιο επίπεδο.

Το Μεταβολικό σύνδρομο (MetS), είναι επίσης γνωστό με διάφορες ονομασίες ως σύνδρομο Χ, αντίσταση στην ινσουλίνη, κ.λπ. Οι τρεις πιο δημοφιλείς ορισμοί  που χρησιμοποιούνται για έρευνες και σχέδια υγειονομικής περίθαλψης είναι (1):

WHO 1999 (2):

Παρουσία αντίστασης στην ινσουλίνη ή γλυκόζης > 6,1 mmol/L, (110 mg/dl), γλυκόζη 2 ώρες > 7,8 mmol (140 mg/dl) (απαιτείται)

μαζί με δύο ή περισσότερα από τα ακόλουθα:

  1. HDL χοληστερόλη < 0,9 mmol/L (35 mg/dl) στους άνδρες, < 1,0 mmol/L (40 mg/dl) στις γυναίκες
  2. Τριγλυκερίδια > 1,7 mmol/L (150 mg/dl)
  3. Αναλογία μέσης/ισχίου > 0,9 (άνδρες) ή > 0,85 (γυναίκες) ή ΔΜΣ >30 kg/m2
  4. Αρτηριακή  πίεση  > 140/90  mmHg

NCEP (Εθνικό Εκπαιδευτικό Πρόγραμμα Χοληστερόλης) ATP3 2005:

Παρουσία τριών ή περισσότερων από τα ακόλουθα:

  1. Γλυκόζη αίματος μεγαλύτερη από 5.6 mmol/L (100 mg/dl) ή φαρμακευτική αγωγή για την αυξημένη γλυκόζη αίματος
  2. HDL χοληστερόλη < 1.0 mmol/L (40 mg/dl) στους άνδρες, < 1.3 mmol/L (50 mg/dl) στις γυναίκες ή φαρμακευτική αγωγή για χαμηλή HDL-C
  3. Τριγλυκερίδια αίματος > 1,7 mmol/L (150 mg/dl) ή φαρμακευτική αγωγή για αυξημένα τριγλυκερίδια
  4. Μέση > 102 cm (άνδρες) ή >88 cm (γυναίκες)
  5. Αρτηριακή πίεση > 130/85 mmHg ή φαρμακευτική αγωγή για υπέρταση

IDF (Διεθνής Ομοσπονδία Διαβήτη) 2006:

Μέση > 94 cm (άνδρες) ή > 80 cm (γυναίκες) μαζί με την παρουσία δύο ή περισσότερων από τα ακόλουθα:

  1. Γλυκόζη αίματος μεγαλύτερη από 5,6 mmol/L (100 mg/dl)
  2. HDL χοληστερόλη < 1.0 mmol/L (40 mg/dl) στους άνδρες, < 1.3 mmol/L (50 mg/dl) στις γυναίκες ή φαρμακευτική αγωγή για χαμηλή HDL-C
  3. Τριγλυκερίδια αίματος > 1,7 mmol/L (150 mg/dl) ή φαρμακευτική αγωγή για αυξημένα τριγλυκερίδια
  4. Αρτηριακή πίεση > 130/85 mmHg ή φαρμακευτική αγωγή για υπέρταση

Σημείωση: NCEP και IDF ορισμός είναι παρόμοιος εκτός από την παράμετρο της μέσης των 102 έναντι 94 cm στους άνδρες και 88 έναντι 80 cm στις γυναίκες.

Η Συχνότητα Εμφάνισης και Επικράτησης του Μεταβολικού Συνδρόμου

Ο Mohammad G. Saklayen στην  μελέτη του «Η Παγκόσμια Πανδημία του Μεταβολικού Συνδρόμου» αναλύοντας τις μελέτες των National Center for Health Statistics … και Delvari A και συνεργατών (2-8) περιγράφει ότι: «Η συχνότητα εμφάνισης του μεταβολικού συνδρόμου συχνά παραλληλίζει τη συχνότητα εμφάνισης παχυσαρκίας και την συχνότητα εμφάνισης διαβήτη τύπου 2 (ένα από τα αποτελέσματα του MetS).

Σύμφωνα με τα στοιχεία για το MetS, κατά τη διάρκεια 1988-2010, ο μέσος ΔΜΣ στις ΗΠΑ αυξήθηκε κατά 0,37% ετησίως σε άνδρες και γυναίκες και η περιφέρεια μέσης (WC) αυξήθηκε κατά 0,37 και 0,27% ετησίως στις γυναίκες, αντίστοιχα. Σύμφωνα με στοιχεία του CDC που δημοσιεύθηκαν το 2017, περίπου 30,2 εκατομμύρια ενήλικες ηλικίας 18 ετών και άνω ή 12,2% των ενηλίκων στις ΗΠΑ είχαν διαβήτη τύπου 2 (T2DM).

Το ένα τέταρτο αυτών των ανθρώπων (23,8%) δεν γνώριζαν ότι είχαν διαβήτη. Η συχνότητα εμφάνισης του T2DM αυξήθηκε με την ηλικία, φθάνοντας σε υψηλό 25,2% μεταξύ των ηλικιωμένων των ΗΠΑ (65 ετών και άνω).

Ο επιπολασμός του προ-διαβήτη ή MetS ήταν περίπου τρεις φορές περισσότερο. Έτσι, περίπου το ένα τρίτο των ενηλίκων των ΗΠΑ έχουν μεταβολικό σύνδρομο (2).

Η συχνότητα εμφάνισης του T2DM ήταν ακόμη υψηλότερη μεταξύ ορισμένων εθνοτικών ομάδων- 15% μεταξύ των Αμερικανών Ινδιάνων, αλλά χαμηλότερη μεταξύ των Κινέζων Αμερικανών − 4,3%. Οι Νοτιοασιατικοί Αμερικανοί είχαν έναν πολύ υψηλό επιπολασμό του μεταβολικού συνδρόμου μαζί με την υψηλότερη επίπτωση της κοιλιακής παχυσαρκίας (3).

Σύμφωνα με την παγκόσμια έρευνα για την παχυσαρκία σε 195 χώρες, που πραγματοποιήθηκε το 2015, 604 εκατομμύρια ενήλικες και 108 εκατομμύρια παιδιά ήταν παχύσαρκοι.

Από το 1980, ο επιπολασμός της παχυσαρκίας διπλασιάστηκε σε 73 χώρες και αυξήθηκε στις περισσότερες άλλες χώρες. Ακόμη μεγαλύτερη ανησυχία ήταν ότι το ποσοστό αύξησης ήταν ακόμη υψηλότερο στην παιδική παχυσαρκία (4).

Σύμφωνα με αυτή την έρευνα, η παχυσαρκία δεν είναι πλέον μια ασθένεια της ευημερίας. Η υψηλότερη αύξηση του επιπολασμού της παχυσαρκίας στους νέους άνδρες (25-29 ετών) σημειώθηκε σε χώρες με χαμηλό κοινωνικοοικονομικό δείκτη (SDI).

Τις τελευταίες τρεις δεκαετίες, ο επιπολασμός της παχυσαρκίας αυξήθηκε από 1,1% το 1980 σε 3,85 το 2015. Μεταξύ του 1990 και του 2015, το παγκόσμιο ποσοστό θανάτου που σχετίζεται με τον υψηλό ΔΜΣ αυξήθηκε κατά 28,3%.

Η παχυσαρκία, ωστόσο, δεν είναι πάντα συνώνυμη με MetS. Υπάρχουν τα λεγόμενα μεταβολικά υγιή παχύσαρκα (MHO) άτομα που έχουν υψηλό επίπεδο ευαισθησίας στην ινσουλίνη και δεν έχουν υπέρταση και υπερλιπιδαιμία και άλλα χαρακτηριστικά του MetS. Επιδημιολογική έρευνα δείχνει ότι τα MHO άτομα μπορεί να αντιπροσωπεύουν ένα ποσοστό του παχύσαρκου πληθυσμού (5, 6).

Σύμφωνα με τον άτλαντα του διαβήτη IDF, ο παγκόσμιος επιπολασμός του διαβήτη είναι 8,8% (415 m) το 2015 και αναμένεται να αυξηθεί σε 10,4% (642 m) έως το 2040. Ο υψηλότερος επιπολασμός του διαβήτη ήταν στην περιοχή της Βόρειας Αμερικής και της Καραϊβικής (11,5%) (7).

Πάνω από το ήμισυ του συνόλου των ατόμων με διαβήτη ζούσαν στη Νοτιοανατολική Ασία και την περιοχή του Δυτικού Ειρηνικού. Ο επιπολασμός εξακολουθεί να είναι σχετικά χαμηλός στην περιοχή της Αφρικής.

Αλλά στα επόμενα 25 χρόνια, μερικά από τα υψηλότερα ποσοστά αύξησης του διαβήτη αναμένονται να είναι στην Υποσαχάρια Αφρική και τη Μέση Ανατολή / Βόρεια Αφρική (141 και 104%, αντίστοιχα).

Δεν έχουμε παρόμοια παγκόσμια δεδομένα για το μεταβολικό σύνδρομο-το οποίο είναι πιο δύσκολο να μετρηθεί, αλλά δεδομένου ότι το MetS είναι περίπου τρεις φορές πιο συχνό από τον διαβήτη, ο παγκόσμιος επιπολασμός μπορεί να εκτιμηθεί ότι είναι περίπου το ένα τέταρτο του παγκόσμιου πληθυσμού.

Με άλλα λόγια, πάνω από ένα δισεκατομμύριο άνθρωποι στον κόσμο επηρεάζονται τώρα από το μεταβολικό σύνδρομο (8)».

Παθοφυσιολογία του MetS

Στην μελέτη με τίτλο «Μεταβολικό σύνδρομο: μια ενημέρωση σχετικά με τα διαγνωστικά κριτήρια, παθογένεση, και γενετικές συνδέσεις, Άρθρο Ανασκόπησης», οι Uzma Zafar και συνεργάτες (9) αναλύοντας τις μελέτες των Kaur J … Petersen KF και συνεργατών (8-23) περιγράφουν: «Η παθογένεση του MetS είναι περίπλοκη, και αποτελεί μια αλληλεπίδραση πολλαπλών οδών, γενετικών παραλλαγών και περιβαλλοντικών παραγόντων.

Στην τελευταία κατηγορία συμπεριλαμβάνεται και η πρόσληψη μιας δίαιτας υψηλών θερμίδων και η έλλειψη της άσκησης (8).

Η ακριβής αιτιολογία του MetS δεν έχει ακόμη διευκρινιστεί πλήρως, αλλά αρκετές μελέτες έχουν αναφέρει μια ισχυρή συσχέτιση του MetS με αντίσταση στην ινσουλίνη, το οξειδωτικό στρες, την χρόνια μικροφλεγμονή, την παχυσαρκία, την ενδοθηλιακή δυσλειτουργία, και τις καρδιαγγειακές παθήσεις (9, 10).

Το βασικό συστατικό του MetS είναι η αντίσταση στην ινσουλίνη (IR), εξ ου και το εναλλακτικό όνομα «σύνδρομο αντίστασης στην ινσουλίνη.» Η IR είναι η μειωμένη ικανότητα των οργάνων-στόχων, όπως το ήπαρ, οι σκελετικοί μύες και ο λιπώδης ιστός, να ανταποκρίνονται στα φυσιολογικά επίπεδα ινσουλίνης (11).

Η ινσουλίνη ρυθμίζει μια ποικιλία βιολογικών διεργασιών ενεργώντας στους υποδοχείς της κυτταρικής επιφάνειας στα ευαίσθητα στην ινσουλίνη σημεία. Μετά την δέσμευση του υποδοχέα ινσουλίνης, ξεκινά μια σειρά συμβάντων που οδηγούν σε φωσφορυλίωση του υποδοχέα ινσουλίνης, ακολουθούμενη από πρωτεΐνες υποστρώματος υποδοχέων ινσουλίνης (IRS) και ενεργοποίηση σημαντικών οδών.

Αυτές οι οδοί ενεργοποίησης αλληλουχιών κυτταρικών συμβάντων είναι: η οδός της PI3K (φωσφατιδυλινοσιδίδη 3 κινάση), της Akt (πρωτεϊνική κινάση Β) mTOR και της Ras-MAPK (μιτσφατιδυλινινοσιδίδη 3 πρωτεϊνική κινάση).

Το PIP3 προσλαμβάνει την πρωτεϊνική κινάση Β (Akt) στη κυτταρική μεμβράνη, η ενεργοποίηση της οποίας απαιτεί περαιτέρω φωσφορυλίωση από το PDK-1 (φωσφοινοσιτίδη-εξαρτώμενη πρωτεϊνική κινάση). Το Ενεργοποιημένο Akt είναι υπεύθυνο για τη μετατόπιση των μεταφορέων GLUT4, την πρόσληψη γλυκόζης από τα κύτταρα και την αδρανοποίηση της ενζυμικής συνθάσης γλυκογόνου κινάσης, ενός ισχυρού αναστολέα της συνθάσης γλυκογόνου, προωθώντας έτσι τη σύνθεση γλυκογόνου στα κύτταρα (12, 13).

Η οδός PIP2/PIP3/Akt είναι κυρίως υπεύθυνη για τη διαμεσολάβηση διαφόρων ενεργειών της ινσουλίνης στο μεταβολισμό, ρυθμίζοντας τη δραστηριότητα και την έκφραση των παραγόντων μεταγραφής, των ενζύμων και των πρωτεϊνών που ευθύνονται για τον πολλαπλασιασμό και την απόπτωση των κυττάρων (14).

Η ενεργοποίηση της οδού σηματοδότησης Ras-MAPK είναι υπεύθυνη για τις επιδράσεις της ινσουλίνης στην ανάπτυξη των κυττάρων, τον πολλαπλασιασμό και τη μιτογένεση (15).

Στα αγγειακά ενδοθηλιακά κύτταρα, η ινσουλινο-μεσολάβηση και ενεργοποίηση της οδού PIP2/PIP3 προωθεί την παραγωγή μονοξειδίου του αζώτου που αναστέλλει τον αγγειακό λείο μυϊκό πολλαπλασιασμό και προκαλεί αγγειοδιαστολή (16).

Αντίθετα, η ενεργοποίηση της οδού MAPK έχει ως αποτέλεσμα αγγειοσυστολή και πολλαπλασιασμό των αγγειακών λείων μυών (17).

Η χρόνια υπεργλυκαιμία, η συστηματική φλεγμονή και η αντίσταση στην ινσουλίνη (IR) είναι όλα ικανά να ενεργοποιήσουν την αλληλουχία σηματοδότησης p38MAPK.

Στο ενδοθήλιο, η επιλεκτική εξασθένιση της παραγωγής μονοξειδίου του αζώτου με τη μεσολάβηση PI3K και η ενεργοποίηση της οδού MAPK οδηγούν σε ενδοθηλιακή δυσλειτουργία, την αθηροσογένεση και τις καρδιαγγειακές επιπλοκές (15–18).

Επιπλέον, η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία στο IR έχει ως αποτέλεσμα την ενεργοποίηση διαφορετικών κινάσεων σερίνης που είναι υπεύθυνες για τη φωσφορυλίωση του IRS-1 (19).

Ένας άλλος διακριτός μηχανισμός είναι η ενεργοποίηση του p85α, το οποίο εκτοπίζει το P110 από το IRS-1 και σε συνδυασμό με την ενεργοποίηση των κινάσεων σερίνης, επιδεινώνει την IR μέσω της πρόωρης υποβάθμισης του IRS-1.

Αυτή η αλληλουχία των γεγονότων οδηγεί σε μειωμένη ηπατική δράση της ινσουλίνης, την αλλαγή της μεταγραφικής δραστηριότητας των πυρηνικών παραγόντων Forkhead box O1, την αύξηση της ηπατικής παραγωγής γλυκόζης, και την σύνθεση των προ-φλεγμονοδών κυτοκινών και των τριγλυκεριδίων (20).

Ο λιπώδης ιστός στην IR, οδηγεί σε μειωμένη καταστολή της λιπόλυσης με την παρουσία υψηλών επιπέδων ινσουλίνης με αυξημένη απελευθέρωση των ελεύθερων λιπαρών οξέων (FFA) στο αίμα, η οποία ευνοεί την ηπατική γλυκονεογένεση, την δυσανεξία στη γλυκόζη, και την αυξημένη μεταφορά των FFA στους μυς (21, 22).

Ο σκελετικός μυς στην IR θεωρείται ότι είναι το πρωτεύον ή το αρχικό έλλειμα που προηγείται της ηπατικής IR, της παγκρεατικής δυσλειτουργίας των βήτα-κυττάρων, και του διαβήτη τύπου 2 (T2DM)(23).

Στους σκελετικούς μυς, το βασικό έλλειμα στην IR παρουσιάζεται στο επίπεδο της αλληλεπίδρασης της IRS-1 στην ρυθμιστική υπομονάδα PIK3 και δεν περιλαμβάνει την σηματοδότησης της MAP κινάσης.

Αυτή η έκφραση της επιλεκτικής IR επηρεάζει γενικά το μεταβολισμό της γλυκόζης, η οποία έχει ως αποτέλεσμα την μειωμένη μετατόπιση των μεταφορέων GLUT4, την μειωμένη σύνθεση γλυκογόνου, την υπεργλυκαιμία, και επιδείνωση της IR.

Μια σειρά από μελέτες έχουν επίσης επικεντρώσει την προσοχή τους στη συσσώρευση των ενδιάμεσων λιπιδίων, όπως η διακυλλυκερόλη (diacylglycerol), fatty acyl Co A, και τα ceramides στους μυς, με αποτέλεσμα τη φωσφορυλίωση του IRS-1, που είναι τελικά υπεύθυνη για την τροποποιημένη σηματοδότηση της ινσουλίνης και τελικά την αντίσταση στην ινσουλίνη (IR).

Η υπερβολική μεταφορά ελεύθερων λιπαρών οξέων στα μιτοχόνδρια έχει ως αποτέλεσμα την παραγωγή αυξημένων ποσοτήτων NADH και FADH2. Και τα δύο μεταβάλλουν το δυναμικό της μεμβράνης των μιτοχονδρίων, οδηγώντας σε αυξημένα επίπεδα ROS/RNS και περαιτέρω επιδείνωση της IR (20-23)».

