Select Your Style

Choose View Style

  • Full
  • Boxed

Choose Colour style

  • skyblue
  • green
  • blue
  • coral
  • cyan
  • eggplant
  • pink
  • slateblue
  • gold
  • red

Μελέτη ανασκόπησης: Η Βιταμίνη C και ο Ρόλος της στην Λειτουργία του Οργανισμού στην Πρόληψη και Θεραπεία: ο Μηχανισμός Απορρόφησης και Δράσης

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ

  1. Εισαγωγή
  2. Η Φαρμακοκινητική της βιταμίνης C
    2.1 Η Διαδικασία της Απορρόφησης της Vit.C
    2.2 Η κατανομή της Βιταμίνης C κατά Όργανο-Στόχο
  3. Ο Μεταβολισμός της Βιταμίνης C
    3.1 Ο Μηχανισμός Απέκκρισης και Επαναπρόσληψης της Βιταμίνης C
    3.2 H Επίδραση των Μορφών και Σκευασμάτων Χορήγησης της
    βιταμίνης C
    3.3 Η Επίδραση της Ενδοφλέβιας Οδού Χορήγησης της Βιταμίνης C
    3.4 Η Διανομή της Βιταμίνης C στους Ιστούς και στα Όργανα του
    Σώματος
    3.5 Ο Χρόνος Ημίσειας Ζωής και Απέκκριση της Βιταμίνης C από το
    Πλάσμα
    3.6 Παράγοντες που επηρεάζουν την Ομοιόσταση της Βιταμίνη C
    3.7 Η Επιρροή των Πολυμορφισμών στην Ομοιόσταση της Βιταμίνη C
  4. Η Βιταμίνη C και το Κάπνισμα
  5. Η Εγκυμοσύνη και η Βιταμίνη C
  6. Η Βιταμίνη C στη Συστηματική φλεγμονή και το Οξειδωτικό Στρες
  7. Η Βιταμίνη C στον Διαβήτη
  8. Η Βιταμίνη C στην Αλωπεκία
  9. Η Βιταμίνη C στην Ατοπική Δερματίτιδα
  10. Η Επίδραση των Ελευθέρων Ριζών Οξυγόνου (ROS) και Ελευθέρων Ριζών Αζώτου
    (RNS) στην Μιτοχονδριακή Δυσλειτουργία και οι Μιτοχονδριακές Αλλαγές στην
    Κατάθλιψη Και οι Επιδράσεις της Βιταμίνης C
  11. Η Βιταμίνη C στη νόσο του Alzheimer (AD)
  12. Η Βιταμίνη C στην Γυναικεία Υπογονιμότητα
  13. Η Βιταμίνη C (τo Ασκορβικό οξύ -AA) στην Διαδικασία της Γήρανσης:
    Το Οξειδωτικό Στρες και η Αντιοξειδωτική Άμυνα
  14. Η Βιταμίνη C (το Ασκορβικό Οξύ – ΑΑ) στη Γήρανση του Εγκεφάλου
  15. Η Βιολογία Σχετικά με τις Επιδράσεις της Βιταμίνης C στις Λοιμώξεις
    15.1 Ένα Δεδομένο για την Επίδραση της Βιταμίνης C: Σχέση δόσης-
    συγκέντρωσης
    15.2 Οι Λοιμώξεις έχουν ως Αποτέλεσμα την Αύξηση του οξειδωτικού
    στρες
    15.3 Η Έντονη Σωματική Δραστηριότητα αυξάνει το Οξειδωτικό Στρες
  16. Η βιταμίνη C μπορεί να βοηθήσει στο Άγχος που Προκαλείται από το
    Κρύο και Ζεστό Περιβάλλον
  17. Η βιταμίνη C στο Ανοσοποιητικό Σύστημα
  18. Οι ποικίλες βιοχημικές, φυσιολογικές, και ψυχολογικές επιπτώσεις
    της βιταμίνης C
  19. Η Βιταμίνη C και το Κοινό Κρυολόγημα
    19.1 Η βιταμίνη C δεν μειώνει τη μέση συχνότητα εμφάνισης
    κρυολογημάτων στον Γενικό Πληθυσμό
    19.2 Η βιταμίνη C μπορεί να Μειώσει την Συχνότητα Εμφάνισης
    Κρυολογήματος σε Ειδικές Συνθήκες
    19.3 Η βιταμίνη C Συντομεύει και Ανακουφίζει το Κοινό Κρυολόγημα
    19.4 Η Βιταμίνη C και οι Επιπλοκές του Κοινού Κρυολογήματος
  20. Η Βιταμίνη C και η Πνευμονία
  21. Η Βιταμίνη C και η Θεραπεία του Τετάνου
  22. Μελέτες Παρατήρησης για τη Βιταμίνη C στις Λοιμώξεις
  23. Η Βιταμίνη C και η Μόλυνση της Ατμόσφαιρας
    23.1 Επισκόπηση των ρύπων- Η Επίδραση στην Υγεία των Φθαλικών
    Ενώσεων
    23.2 Η Επίδραση στην Υγεία των Σωματιδίων (PM)
    23.3 Η Επίδραση στην Υγεία των Πολυκυκλικών Αρωματικών
    Υδρογονανθράκων (ΡΗΑ)
    23.4 Η Επίδραση στην Υγεία του Όζοντος
    23.5 Η Επίδραση στην Υγεία του Διοξειδίου του Αζώτου
    23.6 Η Επίδραση στην Υγεία των Έμμονων Οργανικών Ρύπων
    23.7 Η Επίδραση στην Υγεία των Μικτών Ρύπων
    23.8 Η Επίδραση της Βιταμίνης C και της Ε
  24. Η Επίδραση της Βιταμίνης C στην Περιοδοντίτιδα
  25. Βιβλιογραφία
  1. Εισαγωγή

