Select Your Style

Choose View Style

  • Full
  • Boxed

Choose Colour style

  • skyblue
  • green
  • blue
  • coral
  • cyan
  • eggplant
  • pink
  • slateblue
  • gold
  • red

Μελέτη ανασκόπησης: Οι βιταμίνες της Σειράς Β (B-Complex) και ο Ρόλος τους στην Λειτουργία του Οργανισμού: ο Μηχανισμός Απορρόφησης και Δράσης

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ

  1. Εισαγωγή
  2. Οι Βιταμίνες Β
  3. Οι Μηχανισμοί Δράσης και οι Λειτουργίες των Βιταμινών Β
    3.1 Ο Ρόλος των Βιταμινών Β στην Παραγωγή της Καταβολικής Ενέργειας (Καταβολισμός)
    3.2 Ο Ρόλος των Βιταμινών Β στις Αναβολικές διεργασίες (Αναβολισμός)
    3.3 Η Υπόθεση της Ομοκυστεΐνης
  4. Οι Ελλείψεις των Βιταμινών Β στις Ανεπτυγμένες Κοινωνίες
    4.1 Η Ποσότητα Λήψης των Βιταμινών Β για να είναι Αρκετή
    4.2 Η Θειαμίνη (Β1)
    4.2.1 Η Έλλειψη Θειαμίνης και οι Μηχανισμοί της Νευροεκφύλισης
    4.3 Ριβοφλαβίνη (Β2)
    4.3.1 Ριβοφλαβίνη και η Οξειδωτική Βλάβη
    4.4 Νιασίνη (Β3)
    4.4.1 NAD και Μιτοχόνδρια
    4.5 Η Χολίνη (B4)
    4.5.1 Η Χολίνη και νόσος του Alzheimer
    4.6 Το Παντοθενικό οξύ (B5)
    4.6.1 Το Παντοθενικό οξύ και Μακροζωία
    4.7 Η Πυριδοξαμίνη (Β6)
    4.7.1 Η Πυριδοξίνη και η Γλυκίωση
    4.8 Το Φολικό οξύ (B9)
    4.8.1 Το Φολικό οξύ, το Εγκεφαλικό Επεισόδιο και η Νευροεκφυλιστική Νόσος
    4.9 Η Κοβαλαμίνη (B12) και η Κατάθλιψη
  5. Ο Μηχανισμός Απορρόφησης και οι Αιτίες της Ανεπάρκειας Θειαμίνης (Β1)
    5.1 Οι Φυσιολογικές και οι Μοριακές Πτυχές της Εντερικής Διαδικασίας Απορρόφησης της Θειαμίνης
    5.2 Η Κυτταρική βιολογία της Εντερικής Διαδικασίας Απορρόφησης της Θειαμίνης: Στόχευση της μεμβράνης και η ενδοκυτταρική διακίνηση hTHTR-1 και hTHTR-2
    5.3 Οι Ρυθμιστικές Πτυχές της Διαδικασίας Απορρόφησης της Εντερικής Θειαμίνης
    5.4 Οι Παράγοντες που Επηρεάζουν Αρνητικά την Διαδικασία Απορρόφησης της Εντερικής Θειαμίνης
  6. Ο Μηχανισμός Απορρόφησης και οι Αιτίες της Ανεπάρκειας της Βιοτίνης
    6.1 Οι Φυσιολογικές και οι Μοριακές Πτυχές της Εντερικής Διαδικασίας Απορρόφησης της Βιοτίνης
    6.2 Η Κυτταρική Βιολογία της Εντερικής Διαδικασίας Απορρόφησης της Βιοτίνης και ο Προσδιορισμός Βοηθητικής Πρωτεΐνης
    6.3 Οι Πτυχές Ελέγχου της Εντερικής Διαδικασίας Απορρόφησης της Βιοτίνης
    6.4 Παράγοντες που Επηρεάζουν Αρνητικά τη Διαδικασία Απορρόφησης της Εντερικής Βιοτίνης
  7. Ο Μηχανισμός Απορρόφησης και οι Αιτίες της Ανεπάρκειας του Φυλλικού οξέος
    7.1 Οι Φυσιολογικές και οι Μοριακές Πτυχές της Διαδικασίας Απορρόφησης του Εντερικού Φυλλικού Οξέος
    7.2 Η Κυτταρική Βιολογία της Διαδικασίας Απορρόφησης Εντερικού Φυλλικού Οξέος: στόχευση μεμβράνης και ενδοκυτταρική διακίνηση hRFC και hPCFT
    7.3 Οι Πτυχές Ελέγχου της Διαδικασίας Απορρόφησης του Εντέρου για το Φυλλικό Οξύ
    7.4 Παράγοντες που Επηρεάζουν Αρνητικά τη Διαδικασία Απορρόφησης του Εντερικού Φυλλικού Οξέος
  8. Ο Μηχανισμός Απορρόφησης και οι Αιτίες της Ανεπάρκειας της Νιασίνης (του Νικοτινικού Οξέος)
  9. Ο Μηχανισμός Απορρόφησης και οι Αιτίες της Ανεπάρκειας του Παντοθενικού Οξέος
  10. Ο Μηχανισμός Απορρόφησης και οι Αιτίες της Ανεπάρκειας της Πυριδοξίνης
    10.1 Οι Φυσιολογικές Πτυχές της Εντερικής Διαδικασίας Απορρόφησης
    Πυριδοξίνης
    10.2 Οι Ρυθμιστικές Πτυχές της Εντερικής Διαδικασίας Απορρόφησης της
    Βιταμίνης Β6
  11. Ο Μηχανισμός Απορρόφησης και οι Αιτίες της Ανεπάρκειας της Ριβοφλαβίνης (RF)
    11.1 Οι Φυσιολογικές και Μοριακές Πτυχές της Εντερικής Διαδικασίας
    Απορρόφησης της RF
    11.2 Οι Ρυθμιστικές Πτυχές της Εντερικής Διαδικασίας Απορρόφησης της RF
    11.3 Οι Παράγοντες που Επηρεάζουν Αρνητικά την Εντερική Διαδικασία
    Απορρόφησης της RF
  12. Οι Πολυβιταμίνες και η Λειτουργία τους
  13. Οι Οξείες επιδράσεις των Πολυβιταμινών
  14. Οι Χρόνιες Επιδράσεις των Πολυβιταμινών στα Παιδιά
  15. Οι Χρόνιες Επιδράσεις των Πολυβιταμινών στους ενήλικες
  16. Βιβλιογραφία
  1. Εισαγωγή
    Στην μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τον David O. Kennedy [1], με τίτλο: «Η βιταμίνες Β και ο εγκέφαλος: Μηχανισμός, Δόση και Αποτελεσματικότητα – Μια Αναθεώρηση», ο συντάκτης της μελέτης αυτής αναλύοντας τις μελέτες των Smith A.G., και συνεργατών … Linke A., και συνεργατών [2-100], περιγράφει: «Παραδόξως, δεδομένης της κεντρικής φυσιολογικής σημασίας τους, η κατανόησή μας για το ρόλο της ομάδας βιταμινών Β (θειαμίνη (Β1), ριβοφλαβίνη (Β2), νιασίνη (Β3), παντοθενικό οξύ (Β5), βιταμίνη Β6, φυλλικό οξύ (Β9) και βιταμίνη Β12) στην υγεία και τη λειτουργία του οργανισμού γενικότερα και του εγκεφάλου ειδικότερα είναι περιορισμένη από πολλές απόψεις.
    Για παράδειγμα, η μεγαλύτερη ανθρώπινη επιδημιολογική και ελεγχόμενη ερευνητική προσπάθεια σε αυτόν τον τομέα έχει επικεντρωθεί σχεδόν αποκλειστικά σε ένα μικρό υποσύνολο των βιταμινών Β. Συγκεκριμένα έχει επικεντρωθεί στο φυλλικό οξύ, στην βιταμίνη Β12 και, σε μικρότερο βαθμό βιταμίνη Β6) που διαδραματίζουν τους πιο προφανείς ρόλους στο μεταβολισμό της ομοκυστεΐνης.
    Οι πολυσχιδής και διαδραστικοί ρόλοι των υπόλοιπων πέντε βιταμινών Β έχουν παραβλεφθεί σε μεγάλο βαθμό.

    Ενδεχομένως ως αποτέλεσμα αυτού, οι πολλές μελέτες παρέμβασης που έχουν περιλάβει τη χορήγηση ακριβώς του φυλλικού οξέος ± βιταμινών Β12 ή/και Β6, έχουν παραγάγει τα διφορούμενα αποτελέσματα.
    Ομοίως, ενώ έχουμε κάποια γνώση των ελάχιστων επιπέδων κάθε βιταμίνης Β που απαιτούνται για την πρόληψη της ρητής ανεπάρκειας που σχετίζονται με ασθένειες, έχουμε μια κακή κατανόηση των αρνητικών επιπτώσεων των επιπέδων κατανάλωσης που βρίσκονται πάνω από το ελάχιστο, αλλά κάτω από το βέλτιστο επίπεδο κατανάλωσης για αυτές τις βιταμίνες.
    Πράγματι, δεν έχουμε σαφή ιδέα για το πού μπορεί να βρίσκεται το βέλτιστο επίπεδο κατανάλωσης.

2. Οι Βιταμίνες Β

Οι βιταμίνες είναι μια ομάδα οργανικών ενώσεων που είναι απαραίτητες για τη φυσιολογική λειτουργία, αλλά οι οποίες δεν συντίθενται ενδογενώς από τον οργανισμό και ως εκ τούτου πρέπει να απομονωθούν σε μικρές ποσότητες από τη διατροφή.

Συνολικά, οι άνθρωποι απαιτούν επαρκείς ποσότητες 13 βιταμινών: τέσσερις λιποδιαλυτές βιταμίνες (A, D, E, K) και εννέα υδατοδιαλυτές βιταμίνες, οι οποίες περιλαμβάνουν την βιταμίνη C και τις οκτώ βιταμίνες της σειράς Β: θειαμίνη (Β1), ριβοφλαβίνη (Β2), νιασίνη (Β3), παντοθενικό οξύ (Β5), βιταμίνη Β6, φυλλικό οξύ (Β9) και βιταμίνη Β12.

Οι ίδιες οι βιταμίνες Β δεν ομαδοποιούνται με βάση οποιαδήποτε χημική δομική ομοιότητα, αλλά μάλλον όσον αφορά τη διαλυτότητά τους στο νερό και τις αλληλένδετες, κυτταρικές λειτουργίες ως συνένζυμα.

Από την άποψη της προέλευσής τους, οι βιταμίνες Β συντίθενται χαρακτηριστικά από τα φυτά, με τη σύνθεσή τους στους χλωροπλάστες, στα μιτοχόνδρια και στο κυτταρόπλασμα και παράλληλα ρυθμίζονται προσεκτικά στις κυμαινόμενες απαιτήσεις του φυτού [2, 3].

Στο φυτό εκτελούν τις ίδιες κυτταρικές λειτουργίες με τους ρόλους που θα συνεχίσουν να παίζουν στα ζώα που τα καταναλώνουν. Η μόνη εξαίρεση σε αυτό είναι η βιταμίνη Β12, η οποία συντίθεται από βακτήρια, και συνήθως απομονώνεται από ζωικά παράγωγα και τρόφιμα, με τη σύνθεση να έχει λαμβάνει χώρα, για παράδειγμα, στο πρόγο των ζώων μηρυκαστικών [3].

Αν και οι περισσότερες βιταμίνες προέρχονται τελικά από φυτά, συχνά καταναλώνονται έμμεσα από την αύξηση της τροφικής αλυσίδας σε τρόφιμα ζωικής προέλευσης, συμπεριλαμβανομένου του κρέατος, των γαλακτοκομικών προϊόντων και των αυγών.

Μερικές φορές δε, και σε μορφές που έχουν ήδη υποστεί κάποια μορφή αρχικής προσαρμογής για τη βιοδραστικότητα. Εναλλακτικά, η ενζυμική προσαρμογή για την επίτευξη των βιοδραστικών μορφών τους, όπως περιγράφεται στον πίνακα 1, θα αναληφθεί και θα λάβει χώρα ενδογενώς.

Πίνακας 1. Οι βιταμίνες Β: ονοματολογία, διαιτητικές πηγές, μορφές συνένζυμου (βιολογικοί ρόλοι), συμπτώματα ανεπάρκειας και παράγοντες κινδύνου (πέραν της χαμηλής κατανάλωσης).

Βιταμίνη Γενικά γνωστό Καλές διαιτητικές πηγές RDA1 (mg) UL 2 Κύρια βιοδραστικά συνένζυμα (και κύριος ρόλος συνένζυμου [9]) Τα συμπτώματα ανεπάρκειας Εγκεφάλου Ειδικά Συμπτώματα ανεπάρκειας Ειδικοί παράγοντες κινδύνου για ανεπάρκεια
Β1 Θειαμίνη Δημητριακά (esp. ολικής άλεσης), καστανό ρύζι, πράσινα λαχανικά, πατάτες, ζυμαρικά, συκώτι, χοιρινό, αυγά 1.2/1.1 Πυροφωσφορική θειαμίνη (Παραγωγή του δυναμικού της ομάδας εξόδου) Ήπια ανεπάρκεια: γενική κόπωση / αδυναμία γαστρεντερικά συμπτώματα [9]. Ανεπάρκεια: «Beri-beri»- Περιφερική νευρική βλάβη και καρδιαγγειακή δυσλειτουργία που οδηγεί σε: πόνο, μειωμένη αισθητηριακή αντίληψη; οίδημα, αδυναμία και πόνος στα άκρα. δύσπνοια, ακανόνιστος καρδιακός ρυθμός, καρδιακή ανεπάρκεια [11] Ήπια ανεπάρκεια: ευερεθιστότητα, συναισθηματικές διαταραχές, σύγχυση, διαταραγμένος ύπνος, απώλεια μνήμης [10]. Ανεπάρκεια: Σύνδρομο Wernicke-Korsakoff (νευροεκφύλιση, εντός του έσω θαλάμου και παρεγκεφαλίδα). Αταξία, μη φυσιολογική κινητική λειτουργία και κίνηση των ματιών, αμνησία, απάθεια, συνένωση [11] Κατάχρηση αλκοόλ, παχυσαρκία [9]
Β2 Ριβοφλαβίνη Γαλακτοκομικά προϊόντα, φυλλώδη λαχανικά, όσπρια, συκώτι, νεφρά, μαγιά, μανιτάρια 1.3/1.1 Φλαβοπρωτεΐνες: δινουκλεοτίδιο φλαβίν αδενίνης (FAD) ή μονοπυρηνοτίδιο φλαβίν (FMN) (αντιδράσεις επανασχεδιαζόδοξης) Αδυναμία, από του στόματος πόνος/ευαισθησία, κάψιμο/κνησμός των ματιών, δερματίτιδα, αναιμία [12] Κόπωση, αλλαγή προσωπικότητας, δυσλειτουργία του εγκεφάλου [12] κληρονομική δυσαπορρόφηση/χρήση ριβοφλαβίνης (επιπολασμός 10%-15%), [13]
Β3 Νιασίνη Κρέας, ψάρια, δημητριακά ολικής αλέσεως, όσπρια, μανιτάρια, ξηροί καρποί 16/14 35 mg Νικοτιναμίδιο δινουκλεοτίδη (NAD) και φωσφορικό άλας (NADP) (αντιδράσεις επαναοξαγωγού) Πέλλαγρα: δερματίτιδα/φωτοδερματίτιδα, αλωπεκία, μυϊκή αδυναμία, συσπάσεις/κάψιμο στα άκρα, αλλοιωμένο βάδισμα, διάρροια [14] Κατάθλιψη, άγχος, εξελίσσεται σε ίλιγγο, απώλεια μνήμης, παράνοια, ψυχωτικά συμπτώματα, επιθετικότητα (Pellagrous παραφροσύνη) [14] Κατάχρηση αλκοόλ
Β5 Παντοθενικό οξύ Κρέας, δημητριακά ολικής άλεσης, μπρόκολο 5 Συνζύμενο Α (CoA) (ενεργοποίηση και μεταφορά ακυλίου) Μούδιασμα/αίσθημα καύσου στα άκρα, δερματίτιδα, διάρροια [15] Εγκεφαλοπάθεια, αλλαγή συμπεριφοράς, απομυελίωση [15]
Β6 Βιταμίνη Β6  (που αναφέρεται σε: πυριδοξάλη, πυριδοξαμίνη, πυριδοξίνη) Κρέας, ψάρια, όσπρια, ξηροί καρποί, μπανάνες, πατάτες 1.3/1.3 (1.7/1.5 >50 έτος) 100 mg πυριδοξάλη-5′-φωσφορικό άλας (PLP) και πυριδοξαμίνη-5′-φωσφορικό (PMP) (Παραγωγή δυναμικού ομάδας εξόδου) Αναιμία Ευερεθιστότητα, μειωμένη εγρήγορση, κατάθλιψη, γνωστική παρακμή, άνοια, αυτόνομη δυσλειτουργία, σπασμοί [16] Κατάχρηση αλκοόλ, δυσαπορρόφηση που σχετίζεται με την ηλικία, αντισυλληπτικά φάρμακα [17]
Β7 Βιοτίνη Αυγά, συκώτι, χοιρινό, φυλλώδη λαχανικά 30 (μg) βιοτίνη (αντιδράσεις καρβοξυλίωσης) Σμηγματορροϊκό έκζεμα, μυρμήγκιασμα/κάψιμο των άκρων [18] Κατάθλιψη, λήθαργος, ψευδαισθήσεις, επιληπτικές κρίσεις [18] Διαβήτης τύπου ΙΙ, κακή gluco-ρύθμιση [19]
Β9 Φολικό οξύ/φυλλικό οξύ Φυλλώδη λαχανικά, όσπρια, εσπεριδοειδή 400 (μg) 1000 μg τετραϋδροπολατών α.ε. μεθυλτετραϋδροφοπολική (Μία μεταφορά άνθρακα) μεγαλοβλαστική αναιμία, περιφερική νευροπάθεια 3, βλάβες του νωτιαίου μυελού, μεταβολικές ανωμαλίες [20, 21] Συναισθηματικές διαταραχές 4, αλλαγές συμπεριφοράς, ψύχωση, γνωστική δυσλειτουργία/παρακμή, άνοια (inc νόσος Αλτσχάιμερ και αγγειακή άνοια) [20] Κοινοί γενετικοί πολυμορφισμοί (inc. MTHFR C667T) [2] Χαμηλή ριβοφλαβίνη και Β12 [23]
Β12 Βιταμίνη Β12  (που αναφέρεται: οι κοβαλαμίνες) Κρέας, ψάρια και άλλα ζωικά προϊόντα 2.4 (μg) Μεθυλοκοβαλαμίνη, αδενοσιλκοβαλαμίνη (ανταλλαξείες μεθυλινοκτήτες) δυσαπορρόφηση που σχετίζεται με την ηλικία [24], χορτοφάγοι, vegans [254] Γενετικοί πολυμορφισμοί [22]

1 Συνιστώμενη Ημερήσια Αποζημίωση; 2  Ανώτατο όριο—Συμβούλιο Τροφίμων και Διατροφής, Ινστιτούτο Ιατρικής, ΗΠΑ εκτιμάται «επαρκής πρόσληψη» λόγω έλλειψης δεδομένων που απαιτούνται για να καταλήξουμε σε RDA? 3  πιο διαδεδομένη για την ανεπάρκεια βιταμίνης Β12; 4  πιο διαδεδομένη για ανεπάρκεια φυλλικού οξέος.

Ένα βασικό σημείο είναι ότι εμείς, και άλλα ζώα, έχουμε χάσει γενικά την ικανότητα σύνθεσης όλης της παλέτας των βιταμινών κατά τη διάρκεια της εξέλιξής μας.

Το φαινομενικό εξελικτικό παράδοξο του γιατί ένας οργανισμός θα ωφελούταν από την απώλεια της ικανότητας σύνθεσης μιας ένωσης που απαιτείται για την επιβίωσή του επιλύεται από το γεγονός ότι, κατά τη διάρκεια της εξέλιξης και της γενετικής προσαρμογής, οι βιταμίνες ήταν σε πανταχού παρούσα κατάσταση και άφθονη προσφορά εντός της τροφικής αλυσίδας.

Ένας οργανισμός που μπορεί απλά να απομονώνει τις «βιταμίνες» του από το περιβάλλον μπορεί επομένως να είναι σε ένα εξελικτικό πλεονέκτημα, δεδομένου ότι η διαδικασία της ενγενούς ενζυμικής σύνθεσης de novo αυτών των ενώσεων θα είχε επιφέρει ένα δυσμενές κόστος από την άποψη της ενεργειακής δαπάνης, της ανάγκης για κυτταρικούς μηχανισμούς, και του οξειδωτικού στρες που εμπλέκονται στο μεταβολισμό [4, 5].

Όσον αφορά τις απαιτήσεις των βιταμινών στους ανθρώπους, το σαφέστερο παράδειγμα αυτής της διαδικασίας είναι ο μονοσακχαρίτης «βιταμίνη C», ο οποίος παράγεται ενδογενώς κατά τη διάρκεια του φυσιολογικού μεταβολισμού από τα περισσότερα άλλα ζώα. Οι μόνες εξαιρέσεις σε αυτό είναι τα ινδικά χοιρίδια, οι νυχτερίδες, μερικά αποδημητικά πουλιά και οι ανθρωπείδες (γορίλες, πίθηκοι και συμπεριλαμβανομένων των ανθρώπων).

Στην περίπτωση των ανθρώπων και των στενών συγγενών πρωτευόντων μας, η αδυναμία μας να συνθέσουμε την βιταμίνη C οφείλεται σε μια μετάλλαξη στο γονίδιο για το l-gulonolactone, ένα ένζυμο στη συνθετική οδό του ασκορβικού, το οποίο χάθηκε από τον κοινό πρόγονό μας περίπου 35-55 εκατομμύρια χρόνια πριν [6].

Ομοίως, όσον αφορά τις βιταμίνες Β, ένα ή περισσότερα από τα απαιτούμενα γονίδια που εκφράζουν τα ένζυμα που απαιτούνται για τη σύνθεση της βιταμίνης Β6 (πυριδοξάλο 5′-φωσφορικό) έχουν χαθεί σε αρκετές ξεχωριστές περιπτώσεις στους κλάδους του ζωικού βασιλείου, δεδομένου ότι η απόκλιση των σπονδυλωτών και των ασπόνδυλων, αφήνοντας την πλειονότητα των ζώων, συμπεριλαμβανομένων όλων των θηλαστικών, είναι σε θέση να συνθέσει αυτή την ένωση ενδογενώς [7].

Ομοίως, η ικανότητα σύνθεσης φυλλικού οξέος (βιταμίνη Β9) de novo χάθηκε πριν από την απόκλιση του ζωικού βασιλείου, αλλά διατηρώντας τα συνθετικά γονίδια και το σχετικό μονοπάτι που απαιτούνται για τη διάσωση και την ανακύκλωση του φυλλικού οξέως από διαιτητικές πηγές [8].

Φυσικά, μια εξελιγμένη ανάγκη να απομονώνουν πανταχού παρούσες βιταμίνες από τα τρόφιμα βασίζεται στο είδος σας συνεχίζει να λαμβάνει εύκολα τις απαιτήσεις βιταμινών τους από τη διατροφή τους.

Η προ-γεωργική, πλούσια σε μικροθρεπτικά συστατικά διατροφή μας, η οποία αποτελείτο από φυτικά λαχανικά, φρούτα και ξηρούς καρπούς, με ψάρια και κρέας όταν ήταν διαθέσιμα, έχει αντικατασταθεί από την τυπική σύγχρονη, υψηλής ενέργειας, εξαιρετικά εύπεπτη, μικροθρεπτικά φτωχή έως κενή διατροφή μας.

Έχει προταθεί ότι αυτή η απόκλιση μεταξύ της εξελικτικής διατροφής μας και της σύγχρονης διατροφής μας αποτελεί τη βάση των υψηλών επιπέδων των ελλείψεων βιταμινών που παρατηρούνται στις αναπτυγμένες κοινωνίες και πολλών από τις σχετικές «ασθένειες του τρόπου ζωής» όπως η παχυσαρκία, οι καρδιαγγειακές παθήσεις και η άνοια [26, 27, 28, 29].

Βεβαίως, η έρευνα δείχνει ότι η αυξημένη τήρηση της «μεσογειακής διατροφής» (που χαρακτηρίζεται από την υψηλή κατανάλωση φρούτων, λαχανικών, οσπρίων, σύνθετων και όχι απλών υδατανθράκων, ελαιολάδου και κόκκινου κρασιού, και μέτρια κατανάλωση ψαριών και λευκού κρέατος), συνδέεται με αυξημένα επίπεδα όλων των βιταμινών και ανόργανων συστατικών, συμπεριλαμβανομένων των βιταμινών Β.

Αντιστρόφως, η αυξημένη τήρηση του «δυτικού» διατροφικού προτύπου (που χαρακτηρίζεται από την υψηλή κατανάλωση επεξεργασμένου κρέατος, κόκκινου κρέατος, βουτύρου, γαλακτοκομικών προϊόντων υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά, αυγών και εξευγενισμένων κόκκων και σακχάρων) συνδέεται με ένα γενικό πρότυπο μείωσης της πρόσληψης βιταμινών και ανόργανων συστατικών. Αυτό περιλαμβάνει τις περισσότερες από τις βιταμίνες Β, με την αξιοσημείωτη εξαίρεση της βιταμίνης Β12, η οποία είναι ιδιαίτερα άφθονη στο κόκκινο κρέας [30, 31].

3. Οι Μηχανισμοί Δράσης και οι Λειτουργίες των Βιταμινών Β

Οι βιταμίνες Β δρουν ως συνένζυμα σε ένα σημαντικό ποσοστό των ενζυμικών διεργασιών που στηρίζουν την κάθε πτυχή της κυτταρικής φυσιολογικής λειτουργίας.

Ως συνένζυμο η βιολογικά ενεργή μορφή της βιταμίνης συνδέεται μέσα σε μια πρωτεΐνη το αποένζυμο (apoenzyme) δημιουργώντας ένα «ολοένζυμο», αυξάνοντας έτσι την ικανότητα του προκύπτοντος ενζύμου από την άποψη της ποικιλομορφίας των αντιδράσεων που μπορεί να καταλύει [8].

Σε αυτό το ρόλο, οι βιταμίνες Β παίζουν βασικό ρόλο αλληλεπίδρασης στην πλειοψηφία των κυτταρικών λειτουργιών.

Ως παράδειγμα της απανταχού παρουσίας τους, η πρωτογενής βιοδραστική μορφή της βιταμίνης Β6, η 5′-φωσφορική-πυριδοξάλη, είναι ένας ουσιαστικός συμ-παράγοντας στη λειτουργία πάνω από 140 ξεχωριστών απανταχού παρόντων ενζύμων που απαιτούνται για τη σύνθεση, την αποικοδόμηση και τη διαμετατροπή των αμινοξέων [16], ενώ τα ενεργά συνένζυμα με την μορφή του παντοθενικού οξέος, το συνένζυμο Α (CoA), είναι υποχρεωτικός συνπαράγοντας για περίπου το 4% όλων των ενζύμων θηλαστικών [31].

Λιγότερο συχνά οι βιταμίνες Β λειτουργούν επίσης ως άμεσες πρόδρομες ουσίες για μεταβολικά υποστρώματα.

Για παράδειγμα, το CoA είναι επίσης ακετυλιωμένο για να σχηματίσει το ακετυλο-CoA, μια ενδιάμεση ένωση τόσο στην παραγωγή της κυτταρικής ενέργειας και τη σύνθεση των πολλαπλών βιοδραστικών ενώσεων. Ομοίως, η νιασίνη είναι ένας πρόδρομος για ADP-ριβόζης, η οποία λειτουργεί σε πολλαπλούς μη ενζυμικούς κυτταρικούς ρόλους.

Συνολικά, η πληθώρα των λειτουργιών που αναλαμβάνονται από τις βιταμίνες Β μπορεί γενικά να υποδιαιρεθεί σε ρόλους τους στον καταβολικό μεταβολισμό, οδηγώντας στην παραγωγή ενέργειας, και αναβολικό μεταβολισμό, με αποτέλεσμα την κατασκευή και το μετασχηματισμό των βιοδραστικών μορίων.

3.1 Ο Ρόλος των Βιταμινών Β στην Παραγωγή της Καταβολικής Ενέργειας (Καταβολισμός)

Μία ή περισσότερες από τις βιταμίνες Β εμπλέκονται σε κάθε πτυχή της απολύτως απαραίτητης καταβολικής διαδικασίας παραγωγής ενέργειας εντός των κυττάρων [17], και η ανεπάρκεια σε οποιαδήποτε βιταμίνη Β θα έχει αρνητικές συνέπειες για αυτή τη διαδικασία.

Ιδιαίτερης σημασίας εδώ, οι ενεργές μορφές της θειαμίνης, της ριβοφλαβίνης, της νιασίνης και του παντοθενικού οξέως που είναι απαραίτητα συν-ένζυμα στη μιτοχονδριακή αερόβια αναπνοή και την κυτταρική παραγωγή ενέργειας μέσω των άμεσων ρόλων τους στον κύκλο του κιτρικού οξέος, στην αλυσίδα μεταφοράς ηλεκτρονίων και στον επακόλουθο σχηματισμό της τριφωσφορικής αδενοσίνης (ATP), του ενεργειακού νομίσματος του κυττάρου. Το ακετυλο-CoA (που ενσωματώνει το παντοθενικό οξύ) παρέχει το κύριο υπόστρωμα για αυτόν τον κύκλο [10,12,15,33,34,35].

Επιπλέον, η θειαμίνη και η βιοτίνη/βιταμίνη Β12 διαδραματίζουν μοναδικούς, τέμνοντες και ουσιαστικούς ρόλους στον μιτοχονδριακό μεταβολισμό της γλυκόζης [10] και των λιπαρών οξέων και αμινοξέων, αντίστοιχα [13], συμβάλλοντας έτσι ως υποστρώματα στον κύκλο κιτρικού οξέος.

Η αλληλένδετη συμβολή των βιταμινών Β στον κύκλο του κιτρικού οξέος και στην αλυσίδα μεταφοράς ηλεκτρονίων, την κεντρική καταβολική διαδικασία στα μιτοχόνδρια, απεικονίζεται στο σχήμα 1.

Σχήμα 1 Ο κύκλος του Krebs ή ο κύκλος του κιτρικού οξέως

Σχήμα 1. Ο ρόλος των βιταμινών Β στην παραγωγή μιτοχονδριακής ενέργειας.

Ο κύκλος του κιτρικού οξέος (κύκλος τρικαρβοξυλικού οξέως/Krebs) είναι μια σειρά χημικών αντιδράσεων που παράγουν ενέργεια, με τη μορφή του ATP, στα μιτοχόνδρια των ευκαρυωτικών κυττάρων. Οι υδατάνθρακες, τα λίπη και οι πρωτεΐνες μετατρέπονται πρώτα σε ακετυλο-CoA, τις περισσότερες φορές μέσω του πυρουβικού, και στη συνέχεια υποβάλλονται σε οκτώ ενζυμικές αντιδράσεις που οδηγούν στην παραγωγή NADH και FADH2, τα οποία μεταφέρουν την ενέργεια που παράγεται από τον κύκλο κιτρικού οξέος στην αλυσίδα μεταφοράς ηλεκτρονίων. Αυτό με τη σειρά της οδηγεί στη σύνθεση του ATP, το ενεργειακό νόμισμα των κυττάρων. Οι βιταμίνες Β συμβάλλουν (όπως φαίνεται) σε αυτή τη διαδικασία ως συμπαράγοντες/ένζυμα όπως η FAD (B2), η NAD (B3) και ως συστατικό του CoA (B5) ή το συνένζυμο Q10 (B5). Οι ενδιάμεσες ενώσεις του κύκλου απομονώνονται επίσης ως υποστρώματα για τη σύνθεση άλλων ενώσεων, συμπεριλαμβανομένων των αμινοξέων και των λιπαρών οξέων, και αρκετές στη συνέχεια πρέπει να αναπληρωθούν με αναπληρωτική σύνθεση, που λαμβάνει χώρα εκτός του κύκλου. Τα πιο διαδεδομένα παραδείγματα είναι η αύξηση του succinyl-CoA από το α-κετοβουτυρικό που παράγεται από τη μεθειονίνη εντός του κύκλου της μεθειονίνης (βλ. Σχήμα 2), και η σύνθεση του οξαλοϊκού απευθείας από πυρουβικό. Συντομογραφίες: BCKDC, branched-chain α-ketoacid dehydrogenase complex; CS, citrate synthase; CoA, coenzyme A; FAD/FADH2, flavin adenine dinucleotide (oxidised/reduced); IDH, isocitrate dehydrogenase; NAD, nicotinamide adenine dinucleotide (+/H = oxidised/reduced); MDH, malate dehydrogenase; MCM, methylmalonyl-CoA mutase; OGDH, α-ketoglutarate dehydrogenase; PCC, propionyl-CoA Carboxylase; PC, pyruvate carboxylase; PD, pyruvate dehydrogenase; SCS, succinyl-CoA synthetase; SQR, succinate-coenzyme Q reductase.

3.2 Ο Ρόλος των Βιταμινών Β στις Αναβολικές διεργασίες (Αναβολισμός)

Ο εξαρτώμενος από τη βιταμίνη, κύκλος κιτρικού οξέος παρέχει όχι μόνο ενέργεια, αλλά και τους μεσάζοντες για τη βιοσύνθεση πολλών βασικών ενώσεων, συμπεριλαμβανομένων των αμινοξέων, των λιπαρών οξέων και των πυριμιδόνων.

Ορισμένες βιταμίνες Β διαδραματίζουν επίσης βασικούς ρόλους σε όλες τις πτυχές του μεταβολισμού του άνθρακα (C-1 Carbon metabolism) [33,34,35,36], τη διαδικασία με την οποία οι λειτουργικές ενώσεις, όπως τα αμινοξέα, οι πουρίνες και οι πυριμιδίνες, καθώς και οι μεθυλομάδες που απαιτούνται από τα μόρια προκειμένου να λάβουν μέρος σε βιοχημικές αντιδράσεις, δημιουργούνται εντός των κυττάρων με την προσθήκη μεμονωμένων μονάδων άνθρακα.

Ιδιαίτερης σημασίας είναι το γεγονός ότι, πολλά συνένζυμα των βιταμινών Β είναι εγγενείς συνεισφέροντες σε δύο πανταχού παρούσες διαστευρούμενες κυτταρικές διεργασίες:

  • Τον «κύκλο του φυλλικού οξέος», κατά τη διάρκεια του οποίου η τετραϋδροπολική (μία δραστική μορφή του φυλλικού οξέος) μέσω διαφόρων ενζυματικών τροποποιήσεων τελικά παρέχουν τις μονάδες του ενός άνθρακα που απαιτούνται για ένα μεταβολισμό του άνθρακα, και
  • Τον «κύκλο της μεθειονίνης» κατά τη διάρκεια του οποίου τα αμινοξέα μεθειονίνη και ομοκυστεΐνη είναι διασυνδεδεμένα, με αποτέλεσμα τη σύνθεση των μεθυλομάδων που απαιτούνται για όλες τις γονιδιωματικές και μη γονιδιωματικές αντιδράσεις μεθυλίωσης με τη μορφή της ημι-αδενονιονίνης με τη μορφή της S-adenosyl methionine (SAM). Αυτοί οι δύο ενζυμικοί κύκλοι είναι απαραίτητοι για την κυτταρική λειτουργία, μεταξύ δε και άλλων αλληλεπιδράσεων με άλλες οδούς.

Ως παράδειγμα του τελευταίου, η επανασύζευξη από την διυδροβιοπερίνη σε τετραϋδροβιοπερίνης, ενός βασικού συµπαράγοντα στη σύνθεση των ιχνών αμινοξέων και νευροδιαβιβαστών κατεχολαμίνης και την παραγωγή μονοξειδίου του αζώτου, περιορίζεται από την παροχή του ενζύμου διϋδροφιλικής αναγωγάσης που παράγεται από τον κύκλο φυλλικού οξέος [37, 38].

Ομοίως, η οδός μετά-θείωσης που μετατρέπει την ομοκυστεΐνη σε κυστεΐνη, οδηγώντας τελικά στη σύνθεση της ισχυρής ενδογενούς αντιοξειδωτικής γλουταθειόνης και της δημιουργίας υποστρωμάτων για τον κύκλο κιτρικού οξέος, είναι ένα άμεσο προϊόν του κύκλου μεθειονίνης.

Ενώ οι ρόλοι του φυλλικού οξέος και των βιταμινών Β6 και Β12 αναγνωρίζονται καλά σε αυτούς τους διασταυρούμενους κύκλους (βλ. «Η υπόθεση ομοκυστεΐνης» παρακάτω), η συμβολή άλλων βιταμινών Β σπάνια αναγνωρίζεται.

Από την άποψη αυτή, η δραστική μορφή της ριβοφλαβίνης είναι ένα συνένζυμο της μεθυλτετραϋδροφυλλικής αναγωγάσης (MTHFR) στον κύκλο φυλλικού οξέος και ο ρυθμός περιορίζει την ανακύκλωση της σύνθεση της μεθειονίνης στον κύκλο της μεθειονίνης [23].

Ομοίως, η νιασίνη, με τη μορφή NAD, είναι ένας απαραίτητος συμπαράγοντας για τα ένζυμα διυδροφυλλική αναγωγάση στους κύκλους φυλλικού οξέος/τετραϋδροβιοπερίνης και υδρολάση S-αδενοσελοκοκοκυστεΐνη στον κύκλο της μεθειονίνης.

Τα ενδεχόμενα λειτουργικά προϊόντα αυτών των διασταυρούμενων  και αλληλεξαρτώμενων κυτταρικών κύκλων και η εξάρτησή τους από τις βιταμινες Β απεικονίζονται στο σχήμα 2.

Σχήμα 2 Οι αλληλένδετοι κύκλοι του φυλλικού οξέος και της μεθειονίνης


Σχήμα 2. Οι αλληλένδετοι κύκλοι του φυλλικού οξέος και της μεθειονίνης. Το διαιτητικό φυλλικό οξύ εισέρχεται στον κύκλο φυλλικού οξέος και περιστρέφεται μέσω διαφόρων ενζυμικών τροποποιήσεων που παράγουν τις μονάδες ενός άνθρακα που απαιτούνται για τη σύνθεση του DNA/RNA και των μεθυλοοοοομειγμάτων που απαιτούνται για την αναγέννηση της μεθειονίνης από την ομοκυστεΐνη. Ο «κύκλος της μεθειονίνης» παρέχει τις ομάδες μεθυλίου που απαιτούνται για όλες τις γονιδιωματικές και μη γονιδιωματικές αντιδράσεις μεθυλίωσης με τη μορφή S-αδενοσσυλ μεθειονίνης (SAM). Αυτοί οι δύο ενζυμικοί κύκλοι είναι απαραίτητοι για την κυτταρική λειτουργία, μεταξύ άλλων μέσω αλληλεπιδράσεων με άλλες οδούς. Ως παράδειγμα του τελευταίου, η επαναζύπνευση από τη διυδροβιοπερίνη της τετραϋδροβιοπερίνης, ενός βασικού συμπαράγοντου στη σύνθεση των νευροδιαβιβαστών ιχνών και κατεχολαμίνης και την παραγωγή μονοξειδίου του αζώτου, περιορίζεται από την παροχή του ενζύμου διϋδροφιλικής αναγωγάσης που παράγεται από τον κύκλο φυλλικού οξέος. * FAD (βιταμίνη Β2) είναι ένας συμπαράγοντας για τη μεθειονίνη συνθάση αναγωγάση στην ανακύκλωση της βιταμίνης Β12 συμπαράγοντας για τη συνθάση μεθειονίνης. Συντομογραφίες: AADC, aromatic L-amino acid decarboxylase; AAAH, aromatic amino acid hydroxylases; ATP, adenosine triphosphate; BH2, dihydrobiopterin; BH4, tetrahydrobiopterin; CBS, cystathionine beta synthase; CGL, cystathionine gamma-lyase; DHFR, dihydrofolate reductase; dTMP, thymidine monophosphate; dUMP, deoxyuridine monophosphate; GR, glutathione reductase; GSSG, glutathione disulphide; MAT, methionine adenosyltransferase; MS, methionine synthase; MTHFR, methyltetrahydrofolate reductase; NOS, nitric oxide synthase; SAH, S-adenosylhomocysteine; SAHH, S-adenosylhomocysteine hydrolase; SAM, S-adenosyl methionine; SH, serine hydroxymethyltransferase; THF, tetrahydrofolate; TS, thymidylate synthase.