Ο ρόλος της Κεντρικής Παχυσαρκίας και των Λιποκυττάρων στο MetS

Οι μελέτες των Cornier M-A και συνεργατών … Abu-Farha M και συνεργατών (24-29) περιγράφουν ότι: «Η κεντρική παχυσαρκία, οι διαταραχές στο μεταβολισμό των λιπιδίων και η τροποποιημένη ομοιόσταση της ενέργειας συνδέονται επίσης με τα χαρακτηριστικά IR και MetS (24).

Σύμφωνα με τα κριτήρια IDF, η κεντρική παχυσαρκία είναι ένα υποχρεωτικό κριτήριο του MetS, με εναπόθεση λίπους στη μέση και τις σπλαχνικές περιοχές με αποτέλεσμα την προ-φλεγμονώδη κατάσταση που οδηγεί σε δυσμενείς καρδιομεταβολικές καταστάσεις.

Σε ασθενείς με IR, η διαδικασία της λιπόλυσης εντός του λιπώδους ιστού επιταχύνεται, με αποτέλεσμα την αυξημένη απελευθέρωση FFA στην κυκλοφορία. Επιπλέον, η διείσδυση μακροφάγων στον λιπώδη ιστό, η τροποποιημένη ανοσολογική απόκριση και η ανισορροπία στη σύνθεση των προ- και αντιφλεγμονωδών κυτοκινών επηρεάζουν τη δραστηριότητα της ινσουλίνης στο ήπαρ και τους μυς (25, 26).

Τα μακροφάγα αποτελούν περίπου το 40% των συνολικών κυττάρων του παχύσαρκου λιπώδους ιστού, σε σύγκριση με το 10% στον άπαχο λιπώδη ιστό. Μπορούν γενικά να κατηγοριοποιηθούν ως κλασικά ενεργοποιημένα μακροφάγα (M1) και εναλλακτικά ενεργοποιημένα μακροφάγα (M2).

Ο φαινότυπος Μ1 χαρακτηρίζεται από αυξημένη έκφραση φλεγμονωδών πρωτεϊνών, όπως TNF-α, IL-6 και IL-12, καθώς και αναγωγικό νιτρικό οξείδιο της συνθάσης, και ο φαινότυπος M2 από αυξημένη έκφραση αντιφλεγμονωδών πρωτεϊνών όπως η αργινάση.

Υπάρχει αυξημένη αναλογία Μ1 προς Μ2 στον παχύσαρκο λιπώδη ιστό, ενώ το Μ1 συσχετίζεται επίσης με φλεγμονή και αντίσταση στην ινσουλίνη (27).

Ο λιπώδης ιστός είναι το πιο άφθονο μεταβολικά ενεργό ενδοκρινικό όργανο στο σώμα και πηγή ορμονών όπως η αδιπονεκτίνη, η IL-6 και η TNF-α.

Μεταξύ αυτών, η αδιπονεκτίνη, κωδικοποιημένη από το γονίδιο ADIPOQ, ασκεί ένα ισχυρό ινσουλινοευαίσθητο αποτέλεσμα, ενώ οι προ-φλεγμονώδεις κυτοκίνες, η ιντερλευκίνη 6 (IL-6) και ο παράγοντας νέκρωσης όγκων άλφα (TNF-α),συμβάλλουν στην ανάπτυξη φλεγμονής σε παχύσαρκα άτομα (28, 29).

Δεδομένου ότι MetS συνδέεται με την σπλαχνική παχυσαρκία και την λιπώδη δυσλειτουργία, τα λιποκύτταρα είναι ισχυροί υποψήφιοι για να προβλέψουν τη μελλοντική ανάπτυξη του IR, T2DM, και MetS».

Η Αδιπονεκτίνη, η Ινσουλίνο-Ευαίσθητη και Αντιφλεγμονώδης Αδιποκίνη

Στην μελέτη με τίτλο «Μεταβολικό σύνδρομο: μια ενημέρωση σχετικά με τα διαγνωστικά κριτήρια, παθογένεση, και γενετικές συνδέσεις, Άρθρο Ανασκόπησης», οι Uzma Zafar και συνεργάτες (9) αναλύοντας τις μελέτες των Gnacinska M και συνεργατών … Kim JY  και συνεργατών (30-40) περιγράφουν ότι: «Η αδιπονεκτίνη, το πεπτίδιο που άφθονα εκκρίνεται από τα λιποκύτταρα, έχει ινσουλίνο-ευαίσθητο- και αντιφλεγμονώδεις δράσεις. Εμπλέκεται στο μεταβολισμό της γλυκόζης, στην ηπατική γλυκονεογένεση, την οξείδωση λιπαρών οξέων, και την σύνθεση μονοξειδίου του αζώτου (30).

Η αδιπονεκτίνη, ενεργώντας μέσω του υποδοχέα ADIPOQ 1 (R1), ενισχύει την ενεργοποίηση του AMP και τη μετατόπιση των μεταφορέων GLUT 4 ενώ ευνοεί την ενισχυμένη πρόσληψη γλυκόζης από τους σκελετικούς μυς, ενώ ο υποδοχέας ADIPOQ 2 (R2), που εκφράζεται κυρίως στο ήπαρ, στη διέγερση, ενεργοποιεί τον PPAR-γ (31, 32).

Η αδιπονεκτίνη αναστέλλει επίσης την ηπατική γλυκονεογένεση εμποδίζοντας τη δραστηριότητα της φωσφοενολοπυρουβικής καρβοξυ-κινάσης. Οι ενέργειες της αδιπονεκτίνης σε αγγειακά λεία μυϊκά και ενδοθηλιακά κύτταρα είναι προστατευτικές και μεσολαβούν μέσω της T-cadherin.

Επίσης μειώνει την έκφραση των μορίων προσκόλλησης των αγγειακών κυττάρων (VCAM-1) και της E-selectins στην ενδοθηλιακή επιφάνεια των κυττάρων, αναστέλλοντας την προσκόλληση των μονοκυττάρων και τη μετατροπή των μακροφάγων. Η αδιπονεκτίνη προωθεί επίσης αγγειακή επισκευή με την αναβάθμιση της λειτουργίας και του αριθμού των ενδοθηλιακών προγονικών κυττάρων (34-36).

Η έκκριση της αδιπονεκτίνης μειώνεται στο MetS λόγω IR, στο οξειδωτικό στρες, στην υπερβολική παχυσαρκία, και στην φλεγμονή (37). Οι μοριακοί μηχανισμοί που καθορίζουν τη σχέση μεταξύ της ρύθμισης των γονιδίων ROS/RNS και ADIPOQ βρίσκονται ακόμη υπό διερεύνηση.

Επίσης, έχει αναφερθεί ότι τα αυξημένα επίπεδα ελευθέρων ριζών οξυγόνου (ROS)/ελευθέρων ριζών αζώτου (RNS) στα μιτοχόνδρια αυξάνουν την παραγωγή της αποσύνδεσης πρωτεΐνης-2, με αποτέλεσμα την καταστολή της περιοχής δέσμευσης C/EBP στην περιοχή προώθησης του γονιδίου ADIPOQ, το οποίο είναι υπεύθυνο για τη μειωμένη έκφραση ADIPOQ mRNA (38, 39).

Η αμοιβαία σχέση μεταξύ της αδιπονεκτίνης και της φλεγμονής υποστηρίζεται από δεδομένα που αποδεικνύουν ότι, η IL-6, η CRP και ο TNF-α  μειώνουν την έκφραση του γονιδίου ADIPOQ και το mRNA του, παρεμβαίνοντας στην οδό σηματοδότησης της ινσουλίνης-PIK3.

Όχι μόνο μειώνεται η παραγωγή ADIPOQ, αλλά υπάρχει επίσης μειωμένη έκφραση του ADIPOQR1 και του ADIPOQR2, συμβάλλοντας στη μεταβολική δυσρύθμιση, την αντίσταση ADIPOQ και την αντίσταση στην ινσουλίνη (IR) (37–41)».

Προφλεγμονώδης Κυτοκίνες: ο Παράγοντας Νέκρωσης Όγκου άλφα (TNF-α) και η Ιντερλευκίνη (IL-6)

Στην μελέτη με τίτλο «Μεταβολικό σύνδρομο: μια ενημέρωση σχετικά με τα διαγνωστικά κριτήρια, παθογένεση, και γενετικές συνδέσεις, Άρθρο Ανασκόπησης», οι Uzma Zafar και συνεργάτες (9) αναλύοντας τις μελέτες των Mohammadi M και συνεργατών … Kern PA και συνεργατών (41-51) περιγράφουν: «Ο TNF-α  και IL-6 είναι κυτοκίνες που έχουν ενδοκρινικές, αυτοκρινές, και παρακρινικές δραστηριότητες και των οποίων η γονιδιακή έκφραση αυξάνεται σε λιποκύτταρα, μακροφάγα, και στα λεμφοκύτταρα των παχύσαρκων ατόμων (41).

Ο TNF-α, μια μεμβρανο-δεσμευμένη πρωτεΐνη, σχίζεται από το ένζυμο TACE. Οι διαλυτές τριμερείς μορφές του TNF-α  αλληλοεπιδρούν με τους υποδοχείς TNFR1 και R2. Το διαλυτό TNF- α  δρα ως ενδοκρινική ορμόνη και, σε σύνδεση με το TNFR1, έχει ως αποτέλεσμα τον αποπτωτικό θάνατο, που προκαλείται από μια σειρά ενεργοποίησης της κασπάσης σε καρκινικά κύτταρα ή ιογενή μολυσμένα κύτταρα.

Η αλληλεπίδραση TNF-α/TNFR έχει ως αποτέλεσμα την ενεργοποίηση του NFκΒ και πρόσθετων οδών, όπως η κινάση MAPK και η c-Jun-κινάση (JNK) (42)

Η ενεργοποίηση του NFκB έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση της παραγωγής και επιτάχυνση της αλληλεπίδρασης TNF και TNF/TNFR. Η ενεργοποίηση της οδού JNK οδηγεί σε σύνθεση και απελευθέρωση κυτοκινών, όπως IL-2 και IL-6, επιδεινώνοντας περαιτέρω τη φλεγμονή (43).

Ο TNF-α  δρα τοπικά στα λιποκύτταρα και μειώνει την ευαισθησία στην ινσουλίνη από διαφορετικούς μηχανισμούς, συμπεριλαμβανομένης:

(α) της αναστολής της ενεργοποίησης του υποστρώματος-1 του υποδοχέα της ινσουλίνης,

(β) της μείωσης της ρύθμισης της PPAR-γ  στα λιποκύτταρα και

) της μειωμένης συγγένειας αυτών των υποδοχέων για μια κατηγορία φαρμάκων που ονομάζονται θειαζολιεδινιδόνες (44, 45).

Ο TNF-α  μειώνει το μονοξείδιο του αζώτου με τη μεσολάβηση της αγγειοδιαστολής και εμπλέκεται στην αγγειακή παθολογία του MetS, την αθηροσκλήρωση και την στεφανιαία νόσο (46, 47).

Ο IL-6, η οποία είναι μια γλυκοζυλιωμένη πρωτεΐνη που αποτελείται από τέσσερις άλφα έλικες που έχουν τρεις υποδοχείς δεσμευτικούς τομείς, ονομάζεται επίσης βήτα κύτταρο-διεγερτικός παράγοντας. Δρα μέσω δύο μηχανισμών, δηλαδή μιας κλασικής οδού και μιας διαμεσολάβησης (48).

Στην κλασική οδό, η IL-6 συνδέεται με τον υποδοχέα που συνδέεται με τη μεμβράνη, ο οποίος, κατά την ενεργοποίηση, συνδέεται με μια άλλη πρωτεΐνη, την gp130, με αποτέλεσμα τη μετατροπή σήματος στην οδό JNK/MAPK. Ορισμένα κύτταρα δεν εκφράζουν τον υποδοχέα IL-6, αλλά αντίθετα εκφράζουν τις πρωτεΐνες gp130 (49).

Αυτά ενεργοποιούνται με την κυκλοφορία των υποδοχέων IL-6 (όταν ενεργοποιούνται από IL-6 στο αίμα) μέσω της διαμεσολάβησης. Η μεταγωγή σήματος μέσω της οδού μετά-σηματοδότησης διαμεσολαβείται από την ενεργοποίηση JAKSTAT και MAPK.

Διάφορες επιδημιολογικές μελέτες συνδέουν την c-Αντιδρώσα Πρωτεΐνη (CRP) με το μεταβολικό κίνδυνο, τις αθηροσκληρωτικές βλάβες, και τα καρδιακά συμβάντα (49, 50).

Επιπλέον, η IL-6 στοχεύει επίσης στα αγγειακά λεία μυϊκά κύτταρα και το ενδοθήλιο, με αποτέλεσμα την αυξημένη έκφραση των μορίων προσκόλλησης των κυττάρων και την ενεργοποίηση της τοπικής οδού αγγειοτενσίνης ρενίνης, η οποία προκαλεί φλεγμονή και βλάβη στο τοίχωμα του αγγείου.

Ακόμη περισσότερο, τόσο τα μακροφάγα και όσο και τα λιποκύτταρα εντός του λιπώδους ιστού εκκρίνουν πολυάριθμες κυτοκίνες και πεπτίδια που συμβάλλουν στην τοπική και συστηματική φλεγμονή και IR (50, 51)».

Το Οξειδωτικό Στρες και η Κυτταρική Απόκριση στο Στρες: Τα Ενδογενή Οξειδωτικά και οι Στρεσογόνους Παράγοντες: Απόβλητα ή Μόρια Σηματοδότησης;

Στην ανασκόπηση της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Geir Bjørklund M.D. και Salvatore Chirumbolo Ph.D., με τίτλο: «Ο ρόλος του οξειδωτικού στρες και των αντιοξειδωτικών στην καθημερινή διατροφή και στην ανθρώπινη υγεία» (52), αναλύοντας τις μελέτες των Lu YS και συνεργατών … 71. Russell EG και συνεργατών (53-71) περιγράφει: «Οι στρεσογόνοι παράγοντες είναι χημικά συστατικά που παράγουν κυτταρικό στρες και μπορούν να παραχθούν είτε από μοριακά απόβλητα είτε από χημικά υπολείμματα από τις μεταβολικές διαδικασίες του κυττάρου ή απευθείας από ξενοβιοτικά (δηλαδή δυνητικά τοξικά μόρια που προέρχονται από το εξωτερικό περιβάλλον), οπότε ακόμη και από τη διατροφή.

Οποιοσδήποτε άλλος βιοδραστικός παράγοντας, όπως οι βιοφυσικές ή βιομηχανικές δυνάμεις και οι φυσικές ενέργειες, μπορεί να δημιουργήσουν κυτταρικό στρες (53-57).

Οι κύριοι παράγοντες του κυτταρικού στρες, που επηρεάζουν τα πολύπλοκα συστήματα της κυτταρικής επιβίωσης ή απόπτωσης, αντιπροσωπεύονται από τις ελεύθερες ρίζες που προέρχονται από το οξυγόνο (ROS) ή το άζωτο (RNS) και από τα υποπροϊόντα των μιτοχονδρίων και του ενδοπλασματικού δικτύου(ER) ως αντίδραση στο στρες.

Οι ελεύθερες ρίζες οξυγόνου (ROS) και οι ελεύθερες ρίζες αζώτου (RNS) είναι πιθανές αιτιοπαθογενετικές αιτίες της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας (58), των νευροεκφυλιστικών διαταραχών σε συνδυασμό με το MetS (59), τον διαβήτη (60, 61), και πολλές άλλες διαταραχές στη μεταβολική ισορροπία ενός ατόμου (62, 63, 64).

Οι ROS και RNS είναι χημικά αντιδραστικά είδη που περιέχουν οξυγόνο ή άζωτο, όπως ιόντα είτε οξυγόνου είτε αζώτου ή ρίζες και υπεροξείδια, τα οποία συνήθως προέρχονται από αντιδράσεις REDOX που περιλαμβάνουν οξυγόνο ή άζωτο, και ιδιαίτερα στα μιτοχόνδρια (65, 66)

Οι ROS και RNS, όπως και άλλοι οξειδωτικοί στρεσογόνοι παράγοντες, σχετίζονται κυρίως με το MetS (67) και σχετίζονται τόσο με καρδιαγγειακές όσο και με φλεγμονώδεις παθολογίες 68, 69).

Θεμελιώδες ζήτημα, ωστόσο, είναι η επίπτωση στα λιποκύτταρα που προέρχεται από μεσολαβητές (δηλαδή, η έκφραση, το ποσοστό έκκρισης, και / ή την λειτουργία των διαφόρων λιποκυττάρων, τα πεπτίδια που εκκρίνονται από τα λιποκύτταρα που έχουν ρυθμιστικές λειτουργίες παρόμοιες με κυταροκίνες του ανοσοποιητικού συστήματος και τις διάφορες ορμόνες από τους ενδοκρινείς αδένες).

Οι στρεσογόνοι παράγοντες δεν είναι μόνο απόβλητα με επιβλαβή ισχύ, αλλά ρυθμιστικοί παράγοντες των λιποκυττάρων του λευκού λίπους (WAT) και της σχέσης τους με το ανοσοποιητικό σύστημα, την καρδιαγγειακή λειτουργία και τον εγκέφαλο.

Σε αυτή την προοπτική, οι ROS και RNS σηματοδοτούν μόρια ικανά να ρυθμίσουν το μεταβολισμό, την κυτταρική απόκριση στο στρες και την ανοσία (70, 71)».

Το Οξειδωτικό Στρες ως Σήματα Ρυθμιστικών Μορίων

Στην ανασκόπηση της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Geir Bjørklund M.D. , Salvatore Chirumbolo Ph.D., με τίτλο: «Ο ρόλος του οξειδωτικού στρες και των αντιοξειδωτικών στην καθημερινή διατροφή και στην ανθρώπινη υγεία» (52), αναλύοντας τις μελέτες των Syed Mortadza SA και συνεργάτες … Predonzani A  και συνεργάτες (72-98) περιγράφει: «Ο ρόλος των ROS και RNS στην σηματοδότηση των κυττάρων έχει αυξανόμενη σημασία (71).

Πρόσφατες εκθέσεις έχουν δείξει ότι ο υποδοχέας TRPM2 διαμορφώνει Ca(2þ)-διαπερατά κατιονικά κανάλια ασβεστίου, που ενεργοποιούνται δυναμικά από ROS/RNS, και ως εκ τούτου ενεργούν ως μόρια σήματος (72).