Στην μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Jens Lykkesfeldt και Pernille Tveden-Nyborg [1], με τίτλο: «Οι φαρμακοκινητικές της βιταμίνης C», αναλύοντας τις μελέτες των Yang H. … Tousoulis D., και συνετγατών [2-125], οι συντάκτες της μελέτης αυτής περιγράφουν: «Οι άνθρωποι βασίζονται αποκλειστικά στη διαιτητική πρόσληψη για τη διατήρηση της δεξαμενής σώματος της βιταμίνης C (vit.C).

Σε αντίθεση με τη συντριπτική πλειοψηφία των σπονδυλωτών, στην οποία η l-gulonolactone οξειδάση καταλύει το τελικό βήμα στη βιοσύνθεση του ασκορβικού οξέος, οι εξελικτικά διατηρημένες διαγραφές έχουν καταστήσει το αντίστοιχο γονίδιο ανενεργό στα πρωτεύοντα θηλαστικά, στα ινδικά χοιρίδια και ορισμένα είδη πουλιών και ψαριών, απενεργοποιώντας έτσι το σχηματισμό του [2].

Αυτό το εξελικτικό γεγονός μπορεί στην πραγματικότητα να έχει οδηγήσει σε μια διαδικασία προσαρμογής όπου η ικανότητά μας να αποτρέψουμε την ανεπάρκεια σε vit.C έχει βελτιωθεί με διάφορα μέτρα που αλλάζουν τη φαρμακοκινητική, συμπεριλαμβανομένης της αποδοτικότερης απορρόφησης, της ανακύκλωσης, και της νεφρικής επαναπρόσληψης της vit.C σε σύγκριση με τα είδη που συνθέτουν την vit.C [3, 4].

Η απορρόφηση, η κατανομή, ο μεταβολισμός, και η απέκκριση της vit.C στον άνθρωπο είναι εξαιρετικά περίπλοκη και σε αντίθεση με εκείνη των περισσότερων ενώσεων χαμηλού μοριακού βάρους (βλέπε παρακάτω στο αντίστοιχο κεφάλαιο).

Η πλειοψηφία της εντερικής πρόσληψης, της κατανομής στους ιστούς και της νεφρικής επαναπρόσληψης αντιμετωπίζεται από την οικογένεια πρωτεϊνών του μεταφορέα vit.C (SVCT) και είναι εξαρτώμενη από το νάτριο [5].

Αυτό το σύστημα συν-μεταφέρει τα ιόντα νατρίου και το ασκορβικό (ASC ή ΑΑ) με την ικανότητα ταυτόχρονα να παράγουν σημαντικές διαφορές συγκέντρωσης στις διαφορετικές πλευρές των κυτταροπλασματικών μεμβρανών [6, 7].

Η διαφορική έκφραση, η συγγένεια του υποστρώματος, και η εξάρτηση συγκέντρωσης των SVCTs μεταξύ των οργάνων οδηγεί στη μη γραμμική φαρμακοκινητική της vit.C των φυσιολογικών επίπεδων της ανά όργανο-στόχο [8].

Η υδρόφιλη φύση του ASC και η πιθανή προκύπτουσα απουσία παθητικής διάχυσης στις βιολογικές μεμβράνες είχε προβληματίσει τους φαρμακολόγους. Ωστόσο, πριν από δύο δεκαετίες, η ενεργός μεταφορά του vit.C βρέθηκε να είναι απαραίτητη για τη ζωή, όταν η μελέτη των Sotiriou et al., έδειξε ότι τα ποντίκια νοκ-άουτ στον SVCT2 πεθαίνουν αμέσως μετά τη γέννηση από αναπνευστική ανεπάρκεια με σοβαρή εγκεφαλική αιμορραγία [9].