Μόνο μία από τις πολλές συνέπειες μιας ανεπάρκειας σε οποιαδήποτε από αυτές τις βιταμίνες Β (βλ. Σχήμα 2) είναι μια πιθανή παρεμπόδιση της φυσικής διάσπασης και ανακύκλωσης της ομοκυστεΐνης, οδηγώντας στη συσσώρευση της και σε μια σειρά πιθανών, αρνητικών κυτταρικών συνεπειών.

Παράλληλα με αυτό, η παρατήρηση ότι τα επίπεδα ομοκυστεΐνης αυξάνονται σε εκείνους που πάσχουν από μια σειρά παθολογιών, συμπεριλαμβανομένων των καρδιαγγειακών και νευροεκφυλιστικών ασθενειών έχει οδηγήσει στην «υπόθεση της ομοκυστεΐνης», που έχει οδηγήσει μεγάλο μέρος της έρευνας σχετικά με τις επιπτώσεις των βιταμινών Β στη λειτουργία του εγκεφάλου.

3.3 Η Υπόθεση της Ομοκυστεΐνης

Καμία περιγραφή των μηχανισμών δράσης των βιταμινών Β δεν θα ήταν πλήρης χωρίς κάποια εξέταση της κυρίαρχης μηχανιστικής θεωρίας που έχει οδηγήσει μεγάλο μέρος της έρευνας σε αυτόν τον τομέα.

Η «υπόθεση ομοκυστεΐνης» προήλθε αρχικά από την παρατήρηση ότι τα αυξημένα επίπεδα νηστείας στο πλάσμα του δυνητικά τοξικού αμινοξέως ομοκυστεΐνη ήταν ανεξάρτητος προάγγελος της καρδιαγγειακής νόσου [39, 40].

Αυτή η παρατήρηση αυτή στη συνέχεια επεκτάθηκε στη γνωστική λειτουργία [41], στη νόσο του Alzheimer και την άνοια [42]. Στην ουσία, η υπόθεση απέδωσε ήπιες έως μέτριες αυξήσεις στα επίπεδα ομοκυστεΐνης με το να είναι αιτιώδης συνεισφέρων παράγοντας σε αυτές τις καταστάσεις νόσου.

Οι ανεπάρκειες σε αρκετές από τις βασικές βιταμίνες που εμπλέκονται στην αποτελεσματική ανακύκλωση της ομοκυστεΐνης στον κύκλο της μεθειονίνης, ιδίως δε του φυλλικού οξέος, αλλά και των βιταμινών Β12 και Β6, ενέπλεξαν στη συνέχεια τις ελλείψεις αυτές ως την υποκείμενη αιτία [40].

Οι μηχανισμοί με τους οποίους η ομοκυστεΐνη έχει υποτεθεί ότι έχει αυτές τις αρνητικές επιδράσεις στη λειτουργία του εγκεφάλου περιλαμβάνουν τους θεωρητικούς ρόλους της στην αύξηση του οξειδωτικού στρες, την αναστολή των αντιδράσεων μεθυλίωσης, την αυξημένη βλάβη στο DNA και στη δυσρύθμιση της επισκευής του DNA, και την άμεση και έμμεση νευροτοξικότητα που οδηγεί σε κυτταρικό θάνατο και απόπτωση.

Αυτές οι διαδικασίες προτείνονται στη συνέχεια να οδηγήσουν σε γενικές επιδράσεις, όπως η συσσώρευση βήτα-αμυλοειδούς, υπερφωσφορυλίωση του tau, ατροφία του εγκεφαλικού ιστού και σε κίνδυνο στην εγκεφαλοαγγειακή κυκλοφορία [43].

Αυτή η υπόθεση ήταν ο οδηγός όχι μόνο για την πλειοψηφία των μελετών παρατήρησης που διερευνούν επιδημιολογικές σχέσεις μεταξύ βιταμινών και καρδιαγγειακής ή εγκεφαλικής λειτουργίας, αλλά και για μια τεράστια ερευνητική προσπάθεια που έχει δει μια πλημμύρα κλινικών δοκιμών που έχουν συμπεριλάβει τη χορήγηση φυλλικού οξέος, είτε μόνο του είτε σε συνδυασμό με βιταμίνη Β12, και λιγότερο συχνά, βιταμίνη Β6.

Οι μελέτες αυτές έχουν διεξαχθεί με βάση το γεγονός ότι η αύξηση των επιπέδων αυτών των βιταμινών θα μειώσει αξιόπιστα τα επίπεδα ομοκυστεΐνης. Ωστόσο, τα αποτελέσματα των δοκιμών παρέμβασης ήταν εντελώς διφορούμενα.

Για παράδειγμα, οι μετά-αναλύσεις των δεδομένων από 17 δοκιμές, στις οποίες συμμετείχαν 39.107 συμμετέχοντες [44] και 12 δοκιμές στις οποίες συμμετείχαν 47.429 συμμετέχοντες [45] διαπίστωσαν ότι ενώ η χορήγηση φυλλικού οξέος ± βιταμίνες B12/B6 μείωσε αξιόπιστα τα επίπεδα ομοκυστεΐνης.

Όμως, οι βιταμίνες αυτές δεν είχαν προστατευτική επίδραση έναντι καρδιαγγειακών ή εγκεφαλικά ή εγκεφαλοαγγειακών ασθενειών/συμβάντων ή θνησιμότητας όλων των αιτίων.

Επιπλέον, μελέτες που διερευνούν τη σχέση μεταξύ ενός κοινού γενετικού πολυμορφισμού που σχετίζεται με υψηλότερα επίπεδα ομοκυστεΐνης (μεθυλενοτετραϋδροπολική αναγωγάση (MTHFR) 677TT) και καρδιαγγειακών παθήσεων [40] και γνωστικής λειτουργίας [46] ήταν επίσης διφορούμενες.

Τα ευρήματα αυτά υποδεικνύουν ότι η ομοκυστεΐνη είναι πιθανό να είναι ένας απλός βιοδείκτης ή επιφαινόμενο, που σχετίζεται είτε με τα επίπεδα κυκλοφορίας των σχετικών βιταμινών είτε με τον μηχανισμό ή την όποια διαδικασία σχετιζόμενο με τη νόσο [20, 40, 47, 48, 49].

Μια ατυχής συνέπεια της «υπόθεσης ομοκυστεΐνης» είναι ότι έχει διοχετεύσει αποτελεσματικά την πλειοψηφία της έρευνας των κλινικών δοκιμών σε αυτόν τον τομέα προς την αποσαφήνιση των επιπτώσεων του φυλλικού οξέος, και σε φθίνουσα έκταση στην βιταμίνη Β12 ακολουθούμενη από την βιταμίνη Β6.

Τα πιθανά αποτελέσματα και οι ρόλοι των άλλων πέντε βιταμινών Β έχουν σχεδόν αγνοηθεί εντελώς, παρά το γεγονός ότι ολόκληρη η παλέτα των βιταμινών Β λειτουργούν περίπλοκα αλλά και απόλυτη σε συνεννόηση.

Για παράδειγμα, μένοντας στο θέμα της ομοκυστεΐνης, η κατάσταση του φυλλικού οξέος και της βιταμίνης Β6/Β12 εξαρτώνται από τα επίπεδα των φλαβοπρωτεϊνών που προέρχονται από ριβοφλαβίνη.

Η ριβοφλαβίνη είναι επίσης απαραίτητη για το μεταβολισμό της ομοκυστεΐνης ως συμπαράγοντας για την αναγωγάση της μεθυλενοτετραϋδροπολικής (MTHFR) και της αναγωγάσης μεθειονίνης-συνθάσης (methionine synthase reductase MTRR) [12, 13, 23].

Σύμφωνα με αυτό, τα επίπεδα ομοκυστεΐνης έχουν αποδειχθεί ότι συσχετίζονται αρνητικά με την πρόσληψη ριβοφλαβίνης στο πλάσμα και διαιτητικής ριβοφλαβίνης [50, 51], και η συμπλήρωση με ριβοφλαβίνη έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τόσο τα αυξημένα επίπεδα ομοκυστεΐνης όσο και την αρτηριακή πίεση σε άτομα με τον πολυμορφισμό MTHFR 677TT [52, 53].

Αν και έχει λάβει ακόμη λιγότερη προσοχή από τη ριβοφλαβίνη, είναι αξιοσημείωτο ότι η νιασίνη είναι επίσης ένας απαραίτητος συμπαράγοντας για τα ένζυμα διυδροφυλλική αναγωγάση και S-αδενοσυλομοκοκυστεΐνική συνθάση (S-adenosyl-homocysteine synthase) στους κύκλους του φυλλικού οξέος/τετραϋδροβιοπερίνης και μεθειονίνης, αντίστοιχα, και ότι όλες οι υπόλοιπες βιταμίνες Β διαδραματίζουν ρόλο στους αλληλένδετους κύκλους του φυλλικού οξέος/μεθειονίνης και κιτρικού οξέος [9, 12 15] (βλέπε σχήμα 1 και σχήμα 2).

Οι πιθανοί περιορισμοί της χορήγησης ενός περιορισμένου φάσματος βιταμινών Β παρουσιάζονται από στοιχεία που δείχνουν ότι περίπου το ένα τρίτο των μελετών συμπληρωμάτων μέχρι σήμερα αφορούσαν τη χορήγηση φυλλικού οξέος μόνο [44, 45].

Όπως σημειώνεται παραπάνω, το φυλλικό οξύ και η βιταμίνη Β12 συνδέονται στενά εντός των κύκλων φυλλικού οξέος/μεθειονίνης, και η αύξηση του επιπέδου φυλλικού οξέος μπορεί να καλύψει τη συσσώρευση μόνιμων νευρολογικών βλαβών που σχετίζονται με μια συγκεκριμένη ανεπάρκεια της βιταμίνης Β12 [21].

Μια εντυπωσιακή απεικόνιση αυτού παρασχέθηκε από μια επιδημιολογική μελέτη από Morris et al. [54] ο οποίος ανέφερε ότι, η υψηλή κατάσταση φυλλικού οξέος συσχετίστηκε με την προστατευμένη γνωστική λειτουργία, αλλά μόνο σε εκείνους που είχαν τα κανονικά επίπεδα της βιταμίνης Β12, με αυτή τη σχέση να αντιστρέφεται σε συμμετέχοντες με χαμηλή περιεκτικότητα σε βιταμίνη Β12.

Για την ομάδα αυτή, η υψηλή κατάσταση φυλλικού οξέος επιδείνωσε την επιβλαβή επίδραση της ανεπάρκειας βιταμίνης Β12, αυξάνοντας τον κίνδυνο γνωστικής δυσλειτουργίας και αναιμίας κατά πέντε, σε σύγκριση με εκείνους με φυσιολογική κατάσταση βιταμίνης.

Μια περαιτέρω μελέτη έδειξε επίσης ότι τα χαμηλά επίπεδα της βιταμίνης Β12 συσχετίστηκε με μια σημαντικά αυξημένη μείωση της γνωστικής απόδοσης κατά τα επόμενα οκτώ χρόνια, και αυτή η επίδραση επιδεινώθηκε σε εκείνους που έχουν υψηλά επίπεδα φυλλικού οξέος, ή σε εκείνους που λαμβάνουν συμπληρώματα φυλλικού οξέος [55].

Παράλληλα με αυτές τις παρατηρήσεις είναι ενδιαφέρον να σημειωθεί ότι σε μία μελέτη με συμπληρώματα με φολικό οξύ αύξησε επίσης σημαντικά το ποσοστό των συμμετεχόντων με ανεπάρκεια ριβοφλαβίνης [51].

Είναι επίσης αξιοσημείωτο, πρώτον, ότι η συμπλήρωση με φολικό οξύ μπορεί να μην είναι αποτελεσματική από την άποψη της ρύθμισης της ομοκυστεΐνης: Μια πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι η συμπλήρωση φυλλικού οξέος μείωσε τα επίπεδα ομοκυστεΐνης πλάσματος όπως αναμενόταν, αλλά άφησε τα πιο σημαντικά κυτταρικά επίπεδα της ομοκυστεΐνης ανέγγιχτα, με στοιχεία που υποδηλώνουν ότι ο κυτταρικός μεταβολισμός του ενός άνθρακα διαταράσσεται επίσης [56].

Δεύτερον, το φυλλικό οξύ μπορεί να επηρεάσει τη φυσιολογική λειτουργία μέσω ενός εναλλακτικού μηχανισμού, για παράδειγμα μέσω του ρόλου που διαδραματίζει ο κύκλος φυλλικού οξέος στη σύνθεση και την αναγέννηση της τετραϋδροβιοπερίνης [57], ενός ενζύμου που εξαρτάται από το φυλλικό οξύ και περιορίζει τον συµπαράγοντα στις ενζυμικές οδούς τόσο στο μονοξείδιο του αζώτου όσο και στη σύνθεση των νευροδιαβιβαστών της μονοαμίνης [37,58, 59].

Ο μηχανισμός αυτός θα μπορούσε να εξηγήσει την παρατήρηση ότι το φυλλικό οξύ αυξάνει την ενδοθηλιακή αγγειοδιαστολή μέσω ενός μηχανισμού που δεν σχετίζεται καθόλου με την ομοκυστεΐνη [57, 59] και θα υπόθαλπε στις επιδημιολογικές παρατηρήσεις μιας σχέσης μεταξύ μειωμένης κατάστασης φυλλικού οξέος και κατάθλιψης και διαταραγμένης γνωστικής λειτουργίας [58, 60, 61].

Φαίνεται λογικό να συμπεράνουμε, από τα ανωτέρω και τα ακόλουθα, ότι η επικέντρωση αποκλειστικά σε μια πιθανή υπόθεση ως προς τους μηχανισμούς δράσης μιας μικρής ομάδας βιταμινών με πολυσχιδές σύνθετες κυτταρικές λειτουργίες, εις βάρος της αποσαφήνισης των μηχανισμών και των επιπτώσεων μιας ευρύτερης ομάδας διασυνδεδεμένων βιταμινών, εκ των υστέρων, μπορεί να μην είναι μια ορθολογική προσέγγιση της έρευνας στον τομέα αυτό.

4. Οι Ελλείψεις των Βιταμινών Β στις Ανεπτυγμένες Κοινωνίες

Μια γενική υπόθεση τείνει να γίνει ότι οι πληθυσμοί των ανεπτυγμένων χωρών έχουν επαρκή διατροφή, και ως εκ τούτου είναι απαλλαγμένοι από ελλείψεις στα βασικά μικροθρεπτικά συστατικά.

Προκειμένου να ενθαρρυνθεί η επαρκής διατροφή, οι κυβερνήσεις ορίζουν συνήθως ένα σύνολο «διαιτητικών προσλήψεων αναφοράς» ή παρόμοιων για μεμονωμένα θρεπτικά συστατικά.

Αυτά περιλαμβάνουν πάντα κάτι παρόμοιο με το «συνιστώμενη διαιτητική πλήρωση», ή RDA. Αυτά τα κυβερνητικά στοιχεία περιγράφουν την ελάχιστη ημερήσια πρόσληψη του συγκεκριμένου θρεπτικού συστατικού που θεωρείται επαρκής για να καλύψει τη διατροφική απαίτηση της πλειοψηφίας του υγιούς πληθυσμού.

Ωστόσο, η «εκπλήρωση των απαιτήσεων» στο πλαίσιο αυτό αναφέρεται συνήθως στην απλή πρόληψη χρόνιων ασθενειών που σχετίζονται με τη διατροφή ή σε κατάσταση ασθένειας που σχετίζεται με συγκεκριμένη ανεπάρκεια του εν λόγω θρεπτικού συστατικού (βλέπε πίνακα 1).

Η RDA είναι στατιστικές πληθυσμού και, ως εκ τούτου, αντιπροσωπεύουν πρόχειρες εκτιμήσεις της μέσης απαίτησης των ατόμων εντός μιας ομάδας/πληθυσμού, με προσαρμογή για τις διακυμάνσεις στην ανάγκη για θρεπτική ουσία μεταξύ των ατόμων που απαρτίζουν τον πληθυσμό.

Ωστόσο, για τα περισσότερα μικροθρεπτικά συστατικά ορισμένες από τις πληροφορίες που θα απαιτηθούν για τον ακριβή υπολογισμό της ημερήσιας απαίτησης είναι είτε άγνωστες είτε ελλιπείς και, ως εκ τούτου, οι συστάσεις διατυπώνονται με βάση ορισμένες παραδοχές και εκτιμήσεις που θα μπορούσαν να οδηγήσουν σε μεγάλες διακυμάνσεις στην ενδεχόμενη RDA [62, 63].

Τα στοιχεία αυτά έχουν επίσης αλλάξει ελάχιστα τις τελευταίες τέσσερις δεκαετίες, παρά τις αναδυόμενες ενδείξεις εντυπωσιακών ατομικών διαφορών στην απορρόφηση και την απέκκριση των βιταμινών ως συνέπεια ενός ευρέος φάσματος παραγόντων, συμπεριλαμβανομένων συγκεκριμένων γενετικών πολυμορφισμών, φύλου, εθνικότητας, ενδοκρινικής δυσλειτουργίας, λειτουργίας του θυρεοειδούς, της συνήθους κατανάλωσης φαρμάκων, ναρκωτικών, αλκοόλ και άλλων διατροφικών παραγόντων, της παχυσαρκίας, της συνολικής κατανάλωσης ενέργειας, της έντονης άσκησης , και την ηλικία [10, 22, 64, 65, 66, 67, 68].

Αυτά τα κενά στις γνώσεις μας αμφισβητούν την ίδια την ύπαρξη ενός «κανονικού» πληθυσμού [69], και υποδηλώνουν ότι οι ποσότητες RDA είναι, σε κάποιο βαθμό, αυθαίρετα στοιχεία.

Κυβερνητικά στοιχεία δείχνουν επίσης ότι σημαντικές μειονότητες των πληθυσμών των ανεπτυγμένων χωρών δεν καταναλώνουν ούτε την ελάχιστη συνιστώμενη ποσότητα οποιουδήποτε συγκεκριμένου μικροθρεπτικού συστατικού.

Για παράδειγμα, η Troesch et al. [70] παρουσίασε στοιχεία που δείχνουν ότι ένα σημαντικό ποσοστό των πληθυσμών των ΗΠΑ και αρκετών ευρωπαϊκών χωρών καταναλώνουν λιγότερο από το RDA για καθεμία από τις πέντε βιταμίνες Β που αξιολόγησαν.

Σημειώνουν δε ότι: «υπάρχει ένα χάσμα μεταξύ της πρόσληψης βιταμινών και των απαιτήσεων για ένα σημαντικό ποσοστό του πληθυσμού».

Ως αποτέλεσμα, μελέτες που αξιολογούν τα επίπεδα βιταμινών στο αίμα δείχνουν ότι υπάρχουν μικρές αλλά σημαντικές αναλογίες των πληθυσμών των ανεπτυγμένων χωρών έχουν τέτοια βιοχημικά επίπεδα κάθε μιας από τις βιταμίνες Β, που μπορεί κάλλιστα να τους προδιαθέτουν σε ασθένειες που σχετίζονται με την ανεπάρκεια.

Για παράδειγμα, τα στοιχεία της βρετανικής κυβέρνησης [71] δείχνουν επίπεδα ανεπάρκειας ενηλίκων: 3% για τη βιταμίνη Β12 και 5% για το φυλλικό οξύ, με τα στοιχεία αυτά να αυξάνονται σε 5% και 12%, αντίστοιχα, στο χαμηλότερο κοινωνικοοικονομικό τμήμα του πληθυσμού [72].

Στις ΗΠΑ, η ιστορία είναι παρόμοια. Για παράδειγμα, πρόσφατα στοιχεία της κυβέρνησης των ΗΠΑ [73] έδειξαν ότι το 10,5% του συνολικού πληθυσμού των ΗΠΑ ήταν βιοχημικά ελλιπής σε βιταμίνη Β6.

Μια μεταγενέστερη ανεξάρτητη ανάλυση που απέκλεισε τη σημαντική μειονότητα που λαμβάνει συμπληρώματα που περιέχουν βιταμίνη Β6 έδειξε πολύ υψηλότερα ποσοστά ανεπάρκειας μεταξύ 23% και 27% για τους ενήλικες, ανάλογα με την ηλικία [17]. Ομοίως, μεγαλύτερες αναλογίες των ομάδων «σε κίνδυνο» παρουσιάζουν ελλείψεις στη βιταμίνη Β12.

Για παράδειγμα, περισσότερο από το 30% ενός εθνικά αντιπροσωπευτικού δείγματος ενηλίκων άνω των 60 ετών των ΗΠΑ ήταν κάτω από τα επίπεδα ανεπάρκειας (<148 pmol/L) [54 75]. Αυτό μπορεί κάλλιστα να οφείλεται σε μια σχετιζόμενη με την ηλικία εξασθένιση στην απορρόφηση της πρωτεΐνης-δεσμευμένης βιταμίνης Β12 που βρίσκεται στα τρόφιμα [24], αν και πρέπει να σημειωθεί ότι τα επίπεδα ανεπάρκειας σε αυτήν την βιταμίνη είναι παρόμοια για τους χορτοφάγους και vegans, απλά λόγω της έλλειψης κατανάλωσης κρέατος ή άλλων προϊόντων [26, 74].

Έχει επίσης προταθεί ότι τα διαθέσιμα στοιχεία δείχνουν ότι το τυπικό σημείο αποκοπής που καθορίζει την ανεπάρκεια στο Β12 είναι απλά πολύ χαμηλό, με αρνητικές επιπτώσεις στην υγεία που συνδέονται με μειωμένη βιταμίνη Β12 και επεκτείνεται καλά σε «φυσιολογικά» επίπεδα αυτής της βιταμίνης [75].

Τα επίπεδα ανεπάρκειας θειαμίνης είναι επίσης υψηλότερα στους ηλικιωμένους, με 16%-18% ανεπαρκή [76].

Αξίζει επίσης να σημειωθεί ότι, ενώ τα επίπεδα ανεπάρκειας ριβοφλαβίνης υποερευνόνται, η βιοχημική ανεπάρκεια είναι δυνητικά διαδεδομένη λόγω του υψηλού επιπολασμού ενός κληρονομικού περιορισμού της απορρόφησης/χρήσης ριβοφλαβίνης που επηρεάζει το 10%-15% του παγκόσμιου πληθυσμού [13].

Ένας παράγοντας που συνεχίζει επίσης να ασκεί πίεση προς τα πάνω στα επίπεδα ανεπάρκειας είναι ιδιαίτερα  κακή διατροφή που σχετίζεται με την παχυσαρκία. Αυτός γίνεται όλο και πιο διαδεδομένη, όπως τα επίπεδα της παχυσαρκίας συνεχίζουν να αυξάνονται σε όλα τα ανεπτυγμένα έθνη.

Για παράδειγμα, περίπου το 35% του ενήλικου πληθυσμού των ΗΠΑ ταξινομήθηκε ως παχύσαρκος το 2011/12 [77]. Αυτό το φαινόμενο ανεπάρκειας βασίζεται σε μεγάλο βαθμό στη βάση ότι οι δίαιτες που οδηγούν στην παχυσαρκία είναι συνήθως γεμάτες και κατευθύνονται προς τα πλούσια σε ενέργεια επεξεργασμένα τρόφιμα. Αυτά είναι πλούσια σε λιπαρά και απλά σάκχαρα, αλλά χαμηλά σε μικροθρεπτικά συστατικά, οδηγώντας σε ελλείψεις σε μια σειρά βιταμινών και ανόργανων συστατικών [78].

Αυτό μπορεί να είναι ιδιαίτερα επιβαρυντικό για τις βιταμίνες που εμπλέκονται, και εξαντλούνται από τον μεταβολισμό. Για παράδειγμα, η θειαμίνη διαδραματίζει ουσιαστικό ρόλο στο μεταβολισμό της γλυκόζης, και μεταξύ 15,5% και 29% των παχύσαρκων ασθενών που εξετάστηκαν πριν από τη βαριατρική χειρουργική επέμβαση σε μια σειρά μελετών, διαπιστώθηκε ότι είναι ελλιπής.

Ομοίως, τα ποσοστά ανεπάρκειας θειαμίνης έχουν αναφερθεί ότι κυμαίνονται μεταξύ 17% και 79% σε ασθενείς που πάσχουν από τον διαβήτη [10, 19]. Σε παρόμοιο πνεύμα, τόσο ο διαβήτης τύπου ΙΙ όσο και τα αυξημένα επίπεδα γλυκόζης στο πλάσμα νηστείας έχουν βρεθεί να σχετίζονται με χαμηλότερα επίπεδα βιοτίνης [19].

Φυσικά, ένα άτομο μπορεί να μην είναι τεχνικά ελλιπής σε ένα μικροθρεπτικό συστατικό, αλλά μπορεί να εξακολουθεί να είναι στην πολύ πιο κοινή κατάσταση της «οριακής ανεπάρκειας», η οποία θα εξακολουθεί να τον προδιαθέτει σε αυξημένο κίνδυνο ενός αριθμού γενικότερων καταστάσεων μιας νόσου (π.χ., 75, 79, 80, 81]).

Η κυβέρνηση των ΗΠΑ, σε πρόσφατη έκθεση σχετικά με τα επίπεδα των μικροθρεπτικών συστατικών στον πληθυσμό των ΗΠΑ [73], έδωσε την πρώτη επίσημη αναγνώριση των κινδύνων της μη ανεπάρκειας αλλά της λιγότερο από την βέλτιστη διατροφικής κατάστασης των μικροθρεπτικών συστατικών, όταν η έκθεση ανέφερε ότι:

«Ενώ οι επιπτώσεις των οριστικών διατροφικών ελλείψεων είναι καλά τεκμηριωμένες, επιπλέον, πρόσφατα ευρήματα έχουν διαπιστώσει ότι λιγότερο από τις βέλτιστες βιοχημικές συγκεντρώσεις (που αντιπροσωπεύουν την μη βέλτιστη κατάσταση) έχουν συσχετιστεί με κινδύνους δυσμενών επιπτώσεων στην υγεία».

Τα επίπεδα οριακής ανεπάρκειας είναι, εξ ορισμού, πολύ υψηλότερα από τα επίπεδα της απόλυτης ανεπάρκειας για όλες τις βιταμίνες. Για παράδειγμα, τόσο ο Smith όσο και ο Refsum [79] όσο και ο Tucker et al. [24] σημείωσαν ότι οι νευρολογικές/ψυχολογικές εκδηλώσεις της ανεπάρκειας της βιταμίνης Β12 μπορεί να είναι εμφανείς σε πολύ υψηλότερα επίπεδα ορού αυτής της βιταμίνης από εκείνες που χαρακτηρίζουν την ανεπάρκεια.

Πράγματι, ο Tucker et al. [24] διαπίστωσε ότι ενώ το 9% του δείγματός τους των 3000 ενηλίκων ήταν ειλικρινά ελλιπείς σε βιταμίνη Β12 (<148 pmol/L), πάνω από το 38% είχαν επίπεδα ορού (<258 pmol/L) γεγονός που υποδηλώνει οριακή ανεπάρκεια.

Τα στοιχεία αυτά είναι σε γενικές γραμμές σύμφωνα με τις αναλύσεις των στοιχείων των ΗΠΑ που δείχνουν ότι το 17,8% του συνόλου των ενηλίκων στις ΗΠΑ ήταν οριακά ελλιπείς σε βιταμίνη Β12 χρησιμοποιώντας ένα αυστηρότερο όριο (220 pmol/L) [78 96], και αναλύσεις πιο πρόσφατων πληθυσμιακών δεδομένων που δείχνουν ότι πάνω από το 20% της ηλικιακής ομάδας άνω των 50 ετών στις ΗΠΑ ήταν οριακά ελλιπείς σε βιταμίνη Β12 μεταξύ 2001 και 2006 [82].

Όσον αφορά άλλες βιταμίνες Β, ένα εντυπωσιακό 66% του μη ηλικιωμένου ενήλικου πληθυσμού του Ηνωμένου Βασιλείου ήταν τουλάχιστον οριακά ανεπαρκής σε ριβοφλαβίνη (όπως αξιολογήθηκε από τη δοκιμή ενεργοποίησης της γλουταθειάσης των ερυθροκυττάρων (EGRAC)) [71], με παρόμοιο ποσοστό 54% που προέκυψε σε άλλη μελέτη όταν χρησιμοποιήθηκε ελαφρώς αυστηρότερο EGRAC [52, 54].

Συνολικά, τα στοιχεία αυτά δείχνουν ότι ένα πολύ σημαντικό ποσοστό των πληθυσμών των ανεπτυγμένων χωρών πάσχει από ανεπάρκεια ή οριακή ανεπάρκεια σε μία ή περισσότερες βιταμίνες Β που μπορεί, να προδιαθέσει τουλάχιστον, σε μια ποικιλία χρόνιων ασθενειών. Ακριβώς όπως η ελάχιστη ημερήσια απαίτηση πολλών μικροθρεπτικών συστατικών είναι απλά άγνωστη προς το παρόν, το βέλτιστο επίπεδο δεν έχει λάβει καμία προσοχή μέχρι τώρα.

Όπως σημειώνει και μια μελέτη ανασκόπησης [83]: «Ακόμη και οι κυβερνητικοί οργανισμοί που είναι υπεύθυνοι για τον καθορισμό των διατροφικών συστάσεων αναγνωρίζουν ότι τα οφέλη της κατανάλωσης μικροθρεπτικών συστατικών μπορεί να συνεχιστούν σε ένα συνεχές πολύ υψηλότερο επίπεδο από την RDA».

Είναι σαφές ότι η κοινή λογική υπαγορεύει ότι το βέλτιστο επίπεδο κατανάλωσης οποιουδήποτε θρεπτικού συστατικού δεν θα είναι απλώς το επίπεδο που προλαμβάνει ασθένειες που σχετίζονται με μια ανεπάρκεια, ή ακόμη και οριακή ανεπάρκεια, σε αυτό το θρεπτικό συστατικό.

Σύμφωνα με αυτό, ένας πλούτος επιδημιολογικών στοιχείων που υποδηλώνουν σχέσεις μεταξύ της αυξημένης κατανάλωσης/βιοχημικών επιπέδων ενός αριθμού βιταμινών, και τα οφέλη για την καρδιαγγειακή λειτουργία, τη γνωστική λειτουργία και τη μειωμένη συχνότητα εμφάνισης άνοιας δείχνουν σαφώς ότι τα άτομα αντλούν πρόσθετα σχετικά φυσιολογικά οφέλη από την κατανάλωση μικροθρεπτικών συστατικών πολύ πάνω από το RDA, και τα βιοχημικά επίπεδα πάνω από εκείνα που υποδηλώνουν οριακή ανεπάρκεια (βλ. [84]).

4.1 Η Ποσότητα Λήψης των Βιταμινών Β για να είναι Αρκετή

Δεδομένου ότι οι βιταμίνες Β είναι υδατοδιαλυτές, οποιαδήποτε περίσσεια και αν λαμβάνει χώρα, γενικά απεκκρίνεται στα ούρα. Από τη μία πλευρά, αυτό σημαίνει ότι είναι συνήθως ασφαλή σε δόσεις πολύ υψηλότερες από την RDA, αλλά από την άλλη πλευρά, απαιτούν μια πιο συνεπή κατανάλωση από τις λιποδιαλυτές βιταμίνες.

Όσον αφορά την ασφάλεια, μόνο τρεις από τις οκτώ βιταμίνες Β έχουν αποδοθεί σε οποιοδήποτε ανώτατο όριο για την καθημερινή κατανάλωση, με το υπόλοιπο να θεωρείται ασφαλές σε οποιαδήποτε δόση [15,21].

Στην περίπτωση του φυλλικού οξέος, το οποίο αποδίδεται RDA συνήθως μεταξύ 200 και 400 μg/ημέρα, το ανώτατο όριο ορίζεται γενικά σε 1000 μg/ημέρα απλά με βάση το γεγονός ότι η αύξηση του φυλλικού οξέος μπορεί να καλύψει τα συμπτώματα της ανεπάρκειας βιταμίνης Β12, επιτρέποντας μια κρυφή συσσώρευση μόνιμης βλάβης που σχετίζεται με την τελευταία βιταμίνη [85].

Θα πρέπει επίσης να σημειωθεί ότι τα στοιχεία υποδεικνύουν πιθανή επιβλαβή επίδραση της κατανάλωσης υψηλών δόσεων φυλλικού οξέος, και ως εκ τούτου αυξημένα επίπεδα μη μεταβολισμένου φυλλικού οξέος, στο φυσιολογικό μεταβολισμό φυλλικού οξέος και στην ανοσολογική λειτουργία.

Τα επίπεδα φυλλικού οξέος μπορεί επίσης να επηρεάσουν τα φάρμακα που συνταγογραφούνται για μια σειρά από παθήσεις (π.χ. ρευματοειδής αρθρίτιδα, ψωρίαση, καρκίνος, βακτηριακές λοιμώξεις, ελονοσία) και να ασκήσουν διφασικές επιδράσεις σε σχέση με τον καρκίνο, όπως παροχή προστασίας σε χαμηλότερες συγκεντρώσεις, αλλά αύξηση της καρκινογένεσης σε υψηλότερες συγκεντρώσεις.

Ωστόσο, μέχρι σήμερα δεν υπάρχει συναίνεση ως προς τα επίπεδα στο αίμα που θα μπορούσαν να προκαλέσουν βλάβη [86].

Το ανώτατο όριο για τη νιασίνη ορίζεται στα 35 mg (ΗΠΑ/Καναδάς), με αυτό να βασίζεται απλώς στην ικανότητά του να προκαλεί προσωρινή έξαψη του δέρματος σε δόσεις άνω των 100 mg, αν και έχει παρατηρηθεί ναυτία, έμετος, διάρροια και σε πολύ σπάνιες περιπτώσεις ηπατική βλάβη μετά από εκτεταμένη κατανάλωση δόσεων γραμμαρίου και άνω [9].

Η τελική βιταμίνη Β με καθορισμένο ανώτατο όριο είναι η βιταμίνη Β6 η οποία έχει ανώτατο όριο που καθορίζεται στα 100 mg/ημέρα (περίπου 75 × RDA) στις ΗΠΑ με βάση αναφορές περιπτώσεων αναστρέψιμης αισθητηριακής νευροπάθειας μετά από δόσεις ακόμα μεγαλύτερες, που λαμβάνονται για παρατεταμένες περιόδους.

Ωστόσο, είναι αξιοσημείωτο ότι πολλαπλές κλινικές δοκιμές που συνεπάγονται την κατανάλωση έως και 750 mg/ημέρα βιταμίνης Β6 για αρκετά χρόνια έχουν δείξει έλλειψη νευροπαθητικών παρενεργειών [15].

Όπως σημειώνεται παραπάνω, το βέλτιστο επίπεδο κάθε μικροθρεπτικών συστατικών πρέπει να βρίσκεται πολύ πάνω από το RDA, και οι βιταμίνες Β μπορούν γενικά να καταναλωθούν πολλές φορές πάνω από το RDA.

Αυτό εγείρει το ερώτημα πόσο από αυτές τις βιταμίνες θα πρέπει να καταναλώνουμε;

Μολονότι το ζήτημα αυτό δεν είναι επαρκώς κατανοητό μέχρι σήμερα, διάφορα στοιχεία δείχνουν ότι η αύξηση της κατανάλωσης πολύ πάνω από την RDA θα πρέπει να είναι μια πιο αποτελεσματική στρατηγική.

Το πρώτο σκέλος των αποδεικτικών στοιχείων για αυτό προέρχεται από δοσολογικές μελέτες που έχουν δείξει αυξήσεις στη βιοδιαθεσιμότητα για δόσεις που επιμένουν πολύ πάνω από την RDA.

Για παράδειγμα, η μελέτη των Smithline et al. [87] έδειξε μια άμεση, γραμμική ανταπόκριση δόσης μετά από εφάπαξ από του στόματος δόσεις θειαμίνης από την άποψη των επιπέδων αίματος και πλάσματος μέχρι τη μέγιστη χορηγούμενη δόση σε υγιή άτομα.

Ομοίως, μία μελέτη [88] κατέδειξε μια περίπου γραμμική δόση-απόκριση στα επίπεδα της βιταμίνης Β12 στον ορό μεταξύ των ενηλίκων που συνεχίστηκε με την χρήση συμπληρωμάτων, ενώ ήταν ιδιαίτερα εμφανής για μεσήλικες και ηλικιωμένους ενήλικες.

Μια μεταγενέστερη μετά-ανάλυση [89] των αποτελεσμάτων των μελετών συμπληρωμάτων βιταμίνης Β12 με κυμαινόμενες δόσεις χορηγούμενες μεταξύ τεσσάρων εβδομάδων και δύο ετών, έδειξε ότι για κάθε διπλασιασμό της πρόσληψης πάνω από την RDA, τα επίπεδα της βιταμίνης Β12 στο αίμα συνέχισαν να αυξάνονται κατά 11%, ενώ τα επίπεδα μεθυλομαλονικού οξέος, ένας δείκτης ανεπάρκειας, μειώθηκε κατά 7%.

Αυτή η ανταπόκριση δόσης είναι δυνητικά πιο σημαντική για τους ηλικιωμένους (>50 ετών), οι οποίοι συνήθως υποφέρουν από την ηλικία που σχετίζονται με δυσαπορρόφηση της διαιτητικής βιταμίνης Β12 και ως εκ τούτου τα υψηλά επίπεδα ανεπάρκειας.

Βεβαίως, σε μια μελέτη δόσης-απόκρισης, ο Eussen [90] διαπίστωσε ότι η πιο αποτελεσματική δόση για την ομαλοποίηση της κατάστασης της βιταμίνης Β12 σε ηλικιωμένους με οριακή έλλειψη ήταν 500μg/ημέρα (200 × RDA) [91].

Όσον αφορά τις δυνητικά ευεργετικές φυσιολογικές αποκρίσεις στην αυξημένη δοσολογία, η μελέτη του Eussen et al.[90] ήταν ιδιαίτερα ενδιαφέρουσα, δεδομένου ότι κατέδειξε επίσης γραμμική αρνητική δόση-απόκριση μέχρι τη μέγιστη δόση των βιταμίνης Β12, όσον αφορά τις μειώσεις στα επίπεδα ομοκυστεΐνης στο πλάσμα.

Μια σαφής ανταπόκριση της δόσης ήταν επίσης εμφανής σε μια μετά-ανάλυση 25 μελετών φυλλικού οξέος, που απαιτούνται για την επίτευξη μέγιστων μειώσεων στην ομοκυστεΐνη πλάσματος κατά 23%, με την προσθήκη διάμεσης δόσης βιταμίνης Β12 που σχετίζεται με περαιτέρω πτώση 7% [92].

Είναι ενδιαφέρον ότι, εφάπαξ δόσεις φυλλικού οξέος, και η χρόνια χρήση συμπληρωμάτων με βιταμίνη Β6, φολικό οξύ και ο συνδυασμός τους, που λαμβάνονται σε υψηλές δόσεις, έχουν αποδειχθεί ότι συμβάλλουν στη βελτίωση της ενδοθηλιακής λειτουργίας σε ομάδες ασθενών ή μετά από εργαστηριακά προκληθείσα ενδοθηλιακή δυσλειτουργία.

Αυτές οι επιδράσεις ήταν ανεξάρτητες από οποιαδήποτε επίδραση αυτών των βιταμινών στα επίπεδα ομοκυστεΐνης [93, 94].

Σε μελέτες πληθυσμού, οι προσλήψεις βιταμίνης Β6 που υπερβαίνουν ιδιαίτερα τις συνιστώμενες κατά  RDA, μαζί με τα σχετικά βιοχημικά επίπεδα πυριδοξάλης-5′-φωσφορικού, έχουν επίσης βρεθεί να σχετίζονται αντιστρόφως με μια σειρά φλεγμονωδών βιοδεικτών [95, 96].

Όσον αφορά τη ριβοφλαβίνη, οι υψηλότερες δόσεις που χορηγήθηκαν για οκτώ εβδομάδες σε νεαρές γυναίκες είχε τις μεγαλύτερες επιδράσεις τόσο στην κατάσταση ριβοφλαβίνης όσο και στα οφέλη στις αιματολογικές παραμέτρους [97].

Είναι επίσης αξιοσημείωτο ότι, ενώ η ριβοφλαβίνη δεν έχει αποδεδειγμένη τοξικότητα, η μέγιστη ημερήσια εντερική απορρόφηση είναι περίπου 20 φορές μεγαλύτερη από την συνιστώμενη  RDA.

Δόσεις αυτού του μεγέθους για έως και οκτώ εβδομάδες απαιτούνται επίσης για την αναπλήρωση των επιπέδων ριβοφλαβίνης και τη σωστή ενζυμική δραστηριότητα στο 10%-15% του πληθυσμού που έχουν κληρονομικό περιορισμό στην ικανότητά τους να απορροφούν την ριβοφλαβίνη [13].