Αυτές οι ρίζες παράγονται συνήθως κατά τη διάρκεια των ανοσολογικών αποκρίσεων ως σηματοδότηση και διαμόρφωση μορίων ικανών να ρυθμίσουν τις οδούς εισροής ασβεστίου στα κυκλοφορούντα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος και τη μικρογλία, ιδιαίτερα δε στα δενδριτικά κύτταρα.

Ο ρόλος των καναλιών TRPM2 τονίζεται ιδιαίτερα στις νευρολογικές διαταραχές, ειδικά στην παροδική ισχαιμία (73, 74), αν και ο ρόλος και η σημασία τους εντοπίστηκαν ιδιαίτερα στην έμφυτη ανοσία και τη φλεγμονή (75).

Οι ROS μπορούν να παίξουν έναν ιδιαίτερο ρόλο ως μόρια όπως οι ορμόνες ή οι κυτοκίνες.

Τα λιοποκύτταρα, για παράδειγμα, εκκρίνουν τον παράγοντα νέκρωσης όγκων α (TNF-α), ο οποίος μπορεί να θεωρηθεί τόσο κυτοκίνη όσο και αδιποκίνη (76, 77, 78, 79, 80), όσο και διάφορες άλλες προ-φλεγμονώδης κυτοκίνες (οι οποίες απλά μπορούν να ονομαστούν αδιποκίνες, όταν παράγονται από λιποκύτταρα και όχι από λευκοκύτταρα), όπως η ιντερλευκίνη (IL)-1, η IL-6 και η IL-8, μαζί με διάφορες χημειοκίνες που συνδέονται πιο συγκεκριμένα με λιποκύτταρα και δεν παράγονται από λευκοκύτταρα , τουλάχιστον όχι σε μεγάλες ποσότητες.

Επιπλέον, τα λιποκύτταρα εκφράζουν σημαντικές χημειοκίνες που εμπλέκονται στη δραστηριότητα και την πρόσληψη των Τ-κυττάρων και ουδετερόφιλων (81). Ακόμη και η έκφραση κυτοκινών ρυθμίζεται λεπτά από ROS/RNS.

Για παράδειγμα, η έκφραση του TNF-α ρυθμίζεται από το REDOX σύστημα (λόγω της μεγάλης σημασίας του πυρηνικού παράγοντα μεταγραφής κΒ (NFκB) που αποτελεί έναν από τις ρυθμιστικούς  παράγοντες της έκφρασης του TNF-α) (82, 83).

Το ανθρώπινο γονίδιο για τον TNF-α περιέχει τουλάχιστον τρεις διαφορετικές περιοχές δέσμευσης για το NF-κB [49]. Ο παράγοντας μεταγραφής NF-κB ενεργοποιείται από το οξειδωτικό στρες (84, 85).

Επιπλέον η από το οξειδωτικό στρες ελεγχόμενη έκφραση του NF-κB, ελέγχει και ενεργοποιεί άλλες προ-φλεγμονώδης κυτοκίνες/αδιποκίνες, οι οποίες σχετίζονται με το ρόλο NF-κB μαζί με την πρωτεΐνη ενεργοποιητή AP-1 (που ρυθμίζεται επίσης από το σύστημα REDOX), και θεωρούνται ως θετικοί ρυθμιστές της έκφρασης των πολλαπλάσιων προ-φλεγμονωδών πρωτεϊνών (86, 87).

Ο ρόλος των οξειδωτικών ριζών και των βιοχημικών ή βιοφυσικών στρεσογόνων παραγόντων στη λειτουργία των λιποκυττάρων βασίζεται κυρίως στο ρόλο των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος που συνδέονται με τα λιποκύτταρα (88).

Για παράδειγμα, η παχυσαρκία χαρακτηρίζεται από υπερφόρτωση λίπους και από δυσλειτουργία των λιποκυττάρων με φλεγμονή λόγω διείσδυσης μακροφάγων, εκτός από μείωση της οξείδωσης των λιπαρών οξέων (FAO).

Τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, ιδιαίτερα τα μακροφάγα του λιπώδη ιστού (ATMs) και τα λιποκύτταρα, μοιράζονται πολλές ενδοκυτταρικές ενζυμικές οδούς και λειτουργίες, όπως η καρνιτίνη παλμιτοϋλ-τρανσφεράση 1A (CPT1A), η οποία είναι το ένζυμο που περιορίζει τον ρυθμό στην μιτοχονδριακή FAO.

Αυτό το ένζυμο εκφράζεται σε μεγάλο βαθμό σε ανθρώπινα ΑΤΜ σε σύγκριση με τα λιποκύτταρα και εκφράζεται διαφορικά στο σπλαχνικό έναντι στο υποδόριο λιπώδη ιστό τόσο σε παχύσαρκα άτομα όσο και σε άτομα με διαβήτη τύπου 2 (89).

Τα στοιχεία δείχνουν ότι τα ΑΤΜ και τα λιποκύτταρα μπορεί να παίξουν εναλλάξιμους ρόλους στην μείωση της ρύθμισης της φλεγμονώδους αντίδρασης μετά από κυτταρικό στρες. Είναι ενδιαφέρον, η δραστηριότητα της λεπτίνης σχετίζεται επίσης με μια σηματοδότηση με τη μεσολάβηση των ROS/RNS.

Πρόσφατα στοιχεία έχουν δείξει ότι η λεπτίνη οφείλει μέρος της δραστηριότητάς της στην αύξηση των επιπέδων ROS/RNS σε νευρώνες του κεντρικού νευρικού συστήματος (90).

Τα στοιχεία αυτά υποστηρίζουν την ιδέα ότι ROS/RNS είναι έντονα μόρια σηματοδότησης, ακόμη και στο κεντρικό νευρικό σύστημα για την μεσολάβηση και την διαμόρφωση της ενεργειακής ισορροπίας. Η λεπτίνη είναι ένα σημαντικό ορμονικό μόριο που παράγεται από τα λιποκύτταρα (91).

Πρόσφατα δημοσιευμένες εκθέσεις ανέδειξαν σημαντικό ρόλο των ελευθέρων ριζών ROS/RNS στην υποθαλαμική ρύθμιση του μεταβολισμού (92).

Ακόμη και οι ROS/RNS μπορούν να διαδραματίσουν έναν θεμελιώδη ρόλο στη ρύθμιση της ανοσολογικής απάντησης (92-98)».

Το οξειδωτικό Στρες και η Απάντηση στο Στρες: ο Ρόλος του Άξονα Λιποκυττάρων-Ανοσοποιητικού Συστήματος

Στην ανασκόπηση της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Geir Bjørklund M.D. , Salvatore Chirumbolo Ph.D., με τίτλο: «Ο ρόλος του οξειδωτικού στρες και των αντιοξειδωτικών στην καθημερινή διατροφή και στην ανθρώπινη υγεία» (52), αναλύοντας τις μελέτες των Bonomini F και συνεργατών … Maachi M και συνεργατών (99-108) περιγράφει: «To MetS συνδέεται στενά με το οξειδωτικό στρες και ο ρόλος των λιποκυττάρων του λευκού λίπους (WAT) στο πλαίσιο αυτό παρουσιάζει μεγάλο ενδιαφέρον (68, 69, 99).

Οι ROS/RNS παράγονται κυρίως κατά τη διάρκεια της φλεγμονής και κατά την απελευθέρωση των κυτοκινών/χημειοκινών στα λιποκύτταρα (100). Αυτός ο μηχανισμός που θα μπορούσε να ανασταλεί από διάφορα αντιοξειδωτικά και φυτοχημικές ενώσεις, και φυτοχημικά, όπως hispidin (100), quercetin, ή kaempferol (101-103).

Πρόσφατα στοιχεία κατέδειξαν ότι η παραγωγή ROS/RNS στον λιπώδη ιστό σχετίζεται επίσης με τον παράγοντα μεταγραφής PU1 (104) που αφορά τον ειδικό μετασχηματισμό E26 (104). Αρχικά, PU1 αναγνωρίστηκε ως το ογκογονίδιο Sp1 (105) στα Β κύτταρα, τα μακροφάγα, και τα κοκκιοκύτταρα (106). Η έκφραση και η δραστηριότητά του έχει βρεθεί και στα λιποκύτταρα (106).

Σε παχύσαρκα άτομα, η έκφραση του PU1 επάγεται από την αύξηση τόσο της παραγωγής ROS/RNS όσο και των προ-φλεγμονωδών κυτοκινών. Μαζί οδηγούν στην ενεργοποίηση του JNK1 και τελικά στην δυσρύθμιση της λιπόλυσης και στην αντίσταση στην ινσουλίνη (IR).

Στα λιποκύτταρα, το PU1 προωθεί τη δράση των mi-RNAs (miR-191) και εμποδίζει την αδιπογένεση. Ο ρόλος της οικογένειας των παραγόντων μεταγραφής ETS για τη ρύθμιση της απάντησης στο στρες στα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος που υπάρχουν στα λιποκύτταρα πρόσφατα έχει έρθει στο προσκήνιο, μιας και έχει καταγραφεί μια πιθανή πρόσθετη επίδραση των παραγόντων μεταγραφής και microRNAs που συμμετέχουν στην έναρξη της φλεγμονώδους αντίδρασης στο κυτταρικό στρες (107).

Στο MetS και κατά τη διάρκεια της παχυσαρκίας, υπάρχει άρρηκτη αλληλοσύνδεση μεταξύ του οξειδωτικού στρες, της χρόνιας μικρό-φλεγμονής και στην θερμιδική υπερφόρτωση.

Ο συνδυασμός όλων αυτών μπορεί να επιδεινωθεί και από την συνεχιζόμενη δυσλειτουργία των λιποκυττάρων, καθιστώντας έτσι το οξειδωτικό στρες μία από τις κύριες αιτίες της καρδιαγγειακής νόσου, μέσω πολλών ROS/RNS που προέρχονται από τους στρεσογόνους παράγοντες (108)».

Περισσότερες λεπτομέρειες του μηχανισμού περιγράφονται στην μελέτη ανασκόπησης των Geir Bjørklund M.D. , Salvatore Chirumbolo Ph.D., με τίτλο: «Ο ρόλος του οξειδωτικού στρες και των αντιοξειδωτικών στην καθημερινή διατροφή και στην ανθρώπινη υγεία» (52) και στις αναφορές αυτού.

Μιτοχόνδρια, Ενδοπλασματικό Δίκτυο, και η Ανακύκλωση των Πρωτεϊνών. Ο Ρόλος των Κυτοκινών

Στην ανασκόπηση της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Geir Bjørklund M.D. , Salvatore Chirumbolo Ph.D., με τίτλο: «Ο ρόλος του οξειδωτικού στρες και των αντιοξειδωτικών στην καθημερινή διατροφή και στην ανθρώπινη υγεία» (52), αναλύοντας τις μελέτες των Decreau RA, Collman JP … Grimble RF. (109-120) περιγράφει: «Πολλές κυτοκίνες δρουν σε ενδοκυτταρικό επίπεδο και ρυθμίζουν τον REDOX μηχανισμό. Σε αυτή την ρύθμιση επιδρούν εκτός από ορμονικά ερεθίσματα και οι  κυτοκίνες που παράγονται από WAT.

Οι ROS/RNS, τα οποία είναι συνήθως απόβλητα χημικών μορίων παράγονται στα μιτοχόνδρια αλλά και από άλλες διεργασίες του REDOX κυτταρικού μηχανισμού όπως από το ενδοπλασματικό δίκτυο, από την διαδικασία αναδίπλωσης των κυτταρικών πρωτεϊνών, και από την λειτουργία διάσπασης που λαμβάνει χώρα στα πρωτεοσώματα (109, 110).

Τα μιτοχόνδρια είναι ισχυρές μηχανές των αντιδράσεων REDOX. Mπορούν να παράγουν τοξικές ενώσεις (όπως H2S, υπεροξυνιτρικά, και νιτρικά άλατα) καθώς και οξειδωτικό στρες (110, 111).

Λόγω του αυξανόμενου ρόλου που ασκείται από τα μιτοχόνδρια στο οξειδωτικό στρες, τα θεραπευτικά φάρμακα που χρησιμοποιούνται στο MetS θα πρέπει να επηρεάζουν τη μιτοχονδριακή δραστηριότητα. Η μετφορμίνη, που χρησιμοποιείται ευρέως στον διαβήτη τύπου 2, φάνηκε να αυξάνει τη διάρκεια ζωής τους σε ζωϊκό μοντέλο μέσω του μηχανισμού «mitohormesis» (111).

Mitohormesis είναι μια θεμελιώδης έννοια που περιλαμβάνει μιτοχόνδρια ως βασικούς ρυθμιστές της λειτουργίας των κυττάρων χρησιμοποιώντας το σύστημα σηματοδότησης REDOX.

Πιο συγκεκριμένα, ήπια στρεσογόνα ερεθίσματα στα μιτοχόνδρια, τα οποία είναι πλήρως συνυφασμένα με τις βιοχημικές οδούς των κυττάρων και την λειτουργία τους, ενεργοποιούν άμεσα κυτταροπλασματικές οδούς σηματοδότησης που τελικά μεταβάλλουν την έκφραση γονιδίων στον πυρήνα, καθιστώντας τα κύτταρα λιγότερο ευαίσθητα σε μεταγενέστερες διαταραχές, μειώνοντας την επίδραση και τις ενεργειακές δαπάνες της απόκρισης στο στρες (112).

Τα μιτοχόνδρια είναι κύριοι εναλλακτές του κυτταρικού συστήματος REDOX και κατά συνέπεια της κυτταρικής απάντησης στο στρες. Αυτός είναι πιθανώς ο λόγος για τον οποίον τα μιτοχόνδρια εκφράζουν υποδοχείς βασικών μεσολαβητών των λιποκυττάρων, όπως η λεπτίνη, και δείχνουν την ύπαρξη μιας στενής σχέσης μεταξύ της διατροφής, του εντέρου, των WAT, την ανοσία, και την μιτοχονδριακή βιολογία (113).

Η δραστηριότητα των μιτοχονδρίων ως παραγωγοί ROS εξαρτάται από τη διαφορετική γενετική έκφραση στα άτομα. Διαφορετικοί απλότυποι στα μιτοχόνδρια και απλοομάδες (όπως το U έναντι H) μπορούν να δημιουργήσουν μια διαφορετική ικανότητα ανταπόκρισης στο οξειδωτικό στρες (114).

Εξωτερικές ή εσωτερικές προσβολές προκαλούν στρες, και υπό αυτή την έννοια, στα κύτταρα λαμβάνουν χώρα ιδιαίτερα λεπτές αλληλουχίες μηχανισμών, με σκοπό την αποκατάσταση της ομοιόστασης των κυττάρων ή την απαρχή της διαδικασίας του κυτταρικού θανάτου.

Το ενδοκυτταρικό στρες και η ανταπόκριση σε αυτό ρυθμίζουν τη ζωή των κυττάρων μέσα στο σύνθετο μικροπεριβάλλον στο οποίο λειτουργεί το κύτταρο. Από αυτή την άποψη, η ανοσολογική απάντηση έχει σχεδιαστεί κυρίως για να οδηγήσει αυτή την αντίδραση στρες στην πολυπλοκότητα των ομοιοστατικών μηχανισμών που κυβερνούν ολόκληρο τον οργανισμό (115-117).

Ο λιπώδης ιστός απελευθερώνει κυτοκίνες και αδιποκίνες, οι οποίες ρυθμίζουν τις αντιδράσεις στο οξειδωτικό στρες που προκαλείται από το UPR ή ER, για να αποκαταστήσουν την ικανότητα εκκαθάρισης των κυττάρων για να απομονώσουν τα τις ελεύθερες ρίζες (118, 119).

Ο ρόλος των κυτοκινών, είτε αυτά που παράγονται στον λιπώδη ιστό είτε από τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, είναι θεμελιώδης για τη διατήρηση αυτής της ισορροπίας του κυτταρικού REDOX μηχανισμού, καθώς βασίζεται σε λεπτούς ρυθμιστικούς μηχανισμούς που προσπαθούν να περιορίσουν οποιαδήποτε πιθανή βλάβη που προκαλείται από ROS/RNS.

Ως εκ τούτου, η διασταυρούμενη επικοινωνία μεταξύ λιποκυττάρων και των κυττάρων του αμυντικού συστήματος, διατηρείται μέσω διαφορετικών χημειοκινών και κυτοκινών.

Πειραματικές μελέτες έχουν διαπιστώσει ότι το οξειδωτικό στρες (ROS/RNS) ενισχύει την παραγωγή IL-1, IL-8, και TNF-α σε άλλους τύπους κυττάρων σε απάντηση σε φλεγμονώδη ερεθίσματα ενεργοποιώντας τον NF-κB (120)».

Το Μικροβίωμα του Ανθρώπινου Εντέρου

Στην ανασκόπηση της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Mohsen Mazidi και συνερεγατών, με τίτλο: «Το μικροβίωμα του εντέρου και το μεταβολικό σύνδρομο» (121), αναλύοντας τις μελέτες των Gomes AC και συνεργατών … Scheepers LE και συνερεγατών (122-132) περιγράφει: «Το ανθρώπινο έντερο περιέχει περίπου 100 τρισεκατομμύρια μικροοργανισμούς που περιλαμβάνουν έως και 1000 διαφορετικά είδη βακτηρίων, ζυμομυκήτων και παρασίτων (122, 123), ζυγίζοντας περίπου 2,5 κιλά και μεταφέροντας τουλάχιστον 100 φορές περισσότερα γονίδια από ολόκληρο το ανθρώπινο γονιδίωμα (123).

Αυτός ο μικροβιολογικός πληθυσμός ανανεώνεται κάθε 3 ημέρες και έχει μια ενεργή βιομάζα παρόμοια με εκείνη ενός σημαντικού ανθρώπινου οργάνου. Το μικροβίωμα του εντέρου είναι απαραίτητο για την εντερική ανάπτυξη και τη γενική υγεία του ξενιστή (124–126).

Μέσω του ανταγωνισμού για πόρους, οι καθιερωμένοι συμβιωτές προστατεύουν τον ξενιστή από τον αποικισμό από δυνητικά παθογόνους μικροοργανισμούς (125–127).

Το μικροβίωμα του εντέρου καθιστά διαθέσιμα θρεπτικά απρόσιτα συστατικά και εμπλέκεται στενά στο μεταβολισμό των θηλαστικών (125–127). Πειράματα που συγκρίνουν συμβατικά ποντίκια με ποντίκια που έχουν αποικιστεί με την ανθρώπινη χλωρίδα του εντέρου, δείχνουν ότι το μικροβίωμα του εντέρου φαίνεται να εμπλέκεται στην εντεροηπατική κυκλοφορία των χολικών οξέων και του μεταβολισμού των λιπιδίων (127).

Τα bifidobacteria έχουν επισημανθεί ως σημαντικά αναερόβια συστατικά του μικροβιώματος του εντέρου για τη γενική υγεία (128, 129). Οι ολιγοσακχαρίτες ζύμωσης των bifidobacteria, χρησιμοποιούνται ως πρώτη ύλη από άλλα κυρίαρχα συστατικά του μικροβιώματος του εντέρου.

Αποτελούν τις πρόδρομες ενώσεις μέσω των οποίων λαμβάνει χώρα η παραγωγή λιπαρών οξέων βραχείας αλυσίδας όπως το οξικό και το γαλακτικό, τα οποία με τη σειρά τους μετατρέπονται σε βουτυρικό, που αποτελεί βασική πηγή ενέργειας για τον βλεννογόνο του παχέος εντέρου (128–131).

Οι αποκλίσεις από την αρχική σύνθεση του μικροβιώματος του εντέρου των  bifidobacteria, έχουν συσχετιστεί με τη μεταγενέστερη ανάπτυξη των ανοσολογικών και φλεγμονωδών ασθενειών, καθώς επίσης και της παχυσαρκίας (132).

Σε γενικές γραμμές, έχει προταθεί ότι το γαστρεντερικό μικροβίωμα μπορεί να συμβάλει στην αιτιολογία των καρδιομεταβολικών ασθενειών, και ότι η διαμόρφωση του μικροβιώματος έχει δυνητική σημασία σε θεραπευτικές παρεμβάσεις που στοχεύουν στο μεταβολικό σύνδρομο και τα συναφή με αυτό παράγοντες  (132)».

Το Μικροβίωμα και η Παχυσαρκία

Στην ανασκόπηση της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Mohsen Mazidi και συνερεγατών, με τίτλο: «Το μικροβίωμα του εντέρου και το μεταβολικό σύνδρομο» (121), αναλύοντας τις μελέτες των Ng M και συνεργατών … Villanueva-Millan MJ και συνεργατών (133-146) περιγράφει: «Η παχυσαρκία και οι επιπλοκές της είναι όλο και πιο διαδεδομένες παγκοσμίως και έχουν γίνει ένα σημαντικό πρόβλημα υγείας (133). Μόνο το 2010, το υπερβολικό βάρος εκτιμάται ότι προκάλεσε 3,4 εκατομμύρια θανάτους, το 3,9% των ετών ζωής που χάθηκαν και το 3,8% των ετών ζωής προσαρμοσμένων στην αναπηρία σε όλο τον κόσμο (134).

Ο παγκόσμιος πληθυσμός των παχύσαρκων και υπέρβαρων ατόμων εκτιμήθηκε σε 2,1 δισεκατομμύρια το 2013, που αντιστοιχεί σε 2,4 φορές αύξηση από τα στοιχεία του 1980 (133).

Το εντερικό μικροβίωμα έχει εμπλακεί στην ανάπτυξη ορισμένων μεταβολικών φαινοτύπων όπως η παχυσαρκία και η αντίσταση στην ινσουλίνη (135-138).

Σήμερα, πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή στο ρόλο του μικροβιώματος του εντέρου στην ενεργειακή ομοιόσταση του ξενιστή και τις μεταβολικές λειτουργίες. Έχει προταθεί ότι το μικροβίωμα του εντέρου είναι ένας σημαντικός περιβαλλοντικός παράγοντας που εμπλέκεται στη ρύθμιση του σωματικού βάρους και της συνολικής ομοιόστασης του σώματος (139-144).

Αυτό το »εξωτερικό όργανο» συμβάλλει στην ενεργειακή ομοιόσταση μέσω διαφόρων μεταβολικών λειτουργιών και διαφορετικών οδών ελέγχου που εμπλέκονται στην διαχείριση των θερμίδων από τις προσλαμβανόμενες διαιτητικές ουσίες και βοηθά στην αποθήκευση αυτών των θερμίδων στον λιπώδη ιστό υποδοχής για μελλοντική χρήση (145, 146)».

Η Τροποποίηση του Μικροβιώματος του Εντέρου μέσω Διατροφικών παρεμβάσεων

Στην ανασκόπηση της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Mohsen Mazidi και συνερεγατών, με τίτλο: «Το μικροβίωμα του εντέρου και το μεταβολικό σύνδρομο» (121), αναλύοντας τις μελέτες των Turnbaugh PJ και συνεργατών … Al-Ghalith GA και συνεργατών (147-163) περιγράφει: «Αρκετές μελέτες έχουν διερευνήσει τον πιθανό ρόλο του μικροβιώματος του εντέρου στην παχυσαρκία και τη διαχείριση του βάρους στον άνθρωπο.

Έχει προταθεί  ότι αν και ο κύριος λόγος για την παχυσαρκία είναι η υπερβολική θερμιδική πρόσληψη σε σύγκριση με τις ενεργειακές δαπάνες, υπάρχουν διαφορές μεταξύ των ανθρώπων στην ενεργειακή ομοιόσταση σύμφωνα με τη μικροβιακή οικολογία του εντέρου τους (147).

Επιπλέον, άλλες μελέτες έχουν δείξει ότι οι μικροβιακές αλλαγές στο ανθρώπινο έντερο συσχετίζονται με την αύξηση του σωματικού βάρους και της λιπώδους μάζας.

Αυτό οδηγεί στην πρόταση της μεταβολής του μικροβιώματος του εντέρου ως πιθανή αιτία της παχυσαρκίας (148, 149).

Περαιτέρω έρευνες έχουν δείξει ότι το μικροβίωμα του εντέρου μπορεί να αλλάξει την έκφραση των γονιδίων που επηρεάζουν την οξείδωση των λιπαρών οξέων και την εναπόθεση λίπους στα λιποκύτταρα.

Για παράδειγμα, η παραγωγή του αναστολέα της λιποπρωτεΐνης λιπάσης angipoietin- 4 (Agptl4), αναστέλλεται από τα φυσιολογικά συστατικά του μικροβιώματος του ανθρώπινου εντέρου (150).

Λόγω των πιθανών επιδράσεων του μικροβιώματος του εντέρου στον ανθρώπινο μεταβολισμό και ιδιαίτερα στη διαμόρφωση του βάρους, έχει αυξηθεί η προσοχή στην αλλοίωση του μικροβιώματος με διαιτητικές παρεμβάσεις (151, 152).

Σήμερα, τα προ- και πρεβιοτικά χρησιμοποιούνται ευρέως προκειμένου να αλλοιώσουν και να τροποποιήσουν το μικροβίωμα εντέρων λόγω του αυξανόμενου επιπολασμού της παχυσαρκίας και του διαβήτη (153–155).

Ένα προβιοτικό περιγράφεται συνήθως ως ένα μικροβιακό συμπλήρωμα διατροφής που επηρεάζει θετικά τον ξενιστή μέσω των επιπτώσεών του στον εντερικό σωλήνα 156, 157).

Τα πρεβιοτικά είναι συνήθως μη εύπεπτες ενώσεις ινών που περνούν αχώνευτες μέσω του άνω μέρους του γαστρεντερικού σωλήνα με σκοπό να τονώσει την ανάπτυξη και/ή τη δραστηριότητα του μικροβιώματος του εντέρου που αποικίζει το παχύ έντερο ενεργώντας ως υπόστρωμα για αυτούς (158, 159).

Τα κύρια προβιοτικά βακτήρια που σχετίζονται με τα γαλακτοκομικά προϊόντα είναι Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei, και bifidobacteria (160, 161).

Οι μεταβολές στην ποικιλομορφία και τη σύνθεση των μικροβίων του εντέρου, όπως για παράδειγμα οι μεταβολές της αφθονίας στο επίπεδο των φύλων, του γένους ή του είδους συνδέονται με την παθογένεση της παχυσαρκίας (162).

Ειδικά φύλα, κατηγορίες ή είδη βακτηρίων, ή βακτηριακές μεταβολικές δραστηριότητες με τη μορφή προ- και προβιοτικών συμπληρωμάτων θα μπορούσε να είναι επωφελής για τους ασθενείς με παχυσαρκία (163).

Ως εκ τούτου, η αλλοίωση του μικροβιώματος με τη χρήση προ- και πρεβιοτικών συμπληρωμάτων διατροφής είναι ένας πιθανός διατροφικός στόχος για τη διαχείριση της παχυσαρκίας και των διαταραχών που σχετίζονται με την παχυσαρκία.

Το μικροβίωμα του εντέρου διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην ομοιόσταση της ενέργειας και στο μεταβολισμό, και είναι πιθανό ότι ορισμένες από τις μεταβολικές διαταραχές, συμπεριλαμβανομένης της παχυσαρκίας, να μπορούν να αντιμετωπιστούν με χρήσιμη αλλοίωση του ανθρώπινου μικροβιώματος μέσω φαρμακευτικών ή διαιτητικών παρεμβάσεων, συμπεριλαμβανομένης της χρήσης προ- και πρεβιοτικών συμπληρωμάτων.

Ωστόσο, απαιτούνται πιο ολοκληρωμένες μελέτες προκειμένου να επιβεβαιωθεί η συσχέτιση μεταξύ της παχυσαρκίας και του μικροβιώματος του ανθρώπινου εντέρου.

Το Μικροβίωμα του Εντέρου και η Δυσγλυκαιμία

Οι συντάκτες της ανασκόπηση; της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Mohsen Mazidi και συνερεγατών, με τίτλο: «Το μικροβίωμα του εντέρου και το μεταβολικό σύνδρομο» (121), αναλύοντας τις μελέτες των International Diabetes Federation … Zoetendal EG  και συνεργατών (164-170) περιγράφουν: «Η Δυσγλυκαιμία που περιλαμβάνει σακχαρώδη διαβήτη, επηρεασμένη γλυκόζη νηστείας και μειωμένη ανοχή στη γλυκόζη είναι όλο και πιο συχνές σε όλο τον κόσμο, και συμβάλλουν σε ένα σημαντικό ποσοστό των παγκόσμιων θανάτων.

Σύμφωνα με τις εκτιμήσεις της Διεθνούς Ομοσπονδίας Διαβήτη, περίπου 382 εκατομμύρια άνθρωποι σε όλο τον κόσμο είχαν διαβήτη το 2013, και ο αριθμός αυτός αναμενόταν να αυξηθεί κατά 55% σε 592 εκατομμύρια μέχρι το 2035(164).

Υπάρχουν αυξανόμενες ενδείξεις ότι το μικροβίωμα του εντέρου διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην ομοιόσταση της γλυκόζης, στην ανάπτυξη διαταραχών της γλυκόζης νηστείας, στον διαβήτη τύπου 2 και στην αντίσταση στην ινσουλίνη (165).

Πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα πειραματικών μελετών σε ζώα έχουν παρακινήσει μελέτες σε ανθρώπους για να διερευνήσουν τον πιθανό ρόλο του μικροβιώματος του εντέρου στην ανάπτυξη και τη διαχείριση του διαβήτη.

Οι ερευνητές  διερεύνησαν τις επιδράσεις της έγχυσης εντερικού μικροβιώματος από άπαχους δότες σε αρσενικούς λήπτες με μεταβολικό σύνδρομο στη σύνθεση μικροβίων των ληπτών και στο μεταβολισμό της γλυκόζης (166).

Οι συμμετέχοντες χωρίστηκαν τυχαία σε ομάδες στις οποίες χορηγήθηκαν μικρές εντερικές εγχύσεις μικροβίων. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι έξι εβδομάδες μετά την έγχυση του μικροβιώματος από άπαχους δότες, παρατηρήθηκε μια σημαντική μεταβολή στη σύνθεση του εντερικού μικροβιώματος σε δείγματα κοπράνων, συμπεριλαμβανομένης μιας 2,5 φορές αύξησης της ποσότητας των βακτηρίων που σχετίζονται με το βουτυρικό που παράγει το βακτήριο R tintincis (167, 168).

Έχει προταθεί ότι το βουτυρικό άλας που παράγεται στο παχύ και στο λεπτό έντερο έχει τους ρόλους ενέργειας και σηματοδότησης (169, 170). Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει ότι η χορήγηση SCFA (βουτυρικό, προπιονικό και οξικό) σε ποντίκια προστατεύει από την παχυσαρκία που προκαλείται από τη διατροφή και την αντίσταση στην ινσουλίνη (170).

Ποιες είναι οι Εσωτερικές Πηγές Ελευθέρων Ριζών;

• Σύμφωνα με την μελέτη των Jeffrey AS και συνεργατών τα Μιτοχόνδρια αποτελούν μια τέτοια εσωτερική πηγή ελευθέρων ριζών. Σύμφωνα τους επιστήμονες που συνέταξαν την μελέτη αυτή (171): «Η μιτοχονδριακή αλυσίδα μεταφοράς ηλεκτρονίων παράγει το ανιόν υπεροξείδιο του οξυγόνου (O2-) που αποτελεί μια ROS και κυκλοφορεί στο σώμα. Η οξειδωτική βλάβη στα κυτταρικά μακρομόρια ή τα μικρομόρια προκαλείται κυρίως από το Ο2- και οδηγεί στη δυσλειτουργία της φυσιολογικής κυτταρικής δραστηριότητας (171)».

• Οι μελέτες των Lobo V και συνεργατών και Maria GB και συνεργατών περιγράφουν την λειτουργία της Οξειδάσης της Ξανθίνης (172, 173). Σύμφωνα τους επιστήμονες που συνέταξαν τις μελέτες αυτές (172, 173): «Η αύξηση της δραστικότητας της οξειδάσης της ξανθίνης στο πλάσμα εξηγείται από την αύξηση της ηπατικής απελευθέρωσης αυτού του ενζύμου, η οποία φαίνεται να οφείλεται στην αύξηση του κυτταρικού οξειδωτικού στρες (172, 173)».

• Η μελέτη των Corpas FJ και συνεργατών περιγράφει την δράση των Υπεροξισωμάτων (174). Σύμφωνα με τους επιστήμονες που συνέταξαν την μελέτη αυτή (53): «Η νέας ομάδα ενζύμων γνωστής ως υπεροξισώματα εμπλέκεται στο μεταβολισμό των ελεύθερων ριζών οξυγόνου. Εκτός από το υπεροξείδιο του υδρογόνου, τα υπεροξισώματα παράγουν επίσης O2- ρίζες και μονοξείδιο του αζώτου. O2- και NOS είναι οι κυτταρικοί αγγελιοφόροι με ποικίλους φυσιολογικούς ρόλους στην ενδοκυτταρική και διακυτταρική επικοινωνία (174)».

• Η μελέτη των Woo CH  και συνεργατών περιγράφουν την δράση της Φλεγμονής (54). Σύμφωνα με τους επιστήμονες που συνέταξαν την μελέτη αυτή (175) : «Η φλεγμονή είναι η απάντηση και ο τρόπος του σώματος για την έναρξη της επούλωσης. Ωστόσο, η άναρχη φλεγμονή μπορεί να οδηγήσει σε υπερβολική δραστηριότητα ελεύθερων ριζών και να προκαλέσει καταστροφή των ιστών (175)».

• Οι μελέτες των Lobo V και συνεργατών και Olchawa MM και συνεργατών περιγράφουν την επίδραση της Φαγοκυττάρωσης (171, 176). Σύμφωνα τους επιστήμονες που συνέταξαν τις μελέτες αυτές (171, 176):  «Τα φαγοκύτταρα μεσολαβούν στην έμφυτη ανοσολογική απάντηση, απελευθερώνοντας προϊόντα για να βλάψουν τους εισβάλλοντες μικροοργανισμούς (171). Το οξειδωτικό στρες φαίνεται να είναι ο κύριος παράγοντας που ευθύνεται για τις βασικές αλλαγές που τελικά οδηγούν στον εκφυλισμό των κυττάρων που εμπλέκονται στη φαγοκυττάρωση των μακρομορίων (176)».

Ποιες είναι οι Εξωτερικές Πηγές Ελεύθερων Ριζών;

Σύμφωνα με την μελέτη των Lobo και συνεργατών εξωτερικές πηγές ελεύθερων ριζών είναι (171):

  1. Το Κάπνισμα. 
  • Οι Περιβαλλοντικοί / Χημικοί ρύποι.
  • Η ακτινοβολία.
  • Το Στρες και το Άγχος.

Οι Αντιοξειδωτικές και Φυτοχημικές Ενώσεις (Βιοδραστικές Ενώσεις) ως Συμπληρωματική Αγωγή  στο Μεταβολικό Σύνδρομο

Οι αντιοξειδωτικές και οι Φυτοχημικές ενώσεις ανήκουν στην κατηγορία των Βιοδραστικών ενώσεων. Το Γραφείο Συμπληρωμάτων Διατροφής του Εθνικού Ινστιτούτου Υγείας των Ηνωμένων Πολιτειών έχει ορίσει ως: «Βιοδραστικές Ενώσεις, εκείνες τις ενώσεις που ως συστατικά σε τρόφιμα ή συμπληρώματα διατροφής, εκτός από εκείνα που απαιτούνται για την κάλυψη των βασικών ανθρώπινων διατροφικών αναγκών, είναι υπεύθυνα για τις αλλαγές στην κατάσταση της υγείας(179)».

Σύμφωνα με τους Elzbieta Dorota Miller και συνεργάτες, «Αρκετές ασθένειες έχουν συσχετιστεί με οξειδωτικό στρες, γεγονός που υποδηλώνει ότι είναι ένας από τους παράγοντες που θα μπορούσε να αποτελέσει την απαρχή για πολλές ασθένειες. Αντίστοιχα τα αντιοξειδωτικά, πιθανά, θα μπορούσαν να είναι μια πρόσθετη προσέγγιση (180)».