Τα στοιχεία (βλ. παρακάτω) δείχνουν επίσης ότι οι μεγάλες δόσεις βιοτίνης και νιασίνης ασκούν ευεργετικές φυσιολογικές επιδράσεις, από την άποψη του γλυκαιμικού ελέγχου, της ευαισθησίας στην ινσουλίνη, και αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες.

Για παράδειγμα, η νιασίνη, σε φαρμακολογικές δόσεις, έχει αποδειχθεί ότι ασκεί αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες μέσω αλληλεπιδράσεων με τον υποδοχέα νιασίνης [98, 99] και βελτιώνει την ευαισθησία στην ινσουλίνη, μείωσε το μέγεθος των λιποκυττάρων και ασκεί αντιαθερογόνες επιδράσεις στα προφίλ των λιπιδίων, αυξάνοντας παράλληλα την έκφραση των υποδοχέων νιασίνης στα λιποκύτταρα [100].

Γενικά, τα επιδημιολογικά στοιχεία δείχνουν ότι τα οφέλη των βιταμινών Β εκτείνονται πολύ πέρα από τις αποδεκτές βιοχημικές τιμές για ανεπάρκεια ή οριακή ανεπάρκεια [84] και ότι η κατανάλωση της συνιστώμενης δόσης RDA για ορισμένες βιταμίνες Β θα εξακολουθούσε να αφήνει μεγάλα ποσοστά του πληθυσμού σε κίνδυνο ανεπάρκειας [17].

 Πράγματι, φαίνεται να υπάρχουν λίγα στοιχεία για τη συμπλήρωση με την ελάχιστη απαίτηση (RDA) δεδομένης της δόσης-απόκρισης στις βιταμίνες Β από την άποψη της βιοδιαθεσιμότητας και τα φυσιολογικά οφέλη.

4.2 Η Θειαμίνη (Β1)

Στην μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Kathleen Mikkelsen and Vasso Apostolopoulos [101] με τίτλο: «Β Βιταμίνες και Γήρανση», οι συντάκτες της μελέτης αυτής αναλύοντας τις μελέτες των Mikkelsen K, και συνεργατών … Dayon L και συνεργατών [102-192], περιγράφουν: «Η βιταμίνη Β1 ή θειαμίνη είναι μέρος του συνενζύμου thiamine pyrophosphate. Είναι υπεύθυνη για την παραγωγή νευρικών ώσεων (nerve impulses) και για την σύνθεση των νευροδιαβιβαστών, νουκλεϊκών οξέων, λιπαρών οξέων, στεροειδών και σύνθετων υδατανθράκων.

Η B1 είναι ζωτικής σημασίας για την αποτελεσματική λειτουργία του νευρικού συστήματος, και η ανεπάρκεια μπορεί να οδηγήσει σε διαταραχές της διάθεσης, άγχος και κατάθλιψη, καθώς και σοβαρές καρδιαγγειακές επιπλοκές και καρδιακή ανεπάρκεια [102-106].

Η ανεπάρκεια θειαμίνης (TD) μπορεί να προκαλέσει νευρολογικές βλάβες που οδηγούν στην παραγωγή ελεύθερων ριζών, αυξημένο οξειδωτικό στρες, αξονική βλάβη, ακατάλληλη παραγωγή μυελίνης και γλουταμινική-διάμεση διεγερτική τοξικότητα (glutamate-mediated excitotoxicity).

Οι ανοσολογικές επιδράσεις της ανεπάρκειας θειαμίνης περιλαμβάνουν αύξηση της νευροφλεγμονής, διείσδυση Τ-κυττάρων και αυξημένη παραγωγή προφλεγμονωδών κυτοκινών συμπεριλαμβανομένων των IL-1, TNF-άλφα και IL-6, καθώς και υπερπαραγωγή CD40 και CD40 ligand από μικρογλοιώδη κύτταρα και αστροκύτταρα.

Η Θειαμίνη συνδέεται με πρωτεΐνες ορού στο αίμα, ως επί το πλείστον με την αλβουμίνη. Απορροφάται από το έντερο (βλέπε σχετικά κεφάλαια παρακάτω) σε χαμηλή συγκέντρωση με παθητική μεταφορά και σε υψηλές συγκεντρώσεις με ενεργητική μεταφορά και απεκκρίνεται στα ούρα ως θειαμίνη και όξινοι μεταβολίτες [107-111].

Η Θειαμίνη είναι ένα απαραίτητο θρεπτικό συστατικό για το μεταβολισμό του εγκεφάλου, την κυτταρική λειτουργία και την παραγωγή των νευροδιαβιβαστών, συμπεριλαμβανομένης της ακετυλοχολίνης.

Η TD μπορεί να συμβάλει στην εξασθένιση του οξειδωτικού μεταβολισμού, στην εξασθένιση της νευροφλεγμονής, του στρες του ενδοπλασματικού δικτύου (για περισσότερες πληροφορίες ανατρέξτε στην ανασκόπηση της διεθνούς βιβλιογραμίας με τίτο: «Η Προστατευτική Επίδραση των Αντιοξειδωτικών και των Φυτοχημικών Ενώσεων στην Φλεγμονή»), στην αυτοφαγία (autophagy) και στην νευροεκφύλιση [112-115].

Οι παράγοντες αυτοί διαδραματίζουν ρόλο στην παθογένεση των ασθενειών που σχετίζονται με τη γήρανση, όπως η άνοια, η νόσος του Alzheimer, η νόσος του Πάρκινσον και η νόσος του Huntington [112-115].

4.2.1 Η Έλλειψη Θειαμίνης και οι Μηχανισμοί της Νευροεκφύλισης

Είναι σαφές από in vivo και in vitro μελέτες κυττάρων ότι, η ανεπάρκεια θειαμίνης (Thiamin Defficiency) αυξάνει την παραγωγή ελευθέρων ριζών οξυγόνου με αποτέλεσμα το οξειδωτικό στρες στον εγκέφαλο και τους νευρικούς ιστούς [116, 117].

Αυτό μπορεί να οφείλεται σε διάφορους παράγοντες, συμπεριλαμβανομένης της μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας. Τα μιτοχόνδρια είναι μια βασική πηγή ROS και ένας στόχος για την TD. Η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία μπορεί να προκαλέσει αύξηση της πυκνότητας των δεσμευτικών περιοχών για την πρωτεΐνη translocator, και αυτή η αύξηση σημειώνεται στους εγκεφάλους των ζώων με TD [118].

Άλλες μελέτες έχουν δείξει ότι η TD μπορεί να επηρεάσει το αντιοξειδωτικό σύστημα εντός του εγκεφάλου. Η TD έχει δείξει ότι μειώνει σημαντικά τα αντιοξειδωτικά ένζυμα όπως το υπεροξειδίο της δισμουτάσης, την καταλάση και την υπεροξειδάση της γλουταθειόνης σε ζωικά μοντέλα [119].

Η έλλειψη της θειαμίνης (TD) προκαλεί αύξηση των προ-φλεγμονωδών κυτοκινών, χημειοκινών και των παράγοντων μεταγραφής που συμβάλλουν στη νευρο-φλεγμονή. Η Νευροφλεγμονή με τη σειρά της μπορεί να αλλάξει μιτοχονδριακή λειτουργία και να αυξήσει το οξειδωτικό στρες.

Η αυτοφαγία (Autophagy) διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στη διατήρηση υγιών κυττάρων με την υποβάθμιση, τη μεταφορά και την ανακύκλωση κατεστραμμένων και δυσλειτουργικών οργανιδίων και συχνά διαπιστώθηκε ότι είναι μειωμένη σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες [120]. Η TD μπορεί να προκαλέσει μια συσσώρευση των αυτοφαγοσώματων.

Τα συμπληρώματα θειαμίνης, ωστόσο, έχει αποδειχθεί ότι αντιστρέφουν αυτή τη διαδικασία [117]. Το στρες του Ενδοπλασματικού δικτύου είναι ένας άλλος μηχανισμός που μπορεί να συμβάλει στη νευροεκφύλιση.

Μεταξύ των πολλών ρόλων του ενδοπλασματικού δικτύου είναι η αναδίπλωση πρωτεϊνών, η τροποποίηση και η μεταφορά τους. Η απόκριση στο στρες ενδοπλασματικού δικτύου ενεργοποιεί μια κατάσταση γνωστή ως unfolded protein response (UPR, για περισσότερες πληροφορίες ανατρέξτε στην ανασκόπηση της διεθνούς βιβλιογραμίας με τίτο: «Η Προστατευτική Επίδραση των Αντιοξειδωτικών και των Φυτοχημικών Ενώσεων στην Φλεγμονή»).

Εάν η απόκριση του συστήματος UPR δεν έχει ως αποτέλεσμα την ανακούφιση του στρες του ενδοπλασματικού δικτύου, τότε μπορεί να λάβει χώρα ο αποπτωτικός κυτταρικός θάνατος. Η νόσος του Alzheimer, η νόσος του Πάρκινσον, η νόσος του Huntington και η αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση όλα δείχνουν συνήθως την εμφάνιση πρωτεϊνικών αδρανών υλικών στον εγκέφαλο που σημαίνει νευρική απώλεια.

Τα στοιχεία δείχνουν ότι το στρες του ενδοπλασματικού δικτύου συμβάλλει ως παράγοντας στη βλάβη του κεντρικού νευρικού συστήματος [117, 121, 122].

Αν και υπάρχουν πολλά στοιχεία που συνδέουν την TD με πτυχές της γνωστικής παρακμής, υπάρχουν πολύ λιγότερα τρέχοντα στοιχεία που συνδέουν τα συμπληρώματα θειαμίνης με τη βελτίωση των γνωστικών συμπτωμάτων στον γηράσκοντα πληθυσμό. Αν και υψηλές δόσεις συμπληρωμάτων θειαμίνης σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα νόσο του Πάρκινσον ήταν αποτελεσματικές στην αναστροφή των συμπτωμάτων [123].

4.3 Ριβοφλαβίνη (Β2)

Η βιταμίνη Β2 (ριβοφλαβίνη) είναι ένα ισχυρό αντιοξειδωτικό που δρα ως συνένζυμο σε μια σειρά αντιδράσεων και εμπλέκεται στο μεταβολισμό της ενέργειας και του σιδήρου.

Οι δύο ενεργές μορφές της ριβοφλαβίνης είναι το μονονουκλεοτίδιο και η δινουκλεοτίδιο της αδενίνης φλαβίνης, και οι δύο λειτουργούν ως συμπαράγοντες σε βασικές μεταβολικές αντιδράσεις. Το δινουκλεοτίδιο flavin adenine αποτελεί μέρος του σύμπλοκου ΙΙ της αλυσίδας μεταφοράς ηλεκτρονίων και χρησιμοποιείται στη φωσφορυλίωση, την οξείδωση του πυρουβικού και των λιπαρών οξέων.

Η μονονουκλεοτίδη Flavin απαιτείται για τη μετατροπή της τρυπτοφάνης σε νιασίνη (βιταμίνη Β3) στο σύμπλοκο Ι της αλυσίδας μεταφοράς ηλεκτρονίων και μειώνει τη γλουταθειόνη σε αναγωγάση της γλουταθειόνης στο σύμπλεγμα ΙΙ. Είναι επίσης ένα σημαντικό συστατικό της μορφής συνένζυμου της βιταμίνης Β6.

Η προκύπτουσα παθολογία της ανεπάρκειας Β2 εκδηλώνεται συχνά ως αναιμία, φλεγμονή, γνωστική δυσλειτουργία και κατάθλιψη και κατά τη διάρκεια της εμβρυϊκής ανάπτυξης μπορεί να οδηγήσει σε συγγενείς δυσπλασίες [102, 103].

Σε ενήλικες μεγαλύτερης ηλικίας, η ανεπάρκεια Β2 συνδέεται με μειωμένη γνωστική έκβαση, κατάθλιψη, δυσμενείς αλλαγές προσωπικότητας όπως επιθετικότητα και διακριτές μεταβολές εντός του κεντρικού νευρικού συστήματος [102, 103].

Στο ανοσοποιητικό σύστημα, η ριβοφλαβίνη διαδραματίζει ουσιαστικό ρόλο στη λειτουργία του βλεννογόνου που σχετίζονται με αμετάβλητα κύτταρα Τ (mucosal-associated invariant T cells). Τα mucosal-associated invariant T cells είναι τα μόνα κύτταρα Τ που ενεργοποιούνται από τα παράγωγα του MR1-bound riboflavin metabolite. Η ελεύθερη ριβοφλαβίνη δεσμεύεται με την αλβουμίνη και ορισμένες ανοσοσφαιρίνες στο αίμα και απορροφάται στο άνω μέρος του λεπτού εντέρου. Η B2 απεκκρίνεται στα ούρα ως ριβοφλαβίνη ή άλλους μεταβολίτες [124, 125].

4.3.1 Ριβοφλαβίνη και η Οξειδωτική Βλάβη

Η θεωρία των ελεύθερων ριζών στην γήρανση προτείνει ότι ο αερόβιος μεταβολισμός προκαλεί αθροιστική οξειδωτική βλάβη στα κύτταρα και τους ιστούς του σώματος με την πάροδο του χρόνου [126].

Εάν αυτή η πρόταση είναι σωστή, τότε θεωρητικά, τα αντιοξειδωτικά θα πρέπει να βοηθήσουν στην παράταση της διάρκειας ζωής.

Με βάση αυτή την ιδέα, έχει υπάρξει πολλή έρευνα σχετικά με την επίδραση των ενδογενών αντιοξειδωτικών και πώς σχετίζονται με τη διάρκεια ζωής των διαφόρων οργανισμών [127].

Μερικά από τα πιο δημοφιλή και κοινά μελετημένα αντιοξειδωτικά περιλαμβάνουν την βιταμίνη C, βιταμίνη Ε, ρεσβερατρόλη, κουρκουμίνη, τοκοφερόλη και συνένζυμο Q και όλα έχουν αποδειχθεί ότι παρατείνουν τη διάρκεια ζωής των μοντελοποιημένων οργανισμών [127].

Η Ριβοφλαβίνη είναι γνωστή για τις αντιοξειδωτικές ικανότητές της, αλλά παραμελείτε στο πλαίσιο των μελετών που προτείνουν τα αντιοξειδωτικά και την μακροζωία.

Η ριβοφλαβίνη δρα ως αντιοξειδωτικό μέσω δύο μηχανισμών:

(1) αποτρέπει την υπεροξείδωση των λιπιδίων και

(2) εξασθενεί την οξειδωτική βλάβη της επαναιμάτωσης [128].

Πρόσφατα, παρατηρήθηκε σε 400 μύγες των φρούτων (Drosophila melanogaster) ότι η διάρκεια ζωής παρατάθηκε κατά 14,1% στην ομάδα συμπληρώνεται με ριβοφλαβίνη σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου (υπεροξείδιο του υδρογόνου για την τόνωση του οξειδωτικού στρες).

Επιπλέον, το SOD-1, ένα αντιοξειδωτικό ένζυμο που παρασκευάζεται στο σώμα και μειώνεται με την ηλικία, βρέθηκε να ενισχύεται στην ομάδα ριβοφλαβίνης σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου [129].

Με βάση αυτά τα ευρήματα, απαιτείται περαιτέρω έρευνα για να διαπιστωθεί η σχέση μεταξύ ριβοφλαβίνης και επιβράδυνσης της διαδικασίας γήρανσης του ανθρώπου.

4.4 Νιασίνη (Β3)

Η βιταμίνη Β3 ή νιασίνη (νικοτινικό οξύ και νικοτιναμίδιο) είναι ο πρόδρομος των συνένζυμων δινουκλεοτίδιο της αδενίνης του νικοτιναμιδίου (NAD) και του nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH).

Το NAD είναι φωσφορυλιωμένο στο NADPH από το ένζυμο NAD+ κινάση. Το NAD απαιτείται για τον καταβολισμό του λίπους, των υδατανθράκων, των πρωτεϊνών και του οινοπνεύματος, της κυτταρικής σηματοδότησης και της επισκευής DNA.

Το NADPH απαιτείται για τη σύνθεση λιπαρών οξέων και χοληστερόλης. Η ανεπάρκεια νιασίνης εκδηλώνεται σε γνωστικά συμπτώματα όπως ένταση, άγχος και κατάθλιψη, καθώς και μανιοκατάθλιψη και σχιζοφρένεια.

Τα χαμηλά επίπεδα νιασίνης έχουν συνδεθεί με μια ασθένεια που μπορεί να προκαλέσει φλεγμονή του δέρματος, δερματίτιδα, διάρροια, άνοια και πληγές γύρω από το στόμα [102, 103].

Εντός του ανοσοποιητικού συστήματος, η νιασίνη έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τις προφλεγμονώδεις κυτοκίνες και αμβλύνει τις επιδράσεις της φλεγμονής όπως φαίνεται στην αθηροσκλήρωση [130, 131].

B3 απορροφάται στο στομάχι και το λεπτό έντερο και αποθηκεύεται στο ήπαρ με υπερβολικές ποσότητες εκκρίνεται στα ούρα [132-137].

4.4.1 NAD και Μιτοχόνδρια

Ο μεταβολισμός της ενέργειας είναι ένα από τα βασικά καθήκοντα της NAD. Η γήρανση έχει συσχετιστεί με μειωμένα επίπεδα NAD, και αυτό με τη σειρά του εμπλέκεται στην μιτοχονδριακή επιδείνωση [138].

Η μιτοχονδριακή αποσύνθεση είναι ένας βασικός παράγοντας στη γήρανση και μπορεί να αντιστραφεί με τα διαιτητικά συμπληρώματα που αυξάνουν τα κυτταρικά επίπεδα NAD [139 229].

Το Nicotinamide riboside είναι η πρόδρομος ουσία της NAD και αποτελεσματική στην ενίσχυση των επιπέδων NAD. Στην πραγματικότητα, μια μελέτη έδειξε ότι, η θεραπεία με nicotinamide riboside για 1 εβδομάδα ήταν επαρκής για να ενισχύσει τα επίπεδα NAD αρκετά για την αποκατάσταση της υγείας των μυών και μιτοχονδριακή ομοιόσταση σε ποντίκια 22 μηνών σε επίπεδα συγκρίσιμα με εκείνα που παρατηρήθηκαν σε ποντίκια 6 μηνών [139].

Επιπλέον, η nicotinamide riboside αποκαθιστά τα επίπεδα NAD+ στα μιτοχόνδρια των ποντικών που εκτρέφονται με σύνδρομο Cockayne, μια νευροεκφυλιστική διαταραχή επιτάχυνσης της γήρανσης [140].

Σε ανθρώπους συμπληρώματα nicotinamide riboside έχει επίσης αποδειχθεί ότι αυξάνουν τα επίπεδα NAD. Το NAD έχει αποδειχθεί ότι λειτουργεί συνεργικά με μια ομάδα ενζύμων που ονομάζονται sirtuins.

Τα Sirtuins έχουν εμπλακεί ως βασικοί παράγοντες στη μακροζωία και έχουν ένα συνολικό όφελος στην καλή υγεία. Το NAD και τα sirtuins συνεργάζονται για να προκαλέσουν το σχηματισμό των νέων μιτοχονδρίων και να εξασφαλίσουν τη σωστή μιτοχονδριακή λειτουργία.

Όταν τα επίπεδα NAD μειώνονται, όπως σημειώνεται συνήθως στη γήρανση, η δραστηριότητα του SIRT1 μειώνεται επίσης. Αυτό μπορεί να επηρεάσει το επίπεδο σηματοδότησης από τους πυρήνες κυττάρων στα μιτοχόνδρια προκαλώντας μιτοχονδριακή δυσλειτουργία και νευροεκφυλιστική νόσο.

Περαιτέρω μελέτες μπορεί να βρουν έναν τρόπο συνδυασμού της δράσης των sirtuin και της NAD για την παροχή μιας αποτελεσματικής αντιγηραντικής παρέμβασης που ρυθμίζει την υγεία και αυξάνει τη διάρκεια ζωής [141].

4.5 Η Χολίνη (B4)

Η χολίνη, αν και ταξινομείται με βιταμίνες Β λόγω της χημικής δομής της, δεν ορίζεται απαραίτητα ως μία από τις βιταμίνες Β. Χολίνη παίζει πολλούς ρόλους και εμπλέκεται με την σηματοδότηση των κυττάρων και την λειτουργία των μεμβρανών.

Είναι παρούσα σε φωσφολιπιδίδια όπως η φωσφατιδυλοχολίνη και σφιγγομυελίνη. Είναι το βασικό συστατικό της λεκιθίνης και παρούσα στη δομή της κυτταρικής μεμβράνης και τις λιποπρωτεΐνες του πλάσματος.

Μέσα στους ιστούς, χολίνη αποτρέπει τις εναποθέσεις λίπους στο ήπαρ και βοηθά την κίνηση του λίπους στα κύτταρα.

Η χολίνη είναι επίσης υπεύθυνη για τη σύνθεση του νευροδιαβιβαστή ακετυλοχολίνη η οποία είναι σημαντική για πολλές λειτουργίες, συμπεριλαμβανομένης της μνήμης και του μυϊκού ελέγχου [107].

4.5.1 Η Χολίνη και νόσος του Alzheimer

Χολίνη παίζει σημαντικό ρόλο στη θεραπεία των ασθενών με Αλτσχάιμερ. Προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι οι χολινεργικοί νευρώνες εμπλέκονται στη μάθηση, τη μνήμη και τη γνωστική λειτουργία και ότι τόσο οι μουσκαρινικοί όσο και οι νικοτινικοί υποδοχείς ακετυλοχολίνης εμπλέκονται στην κωδικοποίηση νέων αναμνήσεων.

Η Χολινεργική λειτουργία του εγκεφάλου βασίζεται στο νευροδιαβιβαστή ακετυλοχολίνη, και μια μείωση της ακετυλοχολίνης σημαίνει μείωση της χολινεργικής λειτουργίας [142, 143].

Υπάρχουν πολλές παθολογικές αλλαγές που συμβαίνουν μέσα στον εγκέφαλο των ανθρώπων που πάσχουν από τη νόσο του Alzheimer.

Η απώλεια του εγκεφαλικού ιστού και η παρουσία neurofibrillary και επιβλαβείς εναποθέσεις, γνωστές ως γεροντικές αμυλοειδείς-βήτα πλάκες βρίσκονται συχνά. Μεγάλο μέρος αυτής της βλάβης αυτής, έχει αποδοθεί στην επίδραση της οξειδωτικής βλάβης και της φλεγμονής.

Χολίνη ακετυλοτρανσφεράση (ChaT) είναι το ένζυμο που είναι υπεύθυνο καταλύοντας για την τη σύνθεση της ακετυλοχολίνης σε χολινεργικούς νευρώνες. Στους ασθενείς με Αλτσχάιμερ υπάρχει μια συγκεκριμένη απώλεια χολινεργικών νευρώνων στο βασικό forebrain και μείωση της δραστηριότητας του ICAT που συσχετίζεται με τη σοβαρότητα της νόσου [143].

Σε ένα μοντέλο ποντικιού της νόσου του Alzheimer, η ανασυνδυασμένη πρωτεΐνη σύντηξης ακετυλοτρανσφεράσης ΤΑΤ-χολίνης εγχύθηκε στον εγκέφαλο των ποντικών και βρέθηκε να βελτιώνει τη μνήμη και τη γνωστική λειτουργία [143]. Μία από τις πιο ευρέως αποδεκτές θεραπείες της νόσου του Alzheimer περιλαμβάνει φάρμακα που αναστέλλουν τη δράση της ακετυλοχολινεστεράσης.

Είναι αυτό το ένζυμο που διασπά την ακετυλοχολίνη. Αναστέλλοντας αυτή την ενζυμική δραστηριότητα, η ποσότητα της ακετυλοχολίνης που διατίθεται στους νευρώνες του εγκεφάλου αυξάνεται αποτελεσματικά.

Αυτά τα φάρμακα δεν είναι θεραπευτικά, αλλά μπορεί να σταματήσει την εξέλιξη της νόσου για ένα σύντομο χρονικό διάστημα ή να επιβραδύνει την πρόοδό της. Ωστόσο, αυτή η θεραπεία είναι δαπανηρή και μπορεί να έχει δυσάρεστες παρενέργειες. Ένα ασφαλέστερο πιο φυσικό συμπλήρωμα που δοκιμάζεται σε μελέτες της νόσου του Alzheimer είναι ένας πρόδρομος της ακετυλοχολίνης που ονομάζεται CDP-χολίνη ή κιτιχολίνη.

CDP-χολίνη μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα της ακετυλοχολίνης στον εγκέφαλο και έχει τη δυνατότητα να βοηθήσει την νευρική επισκευή σε συνθήκες όπως η νόσος του Alzheimer [144] και άλλες συνθήκες που αφορούν εκφυλιστική και αγγειακή γνωστική παρακμή [145].

4.6 Το Παντοθενικό οξύ (B5)

Η βιταμίνη Β5 ή παντοθενικό οξύ (παντοθενικό) είναι μέρος της χημικής δομής του συνενζύμου Α και ένα σημαντικό συστατικό του κύκλου Krebs για την παραγωγή της ενέργειας με την μορφή του ATP και του μεταβολισμού των αμινοξέων, τη σύνθεση λιπαρών οξέων και των γλυκογόνων και την παραγωγή στεροειδών ορμονών, της μελατονίνης και της ακετυλοχολίνης.

Η B5 βοηθά στην κανονική ανάπτυξη του κεντρικού νευρικού συστήματος, και ανεπάρκεια, αν και σπάνια, μπορεί να οδηγήσει σε κόπωση και κατάθλιψη, αϋπνία και ευερεθιστότητα, έμετος, ναυτία, κράμπες στο στομάχι, υπογλυκαιμία και αυξημένη ευαισθησία στην ινσουλίνη [102, 103, 146 189, 190].

Η βιταμίνη Β5 συνδέεται με πρωτεΐνες όπως η πρωτεΐνη φορέα acyl και πρέπει να μετατραπεί σε ελεύθερο παντοθενικό οξύ στο έντερο πριν από την απορρόφηση που μπορεί να πραγματοποιηθεί στο λεπτό έντερο. Το B5 απεκκρίνεται άθικτη στα ούρα [147, 148].

4.6.1 Το Παντοθενικό οξύ και Μακροζωία

Οι άνθρωποι έχουν από καιρό αναζήτησει ένα μαγικό φίλτρο για τη μακροζωία. Υπάρχουν κάποια στοιχεία που δείχνουν ότι το παντοθενικό οξύ μπορεί να διαδραματίσει κάποιο ρόλο.

Ήδη από το 1948, ο Gardner διεξήγαγε πειράματα στο Drosophila melanogaster (μύγες φρούτων) ταΐζοντας τα με βασιλικό πολτό. Σημείωσε ότι οι μύγες που είχαν τραφεί με βασιλικό πολτό είχαν αυξημένη διάρκεια ζωής σε σύγκριση με εκείνες που δεν είχαν βασιλικό πολτό. Ο Gardner ερεύνησε τα συστατικά του βασιλικού πολτού και σημείωσε ότι είναι μία από τις υψηλότερες πηγές σε παντοθενικό οξύ [149].

Πάνω από 50 χρόνια αργότερα, τα ποντίκια που τρέφονταν με υψηλές δόσεις βασιλικού πολτού, η διάρκεια ζωής τους αυξήθηκε κατά 25% σε σύγκριση με τα ποντίκια ελέγχου, καθώς επίσης είχαν μειωμένη βλάβη του DNA, πιθανώς ως αποτέλεσμα της μείωσης της οξειδωτικής βλάβης [150 240].

Επιπλέον, ο βασιλικός πολτός επεκτείνει τη διάρκεια ζωής του C. Elegans [151 241]. Είναι σε μεγάλο βαθμό άγνωστο, ωστόσο, ποιο συστατικό του βασιλικού ζελέ είναι υπεύθυνο για τις επιδράσεις της μακροζωίας, αν και θεωρείται ότι η Β5 μπορεί να διαδραματίσει κάποιο ρόλο.

Στην πραγματικότητα, τα ποντίκια που τρέφονται με παντοθενικό ασβέστιο (B5) (προστίθεται στο πόσιμο νερό) έζησαν κατά μέσο όρο 653 ημέρες σε σύγκριση με τα ποντίκια ελέγχου που έζησαν κατά μέσο όρο 549 ημέρες.

Πιο πρόσφατα, ωστόσο, μια μελέτη ισχυρίστηκε ότι οι επιπτώσεις της μακροζωίας του βασιλικού πολτού μπορεί να οφείλεται στις πρωτεΐνες που ονομάζονται μεγάλες πρωτεΐνες βασιλικού πολτού [152].

4.7 Η Πυριδοξαμίνη (Β6)

Η βιταμίνη Β6 βρίσκεται σε τρεις φυσικές μορφές, την πυριδοξίνη, την πυριδοξάλη και την πυριδοξαμίνη, και έχει πολλές και ποικίλες βασικές λειτουργίες εντός του ενδοκρινικού, νευρολογικού και ανοσοποιητικού συστήματος [104, 105].

Η ενεργός μορφή συνένζυμου, πυριδοξάλο-5 φωσφορικό άλας, είναι μια βιολογικά ενεργή μορφή του Β6 και, ως συμπαράγοντας, βοηθά τη σύνθεση της σεροτονίνης, ντοπαμίνη, επινεφρίνη και GABA.

Βοηθά στη μετατροπή της τρυπτοφάνης σε νιασίνη ή σεροτονίνη και εμπλέκεται στην δραστηριότητα των στεροειδών ορμονών [102, 103].

Το ένζυμο 5-φωσφορική πυριδοξάλη διασπά επίσης τα αμινοξέα και μεταφέρει ομάδες αμίνης και εμπλέκεται στο μεταβολισμό της γλυκόζης και των λιπιδίων και διευκολύνει τη σύνθεση και τον καταβολισμό των σφιγγολιπίδων.

Η βιταμίνη Β6 είναι η βιταμίνη που συνδέεται κυρίως με την παθογένεση της κατάθλιψης [102]. Η ανεπάρκεια βιταμίνης Β6 μπορεί να οδηγήσει σε υψηλά επίπεδα ομοκυστεΐνης που επηρεάζουν τη μεθυλίωση και έχει συσχετιστεί με επιληπτικές κρίσεις, ημικρανίες και ευερεθιστότητα, σύγχυση και κατάθλιψη [102 189].

Εντός του ανοσοποιητικού συστήματος, η B6 έχει αποδειχθεί ότι μείωσε την ενεργοποίηση του NF-kappa B στα μακροφάγα σε ποντίκια και μαζί με την ανεπάρκεια της Β12 μπορεί να ενισχύσει τη φλεγμονώδη αντίδραση στα δενδριτικά κύτταρα [192].

Η μετατροπή των ανενεργών μορφών Β6 (πυριδοξάλη, πυριδοξίνη, πυριδοξαμίνη) σε ενεργό μορφή φωσφορικού άλατος καταλύεται από την πυριδοξική κινάση και απαιτεί ψευδάργυρο για πλήρη ενεργοποίηση. Η βιταμίνη Β6 απορροφάται στο μέσο του λεπτού εντέρου (jejunum) και στο ειλεό με παθητική διάχυση και απεκκρίνεται στα ούρα ως 4-πυριδοξικό οξύ [153-258].

Όταν τα επίπεδα της βιταμίνης Β6 είναι υψηλά, μια μικρή ποσότητα απεκκρίνεται επίσης στα κόπρανα [153-158].

4.7.1 Η Πυριδοξίνη και η Γλυκίωση

Η βιταμίνη Β6 με τη μορφή πυριδοξαμίνης παίζει το δικό της μοναδικό ρόλο στον πόλεμο κατά της γήρανσης.

Μεταξύ των διαφορετικών θεωριών της γήρανσης είναι και η θεωρία της διασταύρωσης που ασχολείται με το πώς οι πρωτεΐνες αντιδρούν με τα σάκχαρα για να σχηματίσουν μια πρωτεΐνη / σύμπλεγμα γλυκόζης, συχνά σε κίτρινο καφέ χρώμα, το οποίο περιλαμβάνει πολλές διασταυρωμένες δομές.

Οι χημικοί τροφίμων ήταν οι πρώτοι που μελέτησαν αυτή τη διαδικασία, γνωστή ως αντίδραση Maillard, η οποία χρησιμοποιείται στο μαγείρεμα (κοινώς αποκαλούμενο καφετί ή καραμελοποίηση) ως πηγή γεύσης, χρώματος και υφής.

Ανακαλύφθηκε στη δεκαετία του 1970-1980 ότι αυτή η διαδικασία εμφανίζεται επίσης μέσα στο σώμα και είναι επίσης γνωστή ως προηγμένη γλυκίωση [159 249].

Τα προϊόντα της προχωρημένης γλυκίωσης ή των AGEs (προηγμένα τελικά προϊόντα γλυκίωσης) έχουν συνδεθεί με την αύξηση της παραγωγής ελεύθερων ριζών και εμπλέκονται στην πρόκληση επιπλοκών που σχετίζονται με τη γήρανση, μέσω βλάβης των ιστών.

Οι AGEs μπορούν να εναποτεθούν οπουδήποτε μέσα στο σώμα, συμπεριλαμβανομένου του δέρματος [160], των ματιών [161], των πνευμόνων, των νεφρών, των αιμοφόρων αγγείων [162] και του εγκεφάλου [163].

Εναποθέσεις σε οποιαδήποτε από αυτές τις περιοχές μπορεί να προκαλέσει ανώμαλη λειτουργία του εν λόγω οργάνου ή ιστού. Οι AGEs μπορούν να προκαλέσουν καταρράκτη εάν εναποτεθούν στα μάτια, την αρθρίτιδα του ιστού και στο νεφρό την νεφρική ανεπάρκεια.

Μέσα στο αγγειακό σύστημα, μπορούν να προκαλέσουν μικρο- και μακροαγγειακές επιπλοκές. Ο σχηματισμός AGEs μέσα στα αγγειακά τοιχώματα είναι ιδιαίτερα επιβλαβής και μπορεί να οδηγήσει σε σχηματισμό πλάκας, πάχυνση της μεμβράνης και απώλεια ελαστικότητας στα αγγεία οδηγώντας σε καρδιακές παθήσεις.

Η βιταμίνη Β6 σε όλες τις μορφές έχει τη δυνατότητα να λειτουργήσει ως παράγοντας κατά της γλυκίωσης αν και η πυριδοξαμίνη φαίνεται να είναι η πιο ισχυρή από τις τρεις [164].

Η πυριδοξαμίνη μπορεί να εμποδίσει το σχηματισμό των AGEs παγιδεύοντας τις δραστικές ομάδες καρβονυλιλίου από τα υποπροϊόντα της αποικοδόμησης της ζάχαρης και των λιπιδίων.

Παίζει επίσης ένα ρόλο στην αναστολή ορισμένων βημάτων της αντίδρασης γλυκίωσης με τη δέσμευση καταλυτικών ιόντων μετάλλων REDOX και στην παγίδευση των δραστικών ριζών οξυγόνου.

Η βιταμίνη Β6 μπορεί να αποδειχθεί ένας πολύτιμος αναστολέας AGEs αν και η συσχέτιση μεταξύ αυτών των παραγόντων πρέπει να διερευνηθεί σε περαιτέρω μελέτες.

4.8 Το Φολικό οξύ (B9)

Η βιταμίνη Β9 (φυλλικό οξύ, φολικό οξύ) διαδραματίζει ζωτικό ρόλο σε πολλές λειτουργίες μέσα στο σώμα.

Το φυλλικό οξύ στην αρχική μορφή συνένζυμου του τετραϋδροφυλλικού είναι σημαντικό για τη διευκόλυνση μιας σειράς αντιδράσεων μεταφοράς ενός άνθρακα κατά τη διάρκεια του μεταβολισμού.

Είναι ένα σημαντικό συστατικό μαζί με την B12 και την B6 στη μεθυλίωση για την ανακύκλωση της ομοκυστεΐνης στη μεθειονίνη.

Η B9 βοηθά τη σύνθεση, την επισκευή και τη μεθυλίωση του DNA και είναι αναπόσπαστο μέρος για τη διαδικασία της κυτταρικής διαίρεσης. Στην πραγματικότητα χωρίς φυλλικό οξύ, τα κύτταρα δεν μπορούν να διαιρεθούν και να λειτουργήσουν.

Το φυλλικό οξύ με τη μορφή τετραϋδροφυλλικού 5-μεθυλοτεϋδροφυλλικού βοηθά στη ρύθμιση της νευροδιαβίβασης της μονοαμίνης και της διάσπασης της νορεπινεφρίνης, της ντοπαμίνης και της σύνθεσης και των δύο αυτών, συν την σεροτονίνη [102].

Η B9 βοηθά επίσης να μετατραπεί η B12 στην μορφή συνενζύμου, ενώ η B12 είναι απαραίτητη για τη μετατροπή της B9 στην μορφή συνένζυμο. Η ανεπάρκεια φυλλικού οξέος μπορεί να οδηγήσει σε αναιμία, ελαττώματα του νευρικού σωλήνα στο έμβρυο, καθώς και νευρογνωστικές επιδράσεις όπως διαταραχές συμπεριφοράς, γνωστική παρακμή και κατάθλιψη [102].

Επιπλέον, τα χαμηλά επίπεδα Β9 έχουν συνδεθεί με την άνοια και τη νόσο του Alzheimer [103]. Τα συμπτώματα της ανεπάρκειας φυλλικού οξέος περιλαμβάνουν ψυχική σύγχυση, αδυναμία, κόπωση, δύσπνοια, ευερεθιστότητα, πονοκέφαλο, μια ομαλή κόκκινη γλώσσα, καταθλιπτικά συμπτώματα και αυξημένα επίπεδα ομοκυστεΐνης [165, 166, 167].

Ασθενείς που πάσχουν από μεγαλοβλαστική αναιμία, η οποία είναι η κλινική μορφή ανεπάρκειας φυλλικού οξέος είναι αναστρέψιμη με συμπληρώματα φυλλικού οξέος. Τα φολικά άλατα είναι παρόντα στα τρόφιμα με τη μορφή πολυγλουταμιδών και πρέπει να αναλυθούν σε μονογλυταμίδια του φυλλικού οξέος στο έντερο πριν από την απορρόφηση, για να μπορεί αυτή να συμβεί.

Η απέκκριση της βιταμίνης Β9 εμφανίζεται μέσω των ούρων [165-171].

4.8.1 Το Φολικό οξύ, το Εγκεφαλικό Επεισόδιο και η Νευροεκφυλιστική Νόσος

Το φολικό οξύ είναι γνωστό για το ρόλο του στην πρόληψη των ελαττωμάτων του νευρικού σωλήνα στο αναπτυσσόμενο έμβρυο [172]. Ως προληπτικό μέτρο σε αυτό, ορισμένες χώρες προσθέτουν το φυλλικό οξύ στα τρόφιμα. Στην πραγματικότητα, 80 χώρες σε όλο τον κόσμο έχουν επί του παρόντος υποχρεωτικές πολιτικές πρόσθεσης φυλλικού οξέος στα τρόφιμα.

Ένα απροσδόκητο αποτέλεσμα αυτού, ωστόσο, εκτός από τη μείωση των ελαττωμάτων του νευρικού σωλήνα κατά τη γέννηση, ήταν η βελτίωση της θνησιμότητας από εγκεφαλικό επεισόδιο.

Μια μελέτη που πραγματοποιήθηκε από Yang et al. [173 263] σημείωσε ότι η βελτίωση αυτή σημειώθηκε μετά την υποχρεωτική πολιτική προσθήκης του φυλλικού οξέος στα τρόφιμα που εφαρμόστηκε στον Καναδά και τις ΗΠΑ.

Αντίθετα, δεν υπήρξε βελτίωση κατά την ίδια περίοδο, στην Αγγλία και την Ουαλία, όπου δεν εφαρμόστηκε η προσθήκη του φυλλικού οξέος στα τρόφιμα [173 263].

Μια πιο πρόσφατη μελέτη της σημείωσης εγκεφαλικών επεισοδίων σε σχέση με το φολικό οξύ πραγματοποιήθηκε και στην Κίνα από Huo et al. [174 264].

Αυτή η μελέτη έθεσε ως στόχο να διαπιστώσει αν η θεραπεία με enalapril (ένα φάρμακο που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της υψηλής αρτηριακής πίεσης) και φολικό οξύ αποδείχθηκε πιο αποτελεσματική στη μείωση του πρωτογενούς εγκεφαλικού επεισοδίου από enalapril μόνο, σε μια κοόρτη των κινέζων ενηλίκων που πάσχουν από υπέρταση. Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης έδειξαν ότι η χρήση συμπληρωμάτων φυλλικού οξέος μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο πρώτου εγκεφαλικού επεισοδίου [174].