Ποια είναι τα δεδομένα των κλινικών δοκιμών με την χρήση της Βιταμίνης D3 στο Μεταβολικό Σύνδρομο;

Στην μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Jung Eun Park και συνεργάτες με το τίτλο: «Βιταμίνη D και Μεταβολικές Ασθένειες: Αυξανόμενοι Ρόλοι της Βιταμίνης D» (181), αναλύοντας τις μελέτες των Liu S και συνεργατών … Park S και συνεργατών (182-196) περιγράφουν: «Η συσσώρευση των δεδομένων δείχνει ότι τα επίπεδα της βιταμίνη D στον ορό είναι αντιστρόφως ανάλογα με το μεταβολικό σύνδρομο.

Η παχυσαρκία μπορεί να οριστεί ως μια ανώμαλη ή υπερβολική συσσώρευση λίπους στον λιπώδη ιστό και το σώμα να ζυγίζει περισσότερο από το 20% του συνιστώμενου βάρους.

Η συσσώρευση του σωματικού λίπους μπορεί να έχει πολλούς λόγους είτε μονήρεις ή συνδυασμούς. Σε αυτούς συμπεριλαμβάνονται  ο εθισμός στα τρόφιμα, γενετικές μεταλλάξεις, η έλλειψη της σωματικής δραστηριότητας, η ενδοκρινική διαταραχή, και η κακή κατάσταση διατροφής.

Κατά τα τελευταία 20 χρόνια έρευνας για την σχέση μεταξύ της βιταμίνης D και της παχυσαρκίας, έχουν βρεθεί πολλές ενδείξεις που αποκαλύπτουν ισχυρά στοιχεία που σχετίζονται με την ανεπάρκεια της βιταμίνης D και την παχυσαρκία.

Μια αντίστροφη σχέση των επιπέδων βιταμίνης D στον ορό και του βαθμού παχυσαρκίας, καθώς και με την κεντρική συσσώρευση λίπους είναι ήδη πολύ καλά τεκμηριωμένη (183, 184).

Σε γενικές γραμμές αναφέρεται μια σημαντική συσχέτιση με τα επίπεδα βιταμίνης D και δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ) ελέγχου για διαφορετικές ηλικίες και εθνοτικούς πληθυσμούς.

Ανεπάρκεια βιταμίνης D σε παχύσαρκα άτομα εμφανίστηκε σε όλες τις φυλές, ειδικά, με υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης ανεπάρκειας σε Ασιάτες και μαύρους από ό, τι σε Ισπανόφωνους και Καυκάσιους.

Λιπογένεση είναι η διαδικασία της κυτταρικής διαφοροποίησης κατά τη διάρκεια της οποίας τα προ-αδιποκύτταρα μετασχηματίζονται σε ώριμα λιποκύτταρα. Η υπερτροφία και η υπερπλαστικότητα των λιποκυττάρων είναι ο λόγος για την συσσώρευση λίπους και την παχυσαρκία.

Κοντά περίπου πριν από δύο δεκαετίες οι ερευνητές ανέφεραν ότι η βιταμίνη D ήταν σε θέση να αναστέλλει τη διαδικασία λιπογένεσης (185, 186).

Ο κύριος ρυθμιστής του υποδοχέα της λιπογένεσης που ενεργοποιείται με τον παράγοντα PPARγ μοιράζεται έναν κοινό ετεροδιμερές συνδετικό παράγοντα με τον VDR (τον υποδοχέα της βιταμίνης D), τον υποδοχέα RXR. Αυτό καθιστά μια κατάσταση αντιπαλότητας μεταξύ του PPARγ και του RXR (187).

Αυξημένη έκφραση της VDR σε σύγκριση με PPARγ μειώνει τις πιθανότητες της λιπογένεσης (188).

Ο πιθανός μηχανισμός αναλύεται στην μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Jung Eun Park και συνεργάτες με το τίτλο: «Βιταμίνη D και Μεταβολικές Ασθένειες: Αυξανόμενοι Ρόλοι της Βιταμίνης D» (181) και στις σχετικές βιβλιογραφικές αναφορές.

Η θερμογένεση, η διαδικασία της παραγωγής θερμότητας είναι ένας κυρίαρχος μηχανισμός για τη διατήρηση της σταθερής θερμοκρασίας του σώματος, όταν η θερμοκρασία του περιβάλλοντος αρχίζει να μειώνεται.

Από την άποψη της διαχείρισης της παχυσαρκίας, η θερμογένεση λαμβάνεται ως ένας τρόπος για τη μείωση του αποθηκευμένου λίπους με την υποβολή του λίπους στην διαδικασίας της β-οξείδωσης που έχει ως αποτέλεσμα την παραγωγή τριφωσφορικής αδενοσίνης καθώς και θερμότητας.

Σε κλινικές μελέτες, το σωματικό βάρος και η μάζα λίπους μειώθηκαν από τη χαμηλή ενεργειακή διατροφή. Η πρωτεΐνη  Ucp1 (πρωτεΐνη αποδέσμευσης λίπους 1) εκφράζεται στον καφέ λιπώδη ιστό και επάγεται από την αντίδραση της θερμογένεσης ρυθμίζεται από τον VDR και κατά συνέπεια από τα επίπεδα της βιταμίνης D στον ορό (189, 190, 191, 192).

Η απορρύθμιση της ινσουλίνης και ο σακχαρώδης διαβήτης πάνε χέρι-χέρι. Τα άτομα με αύξηση του ΔΜΣ σε μικρότερη ηλικία πάσχει από διαβητική επιπλοκή στη μέση ηλικία. Τα συσσωρευμένα στοιχεία δείχνουν ότι η μείωση της έκκρισης ινσουλίνης τόσο στον άνθρωπο όσο και στα ζωικά μοντέλα έχει ισχυρή συσχέτιση με την ανεπάρκεια βιταμίνης D (193).

Έχει αναφερθεί από αρκετές μελέτες ότι το χαμηλότερο επίπεδο βιταμίνης D ενεργοποιεί την ανάπτυξη αντίστασης στην ινσουλίνη, με την απορρύθμιση της ευαισθησίας στην ινσουλίνη ή της λειτουργίας β-κυττάρων, ή και τα δύο (193, 194, 196).

Ο ομοστατικός δείκτης αξιολόγησης μοντέλου της αντίστασης στην ινσουλίνη (the homeostatic model assessment index of insulin resistance), των τριγλυκεριδίων, της γλυκόζης πλάσματος νηστείας συσχετίζεται αρνητικά με το επίπεδο ορού της 25(OH)D3  (192).

Ποια είναι τα δεδομένα των κλινικών δοκιμών με την χρήση της Κουρκουμίνης στο Μεταβολικό Σύνδρομο;

Στην μελέτη ανασκόπησης και μετά-ανάλυσης των κλινικών δοκιμών για την χρήση της κουρκουμίνης στο μεταβολικό σύνδρομο των Maryam Azhdari και συνεργατών (197) με τίτλο: «Μεταβολικά οφέλη των συμπλρωμάτων κουρκουμίνης σε ασθενείς με μεταβολικό σύνδρομο: Μια συστηματική ανασκόπηση και μετά-ανάλυση  των τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών», οι συντάκτες της μελέτης αυτής περιγράφουν : «Η Κουρκουμίνη(Curcuma longa L) είναι ένα μπαχαρικό κίτρινου χρώματος από την οικογένεια Zingiberaceae (Hosseini & Hosseinzadeh, 2018). Η κουρκουμίνη ή δηφερουλοϋμεθάνιο (χημική ονομασία της κουρκουμίνης) (Ghosh et al., 2011) είναι ένα βιοδραστικό κίτρινο μόριο με αντιοξειδωτικές ιδιότητες  και αντιφλεγμονώδη δράση κ.α.

Οι ηλεκτρονικές βάσεις δεδομένων, συμπεριλαμβανομένων των ISI Web of Science (www.webofknowledge.com/ ), MEDLINE (πηγή: PubMed; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ ), βάσεις δεδομένων του Google Scholar, Scopus, Cochrane και CINAHL ερευνήθηκαν μέχρι τον Σεπτέμβριο του 2018 για να βρουν σχετικά άρθρα.

Μια ολοκληρωμένη στρατηγική αναζήτησης χρησιμοποιήθηκε σε σχετικούς όρους MeSH ή/και λέξη κειμένου για τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές (RCTs, τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο/ελεγχόμενες/κλινικές δοκιμές).

144 μελέτες προσδιορίστηκαν από την αρχική στρατηγική αναζήτησης και τον κατάλογο αναφοράς των μελετών. Μετά από διπλή αφαίρεση, 60 εγγραφές εξαιρέθηκαν, και 84 μελέτες εξετάστηκαν με βάση τίτλους και περιλήψεις. Από 21 μελέτες που επελέγησαν για τον πλήρη έλεγχο κειμένου, 14 μελέτες εξαιρέθηκαν λόγω διαφορετικών τύπων συμπληρωμάτων, ασθενών χωρίς διάγνωση MetS, έλλειψη επιθυμητών μεταβλητών και αναφορά διπλών δεδομένων. Επτά μελέτες πληρούσαν τα κριτήρια ένταξης για την ποσοτική σύνθεση δεδομένων.

Οι συντάκτες της μελέτης ανασκόπησης και μετά-ανάλυσης των κλινικών δοκιμών για την χρήση της κουρκουμίνης στο μεταβολικό σύνδρομο των Maryam Azhdari και συνεργατών (197) με τίτλο: «Μεταβολικά οφέλη των συμπλρωμάτων κουρκουμίνης σε ασθενείς με μεταβολικό σύνδρομο: Μια συστηματική ανασκόπηση και μετά-ανάλυση  των τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών», καταλήγουν (197):

«Τα αποτελέσματα έδειξαν σημαντική βελτίωση των επιπέδων σακχάρου νηστείας (FBS), τριγλυκεριδίων (TG), HDL και την διαστολική πίεση (DBP).

Η συμπλήρωση της κουρκουμίνης δεν συσχετίστηκε με σημαντική αλλαγή στις μετρήσεις περιφέρειας μέσης (WC) και στα επίπεδα της συστολικής πίεσης (SBP).

Αυτή η μετά-ανάλυση παρείχε στοιχεία ότι το συμπλήρωμα κουρκουμίνης έχει ευεργετικά αποτελέσματα σε ασθενείς με MetS (197)».

Ποια είναι τα δεδομένα των κλινικών δοκιμών με την χρήση Κατεχινών (εκχύλισμα πράσινου τσαγιού) στο Μεταβολικό Σύνδρομο;

Στην μελέτη ανασκόπησης και μετά-ανάλυσης των κλινικών δοκιμών για την χρήση της κουρκουμίνης στο μεταβολικό σύνδρομο των Arrigo F.G. Cicero, Alessandro Colletti, (198) με τίτλο: «Ο Ρόλος των Φυτοχημικών στην διαχείριση του μεταβολικού συνδρόμου», οι συντάκτες της μελέτης αυτής περιγράφουν: «Η κατανάλωση πράσινου τσαγιού καθώς μπορεί να είναι ευεργετική σε ασθενείς με MetS.

Στην πραγματικότητα, αυτά τα nutraceuticals είναι πλούσια σε φυτοχημικά  συμπεριλαμβανομένων των κατεχινών και φαινολών, έχουν σημαντικές αντιοξειδωτικές ιδιότητες με σαφή οφέλη για την καρδιαγγειακή υγεία (βάση δεδομένων USDA για την περιεκτικότητα σε φλαβονοειδή επιλεγμένα τρόφιμα 2011).

Οι συντάκτες της μελέτης ανασκόπησης και μετά-ανάλυσης των κλινικών δοκιμών για την χρήση της κουρκουμίνης στο μεταβολικό σύνδρομο των Arrigo F.G. Cicero, Alessandro Colletti, (198) με τίτλο: «Ο Ρόλος των Φυτοχημικών στην διαχείριση του μεταβολικού συνδρόμου»

«Η μετά-ανάλυση 20 τυχαιοποιημένων κλινικών δοκιμών, με συνολικά 1536 συμμετέχοντες που έλαβαν τακτικά εκχύλισμα από πράσινο τσάι, έδειξε ελαφρά μείωση της συστολικής αρτηριακής πίεσης, καθώς και μέτρια μείωση της LDL χοληστερόλης.

Επιπλέον, τα εκχυλίσματα πράσινου τσαγιού φαίνεται μειώνουν την λιποπογένεση σε ασθενείς με MetS μειώνοντας την έκφραση των παραγόντων μεταγραφής C/EBP-α και PPAR-γ (198)».

Ποια είναι τα δεδομένα των κλινικών δοκιμών με την χρήση Κερσετίνης στο Μεταβολικό Σύνδρομο;

Στην μελέτη ανασκόπησης και μετά-ανάλυσης των κλινικών δοκιμών για την χρήση της κερσετίνης στο μεταβολικό σύνδρομο των Vahidreza Ostadmohammadi και συνεργατών (199) με τίτλο: «Επιδράσεις των συμπληρωμάτων κερσετίνης στον γλυκαιμικό έλεγχο μεταξύ ασθενών με μεταβολικό σύνδρομο και συναφείς διαταραχές: Μια συστηματική ανασκόπηση και μετά-ανάλυση τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών», οι συντάκτες της μελέτης αυτής περιγράφουν: «Πρόσφατα, αντιοξειδωτικά συμπληρώματα έχουν αξιολογηθεί ευρέως για να μειώσει την εξέλιξη των μεταβολικών διαταραχών.

Η Κερσετίνη είναι ένα καλά αναγνωρισμένο φλαβονοειδές με αντιοξειδωτικές επιδράσεις που βρίσκεται φυσικά σε τρόφιμα όπως τα κρεμμύδια, τα μήλα, το κόκκινο κρασί, και το τσάι.

Εκτεταμένα στοιχεία έχουν δείξει ευνοϊκές επιπτώσεις της στις μεταβολικές διαταραχές, συμπεριλαμβανομένης της υπέρτασης, την παχυσαρκία, την αντίσταση στην ινσουλίνη, και τις καρδιαγγειακές παθήσεις.

Οι επιστημονικές διεθνείς βάσεις δεδομένων, συμπεριλαμβανομένων των Cochrane Library, EMBASE, PubMed και Web of Science, ερευνήθηκαν για σχετικές μελέτες που δημοσιεύθηκαν μέχρι τις 30 Αυγούστου 2018. Μια στρατηγική αναζήτησης αναπτύχθηκε για το MeSH και λέξεις-κλειδιά κειμένου, παρέμβαση και τα αποτελέσματα.

Συνολικά, 357 δημοσιεύσεις βρέθηκαν μέσω της αρχικής έρευνας. Από αυτές, 165 άρθρα εισήχθησαν στο στάδιο της διαλογής. Μετά τον αποκλεισμό των μη βοηθητικών μελετών μέσω της διαλογής ανά τίτλο και περίληψη, 28 δημοσιεύσεις παρέμειναν για το δεύτερο στάδιο διαλογής. Τέλος, 9 μελέτες με 10 μεγέθη πληρούσαν τα κριτήρια ένταξης και συμπεριλήφθηκαν στην τρέχουσα μετά-ανάλυση.

Οι συντάκτες της μελέτης ανασκόπησης και μετά-ανάλυσης των κλινικών δοκιμών για την χρήση της κερσετίνης στο μεταβολικό σύνδρομο των Vahidreza Ostadmohammadi και συνεργατών (199) με τίτλο: «Επιδράσεις των συμπληρωμάτων κερσετίνης στον γλυκαιμικό έλεγχο μεταξύ ασθενών με μεταβολικό σύνδρομο και συναφείς διαταραχές: Μια συστηματική ανασκόπηση και μετά-ανάλυση τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών», καταλήγουν (199):

«Η τρέχουσα μετά-ανάλυση έδειξε ότι τα συμπληρώματα κερσετίνης δεν επηρέασαν τον γλυκαιμικό έλεγχο μεταξύ των ασθενών με MetS και τις σχετικές διαταραχές.

Η ανάλυση υποομάδων με βάση τη διάρκεια ≥8 εβδομάδων και η χρήση κερσετίνης μείωσε σημαντικά τα επίπεδα της γλυκόζης νηστείας (FPG).

Επίσης, τα επίπεδα ινσουλίνης μειώθηκαν σημαντικά μετά από συμπλήρωση με κερσετίνη σε μελέτες που συμμετείχαν άτομα ηλικίας <45 ετών (199)».

Ποια είναι τα δεδομένα των κλινικών δοκιμών με την χρήση Εκχυλισμάτων Ροδιού στο Μεταβολικό Σύνδρομο;

Στην μελέτη ανασκόπησης και μετά-ανάλυσης των κλινικών δοκιμών για την χρήση εκχυλισμάτων ροδιού στο μεταβολικό σύνδρομο των Chen Hou και συνεργατών (200) με τίτλο: «Ευεργετικές επιδράσεις του ροδιού στο μεταβολισμό των λιπιδίων σε μεταβολικές διαταραχές», οι συντάκτες της μελέτης αυτής περιγράφουν: «Τα αυξανόμενα στοιχεία έχουν καταδείξει τη θετική ρυθμιστική επίδραση μερικών φυσικών θρεπτικών ουσιών στην ανισορροπία λιπιδίων.

Το Ρόδι (Punica granatum Linn), ένα γευστικό φρούτο που προέρχονται από τη Μέση Ανατολή, διανέμεται κυρίως σε υποτροπικές και εύκρατες περιοχές και έχει ένα ευρύ φάσμα φύτευσης.

Στην μελέτη ανασκόπησης και μετά-ανάλυσης των κλινικών δοκιμών για την χρήση εκχυλισμάτων ροδιού στο μεταβολικό σύνδρομο των Chen Hou και συνεργατών (200) με τίτλο: «Ευεργετικές επιδράσεις του ροδιού στο μεταβολισμό των λιπιδίων σε μεταβολικές διαταραχές», οι συντάκτες της μελέτης καταλήγουν:

«Συγκεκριμένα, τις τελευταίες δεκαετίες, τα εκχυλίσματα ροδιού και οι δραστικές ενώσεις τους έχουν βρεθεί να ασκούν ρυθμιστική επίδραση στη δυσρύθμιση του μεταβολισμού των λιπιδίων.

Κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι ο χυμός ροδιού μειώνει την υπεροξείδωση των λιπιδίων πλάσματος σε υγιή άτομα και ρυθμίζει την ανισορροπία του μεταβολισμού των λιπιδίων σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 (T2DM), γεγονός που υποδηλώνει ότι το ρόδι είναι μια πολλά υποσχόμενη προσέγγιση για αυτή τη μεταβολική διαταραχή.