Πιστεύεται ότι ο λόγος που το φολικό οξύ μειώνει τον κίνδυνο εγκεφαλικού επεισοδίου είναι επειδή βοηθά στη μείωση των επιπέδων ομοκυστεΐνης, και αυξημένα επίπεδα ομοκυστεΐνης συσχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο εγκεφαλικού επεισοδίου [175 176], ενώ τα χαμηλότερα επίπεδα ομοκυστεΐνης αίματος συνδέονται με μειωμένο κίνδυνο εγκεφαλικού επεισοδίου [177].

Η ομοκυστεΐνη είναι υποπροϊόν του κύκλου μεθυλίωσης. Οι αντιδράσεις μεθυλίωσης, ένας μηχανισμός με τον οποίο το σώμα ασχολείται με το στρες, τη μόλυνση και τους τοξικούς μεταβολίτες, που εμπλέκονται σχεδόν σε κάθε ενδογενή χημική αντίδραση. Περιστασιακά αυτή η αντίδραση μπορεί να αποτύχει να προχωρήσει αποτελεσματικά, και το αποτέλεσμα μπορεί να είναι μια αύξηση στα επίπεδα ομοκυστεΐνης.

Αυτό με τη σειρά του μπορεί να οδηγήσει σε μεταβολική δυσλειτουργία και ορισμένες νευροεκφυλιστικές ασθένειες όπως η νόσος του Πάρκινσον, η νόσος του Alzheimer, η κατάθλιψη και η άνοια [178].

Για να προχωρήσει αποτελεσματικά η μεθυλίωση, απαιτείται επαρκής ποσότητα φυλλικού οξέος στη διατροφή. Το φυλλικό οξύ αποτελεί βασικό μέρος του κύκλου μεθυλίωσης και είναι απαραίτητο για τη μετατροπή της ομοκυστεΐνης σε μεθειονίνη, καθώς και στη σύνθεση του s-αδενοσυλ-μεθειόνη που απαιτείται για τη μεθυλίωση του DNA, των πρωτεϊνών και των λιπιδίων [103 177].

Στην πραγματικότητα, ο κύκλος μεθυλίωσης δεν εξαρτάται μόνο από το φυλλικό οξύ, αλλά απαιτεί επίσης B1, B2, B6 και B12 και όλα εργάζονται σε συνέργεια [179-181].

Τα ανεπαρκή επίπεδα αυτών των βιταμινών λόγω χαμηλής πρόσληψης, δυσαπορρόφησης ή αυξημένης απαίτησης έχουν ως αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων ομοκυστεΐνης και την παθογένεση πολλών νευρογνωστικών διαταραχών που σχετίζονται με τη γήρανση [179-181 268-270].

4.9 Η Κοβαλαμίνη (B12) και η Κατάθλιψη

Οι ενώσεις που σχετίζονται με την Β12 χαρακτηρίζονται από έναν πυρήνα cobalt-centered corrin. Η κυανοκοβαλαμίνη είναι η μεταβολικά ενεργή μορφή της Β12, αλλά άλλες μορφές που βρίσκονται φυσικά στα βιολογικά συστήματα περιλαμβάνουν τη μεθυλοκοβαλαμίνη, το κοκκιούβαλαμίνη, την 5′-δεοξυαδενοκοβαλαμίνη και την υδροξυκοβαλαμίνη.

Οι δραστικοί δεσμοί C-Co (άνθρακα-κοβαλτίου) στην Β12 συμμετέχουν στις αντιδράσεις ισομεράσης και μεθυλτρανσφεράσης που βοηθούν στην εξαγωγή ενέργειας από πρωτεΐνες και λίπη και συμμετείχει στη μεθυλίωση. 

Η B12 απαιτείται για τη σωστή λειτουργία του νευρικού συστήματος, τη συντήρηση των νευρικών κυττάρων, τη σύνθεση των κυττάρων και τη διάσπαση των λιπαρών οξέων και αμινοξέων [102, 103, 105].

Υπάρχει στενή σχέση μεταξύ B12 και φυλλικού οξέος, καθώς το καθένα εξαρτάται από το άλλο για ενεργοποίηση.

Η βιταμίνη Β12 συντίθεται από βακτήρια, και είναι ενδιαφέρον, τα ανθρώπινα βακτήρια του παχέος εντέρου κάνουν μεγάλες ποσότητες βιταμίνης Β12, αλλά δεν απορροφάται μέσω του παχέος εντέρου.

Μια συναρπαστική μελέτη πραγματοποιήθηκε στη δεκαετία του 1950, σύμφωνα με την οποία οι vegan ασθενείς που πάσχουν από ανεπάρκεια βιταμίνης Β12 τρέφονται με εκχυλίσματα νερού των δικών τους κοπράνων που στη συνέχεια θεράπευσε την  Β12 ανεπάρκεια τους.

Τα κλινικά συμπτώματα της ανεπάρκειας Β12 περιλαμβάνουν αδυναμία και κόπωση, απώλεια όρεξης, απώλεια βάρους και δυσκοιλιότητα, περιφερικό μυρμήγκιασμα και πόνο στο στόμα και τη γλώσσα [106, 109].

Η ανεπάρκεια Β12 έχει αποδοθεί σε σοβαρή κατάθλιψη, αυτοκτονικές συμπεριφορές, μειωμένη γνωστική λειτουργία, ψυχική κόπωση, χαμηλή διάθεση, μανία, ψύχωση και έντονη διέγερση [171, 185-192].

Η ανεπάρκεια Β12 επηρεάζει επίσης την ικανότητα του οργανισμού να παράγει κύτταρα υψηλού κύκλου εργασιών, όπως ερυθρά αιμοσφαίρια, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε μεγαλοβλαστική ή κακοήθη αναιμία.

Όταν υπάρχει ανεπάρκεια Β12, μπορεί να προκαλέσει το φυλλικό οξύ να παγιδευτεί ως ανενεργή μορφή αντί της ενεργού μορφής του, η οποία με τη σειρά της μπορεί να επηρεάσει την παραγωγή DNA.

Εντός του ανοσοποιητικού συστήματος, η ανεπάρκεια βιταμίνης Β12 έχει συσχετιστεί με μείωση των CD8+ και των φυσικών κυττάρων δολοφόνων και αυξημένη παραγωγή TNF-άλφα από μακροφάγα, ενώ οι αποκλίσεις IL-6 και TNF-άλφα διορθώθηκαν με συμπληρώματα βιταμίνης Β12.

Μέσα στο σώμα Β12 δεσμεύεται με πρωτεΐνη στα τρόφιμα, και το υδροχλωρικό οξύ και οι πρωτεάσες στο στομάχι βοηθούν την απελευθέρωσή της. Τα Parietal κύτταρα μέσα στο στομάχι εκκρίνουν έναν εγγενή παράγοντα που σχηματίζει ένα σύμπλεγμα με το Β12 που του επιτρέπει να απορροφηθεί από το ειλεό.

Αυτή η απορρόφηση εξαρτάται από την ικανότητα του εγγενούς παράγοντα. Μετά την απορρόφηση B12 μεταφέρεται στα κύτταρα μέσω του μεταφορέα πλάσματος transcobalamin II όπου υποβαθμίζεται από τη λυσοσωμική δραστηριότητα και η ελεύθερη Β12 κινείται στο κυτταρόπλασμα.

Η B12 απεκκρίνεται κυρίως στη χολή και στη συνέχεια απορροφάται και αποθηκεύεται στο ήπαρ με μια μικρή ποσότητα που εισέρχεται στα κόπρανα. B12 λαμβάνονται σε μεγαλύτερες ποσότητες απεκκρίνεται στα ούρα [153, 165-172, 182-184].

Η φυσιολογική λειτουργία του εγκεφάλου και του νευρικού συστήματος εξαρτάται από επαρκή επίπεδα βιταμίνης Β12 που λαμβάνονται στη διατροφή ή μέσω συμπληρωμάτων.

Η σύνδεση μεταξύ της βιταμίνης Β12 και της σύνθεσης νευροδιαβιβαστών παρέχει κάποια εικόνα ως προς το γιατί Β12 ανεπάρκεια μπορεί να οδηγήσει σε κατάθλιψη. Χαμηλή κατάσταση βιταμίνης Β12 στους ηλικιωμένους είναι κοινή.

Οι διαταραχές που σχετίζονται με τη γήρανση στην απορρόφηση, τη μεταφορά και το μεταβολισμό του Β12 συμβάλλουν στην κατάσταση ανεπάρκειας.

Οι αντιδράσεις μεθυλίωσης στον εγκέφαλο περιλαμβάνουν τον μεταβολισμό του one carbon metabolism που είναι υπεύθυνη για την παραγωγή των νευροδιαβιβαστών μονοαμίνης, όπως η ντοπαμίνη, σεροτονίνη και νορεπινεφρίνη.

Η ανεπάρκεια βιταμίνης Β12 μειώνει τη δραστηριότητα της συνθετάσης της μεθειονίνης. Αυτό εμποδίζει το σχηματισμό της τετραϋδροφυλλικού που έχει ως αποτέλεσμα το φυλλικό οξύ να παγιδευτεί ως τετραϋδροφολάτη- 5- του μεθυλίου.

Η αλληλοσύνδεση της οδού της μεθειονίνης με τους κύκλους πουρίνης και θυμιδαλικού διαδραματίζει κρίσιμο ρόλο στη σύνθεση των νευροδιαβιβαστών, και οποιεσδήποτε διαταραχές σε μια οδό μπορεί να προκαλέσει μια ανισορροπία εντός των άλλων, η οποία με τη σειρά της μπορεί να επηρεάσει την παραγωγή των νευροδιαβιβαστών που οδηγούν σε κατάθλιψη [183, 193]».

5. Ο Μηχανισμός Απορρόφησης και οι Αιτίες της Ανεπάρκειας Θειαμίνης (Β1)

Στην ανασκόπηση της διεθνούς βιβλιογραφίας τoν Hamid M. Said με τίτλο [194]: «Η εντερική απορρόφηση των υδατοδιαλυτών βιταμινών στην υγεία και στην ασθένεια», αναλύοντας τις μελέτες των Said HM. … Yanagawa N, και συνεργατών [195-365], ο συντάκτης της μελέτης αυτής περιγράφει: «Η θειαμίνη (βιταμίνη Β1) είναι το πρώτο μέλος της οικογένειας των υδατοδιαλυτών βιταμινών της σειράς Β που περιγράφεται, και εμφανίζεται στην κινεζική ιατρική βιβλιογραφία πριν από περίπου 4000 χρόνια.

Η βιταμίνη δρα ως συνένζυμο σε μια ποικιλία κρίσιμων μεταβολικών αντιδράσεων που σχετίζονται με το μεταβολισμό της ενέργειας και συμμετέχει αντίστοιχα στην παραγωγή ενέργειας σε όλα κύτταρα του σώματος.

Ανεπάρκεια αυτής της βιταμίνης οδηγεί σε μια ποικιλία κλινικών ανωμαλιών που περιλαμβάνουν νευρολογικές και καρδιαγγειακές διαταραχές (βλέπε παραπάνω αλλά και την αναθεώρηση στο [195]).

Η συχνότητα εμφάνισης ανεπάρκειας θειαμίνης (και μη βέλτιστων επιπέδων) είναι συχνή:

  • σε χρόνιους αλκοολικούς και διαβητικούς ασθενείς [196-199].  
  • Έχει επίσης αναφερθεί σε ασθενείς με κοιλιοκάκη [200] και
  • σε ασθενείς που χρησιμοποιούν σε μακροχρόνια χρήση την διουρητική φουροσεμίδη (Lasix) [201].

Η ανεπάρκεια της θειαμίνης που αφορά συγκεκριμένους ιστούς (δηλαδή εντοπισμένη) εμφανίζεται επίσης στον άνθρωπο, όπως στην περίπτωση των ασθενών με TRMA (μεγαλοβλαστική αναιμία που ανταποκρίνεται στη θειαμίνη) και εκείνων με θειαμίνη-αποκριτική εγκεφαλοπάθεια Wernicke.

Η αυτοσωμική-recessive διαταραχή TRMA προκαλείται από μεταλλάξεις στο hTHTR-1 [ανθρώπινο THTR-1 (μεταφορέας θειαμίνης-1)] (το προϊόν του γονιδίου SLC19A2) [202-204], η οποία εκφράζεται σε μεγάλο βαθμό στους προσβεβλημένους ιστούς.

Το TRMA χαρακτηρίζεται από μεγαλοβλαστική αναιμία, αισθητηριακή κώφωση και σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 [205, 206].

Η θειαμίνη-αποκριτική εγκεφαλοπάθεια Wernicke πιστεύεται ότι προκαλείται από μεταλλάξεις στον άλλο σημαντικό μεταφορέα θειαμίνης, hTHTR-2 (το προϊόν του γονιδίου SLC19A3) [207].

5.1. Οι Φυσιολογικές και οι Μοριακές Πτυχές της Εντερικής Διαδικασίας Απορρόφησης της Θειαμίνης

Οι άνθρωποι λαμβάνουν θειαμίνη από διαιτητικές και βακτηριακές πηγές. Η τελευταία παρέχεται από τη φυσιολογική μικροχλωρίδα του παχέος εντέρου [208] και απορροφάτε σε αυτή την περίπτωση εκεί που παράγεται, δηλαδή στην εν λόγω περιοχή του εντέρου [209 210]. Η σχετική συμβολή της βακτηριακής πηγής στη συνολική απαίτηση του σώματος σε θειαμίνη δεν είναι ακόμα σαφής.

Ωστόσο, ο πρόσφατος προσδιορισμός ενός αποτελεσματικού και ειδικού μηχανισμού πρόσληψης της σεσημασμένης θειαμίνης σε ανθρώπινα κύτταρα του παχέος εντέρου (βλ. παρακάτω), όταν εξετάζεται σε συνδυασμό με το χρόνο που παραμένει η ένταση της φωτεινότητας της σήμανσης και αντικατοπτρίζει την συγκέντρωση της στο παχύ έντερο, εγείρει επίσης και την πιθανότητα, ότι αυτή η πηγή θειαμίνης μπορεί να έχει και περαιτέρω θρεπτική αξία για τον ξενιστή, ειδικά δε για την κυτταρική διατροφή των τοπικών κυττάρων του εντέρου.

Στη διατροφή, η θειαμίνη υπάρχει κυρίως στη φωσφορυλιωμένη μορφή της, η οποία μετατρέπεται από ειδική φωσφατάση σε ελεύθερη θειαμίνη πριν από την απορρόφηση στο εγγύς μέρος του λεπτού εντέρου [211]. Όσον αφορά την βακτηριακά παραγόμενη θειαμίνη στο παχύ έντερο, έως και το 50% αυτής της θειαμίνης υπάρχει στην ελεύθερη και άμεσα απορροφήσιμη μορφή [212-214].

Ο μηχανισμός απορρόφησης της ελεύθερης θειαμίνης στο λεπτό και στο παχύ έντερο έχει μελετηθεί χρησιμοποιώντας μια ποικιλία εντερικών και κόλον παρασκευασμάτων από διάφορα είδη. Οι μελέτες αυτές δείχνουν τη συμμετοχή ενός παρόμοιου ειδικού μηχανισμού με τη μεσολάβηση φορέα για την πρόσληψη θειαμίνης και στις δύο περιοχές του εντέρου [215, 216].

Άλλες μελέτες έχουν δείξει ότι η μεταφορά θειαμίνης σε όλη την περιοχή της κυτταρικής μεμβράνης των κυττάρων του εντερικού επιθηλίου γίνεται μέσω ενός pH (αλλά όχι Na+)-εξαρτώμενου, ηλέκτρο-ουδέτερου μηχανισμού με τη μεσολάβηση μεταφορέα [217-219].

Η μοριακή ταυτότητα των συστημάτων που εμπλέκονται στην εντερική πρόσληψη θειαμίνης έχει οριοθετηθεί τα τελευταία χρόνια μετά την κλωνοποίηση των THTR-1 και THTR-2 από διαφορετικούς ιστούς ενός αριθμού ειδών [160–163, 220, 221].

Τόσο το hTHTR-1 (μια πρωτεΐνη αποτελούμενη από 497 αμινοξέα) όσο και το hTHTR-2 (μια πρωτεΐνη αποτελούμενη από 496 αμινοξέα) εκφράζονται στο λεπτό και στο παχύ έντερο με την έκφραση του πρώτου να είναι σημαντικά υψηλότερη από εκείνη του δεύτερου.

Αυτές οι πρωτεΐνες μεταφοράς προβλέπεται να έχουν 12 διαμεμβρανικές περιοχές (transmembrane domains TMDs, περιοχές των πρωτεϊνών που βρίσκονται στην κυτταρική μεμβράνη και την διαπερνούν κάθετα) και πολλαπλές πιθανές μετά-μεταφραστικές περιοχές τροποποίησης.

Οι μεταφορείς έχουν επίσης σημαντική ομοιότητα μεταξύ τους και με τον μεταφορέα του φολικού οξέως (βλέπε παρακάτω – reduced folate carrier hRFC). Ωστόσο, κανένας από αυτούς τους μεταφορείς θειαμίνης δεν χειρίζεται το φυλλικό οξύ ούτε χειρίζεται την ελεύθερη θειαμίνη RFC.

O hTHTR-1 λειτουργεί στην περιοχή συγκέντρωσης των μM, ενώ ο hTHTR-2 λειτουργεί στην περιοχή nM. Επιπλέον, αν και η πρωτεΐνη hTHTR-1 εκφράζεται τόσο στους τομείς brush-border membrane (BBM) όσο και basolateral (BLM) των εντεροκυττάρων, η έκφραση της πρωτεΐνης hTHTR-2 περιορίζεται στον τομέα BBM αυτών των κυττάρων [222, 223].

Η σχετική συμβολή των THTR-1 και THTR-2 για την συνολική πρόσληψη της θειαμίνης με τη μεσολάβηση του μεταφορέα στο έντερο, έχει επίσης αποδειχθεί με τη χρήση ειδικών γονιδίων siRNAs με αποτέλεσμα την επιλεκτική πλήρης αδρανοποίηση (knockdown) του μεταφορέα [223].

Η μελέτη αυτή έδειξε ότι οι μεταφορείς συμμετέχουν στην πρόσληψη εντερικής θειαμίνης και είναι υπεύθυνοι για την συνολική πρόσληψη θειαμίνης με τη μεσολάβηση φορέα [223-225].

Η γνώση σχετικά με τη σχέση δομής-λειτουργίας των hTHTR-1 και -2 έχει προκύψει τόσο από κλινικά ευρήματα όσο και από πειραματικές έρευνες. Κατά συνέπεια 16 missense και άλλες μεταλλάξεις έχουν βρεθεί σε hTHTR-1 στους ασθενείς με TRMA [225, 226]. Αυτές οι μεταλλάξεις οδηγούν σε ένα φάσμα φυσιολογικών και βιολογικών φαινοτύπων (συμπεριλαμβανομένων των αλλαγών στη σταθερότητα των πρωτεϊνών, τη στόχευση των μεμβρανών ή/και τη δραστηριότητα μεταφοράς) που οδηγούν σε μειωμένη λειτουργικότητα [227, 228].

Μια άλλη μελέτη ανέφερε σημαντικό ρόλο για το αμινοξύ στη θέση 138 του πολυπεπτιδίου hTHTR-1 (το μόνο διατηρημένο κατάλοιπο ανιονικού αμινοξέος στο του πολυπεπτιδίου TMD) στη μεταφορά της θετικά φορτισμένης θειαμίνης [228].

Ωστόσο, δεν βρέθηκε κανένας ρόλος για τις υποτιθέμενες περιοχές Ν-γλυκοσυλίωσης (που προβλέπεται να βρίσκονται στις θέσεις 63 και 314 του πολυπεπτιδίου) στη λειτουργία ή στη μεμβρανική στόχευση του hTHTR-1 [228].

Όσον αφορά τη σχέση δομής-λειτουργίας του πολυπεπτιδίου hTHTR-2, εντοπίστηκαν επίσης πρόσφατα ορισμένες κλινικές μεταλλάξεις. Δύο τέτοιες μεταλλάξεις (K44E και E320Q) εντοπίστηκαν σε ασθενείς με εγκεφαλοπάθεια που ανταποκρίνονται στη θειαμίνη Wernicke, όπου και οι δύο αποδείχθηκε ότι οδήγησαν σε σημαντική δυσλειτουργία της λειτουργίας [207].

Λίγες άλλες πρόσθετες μεταλλάξεις στο πολυπεπτίδιο hTHTR2 έχουν αναφερθεί σε ασθενείς με νόσο των βασικών γαγγλίων που ανταποκρίνονται στη βιοτίνη [229], αλλά δεν είναι σαφές πώς οι μεταλλάξεις σε αυτόν τον συγκεκριμένο μεταφορέα θειαμίνης συμβάλλουν στην παθολογία μιας κατάστασης που ανταποκρίνεται στη βιοτίνη, καθώς το HTHTR-2 δεν μεταφέρει βιοτίνη [230]. Έχει επίσης αναφερθεί και ένας ρόλος για τα τρία διατηρημένα αρνητικά φορτισμένα υπολείμματα γλουταμινικού οξέος στα TMDs τόσο των πολυπεπτιδίων hTHTR-1 όσο και των πολυπεπτιδίων hTHTR-2 (που βρίσκονται στις θέσεις 120, 320 και 346) στη λειτουργία του hTHTR-2 στη μεταφορά της θετικά φορτισμένης βιταμίνης [230]. Από την άλλη, οι δύο υποτιθέμενες θέσεις Ν-γλυκοσυλίωσης (που βρίσκονται στις θέσεις 45 και 166) του πολυπεπτιδίου hTHTR-2 δεν είναι σημαντικές για τη λειτουργία ή τη στόχευση της πρωτεΐνης στην κυτταρική μεμβράνη [230].

5.2 Η Κυτταρική βιολογία της Εντερικής Διαδικασίας Απορρόφησης της Θειαμίνης: Στόχευση της μεμβράνης και η ενδοκυτταρική διακίνηση hTHTR-1 και hTHTR-2

Έχει σημειωθεί σημαντική πρόοδος στην κατανόηση της κυτταρικής βιολογίας του hTHTR-1 και -2 όσον αφορά τη στόχευση της μεμβράνης και την ενδοκυτταρική διακίνηση στην επιφάνεια των κυττάρων [222, 231].

Οι μελέτες αυτές δείχνουν έναν ουσιαστικό ρόλο για το N-τέλος άκρο και τη ραχοκοκαλιά του πολυπεπτιδίου hTHTR-1 (αλλά όχι C-τελική περιοχή του) για την διαδικασία και ολοκλήρωση στη στόχευση μεμβράνης.

Όσον αφορά την ενδοκυτταρική διακίνηση του hTHTR-1, αυτή η πρωτεΐνη βρέθηκε μέσα σε κυστίδια διακίνησης, η κινητικότητα των οποίων απαιτεί ένα άθικτο δίκτυο μικροσωληνίσκων και εξαρτάται από τη θερμοκρασία ([222]· μια ταινία αυτού μπορεί να δει κανείς στο: http://www.jcb.org/cgi/content/full/278/6/3976/DC1).

Για το hTHTR-2, βρέθηκε ένας ουσιαστικός ρόλος για τη διαμεμβρανική ραχοκοκαλιά του πολυπεπτιδίου hTHTR-2, αλλά όχι στο κυτταροπλασματικό C-τέλος [231]. Όσον αφορά την ενδοκυτταρική διακίνηση της πρωτεΐνης hTHTR-2, η πρωτεΐνη αυτή βρέθηκε και πάλι να βρίσκεται μέσα σε πολυάριθμα κυστίδια διακίνησης, η κινητικότητα των οποίων εξαρτάται από ένα άθικτο δίκτυο μικροσωληνίσκων και επηρεάζεται από την υπερέκφραση της dynamitin (p50) (υπομονάδα της dynactin, η οποία εμπλέκεται στη διακίνηση των κυστιδίων μέσω πρωτεΐνης minus-end-directed motor protein dynein) [231].

5.3 Οι Ρυθμιστικές Πτυχές της Διαδικασίας Απορρόφησης της Εντερικής Θειαμίνης

Η διαδικασία απορρόφησης της θειαμίνης στο έντερο ρυθμίζεται από εξωκυτταρικούς και ενδοκυτταρικούς παράγοντες/συνθήκες μέσω μηχανισμών μεταγραφής και μετά-μεταγραφής.

Η κατανόησή μας για τη βασική μεταγραφική ρύθμιση των hTHTR-1 και HTHTR-2 προκύπτει από μελέτες στις οποίες η 5′-ρυθμιστική περιοχή (υποστηρικτής) των αντίστοιχων γονιδίων τους (SLC19A2 και SLC19A3 αντίστοιχα) κλωνοποιήθηκαν και χαρακτηρίστηκαν.

Η ελάχιστη περιοχή προώθησης που απαιτείται για τη βασική δραστηριότητα του υποκινητή SLC19A2 και SLC19A3 στα εντερικά επιθηλιακά κύτταρα βρέθηκε σε μια ακολουθία μεταξύ -356 και – 36 upstream της κωδικεύουσας αλληλουχίας του DNA, και περιελάβανε πολλαπλά στοιχεία cis-ρυθμιστικών παραγόντων μεταγραφής [232-234]. Η λειτουργικότητα δε του ανθρώπινου προαγωγέα (promotor sequence: αλληλουχία προαγωγέα) SLC19A3 επιβεβαιώθηκε πλήρως επίσης in vivo σε διαγονιδιακά ποντίκια [234].

Η εντερική διαδικασία πρόσληψης θειαμίνης ρυθμίζεται προσαρμοστικά από το επίπεδο υποστρώματος στη διατροφή. Η ανεπάρκεια θειαμίνης οδηγεί σε μια συγκεκριμένη και σημαντική επαγωγή στην εντερική πρόσληψη θειαμίνης [235, 236]. Αυτή η επίδραση συσχετίστηκε με μια σημαντική επαγωγή των επαγογέων SLC19A2 και SLC19A3 στο επίπεδο έκφρασης του THTR-2 (αλλά όχι THTR-1), ενώ η ρύθμιση στο THTR-2 διαμεσολαβείτε, τουλάχιστον εν μέρει, μέσω μηχανισμών μεταγραφής [236].

Η εντερική διαδικασία πρόσληψης θειαμίνης ρυθμίζεται αναπτυξιακά κατά τα πρώτα στάδια της ζωής, με μείωση της πρόσληψης θειαμίνης να εμφανίζεται με γήρανση [237]. Η μείωση αυτή συσχετίστηκε με μείωση της έκφρασης του ενδογενούς THTR-1 και THTR-2 [237]. Επιπλέον, συσχετίστηκε με μείωση της δραστηριότητας τόσο του SLC19A2 όσο και του SLC19A3 στο έντερο [237].

Η εντερική διαδικασία πρόσληψης θειαμίνης αποδείχθηκε περαιτέρω ότι υποβάλλεται σε έλεγχο που εξαρτάται από τη διαφοροποίηση [238]. Η περιοχή που ανταποκρίνεται στη διαφοροποίηση βρίσκεται upstream μεταξύ −356 και −275 bp για τον προαγωγέα του SLC19A2 και μεταξύ −77 με −13 bp για τον προαγωγέα του SLC19A3 [238].

Επίσης έχουν αποσαφηνισθεί τοποθεσίες εντός των προαγωγέων SLC19A2 και SLC19A3 που εξαρτώνται και ταυτόχρονα ανταποκρίνονται στην διαδικασία της διαφοροποίησης.

Έτσι η τοποθεσία δέσμευσης με σημαντικό ρόλο που αφορά τον πυρηνικό παράγοντα μεταγραφής 1 (nuclear factor 1- NF-1), βρίσκεται μεταξύ των περιοχών του προαγωγέα −348 και −345 bp του SLC19A2 και η τοποθεσία δέσμευσης για τον παράγοντα ενίσχυσης της μεταγραφής stimulating protein-1 sp1/GC(που βρίσκεται μεταξύ − 48 και − 45 bp του προαγωγέα του SLC19A3) στην ανταπόκριση που εξαρτάται από τη διαφοροποίηση.

Η από την διαφοροποίηση εξαρτώμενη ρύθμιση της εντερικής πρόσληψης θειαμίνης παρατηρήθηκε σε διάφορες μελέτες. Σε αυτές τις μελέτες, παρατηρήθηκε σημαντικά υψηλότερη πρόσληψη θειαμίνης, τόσο σο επίπεδο έκφρασης των ενδογενών THTR-1 και THTR-2 και αλλά δραστηριότητα των υποστηρικτών του SLC19A2 και του SLC19A3 [238].

Τέλος, η εντερική διαδικασία πρόσληψης θειαμίνης είναι υπό τη ρύθμιση συγκεκριμένων ενδοκυτταρικών ρυθμιστικών οδών. Έχει αναφερθεί ένας ρόλος για στην ενδοκυτταρική οδό Ca2+ /CaM (calmodulin -CaM) για την ρύθμιση της εντερικής πρόσληψης της θειαμίνης [239, 240].

Αυτή η οδός λειτουργεί σε αλλαγές στο Vmax (δηλαδή στις αλλαγές της μέγιστη ταχύτητας αντιδράσεως), και όχι στο προφανές Km (δηλαδή στην επίδραση της συγκεντρώσεως υποστρώματος στην αρχική ταχύτητα αντιδράσεως σύμφωνα με την σταθερά Michaelis-Menten), της διαδικασίας πρόσληψης (δηλ. μέσω μιας επίδρασης στη δραστηριότητα ή/και τον αριθμό, αλλά όχι στην συγγένεια, της διαδικασίας πρόσληψης) [239, 240].

Η ίδια ενδοκυτταρική οδός φαίνεται να ρυθμίζει την πρόσληψη θειαμίνης και σε άλλα μη εντερικά κυτταρικά συστήματα [241-243].

5.4 Οι Παράγοντες που Επηρεάζουν Αρνητικά την Διαδικασία Απορρόφησης της Εντερικής Θειαμίνης

Έχει αναγνωριστεί καλά ότι η χρόνια χρήση αλκοόλ οδηγεί σε ανεπάρκεια θειαμίνης και ότι η αναστολή στην εντερική απορρόφηση θειαμίνης παίζει ρόλο στην πρόκληση αυτής της ανεπάρκειας [244-246].

Η εντερική διαδικασία πρόσληψης θειαμίνης επηρεάζεται επίσης αρνητικά από λοίμωξη με το Gram-αρνητικό εντεροπαθογόνο Escherichia coli (EPEC) [202 203]. Το EPEC, ένα τροφιμογενές παθογόνο, προκαλεί σημαντική αναστολή στην πρόσληψη θειαμίνης από τα κύτταρα του εντέρου [247, 248].

Αυτή η αναστολή δεν γενικεύτηκε σε όλα τα μέλη της οικογένειας Β βιταμινών, καθώς η πρόσληψη ριβοφλαβίνης, φυλλικού οξέος και βιοτίνης δεν επηρεάστηκε. Η αναστολή της πρόσληψης θειαμίνης από το EPEC έλαβε χώρα μέσω καταστολής στη λειτουργία και την έκφραση τόσο του hTHTR-1 όσο και του hTHTR-2. Συσχετίστηκε επίσης δε και με την μείωση του επιπέδου έκφρασης των πρωτεϊνών HTHTR-1 και THTR-2 στην επιφάνεια των κυττάρων [248].

Η EPEC επηρέασε επίσης το ποσοστό μεταγραφής των SLC19A2 και SLC19A3. Έτσι, η μόλυνση των εντερικών επιθηλιακών κυττάρων από το EPEC φαίνεται να έχει ταχεία επίδραση στην πρόσληψη θειαμίνης (με τη μεσολάβηση της αναστολής στη λειτουργία και την έκφραση της μεμβράνης των μεταφορέων της θειαμίνης) και παρατεταμένη επίδραση (ασκείται σε επίπεδο μεταγραφής).

Τέλος, η έκφραση του THTR-1 και -2 στο λεπτό έντερο αποδείχθηκε ότι μειώνεται σημαντικά σε ένα ζωικό μοντέλο χρόνιας νεφρικής νόσου [249]. Εάν το ίδιο συμβαίνει σε ανθρώπους με νεφρική νόσο και τι λειτουργική συνέπεια αυτή η αναστολή μπορεί να έχει στην εντερική απορρόφηση θειαμίνης, απαιτούν περαιτέρω έρευνες.

6. Ο Μηχανισμός Απορρόφησης και οι Αιτίες της Ανεπάρκειας της Βιοτίνης

Στα θηλαστικά, η βιοτίνη (βιταμίνη 9) χρησιμεύει ως συμπαράγοντας για πέντε σημαντικά ένζυμα που εμπλέκονται σε μια ποικιλία μεταβολικών αντιδράσεων, συμπεριλαμβανομένης της βιοσύνθεσης λιπαρών οξέων, γλυκονεογένεσης, και του καταβολισμού ορισμένων αμινοξέων και λιπαρών οξέων.

Η Β9 παίζει επίσης ρόλο στη ρύθμιση της έκφρασης των ογκογονιδίων και σε κυτταρικό επίπεδο του δευτερογενούς αγγελιοφόρου cGMP [250-253]. Ανεπάρκεια της βιοτίνης οδηγεί σε καθυστέρηση της ανάπτυξης, σε δερματολογικές ανωμαλίες και νευρολογικές διαταραχές. Μελέτες σε ζώα έχουν επίσης δείξει ότι η ανεπάρκεια βιοτίνης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης μπορεί να οδηγήσει σε συγγενή δυσπλασία και θάνατο [254-257].

Η ανεπάρκεια βιοτίνης και τα μη βέλτιστα επίπεδα εμφανίζονται:

  • Σε άτομα με εγγενείς βλάβες του μεταβολισμού της βιοτίνης [258],
  • Σε άτομα που λαμβάνουν μακροχρόνια θεραπεία με αντισπασμωδικά φάρμακα [260],
  • Σε άτομα με μακροχρόνια παρεντερική διατροφή [259],
  • Σε χρόνιους αλκοολικούς [261],
  • Κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης [261] και
  • Σε άτομα με φλεγμονώδη νόσο του εντέρου [262].

6.1 Οι Φυσιολογικές και οι Μοριακές Πτυχές της Εντερικής Διαδικασίας Απορρόφησης της Βιοτίνης

Οι άνθρωποι λαμβάνουν βιοτίνη από διαιτητικές και βακτηριακές πηγές. Η τελευταία πηγή παρέχεται από τη φυσιολογική μικροχλωρίδα του παχέος εντέρου. Η συμβολή της βακτηριακής πηγής στη συνολική ποσότητα της  βιοτίνης του σώματος μας δεν είναι ακόμα σαφής.

Ωστόσο, λαμβάνοντας υπόψη ότι το παχύ έντερο είναι σε θέση να απορροφήσει τη βιοτίνη luminal [263-265], ότι τα κολονοκύτταρα διαθέτουν έναν αποτελεσματικό μηχανισμό με τη μεσολάβηση του φορέα για την πρόσληψη βιοτίνης [266]. Ακόμη περισσότερο σε πειράματα, όπου η συγκέντρωση της σεσημασμένης βιοτίνης παραμένει σχετικά περισσότερο στο παχύ έντερο από ό, τι στο λεπτό έντερο, είναι λογικό να υποδειχθεί ότι αυτή η πηγή βιταμίνης έχει θρεπτική αξία για τον ξενιστή και ιδιαίτερα για τα κύτταρα του εντέρου [263-266].

Στη διατροφή, η βιοτίνη υπάρχει στις ελεύθερες και πρωτεϊνο-δεσμευμένες μορφές. Η βιοτίνη που συνδέεται με πρωτεΐνες αφομοιώνεται με γαστρεντερικές πρωτεάσες και πεπτιδάσες σε βιοκυτταρίνη (βιοτινυλο-L-λυσίνη) και ως biotin–short peptide conjugates, τα οποία μετατρέπονται σε ελεύθερη βιοτίνη πριν από την απορρόφηση με τη δράση του ενζύμου της βιοτινιδάσης [267].

Η μετάλλαξη σε αυτό το ένζυμο οδηγεί σε «ανεπάρκεια βιοτινιδάσης», μια κατάσταση στην οποία η βιοκυττίνη (και άλλα πεπτίδια biotin–short peptide conjugates) δεν μπορούν να μετατραπούν (ανακυκλωμένα) σε ελεύθερη βιοτίνη, με αποτέλεσμα την εξασθένιση της κυτταρικής πρόσληψης συμπεριλαμβανομένης της απορρόφησης στο έντερο [268, 269].

Ο μηχανισμός απορρόφησης της βιοτίνης στο λεπτό και παχύ έντερο έχει μελετηθεί χρησιμοποιώντας μια ποικιλία εντερικών παρασκευασμάτων από διάφορα είδη. Οι μελέτες αυτές έχουν δείξει τη συμμετοχή ενός μηχανισμού πρόσληψης με τη μεσολάβηση του φορέα που εξαρτάται από το Na+ και στις δύο περιοχές του εντέρου.

Αυτός ο μεταφορέας βρέθηκε επίσης να μεταφέρει δύο άλλα λειτουργικά άσχετα θρεπτικά συστατικά, το παντοθενικό οξύ (μια υδατοδιαλυτή βιταμίνη που εμπλέκεται στη σύνθεση των πρωτεϊνών συνένζυμου Α και acyl μεταφορέα στα κύτταρα θηλαστικών) και το λιποϊκό οξύ (ένα ισχυρό ενδοκυτταρικό και εξωκυτταρικό αντιοξειδωτικό) [270, 271]. Για το λόγο αυτό, το σύστημα πρόσληψης βιοτίνης αναφέρεται πλέον ως sodium-dependent multivitamin transporter «SMVT» (νάτριο-εξαρτώμενος μεταφορέας πολυβιταμινών).

Μελέτες που χρησιμοποιούν καθαρισμένα εντερικά BBMVs έχουν δείξει ότι ο εντερικός μηχανισμός πρόσληψης SMVT είναι λειτουργικός μόνο στον apical τομέα BBM των εντερικών επιθηλιακών κυττάρων [272-275]. Μεταγενέστερες ανοσολογικές μελέτες με τη χρήση ειδικών πολυκλωνικών αντισωμάτων κατά του SMVT και έρευνες συγκεντρωτικής απεικόνισης επιβεβαίωσαν αυτό το συμπέρασμα [276, 277].

Όσον αφορά τώρα, το πώς η αρνητικά φορτισμένη βιοτίνη διαπερνά τα εντερικά απορροφητικά επιθηλιακά κύτταρα σε όλη την BLM (basolateral μεμβράνη), το ζήτημα αυτό αντιμετωπίστηκε επίσης με τη χρήση καθαρισμένων εντερικών BLMVs (κυστίδια μεμβράνης βασολατέρου) και περιλαμβάνει έναν εξειδικευμένο na+ -ανεξάρτητο μηχανισμό με τη μεσολάβηση φορέα [274, 275].

Η μοριακή ταυτότητα της ανθρώπινης πρωτεΐνης SMVT (το προϊόν του γονιδίου SLC19A6) και αυτή ενός αριθμού άλλων ειδών έχουν οριοθετηθεί τα τελευταία χρόνια ([277-280] και βρίσκεται στην ανθρώπινη GenBank® με αριθμό προσχώρησης AY572835).

Η πρωτεΐνη hSMVT (ανθρώπινη SMVT) προβλέπεται να έχει 12 TMDs και μια σειρά από πιθανές μετά-μεταφραστικές περιοχές τροποποίησης που περιλαμβάνουν τέσσερα μοτίβα N-γλυκοζυλίωσης και δύο πρωτεϊνικές περιοχές φωσφορυλίωσης κινάσης.

Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι η πρωτεΐνη hSMVT είναι πράγματι γλυκοζυλιωμένη και ότι αυτή η γλυκοζυλίωση είναι σημαντική για τη λειτουργία και τη σταθερότητα της πρωτεΐνης φορέα.

Η σχετική συμβολή του συστήματος hSMVT στη συνολική πρόσληψη βιοτίνης με τη μεσολάβηση του φορέα στο έντερο έχει επίσης προσδιοριστεί με τη χρήση του ειδικού για το γονίδιο αυτό siRNA (μικρό παρεμβαλλόμενο RNA) [281].

Με την οριοθέτηση της μοριακής ταυτότητας του συστήματος SMVT, η γνώση σχετικά με τη σχέση δομής-λειτουργίας του συστήματος έχει επίσης αναπτυχθεί. Έτσι, σε μια πρόσφατη μελέτη που χρησιμοποιεί site-κατευθυνόμενη μεταλλαξιογένεση, έχει αναφερθεί ένας σημαντικός ρόλος για τα αμινοξέα His115and His254 του πολυπεπτιδίου hSMVT στη λειτουργία του μεταφορέα [282].

Συγκεκριμένα, η μετάλλαξη αυτών των τόπων βρέθηκε να οδηγεί σε σημαντική αναστολή της πρόσληψης βιοτίνης του φορέα μέσω σημαντικής μείωσης του Vmax, (δηλαδή στις αλλαγές της μέγιστη ταχύτητας αντιδράσεως), και όχι στο προφανές Km (δηλαδή στην επίδραση της συγκεντρώσεως υποστρώματος στην αρχική ταχύτητα αντι-δράσεως σταθερά Michaelis-Menten), της διαδικασίας πρόσληψης (δηλ. μέσω μιας επίδρασης στη δραστηριότητα ή/και τον αριθμό, αλλά όχι στην συγγένεια, της διαδικασίας πρόσληψης), της διαδικασίας πρόσληψης.

Η αναστολή φάνηκε να οφείλεται σε σημαντική μείωση του επιπέδου έκφρασης του μεταλλαγμένου hSMVT στην επιφάνεια των κυττάρων [283].

6.2 Η Κυτταρική Βιολογία της Εντερικής Διαδικασίας Απορρόφησης της Βιοτίνης και ο Προσδιορισμός Βοηθητικής Πρωτεΐνης

Η στόχευση της μεμβράνης και η ενδοκυτταρική διακίνηση του συστήματος hSMVT στα εντερικά επιθηλιακά κύτταρα διερευνήθησαν πρόσφατα [275].

Μια μελέτη ομοεστιακής απεικόνισης ζωντανών κυττάρων έδειξε ότι η πρωτεΐνη hSMVT [που συγχωνεύεται με GFP (πράσινη φθορισμού πρωτεΐνη)] εκφράζεται αποκλειστικά στον τομέα της μεμβράνης των επιθηλιακών κυττάρων και η ουρά του C-terminal είναι σημαντική για τη στόχευση και τη λειτουργία της στην μεμβράνη [275].

Η ενδοκυτταρική κίνηση του hSMVT περιλαμβάνει διακριτά κυστίδια διακίνησης, και η κινητικότητα αυτών των κυστιδίων εξαρτάται από την ύπαρξη ενός άθικτου δικτύου μικροσωληνίσκων και επηρεάζεται από τη dynamitin (p50), την brefeldin και την  monensin [275].

Μια άλλη πρόσφατη μελέτη, έχει εντοπίσει την πρωτεΐνη, ως αλληλοεπιδρώντα εταίρο με την hSMVT [283]. Η αλληλεπίδραση μεταξύ του hSMVT και PDZD11 επιβεβαιώθηκε περαιτέρω in vitro και in vivo, καθώς και με ομοεστιακή απεικόνιση των ζωντανών κυττάρων.

Επιπλέον, η αλληλεπίδραση είχε λειτουργική συνέπεια, δεδομένου ότι η συνέκφραση του HSMVT και PDZD11 οδήγησε σε αύξηση της πρόσληψης βιοτίνης, ενώ η πλήρης καταστολή του PDZD11 (με τη χρήση του ειδικού για το γονίδιο siRNA) οδήγησε σε αναστολή της πρόσληψης.

Επιπλέον, ο τομέας δέσμευσης PDZ του πολυπεπτιδίου HSMVT που αλληλοεπιδρά με το PDZD11 εντοπίστηκε στην ουρά c-τερματικού του μεταφορέα [283].

6.3 Οι Πτυχές Ελέγχου της Εντερικής Διαδικασίας Απορρόφησης της  Βιοτίνης

Η διαδικασία απορρόφησης βιοτίνης στο έντερο ρυθμίζεται από εξωκυτταρικούς και ενδοκυτταρικούς παράγοντες/συνθήκες μέσω μηχανισμών μεταγραφής και μετά-μεταγραφής.

Πληροφορίες σχετικά με τη βασική μεταγραφική δραστηριότητα του γονιδίου SLC5A6 έχουν δοθεί ως αποτέλεσμα της κλωνοποίησης της 5′-ρυθμιστικής περιοχής αυτού του γονιδίου, και με χαρακτηρισμό της δραστηριότητάς του in vitro και in vivo [63,64]. Η 5′-ρυθμιστική περιοχή του ανθρώπινου γονιδίου SLC5A6 φιλοξενούσε δύο ευδιάκριτους υποκινητές (P1 και P2) [284].

Τόσο το P1 όσο και το P2 ήταν χωρίς TATA, χωρίς CAAT περιοχές ρύθμισης και είχαν πολλαπλά στοιχεία cis-ρύθμισης. Η ελάχιστη περιοχή προώθησης και του προαγωγέα που απαιτείται για τη βασική δραστηριότητα του P1 αποδείχθηκε ότι είναι σε μια ακολουθία μεταξύ -4830nt και –4603nt (νουκλεοτίδια) upstream της αρχής της μεταγραφής του γονιδίου, και για το P2 σε μια ακολουθία μεταξύ -4417nt και
–4303nt [284].

Έχει επίσης αποδειχθεί ο ρόλος των cis-ρυθμιστικών στοιχείων [KLF-4 και AP-2 (πρωτεΐνη ενεργοποιητή 2)] στη λειτουργία αυτών των φορέων επαγωγής [65]. Η λειτουργικότητα της κλωνοποιημένης ανθρώπινης περιοχής SLC5A6 5′-ρύθμισης επιβεβαιώθηκε in vivo σε διαγονιδιακά ποντίκια [285].

Η εντερική πρόσληψη βιοτίνης ρυθμίζεται προσαρμοστικά από το επίπεδο υποστρώματος στη διατροφή [286, 287]. Μια σημαντική και ειδική ρύθμιση στην εντερική πρόσληψη παρατηρήθηκε σε αρουραίους που τρέφονται με δίαιτα με ανεπάρκεια βιοτίνης σε σύγκριση με πειραματόζωα που τρέφονται με ζεύγη.

Από την άλλη, παρατηρήθηκε σημαντική μείωση της ρύθμισης στην πρόσληψη βιοτίνης σε αρουραίους που συμπληρώθηκαν υπερβολικά με βιοτίνη. Αυτός ο προσαρμοστικός έλεγχος έλαβε χώρα μέσω των αλλαγών στο Vmax (αλλά όχι το φαινομενικό Km) της διαδικασίας πρόσληψης βιοτίνης, γεγονός που υποδηλώνει ότι αυτό το αποτέλεσμα εξαρτάται από τις αλλαγές στον αριθμό (ή/και τη δραστηριότητα) των μεταφορέων βιοτίνης, αλλά όχι στη συγγένεια τους. Παρόμοια προσαρμοστική ρύθμιση στην πρόσληψη βιοτίνης παρατηρήθηκε σε μια μελέτη με ανθρώπινα εντερικά επιθηλιακά κύτταρα Caco-2 [287].

Στην τελευταία μελέτη, η επαγωγή στην πρόσληψη βιοτίνης σε ανεπάρκεια βιοτίνης αποδείχθηκε περαιτέρω ότι σχετίζεται με μια επαγωγή στο επίπεδο έκφρασης του HSMVT.

Εντοπίστηκε επίσης μια περιοχή που ανταποκρίνεται στην ανεπάρκεια βιοτίνης και αντιστοιχίστηκε σε μια ακολουθία 103 bp downstream, στον promotor του SLC5A6 [287]. Επιπλέον, ένα στοιχείο ρύθμισης cis (με εμπλουτισμό στο έντερο KLF) συμμετείχε σε αυτή την προσαρμοστική απόκριση του SLC5A6 προαγωγέα [288].

Η εντερική απορρόφηση της βιοτίνης ρυθμίζεται αναπτυξιακά κατά τα πρώτα στάδια της ζωής [288]. Μια αύξηση της πρόσληψης βιοτίνης στο εγγύς λεπτό έντερο παρατηρήθηκε με την γήρανση, και διαμεσολαβήθηκε μέσω μιας αύξησης του Vmax και της φαινομενικής Km της διαδικασίας πρόσληψης βιοτίνης.

Επίσης συνδέθηκε με μια αύξηση στο επίπεδο έκφρασης SMVT και στο ποσοστό μεταγραφής του γονιδίου Slc5a6. Τα ευρήματα αυτά υποδεικνύουν ότι η αναπτυξιακή ρύθμιση της εντερικής διαδικασίας απορρόφησης βιοτίνης, τουλάχιστον εν μέρει, περιλαμβάνει και ένα μηχανισμό μεταγραφής που είναι ακόμα άγνωστος (επιγενετική επίδραση).

Τέλος, η εντερική πρόσληψη βιοτίνης βρέθηκε να είναι υπό την ρύθμιση μιας ενδοκυτταρικής PKC (πρωτεϊνική κινάση C)-μεσολαβημένης οδού [289, 290].

Η ενεργοποίηση αυτής της οδού οδηγεί σε σημαντική μείωση της πρόσληψης βιοτίνης, ενώ η αναστολή της οδηγεί σε ελαφρά (αλλά σημαντική) αύξηση της πρόσληψης βιταμινών από τα ανθρώπινα εντερικά επιθηλιακά κύτταρα [288, 289, 290].

Αυτή η pkc-μεσολάβηση και ρύθμιση της εντερικής πρόσληψης βιοτίνης διαμεσολαβήθηκε μέσω μιας μείωσης του Vmax (όχι η προφανής Km), γεγονός που υποδηλώνει ότι το αποτέλεσμα είναι μέσω αλλαγών στη δραστηριότητα (ή / και τον αριθμό), αλλά όχι συγγένεια, του συστήματος του φορέα.

Πιο πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι, οι δύο πιθανές θέσεις φωσφορυλίωσης της PKC του πολυπεπτιδίου hSMVT (Thr286 και Ser283) εμπλέκονται στη διαμεσολάβηση της επίδρασης PKC στην πρόσληψη βιοτίνης.

Έχει επίσης προταθεί ένας ρόλος για μια ενδοκυτταρική οδό Ca2+ /CaM (calmodulin) στη ρύθμιση της εντερικής διαδικασίας πρόσληψης βιοτίνης [291].

6.4 Παράγοντες που Επηρεάζουν Αρνητικά τη Διαδικασία Απορρόφησης της Εντερικής Βιοτίνης

Η χρόνια χρήση αλκοόλ στον άνθρωπο σχετίζεται με σημαντική μείωση των επιπέδων βιοτίνης στο πλάσμα [292, 293].

Συνολικά, τα ευρήματα αυτά έδειξαν ότι η χρόνια κατανάλωση με αλκοόλ ασκεί βαθιές αρνητικές επιδράσεις στην εντερική απορρόφηση της βιοτίνης και ότι η επίδραση ασκείται, τουλάχιστον εν μέρει, στο επίπεδο της μεταγραφής (επιγενετική επίδραση).

Είναι ενδιαφέρον να αναφερθεί εδώ ότι η χρόνια χρήση οινοπνεύματος αναστέλλει επίσης τη διαδικασία πρόσληψης βιοτίνης από τα νεφρά μέσω ενός παρόμοιου μηχανισμού(-ων) [294].

Η πρόσληψη εντερικής βιοτίνης φαίνεται επίσης να είναι ευαίσθητη στην επίδραση των αντισπασμωδικών φαρμάκων, στην καρβαμαζεπίνη και στην πριμιδόνη [74], και τόσο η ανεπάρκεια βιοτίνης όσο και τα μη βέλτιστα επίπεδα έχουν αναφερθεί σε ασθενείς σχετικά με μακροχρόνια χρήση αυτών των παραγόντων [295, 296].

7. Ο Μηχανισμός Απορρόφησης και οι Αιτίες της Ανεπάρκειας του Φυλλικού οξέος

Ο όρος φυλλικό οξύ (βιταμίνη Β9) αναφέρεται στο φολικό οξύ και τα παράγωγά του, ενώσεις που δρουν ως συνένζυμα για κυτταρικό μεταβολισμό του ενός άνθρακα και, κατά συνέπεια, για τη σύνθεση της θυμιδίνης και της πουρίνης, καθώς και στο μεταβολισμό πολλών αμινοξέων, π.χ. ομοκυστεΐνη.

Η ανεπάρκεια φυλλικού οξέος (η οποία είναι μια εξαιρετικά διαδεδομένη ανεπάρκεια βιταμινών παγκοσμίως) οδηγεί σε κλινικές ανωμαλίες που κυμαίνονται από μεγαλοβλαστική αναιμία έως καθυστέρηση της ανάπτυξης και συγγενείς ανωμαλίες (νευρικός σωλήνας). Από την άλλη, η βελτιστοποίηση της ομοιόστασης του σώματος σε φυλλικό οξύ οδηγεί σε σημαντική μείωση της συχνότητας εμφάνισης ελαττωμάτων του νευρικού σωλήνα.

Μια ποικιλία συνθηκών και παραγόντων επηρεάζουν και παρεμβαίνουν στη φυσιολογική διαδικασία απορρόφησης του φυλλικού οξέος από το έντερο.

Αυτές περιλαμβάνουν:

  • Συγγενείς ανωμαλίες στο σύστημα πρόσληψης (όπως στην περίπτωση μεταλλάξεων στο proton-coupled folate transporter (PCFT) (μεταφορέας φυλλικού οξέος συζευγμένος με πρωτόνιο), οι οποίες εμφανίζονται σε ασθενείς με HFMS (κληρονομικό σύνδρομο δυσαπορρόφησης φυλλικού οξέος) [297, 298].
  • Εντερικές ασθένειες (π.χ. κοιλιοκάκη).
  • Αλληλεπίδραση φαρμάκων (π.χ. σουλφασαλαζίνη, τριμεθοπρίμη, πυριμεθαμίνη και διφαινυλυδαντοΐνη) και  
  • Χρόνια χρήση αλκοόλ.

7.1 Οι Φυσιολογικές και οι Μοριακές Πτυχές της Διαδικασίας Απορρόφησης του Εντερικού Φυλλικού Οξέος

Το ανθρώπινο έντερο εκτίθεται σε δύο πηγές φυλλικού οξέος, μια διαιτητική πηγή η οποία υποβάλλεται σε επεξεργασία και απορροφάτε κυρίως στο λεπτό έντερο και σε μια βακτηριακή πηγή, όπου η βιταμίνη αυτή παράγεται από τη φυσιολογική μικροχλωρίδα του παχέος εντέρου και απορροφάτε στην περιοχή του εντέρου που παράγεται [208, 299, 300].

Στη διατροφή, το φυλλικό οξύ υπάρχει με τη μορφή μονο- και πολυγλουταμάτων. Τα φυλλικό οξύ με τη μορφή πολυγλουταμάτων υδρολύονται σε μονογλυταμιδικά του φυλλικού οξέος πριν από την απορρόφηση. Αυτή η διαδικασία πέψης εμφανίζεται κυρίως στο εγγύς μέρος του λεπτού εντέρου και περιλαμβάνει το ένζυμο folylpoly-γ -γλουταμινικό καρβοξυπεπτιδάση.

Όσον αφορά το φυλλικό που παρέχεται με βακτήρια στο παχύ έντερο, ένα σημαντικό μέρος αυτού του φυλλικού οξέος υπάρχει στη μορφή monoglutamate και, συνεπώς, είναι άμεσα διαθέσιμο για απορρόφηση [301].

Ο μηχανισμός πρόσληψης μονογλουταμικών του φυλλικού οξέος στο λεπτό και παχύ έντερο έχει μελετηθεί χρησιμοποιώντας μια ποικιλία ανθρώπινων και ζωικών εντερικών παρασκευασμάτων του λεπτού και του παχέος εντέρου [210, 211, 302, 303].

Και στις δύο περιοχές του εντέρου, έχει βρεθεί ένας συγκεκριμένος μηχανισμός που εξαρτάται από το pH, με τη μεσολάβηση Νa+ ανεξάρτητου φορέα.

Η μοριακή ταυτότητα των συστημάτων που εμπλέκονται στην απορρόφηση εντερικών monoglutamate του φυλλικού οξέος έχει οριοθετηθεί, και εμπλέκονται τόσο το RFC (reduced folate carrier, το προϊόν του γονιδίου SLC19A1) [304-306] όσο και με το PCFT (το προϊόν του γονιδίου SLC46A1) [75,85] (βλέπε λεπτομερείες στο [210, 211, 302, 303]). Η hRFC (ανθρώπινη RFC) (μια πρωτεΐνη αμινοξέων 591) προβλέπεται να έχει 12 TMDs μαζί με μια σειρά από υποτιθέμενες περιοχές φωσφορυλίωσης πρωτεϊνικής κινάσης, και ένα μοτίβο N-γλυκοζυλίωσης (πράγματι, η τελευταία περιοχή φαίνεται να είναι γλυκοζυλιωμένη). Η hRFC μοιράζεται ένα υψηλό βαθμό ομολογίας σε όλα τα θηλαστικά [85] και εκφράζεται στον τομέα της μεμβράνης των εντερικών επιθηλιακών κυττάρων και λειτουργιών σε ουδέτερο pH [307-309].

Η έκφραση του PCFT περιορίζεται στον τομέα της μεμβράνης των πολωμένων εντερικών επιθηλιακών κυττάρων [310 90]. Επιπλέον, η πρωτεΐνη εκφράζεται κυρίως στο εγγύς μέρος του ανθρώπινου λεπτού εντέρου, με χαμηλή έκφραση στο περιφερικό λεπτό έντερο και στο παχύ έντερο [297 307, 309].

Η μεταφορά του αρνητικά φορτισμένου φυλλικού οξέος από το σύστημα PCFT εξαρτάται από το όξινο pH (συζευγμένο πρωτονίων) και την ηλεκτρογενετική, δηλαδή συμβαίνει μέσω ενός folate− –H+ symport, και χρησιμοποιεί την ενέργεια που παράγεται από την κατηφορική κίνηση των πρωτονίων (βλέπε [297 302] και τις αναφορές σε αυτά) (μια εσωτερικά κατευθυνόμενη κλίση πρωτονίων υπάρχει σε όλη την περιοχή της κυτταρικής μεμβράνης του εγγύς λεπτού εντέρου λόγω της ύπαρξης του μικροκλίματος του εντερικού επιφανειακού οξέος [311]).

Δεδομένου ότι τόσο οι πρωτεΐνες PCFT όσο και οι πρωτεΐνες RFC εκφράζονται στον τομέα της μεμβράνης των πολωμένων εντερικών επιθηλιακών κυττάρων, αλλά έχουν διαφορετικό pH optima, είναι δυνατόν να εικάται ότι η συμβολή κάθε συστήματος στην ολική απορρόφηση του φυλλικού οξέος in vivo εξαρτάται από το επίπεδο έκφρασής τους και από το κυρίαρχο pH στο σημείο απορρόφησης.

Έτσι, είναι εύλογο να υποδειχθούν ότι το σύστημα PCFT υπερισχύει στο εγγύς μισό του λεπτού εντέρου όπου το επιφανειακό pH είναι όξινο [311], ενώ το σύστημα hRFC λειτουργεί στο περιφερικό λεπτό έντερο και στο παχύ έντερο όπου το επιφανειακό pH είναι ουδέτερο [311].

Οι γνώσεις σχετικά με τη σχέση δραστηριότητας δομής-λειτουργίας των συστημάτων PCFT και RFC έχουν υπάρξει τόσο από κλινικά ευρήματα όσο και από πειραματικές έρευνες. Όσον αφορά το RFC, τα πειραματικά στοιχεία δείχνουν ένα ρόλο για τα κατάλοιπα αμινοξέων στις θέσεις 45, 46, 104, 105, 127, 130, 297 και 309 στη λειτουργία του μεταφορέα (αναθεωρήθηκε στο [85]). Άλλες μελέτες ανέφεραν ένα ρόλο για τον ενδοκυτταρικό βρόχο μεταξύ των TMDs 6 και 7 της πρωτεΐνης RFC [312 92], ενώ δεν βρέθηκε λειτουργικός ρόλος για το N- και C-termini [313].

Όσον αφορά το hPCFT, οι κλινικές μεταλλάξεις που εντοπίστηκαν σε ασθενείς με HFMS στις θέσεις 65, 66, 113, 147, 318, 376 και 425 φαίνεται να είναι σημαντικές για τη λειτουργικότητα (βλ. [303] και τις αναφορές σε αυτές). Αυτές οι μεταλλάξεις οδηγούν σε ένα φάσμα αλλαγών, συμπεριλαμβανομένης της πρόωρης περικοπής και της μετατόπισης, που οδηγούν σε εξασθένιση της ενδοκυτταρικής διακίνησης, στόχευσης μεμβράνης ή/και αλλαγές στη σταθερότητα των πρωτεϊνών (βλέπε [303] και αναφορές σε αυτό).

7.2 Η Κυτταρική Βιολογία της Διαδικασίας Απορρόφησης Εντερικού Φυλλικού Οξέος: στόχευση μεμβράνης και ενδοκυτταρική διακίνηση hRFC και hPCFT

Οι μηχανισμοί που εμπλέκονται στη στόχευση της μεμβράνης και στην ενδοκυτταρική διακίνηση των μεταφορείς φυλλικού οξέος hRFC και hPCFT στα επιθηλιακά κύτταρα έχουν διερευνηθεί τα τελευταία χρόνια με τη χρήση ομοτοπικής απεικόνισης ζωντανών κυττάρων. Οι μοριακοί καθοριστικοί παράγοντες που υπαγορεύουν τη στόχευση του hRFC στην επιφάνεια των κυττάρων βρίσκονται εντός της υδρόφοβης ραχοκοκαλιάς του πολυπεπτιδίου, χωρίς ρόλο για το N- ή C-termini [313, 315, 316].

Επιπλέον, η ακεραιότητα της σπονδυλικής στήλης hRFC ήταν κρίσιμη για τη διακίνηση της πρωτεΐνης από το ενδοπλασματικό δίκτυο στην επιφάνεια των κυττάρων. Η ενδοκυτταρική κίνηση του hRFC περιλαμβάνει κυστίδια διακίνησης, η κινητικότητα των οποίων εξαρτάται από ένα άθικτο δίκτυο μικροσωληνίσκων [316] (τα κυστίδια διακίνησης μπορεί να δει κανείς σε http://www.jbc.org/cgi/content/full/ 277/36/33325/DC1).

Όσον αφορά το hPCFT, μια μελέτη ομοεστιακής απεικόνισης ζωντανών κυττάρων έδειξε ότι η πρωτεΐνη που εκφράζεται αποκλειστικά στον τομέα της μεμβράνης των επιθηλιακών κυττάρων και ότι μια ακολουθία της β-έλικας που χωρίζει την προβλεπόμενη TMD2 και TMD3 της πρωτεΐνης hPCFT ήταν απαραίτητη για τη στόχευση της στην μεμβράνης των κυττάρων [310 90].

Επιπλέον, η παράδοση του πολυπεπτιδίου hPCFT στην επιφάνεια των κυττάρων εξαρτάται από ένα άθικτο δίκτυο μικροσωληνίσκων και παρεμποδίστηκε από την υπερέκφραση της υπομονάδας dynamitin (p50) του συμπλέγματος dynactin [310].

7.3 Οι Πτυχές Ελέγχου της Διαδικασίας Απορρόφησης του Εντέρου για το Φυλλικό Οξύ

Η διαδικασία απορρόφησης φυλλικού οξέος στο έντερο είναι υπό τη ρύθμιση μιας ποικιλίας εξωκυτταρικών και ενδοκυτταρικών συνθηκών που δρουν μέσω μηχανισμών μεταγραφής ή/και μετά-μεταγραφής. Βασική μεταγραφική δραστηριότητα του γονιδίου SLC19A1 (η οποία κωδικοποιεί hRFC) περιλαμβάνει τουλάχιστον έξι εναλλακτικούς υποστηρικτές.

Η δραστηριότητα αυτών των φορέων προώθησης οδηγεί στην παραγωγή 15 διακριτών περιοχών στις 5′-αμετάφραστες περιοχές (παραλλαγές) που μοιράζονται ένα κοινό πλαίσιο ανοικτής ανάγνωσης (open reading frame) της hRFC [308].

Αυτοί οι φορείς προώθησης φαίνεται να ρυθμίζονται από πανταχού παρόντες SP and USF (upstream stimulatory factor)] and tissue-specific [e.g. AP-1 and C/EBP (CCAAT/enhancer-binding protein)] nuclear regulatory factors,, και από τη μεθυλίωση [308 85]. Στο έντερο, η παραλλαγή Ι φαίνεται να είναι η κυρίαρχη παραλλαγή hRFC και οδηγείται από τον υποστηρικτή Β του γονιδίου SLC19A1 [304, 307].

Η βασική μεταγραφική δραστηριότητα του γονιδίου SLC46A1 (το οποίο κωδικοποιεί το hPCFT) έχει μελετηθεί, με την ελάχιστη περιοχή που απαιτείται για τη βασική δραστηριότητα να χαρτογραφείται σε μια ακολουθία 157 bp upstream του start codon ATG και περιέχει τοποθεσίες gc-box καθώς και στοιχεία ενισχυτή της μεταγραφής [YY1 (Yin και Yang 1) και AP-1] [317].

Μια άλλη μελέτη έδειξε ότι οι διαδικασίες πέψης και απορρόφησης του εντερικού φυλλικού οξέος ρυθμίζονται και οι δύο προσαρμοστικές πρωτεΐνες και από το επίπεδο υποστρώματος στη διατροφή. Η δραστηριότητα της φολυλπολωλικής γ -γλουταμινικής καρβοξυπεπτιδάσης αυξήθηκε σε ανεπάρκεια φυλλικού οξέος [318], ενώ υπάρχουν λίγα γνωστά προς το παρόν σχετικά με τον μοριακό μηχανισμό (ους) που εμπλέκονται στην επαγωγή της έκφρασης PCFT στην ανεπάρκεια φυλλικού οξέος.

Τόσο η πέψη του εντερικού φυλλικού οξέος όσο και οι διαδικασίες απορρόφησης ρυθμίζονται αναπτυξιακά κατά τα πρώτα στάδια της ζωής [319-321]. Όσον αφορά την πρόσληψη φυλλικού οξέος, παρατηρήθηκε μείωση αυτής της παραμέτρου με ωρίμανση και διαμεσολαβήθηκε μέσω μείωσης του Vmax (όχι του φαινομενικού Km) της διαδικασίας πρόσληψης φυλλικού οξέος.

Συνδέθηκε επίσης με μια μείωση στην έκφραση του RFC και στο ποσοστό μεταγραφής του γονιδίου Slc19a1, που υποδηλώνει τη συμμετοχή του μηχανισμού μεταγραφής (ες) [321]. Λίγα είναι γνωστά για την έκφραση PCFT κατά τη διάρκεια της πρώιμης ανάπτυξης και του μοριακού μηχανισμού που εμπλέκονται σε οποιαδήποτε πιθανή ρύθμιση.

Η πρόσληψη εντερικού φυλλικού οξέος αποδείχθηκε περαιτέρω ότι υποβάλλεται σε ρύθμιση που εξαρτάται από τη διαφοροποίηση [322].

Τέλος, η πρόσληψη εντερικού φυλλικού οξέος βρέθηκε να είναι υπό τον κανονισμό μιας ενδοκυτταρικής οδού με τη μεσολάβηση πρωτεΐνης τυροσινικής κινάσης [78, 323].

Αυτή η ρυθμιστική οδός φαίνεται να επηρεάζει τη διαδικασία πρόσληψης φυλλικού οξέος με αλλαγές στο Vmax, όχι στο φαινομενικό Km, γεγονός που υποδηλώνει ότι η επίδραση διαμεσολαβείται μέσω αλλαγών στην δραστηριότητα (ή/και τον αριθμό), αλλά όχι της συγγένειας, των φορέων πρόσληψης φυλλικού οξέος.

Έχει επίσης αναφερθεί ένας ρόλος για μια ενδοκυτταρική οδό με τη μεσολάβηση του cAMP, η οποία είναι ανεξάρτητη από την PKA (πρωτεϊνική κινάση Α) [300, 323].

7.4 Παράγοντες που Επηρεάζουν Αρνητικά τη Διαδικασία Απορρόφησης του Εντερικού Φυλλικού Οξέος

Η ανεπάρκεια φυλλικού οξέος είναι συχνή στους αλκοολικούς. Αν και διάφοροι παράγοντες συμβάλλουν στην ανάπτυξη αυτής της ανεπάρκειας, η αναστολή της εντερικής επεξεργασίας της βιταμίνης έχει αναγνωριστεί ως σημαντικός παράγοντας που συμβάλλει [323, 324].

Άλλες μελέτες έχουν αναφέρει δυσλειτουργία της δραστικότητας του φυλλικού οξέος-υδρολυτικά ενζύμου folylpoly-γ -γλουταμινικό καρβοξυπεπιτιδάση σε παθήσεις όπως η κοιλιοκάκη [325, 326] και ως αποτέλεσμα της παρατεταμένης χρήσης σουλφασαλαζίνης [327, 328].

Η σουλφασαλαζίνη φαίνεται επίσης να αναστέλλει τη διαδικασία απορρόφησης φυλλικού οξέος από το έντερο [327] μέσω μιας επίδρασης στα εμπλεκόμενα συστήματα μεταφοράς [329-331].

8. Ο Μηχανισμός Απορρόφησης και οι Αιτίες της Ανεπάρκειας της Νιασίνης (του Νικοτινικού Οξέος)

Η νιασίνη (βιταμίνη Β3) είναι ένας πρόδρομος για τα συνένζυμα NAD και NADP, τα οποία εμπλέκονται και τα δύο σε μεταβολικές αντιδράσεις που διατηρούν την κατάσταση REDOX του κυττάρου, συμπεριλαμβανομένης της γλυκολύσης, της β’ οξείδωσης των λιπαρών οξέων και του κύκλου της πεντόζης.

Η ανεπάρκεια νιασίνης οδηγεί σε πελάγρα, μια ασθένεια που χαρακτηρίζεται από φλεγμονή των βλεννογόνων, δερματικές βλάβες και διάρροια. Ανεπάρκεια και μη βέλτιστα επίπεδα εμφανίζονται σε αλκοολικούς και σε ασθενείς με νόσο Hartnup. Τα άτομα με την τελευταία ασθένεια έχουν μεταλλάξεις στον μεταφορέα μεμβράνης του αμινοξέος τρυπτοφάνη (ο πρόδρομος της σύνθεσης ενδογενούς νιασίνης).

Οι άνθρωποι λαμβάνουν τις απαιτήσεις τους για νιασίνη από ενδογενείς και εξωγενείς πηγές. Η πρώτη πηγή παρέχεται μέσω της μεταβολικής μετατροπής της τρυπτοφάνης σε νιασίνη, ενώ η τελευταία πηγή είναι η διατροφή. Σε ότι αφορά την μικροχλωρίδα του παχέος εντέρου, φαίνεται να υπάρχει μικρή συμβολή της στην παροχή επιπέδων της Β3, καθώς τα βακτηρίδια του εντέρου τείνουν να διατηρούν την νιασίνη ενδοκυτταρικά [208].

Οι πρώτες μελέτες σχετικά με το μηχανισμό της εντερικής πρόσληψης νιασίνης παρήγαγαν αντικρουόμενες αναφορές με ορισμένες αναφορές ότι, η διαδικασία είναι μέσω απλής διάχυσης, ενώ άλλες ανέφεραν ότι η διαδικασία ήταν διαμεσολαβημένη με ένα φαινομενικό Km στο εύρος των mM [332-335].

Η υψηλή φαινομενική Km που αναφέρθηκε σε αυτές τις μελέτες έχει εγείρει σημαντικές αμφιβολίες σχετικά με τη φυσιολογική σημασία ενός τέτοιου συστήματος, δεδομένου ότι η νιασίνη υπάρχει στο μΜ εύρος στον εντερικό αυλό [336].

Πρόσφατα εξειδικευμένες έρευνες σε κυτταρικές έδειξαν τελικά ότι, η απορρόφηση της Β3 λαμβάνει χώρα με την συμμετοχή ενός συγκεκριμένου υψηλής συγγένειας (φαινομενική Km 0,53 ± 0,08 μM), όξινο-pH-εξαρτώμενο, Na+-ανεξάρτητο μεταφορέα [337]. Ένας παρόμοιος μηχανισμός με τη μεσολάβηση φορέα υψηλής συγγένειας (φαινομενικό Km 0,73 ±0,16 μM) για την πρόσληψη νιασίνης εντοπίστηκε και στη συνέχεια στα ανθρώπινα ηπατικά κύτταρα [338].

Όσον αφορά τη μοριακή ταυτότητα του συστήματος πρόσληψης που εμπλέκεται στην εντερική απορρόφηση φυσιολογικών συγκεντρώσεων νιασίνης, το ζήτημα αυτό εξακολουθεί να χρειάζεται περαιτέρω μελέτες, αν και έχει προταθεί ένας ρόλος για το hOAT-10 (human organic anion transporter-10) στη διαδικασία πρόσληψης [339].

Άλλες μελέτες [340, 341] έχουν προτείνει ένα ρόλο για το νάτριο-συζευγμένο μονοκαρβοξυλικό μεταφορέα SLC5A8 στην εντερική πρόσληψη νιασίνης, αλλά η αναφερόμενη φαινομενική Km για αυτό το σύστημα μεταξύ 0,23-0,3 mM και η φαινομενική μη ειδικότητά του εγείρει κάποια ανησυχία σχετικά με το ρόλο του στην απορρόφηση των φυσιολογικών συγκεντρώσεων της νιασίνης (η οποία όπως αναφέρθηκε παραπάνω υπάρχουν στο εύρος των μΜ).

Όσον αφορά τη ρύθμιση της εντερικής διαδικασίας απορρόφησης νιασίνης, μια μελέτη που περιλαμβάνει ανθρώπινα κύτταρα Caco-2 πρότεινε ένα ρόλο για μια ενδοκυτταρική protein-tyrosine-kinase-mediated οδό στη ρύθμιση της πρόσληψης βιταμινών [337].

9. Ο Μηχανισμός Απορρόφησης και οι Αιτίες της Ανεπάρκειας του Παντοθενικού Οξέος

Παντοθενικό οξύ (βιταμίνη Β5) είναι απαραίτητη για τη σύνθεση του συνένζυμου Α και της πρωτεΐνης φορέα ακυλίου, τα οποία εμπλέκονται στον μεταβολισμό των υδατανθράκων, λιπών και πρωτεϊνών. Λόγω της πανταχού παρούσας κατανομής του παντοθενικού οξέος, δεν έχουν αναφερθεί γνωστές περιπτώσεις ανεπάρκειας στον άνθρωπο.

Οι άνθρωποι λαμβάνουν παντοθενικό οξύ από διαιτητική πηγή και βακτηριακή πηγή. Η τελευταία παρέχεται από την κανονική μικροχλωρίδα του παχέος εντέρου και απορροφάται στην περιοχή του εντέρου [208].

Και οι δύο πηγές φαίνεται να συμβάλλουν στην ανάγκη του σώματος για τη βιταμίνη αυτή, αν και το ακριβές επίπεδο της συνεισφοράς δεν έχει καθοριστεί. Στη διατροφή, το παντοθενικό οξύ υπάρχει κυρίως με τη μορφή του συνένζυμου Α, το οποίο υδρολύεται σε ελεύθερο παντοθενικό οξύ πριν από την εντερική απορρόφηση [342]. Ο μηχανισμός πρόσληψης παντοθενικού οξέος στο λεπτό και παχύ έντερο είναι ο ίδιος και εμφανίζεται μέσω SMVT (Βλέπε παραπάνω).

Όπως αναφέρθηκε παραπάνω στο τμήμα για την Βιοτίνη, το SMVT μεταφέρει επίσης βιοτίνη και λιποϊκό οξύ. Δεν υπάρχουν διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με το πώς το παντοθενικό οξύ διαπερνά τα εντερικά απορροφητικά κύτταρα σε όλη την BLM.

10. Ο Μηχανισμός Απορρόφησης και οι Αιτίες της Ανεπάρκειας της Πυριδοξίνης

Η πυριδοξίνη, μαζί με πυριδοξάλη και πυριδοξαμίνη, αναφέρονται συλλογικά ως βιταμίνη Β6. Η βιταμίνη δρα ως συμπαράγοντας σε μια σειρά μεταβολικών αντιδράσεων που αφορούν υδατάνθρακες, πρωτεΐνες και στον μεταβολισμό των λιπιδίων.

Η 5′-φωσφορική πυριδοξάλη είναι η πιο βιολογικά ενεργή μορφή της βιταμίνης Β6. Ανεπάρκεια βιταμίνης Β6 (που οδηγεί σε ποικίλες κλινικές ανωμαλίες, συμπεριλαμβανομένων νευρολογικών διαταραχών και αναιμίας) εμφανίζεται σε χρόνιο αλκοολισμό, σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη και σε ασθενείς με κοιλιοκάκη. Εμφανίζεται επίσης σε ασθενείς που χρησιμοποιούνται σε μακροχρόνια χρήση των θεραπευτικών παραγόντων ισιοναζίδης και πενικιλλαμίνης.

Υπο-βέλτιστα επίπεδα της βιταμίνης Β6 έχουν επίσης αναφερθεί σε ασθενείς με βιταμίνη-Β6-εξαρτώμενη κρίση, μια αυτοσωμική-recessive διαταραχή, που πιστεύεται ότι οφείλεται σε δυσλειτουργία στη μεταφορά πυριδοξίνης στα κύτταρα [343].

10.1 Οι Φυσιολογικές Πτυχές της Εντερικής Διαδικασίας Απορρόφησης Πυριδοξίνης

Οι άνθρωποι λαμβάνουν βιταμίνη Β6 από διαιτητικές και βακτηριακές πηγές. Η τελευταία παράγεται από τη φυσιολογική μικροχλωρίδα του παχέος εντέρου [208].

Αν και η σχετική συμβολή της βακτηριακής πηγής στη συνολική διατροφή του σώματος σε βιταμίνη Β6 είναι σαφώς καθορισμένη, υπάρχουν στοιχεία που δείχνουν ότι αυτή η πηγή είναι βιοδιαθέσιμη [344] και ότι το παχύ έντερο διαθέτει έναν αποτελεσματικό μηχανισμό για την πρόσληψη βιταμίνης Β6 (βλ. παρακάτω).

Στη διατροφή, οι ενώσεις βιταμίνης Β6 υπάρχουν στις ελεύθερες και φωσφορυλιωμένες μορφές τους. Η τελευταία μορφή υδρολύεται στην ελεύθερη μορφή πριν από την απορρόφηση [344-347].

Προηγούμενες μελέτες και μοντέλα συνθήκες έχουν δείξει την ύπαρξη ειδικού από το όξινο pH (αλλά όχι Na+ ) εξαρτώμενου φορέα για την πρόσληψη πυριδοξίνης [348, 349].

Προς το παρόν δεν είναι γνωστό τίποτα για τη μοριακή ταυτότητα του εντερικού φορέα πυριδοξίνης οποιουδήποτε είδους θηλαστικών.

10.1 Οι Ρυθμιστικές Πτυχές της Εντερικής Διαδικασίας Απορρόφησης της Βιταμίνης Β6

Η διαδικασία απορρόφησης πυριδοξίνης στο έντερο φαίνεται να είναι υπό τη ρύθμιση των εξωκυτταρικών και ενδοκυτταρικών παραγόντων. Προσαρμοστική ρύθμιση της εντερικής πρόσληψης πυριδοξίνης έχει αναφερθεί σε εντερικά επιθηλιακά κύτταρα που διατηρούνται σε παρουσία χαμηλού επιπέδου βιταμινών [348].

Αυτή η αυξανόμενη ρύθμιση φαίνεται, τουλάχιστον εν μέρει, να διαμεσολαβείται με την μεταγραφή [349]. Η πρόσληψη πυριδοξίνης από εντερικά επιθηλιακά κύτταρα φαίνεται επίσης να είναι υπό τη ρύθμιση μιας ενδοκυτταρικής οδού με τη μεσολάβηση της PKA [348].

Η αύξηση του ενδοκυτταρικού επιπέδου cAMP βρέθηκε να οδηγεί σε σημαντική αναστολή της πρόσληψης πυριδοξίνης, μια επίδραση που μεσολαβεί μέσω σημαντικής μείωσης του Vmax, αλλά όχι του φαινομενικού Km, της διαδικασίας πρόσληψης. Τα ευρήματα αυτά υποδηλώνουν μείωση της δραστικότητας (ή/και του αριθμού), αλλά όχι της συγγένειας, της πρόσληψης πυριδοξίνης [348].

11. Ο Μηχανισμός Απορρόφησης και οι Αιτίες της Ανεπάρκειας της Ριβοφλαβίνης (RF)

Η RF (βιταμίνη Β2) στις μορφές συνενζύμου του, FMN και DID, παίζει βασικούς μεταβολικούς ρόλους σε μια ποικιλία αντιδράσεων που αφορούν τους υδατάνθρακες, τα αμινοξέα και τα λιπίδια, και τη μετατροπή του φυλλικού οξέος και της βιταμίνης Β6 στις ενεργές μορφές των συνενζύμων τους.