Ωστόσο, τα κλινικά στοιχεία είναι περιορισμένα και χρειάζεται περισσότερη κλινική έρευνα για τις ουσίες που σχετίζονται με το ρόδι για να εδραιωθεί περαιτέρω η αποτελεσματικότητα του ροδιού (200)».

Ποια είναι τα δεδομένα των κλινικών δοκιμών με την χρήση Ρεσβερατρόλης στο Μεταβολικό Σύνδρομο;

Στην μελέτη ανασκόπησης και μετά-ανάλυσης των κλινικών δοκιμών για την χρήση εκχυλισμάτων ροδιού στο μεταβολικό σύνδρομο των Chih-Yao Hou και συνεργατών (201) με τίτλο: «Οι επιδράσεις της ρεσβερατρόλης στη θεραπεία του μεταβολικού συνδρόμου», οι συντάκτες της μελέτης αυτής περιγράφουν: «Η ρεσβερατρόλη (trans-3,5,40-trihydroxystilbene) είναι ευρέως γνωστή ως φαινολική ένωση από την οικογένεια stilbene, με μια δομή C6-C2-C6 που περιέχει τρεις ομάδες υδροξυλίου και ισχυρή αντιοξειδωτική δράση, η οποία βρίσκεται σε διάφορα φυτά.

Στα φυτά, η ρεσβερατρόλη χρησιμεύει ως προστατευτικό κατά της υπεριώδους ακτινοβολίας (UV) και παίζει ρόλο ως αμυντική ένωση κατά των παθογόνων παραγόντων λοίμωξης, τον τραυματισμό, και τις αβιοτικές πιέσεις.

Είναι παρόν σε πάνω από 70 τύπους φυτών, συμπεριλαμβανομένων των δερμάτων των σταφυλιών, των σπόρων σταφυλιών, των σπόρων cassia, των φρούτων πάθους, του λευκού τσαγιού, των δαμάσκηνων, και των αραχίδων.

Η ρεσβερατρόλη δρα μέσω διαφορετικών μηχανισμών για τη βελτίωση των συμπτωμάτων του μεταβολικού συνδρόμου και των σχετικών διαταραχών.

Η δράση της ρεσβερατρόλης στην οικογένεια πρωτεϊνών SIRT1

Οι αλλαγές στην έκφραση sirtuin είναι κρίσιμες σε διάφορες ασθένειες, συμπεριλαμβανομένου του μεταβολικού συνδρόμου, των καρδιαγγειακών ασθενειών, του καρκίνου, και της νευροεκφύλισης.

Τα αυξανόμενα επίπεδα της πρωτεΐνης SIRT1 βοηθούν στον έλεγχο ορισμένων παθήσεων που σχετίζονται με ασθένειες, συμπεριλαμβανομένης της παχυσαρκίας, των καρδιαγγειακών παθήσεων και της νευροεκφύλισης.

Η ρεσβερατρόλη ενεργοποιεί sirtuins (SIRT)1, η οποία έχει μια ποικιλία βιολογικών επιδράσεων, συμπεριλαμβανομένων των καρδιοπροστατευτικών, αντιοξειδωτικών και αντιφλεγμονωδών επιδράσεων.

Η δράση της ρεσβερατρόλης στην AMPK

Η πρωτεΐνη κινάση (AMPK) είναι μια πρωτεϊνική κινάση που διατηρεί την ομοιόσταση στα κύτταρα και τα όργανα. H AMPK είναι ένας βασικός μηχανισμός ανταπόκρισης σε θρεπτικά συστατικά.

Η λειτουργία της κινάσης αυτής  ενεργοποιεί μια αλληλουχία συμβάντων που έχουν σαν αποτέλεσμα την ρύθμιση του μεταβολισμού ολόκληρου του σώματος, συντονίζοντας πολλές μεταβολικές αντιδράσεις διατηρώντας την μεταβολική ομοιόσταση και μπορεί να προκαλέσει τη φλεγμονώδη αντίδραση.

Μελέτες έχουν δείξει ότι, η ρεσβερατρόλη έχει τη δυνατότητα να ενεργοποιήσει την SIRT1, την AMPK, και πυρηνικό παράγοντα μεταγραφής Nrf2 και αντιοξειδωτικές οδούς άμυνας.

Στην μελέτη ανασκόπησης και μετά-ανάλυσης των κλινικών δοκιμών για την χρήση εκχυλισμάτων ροδιού στο μεταβολικό σύνδρομο των Chih-Yao Hou και συνεργατών (201) με τίτλο: «Οι επιδράσεις της ρεσβερατρόλης στη θεραπεία του μεταβολικού συνδρόμου», οι συντάκτες της μελέτης αυτής καταλήγουν:

«Πρόσφατα, μια μετά-ανάλυση που ερευνά τους φλεγμονώδεις δείκτες μεταξύ των ασθενών με μεταβολικό σύνδρομο και τις σχετικές διαταραχές έδειξε ότι τα συμπληρώματα ρεσβερατρόλης μείωσαν σημαντικά τις συγκεντρώσεις C-αντιδρώσας πρωτεΐνης (CRP) και TNF-α, ενώ δεν υπήρξε καμία σημαντική αλλαγή στις συγκεντρώσεις ιντερλευκίνης 6 (IL-6) και του υπεροξειδίου της δισμουτάσης.

Το συμπέρασμα είναι ότι, τα συμπληρώματα της ρεσβερατρόλης έδειξαν μια πολλά υποσχόμενη επίδραση στη μείωση ορισμένων φλεγμονωδών δεικτών μεταξύ των ασθενών με μεταβολικό σύνδρομο και συναφείς διαταραχές (201)».

Ποια είναι τα δεδομένα των κλινικών δοκιμών με την χρήση Q10 στο Μεταβολικό Σύνδρομο;

Στην μελέτη ανασκόπησης και μετά-ανάλυσης των κλινικών δοκιμών για την χρήση του Q10 στο μεταβολικό σύνδρομο των Vladlena I. Zozina και συνεργατών (202) με τίτλο: «Το Συνένζυμο Q10 στις καρδιαγγειακές και μεταβολικές ασθένειες: Τρέχουσα κατάσταση του προβλήματος», οι συντάκτες της μελέτης αυτής περιγράφουν: «Το Q10 απαντάται στα μιτοχόνδρια των κυττάρων σε δύο μορφές: την αξειδωμένη μορφή γνωστή ως οθμπικινόνη (ubiquinone) και την αναγωγική μορφή ην ουμπικινόλη (ubiquinol). 

Στον οργανισμό του υγιούς ανθρώπου, η ουμπικινόνη βρίσκεται σε μια καθορισμένη αναλογία για την προστασία του οργανισμού από το οξειδωτικό στρες. Η αναλογία ubiquinone-ubiquinol θεωρείται ότι είναι δείκτης του οξειδωτικού στρες.

Οι ασθενείς με T2DM έχουν ανεπάρκεια ubiquinol, η οποία αλληλεπιδρά με τις ελεύθερες ρίζες οξυγόνου (ROS) και αζώτου (RNS) και προστατεύει τον οργανισμό.

Εκτός από αυτό, η αναλογία ubiquinone-ubiquinol είναι πολύ υψηλότερη σε ασθενείς με T2DM μετά το πρωινό και όλη την ημέρα, που υποδηλώνει ένα αυξημένο οξειδωτικό στρες στη φάση της μεταγευματικής υπεργλυκαιμίας.

Στην μελέτη ανασκόπησης και μετά-ανάλυσης των κλινικών δοκιμών για την χρήση του Q10 στο μεταβολικό σύνδρομο των Vladlena I. Zozina και συνεργατών (202) με τίτλο: «Το Συνένζυμο Q10 στις καρδιαγγειακές και μεταβολικές ασθένειες: Τρέχουσα κατάσταση του προβλήματος», οι συντάκτες της μελέτης αυτής καταλήγουν (202):

«Σε ασθενείς με μεταβολικό σύνδρομο η ημερήσια πρόσληψη CoQ10 είχαν ευεργετικές επιδράσεις στα επίπεδα ινσουλίνης στον ορό, στο Μοντέλο Αξιολόγησης Model Assessment of Insulin Resistance (HOMAIR), στο Μοντέλο Αξιολόγησης  Homeostatic Model Assessment of β-cell Function (HOMA-B) και στην συγκέντρωση της αντιοξειδωτικής ικανότητας στο πλάσμα (202)».

Ποια είναι τα τελικά συμπεράσματα των κλινικών μελετών;

Στην μελέτη ανασκόπησης των κλινικών δοκιμών των Vibha Rani και συνεργατών (203) με τίτλο: «Οξειδωτικό στρες και μεταβολικές διαταραχές: Παθογένεση και θεραπευτικές στρατηγικές», οι συντάκτες της μελέτης αυτής καταλήγουν (203):

«Ο τρόπος ζωής και η διατροφή που σχετίζονται με χρόνιες μη μεταδοτικές ασθένειες έχουν ήδη καταστεί ένα σημαντικό βάρος για την παγκόσμια υγειονομική περίθαλψη.

Μια πολυσχιδής στρατηγική αντιμετώπισης αυτής της επιδημίας πρέπει να εξελιχθεί και να εφαρμοστεί για να ανακόψει την αυξανόμενη παλίρροια των ασθενειών του μεταβολικού συνδρόμου.

Μαζί με την υποστήριξη της υιοθέτησης του υγιούς τρόπου ζωής, μια μαζική εισροή χρηματοδότησης για την έρευνα στον τομέα του μεταβολικού συνδρόμου είναι η μεγάλη ανάγκη αυτή την ώρα.

Δεδομένου ότι το οξειδωτικό στρες έχει αναδυθεί ως κεντρικός παράγοντας σε χρόνιες μεταβολικές ασθένειες όπως ο διαβήτης, η παχυσαρκία, ο καρκίνος και τα καρδιαγγειακά νοσήματα, είναι επιτακτική ανάγκη να διερευνηθούν οι μηχανισμοί που διαταράσσουν την κανονική ισορροπία μεταξύ οξειδωτικών και αντιοξειδωτικών διεργασιών.

Η έντονη απελευθέρωση ROS και RNS (από ενδογενείς καθώς και εξωγενείς πηγές) οδηγεί στην οξείδωση των πολύ σημαντικών μακρομορίων της ζωής, συμπεριλαμβανομένων των λιπιδίων, των πρωτεϊνών και των νουκλεϊνικών οξέων.

Η επίμονη οξειδωτική βλάβη του DNA που προκαλείται από το οξειδωτικό στρες μπορεί όχι μόνο να οδηγήσει σε γονιδιακή αστάθεια, αλλά και να ενεργοποιήσει παράγοντες μεταγραφής και να προκαλέσει την έκφραση των πρωτο-ογκογονιδίων.

Περαιτέρω, τα κατεστραμμένα μακρομόρια διαταράσσουν την κανονική κυτταρική φυσιολογία που οδηγεί σε κυτταρικές μεταβολικές διαταραχές που σχετίζονται με ασθένειες.

Προκειμένου να αποτραπεί η ανάπτυξη ή για να επέμβουμε κλινικά σε αυτές τις ανωμαλίες για την υγεία, συνεχώς πρέπει να διερευνώνται νέες θεραπευτικές στρατηγικές, συμπεριλαμβανομένης της χρήσης φυτικών φυσικών αντιοξειδωτικών ουσιών.

Υπό το φως των καταστροφικών συνεπειών του οξειδωτικού στρες και της χρόνιας φλεγμονής στο μεταβολικό σύνδρομο, είναι επιτακτική ανάγκη να προσδιοριστούν οι μοριακοί στόχοι που μπορούν να βοηθήσουν στην αποκατάσταση της οξειδωτικής ισορροπίας για μια καλύτερη υγεία.

Η μελλοντική έρευνα θα πρέπει να επικεντρωθεί στην κατανόηση των μηχανισμών της νόσου και στην ανίχνευση κοινών στόχων για την πρόληψη ή τη θεραπεία παθολογιών που προκαλούνται από το οξειδωτικό στρες σε άτομα με μεταβολικές διαταραχές (203)».