Ανεπάρκεια και μη βέλτιστα επίπεδα RF (που συμβαίνουν σε ασθενείς με φλεγμονώδη νόσο του εντέρου, χρόνιο αλκοολισμό και Brown–Vialetto-Van Laere σύνδρομο) οδηγεί σε μια ποικιλία κλινικών ανωμαλιών που περιλαμβάνουν εκφυλιστικές αλλαγές στο νευρικό σύστημα, ενδοκρινική δυσλειτουργία, δερματικές διαταραχές και αναιμία.

Αντίθετα, η βελτιστοποίηση της κατάστασης RF μειώνει τον κίνδυνο του οισοφαγικού πλακώδους καρκινώματος (βλ. [350] και των αναφορών σε αυτό).

11.1 Οι Φυσιολογικές και Μοριακές Πτυχές της Εντερικής Διαδικασίας Απορρόφησης της RF

Όπως και στην περίπτωση ορισμένων άλλων υδατοδιαλυτών βιταμινών, το ανθρώπινο έντερο εκτίθεται σε δύο πηγές RF, εκ των οποίων η μία είναι διαιτητική (η οποία υποβάλλεται σε επεξεργασία και απορροφάτε στο λεπτό έντερο) και η άλλη βακτηριακή (όπου η βιταμίνη παράγεται από τη φυσιολογική μικροχλωρίδα του παχέος εντέρου και απορροφάτε στην περιοχή αυτή του εντερικού σωλήνα [208]).

Και πάλι, αν και η συμβολή της τελευταίας πηγής στη συνολική RF ομοιόσταση στο σώμα δεν είναι σαφής. Αυτό όμως που είναι σαφές είναι ότι το παχύ έντερο είναι σε θέση να απορροφήσει luminal την RF [351] και ότι τα κύτταρα του εντέρου διαθέτουν έναν αποτελεσματικό μηχανισμό πρόσληψης για RF (βλ. παρακάτω).

Στη διατροφή, η RF υπάρχει στις ελεύθερες μορφές και στις μορφές FMN και FD. Οι δύο τελευταίες μορφές υδρολύοντε σε ελεύθερο RF πριν από την απορρόφηση από εντερικές φωσφατάσες [352]. Όσον αφορά το βακτηριακά παραγόμενο RF στο παχύ έντερο, μια σημαντική ποσότητα αυτού του RF υπάρχει στην ελεύθερη (απορροφήσιμη) μορφή [353, 354].

Ο μηχανισμός απορρόφησης RF στο λεπτό και παχύ έντερο έχει μελετηθεί χρησιμοποιώντας μια ποικιλία παρασκευασμάτων από διάφορα είδη [209, 210]. Οι μελέτες αυτές έχουν δείξει τη συμμετοχή ενός αποτελεσματικού και ειδικού Νa+-ανεξάρτητου μηχανισμού με τη μεσολάβηση φορέα για την πρόσληψη RF που βρίσκεται στον τομέα της μεμβράνης [209, 210].

Μελέτες έχουν οριοθετήσει τη μοριακή ταυτότητα των εντερικών συστημάτων πρόσληψης RF. Τόσο τα RFT-1 (μεταφορέας RF-1) όσο και τα RFT-2 (GenBank® αριθμούς προσχώρησης NM_017986 και NM_033409 αντίστοιχα· [355, 356]) εκφράζονται στο λεπτό έντερο, με την έκφραση του τελευταίου να είναι σημαντικά υψηλότερη από εκείνη του πρώτου [355, 356].

Επιπλέον, το hRFT-2 (ανθρώπινο RFT-2) φαίνεται να είναι ένας πιο αποτελεσματικός μεταφορέας RF από το hRFT-1 [356]. Επιπλέον, το φαινομενικό Km της πρόσληψης RF από το RFT-2 είναι παρόμοιο με το φαινομενικό Km της διαδικασίας πρόσληψης RF στα εντερικά επιθηλιακά κύτταρα (και τα δύο βρίσκονται στο υπο-μΜ εύρος) [357, 358]. Ένα τρίτο RFT (RFT-3) έχει περιγραφεί πρόσφατα, αλλά φαίνεται να δρα -συγκεκριμένα στον εγκεφάλο [147]. hRFT-1 (μια πρωτεΐνη 448 αμινοξέων) προβλέπεται να έχει δέκα TMDs (περιοχές μιας διαμεμβρανικής πρωτεΐνης, που διαπερνούν κάθετα την κυτταροπλασματική μεμβράνη) [355 143], ενώ hRFT-2 (μια αμινοξέων 468 πρωτεΐνη) προβλέπεται να έχει 11 TMDs. Επιπλέον, οι δύο πρωτεΐνες μοιράζονται 43% ομοιογένεια μεταξύ τους [356].

Η γνώση σχετικά με τη σχέση δομής-δραστηριότητας των μεταφορέων RF έχει επίσης αρχίσει να προκύπτει τόσο από κλινικά ευρήματα όσο και από εργαστηριακές έρευνες. Πολλές μεταλλάξεις στο hRFT-2 έχουν εντοπιστεί πρόσφατα σε ασθενείς με σύνδρομο Brown-Vialetto–Van Laere, μια σπάνια νευρολογική διαταραχή που προκαλείται από μετάλλαξη (εις) σε αυτόν τον μεταφορέα, και σχετίζονται με ανεπάρκεια RF και υπο-βέλτιστα επίπεδα [359, 360, 361].

Τα προσβεβλημένα αμινοξέα αναφέρθηκαν ότι βρίσκονται στις θέσεις 28, 36, 71, 132, 213, 224, 413 και 457 του πολυπεπτιδίου hRFT-2. Τα ευρήματα αυτά υποδεικνύουν ένα ρόλο για αυτές τις περιοχές στη λειτουργία ή /και τη βιολογία των κυττάρων του hRFT-2, αν και δεν έχουν πραγματοποιηθεί λεπτομερείς χαρακτηρισμοί της λειτουργίας τους και της κυτταρικής βιολογίας μέχρι στιγμής [357 145].

11.2 Οι Ρυθμιστικές Πτυχές της Εντερικής Διαδικασίας Απορρόφησης της RF

Η διαδικασία απορρόφησης RF στο έντερο ρυθμίζεται από εξωκυτταρικούς και ενδοκυτταρικούς παράγοντες/συνθήκες. Συγκεκριμένα, η εντερική πρόσληψη RF ρυθμίζετε προσαρμοστικά από τα επίπεδα του εξωκυτταρικού υποστρώματος [357, 358, 362].

Μελέτες που χρησιμοποιούν καλλιεργημένα εντερικά επιθηλιακά κύτταρα και αρουραίους έχουν δείξει ότι η ανεπάρκεια RF οδηγεί σε σημαντική αύξηση της ρύθμισης στην πρόσληψη RF, ενώ η υπερ-συμπλήρωση με RF οδηγεί σε σημαντική μείωση αντίστοιχα [357, 358, 362].

Αυτές οι προσαρμοστικές αλλαγές στην εντερική πρόσληψη RF από τα επίπεδα υποστρώματος μεσολαβήθηκαν μέσω αλλαγών στο Vmax (αλλά όχι το φαινομενικό Km) της διαδικασίας πρόσληψης, γεγονός που υποδηλώνει μια αλλαγή στον αριθμό (ή/και τη δραστηριότητα), αλλά όχι τη συγγένεια, των φορέων RF [357].

Επιπλέον, η αύξηση της ρύθμισης στην πρόσληψη RF στην ανεπάρκεια καταστέλλεται από τον αναστολέα μεταγραφής ακτινονομυκίνη D, γεγονός που υποδηλώνει την πιθανή συμμετοχή ενός μεταγραφικού ρυθμιστικού μηχανισμού ή πολλαπλών μηχανισμών, όπως μέσω της οδού της PKA (protein kinase A, καθώς και της ενδοκυτταρική οδό Ca2+ /CaM όπου οι πληροφορίες μας είναι εντελώς ελλιπής [363, 364].

11.3 Οι Παράγοντες που Επηρεάζουν Αρνητικά την Εντερική Διαδικασία Απορρόφησης της RF

Εργαστηριακές έρευνες δείχνουν ότι η εντερική διαδικασία πρόσληψης RF είναι ευαίσθητη στην ανασταλτική επίδραση του αναστολέα Na+ /H+ exchanger inhibitor amiloride [357 145]. Επιπλέον, το τρικυκλικό φάρμακο φαινοθειαζίνη και το φάρμακο χλωροπρομαζίνη (μια ένωση που μοιράζεται δομική ομοιότητα με RF) αναστέλλουν την εντερική πρόσληψη RF [365].

Το κατά πόσον αυτοί οι φαρμακολογικοί παράγοντες επηρεάζουν επίσης την απορρόφηση RF στο ανθρώπινο έντερο in vivo δεν είναι σαφές και απαιτεί περαιτέρω διερεύνηση».

12. Οι Πολυβιταμίνες και η Λειτουργία τους

Στην μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τον David O. Kennedy [1], με τίτλο: «Η βιταμίνες Β και ο εγκέφαλος: Μηχανισμός, Δόση και Αποτελεσματικότητα – Μια Αναθεώρηση», ο συντάκτης της μελέτης αυτής αναλύοντας τις μελέτες των Yanagawa N, και συνεργατών … Pipingas A., και συνεργατών [365-389],  περιγράφει: «Παρά τα σαφή στοιχεία ότι οι κυτταρικές λειτουργίες των βιταμινών Β είναι στενά αλληλένδετες, καμία έρευνα μέχρι σήμερα δεν έχει προσπαθήσει να διευκρινίσει τις επιδράσεις του πλήρους φάσματος των βιταμινών Β σε σχέση με οποιαδήποτε πτυχή της λειτουργίας του εγκεφάλου ή ακόμη και με οποιαδήποτε άλλη λειτουργία.

Ωστόσο, ένα αυξανόμενο μέρος της έρευνας έχει αξιολογήσει τις επιδράσεις των πολυβιταβιταμινών/ανόργανων συστατικών που περιλαμβάνουν πλήρες το φάσμα των βιταμινών Β.

Ενώ οι συγκριτικές συνεισφορές των βιταμινών Β σε αυτές τις θεραπείες δεν μπορούν τελικά να διαφοροποιηθούν από εκείνες των άλλων βιταμινών και ανόργανων συστατικών στις παρεμβάσεις, αυτές οι θεραπείες θα μπορούσαν βεβαίως να θεωρηθούν ως παροχή μιας σαφέστερης εικόνας των επιπτώσεων των «βιταμινών Β» ως ομάδα παρά το ότι η μέχρι τώρα έρευνα έχει επικεντρωθεί, στο φολικό οξύ, συχνά με πρόσθεση της βιταμίνης Β12 και μερικές φορές της βιταμίνης Β6.

13. Οι Οξείες επιδράσεις των Πολυβιταμινών

Είναι ενδιαφέρον, η άποψη ότι οι βιταμίνες πρέπει να χορηγούνται για μεγάλο χρονικό διάστημα, προκειμένου να προκαλέσουν οποιεσδήποτε φυσιολογικές επιδράσεις δεν βασίζεται σε καμία απόδειξη ότι οι βιταμίνες δεν ασκούν οξείες επιδράσεις.

Συγκριτικά λίγες μελέτες έχουν αξιολογήσει τις οξείες επιδράσεις των βιταμινών, αλλά από τις μελέτες που έχουν αξιολογήσει αυτές τις οξείες επιδράσεις, υπάρχουν αναδυόμενες ενδείξεις ότι οι βιταμίνες έχουν φυσιολογικές και εγκεφαλικές επιδράσεις στην λειτουργία μετά από μία και μόνο δόση.

Για παράδειγμα, μεμονωμένες δόσεις μιας σειράς μεμονωμένων βιταμινών, συμπεριλαμβανομένου του φυλλικού οξέος (καθώς και των βιταμινών C, E, A), χορηγούμενες σε «μέγα-δόσεις» μεταξύ πέντε και 26 φορές των RDA για το εν λόγω μικροθρεπτικό, έχουν όλα αποδειχθεί ότι αυξάνουν τη αγγειοδιαστολή σε ομάδες με δυσλειτουργία που σχετίζεται με την ασθένεια ενδοθηλιακή δυσλειτουργία ή πειραματικά προκαλούμενη ενδοθηλιακή δυσλειτουργία [366, 367, 368, 369, 370].

Οξεία χορήγηση της βιταμίνης Β6 έχει επίσης αποδειχθεί ότι προκαλεί αυξημένη σύνθεση σεροτονίνης στον εγκέφαλο των πρωτευόντων θηλαστικών [371 154], ενώ, σε μια με εικονικό φάρμακο ελεγχόμενη, διπλή τυφλή, cross-over μελέτη στον άνθρωπο, το υψηλότερο από δύο μεμονωμένες δόσεις της βιταμίνης Β6 προκάλεσε επίσης αύξηση της dream salience (ζωντάνια, ευγένεια, συναισθηματική, και το χρώμα) [372].

Οι άμεσες οξείες επιδράσεις των μεμονωμένων δόσεων πολυβιταμινών (συν μέταλλα) στη λειτουργία του εγκεφάλου έχουν επίσης αξιολογηθεί σε αρκετές μελέτες. Haskell et al. [373] διερεύνησε τις επιδράσεις μιας πολυβιταμίνης/ ανόργανων συστατικών στη γνωστική λειτουργία στα παιδιά μετά από μία μόνο δόση (και μετά από τέσσερις και οκτώ εβδομάδες) και διαπίστωσε ότι οι βελτιώσεις στην απόδοση των εργασιών προσοχής και σε μια σημασιολογική εργασία μνήμης ήταν εμφανής ήδη μετά από 3 ώρες μετά την πρώτη δόση.

Δύο μελέτες έχουν επίσης δείξει ότι μια εφάπαξ δόση μιας πολυβιταμίνης/ ανόργανων συστατικών μπορεί να διαμορφώσει σημαντικά την περιφερειακή δραστηριότητα του εγκεφάλου κατά τη διάρκεια μιας εργασίας μέτρησης που επικεντρώθηκε στην προσοχή, όπως μετράται με λειτουργική φασματοσκοπία μαγνητικού συντονισμού (fMRI) [374], και εγκεφαλο-ηλεκτρική δραστηριότητα κατά τη διάρκεια μιας εργασίας προσοχής, όπως μετράται με ηλεκτροεγκεφαλογράφημα (EEG) [375]. Στην τελευταία μελέτη οι αλλαγές στο EEG με την χορήγηση της πολυβιταμίνης συσχετίστηκαν με τις αλλαγές στην απόδοση των εργασιών.

Μια πρόσφατη μελέτη [376] διερεύνησε επίσης τον αντίκτυπο δύο δόσεων πολυβιταμινών/ανόργανων συστατικών που διέφεραν με βάση την υδατοδιαλυτή περιεκτικότητά τους σε βιταμίνες (1 RDA και 3 RDA) στην εγκεφαλική ροή αίματος στον μετωπιαίο φλοιό (χρησιμοποιώντας τη φασματοσκοπία εγγύς υπέρυθρης ακτινοβολίας) και τη συνολική ενεργειακή δαπάνη και μεταβολισμό (χρησιμοποιώντας έμμεση θερμιδομετρία του εκπνεόμενου αερίου) κατά τη διάρκεια δύσκολων γνωστικών εργασιών.

Αυτή η μελέτη έδειξε σημαντικά αυξημένο μεταβολισμό του λίπους και τη συνολική ενεργειακή δαπάνη κατά τη διάρκεια της γνωστικής απόδοσης εργασίας εντός 2 ώρες από την κατανάλωση της υψηλότερης δόσης (3 RDA) των υδατοδιαλυτών βιταμινών, και αυξημένη εγκεφαλική ροή του αίματος μετά τη χαμηλότερη δόση 1 RDA βιταμινών.

14. Οι Χρόνιες Επιδράσεις των Πολυβιταμινών στα Παιδιά

Όσον αφορά τα συμπληρώματα με πολυβιταμίνες, η μελέτη του Benton [377], επανεξέτασε τα αποτελέσματα των μελετών που δημοσιεύθηκαν κατά την προηγούμενη δεκαετία και είχε αξιολογήσει τις επιδράσεις των συμπληρωμάτων με πολυβιταμίνη/μέταλλα σ τη νοημοσύνη των παιδιών (IQ).

Όλες οι θεραπείες περιελάμβαναν ένα πλήρες φάσμα βιταμινών Β, και συνήθως χορηγείται σε πολύ υψηλότερα επίπεδα από ό, τι το RDA.

Ο Benton σημείωσε στοιχεία για τη βελτίωση των επιδόσεων σε 10 από τις 13 μελέτες, με βελτιώσεις που περιορίζονται αποκλειστικά σε μη λεκτικές δοκιμασίες νοημοσύνης (δηλαδή, εκείνες τις «ρευστές» εργασίες νοημοσύνης που δεν απαιτούν γνώση ή λεξιλόγιο και οι οποίες θα μπορούσαν επομένως να θεωρηθούν ως πιο στενά αντικατοπτριζόμενες στη βιολογική λειτουργία του εγκεφάλου).

Η μελέτη των Eilander et al. [378] επανεξέτασε το θέμα με μια μετά-ανάλυση που περιελάβανε 15 μελέτες με την χορήγηση πολυβιταμίνης/μετάλλων, 12 εκ των οποίων είχε συμπεριλάβει τη χορήγηση ενός πλήρους φάσματος βιταμινών Β, και άλλες δύο που συμπεριλάμβαναν φυλλικό οξύ και βιταμίνες Β12 και Β6 παράλληλα με άλλες βιταμίνες. Κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι υπήρχαν ενδείξεις «οριακής αύξησης της ρευστής νοημοσύνης και των ακαδημαϊκών επιδόσεων σε υγιείς μαθητές».

Ομοίως, η μελέτη των Frensham et al. [379] επανεξέτασε εκείνες τις μελέτες από τις αναπτυγμένες χώρες που περιέλαβαν το μέγεθος επίδρασης και προσδιόρισαν 10 μελέτες που έδειξαν τα γνωστικά οφέλη, σε αντιδιαστολή με τέσσερα που δεν έδειξαν κάποιο όφελος. Κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι τα αποτελέσματα αυτά δείχνουν ότι τα συμπληρώματα πολυβιταμινών μπορεί να προκαλέσουν οφέλη στη μη λεκτική νοημοσύνη και σε άλλα μεγέθη που αφορούν την συμπεριφορά.

15. Οι Χρόνιες Επιδράσεις των Πολυβιταμινών στους ενήλικες

Όσον αφορά τις πολυβιταμίνες και τους ενήλικες, οι Kennedy και Haskell [29] εντόπισαν 10 μελέτες που αφορούσαν την χρόνια χρήση συμπληρωμάτων πολλαπλών βιταμινών, οι οποίες διεξάγονται σχεδόν αποκλειστικά σε κοόρτες μη ηλικιωμένων ενηλίκων.

Σε αυτές τις 10 μελέτες, όλες εκτός από μία μελέτη ανέφεραν βελτιωμένη ψυχολογική / γνωστική λειτουργία μετά από συμπληρώματα, αν και τέσσερις μελέτες διαπίστωσαν ότι αυτές οι επιδράσεις περιορίζονταν σε υποομάδες εντός του δείγματός τους.

Σε μια μεταγενέστερη μετά-ανάλυση ορισμένων από τα γνωστικά δεδομένα από 10 ελεγχόμενες δοκιμές πολυβιταμινών που χρησιμοποίησαν διάφορα παρόμοια τεστ μέτρησης απόδοσης της μνήμης, οι Grima et al. [380] διαπίστωσαν ότι τα συμπληρώματα πολλαπλών βιταμινών βελτίωσαν την απόδοση ορισμένων εργασιών μνήμης, με πολύ λίγα δεδομένα σχετικά με τα καθήκοντα που αξιολογούν άλλους γνωστικούς τομείς για να καταλήξουμε σε ένα συμπέρασμα.

Μια μεταγενέστερη μετά-ανάλυση των δεδομένων από οκτώ μελέτες που περιλάμβαναν μια αξιολόγηση των επιπτώσεων των πολυβιταμινών σε πτυχές της διάθεσης και της ψυχολογικής κατάστασης [381] διαπίστωσε ότι η συμπλήρωση μείωσε τις κλινικές αξιολογήσεις του αντιληπτού στρες, τα ήπια ψυχιατρικά συμπτώματα και άγχος. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον έχουν οι μελέτες που περιλαμβάνονται στην παρούσα ανάλυση και θα μπορούσαν να υποδιαιρεθούν σε εκείνες που χορήγησαν υψηλότερα (4RDA) επίπεδα βιταμινών Β με χαμηλότερα επίπεδα άλλων μικροθρεπτικών συστατικών, ή χαμηλότερα (1RDA) επίπεδα βιταμινών Β με υψηλότερα επίπεδα άλλων μικροθρεπτικών συστατικών.

Αυτή η ανάλυση πρότεινε ότι οι υψηλότερες βιταμίνες Β με χαμηλότερα επίπεδα άλλων μικροθρεπτικών συστατικών προκάλεσαν ισχυρότερες επιδράσεις, γεγονός που υποδηλώνει τόσο μια δόση-εξαρτώμενη απόκριση όσο και ότι η αποτελεσματικότητα των προϊόντων έγκειται κυρίως στα συστατικά της βιταμίνης Β.

Τα συμπεράσματα αυτά έλαβαν περαιτέρω υποστήριξη από μια πιο πρόσφατη μελέτη που έδειξε επίσης βελτιωμένη διάθεση μετά από τέσσερις εβδομάδες συμπληρωμάτων πολυβιταμίνης που περιέχει υψηλά επίπεδα βιταμινών Β [382].

Είναι ενδιαφέρον ότι αρκετές από τις μελέτες που συμπεριλήφθηκαν στις αξιολογήσεις που περιγράφονται παραπάνω, περιλάμβαναν επίσης αξιολογήσεις των επιπέδων ομοκυστεΐνης πριν και μετά τη θεραπεία, και απέδειξαν τόσο ότι τα επίπεδα ομοκυστεΐνης πλησίαζαν τα επίπεδα που υποδεικνύουν καρδιαγγειακό κίνδυνο στα υγιή, μη ηλικιωμένα δείγματα των μελετών, όσο και ότι οι πολυβιταμίνες ομαλοποίησαν αυτά τα επίπεδα [383 165] συμπεριλαμβανομένων με τρόπο που σχετίζεται με τη δόση όταν χορηγήθηκαν 1RDA και 3RDA βιταμινών Β [376].

Σε αντίθεση με τα οφέλη που παρατηρήθηκαν σε ένα ευρύ φάσμα μελετών, μια πρόσφατη μεγάλη μελέτη των μακροπρόθεσμων (12 ετών) πολυβιταμινών συμπληρωμάτων σε πάνω από 5000 ηλικιωμένους (μέσος όρος 71,6 χρόνια κατά την έναρξη) άνδρες συνταξιούχοι γιατροί δεν έδειξε γνωστικές επιδράσεις.

Ωστόσο, η ερμηνεία αυτής της μελέτης περιορίστηκε από διάφορους παράγοντες: χρησιμοποίησε μια σχετικά δύσκολη γνωστική αξιολόγηση που πραγματοποιήθηκε μέσω τηλεφώνου. Οι συμμετέχοντες ήταν ηλικιωμένοι, καλά τρεφόμενοι, και υψηλής μόρφωσης. Μόνο το ένα όγδοο του δείγματος έλαβε πραγματικό εικονικό φάρμακο, με τα τρία τέταρτα της ομάδας του εικονικού φαρμάκου της πολυβιταμίνης να λαμβάνουν συνδυασμούς βιταμινών Α, C και E. και τέλος, οι βιταμίνες Β χορηγήθηκαν σε 1RDA περίπου, με εξαίρεση τις βιταμίνες Β12 (10 × RDA) και Β6 (2,5 × RDA).

Τέλος, και το πιο ενδιαφέρον είναι ότι, ενώ αυτή η μελέτη διερευνούσε ρητά τη δυνατότητα βιταμινών να μετριάσουν τη γνωστική παρακμή στους ηλικιωμένους, δεν υπήρχαν ενδείξεις μείωσης της απόδοσης κατά τη διάρκεια των 12 ετών της μελέτης είτε στις ομάδες εικονικού φαρμάκου είτε σε ομάδες πολυβιταμινών [384].

Αξίζει επίσης να σημειωθεί ότι ορισμένες άλλες πρόσφατες μελέτες έχουν επίσης καταδείξει βελτιωμένη ψυχολογική ή γνωστική λειτουργία μετά από προϊόντα που περιέχουν πολυβιταμίνες [385 386, 387, 388, 389], αν και η ερμηνεία αυτών των μελετών όσον αφορά την περιεκτικότητά τους σε βιταμίνες περιορίζεται από τη συμπερίληψη πολλαπλών φυτικών εκχυλισμάτων σε δυνητικά ψυχοδραστικά επίπεδα στα σκευάσματα.

Ωστόσο, μπορεί να είναι σημαντικό το γεγονός ότι μία από αυτές τις μελέτες έδειξε μια συσχέτιση μεταξύ της βελτιωμένης απόδοσης σε έργο με εστιασμένη προσοχή (Stroop) και αλλαγές στα επίπεδα στο αίμα της βιταμίνης Β6 μετά από συμπληρώματα [388]».

Στην μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τον David O. Kennedy [1], με τίτλο: «Η βιταμίνες Β και ο εγκέφαλος: Μηχανισμός, Δόση και Αποτελεσματικότητα – Μια Αναθεώρηση», ο συντάκτης της μελέτης αυτής καταλήγει: «Οι βιταμίνες Β αντιπροσωπεύουν μια ομάδα οκτώ βασικών διαιτητικών μικροθρεπτικών συστατικών που συνεργάζονται σε κυτταρικό επίπεδο και τα οποία είναι απολύτως απαραίτητα για κάθε πτυχή της λειτουργίας του σώματος.

Ως υδατοδιαλυτά θρεπτικά συστατικά, είναι γενικά ασφαλή σε επίπεδα κατανάλωσης που υπερβαίνουν τα συνιστώμενα ελάχιστα επίπεδα κατανάλωσης (ενδεχομένως με εξαίρεση το φολικό οξύ).

Πράγματι, η βιοδιαθεσιμότητα και τα λειτουργικά δεδομένα δείχνουν ότι η κατανάλωση των βιταμινών Β σε επίπεδα πολύ πάνω από τις διατροφικές συστάσεις θα ήταν δικαιολογημένη.

Ενώ τα επαρκή επίπεδα όλων των βιταμινών Β θα πρέπει να είναι διαθέσιμα από μια υγιεινή διατροφή, τα στοιχεία δείχνουν ότι μεγάλες υποομάδες των πληθυσμών των ανεπτυγμένων χωρών υποφέρουν από ελλείψεις ή οριακές ελλείψεις σε μία ή περισσότερες από τις βιταμίνες Β που θα τους προδιαθέτουν σε μια σειρά αρνητικών συνεπειών για την υγεία, συμπεριλαμβανομένης της μικρότερης από την βέλτιστη λειτουργία του εγκεφάλου.

Τόσο η επιδημιολογική όσο και η ελεγχόμενη έρευνα δοκιμών παρέμβασης, που καθοδηγείται από την κυρίαρχη «υπόθεση ομοκυστεΐνης», έχουν επικεντρωθεί υπερβολικά στις σχέσεις με τη λειτουργία του εγκεφάλου, και τις επιδράσεις των συμπληρωμάτων μιας στενής ομάδας τριών από τις βιταμίνες Β (ιδίως φυλλικό οξύ και βιταμίνη Β12 και, σε μικρότερο βαθμό, την βιταμίνη Β6) στη λειτουργία του εγκεφάλου και την μείωση  της ομοκυστεΐνης.

Οι πιθανοί ρόλοι και οι επιδράσεις στη λειτουργία του οργανισμού και του εγκεφάλου ειδικότερα, των υπόλοιπων πέντε αλληλοσυνδεόμενων βιταμινών Β, έχουν αγνοηθεί σε μεγάλο βαθμό.

Τα στοιχεία δείχνουν ότι τα βιοχημικά επίπεδα αυτής της στενής ζώνης των τριών βιταμινών, και τα σχετικά επίπεδα της ομοκυστεΐνης και των αμινοξέων αυτής, συσχετίζονται θετικά και αρνητικά με τη λειτουργία του εγκεφάλου, αντίστοιχα.

Ωστόσο, τα στοιχεία δείχνουν, ότι η συμπλήρωση με ένα ή περισσότερα από αυτά τα τρία σε απομόνωση στοιχεία των βιταμινών Β,  μειώνει την ομοκυστεΐνη και βελτιώνει την λειτουργία του εγκεφάλου είναι εντελώς διφορούμενα.

Η έλλειψη αποδεδειγμένης αποτελεσματικότητας που παρατηρείται σε πολλαπλές μετά-αναλύσεις των δοκιμών συμπληρωμάτων που αφορούν αυτή τη μικρή υποομάδα βιταμινών Β που μειώνουν την ομοκυστεΐνη έχει συχνά προκαλέσει ένα αντίθετο σχόλιο που επιμένει στην ιδέα ότι η υποκείμενη υπόθεση ομοκυστεΐνης είναι πιθανό να είναι σωστή, γεγονός που υποδηλώνει μάλλον ότι η μεθοδολογία ή η εστίαση των επιμέρους μελετών ή μετα-αναλύσεων είναι εσφαλμένη, και ότι η μελλοντική έρευνα θα πρέπει να κατευθύνεται προς υπο-ομάδες του πληθυσμού πιο πιθανό να ωφεληθούν, και ότι η μελλοντική έρευνα θα πρέπει να κατευθύνεται προς υπο-ομάδες του πληθυσμού πιο πιθανό να επωφεληθούν , σε δοκιμές που χρησιμοποιούν πιο ευαίσθητα μέτρα.

Αυτό μπορεί να αποδειχθεί μια καρποφόρα προσέγγιση, αλλά δεδομένων των αλληλοσυνδεόμενων κυτταρικών λειτουργιών των βιταμινών Β, μια πιο ορθολογική προσέγγιση στην έρευνα θα πρέπει να είναι, να διερευνηθούν οι επιπτώσεις των συμπληρωμάτων με το πλήρες φάσμα των βιταμινών Β, σε δόσεις που υπερβαίνουν κατά πολύ τις τρέχουσες κυβερνητικές RDA.

Το μικρότερο μέρος της έρευνας μέχρι τώρα που ερευνά τις πολυβιταμίνες, προτείνει σημαντικά οφέλη για τη λειτουργία του εγκεφάλου μετά από συμπληρώματα με πολυβιταμινούχα προϊόντα που περιέχουν ένα πλήρες φάσμα βιταμινών Β σε επίπεδα πολύ πάνω από RDAs.

Είναι επίσης αξιοσημείωτο ότι οι θεραπείες που περιέχουν όλες τις βιταμίνες Β θα μειώσουν αναπόφευκτα την ομοκυστεΐνη, και μάλιστα, δεδομένης της άμεσης συμβολής τόσο της νιασίνης όσο και της ριβοφλαβίνης στους κύκλους φυλλικού οξέος/μεθειονίνης, και θα πρέπει θεωρητικά να είναι πιο αποτελεσματικές από τις μικρές υποομάδες βιταμινών Β εν προκειμένω.

Ως εκ τούτου, είναι δύσκολο να φανταστούμε τυχόν μειονεκτήματα στην ανάληψη έρευνας με το πλήρες φάσμα των βιταμινών Β.

Φυσικά, οι βιταμίνες Β, ως ομάδα και μεμονωμένα, λειτουργούν επίσης περίπλοκα σε συνδυασμό με άλλες βιταμίνες, μέταλλα και μικροθρεπτικά συστατικά. Αξίζει να σημειωθεί από όλα τα παραπάνω δικαιολογείται απόλυτα, η συντονισμένη ερευνητική προσπάθεια με στόχο την αποσαφήνιση του πλήρους φάσματος των αλληλεπιδράσεων των μικροθρεπτικών συστατικών».