Βιβλιογραφία

  1. Mohammad G. Saklayen, The Global Epidemic of the Metabolic Syndrome, Current Hypertension Reports (2018) 20: 12, https://doi.org/10.1007/s11906-018-0812-z
  2. Alberti KG, Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ, Cleeman JI, Donato KA, et al. Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity. Circulation. 2009;120(16):1640–5.
  3. National Center for Health Statistics, Division of Health Interview Statistics. Crude and age-adjusted percentage of civilian, noninstitutionalized adults with diagnosed diabetes, United States, 1980–2010. National Center for Chronic Disease Prevention and Health Promotion, Ed. Atlanta, GA, Centers for Disease Control and Prevention, Division of Diabetes Translation, 2012.
  4. Palaniappan LP, Wong EC, Shin JJ, et al. Asian Americans have greater prevalence of metabolic syndrome despite lower body mass index. In J Obe. 2017;35:393–400. doi: 10.1038/ijo.2010.152. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  5. 2015 Obesity collaborators GBD. Health effects of overweight and obesity in 195 countries over 25 years. N Engl J Med. 2017; [PMC free article] [PubMed]
  6. Firmann M, Mayor V, Vidal PM, et al. The CoLaus study: a population based study to investigate the epidemiology and genetic determinants of cardiovascular risk factors and metabolic syndrome. BMC Cardiovasc Disord. 2008;8:6. doi: 10.1186/1471-2261-8-6. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  7. Ogurtsova K, Fernandes JD, Huang Y, et al. IDF Diabetes Atlas: global estimates for the prevalence of diabetes for 2015 and 2040. Diabetes research and clinicalpractice. 2017;128:40–50. doi: 10.1016/j.diabres.2017.03.024. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  8. Delvari A, Forouanafar MH, Alikhani S et al. First nationwide study of the prevalence of the metabolic syndrome and optimal cutoff points of waist circumference in the Middle East. [PMC free article] [PubMed]
  9. Uzma Zafar, Saba Khaliq, Hafiz Usman Ahmad, Sobia Manzoor, Khalid P. Lone, Metabolic syndrome: an update on diagnostic criteria, pathogenesis, and genetic links, REVIEW ARTICLE, Hormones, https://doi.org/10.1007/s42000-018-0051-3
  10. Kaur J (2014) A comprehensive review on metabolic syndrome. Cardiol Res Pract 2014:943162
  11. Wen J, Yang J, Shi Y (2015) Comparisons of different metabolic syndrome definitions and associations with coronary heart disease, stroke, and peripheral arterial disease in a rural Chinese population. PLoS One 10:e0126832
  12. Wisse BE (2004) The inflammatory syndrome: the role of adipose tissue cytokines inmetabolic disorders linked to obesity. J AmSoc Nephrol 15:2792–2800
  13. Jason S, CuiW(2016) Proliferation, survival and metabolism: the role of PI3K/AKT/mTOR signaling in pluripotency and cell fate determination. Development 143:3050–3060
  14. Draznin B (2010) Mitogenic action of insulin: friend foe or “frenemy”? Diabetologia 53:229–233
  15. Schulman IH, Zhou MS (2009) Vascular insulin resistance: a potential link between cardiovascular and metabolic diseases. Curr Hypertens Rep 11:48–55
  16. Zhou M-S,Wang A, Yu H (2014) Link between insulin resistance and hypertension: what is the evidence from evolutionary biology? Diabetol Metab Syndr 6:12
  17. Brown MS, Goldstein JL (2008) Selective versus total insulin resistance: a pathogenic paradox. Cell Metab 7:95–96
  18. Ginsberg HN, Zhang YL, Hernandez-Ono A (2005) Regulation of plasma triglycerides in insulin resistance and diabetes. Arch Med Res 36:232–240
  19. Gastaldelli A, Gaggini M, DeFronzo RA (2017) Role of adipose tissue insulin resistance in the natural history of type 2 diabetes: results from the San Antonio metabolism study. Diabetes 66:815–822
  20. Consitt LA, Bell JA, Houmard JA (2009) Intramuscular lipid metabolism, insulin action, and obesity. IUBMB Life 61:47–55
  21. Martins AR, Nachbar RT, Gorjao R (2012) Mechanisms underlying skeletal muscle insulin resistance induced by fatty acids: importance of the mitochondrial function. Lipids Health Dis 11:30
  22. DeFronzo RA, Tripathy D (2009) Skeletal muscle insulin resistance is the primary defect in type 2 diabetes. Diabetes Care 32: S157–S163
  23. , Dufour S, SavageDB et al (2007) The role of skeletal muscle insulin resistance in the pathogenesis of the metabolic syndrome. Proc Natl Acad Sci U S A 104:12587–12594
  24. Cornier M-A, Dabelea D, Hernandez TL (2008) The metabolic syndrome. Endocr Rev 29:777–822
  25. Gustafson B, Hammarstedt A, Andersson CX, Smith U (2007) Inflamed adipose tissue: a culprit underlying the metabolic syndrome and atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 27: 2276–2283
  26. Heilbronn LK, Campbell LV (2008) Adipose tissue macrophages, low grade inflammation and insulin resistance in human obesity. Curr Pharm Des 14:1225–1230
  27. Castouldi A, de Souza CN, Camara NOS, Moraes-Vieira VM (2015) The macrophage switch in obesity development. Front Immunol 6:637
  28. Usman S, Jafri SA (2014) Insulin resistance study in diabetes mellitus type II and its correlation with obesity. Am J Life Sci 2: 96–102
  29. Abu-Farha M, Behbehani MK, Elkum N (2014) Comprehensive analysis of circulating adipokines and hsCRP association with cardiovascular disease risk factors and metabolic syndrome in Arabs. Cardiovasc Diabetol 13:76
  30. Gnacinska M, Małgorzewicz S, StojekM, Lysiak-SzydłowskaW, Sworczak K (2009) Role of adipokines in complications related to obesity: a review. Adv Med Sci 54:150–157
  31. Yamauchi T, Nio Y,Maki T, Kobayashi M, Takazawa T, IwabuM (2007) Targeted disruption of AdipoR1 and AdipoR2 causes abrogation of adiponectin binding and metabolic actions. Nat Med 13:332–339
  32. Kadowaki T, Yamauchi T, Kubota N, Hara K, Ueki K, Tobe K (2006) Adiponectin and adiponectin receptors in insulin resistance, diabetes, and the metabolic syndrome. J Clin Invest 116: 1784–1792
  33. Yoon MJ, Lee GY, Chung JJ, Ahn YH, Hong SH, Kim JB (2006) Adiponectin increases fatty acid oxidation in skeletal muscle cells by sequential activation of AMP-activated protein kinase, p38 mitogen-activated protein kinase, and peroxisome proliferator activated receptor alpha. Diabetes 55:2562–2570
  34. Chandran M, Phillips SA, Ciaraldi T, Henry RR (2003) Adiponectin: more than just another fat cell hormone? Diabetes Care 26:2442–2450
  35. Okamoto Y, Arita Y, NishidaMet al (2000) An adipocyte-derived plasma protein, adiponectin, adheres to injured vascular walls. Horm Metab Res 32:47–50
  36. Valsamakis G, Chetty R, McTernan PG, Al-Daghri NM, Barnett AH, Kumar S (2003) Fasting serum adiponectin concentration is reduced in Indo-Asian subjects and is related to HDL cholesterol. Diabetes Obes Metab 5:131–135
  37. Fisman EZ, Tenenbaum A (2014) Adiponectin: a manifold therapeutic target for metabolic syndrome, diabetes, and coronary disease? Cardiovasc Diabetol 13:103
  38. SwarbrickMM, Havel PJ (2008) Physiological, pharmacological, and nutritional regulation of circulating adiponectin concentrations in humans. Metab Syndr Relat Disord 6:87–102
  39. Matsuzawa Y, Funahashi T, Kihara S, Shimomura I (2004) Adiponectin and metabolic syndrome. Arterioscler Thromb Vasc Biol 24:29–33
  40. Kim JY, Ahn SV, Yoon JH et al (2013) Prospective study of serum adiponectin and incident metabolic syndrome. Diabetes Care 36: 1547–1553
  41. Mohammadi M,GozashtiMH, Aghadavood M, MehdizadehMR, Hayatbakhsh MM (2017) Clinical significance of serum IL-6 and TNF-α levels in patients with metabolic syndrome. Rep Biochem Mol Biol 6:74–79
  42. Sedger LM, McDermott MF (2014) TNF and TNF-receptors: from mediators of cell death and inflammation to therapeutic giants— past, present and future. Cytokine Growth Factor Rev 25: 453–472
  43. Dalziel B, Gosby AK, Richman RM, Bryson JM, Caterson ID (2002) Association of the TNF -308 G/A promoter polymorphism with insulin resistance in obesity. Obes Res 10:401–407
  44. Navarro-González JF, Mora-Fernández C (2008) The role of inflammatory cytokines in diabetic nephropathy. J Am Soc Nephrol 19:433–442
  45. VikramNK, Bhatt SP, Bhushan B (2011) Associations of -308G/A polymorphism of tumor necrosis factor (TNF)-α gene and serum TNF-α levels with measures of obesity, intra-abdominal and subcutaneous abdominal fat, subclinical inflammation and insulin resistance in Asian Indians in North India. Dis Markers 31:39–46
  46. Picchi A, Gao X, Belmadani S, Potter BJ, Focardi M, Chilian WM (2006) Tumor necrosis factor alpha induces endothelial dysfunction in the prediabetic metabolic syndrome. Circ Res 99:69–77
  47. Kim JH, Bachmann RA, Chen J (2009) Interleukin-6 and insulin resistance. Vitam Horm 80:613–633
  48. Bastard J-P, MaachiM, Lagathu C et al (2006) Recent advances in the relationship between obesity, inflammation, and insulin resistance. Eur Cytokine Netw 17:4–12
  49. Senn JJ, Klover PJ, Nowak IA, Mooney RA (2005) Interleukin-6 induces cellular insulin resistance in hepatocytes. Diabetes 51: 3391–3399
  50. Antuna-Puente B, Feve B, Fellahi S, Bastard J-P (2008) Adipokines: the missing link between insulin resistance and obesity. Diabete Metab 34:2–11
  51. Kern PA, Ranganathan S, Li C, Wood L, Ranganathan G (2001) Adipose tissue tumor necrosis factor and interleukin-6 expression in human obesity and insulin resistance. Am J Physiol Endocrinol Metab 280:E745–E751
  52. Geir Bjørklund M.D. , Salvatore Chirumbolo Ph.D., Role of oxidative stress and antioxidants in daily nutrition and human health, Nutrition 33 (2017) 311–321
  53. Lu YS, Huang BT, Huang YX. Reactive oxygen species formation and apoptosis in human peripheral blood mononuclear cell induced by 900MHz mobile phone radiation. Oxid Med Cell Longev 2012;2012:740280.
  54. Pall ML. Electromagnetic fields act via activation of voltage-gated calcium channels to produce beneficial or adverse effects. J Cell Mol Med 2013;17:958–65.
  55. Fulda S, Gorman AM, Hori O, Samali A. Cellular stress responses: cell survival and cell death. Int J Cell Biol 2010;2010:214074.
  56. Kültz D. Molecular and evolutionary basis of the cellular stress response. Annu Rev Physiol 2005;67:225–57.
  57. Söti C, Csermely P. Protein stress and stress proteins: Implications in aging and disease. J Biosci 2007;32:511–5.
  58. Behl T, Kaur I, Kotwani A. Implication of oxidative stress in progression of diabetic retinopathy. Surv Ophthalmol 2016;61:187–96.
  59. Luque-Contreras D, Carvajal K, Toral-Rios D, Franco-Bocanegra D, Campos-Pe~na V. Oxidative stress and metabolic syndrome: cause or consequence of Alzheimer’s disease? Oxid Med Cell Longev 2014;2014:497802.
  60. Nishikawa T, Araki E. Impact of mitochondrial ROS production in the pathogenesis of diabetes mellitus and its complications. Antioxid Redox Signal 2007;9:343–53.
  61. ChattopadhyayM, Khemka VK, Chatterjee G, Ganguly A, Mukhopadhyay S, Chakrabarti S. Enhanced ROS production and oxidative damage in subcutaneous white adipose tissue mitochondria in obese and type 2 diabetes subjects. Mol Cell Biochem 2015;399:95–103.
  62. Le Lay S, Simard G, Martinez MC, Andriantsitohaina R. Oxidative stress and metabolic pathologies: from an adipocentric point of view. Oxid Med Cell Longev 2014;2014:908539.
  63. Singh PP, Mahadi F, Roy A, Sharma P. Reactive oxygen species, reactive nitrogen species and antioxidants in etiopathogenesis of diabetes mellitus type-2. Indian J Clin Biochem 2009;24:324–42.
  64. Nicolson GL. Metabolic syndrome and mitochondrial function: molecular replacement and antioxidant supplements to prevent membrane peroxidation and restore mitochondrial function. J Cell Biochem 2007;100:1352–69.
  65. Apel K, Hirt H. Reactive oxygen species: metabolism, oxidative stress, and signal transduction. Annu Rev Plant Biol 2004;55:373–99.
  66. Thannickal VJ, Fanburg BL. Reactive oxygen species in cell signaling. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2000;279:L1005–28.
  67. Keane KN, Cruzat VF, Carlessi R, de Bittencourt PI Jr, Newsholme P. Molecular events linking oxidative stress and inflammation to insulin resistance and b-cell dysfunction. Oxid Med Cell Longev 2015;2015:181643.
  68. Furukawa S, Fujita T, Shimabukuro M, Iwaki M, Yamada Y, Nakajima Y, et al. Increased oxidative stress in obesity and its impact on metabolic syndrome. J Clin Invest 2004;114:1752–61.
  69. Holvoet P. Relations between metabolic syndrome, oxidative stress and inflammation and cardiovascular disease. Verh K Acad Geneeskd Belg 2008;70:193–219.
  70. Matsuda M, Shimomura I. Increased oxidative stress in obesity: implications for metabolic syndrome, diabetes, hypertension, dyslipidemia, atherosclerosis, and cancer. Obes Res Clin Pract 2013;7:e330–41.
  71. , Cotter TG. New insights into the role of reactive oxygen species (ROS) in cellular-signal transduction processes. Int Rev Cell Mol Biol 2015;319:221–54.
  72. ,Wang L, Li D, Jiang LH. TRPM2 Channel-mediated ROS sensitive Ca(2þ) signaling mechanisms in immune cells. Front Immunol 2015;6:407.
  73. Nazıroglu M. TRPM2 cation channels, oxidative stress and neurological diseases: where are we now? Neurochem Res 2011;36:355–66.
  74. Ye M, Yang W, Ainscough JF, Hu XP, Li X, Sedo A, et al. TRPM2 channel deficiency prevents delayed cytosolic Zn2þ accumulation and CA1 pyramidal neuronal death after transient global ischemia. Cell Death Dis 2014;5:e1541.
  75. Knowles H, Li Y, Perraud AL. The TRPM2 ion channel, an oxidative stress and metabolic sensor regulating innate immunity and inflammation. Immunol Res 2013;55:241–8.
  76. Hotamisligil GS, Arner P, Caro JF, Atkinson RL, Spiegelman BM. Increased adipose tissue expression of tumor necrosis factor-alpha in human obesity and insulin resistance. J Clin Invest 1995;95:2409–15.
  77. Kern PA, Saghizadeh M, Ong JM, Bosch RJ, Deem R, Simsolo RB. The expression of tumor necrosis factor in human adipose tissue. Regulation by obesity, weight loss, and relationship to lipoprotein lipase. J Clin Invest 1995;95:2111–9.
  78. Claria J, Dalli J, Yacoubian S, Gao F, Serhan CN. Resolvin D1 and resolvin D2 govern local inflammatory tone in obese fat. J Immunol 2012;189:2597–605.
  79. Munoz A, Costa M. Nutritionally mediated oxidative stress and inflammation. Oxid Med Cell Longev 2013;2013:610950.
  80. Olli K, Lahtinen S, Rautonen N, Tiihonen K. Betaine reduces the expression of inflammatory adipokines caused by hypoxia in human adipocytes. Br J Nutr 2013;109:43–9.
  81. Chirumbolo S, Franceschetti G, Zoico E, Bambace C, Cominacini L, Zamboni M. LPS response pattern of inflammatory adipokines in an in vitro 3 T3-L1 murine adipocyte model. Inflamm Res 2014;63:495–507.
  82. Goldfeld AE, Doyle C, Maniatis T. Human tumor necrosis factor alpha gene regulation by virus and lipopolysaccharide. Proc Natl Acad Sci U S A 1990;87:9769–73.
  83. Kwon J, Chung IY, Benveniste EN. Cloning and sequence analysis of the rat tumor necrosis factor-encoding genes. Gene 1993;132:227–36.
  84. Kabe Y, Ando K, Hirao S, Yoshida M, Handa H. Redox regulation of NFkappaB activation: distinct redox regulation between the cytoplasm and the nucleus. Antioxid Redox Signal 2005;7:395–403.
  85. Pantano C, Reynaert NL, van der Vliet A, Janssen-Heininger YM. Redoxsensitive kinases of the nuclear factor-kappaB signaling pathway. Antioxid Redox Signal 2006;8:1791–806.
  86. Janssen-Heininger YM, Poynter ME, Aesif SW, Pantano C, Ather JL, Reynaert NL, et al. Nuclear factor kappaB, airway epithelium, and asthma: Avenues for redox control. Proc Am Thorac Soc 2009;6:249–55.
  87. Adcock IM, Caramori G. Cross-talk between pro-inflammatory transcription factors and glucocorticoids. Immunol Cell Biol 2001;79:376–84.
  88. Barnes PJ. Transcription factors in airway diseases. Lab Invest 2006;86:867–72.
  89. Gechev TS, Van Breusegem F, Stone JM, Denev I, Laloi C. Reactive oxygen species as signals that modulate plant stress responses and programmed cell death. Bioessays 2006;28:1091–101.
  90. D’Autreaux B, Toledano MB. ROS as signalling molecules: mechanisms that generate specificity in ROS homeostasis. Nat Rev Mol Cell Biol 2007;8:813–24.
  91. Juranek I, Nikitovic D, Kouretas D, Hayes AW, Tsatsakis AM. Biological importance of reactive oxygen species in relation to difficulties of treating pathologies involving oxidative stress by exogenous antioxidants. Food Chem Toxicol 2013;61:240–7.
  92. Kardeh S, Ashkani-Esfahani S, Alizadeh AM. Paradoxical action of reactive oxygen species in creation and therapy of cancer. Eur J Pharmacol 2014;735:150–68.
  93. Vieira-Potter VJ. Inflammation and macrophage modulation in adipose tissues. Cell Microbiol 2014;16:1484–92.
  94. Malandrino MI, Fucho R, Weber M, Calderon-Dominguez M, Mir JF, Valcarcel L, et al. Enhanced fatty acid oxidation in adipocytes and macrophages reduces lipid-induced triglyceride accumulation and inflammation. Am J Physiol Endocrinol Metab 2015;308:E756–69.
  95. Palomba L, Silvestri C, Imperatore R, Morello G, Piscitelli F, Martella A, et al. Negative regulation of leptin-induced reactive oxygen species (ROS) formation by cannabinoid CB1 receptor activation in hypothalamic neurons. J Biol Chem 2015;290:13669–77.
  96. Romacho T, Elsen M, Röhrborn D, Eckel J. Adipose tissue and its role in organ crosstalk. Acta Physiol (Oxf) 2014;21:733–53.
  97. Diano S. Role of reactive oxygen species in hypothalamic regulation of energy metabolism. Endocrinol Metab (Seoul) 2013;28:3–5.
  98. Predonzani A, Calı B, Agnellini AH, Molon B. Spotlights on immunological effects of reactive nitrogen species: when inflammation says nitric oxide. World J Exp Med 2015;5:64–76.
  99. Bonomini F, Rodella LF, Rezzani R. Metabolic syndrome, aging and involvement of oxidative stress. Aging Dis 2015;6:109–20.
  100. Be Tu PT, Chompoo J, Tawata S. Hispidin and related herbal compounds from Alpinia zerumbet inhibit both PAK1-dependent melanogenesis in melanocytes and reactive oxygen species (ROS) production in adipocytes. Drug Discov Ther 2015;9:197–204.
  101. Anjaneyulu M, Chopra K. Quercetin, an anti-oxidant bioflavonoid, attenuates diabetic nephropathy in rats. Clin Exp Pharmacol Physiol 2004;31:244–8.
  102. [88] Devi KP, Malar DS, Nabavi SF, Sureda A, Xiao J, Nabavi SM, et al. Kaempferol and inflammation: from chemistry to medicine. Pharmacol Res 2015;99:1–10.
  103. Heim KE, Tagliaferro AR, Bobilya DJ. Flavonoid antioxidants: chemistry, metabolism and structure-activity relationships. J Nutr Biochem 2002;13:572–84.
  104. Lin L, Pang W, Chen K, Wang F, Gengler J, Sun Y, et al. Adipocyte expression of PU.1 transcription factor causes insulin resistance through upregulation of inflammatory cytokine gene expression and ROS production. Am J Physiol Endocrinol Metab 2012;302:E1550–9.
  105. Ji S, Li W, Bao L, Han P, Yang W, Ma L, et al. PU.1 promotes miR-191 to inhibit adipogenesis in 3 T3-L1 preadipocytes. Biochem Biophys Res Commun 2014;451:329–33.
  106. Kulyte A, Belarbi Y, Lorente-Cebrian S, Bambace C, Arner E, Daub CO, et al. Additive effects of microRNAs and transcription factors on CCL2 production in human white adipose tissue. Diabetes 2014;63:1248–58.
  107. Santilli F, Guagnano MT, Vazzana N, La Barba S, Davi G. Oxidative stress drivers and modulators in obesity and cardiovascular disease: from biomarkers to therapeutic approach. Curr Med Chem 2015;22:582–95.
  108. Maachi M, Pieroni L, Bruckert E, Jardel C, Fellahi S, Hainque B, et al. Systemic low-grade inflammation is related to both circulating and adipose tissue TNFalpha, leptin and IL-6 levels in obese women. Int J Obes Relat Metab Disord 2004;28:993–7.
  109. Decreau RA, Collman JP. Three toxic gases meet in the mitochondria. Front Physiol 2015;6:210.
  110. Indo HP, Yen HC, Nakanishi I, Matsumoto K, Tamura M, Nagano Y, et al. A mitochondrial superoxide theory for oxidative stress diseases and aging. J Clin Biochem Nutr 2015;56:1–7.
  111. De Haes W, Frooninckx L, Van Assche R, Smolders A, Depuydt G, Billen J, et al. Metformin promotes lifespan through mitohormesis via the peroxiredoxin PRDX-2. Proc Natl Acad Sci U S A 2014;111:E2501–9.
  112. Yun J, Finkel T. Mitohormesis. Cell Metab 2014;19:757–66.
  113. Galluzzi L, Kepp O, Trojel-Hansen C, Kroemer G. Mitochondrial control of cellular life, stress, and death. Circ Res 2012;111:1198–207.
  114. Wittkopp S, Staimer N, Tjoa T, Gillen D, Daher N, Shafer M, et al. Mitochondrial genetic background modifies the relationship between traffic-related air pollution exposure and systemic biomarkers of inflammation. PLoS One 2013;8:e64444.
  115. Senft D, Ronai ZA. UPR, autophagy, and mitochondria crosstalk underlies the ER stress response. Trends Biochem Sci 2015;40:141–8.
  116. Eletto D, Chevet E, Argon Y, Appenzeller-Herzog C. Redox controls UPR to control redox. J Cell Sci 2014;127:3649–58.
  117. Ozcan L, Ergin AS, Lu A, Chung J, Sarkar S, Nie D, et al. Endoplasmic reticulum stress plays a central role in development of leptin resistance. Cell Metab 2009;9:35–51.
  118. Hummasti S, Hotamisligil GS. Endoplasmic reticulum stress and inflammation in obesity and diabetes. Circ Res 2010;107:579–91.
  119. Pluquet O, Pourtier A, Abbadie C. The unfolded protein response and cellular senescence. A review in the theme: cellular mechanisms of endoplasmic reticulum stress signaling in health and disease. Am J Physiol Cell Physiol 2015;308:C415–25.
  120. Nutritional antioxidants and the modulation of inflammation: theory and practice. New Horiz 1994;2:175–85.
  121. Mohsen Mazidi, Peyman Rezaie, Andre Pascal Kengne, Majid Ghayour Mobarhan, Gordon A. Ferns, Gut microbiome and metabolic syndrome, a Review, Diabetes & Metabolic Syndrome: Clinical Research & Reviews 10S (2016) S150–S157, http://dx.doi.org/10.1016/j.dsx.2016.01.024
  122. Gomes AC, Bueno AA, de Souza RG, Mota JF. Gut microbiota, probiotics and diabetes. Nutr J 2014;13:60.
  123. Jia W, Li H, Zhao L, Nicholson JK. Gut microbiota: a potential new territory for drug targeting. Nat Rev Drug Discov 2008;7(2):123–9.
  124. Martin FP, Dumas ME, Wang Y, Legido-Quigley C, Yap IK, Tang H, et al. A topdown systems biology view of microbiome-mammalian metabolic interactions in a mouse model. Mol Syst Biol 2007;3:112.
  125. Guamer F. Role of intestinal flora in health and disease. Nutr Hospital 2007;22(Suppl. 2):14–9.
  126. Naseer MI, Bibi F, Alqahtani MH, Chaudhary AG, Azhar EI, Kamal MA, et al. Role of gut microbiota in obesity, type 2 diabetes and Alzheimer’s disease. CNS & Neurol Disord Drug Targets 2014;13(2):305–11.
  127. Quigley EM. Gut bacteria in health and disease. Gastroenterol Hepatol 2013;9(9):560–9.
  128. Bai AP, Ouyang Q, Xiao XR, Li SF. Probiotics modulate inflammatory cytokine secretion from inflamed mucosa in active ulcerative colitis. Int J Clin Pract 2006;60(3):284–8.
  129. Lijnen HR. Angiogenesis and obesity. Cardiovasc Res 2008;78(2):286–93.
  130. Turroni F, Ribbera A, Foroni E, van Sinderen D, Ventura M. Human gut microbiota and bifidobacteria: from composition to functionality. Antonie Leeuwenhoek 2008;94(1):35–50.
  131. Russell DA, Ross RP, Fitzgerald GF, Stanton C. Metabolic activities and probiotic potential of bifidobacteria. Int J Food Microbiol 2011;149(1):88–105.
  132. Scheepers LE, Penders J, Mbakwa CA, Thijs C, Mommers M, Arts IC. The intestinal microbiota composition and weight development in children: the KOALA Birth Cohort Study. Int J Obes (Lond) 2015;39(1):16–25.
  133. Ng M, Fleming T, Robinson M, Thomson B, Graetz N, Margono C, et al. Global, regional, and national prevalence of overweight and obesity in children and adults during 1980–2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet 2014;384(9945):766–81. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(14)60460-8 .
  134. Lim SS, Vos T, Flaxman AD, Danaei G, Shibuya K, Adair-Rohani H, et al. A comparative risk assessment of burden of disease and injury attributable to 67 risk factors and risk factor clusters in 21 regions, 1990–2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet 2012; 380(9859):2224–60.
  135. Bajzer M, Seeley RJ. Physiology: obesity and gut flora. Nature 2006;444(7122): 1009–10.
  136. Ley RE, Turnbaugh PJ, Klein S, Gordon JI. Microbial ecology: human gut microbes associated with obesity. Nature 2006;444(7122):1022–3.
  137. Li M, Wang B, Zhang M, Rantalainen M, Wang S, Zhou H, et al. Symbiotic gut microbes modulate human metabolic phenotypes. Proc Natl Acad Sci U S A 2008;105(6):2117–22.
  138. Reigstad CS, Lunden GO, Felin J, Backhed F. Regulation of serum amyloid A3 (SAA3) in mouse colonic epithelium and adipose tissue by the intestinal microbiota. PLoS ONE 2009;4(6):e5842.
  139. Backhed F, Manchester JK, Semenkovich CF, Gordon JI. Mechanisms underlying the resistance to diet-induced obesity in germ-free mice. Proc Natl Acad Sci U S A 2007;104(3):979–84.
  140. Cani PD, Delzenne NM. The role of the gut microbiota in energy metabolism and metabolic disease. Curr Pharmaceut Design 2009;15(13):1546–58.
  141. Guida S, Venema K. Gut microbiota and obesity: involvement of the adipose tissue. J Funct Foods 2015;14(0):407–23.
  142. Remely M, Tesar I, Hippe B, Gnauer S, Rust P, Haslberger AG. Gut microbiota composition correlates with changes in body fat content due to weight loss. Benefic Microbes 2015;1–9.
  143. Sanchez M, Panahi S, Tremblay A. Childhood obesity: a role for gut microbiota? Int J Environ Res Public Health 2015;12(1):162–75.
  144. Turnbaugh PJ, Ley RE, Mahowald MA, Magrini V, Mardis ER, Gordon JI. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest. Nature 2006;444(7122):1027–31.
  145. Hartstra AV, Bouter KEC, Ba¨ckhed F, Nieuwdorp M. Insights into the role of the microbiome in obesity and type 2 diabetes. Diabetes Care 2015;38(1): 159–65.
  146. Villanueva-Millan MJ, Perez-Matute P, Oteo JA. Gut microbiota: a key player in health and disease. A review focused on obesity. J Physiol Biochem 2015;71:509–25.
  147. Turnbaugh PJ, Gordon JI. The core gut microbiome, energy balance and obesity. J Physiol 2009;587(Pt 17):4153–8.
  148. Angelakis E, Armougom F, Million M, Raoult D. The relationship between gut microbiota and weight gain in humans. Fut Microbiol 2012;7(1):91–109.
  149. Cani PD, Bibiloni R, Knauf C, Waget A, Neyrinck AM, Delzenne NM, et al. Changes in gut microbiota control metabolic endotoxemia-induced inflammation in high-fat diet-induced obesity and diabetes in mice. Diabetes 2008;57(6):1470–81.
  150. Dutton S, Trayhurn P. Regulation of angiopoietin-like protein 4/fastinginduced adipose factor (Angptl4/FIAF) expression in mouse white adipose tissue and 3T3-L1 adipocytes. Br J Nutr 2008;100(1):18–26.
  151. Dore´ J, Blottie` re H. The influence of diet on the gut microbiota and its consequences for health. Curr Opin Biotechnol 2015;32(0):195–9.
  152. Graf D, Di Cagno R, Fa˚ k F, Flint HJ, Nyman M, Saarela M, et al. Contribution of diet to the composition of the human gut microbiota. Microb Ecol Health Dis 2015;26. http://dx.doi.org/10.3402/mehd.v26.26164.
  153. Cani PD, Van Hul M. Novel opportunities for next-generation probiotics targeting metabolic syndrome. Curr Opin Biotechnol 2015;32(0):21–7.
  154. Nakamura YK, Omaye ST. Metabolic diseases and pro- and prebiotics: mechanistic insights. Nutr Metab 2012;9(1):60.
  155. Sekhar MS, Unnikrishnan MK. Probiotic research for diabetes prevention. Nutrition 2015;31(1):248.
  156. Ali AA, Velasquez MT, Hansen CT, Mohamed AI, Bhathena SJ. Effects of soybean isoflavones, probiotics, and their interactions on lipid metabolism and endocrine system in an animal model of obesity and diabetes. J Nutr Biochem 2004;15(10):583–90.
  157. Schrezenmeir J, de Vrese M. Probiotics, prebiotics, and synbiotics – approaching a definition. Am J Clin Nutr 2001;73(2 Suppl.):361s–4s.
  158. Gibson GR, Roberfroid MB. Dietary modulation of the human colonic microbiota: introducing the concept of prebiotics. J Nutr 1995;125(6):1401–12.
  159. Roberfroid M. Prebiotics: the concept revisited. J Nutr 2007;137(3 (Suppl.2)):830s–7s.
  160. Roberfroid MB. Prebiotics and probiotics: are they functional foods? Am. J. Clin. Nutr. 2000;71(6 Suppl.). 1682S–7S; discussion 8S–90S.
  161. Vinderola G, Binetti A, Burns P, Reinheimer J. Cell viability and functionality of probiotic bacteria in dairy products. Front Microbiol 2011;2:70.
  162. Everard A, Cani PD. Diabetes, obesity and gut microbiota. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2013;27(1):73–83.
  163. Al-Ghalith GA, Vangay P, Knights D. The guts of obesity: progress and challenges in linking gut microbes to obesity. Discov Med 2015;19(103): 81–8.
  164. . IDF diabetes atlas. 6th ed. Brussels: International Diabetes Federation; 2013.
  165. Remely M, Aumueller E, Merold C, Dworzak S, Hippe B, Zanner J, et al. Effects of short chain fatty acid producing bacteria on epigenetic regulation of FFAR3 in type 2 diabetes and obesity. Gene 2014;537(1):85–92.
  166. Tai N, Wong FS, Wen L. The role of gut microbiota in the development of type 1, type 2 diabetes mellitus and obesity. Rev Endocr Metab Disord 2015;16(1): 55–65.
  167. Vrieze A, Van Nood E, Holleman F, Salojarvi J, Kootte RS, Bartelsman JF, et al. Transfer of intestinal microbiota from lean donors increases insulin sensitivity in individuals with metabolic syndrome. Gastroenterology 2012;143(4). 913–6.e7.
  168. Kootte RS, Vrieze A, Holleman F, Dallinga-Thie GM, Zoetendal EG, de Vos WM, et al. The therapeutic potential of manipulating gut microbiota in obesity and type 2 diabetes mellitus. Diabetes Obes Metab 2012;14(2):112–20.
  169. Hamer HM, Jonkers D, Venema K, Vanhoutvin S, Troost FJ, Brummer RJ. Review article: the role of butyrate on colonic function. Aliment Pharmacol Therap 2008;27(2):104–19.
  170. Zoetendal EG, Raes J, van den Bogert B, Arumugam M, Booijink CC, Troost FJ, et al. The human small intestinal microbiota is driven by rapid uptake and conversion of simple carbohydrates. ISME J 2012;6(7):1415–26.
  171. Jeffrey AS, Maddalena LA, Merilovich M, Ellen LR (2014) A midlife crisis for the mitochondrial free radical theory of aging. Longev Healthspan 3(4):2046–2395
  172. Lobo V, Patil A, Phatak A, Chandra N (2010) Free radicals, antioxidants and functional foods: impact on human health. Pharmacogn Rev 4(8):118–126
  173. Maria GB, Letizia P, Massimo B, Andrea B (2016) Xanthine oxidoreductase-derived reactive species: physiological and pathological effects. Oxid Med Cell Longev 2016:3527579–3527587
  174. Corpas FJ, Barroso JB, Rı´o LA (2001) Peroxisomes as a source of reactive oxygen species and nitric oxide signal molecules in plant cells. Trends Plant Sci 6(4):145–150
  175. Woo CH, Eom YW, Yoo MH, You HJ, Han HJ, Song WK, Yoo YJ, Chun JS, Kim JH (2000) Tumor necrosis factor-alpha generates reactive oxygen species via a cytosolic phospholipase A2-linked cascade. J Biol Chem 13 275(41):32357–32362
  176. Olchawa MM, Pilat AK, Szewczyk GM, Sarna TJ (2016) Inhibition of phagocytic activity of ARPE-19 cells by free radical mediated oxidative stress. Free Radic Res 50(8):887–897
  177. Οι Αντιοξειδωτικές Ενώσεις (Βιοδραστικές Ενώσεις) ως Συμπληρωματική Αγωγή στην Σκλήρυνση κατά Πλάκας
  178. Οι αντιοξειδωτικές ενώσεις ανήκουν στην κατηγορία των Βιοδραστικών ενώσεων. Το Γραφείο Συμπληρωμάτων Διατροφής του Εθνικού Ινστιτούτου Υγείας των Ηνωμένων Πολιτειών έχει ορίσει ως: «Βιοδραστικές Ενώσεις, εκείνες τις ενώσεις που ως συστατικά σε τρόφιμα ή συμπληρώματα διατροφής, εκτός από εκείνα που απαιτούνται για την κάλυψη των βασικών ανθρώπινων διατροφικών αναγκών, είναι υπεύθυνα για τις αλλαγές στην κατάσταση της υγείας(27)».
  179. Pablo Pe´rez-Martınez, Dimitri P. Mikhailidis, Vasilios G. Athyros, Monica Bullo, Patrick Couture, Marıa I. Covas, Lawrence de Koning, Javier Delgado-Lista, Andre´s Dıaz-Lopez, Christian A. Drevon, Ramon Estruch, Katherine Esposito, Montserrat Fito, Marta Garaulet, Dario Giugliano, Antonio Garcıa-Rıos, Niki Katsiki, Genovefa Kolovou, Benoıt Lamarche, Maria Ida Maiorino, Guillermo Mena-Sanchez, Araceli Munoz-Garach, Dragana Nikolic, Jose´ M. Ordovas, Francisco Perez-Jime´nez, Manfredi Rizzo, Jordi Salas-Salvado, Helmut Schro¨ der, Francisco J. Tinahones, Rafael de la Torre, Ben van Ommen, Suzan Wopereis, Emilio Ros*, and Jose´ Lopez-Miranda, Lifestyle recommendations for the prevention and management of metabolic syndrome: an international panel recommendation, Nutrition ReviewsVR Vol. 75(5):307–326 doi: 10.1093/nutrit/nux014
  180. Elzbieta Dorota Miller, Angela Dziedzic, Joanna Saluk-Bijak and Michal Bijak, A Review of Various Antioxidant Compounds and their Potential Utility as Complementary Therapy in Multiple Sclerosis, Nutrients 2019, 11, 1528; doi:10.3390/nu11071528, www.mdpi.com/journal/nutrient 
  181. Jung Eun Park, P.B. Tirupathi Pichiah, Youn-Soo Cha, Vitamin D and Metabolic Diseases: Growing Roles of Vitamin D, a Review, Journal of Obesity & Metabolic Syndrome 2018;27:223-232 https://doi.org/10.7570/jomes.2018.27.4.223
  182. Liu S, Song Y, Ford ES, Manson JE, Buring JE, Ridker PM. Dietary calcium, vitamin D, and the prevalence of metabolic syndrome in middle-aged and older U.S. women. Diabetes Care 2005;28:2926-32.
  183. Ford ES, Ajani UA, McGuire LC, Liu S. Concentrations of se rum vitamin D and the metabolic syndrome among U.S. adults. Diabetes Care 2005;28:1228-30.
  184. Ishida Y, Taniguchi H, Baba S. Possible involvement of 1 alpha,25- dihydroxyvitamin D3 in proliferation and differentiation of 3T3-L1 cells. Biochem Biophys Res Commun 1988;151:1122-7.
  185. Sato M, Hiragun A. Demonstration of 1 alpha,25-dihydroxyvitamin D3 receptor-like molecule in ST 13 and 3T3 L1 preadipocytes and its inhibitory effects on preadipocyte differentiation. J Cell Physiol 1988;135:545-50.
  186. Wood RJ. Vitamin D and adipogenesis: new molecular insights. Nutr Rev 2008;66:40-6.
  187. Zhuang H, Lin Y, Yang G. Effects of 1,25-dihydroxyvitamin D3 on proliferation and differentiation of porcine preadipocyte in vitro. Chem Biol Interact 2007;170:114-23.
  188. Raederstorff D. Antioxidant activity of olive polyphenols in humans: a review. Int J Vitam Nutr Res 2009;79:152-65.
  189. Zhu W, Cai D, Wang Y, Lin N, Hu Q, Qi Y, et al. Calcium plus vitamin D3 supplementation facilitated fat loss in overweight and obese college students with very-low calcium consumption: a randomized controlled trial. Nutr J 2013;12:8.
  190. Sergeev IN, Song Q. High vitamin D and calcium intakes reduce diet-induced obesity in mice by increasing adipose tissue apoptosis. Mol Nutr Food Res 2014;58:1342-8.
  191. Ping-Delfos WC, Soares M. Diet induced thermogenesis, fat oxidation and food intake following sequential meals: influence of calcium and vitamin D. Clin Nutr 2011;30:376-83.
  192. Kobayashi H, Tokudome G, Hara Y, Sugano N, Endo S, Suetsugu Y, et al. Insulin resistance is a risk factor for the progression of chronic kidney disease. Clin Nephrol 2009;71:643-51.
  193. Martin T, Campbell RK. Vitamin D and diabetes. Diabetes Spectr 2011;24:113-8.
  194. Gagnon C, Daly RM, Carpentier A, Lu ZX, Shore-Lorenti C, Sikaris K, et al. Effects of combined calcium and vitamin D supplementation on insulin secretion, insulin sensitivity and β-cell function in multi-ethnic vitamin D-deficient adults at risk for type 2 diabetes: a pilot randomized, placebo-controlled trial. PLoS One 2014;9:e109607.
  195. Gao Y, Wu X, Fu Q, Li Y, Yang T, Tang W. The relationship between serum 25-hydroxy vitamin D and insulin sensitivity and β-cell function in newly diagnosed type 2 diabetes. J Diabetes Res 2015;2015:636891.
  196. Park S, Kim DS, Kang S. Vitamin D deficiency impairs glucosestimulatedinsulin secretion and increases insulin resistance byreducing PPAR-γ expression in nonobese Type 2 diabetic rats. J Nutr Biochem 2016;27:257-65.
  197. Maryam Azhdari, Majid Karandish, Anahita Mansoori, Metabolic benefits of curcumin supplementation in patients with metabolic syndrome: A systematic review and metaanalysis of randomized controlled trials, Phytotherapy Research. 2019;1–13.
  198. Arrigo F.G. Cicero, Alessandro Colletti, Role of phytochemicals in the management of metabolic syndrome, Phytomedicine 23 (2016) 1134–1144
  199. , Alireza Milajerdi, Elnaz Ayati, Fariba Kolahdooz, Zatollah Asemi, Effects of quercetin supplementation on glycemic control among patients with metabolic syndrome and related disorders: A systematic review and meta‐analysis of randomized controlled trials, Phytotherapy Research. 2019;1–11.
  200. Nutr. Food Res. 2019, 63, 1800773, DOI: 10.1002/mnfr.201800773
  201. , You-Lin Tain, Hong-Ren Yu and Li-Tung Huang, The Effects of Resveratrol in the Treatment of Metabolic Syndrome, Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 535; doi:10.3390/ijms20030535
  202. , Serghei Covantev, Olga A. Goroshko, Liudmila M. Krasnykh and Vladimir G. Kukes, Coenzyme Q10 in Cardiovascular and Metabolic Diseases: Current State of the Problem, Current Cardiology Reviews, 2018, 14, 164-174

Αφήστε μια απάντηση

Η ηλ. διεύθυνση σας δεν δημοσιεύεται. Τα υποχρεωτικά πεδία σημειώνονται με *