16. Βιβλιογραφία

  1. David O. Kennedy, B Vitamins and the Brain: Mechanisms, Dose and Efficacy—A Review, Nutrients. 2016 Feb; 8(2): 68, doi: 10.3390/nu8020068.
  2. Smith A.G., Croft M.T., Moulin M., Webb M.E. Plants need their vitamins too. Curr. Opin. Plant Biol. 2007;10:266–275. doi: 10.1016/j.pbi.2007.04.009.
  3. Kennedy D.O. Plants and the Human Brain. Oxford University Press; New York, NY, USA: 2014. [Google Scholar]
  4. Banhegyi G., Braun L., Csala M., Puskas F., Mandl J. Ascorbate metabolism and its regulation in animals. Free Radic. Biol. Med. 1997;23:793–803. doi: 10.1016/S0891-5849(97)00062-2.
  5. Pauling L. Evolution and the need for ascorbic acid. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1970;67:1643–1648. doi: 10.1073/pnas.67.4.1643.
  6. Nishikimi M., Kawai T., Yagi K. Guinea pigs possess a highly mutated gene for l-gulono-gamma-lactone oxidase, the key enzyme for l-ascorbic acid biosynthesis missing in this species. J. Biol. Chem. 1992;267:21967–21972.
  7. Tanaka T., Tateno Y., Gojobori T. Evolution of vitamin B-6 (pyridoxine) metabolism by gain and loss of genes. Mol. Biol. Evol. 2005;22:243–250. doi: 10.1093/molbev/msi011.
  8. Maguire F., Henriquez F.L., Leonard G., Dacks J.B., Brown M.W., Richards T.A. Complex patterns of gene fission in the eukaryotic folate biosynthesis pathway. Genome Biol. Evol. 2014;6:2709–2720. doi: 10.1093/gbe/evu213.
  9. McCormick D.B. Bioorganic mechanisms important to coenzyme functions. In: Zempleni J., Rucker R.B., McCormick D.B., Suttie J.W., editors. Handbook of Vitamins. 4th ed. CRC Press; Boca Raton, FL, USA: 2007.
  10. Kerns J.C., Arundel C., Chawla L.S. Thiamin deficiency in people with obesity. Adv. Nutr. Int. Rev. J. 2015;6:147–153. doi: 10.3945/an.114.007526.
  11. Bates C.J. Thiamine. In: Zempleni J., Rucker R.B., McCormick D.B., Suttie J.W., editors. Handbook of Vitamins. 4th ed. CRC Press; Boca Raton, FL, USA: 2007.
  12. Rivlin R.S. Riboflavin (vitamin B2) In: Zempleni J., Rucker R.B., McCormick D.B., Suttie J.W., editors. Handbook of Vitamins. 4th ed. CRC Press; Boca Raton, FL, USA: 2007.
  13. Sinigaglia-Coimbra R., Lopes A.C., Coimbra C.G. Handbook of Behavior, Food and Nutrition. Springer; Berlin, Germany: 2011. Riboflavin deficiency, brain function, and health; pp. 2427–2449.
  14. Kirkland J.B. Niacin. In: Zempleni J., Rucker R.B., McCormick D.B., Suttie J.W., editors. Handbook of Vitamins. 4th ed. CRC Press; Boca Raton, FL, USA: 2007.
  15. Rucker R.B., Bauerly K. Pantothenic acid. In: Zempleni J., Suttie J.W., Gregory J.F. III, Stover P.J., editors. Handbook of Vitamins. 5th ed. CRC Press; Boca Raton, FL, USA: 2013.
  16. Dakshinamurti S., Dakshinamurti K. Vitamin b6. In: Zempleni J., Suttie J.W., Gregory J.F. III, Stover P.J., editors. Handbook of Vitamins. 5th ed. CRC Press; Boca Raton, FL, USA: 2013.
  17. Morris M.S., Picciano M.F., Jacques P.F., Selhub J. Plasma pyridoxal 5′-phosphate in the us population: The national health and nutrition examination survey, 2003–2004. Am. J. Clin. Nutr. 2008;87:1446–1454.
  18. Mock D.M. Biotin. In: Zempleni J., Rucker R.B., McCormick D.B., Suttie J.W., editors. Handbook of Vitamins. 4th ed. CRC Press; Boca Raton, FL, USA: 2007.
  19. Via M. The malnutrition of obesity: Micronutrient deficiencies that promote diabetes. ISRN Endocrinol. 2012;2012:68. doi: 10.5402/2012/103472.
  20. Reynolds E. Vitamin B12, folic acid, and the nervous system. Lancet Neurol. 2006;5:949–960. doi: 10.1016/S1474-4422(06)70598-1.
  21. Green R., Miller J. Vitamin B12. In: Zempleni J., Rucker R.B., McCormick D.B., Suttie J.W., editors. Handbook of Vitamins. 4th ed. CRC Press; Boca Raton, FL, USA: 2007.
  22. Mitchell E.S., Conus N., Kaput J. B vitamin polymorphisms and behavior: Evidence of associations with neurodevelopment, depression, schizophrenia, bipolar disorder and cognitive decline. Neurosci. Biobehav. Rev. 2014;47:307–320. doi: 10.1016/j.neubiorev.2014.08.006.
  23. García-Minguillán C.J., Fernandez-Ballart J.D., Ceruelo S., Ríos L., Bueno O., Berrocal-Zaragoza M.I., Molloy A.M., Ueland P.M., Meyer K., Murphy M.M. Riboflavin status modifies the effects of methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) and methionine synthase reductase (MTRR) polymorphisms on homocysteine. Genes Nutr. 2014;9:1–11. doi: 10.1007/s12263-014-0435-1.
  24. Tucker K.L., Rich S., Rosenberg I., Jacques P., Dallal G., Wilson P.W., Selhub J. Plasma vitamin B-12 concentrations relate to intake source in the framingham offspring study. Am. J. Clin. Nutr. 2000;71:514–522.
  25. Pawlak R., Parrott S.J., Raj S., Cullum-Dugan D., Lucus D. How prevalent is vitamin B12 deficiency among vegetarians? Nutr. Rev. 2013;71:110–117. doi: 10.1111/nure.12001.
  26. Cordain L., Eaton S.B., Sebastian A., Mann N., Lindeberg S., Watkins B.A., O’Keefe J.H., Brand-Miller J. Origins and evolution of the western diet: Health implications for the 21st century. Am. J. Clin. Nutr. 2005;81:341–354.
  27. Benzie I.F.F. Evolution of dietary antioxidants. Comp. Biochem. Physiol. A Mol. Integr. Physiol. 2003;136:113–126. doi: 10.1016/S1095-6433(02)00368-9.
  28. Milton K. Back to basics: Why foods of wild primates have relevance for modern human health. Nutrition. 2000;16:480–483. doi: 10.1016/S0899-9007(00)00293-8.
  29. Kennedy D.O., Haskell C.F. Vitamins and cognition: What is the evidence? Drugs. 2011;71:1957–1971. doi: 10.2165/11594130-000000000-00000.
  30. Serra-Majem L., Bes-Rastrollo M., Román-Vinas B., Pfrimer K., Sánchez-Villegas A., Martínez-González M.A. Dietary patterns and nutritional adequacy in a mediterranean country. Br. J. Nutr. 2009;101:S21–S28. doi: 10.1017/S000 7114509990559.
  31. Castro-Quezada I., Román-Viñas B., Serra-Majem L. The mediterranean diet and nutritional adequacy: A review. Nutrients. 2014;6:231–248. doi: 10.3390/nu6010231.
  32. Daugherty M., Polanuyer B., Farrell M., Scholle M., Lykidis A., de Crécy-Lagard V., Osterman A. Complete reconstitution of the human coenzyme a biosynthetic pathway via comparative genomics. J. Biol. Chem. 2002;277:21431–21439. doi: 10.1074/jbc.M201708200.
  33. Huskisson E., Maggini S., Ruf M. The role of vitamins and minerals in energy metabolism and well-being. J. Int. Med. Res. 2007;35:277–289. doi: 10.1177/147 323000703500301.
  34. Depeint F., Bruce W.R., Shangari N., Mehta R., O’Brien P.J. Mitochondrial function and toxicity: Role of b vitamins on the one-carbon transfer pathways. Chem. Biol. Interact. 2006;163:113–132. doi: 10.1016/j.cbi.2006.05.010.
  35. Depeint F., Bruce W.R., Shangari N., Mehta R., O’Brien P.J. Mitochondrial function and toxicity: Role of the b vitamin family on mitochondrial energy metabolism. Chem. Biol. Interact. 2006;163:94–112. doi: 10.1016/j.cbi.2006.04.014.
  36. Ba A. Metabolic and structural role of thiamine in nervous tissues. Cell. Mol. Neurobiol. 2008;28:923–931. doi: 10.1007/s10571-008-9297-7.
  37. Crabtree M.J., Tatham A.L., Hale A.B., Alp N.J., Channon K.M. Critical role for tetrahydrobiopterin recycling by dihydrofolate reductase in regulation of endothelial nitric-oxide synthase coupling relative importance of the de novo biopterin synthesis versus salvage pathways. J. Biol. Chem. 2009;284:28128–28136. doi: 10.1074/jbc.M109.041483.
  38. Bendall J.K., Douglas G., McNeill E., Channon K.M., Crabtree M.J. Tetrahydrobiopterin in cardiovascular health and disease. Antioxid. Redox Signal. 2014;20:3040–3077. doi: 10.1089/ars.2013.5566.
  39. Collaboration H.S. Homocysteine and risk of ischemic heart disease and stroke: A meta-analysis. JAMA. 2002;288:2015–2022. doi: 10.1001/jama.288.16.2015.
  40. Smulders Y.M., Blom H.J. The homocysteine controversy. J. Inherit. Metab. Dis. 2011;34:93–99. doi: 10.1007/s10545-010-9151-1.
  41. Lehmann M., Gottfries C., Regland B. Identification of cognitive impairment in the elderly: Homocysteine is an early marker. Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 1999;10:12–20. doi: 10.1159/000017092.
  42. Seshadri S., Beiser A., Selhub J., Jacques P.F., Rosenberg I.H., D’Agostino R.B., Wilson P.W., Wolf P.A. Plasma homocysteine as a risk factor for dementia and alzheimer’s disease. N. Engl. J. Med. 2002;346:476–483. doi: 10.1056/NEJMoa011613.
  43. Smith A.D. The worldwide challenge of the dementias: A role for b vitamins and homocysteine? Food Nutr. Bull. 2008;29:S143–S172. doi: 10.1177/15648265080292S119.
  44. Mei W., Rong Y., Jinming L., Yongjun L., Hui Z. Effect of homocysteine interventions on the risk of cardiocerebrovascular events: A meta-analysis of randomised controlled trials. Int. J. Clin. Pract. 2010;64:208–215. doi: 10.1111/j.1742-1241.2009.02207.x.
  45. Martí-Carvajal A.J., Solà I., Lathyris D. Homocysteine-lowering interventions for preventing cardiovascular events. Cochrane Datebase Syst. Rev. 2015;1 doi: 10.1002/14651858.CD006612.
  46. Moorthy D., Peter I., Scott T.M., Parnell L.D., Lai C.-Q., Crott J.W., Ordovás J.M., Selhub J., Griffith J., Rosenberg I.H. Status of vitamins B-12 and B-6 but not of folate, homocysteine, and the methylenetetrahydrofolate reductase C677T polymorphism are associated with impaired cognition and depression in adults. J. Nutr. 2012;142:1554–1560. doi: 10.3945/jn.112.161828.
  47. Clarke R., Bennett D., Parish S., Lewington S., Skeaff M., Eussen S.J., Lewerin C., Stott D.J., Armitage J., Hankey G.J. Effects of homocysteine lowering with b vitamins on cognitive aging: Meta-analysis of 11 trials with cognitive data on 22,000 individuals. Am. J. Clin. Nutr. 2014;100:657–666. doi: 10.3945/ajcn.113.076349.
  48. Nilsson K., Gustafson L., Hultberg B. Elevated plasma homocysteine level in vascular dementia reflects the vascular disease process. Dement. Geriatr. Cogn. Disord. Extra. 2013;3:16–24. doi: 10.1159/000345981.
  49. Luft F.C. Fitting homocysteine to disease models, as well as adjusting the models to the disease. J. Mol. Med. 2015;93:585–587. doi: 10.1007/s00109-015-1293-z.
  50. Ganji V., Kafai M.R. Frequent consumption of milk, yogurt, cold breakfast cereals, peppers, and cruciferous vegetables and intakes of dietary folate and riboflavin but not vitamins B-12 and B-6 are inversely associated with serum total homocysteine concentrations in the us population. Am. J. Clin. Nutr. 2004;80:1500–1507.
  51. Moat S.J., Ashfield-Watt P.A., Powers H.J., Newcombe R.G., McDowell I.F. Effect of riboflavin status on the homocysteine-lowering effect of folate in relation to the MTHFR (C677T) genotype. Clin. Chem. 2003;49:295–302. doi: 10.1373/49.2.295.
  52. McNulty H., le Roy C.D., Strain J., Dunne A., Ward M., Molloy A.M., McAnena L.B., Hughes J.P., Hannon-Fletcher M., Scott J.M. Riboflavin lowers homocysteine in individuals homozygous for the MTHFR 677C -> T polymorphism. Circulation. 2006;113:74–80. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.580332.
  53. Horigan G., McNulty H., Ward M., Strain J., Purvis J., Scott J.M. Riboflavin lowers blood pressure in cardiovascular disease patients homozygous for the 677C -> T polymorphism in mthfr. J. Hypertens. 2010;28:478–486. doi: 10.1097/HJH.0b013e328334c126.
  54. Morris M.S., Jacques P.F., Rosenberg I.H., Selhub J. Folate and vitamin B-12 status in relation to anemia, macrocytosis, and cognitive impairment in older americans in the age of folic acid fortification. Am. J. Clin. Nutr. 2007;85:193–200.
  55. Morris M.S., Selhub J., Jacques P.F. Vitamin B-12 and folate status in relation to decline in scores on the mini-mental state examination in the framingham heart study. J. Am. Geriatr. Soc. 2012;60:1457–1464. doi: 10.1111/j.1532-5415.2012.04076.x.
  56. Smith D.E., Hornstra J.M., Kok R.M., Blom H.J., Smulders Y.M. Folic acid supplementation does not reduce intracellular homocysteine, and may disturb intracellular one-carbon metabolism. Clin. Chem. Lab. Med. 2013;51:1643–1650. doi: 10.1515/cclm-2012-0694.
  57. Moat S.J., Clarke Z.L., Madhavan A.K., Lewis M.J., Lang D. Folic acid reverses endothelial dysfunction induced by inhibition of tetrahydrobiopterin biosynthesis. Eur. J. Pharmacol. 2006;530:250–258. doi: 10.1016/j.ejphar.2005.11.047.
  58. Araújo J.R., Martel F., Borges N., Araújo J.M., Keating E. Folates and aging: Role in mild cognitive impairment, dementia and depression. Ageing Res. Rev. 2015;22:9–19. doi: 10.1016/j.arr.2015.04.005. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  59. Zhang M., Wen J., Wang X., Xiao C. High-dose folic acid improves endothelial function by increasing tetrahydrobiopterin and decreasing homocysteine levels. Mol. Med. Rep. 2014;10:1609–1613. doi: 10.3892/mmr.2014.2332.
  60. Stahl S.M. L-methylfolate: A vitamin for your monoamines. J. Clin. Psychiatry. 2008;69:1352–1353. doi: 10.4088/JCP.v69n0901.
  61. Papakostas G.I., Shelton R.C., Zajecka J.M., Etemad B., Rickels K., Clain A., Baer L., Dalton E.D., Sacco G.R., Schoenfeld D. l-methylfolate as adjunctive therapy for ssri-resistant major depression: Results of two randomized, double-blind, parallel-sequential trials. Am. J. Psychiatry. 2014;169:1267–1274. doi: 10.1176/appi.ajp.2012.11071114.
  62. Young V.R. Evidence for a recommended dietary allowance for vitamin C from pharmacokinetics: A comment and analysis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996;93:14344–14348. doi: 10.1073/pnas.93.25.14344.
  63. Levine M., Conry-Cantilena C., Wang Y., Welch R.W., Washko P.W., Dhariwal K.R., Park J.B., Lazarev A., Graumlich J.F., King J., et al. Vitamin C pharmacokinetics in healthy volunteers: Evidence for a recommended dietary allowance. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996;93:3704–3709. doi: 10.1073/pnas.93.8.3704.
  64. Bailey L.B. Folic acid. In: Zempleni J., Rucker R.B., McCormick D.B., Suttie J.W., editors. Handbook of Vitamins. 4th ed. CRC Press; Boca Raton, FL, USA: 2007.
  65. Caudill M.A. Folate bioavailability: Implications for establishing dietary recommendations and optimizing status. Am. J. Clin. Nutr. 2009;91:1455S–1460S. doi: 10.3945/ajcn.2010.28674E.
  66. Kauwell G.P.A., Wilsky C.E., Cerda J.J., Herrlinger-Garcia K., Hutson A.D., Theriaque D.W., Boddie A., Rampersaud G.C., Bailey L.B. Methylenetetrahydrofolate reductase mutation (677C -> T) negatively influences plasma homocysteine response to marginal folate intake in elderly women. Metab. Clin. Exp. 2000;49:1440–1443. doi: 10.1053/meta.2000.16555.
  67. Shibata K., Fukuwatari T., Ohta M., Okamoto H., Watanabe T., Fukui T., Nishimuta M., Totani M., Kimura M., Ohishi N., et al. Values of water-soluble vitamins in blood and urine of japanese young men and women consuming a semi-purified diet based on the Japanese dietary reference intakes. J. Nutr. Sci. Vitaminol. 2005;51:319–328. doi: 10.3177/jnsv.51.319.
  68. Shibata K., Fukuwatari T., Watanabe T., Nishimuta M. Intra- and inter-individual variations of blood and urinary water-soluble vitamins in japanese young adults consuming a semi-purified diet for 7 days. J. Nutr. Sci. Vitaminol. 2009;55:459–470. doi: 10.3177/jnsv.55.459.
  69. Challem J.J. Toward a new definition of essential nutrients: Is it now time for a third “vitamin” paradigm? Med. Hypotheses. 1999;52:417–422. doi: 10.1054/mehy.1997.0685.
  70. Troesch B., Hoeft B., McBurney M., Eggersdorfer M., Weber P. Dietary surveys indicate vitamin intakes below recommendations are common in representative western countries. Br. J. Nutr. 2012;108:692–698. doi: 10.1017/S000711 4512001808.
  71. Ruston D., Hoare J., Henderson L., Gregory J., Bates C., Prentice A., Birch M., Swan G., Farron M. National Diet and Nutrition Survey: Adults Aged 19–64 Years. Volume 4: Nutritional Status (Anthropometry and Blood Analytes), Blood Pressure and Physical Activity. Volume 5 TSO; London, UK: 2004.
  72. Nelson M., Erens B., Bates B., Church S., Boshier T. Low Income Diet and Nutrition Survey. Volume 3 TSO; London, UK: 2007.
  73. CDC . Second National Report on Biochemical Indicators of Diet and Nutrition in the US Population. US Department of Health and Human Services, Centers for Disease Control and Prevention; Hyattsville, MD, USA: 2012.
  74. Aparicio-Ugarriza R., Palacios G., Alder M., González-Gross M. A review of the cut-off points for the diagnosis of vitamin B12 deficiency in the general population. Clin. Chem. Lab. Med. (CCLM) 2014;53 doi: 10.1515/cclm-2014-0784.
  75. Smith A.D., Refsum H. Do we need to reconsider the desirable blood level of vitamin B12? J. Intern. Med. 2012;271:179–182. doi: 10.1111/j.1365-2796.2011.02485.x.
  76. Wilkinson T.J., Hanger H.C., Elmslie J., George P.M., Sainsbury R. The response to treatment of subclinical thiamine deficiency in the elderly. Am. J. Clin. Nutr. 1997;66:925–928.
  77. Ogden C.L., Carroll M.D., Kit B.K., Flegal K.M. Prevalence of childhood and adult obesity in the united states, 2011–2012. JAMA. 2014;311:806–814. doi: 10.1001/jama.2014.732.
  78. Kimmons J.E., Blanck H.M., Tohill B.C., Zhang J., Khan L.K. Associations between body mass index and the prevalence of low micronutrient levels among US adults. Medscape Gen. Med. 2006;8:68.
  79. Lotto V., Choi S.-W., Friso S. Vitamin b6: A challenging link between nutrition and inflammation in cvd. Br. J. Nutr. 2011;106:183–195. doi: 10.1017/S00071145 11000407.
  80. Carr A.C., Frei B. Toward a new recommended dietary allowance for vitamin c based on antioxidant and health effects in humans. Am. J. Clin. Nutr. 1999;69:1086–1107.
  81. Qi Y.P., Do A.N., Hamner H.C., Pfeiffer C.M., Berry R.J. The prevalence of low serum vitamin B-12 status in the absence of anemia or macrocytosis did not increase among older us adults after mandatory folic acid fortification. J. Nutr. 2014;144:170–176. doi: 10.3945/jn.113.183095.
  82. Seshadri S., Beiser A., Selhub J., Jacques P.F., Rosenberg I.H., D’Agostino R.B., Wilson P.W., Wolf P.A. Plasma homocysteine as a risk factor for dementia and alzheimer’s disease. N. Engl. J. Med. 2002;346:476–483. doi: 10.1056/NEJMoa011613.
  83. Long S.-J., Benton D. Effects of vitamin and mineral supplementation on stress, mild psychiatric symptoms, and mood in nonclinical samples: A meta-analysis. Psychosom. Med. 2013;75:144–153. doi: 10.1097/PSY.0b013e31827d5fbd.
  84. Morris M.S. The role of B vitamins in preventing and treating cognitive impairment and decline. Adv. Nutr. Int. Rev. J. 2012;3:801–812. doi: 10.3945/an.112.002535.
  85. Food and Nutrition Board, Institute of Medicine . Dietary Reference Intakes for Thiamin, Riboflavin, Niacin, Vitamin B6, Folate, Vitamin B12, Pantothenic Acid, Biotin and Choline. National Academies Press; Washington, DC, USA: 2000.
  86. Smith A.D., Kim Y.-I., Refsum H. Is folic acid good for everyone? Am. J. Clin. Nutr. 2008;87:517–533.
  87. Smithline H.A., Donnino M., Greenblatt D.J. Pharmacokinetics of high-dose oral thiamine hydrochloride in healthy subjects. BMC Pharmacol. Toxicol. 2012;12 doi: 10.1186/1472-6904-12-4.
  88. MacFarlane A.J., Shi Y., Greene-Finestone L.S. High-dose compared with low-dose vitamin B-12 supplement use is not associated with higher vitamin B-12 status in children, adolescents, and older adults. J. Nutr. 2014;144:915–920. doi: 10.3945/jn.113.190256.
  89. Dullemeijer C., Souverein O.W., Doets E.L., van der Voet H., van Wijngaarden J.P., de Boer W.J., Plada M., Dhonukshe-Rutten R.A., In’t Veld P.H., Cavelaars A.E. Systematic review with dose-response meta-analyses between vitamin B-12 intake and european micronutrient recommendations aligned’s prioritized biomarkers of vitamin B-12 including randomized controlled trials and observational studies in adults and elderly persons. Am. J. Clin. Nutr. 2013;97:390–402.
  90. Eussen S.J., de Groot L.C., Clarke R., Schneede J., Ueland P.M., Hoefnagels W.H., van Staveren W.A. Oral cyanocobalamin supplementation in older people with vitamin B12 deficiency: A dose-finding trial. Arch. Intern. Med. 2005;165:1167–1172. doi: 10.1001/archinte.165.10.1167.
  91. Bradbury K.E., Williams S.M., Green T.J., McMahon J.A., Mann J.I., Knight R.G., Skeaff C.M. Differences in erythrocyte folate concentrations in older adults reached steady-state within one year in a two-year, controlled, 1 mg/d folate supplementation trial. J. Nutr. 2012;142:1633–1637. doi: 10.3945/jn.112.161562.
  92. Homocysteine Lowering Trialists’Collaboration Dose-dependent effects of folic acid on blood concentrations of homocysteine: A meta-analysis of the randomized trials. Am. J. Clin. Nutr. 2005;82:806–812.
  93. Miner S.E.S., Cole D.E.C., Evrovski J., Forrest Q., Hutchison S., Holmes K., Ross H.J. Pyridoxine improves endothelial function in cardiac transplant recipients. J. Heart Lung Transplant. 2001;20:964–969. doi: 10.1016/S1053-2498(01)00293-5.
  94. Moat S.J., Lang D., McDowell I.F., Clarke Z.L., Madhavan A.K., Lewis M.J., Goodfellow J. Folate, homocysteine, endothelial function and cardiovascular disease. J. Nutr. Biochem. 2004;15:64–79. doi: 10.1016/j.jnutbio.2003.08.010.
  95. Sakakeeny L., Roubenoff R., Obin M., Fontes J.D., Benjamin E.J., Bujanover Y., Jacques P.F., Selhub J. Plasma pyridoxal-5-phosphate is inversely associated with systemic markers of inflammation in a population of us adults. J. Nutr. 2012;142:1280–1285. doi: 10.3945/jn.111.153056.
  96. Morris M.S., Sakakeeny L., Jacques P.F., Picciano M.F., Selhub J. Vitamin B-6 intake is inversely related to, and the requirement is affected by, inflammation status. J. Nutr. 2010;140:103–110. doi: 10.3945/jn.109.114397.
  97. Powers H.J., Hill M.H., Mushtaq S., Dainty J.R., Majsak-Newman G., Williams E.A. Correcting a marginal riboflavin deficiency improves hematologic status in young women in the united kingdom (ribofem) Am. J. Clin. Nutr. 2011;93:1274–1284. doi: 10.3945/ajcn.110.008409.
  98. Digby J.E., McNeill E., Dyar O.J., Lam V., Greaves D.R., Choudhury R.P. Anti-inflammatory effects of nicotinic acid in adipocytes demonstrated by suppression of fractalkine, rantes, and mcp-1 and upregulation of adiponectin. Atherosclerosis. 2010;209:89–95. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2009.08.045.
  99. Wakade C., Chong R. A novel treatment target for parkinson’s disease. J. Neurol. Sci. 2014;347:34–38. doi: 10.1016/j.jns.2014.10.024.
  100. Linke A., Sonnabend M., Fasshauer M., Höllriegel R., Schuler G., Niebauer J., Stumvoll M., Blüher M. Effects of extended-release niacin on lipid profile and adipocyte biology in patients with impaired glucose tolerance. Atherosclerosis. 2009;205:207–213. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2008.11.026.
  101. Kathleen Mikkelsen and Vasso Apostolopoulos, B Vitamins and Ageing, Subcell Biochem. 2018;90:451-470. doi: 10.1007/978-981-13-2835-0_15.
  102. Porter K, Hoey L, Hughes CF, Ward M, McNulty H (2016) Causes, consequences and public health implications of low B-vitamin status in ageing. Nutrients 8. https://doi.org/10.3390/nu8110725
  103. WHO (2017) Ageing and nutrition: a growing global challenge. http://www.who.int/nutrition/topics/ageing/en/index1.html
  104. Wong CW (2015) Vitamin B12 deficiency in the elderly: is it worth screening? Hong Kong Med J 21:155–164. https://doi.org/10.12809/hkmj144383
  105. Mikkelsen K, Stojanovska L, Apostolopoulos V (2016a) The effects of vitamin B in depression. Curr Med Chem 23:4317–4337
  106. Mikkelsen K, Stojanovska L, Tangalakis K, Bosevski M, Apostolopoulos V (2016b) Cognitive decline: a vitamin B perspective. Maturitas 93:108–113. https://doi.org/10.1016/j.maturitas.2016.08.001
  107. Mikkelsen K, Stojanovska L, Polenakovic M, Bosevski M, Apostolopoulos V (2017a) Exercise and mental health. Maturitas 106:48–56. https://doi.org/10.1016/j.maturitas.2017.09.003
  108. Mikkelsen K, Stojanovska L, Prakash M, Apostolopoulos V (2017b) The effects of vitamin B on the immune/cytokine network and their involvement in depression. Maturitas 96:58–71. https://doi.org/10.1016/j.maturitas.2016.11.012
  109. Mikkelsen K, Hallam K, Stojanovska L, Apostolopoulos V (2018) Yeast based spreads improve anxiety and stress. J Funct Foods 40:471–476. https://doi.org/10.1016/j.jff.2017.11.034
  110. Nemazannikova N, Mikkelsen K, Stojanovska L, Blatch GL, Apostolopoulos V (2017) Is there a link between vitamin B and multiple sclerosis? Med Chem. https://doi.org/10.2174/1573406413666170906123857
  111. Abdou E, Hazell AS (2014) Thiamine deficiency: an update of pathophysiologic mechanisms and future therapeutic considerations. Neurochem Res. https://doi.org/10.1007/s11064-014-1430-z
  112. Carney MW, Williams DG, Sheffield BF (1979) Thiamine and pyridoxine lack newly-admitted psychiatric patients. Br J Psychiatry J Ment Sci 135:249–254
  113. Read DH, Harrington DD (1981) Experimentally induced thiamine deficiency in beagle dogs: clinical observations. Am J Vet Res 42:984–991
  114. Zhang G, Ding H, Chen H, Ye X, Li H, Lin X, Ke Z (2013) Thiamine nutritional status and depressive symptoms are inversely associated among older Chinese adults. J Nutr 143:53–58. https://doi.org/10.3945/jn.112.167007
  115. Meldrum BS (2000) Glutamate as a neurotransmitter in the brain: review of physiology and pathology. J Nutr 130:1007S–1015S
  116. Pavlin M, Repic M, Vianello R, Mavri J (2015) The chemistry of neurodegeneration: kinetic data and their implications. Mol Neurobiol. https://doi.org/10.1007/s12035-015-9284-1
  117. Schmitt A, Falkai P (2015) Classification and neurobiological concepts of mania, bipolar disorder and major depression. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 265:271–272. https://doi.org/10.1007/s00406-015-0599-8
  118. Serafini GRZ, Amore M (2015) The role of glutamate excitotoxicity and neuroinflammation in depression and suicidal behavior: focus on microglia cells. Neuroimmunol Neuroinflammation 2:127
  119. Liu D, Ke Z, Luo J (2017) Thiamine deficiency and neurodegeneration: the interplay among oxidative stress, endoplasmic reticulum stress, and autophagy. Mol Neurobiol 54:5440–5448. https://doi.org/10.1007/s12035-016-0079-9
  120. Wang X, Xu M, Frank JA, Ke ZJ, Luo J (2017) Thiamine deficiency induces endoplasmic reticulum stress and oxidative stress in human neurons derived from induced pluripotent stem cells. Toxicol Appl Pharmacol 320:26–31. https://doi.org/10.1016/j.taap.2017.02.009
  121. Leong DK, Le O, Oliva L, Butterworth RF (1994) Increased densities of binding sites for the “peripheral-type” benzodiazepine receptor ligand [3H]PK11195 in vulnerable regions of the rat brain in thiamine deficiency encephalopathy. J Cereb Blood Flow Metab 14:100–105. https://doi.org/10.1038/jcbfm.1994.14
  122. Sharma A, Bist R, Bubber P (2013) Thiamine deficiency induces oxidative stress in brain mitochondria of Mus musculus. J Physiol Biochem 69:539–546. https://doi.org/10.1007/s13105-013-0242-y
  123. Shibata M et al (2006) Regulation of intracellular accumulation of mutant Huntingtin by Beclin 1. J Biol Chem 281:14474–14485. https://doi.org/ 10.1074/jbc.M600364200
  124. Begum G, Harvey L, Dixon CE, Sun D (2013) ER stress and effects of DHA as an ER stress inhibitor. Transl Stroke Res 4:635–642. https://doi.org/10.1007/s12975-013-0282-1
  125. Mota SI et al (2015) Oxidative stress involving changes in Nrf2 and ER stress in early stages of Alzheimer’s disease. Biochim Biophys Acta 1852:1428–1441. https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2015.03.015
  126. Costantini A, Pala MI, Compagnoni L, Colangeli M (2013) High-dose thiamine as initial treatment for Parkinson’s disease. BMJ Case Rep. https://doi.org/10.1136/bcr-2013-009289
  127. Foraker AB, Khantwal CM, Swaan PW (2003) Current perspectives on the cellular uptake and trafficking of riboflavin. Adv Drug Deliv Rev 55:1467–1483
  128. Massey V (2000) The chemical and biological versatility of riboflavin. Biochem Soc Trans 28:283–296
  129. Miyake Y et al (2006) Dietary folate and vitamins B12, B6, and B2 intake and the risk of postpartum depression in Japan: the Osaka Maternal and Child Health Study. J Affect Disord 96:133–138. https://doi.org/10.1016/j.jad.2006.05.024
  130. Murakami K, Mizoue T, Sasaki S, Ohta M, Sato M, Matsushita Y, Mishima N (2008) Dietary intake of folate, other B vitamins, and omega-3 polyunsaturated fatty acids in relation to depressive symptoms in Japanese adults. Nutrition 24:140–147. https://doi.org/10.1016/j.nut.2007.10.013
  131. Powers HJ (2003) Riboflavin (vitamin B-2) and health. Am J Clin Nutr 77:1352–1360
  132. Wickens AP (2001) Ageing and the free radical theory. Respir Physiol 128:379–391.
  133. Sadowska-Bartosz I, Bartosz G (2014) Effect of antioxidants supplementation on aging and longevity. Biomed Res Int 2014:404680. https://doi.org/10.1155 /2014/404680
  134. Ashoori M, Saedisomeolia A (2014) Riboflavin (vitamin B(2)) and oxidative stress: a review. Br J Nutr 111:1985–1991. https://doi.org/10.1017/S0007114514 000178 ,
  135. Zou YX, Ruan MH, Luan J, Feng X, Chen S, Chu ZY (2017) Anti-aging effect of riboflavin via endogenous antioxidant in fruit fly Drosophila Melanogaster. J Nutr Health Aging 21:314–319. https://doi.org/10.1007/s12603-016-0752-8
  136. Digby JE et al (2012) Anti-inflammatory effects of nicotinic acid in human monocytes are mediated by GPR109A dependent mechanisms. Arterioscler Thromb Vasc Biol 32:669–676. https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.111.241836
  137. Lipszyc PS, Cremaschi GA, Zorrilla-Zubilete M, Bertolino ML, Capani F, Genaro AM, Wald
  138. MR (2013) Niacin modulates pro-inflammatory cytokine secretion. A potential mechanism involved in its anti-atherosclerotic effect. Open Cardiovasc Med J 7:90–98. https://doi.org/10.2174/1874192401307010090
  139. Davison KM, Kaplan BJ (2012) Nutrient intakes are correlated with overall psychiatric functioning in adults with mood disorders. Can J Psychiatry 57:85–92
  140. Fu L, Doreswamy V, Prakash R (2014) The biochemical pathways of central nervous system neural degeneration in niacin deficiency. Neural Regen Res 9:1509–1513. https://doi.org/10.4103/1673-5374.139475
  141. Li D et al (2010) Chronic niacin overload may be involved in the increased prevalence of obesity in US children. World J Gastroenterol: WJG 16:2378–2387
  142. Smesny S, Baur K, Rudolph N, Nenadic I, Sauer H (2010) Alterations of niacin skin sensitivity in
  143. recurrent unipolar depressive disorder. J Affect Disord 124:335–340. https://doi.org/10.1016/j.jad.2009.12.017
  144. Lanza IR, Nair KS (2010) Mitochondrial function as a determinant of life span. Pflugers Arch 459:277–289. https://doi.org/10.1007/s00424-009-0724-5
  145. Gomes AP et al (2013) Declining NAD(+) induces a pseudohypoxic state disrupting nuclear-mitochondrial communication during aging. Cell 155:1624–1638. https://doi.org/10.1016/j.cell.2013.11.037
  146. Scheibye-Knudsen M et al (2014) A high-fat diet and NAD(+) activate Sirt1 to rescue premature aging in cockayne syndrome. Cell Metab 20:840–855. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2014.10.005
  147. Imai S, Guarente L (2014) NAD+ and sirtuins in aging and disease. Trends Cell Biol 24:464–471. https://doi.org/10.1016/j.tcb.2014.04.002
  148. Bird TD, Stranahan S, Sumi SM, Raskind M (1983) Alzheimer’s disease: choline acetyltransferase activity in brain tissue from clinical and pathological subgroups. Ann Neurol 14:284–293. https://doi.org/10.1002/ana.410140306
  149. Fu AL, Li Q, Dong ZH, Huang SJ, Wang YX, Sun MJ (2004) Alternative therapy of Alzheimer’s disease via supplementation with choline acetyltransferase. Neurosci Lett 368:258–262. https://doi.org/10.1016/j.neulet.2004.05.116
  150. Arenth PM, Russell KC, Ricker JH, Zafonte RD (2011) CDP-choline as a biological supplement during neurorecovery: a focused review. PMR 3:S123–S131. https://doi.org/10.1016/j.pmrj.2011.03.012
  151. Gareri P, Castagna A, Cotroneo AM, Putignano S, De Sarro G, Bruni AC (2015) The role of citicoline in cognitive impairment: pharmacological characteristics, possible advantages, and doubts for an old drug with new perspectives. Clin Interv Aging 10:1421–1429. https://doi.org/10.2147/CIA.S87886
  152. Mitchell ES, Conus N, Kaput J (2014) B vitamin polymorphisms and behavior: Evidence of associations with neurodevelopment, depression, schizophrenia, bipolar disorder and cognitive decline. Neurosci Biobehav Rev 47C:307–320. https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2014.08.006
  153. Jansen PA et al (2013) Combination of pantothenamides with vanin inhibitors as a novel antibiotic strategy against gram-positive bacteria. Antimicrob Agents Chemother 57:4794–4800. https://doi.org/10.1128/AAC.00603-13
  154. Spry C, Macuamule C, Lin Z, Virga KG, Lee RE, Strauss E, Saliba KJ (2013) Pantothenamides are potent, on-target inhibitors of Plasmodium falciparum growth when serum pantetheinase is inactivated. PLoS One 8:e54974. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0054974
  155. Gardner TS (1948) The use of Drosophila melanogaster as a screening agent for longevity factors; the effects of biotin, pyridoxine, sodium yeast nucleate, and pantothenic acid on the life span of the fruit fly. J Gerontol 3:9–13
  156. Inoue S, Koya-Miyata S, Ushio S, Iwaki K, Ikeda M, Kurimoto M (2003) Royal Jelly prolongs the life span of C3H/HeJ mice: correlation with reduced DNA damage. Exp Gerontol 38:965–969
  157. Honda Y et al (2011) Lifespan-extending effects of royal jelly and its related substances on the nematode Caenorhabditis elegans. PLoS One 6:e23527. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0023527
  158. Xin XX et al (2016) Supplementation with major royal-jelly proteins increases lifespan, feeding, and fecundity in Drosophila. J Agric Food Chem 64:5803–5812. https://doi.org/10.1021/acs.jafc.6b00514
  159. Balk EM, Raman G, Tatsioni A, Chung M, Lau J, Rosenberg IH (2007) Vitamin B6, B12, and folic acid supplementation and cognitive function: a systematic review of randomized trials. Arch Intern Med 167:21–30. https://doi.org/10.1001/archinte.167.1.21
  160. Malouf R, Grimley Evans J (2003) The effect of vitamin B6 on cognition. Cochrane Database Syst Rev CD004393 https://doi.org/10.1002/14651858. D004393 
  161. Murakami K, Mizoue T, Sasaki S, Ohta M, Sato M, Matsushita Y, Mishima N (2008) Dietary intake of folate, other B vitamins, and omega-3 polyunsaturated fatty acids in relation to depressive symptoms in Japanese adults. Nutrition 24:140–147. https://doi.org/10.1016/j.nut.2007.10.013
  162. Richard FE (2014) Pyridoxine deficiency workup. http://emedicine.medscape.com/article/124947-workup. Accessed 18 March 2015
  163. Wang HS, Kuo MF (2007) Vitamin B6 related epilepsy during childhood. Chang Gung Med J 30:396–401
  164. Wu XY, Lu L (2012) Vitamin B6 deficiency, genome instability and cancer. Asian Pac J Cancer Prev: APJCP 13:5333–5338
  165. Tamanna N, Mahmood N (2015) Food processing and Maillard reaction products: effect on human health and nutrition. Int J Food Sci 2015:526762. https://doi.org/10.1155/2015/526762
  166. Bailey AJ (2001) Molecular mechanisms of ageing in connective tissues. Mech Ageing Dev 122:735–755
  167. Jansirani, Anathanaryanan PH (2004) A comparative study of lens protein glycation in various forms of cataract. Indian J Clin Biochem 19:110–112. https://doi.org/10.1007/BF02872403
  168. King RH (2001) The role of glycation in the pathogenesis of diabetic polyneuropathy. Mol Pathol 54:400–408
  169. Shimizu F, Sano Y, Tominaga O, Maeda T, Abe MA, Kanda T (2013) Advanced glycation end-products disrupt the blood-brain barrier by stimulating the release of transforming growth factor-beta by pericytes and vascular endothelial growth factor and matrix metalloproteinase-2 by endothelial cells in vitro. Neurobiol Aging 34:1902–1912. https://doi.org/10.1016/j.neurobiolaging.2013.01.012
  170. Voziyan PA, Hudson BG (2005) Pyridoxamine: the many virtues of a maillard reaction inhibitor. Ann N Y Acad Sci 1043:807–816. https://doi.org/10.1196/ annals.1333.093
  171. Fava M, Mischoulon D (2009) Folate in depression: efficacy, safety, differences in formulations, and clinical issues. J Clin Psychiatry 70(Suppl 5):12–17. https://doi.org/10.4088/JCP.8157su1c.03
  172. Loria-Kohen V, Gomez-Candela C, Palma-Milla S, Amador-Sastre B, Hernanz A, Bermejo LM (2013) A pilot study of folic acid supplementation for improving homocysteine levels, cognitive and depressive status in eating disorders. Nutr Hosp 28:807–815. https://doi.org/10.3305/nh.2013.28.3.6335
  173. Walker JG et al (2012) Oral folic acid and vitamin B-12 supplementation to prevent cognitive decline in community-dwelling older adults with depressive symptoms – the Beyond Ageing Project: a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr 95:194–203. https://doi.org/10.3945/ajcn.110.007799
  174. Huo Y et al (2015) Efficacy of folic acid therapy in primary prevention of stroke among adults with hypertension in China: the CSPPT randomized clinical trial. JAMA 313:1325–1335. https://doi.org/10.1001/jama.2015.2274
  175. Balk EM, Raman G, Tatsioni A, Chung M, Lau J, Rosenberg IH (2007) Vitamin B6, B12, and folic acid supplementation and cognitive function: a systematic review of randomized trials. Arch Intern Med 167:21–30. https://doi.org/10.1001 /archinte.167.1.21 
  176. Du J et al. (2014) The role of nutrients in protecting mitochondrial function and neurotransmitter signaling: implications for the treatment of depression, PTSD, and suicidal behaviors. Crit Rev Food Sci Nutr 0 https://doi.org/10.1080/104083 98.2013.876960
  177. Jerneren F, Elshorbagy AK, Oulhaj A, Smith SM, Refsum H, Smith AD (2015) Brain atrophy in cognitively impaired elderly: the importance of long-chain omega-3 fatty acids and B vitamin status in a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr 102:215–221. https://doi.org/10.3945/ajcn.114.103283
  178. Mitchell ES, Conus N, Kaput J (2014) B vitamin polymorphisms and behavior: Evidence of associations with neurodevelopment, depression, schizophrenia, bipolar disorder and cognitive decline. Neurosci Biobehav Rev 47C:307–320. https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2014.08.006
  179. Pitkin RM (2007) Folate and neural tube defects. Am J Clin Nutr 85:285S–288S
  180. Yang Q, Botto LD, Erickson JD, Berry RJ, Sambell C, Johansen H, Friedman JM (2006) Improvement in stroke mortality in Canada and the United States, 1990 to 2002. Circulation 113:1335–1343. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA .105.570846
  181. Huo Y et al (2015) Efficacy of folic acid therapy in primary prevention of stroke among adults with hypertension in China: the CSPPT randomized clinical trial. JAMA 313:1325–1335. https://doi.org/10.1001/jama.2015.2274
  182. Casas JP, Bautista LE, Smeeth L, Sharma P, Hingorani AD (2005) Homocysteine and stroke: evidence on a causal link from mendelian randomisation. Lancet 365:224–232. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(05)17742-3
  183. Holmes MV et al (2011) Effect modification by population dietary folate on the association between MTHFR genotype, homocysteine, and stroke risk: a meta-analysis of genetic studies and randomised trials. Lancet 378:584–594. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(11)60872-6
  184. Saposnik G, Ray JG, Sheridan P, McQueen M, Lonn E, Heart Outcomes Prevention Evaluation I (2009) Homocysteine-lowering therapy and stroke risk, severity, and disability: additional findings from the HOPE 2 trial. Stroke 40:1365–1372. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.108.529503
  185. Bottiglieri T, Laundy M, Crellin R, Toone BK, Carney MW, Reynolds EH (2000) Homocysteine, folate, methylation, and monoamine metabolism in depression. J Neurol Neurosurg Psychiatry 69:228–232
  186. Tucker KL, Qiao N, Scott T, Rosenberg I, Spiro A 3rd (2005) High homocysteine and low B vitamins predict cognitive decline in aging men: the veterans affairs normative aging study. Am J Clin Nutr 82:627–635
  187. Xiu LL, Lee MS, Wahlqvist ML, Chen RC, Huang YC, Chen KJ, Li D (2012) Low and high homocysteine are associated with mortality independent of B group vitamins but interactive with cognitive status in a free-living elderly cohort. Nutr Res 32:928–939. https://doi.org/10.1016/j.nutres.2012.09.005
  188. Almeida OP, Ford AH, Flicker L (2015) Systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials of folate and vitamin B12 for depression International psychogeriatrics. IPA 27:727–737. https://doi.org/10.1017/ S1041610215000046
  189. Petridou ET, Kousoulis AA, Michelakos T, Papathoma P, Dessypris N, Papadopoulos FC, Stefanadis C (2016) Folate and B12 serum levels in association with depression in the aged: a systematic review and meta-analysis. Aging Ment Health 20:965–973. https://doi.org/10.1080/13607863.2015.1049115
  190. Sengul O, Uygur D, Gulec M, Dilbaz B, Simsek EM, Goktolga U (2014) The comparison of folate and vitamin B12 levels between depressive and nondepressive postmenopausal women. Turk J Med Sci 44:611–615
  191. Seppala J et al (2013) Association between vitamin b12 levels and melancholic depressive symptoms: a Finnish population-based study. BMC Psychiatry 13:145. https://doi.org/10.1186/1471-244X-13-145
  192. Syed EU, Wasay M, Awan S (2013) Vitamin B12 supplementation in treating major depressive disorder: a randomized controlled trial. Open Neurol J 7:44–48. https://doi.org/10.2174/1874205X01307010044
  193. Dayon L et al (2017) One-carbon metabolism, cognitive impairment and CSF measures of Alzheimer pathology: homocysteine and beyond. Alzheimers Res Ther 9:43. https://doi. org/10.1186/s13195-017-0270-x
  194. Hamid M. Said, Intestinal absorption of water-soluble vitamins in health and disease, Biochem J. 2011 August 1; 437(3): 357–372. doi:10.1042/BJ20110326.
  195. Said HM. In: Thiamin. In Encyclopedia of Dietary Supplements. Coats PM, Betz JM, Blackman MR, Cragg GM, Levine M, Moss J, White JD, editors. Informa HealthCare; New York: 2010. pp. 752–757.
  196. Tallaksen CME, Bohmer T, Bell H. Blood and serum thiamin and thiamin phosphate esters concentrations in patients with alcohol dependence syndrome before and after thiamin treatment. Alcohol. Clin. Exp. Res. 1992;16:320–325.
  197. Leevy CM, Baker H. Vitamins and alcoholism. Am. J. Clin. Nutr. 1968;21:1325–1328.
  198. Tallaksen CM, Bell H, Bohmer T. Thiamin and thiamin phosphate ester deficiency assessed by high performance liquid chromatography in four clinical cases of Werincke encephalopathy. Alcohol. Clin. Exp. Res. 1993;17:712–716.
  199. Saito N, Kimura M, Kuchiba A, Itokawa Y. Blood thiamin levels in outpatients with diabetes mellitus. J. Nutr. Sci. Vitaminol. 1987;33:421–430.
  200. Thomson AD. The absorption of sulfur-labeled thiamin hydrochloride in control subjects and in patients with intestinal malabsorption. Clin. Sci. 1966;31:167–179.
  201. Seligmann H, Halkin H, Rauchfleisch S, Kaufmann N, Motro M, Vered Z, Ezra D. Thiamine deficiency in patients with congestive heart failure receiving long-term furosemide therapy: a pilot study. Am. J. Med. 1991;91:151–155.
  202. Diaz GA, Banikazemai M, Oishi K, Desnick RJ, Gelb BD. Mutations in a new gene encoding a thiamin transporter cause thiamin-responsive megaloblastic anaemia syndrome. Nat. Genet. 1999;22:309–312.
  203. Labay V, Raz T, Baron D, Mandel H, Williams H, Barrett T, Szargel R, McDonald L, Shalata A, Nosaka K, et al. Mutations in SLC19A2 cause thiamin-responsive megaloblastic anaemia associated with diabetes mellitus and deafness. Nat. Genet. 1999;22:300–304.
  204. Fleming JC, Tartaglini E, Steinkamp MP, Schorderet DF, Cohen N, Neufeld EJ. The gene mutated in thiamine-response anaemia with diabetes and deafness (TRMA) encodes a functional thiamine transporter. Nat. Genet. 1999;22:305–308.
  205. Mandel H, Berant M, Hazani A, Naveh Y. Thiamine-dependent beriberi in the thiamine-responsive anemia syndrome. N. Engl. J. Med. 1984;311:836–838.
  206. Rindi G, Patrini C, Laforenza U, Mandel H, Berant M, Viana MB, Poggi V, Zarra AN. Further studies on erythocyte thiamin transport and phosphorylation in seven patients with thiamin-responsive megaloblastic anaemia. J. Inherit. Metab. Dis. 1994;17:667–677.
  207. Kono S, Miyajima H, Yoshida K, Togawa A, Shirakawa K, Suzuki H. Mutations in a thiamine-transporter gene and Wernicke’s-like encephalopathy. N. Engl. J. Med. 2009;360:1792–1794.
  208. Wrong OM, Edmonds CJ, Chadwick VS. The Large Intestine: its Role in Mammalian Nutrition and Homeostasis. Wiley and Sons; New York: 1981.
  209. Sorrell MF, Frank O, Thomson AD, Aquino A, Baker H. Absorption of vitamins from the large intestine. Nutr. Res. Int. 1971;3:143–148.
  210. Kasper H. Vitamin absorption in the colon. Am. J. Proctol. 1970;21:341–345.
  211. Sklan D, Trostler N. Site and extend of thiamin absorption in the rat. J. Nutr. 1977;107:353–356.
  212. Guerrant NB, Dutcher RA. The assay of vitamins B and G as influenced by coprophagy. J. Biol. Chem. 1932;98:225–235.
  213. Guerrant NB, Dutcher RA, Brown RA. Further studies concerning formation of B vitamins in digestive tract of rat. J. Nutr. 1937;13:305–315.
  214. Najjar VA, Holt LE. The biosynthesis of thiamin in man and its implication in human nutrition. JAMA, J. Am. Med. Assoc. 1943;123:683–684.
  215. Said HM. Recent advances in carrier-mediated absorption of water-soluble vitamins. Annu. Rev. Physiol. 2004;66:419–446.
  216. 9. Said HM, Seetharam B. Intestinal absorption of vitamins. In: Johnson LR, Barrett KE, Ghishan FK, Merchand JM, Said HM, Wood JD, editors. Physiology of the Gastrointestinal Tract. 4th edn Vol. 2. Academic Press; New York: 2006. pp. 1791–1826.
  217. Rindi G, Laforenza U. Thiamin intestinal transport and related issues: recent aspects. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 2000;224:246–255.
  218. Dudeja PK, Tyagi S, Kavilaveettil RJ, Gill R, Said HM. Mechanism of thiamin uptake by human jejunal brush-border membrane vesicles. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2001;281:C786–C792.
  219. Dudeja PK, Tyagi S, Gill R, Said HM. Evidence for carrier-mediated mechanism for thiamin transport to human jejunal basolateral membrane vesicles. Digest. Dis. Sci. 2003;48:109–115.
  220. Rajgopal A, Edmondson A, Goldman D, Zhao R. SLC19A3 encodes a second thiamin transporter ThTr2. Biochim. Biophys. Acta. 2001;1537:175–178.
  221. Eudy JD, Spiegelstein O, Baber RC, Wlodarczyk BJ, Talbot J, Finnell RH. Identification and characterization of the human and mouse SLC19A3 gene: a novel member of the reduced folate family of micronutrient transporter genes. Mol. Gen. Metabol. 2000;71:581–590.
  222. Subramanian VS, Marchant JS, Parker I, Said HM. Cell biology of the human thiamin transporter-1 (hTHTR1): intracellular trafficking and membrane targeting mechanisms. J. Biol. Chem. 2003;278:3976–3984.
  223. Said HM, Balamurugan K, Subramanian VS, Marchant JS. Expression and functional contribution of hTHTR-2 in thiamin absorption in human intestine. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2003;286:G491–G498.
  224. Reidling JC, Lambrecht N, Kassir M, Said HM. Impaired intestinal vitamin B1 (thiamin) uptake in thiamin transporter-2-deficient mice. Gastroenterology. 2010;138:1802–1809.
  225. Neufeld EJ, Fleming JC, Tyartaglini E, Steinkamp MP. Thiamine-responsive megaloblastic anemia syndrome: a disorder of high-affinity thiamine transport. Blood Cells Mol. Dis. 2001;27:135–138.
  226. Lagarde WH, Underwood LE, Moats-Staats BM, Calikoglu AS. Novel mutation in the SLC19A2 gene in an African-American female with thiamine-responsive megaloblastic anemia syndrome. Am. J. Med. Genet. A. 2004;125A:299–305.
  227. Subramanian VS, Marchant JS, Said HM. Targeting and intracellular trafficking of clinically relevant hTHTR1 mutations in human cell lines. Clin. Sci. 2007;113:93–102.
  228. Balamurugan K, Said HM. Functional role of specific amino acid residues in human thiamin transporter SLC19A2: mutational analysis. Am. J. Physiol. Gastrointest Liver Physiol. 2002;283:G37–G43.
  229. Zeng WQ, Al-Yamani E, Acierno JS, Jr., Slaugenhaupt S, Gillis T, MacDonald ME, Ozand PT, Gusella JF. Biotin-responsive basal ganglia disease maps to 2q36.3 and is due to mutations in SLC19A3. Am. J. Hum. Genet. 2005;77:16–26.
  230. Subramanian VS, Marchant JS, Said HM. Biotin-responsive basal ganglia disease-linked mutations inhibit thiamine transport via hTHTR2: biotin is not a substrate for hTHTR2. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2006;291:C851–C859.
  231. Subramanian VS, Marchant JS, Said HM. Targeting and trafficking of the human thiamine transporter-2 in epithelial cells. J. Biol. Chem. 2006;281:5233–5245.
  232. Reidling JC, Subramanian VS, Dudeja PK, Said HM. Expression and promoter analysis of SLC19A2 in the human intestine. Biochim. Biophys. Acta. 2002;1561:180–187.
  233. Reidling JC, Said HM. In vitro and in vivo characterization of the minimal promoter region of the human thiamin transporter SLC19A2. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2003;285:C633–C641.
  234. Nabokina S, Said HM. Characterization of the 5′ -regulatory region of the human thiamin transporter SLC19A3: in vitro and in vivo studies. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2004;287:G822–G829.
  235. Laforenza U, Patrini C, Alvisi C, Faelli A, Licandro A, Rindi G. Thiamin uptake in human intestinal biopsy specimens, including observations from a patient with acute thiamin deficiency. Am. J. Clin. Nutr. 1997;66:320–326.
  236. Reidling JC, Said HM. Adaptive regulation of intestinal thiamin uptake: molecular mechanism using wild-type and transgenic mice carrying hTHTR-1 and -2 promoters. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2005;288:G1127–G1134.
  237. Reidling JC, Nabokina SM, Balamurugan K, Said HM. Developmental maturation of intestinal and renal thiamin uptake: studies in wild-type and transgenic mice carrying human THTR-1 and 2 promoters. J. Cell. Physiol. 2006;206:371–377.
  238. Nabokina SM, Reidling JC, Said HM. Differentiation-dependent up-regulation of intestinal thiamin uptake: cellular and molecular mechanisms. J. Biol. Chem. 2005;280:32676–32682.
  239. Said HM, Ortiz A, Kumar CK, Chatterjee N, Dudeja PK, Rubin SA. Transport of thiamin in the human intestine: mechanism and regulation in intestinal epithelial cell model Caco-2. Am. J. Physiol. 1999;277:C645–C651.
  240. Said HM, Ortiz A, Subramanian VS, Neufeld EJ, Moyer MP, Dudeja PK. Mechanism of thiamin uptake by human colonocytes: studies with cultured colonic epithelial cell line NCM460. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2001;281:G144–G150.
  241. Ashokkumar B, Vaziri ND, Said HM. Thiamin uptake by the human-derived renal epithelial (HEK-293) cells: cellular and molecular mechanisms. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2006;291:F796–F805.
  242. Subramanian VS, Mohammed ZM, Molina A, Marchant JS, Vaziri ND, Said HM. Vitamin B1 (thiamine) uptake by human retinal pigment epithelial (ARPE-19) cells: mechanism and regulation. J. Physiol. 2007;582:73–85.
  243. Mee L, Nabokina SM, Sekar VT, Subramanian VS, Maedler K, Said HM. Pancreatic beta cells and islets take up thiamin by a regulated carrier-mediated process: studies using mice and human pancreatic preparations. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2009;297:G197–G206.
  244. Hoyumpa AM., Jr Mechanisms of thiamin deficiency in chronic alcoholism. Am. J. Clin. Nutr. 1980;33:2750–2761.
  245. Gastaldi G, Casirola D, Ferrari G, Rindi G. Effect of chronic ethanol administration on thiamin transport in microvillous vesicles of rat small intestine. Alcohol Alcohol. 1989;24:83–89.
  246. Subramanya SB, Subramanian VS, Said HM. Chronic alcohol consumption and intestinal absorption: effects on physiological and molecular parameters of the uptake process. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2010;299:G23–G31.
  247. Subramanian VS, Subramanya SB, Tsukamoto H, Said HM. Effect of chronic alcohol feeding on physiological and molecular parameters of renal thiamin transport. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2010;299:F28–F34.
  248. Ashokkumar B, Kumar JS, Hecht GA, Said HM. Enteropathogenic Escherichia coli inhibits intestinal vitamin B1 (thiamin) uptake: studies with human-derived intestinal epithelial Caco-2 cells. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2009;297:G825–G833.
  249. Bukhari FJ, Moradi H, Gollapudi P, Kim HJ, Vaziri ND, Said HM. Effect of chronic kidney disease on the expression of thiamin and folic acid transporters. Nephrol. Dial. Transplant. 2010;26:2137–2144.
  250. Watanabe T. Teratogenic effect of biotin deficiency in mice. J. Nutr. 1983;113:574–581.
  251. Cooper WA, Brown SO. Tissue abnormalities in newborn rats from biotin-deficient mothers. Texas J. Sci. 1958;10:60–68.
  252. Mock DM, Mock NI, Stewart CW, LaBorde JB, Hansen DK. Marginal biotin deficiency is teratogenic in ICR mice. J. Nutr. 2003;133:2519–2525.
  253. Zempleni J, Mock DM. Marginal biotin deficiency is teratogenic. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 2000;223:14–21.
  254. Sweetman L, Nyhan WL. Inheritable biotin-treatable disorders and associated phenomena. Annu. Rev. Nutr. 1986;6:314–343.
  255. Krause KH, Berlit P, Bonjour JP. Impaired biotin status in anticonvulsant therapy. Ann. Neurol. 1982;12:485–486.
  256. Lampen J, Hahler G, Peterson W. The occurrence of free and bound biotin. J. Nutr. 1942;23:11–21.
  257. Krause KH, Bonjour J, Berlit P, Kochen W. Biotin status of epileptics. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1985;447:297–313.
  258. Forbes GM, Forbes A. Micronutrient status in patients receiving home parenteral nutrition. Nutrition. 1997;13:941–944.
  259. Mock DM, deLorimer AA, Liebman WM, Sweetman L, Baker H. Biotin deficiency: an unusual complication of parenteral alimentation. N. Engl. J. Med. 1981;304:820–823.
  260. Bonjour JP. Vitamins and alcoholism. V. Riboflavin, VI. Niacin, VII. Pantothenic acid, and VIII. Biotin. Int. J. Vitam. Nutr. Res. 1980;50:425–440.
  261. Mock DM, Stadler DD, Stratton SL, Mock NI. Biotin status assessed longitudinally in pregnant women. J. Nutr. 1997;127:710–716.
  262. Banares FF, Lacruz AA, Gine JJ, Esteve M, Gassull MA. Vitamin status in patients with inflammatory bowel disease. Am. J. Gastroenterol. 1989;84:744–748.
  263. Sorrell MF, Frank O, Thomson AD, Aquino A, Baker H. Absorption of vitamins from the large intestine. Nutr. Res. Int. 1971;3:143–148.
  264. Barth CA, Frigg M, Homogemeister H. Biotin absorption from the hindgut of the pig. J. Anim. Physiol. Anim. Nutr. 1986;55:128–134.
  265. Brown BB, Rosenberg JH. Biotin absorption by distal rat intestine. J. Nutr. 1987;117:2121–2126.
  266. Said HM, Ortiz A, McCloud E, Dyer D, Moyer MP, Rubin S. Biotin uptake by human colonic epithelial NCM460 cells: a carrier-mediated process shared with pantothenic acid. Am. J. Physiol. 1998;275:C1365–C1371.
  267. Wolf B, Heard GS, Secor-McVoy JR, Raetz HM. Biotinidase deficiency: the possible role of biotinidase in the processing of dietary protein-bound biotin. J. Inherit. Metab. Dis. 1984;7:121–122.
  268. Blanton SH, Pandya A, Landa BL, Javaheri R, Xia XJ, Nance WE, Pomponio RJ, Norrgard KJ, Swango KL, Demirkol M, et al. Fine mapping of the human biotinidase gene and haplotype analysis of five common mutations. Hum. Hered. 2000;50:102–111.
  269. Said HM, Ortiz A, McCloud E, Dyer D, Moyer MP, Rubin S. Biotin uptake by the human colonic epithelial cells NCM460: a carrier-mediated process shared with pantothenic acid. Am. J. Physiol. 1998;44:C1365–C1371.
  270. Said HM. Cellular uptake of biotin: mechanisms and regulation. J. Nutr. 1999;129:490S–493S.
  271. Said HM, Redha R, Nylander W. A carrier-mediated, Na+ gradient-dependent transport system for biotin in human intestinal brush border membrane vesicles. Am. J. Physiol. 1987;253:G631–G636.
  272. Said HM, Redha R. Biotin transport in brush border membrane vesicles of rat small intestine. Biochim. Biophys. Acta. 1988;945:195–201.
  273. Said HM, Nylander W, Redha R. Biotin transport in human intestine: site of maximum transport and effect of pH. Gastroenterology. 1988;95:1312–1317.
  274. Said HM, Redha R. Biotin transport in basolateral membrane vesicles of human intestine. Gastroenterology. 1988;94:1157–1163.
  275. Said HM. Movement of biotin across the rat intestinal basolateral membrane: studies with membrane vesicles. Biochem. J. 1991;279:671–674.
  276. Subramanian VS, Marchant JS, Boulware MJ, Ma TY, Said HM. Membrane targeting and intracellular trafficking of the human sodium-dependent multivitamin transporter in polarized epithelial cells. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2009;296:C663–C671.
  277. Nabokina SM, Subramanian VS, Said HM. Comparative analysis of ontogenic changes in renal and intestinal biotin transport in the rat. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2003;284:F737–F742.
  278. Wang H, Huang W, Fei Y-J, Xia H, Yang-Feng TL, Leibach FH, Devoe LD, Ganapathy V, Prasad PD. Cloning, functional expression, gene structure, and chromosomal localization. J. Biol. Chem. 1999;274:14875–14883.
  279. Prasad PD, Wang H, Huang W, Fei Y, Leibach FH, Devoe LD, Ganapathy V. Cloning and functional characterization of the intestinal Na+ -dependent multivitamin transporter. Arch. Biochem. Biophys. 1999;366:95–106.
  280. Chatterjee NS, Kumar CK, Ortiz A, Rubin SA, Said HM. Molecular mechanism of the intestinal biotin transport process. Am. J. Physiol. 1999;277:C605–C613.
  281. Balamurugan K, Ortiz A, Said HM. Biotin uptake by human intestinal and liver epithelial cells: role of the SMVT system. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2003;285:G73–G77.
  282. Ghosal A, Said HM. Structure–function activity of the human sodium-dependent multivitamin transporter: role of His115 and His254. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2011;300:C97–C104.
  283. Nabokina SM, Subramanian VS, Said HM. Association of PDZ-containing protein PDZD11 with the human sodium-dependent multivitamin transporter. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2010;300:G561–G567.
  284. Dey S, Subramanian VS, Chatterjee NS, Rubin SA, Said HM. Characterization of the 5′ regulatory region of the human sodium-dependent multivitamin transporter, hSMVT. Biochim. Biophys. Acta. 2002;1574:187–192.
  285. Reidling JC, Said HM. Regulation of the human biotin transporter hSMVT promoter by KLF-4 and AP-2: confirmation of promoter activity in vivo. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2007;292:C1305–C1312.
  286. Said HM, Mock DM, Collins J. Regulation of intestinal biotin transport in the rat: effect of biotin deficiency and supplementation. Am. J. Physiol. 1989;256:G306–G311.
  287. Reidling JC, Nabokina SM, Said HM. Molecular mechanisms involved in the adaptive regulation of human intestinal biotin uptake: a study of the hSMVT system. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2007;292:G275–G281.
  288. Said HM, Redha R. Ontogenesis of the intestinal transport of biotin in the rat. Gastroenterology. 1988;94:68–72.
  289. Said HM, Ortiz A, McCloud E, Dyer D, Moyer MP, Rubin SA. Biotin uptake by the human colonic epithelial cells NCM460: A carrier-mediated process shared with pantothenic acid. Am. J. Physiol. 1998;275:C1365–C1371.
  290. Said HM. Cellular uptake of biotin: mechanisms and regulation. J. Nutr. 1999;129:490S–493S.
  291. Fennelly J, Frank O, Baker H, Leevy CM. Peripheral neuropathy of the alcoholic: I, Aetiological role of aneurin and other B-complex vitamins. Br. Med. J. 1964;2:1290–1292.
  292. Subramanya SB, Subramanian VS, Kumar JS, Hoiness R, Said HM. Inhibition of intestinal biotin absorption by chronic alcohol feeding: cellular and molecular mechanisms. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2011;300:G494–G501.
  293. Subramanian VS, Subramanya SB, Said HM. Chronic alcohol exposure negatively impacts the physiological and molecular parameters of the renal biotin reabsorption process. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2011;300:F611–F617.
  294. Said HM, Redha R, Nylander W. Biotin transport in the human intestine: inhibition by anticonvulsant drugs. Am. J. Clin. Nutr. 1987;49:127–131.
  295. Krause KH, Berlit P, Bonjour JP. Impaired biotin status in anticonvulsant therapy. Ann. Neurol. 1982;12:485–486.
  296. Krause KH, Bonjour J, Berlit P, Kochen W. Biotin status of epileptics. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1985;447:297–313.
  297. Kumar CK, Moyer MP, Dudeja PK, Said HM. A protein-tyrosine kinase regulated, pH-dependent carrier-mediated uptake system for folate by human normal colonic epithelial cell line NCM 460. J. Biol. Chem. 1997;272:6226–6231.
  298. Rong NI, Selhub J, Goldin BR, Rosenberg I. Bacterially synthesized folate in rat large intestine is incorporated into host tissue folylpolyglutamates. J. Nutr. 1991;121:1955–1959.
  299. Zhao R, Matherly LH, Goldman ID. Membrane transporters and folate homeostasis: intestinal absorption and transport into systemic compartments and tissues. Expert Rev. Mol. Med. 2009;11:1–27.
  300. Sirotnak FM, Tolner B. Carrier-mediated membrane transport of folates in mammalian cells. Annu. Rev. Nutr. 1999;19:91–122.
  301. Dixon KH, Lampher BC, Chiu J, Kelly K, Cowan KH. A novel cDNA restores reduced folate carrier activity and methotraxate sensitivity to transport deficient cells. J. Biol. Chem. 1994;269:17–20.
  302. Williams FMR, Murray RC, Underhill TM, Flintoff WF. Isolation of hamster cDNA clone coding for a function involved in methotrexate uptake. J. Biol. Chem. 1994;269:5810–5816.
  303. Nguyen TT, Dyer DL, Dunning DD, Rubin SA, Said HM. Human intestinal folate transport: cloning, expression and distribution of complementary RNA. Gastroenterology. 1997;112:783–791.
  304. Matherly LH, Hou Z. Structure and function of the reduced folate carrier a paradigm of a major facilitator superfamily mammalian nutrient transporter. Vitam. Horm. 2008;79:145–184.
  305. Wang Y, Zhao R, Russel RG, Goldman ID. Localization of the murine reduced folate carrier as assessed by immunohistochemical analysis. Biochim. Biophys. Acta. 2001;1513:49–54.
  306. Dudeja PK, Kode A, Alnounou M, Tyagi S, Torania S, Subramanian VS, Said HM. Mechanism of folate transport across the human colonic basolateral membrane. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2001;281:G54–G60.
  307. Unal ES, Zhao R, Qiu A, Coldman D. N-linked glycosylation and its impact on the electrophoreticmobility and function of the human proton-coupled folate transporter (HsPCFT). Biochim. Biophys. Acta. 2008;1778:1407–1414.
  308. Shayeghi M, Latunde-Dada GO, Oakhill JS, Laftah AH, Takeuchi K, Halliday N, Khan Y, Warley A, McCann FE, Hider RC, et al. Identification of an intestinal heme transporter. Cell. 2005;122:789–801.
  309. Subramanian VS, Marchant JS, Said HM. Apical membrane targeting and trafficking of the human proton-coupled folate transporter in polarized epithelia. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2008;294:C233–C240.
  310. Said HM, Blair JA, Lucas ML, Hilburn ME. Intestinal surface acid microclimate in vitro and in vivo in the rat. J. Lab. Clin. Med. 1986;107:420–424.
  311. Liu XY, Witt TL, Matherly LH. Restoration of high-level transport activity by human reduced folate carrier/ThTr1 thiamine transporter chimaeras: role of the transmembrane domain 6/7 linker region in reduced folate carrier function. Biochem. J. 2003;369:31–37.
  312. Sadlish H, Williams F, Flintoff W. Cytoplasmic domains of the reduced folate carrier are essential for trafficking, but not function. Biochem. J. 2002;364:777–786.
  313. Unal ES, Zhao R, Chang MH, Fiser A, Romero MF, Goldman ID. The functional roles of the His247 and His281 residues in folate and proton translocation mediated by the human proton-coupled folate transporter SLC46A1. J. Biol. Chem. 2009;284:17846–17857.
  314. Subramanian VS, Marchant JS, Parker I, Said HM. Intracellular trafficking/membrane targeting of human reduced folate carrier expressed in Xenopus oocytes. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2001;281:G1477–G1486.
  315. Marchant JS, Subramanian VS, Parker I, Said HM. Intracellular trafficking and membrane targeting mechanisms of the human reduced folate carrier in mammalian epithelial cells. J. Biol. Chem. 2002;277:33325–33333.
  316. Stark M, Gonen N, Assaraf YG. Functional elements in the minimal promoter of the human proton-coupled folate transporter. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2009;388:79–85.
  317. Said HM, Chatterjee H, Haq RU, Subramanian VS, Ortiz A, Matherly LH, Sirotnak FM, Halsted C, Rubin SA. Adaptive regulation of intestinal folate uptake: effect of dietary folate deficiency. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2000;279:C1889–C1895.
  318. Shafizadeh TB, Halsted CH. Postnatal ontogeny of intestinal GCPII and the RFC in pig. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2009;296:G476–G481.
  319. Said HM, Ghishan FK, Murrell JE. Ontogenesis of intestinal transport of 5-methyltetrahydrofolate in the rat. Am. J. Physiol. 1985;249:G567–G571.
  320. Balamurugan K, Said HM. Ontogenic regulation of folate transportacross rat jejunal brush-border membrane. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2003;285:G1068–G1073.
  321. Subramanian VS, Reidling JC, Said HM. Differentiation-dependent regulation of the intestinal folate uptake process: studies with Caco-2 cells and native mouse intestine. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2008;295:C828–C835.
  322. Said HM, Ma TY, Ortiz A, Tapia A, Valerio CK. Intracellular regulation of intestinal folate uptake: studies with cultured IEC-6 epithelial cells. Am. J. Physiol. 1997;272:C729–C736.
  323. Halsted CH, Robles EA, Mezey E. Decreased jejunal uptake of labeled folic acid (3 H-PGA) in alcoholic patients: roles of alcohol and nutrition. N. Engl. J. Med. 1971;285:701–706.
  324. Villanueva JA, Devlin AM, Halsted CH. Reduced folate carrier: tissue distribution and effects of chronic ethanol intake in the micropigAlcohol. Clin. Exp. Res. 2001;25:415–420.
  325. Halsted CH, Reisenauer AM, Romero JJ, Cantor DS, Ruebner B. Jejunal perfusion of simple and conjugated folates in celiac sprue. J. Clin. Invest. 1977;59:933–940.
  326. Halsted CH, Reisenauer AM, Shane B, Tamura T. Availability of monoglutamyl and polglutamyl folates in normal subjects and in patients with celiac sprue. Gut. 1978;19:886–891.
  327. Franklin JL, Rosenberg IH. Impaired folic acid absorption in inflammatory bowel disease: effects of salicylazosulfapyridine (azulfidine). Gastroenterology. 1973;64:517–525.
  328. Halsted CH, Gandhi G, Tamura T. Folate levels inflammatory bowel disease. N. Engl. J. Med. 1982;306:1488.
  329. Urquhart BL, Gregor JC, Chande N, Knauer MJ, Tirona RG, Kim RB. The human proton-coupled folate transporter (hPCFT): modulation of intestinal expression and function by drugs. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2010;298:G248–G254.
  330. Inoue K, Nakai Y, Ueda S, Kamigaso S, Ohta KY, Hatakeyama M, Hayashi Y, Otagiri M, Yuasa H. Functional characterization of PCFT/HCP1 as the molecular entity of the carrier-mediated intestinal folate transport system in the rat model. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2008;294:G660–G668.
  331. Jansen G, Van der Heijden J, Oerlemans R, Lems WF, Ifergan I, Scheper RJ, Assaraf YG, Dijkmans BA. Sulfasalazine is a potent inhibitor of the reduced folate carrier: implications for combination therapies with methotrexate in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2004;50:2130–2139.
  332. Fox KR, Adrian C, Hogben M. Nicotinic acidactive transport by in vitro bullfrog small intestine. Biochim. Biophys. Acta. 1974;332:336–340.
  333. Sadoogh-Abasian F, Evered DF. Absorption of nicotinic acid and nicotinamide from rat small intestine in vitro. Biochim. Biophys. Acta. 1980;598:385–391.
  334. Simanjuntak MT, Tamai I, Terasaki T, Tsuji A. Carrier-mediated uptake of nicotinic acid by rat intestinal brush-border membrane vesicles and relation to monocarboxylic acid transport. J. Pharmacobiodyn. 1990;13:301–309.
  335. Takanaga H, Maeda H, Yabuuchi H, Tamai I, Higashida H, Tsuji A. Nicotinic acid transport mediated by pH-dependent anion antiporter and proton cotransporter in rabbit intestinal brush-border membrane. J. Pharm. Pharmacol. 1996;48:1073–1077.
  336. Guilarte TR, Pravlik K. Radiometric-microbiologic assay of niacin using Kloeckera brevis: analysis of human blood and food. J. Nutr. 1983;113:2587–2594.
  337. Nabokina SM, Kashyap ML, Said HM. Mechanism and regulation of human intestinal niacin uptake. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2005;289:C97–C103.
  338. Said HM, Nabokina SM, Balamurugan K, Hohammed ZM, Urbina C, Kashyap ML. Mechanism of nicotinic acid transport in human liver cells: experiments with HepG2 cells and primary hepatocytes. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2007;293:C1773–C1778.
  339. Bahn A, Hagos Y, Reuter S, Balen D, Brzica H, Krick W, Burckhardt BC, Sabolic I, Burckhardt G. Identification of a new urate and high affinity nicotinate transporter, hOAT10 (SLC22A13). J. Biol. Chem. 2008;283:16332–16341.
  340. Gopal E, Fei YJ, Miyauchi S, Zhuang L, Prasad PD, Ganapathy V. Sodium-coupled and electrogenic transport of B-complex vitamin nicotinic acid by slc5a8, a member of the Na/glucose co-transporter gene family. Biochem. J. 2005;388:309–316.
  341. Gopal E, Miyauchi S, Martin PM, Ananth S, Roon P, Smith SB, Ganapathy V. Transport of nicotinate and structurally related compounds by human SMCT1(SLC5A8) and its relevance to drug transport in the mammalian intestinal tract. Pharm. Res. 2007;24:575–584.
  342. Shibata K, Gross CJ, Henderson LM. Hydrolysis and absorption of pantothenate and its coenzymes in the rat small intestine. J. Nutr. 1983;113:2107–2115.
  343. Gospe SM. Pyridoxine-dependent seizures: finding from recent studies pose new questions. Pediatr. Neurol. 2002;26:181–185.
  344. Linkswiler H, Baumann CA, Snell EE. Effect of aureomycin on the response of rats to various forms of vitamin B6. J. Nutr. 1951;43:565–573.
  345. Hamm MW, Hehansho H, Henderson LM. Transport and metabolism of pyridoxamine and pyridoxamine phosphate in the small intestine. J. Nutr. 1979;109:1552–1559.
  346. Middleton HM. Intestinal absorption of pyridoxal-5′ phosphate disappearance from perfused segments of rat jejunum in vivo. J. Nutr. 1979;109:975–981.
  347. Middleton HM. Uptake of pyridoxine by in vivo perfused segments of rat small intestine: a possible role for intracellular vitamin metabolism. J. Nutr. 1985;115:1079–1088.
  348. Said HM, Ortiz A, Ma TY. A carrier-mediated mechanism for pyridoxine uptake by human intestinal epithelial Caco-2 cells: regulation by a PKA-mediated pathway. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2003;285:C1219–C1225.
  349. Said ZM, Subramanian VS, Vaziri ND, Said HM. Pyridoxine uptake by colonocytes: a specific and regulated carrier-mediated process. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2008;294:C1192–C1197.
  350. Wang L-D, Zhou F-Y, Li X-M, Sun L-D, Song X, Jin Y, Li J-M, Kong G-Q, Qi H, Cui J, et al. Genome-wide association study of esophageal squamous cell carcinoma in Chinese subjects identifies susceptibility loci at PLCE1 and C20orf54. Nat. Genet. 2010;42:759–763.
  351. Kasper H. Vitamin absorption in the colon. Am. J. Proctol. 1970;21:341–345.
  352. Daniel H, Binninger E, Rehner G. Hydrolysis of FMN and FAD by alkaline phosphatase of the intestinal brush border membrane. Int. J. Vitam. Nutr. Res. 1983;53:109–114.
  353. Iinuma S. Synthesis of riboflavin by intestinal bacteria. J. Vitam. 1995;2:6–13.
  354. Ocese O, Pearson PB, Schwiegert BS. The synthesis of certain B vitamins by the rabbit. J. Nutr. 1948;35:577–590.
  355. Yonezawa A, Masuda S, Katsura T, Inui K. Identification and functional characterization of a novel human and rat riboflavin transporter, RFT1. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2008;295:C632–C641.
  356. Yamamoto S, Inoue K, Ohta K, Fukatsu R, Maeda J, Yoshida Y, Yuasa H. Identification and functional characterization of rat riboflavin transporter 2. J. Biochem. 2009;145:437–443.
  357. Said HM, Ma TY. Mechanism of riboflavin uptake by Caco-2 human intestinal epithelial cells. Am. J. Physiol. 1994;266:G15–G21.
  358. Said HM, Ortiz A, Moyer MP, Yanagawa N. Riboflavin uptake by human-derived colonic epithelial NCM460 cells. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2000;278:C270–C276.
  359. Green P, Wiseman M, Crow YJ, Houlden H, Riphagen S, Lin J-P, Raymon FL, Childs A-M, Sheridan E, Edwards S, Josifova DJ. Brown–Vialetto–Van Laere syndrome, a ponto-bulbar palsy with deafness, is caused by mutations in C20orf54. Am. J. Hum. Genet. 2010;86:485–489.
  360. Johnson JO, Gibbs JR, Maldergem LV, Houlden H, Singleton AB. Exome sequencing in Brown–Vialetto–Van Laere syndrome. Am. J. Hum. Genet. 2010;87:567–570.
  361. Bosch AM, Abeling NGGM, IJ1st L, Knoester H, Van der Pol WL, Stroomer AEM, Wanders RJ, Visser G, Wijburg FA, Duran M, Waterham HR. Brown–Vialetto–Van Laere and Fazio Londe syndrome is associated with a riboflavin transporter defect mimicking mild MADD: a new inborn error of metabolism with potential treatment. J. Inherit. Metab. Dis. 2011;34:159–164.
  362. Said HM, Khani R. Uptake of riboflavin across the brush border membrane of rat intestine: regulation by dietary vitamin levels. Gastroenterology. 1993;105:1294–1298.
  363. Said HM, Ghishan FK, Greene HL, Hollander D. Developmental maturation of riboflavin intestinal transport in the rat. Pediatr. Res. 1985;19:1175–1178.
  364. Said HM, Ma TY, Grant K. Regulation of riboflavin intestinal uptake by protein kinase A: studies with Caco-2 cells. Am. J. Physiol. 1994;267:G955–G959.
  365. Yanagawa N, Shih RN, Jo OD, Said HM. Riboflavin transport by isolated perfused rabbit renal proximal tubules. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2000;279: C1782–C1786.
  366. Doshi S.N., McDowell I.F.W., Moat S.J., Payne N., Durrant H.J., Lewis M.J., Goodfellow J. Folic acid improves endothelial function in coronary artery disease via mechanisms largely independent of homocysteine lowering. Circulation. 2002;105:22–26. doi: 10.1161/hc0102.101388.
  367. Obad A., Palada I., Valic Z., Ivancev V., Bakovic D., Wisloff U., Brubakk A.O., Dujic Z. The effects of acute oral antioxidants on diving-induced alterations in human cardiovascular function. J. Physiol. Lond. 2007;578:859–870. doi: 10.1113/jphysiol.2006.122218.
  368. Katz D.L., Nawaz H., Boukhalil J., Giannamore V., Chan W., Ahmadi R., Sarrel P.M. Acute effects of oats and vitamin E on endothelial responses to ingested fat. Am. J. Prev. Med. 2001;20:124–129. doi: 10.1016/S0749-3797(00)00287-7.
  369. Title L.M., Cummings P.M., Giddens K., Nassar B.A. Oral glucose loading acutely attenuates endothelium-dependent vasodilation in healthy adults without diabetes: An effect prevented by vitamins c and e. J. Am. Coll. Cardiol. 2000;36:2185–2191. doi: 10.1016/S0735-1097(00)00980-3.
  370. Usui M., Matsuoka H., Miyazaki H., Ueda S., Okuda S., Imaizumi T. Endothelial dysfunction by acute hyperhomocyst (e) inaemia: Restoration by folic acid. Clin. Sci. 1999;96:235–239. doi: 10.1042/cs0960235.
  371. Hartvig P., Lindner K., Bjurling P., Långström B., Tedroff J. Pyridoxine effect on synthesis rate of serotonin in the monkey brain measured with positron emission tomography. J. Neural Transm. Gen. Sect. JNT. 1995;102:91–97. doi: 10.1007/BF01276505.
  372. Ebben M., Lequerica A., Spielman A. Effects of pyridoxine on dreaming: A preliminary study. Percept. Mot. Skills. 2002;94:135–140. doi: 10.2466/pms.2002.94.1.135.
  373. Haskell C.F., Scholey A.B., Jackson P.A., Elliott J.M., Defeyter M.A., Greer J., Robertson B.C., Buchanan T., Tiplady B., Kennedy D.O. Cognitive and mood effects in healthy children during 12 weeks’ supplementation with multi-vitamin/minerals. Br. J. Nutr. 2008;100:1086–1096. doi: 10.1017/S0007114508 959213.
  374. Scholey A., Bauer I., Neale C., Savage K., Camfield D., White D., Maggini S., Pipingas A., Stough C., Hughes M. Acute effects of different multivitamin mineral preparations with and without guaraná on mood, cognitive performance and functional brain activation. Nutrients. 2013;5:3589–3604. doi: 10.3390/nu5093589.
  375. White D.J., Camfield D.A., Maggini S., Pipingas A., Silberstein R., Stough C., Scholey A. The effect of a single dose of multivitamin and mineral combinations with and without guaraná on functional brain activity during a continuous performance task. Nutr. Neurosci. 2014 doi: 10.1179/1476830514Y.0000000157.
  376. Kennedy D.O., Stevenson E., Jackson P., Wishart K., Bieri G., Barella L., Carne A., Dunn S., Robertson B., Forster J., et al. Multivitamins/minerals modulate cerebral blood-flow and whole-body energy metabolism during cognitive tasks of graded difficulty. J. Nutr. Metab. 2016.
  377. Benton D. Micro-nutrient supplementation and the intelligence of children. Neurosci. Biobehav. Rev. 2001;25:297–309. doi: 10.1016/S0149-7634(01)00015-X.
  378. Eilander A., Gera T., Sachdev H.S., Transler C., van der Knaap H.C.M., Kok F.J., Osendarp S.J.M. Multiple micronutrient supplementation for improving cognitive performance in children: Systematic review of randomized controlled trials. Am. J. Clin. Nutr. 2010;91:115–130. doi: 10.3945/ajcn.2009.28376.
  379. Frensham L.J., Bryan J., Parletta N. Influences of micronutrient and omega-3 fatty acid supplementation on cognition, learning, and behavior: Methodological considerations and implications for children and adolescents in developed societies. Nutr. Rev. 2012;70:594–610. doi: 10.1111/j.1753-4887.2012.00516.x.
  380. Grima N.A., Pase M.P., Macpherson H., Pipingas A. The effects of multivitamins on cognitive performance: A systematic review and meta-analysis. J. Alzheimer’s Dis. 2012;29:561–569.
  381. Long S.-J., Benton D. Effects of vitamin and mineral supplementation on stress, mild psychiatric symptoms, and mood in nonclinical samples: A meta-analysis. Psychosom. Med. 2013;75:144–153. doi: 10.1097/PSY.0b013e31827d5fbd.
  382. White D.J., Cox K.H., Peters R., Pipingas A., Scholey A.B. Effects of four-week supplementation with a multi-vitamin/mineral preparation on mood and blood biomarkers in young adults: A randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Nutrients. 2015;7:9005–9017. doi: 10.3390/nu7115451.
  383. Haskell C.F., Robertson B., Jones E., Forster J., Jones R., Wilde A., Maggini S., Kennedy D.O. Effects of a multi-vitamin/mineral supplement on cognitive function and fatigue during extended multi-tasking. Hum. Psychopharmacol. Clin. Exp. 2010;25:448–461. doi: 10.1002/hup.1144.
  384. Grodstein F., O’Brien J., Kang J.H., Dushkes R., Cook N.R., Okereke O., Manson J.E., Glynn R.J., Buring J.E., Gaziano J.M. Long-term multivitamin supplementation and cognitive function in mena randomized trial. Ann. Intern. Med. 2013;159:806–814. doi: 10.7326/0003-4819-159-12-201312170-00006.
  385. Harris E., Macpherson H., Vitetta L., Kirk J., Sali A., Pipingas A. Effects of a multivitamin, mineral and herbal supplement on cognition and blood biomarkers in older men: A randomised, placebo-controlled trial. Hum. Psychopharmacol. Clin. Exp. 2012;27:370–377. doi: 10.1002/hup.2236.
  386. Macpherson H., Ellis K.A., Sali A., Pipingas A. Memory improvements in elderly women following 16 weeks treatment with a combined multivitamin, mineral and herbal supplement. Psychopharmacology. 2012;220:351–365. doi: 10.1007/s00213-011-2481-3.
  387. Harris E., Kirk J., Rowsell R., Vitetta L., Sali A., Scholey A.B., Pipingas A. The effect of multivitamin supplementation on mood and stress in healthy older men. Hum. Psychopharmacol. Clin. Exp. 2011;26:560–567. doi: 10.1002/hup.1245.
  388. Pipingas A., Camfield D.A., Stough C., Scholey A.B., Cox K.H., White D., Sarris J., Sali A., Macpherson H. Effects of multivitamin, mineral and herbal supplement on cognition in younger adults and the contribution of B group vitamins. Hum. Psychopharmacol. Clin. Exp. 2014;29:73–82. doi: 10.1002/hup.2372.
  389. Pipingas A., Camfield D., Stough C., Cox K., Fogg E., Tiplady B., Sarris J., White D., Sali A., Wetherell M. The effects of multivitamin supplementation on mood and general well-being in healthy young adults. A laboratory and at-home mobile phone assessment. Appetite. 2013;69:123–136. doi: 10.1016/j.appet.2013.05. 016.

Αφήστε μια απάντηση

Η ηλ. διεύθυνση σας δεν δημοσιεύεται. Τα υποχρεωτικά πεδία σημειώνονται με *