Αναγνωρίζοντας το ρόλο των SVCTs στην ομοιόσταση της vit.C έχει φυσικά προκαλέσει ενδιαφέρον για πιθανές διαφορές στη δραστηριότητα SVCT μεταξύ των ατόμων και τις πιθανές επιπτώσεις στην κατάσταση της vit.C στα όργανα στόχους του σώματος. Έτσι, έχουν εντοπιστεί αρκετοί πολυμορφισμοί και αυτοί μπορεί να επηρεάσουν σημαντικά τη φαρμακοκινητική της vit.C.

Αν και δεν έχει διερευνηθεί ακόμη σε κλινικές μελέτες, η φαρμακοκινητική μοντελοποίηση έχει δείξει ότι αρκετά από τα προσδιορισμένα αλληλόμορφα SVCT έχουν ως αποτέλεσμα χαμηλότερο επίπεδο σταθερής κατάστασης στο πλάσμα και, κατά συνέπεια, έχουν αλλάξει πλήρως την ομοιόσταση [10] με το χαμηλότερο επίπεδο κορεσμού που οδηγεί σε μόνιμη ανεπάρκεια vit.C, δηλαδή συγκέντρωση στο πλάσμα < 23μM [11, 12, 13].

Είναι ενδιαφέρον ότι η φαρμακοκινητική της vit.C φαίνεται να αλλάζει από το μηδέν μετά από έγχυση υψηλής δόσης και εμφανίζει σταθερό και ανεξάρτητο από τη δόση χρόνο ημίσειας ζωής (βλέπε σχετικό κεφάλαιο) [14].

Ένας τελικός παράγοντας που συμβάλλει στην πολυπλοκότητα της φαρμακολογίας vit.C είναι ο μεταβολισμός της (βλέπε σχετικό κεφάλαιο).

Τα φάρμακα χαμηλού μοριακού βάρους και τα ξενοβιοτικά μεταβολίζονται συνήθως από ένα συνδυασμό ενζύμων του συμπλέγματος Ι και ΙΙ και οδηγούν σε οξειδωμένους και συζευγμένους μεταβολίτες με αυξημένη υδατοδιαλυτότητα και ενισχυμένη κάθαρση.

Η Vit.C συμμετέχει στις πολυάριθμες φυσιολογικές αντιδράσεις ως δότης ηλεκτρονίων [15]. Ενεργώντας τόσο ως ειδικός συμπαράγοντας ή αντιοξειδωτικό, το ASC οξειδώνεται σε ελεύθερη ρίζα του ασκορβικού, το οποίο στη συνέχεια μπορεί να υποβληθεί σε πολυμερισμό για να σχηματίσουν ASC και δεϋδροασκορβικό οξύ (DHA) (εικόνα 1) [16]. Αν και το DHA έχει χρόνο ημίσειας ζωής μόνο λίγα λεπτά [16], συνήθως μειώνεται πίσω σε ASC με ενζυμικά μέσα, μια ενδοκυτταρική διαδικασία που είναι τόσο αποτελεσματική όσο και ποσοτική σε υγιή άτομα.

Ωστόσο, έχει αποδειχθεί ότι η διαδικασία ανακύκλωσης μπορεί να είναι ανεπαρκής κατά τη διάρκεια μιας νόσου και μεταξύ των καπνιστών, για παράδειγμα, με αποτέλεσμα την αύξηση του της ανακύκλωσης της vitC [17, 18]. Έτσι, η αυξημένη πρόσληψη vit.C μπορεί να είναι απαραίτητη για την επίτευξη ομοιόστασης σε άτομα υψηλού κινδύνου.

Εικόνα 1 Δομές των χημικών ειδών που συνδέονται με τη βιταμίνη C. Οι δομές στο μπλε είναι εκείνες οι μορφές που κυριαρχούν στη βιοχημεία της βιταμίνης C (Juan Du et al.).


2. Η Φαρμακοκινητική της Βιταμίνης C

Η φαρμακοκινητική αποτελεί την περιγραφή της απορρόφησης, της κατανομής, του μεταβολισμού και της απέκκρισης των φαρμάκων. Η φαρμακοκινητική βασίζεται σε μια σειρά θεωρητικών μοντέλων, τα οποία έχουν ένα σύνολο υποθέσεων που πρέπει να εκπληρωθούν για την εγκυρότητά τους.

Σε σύγκριση με ένα τυπικό από του στόμα χορηγημένο φάρμακο χαμηλού μοριακού βάρους, η vit.C διαφέρει με πολλούς και ποικίλους τρόπους σε σχέση με τις φαρμακοκινητικές της ιδιότητες [19, 20].

Δυστυχώς, η έλλειψη κατάλληλης προσοχής ιδιαίτερα στη μη γραμμικότητα της φαρμακοκινητικής της vit.C έχει οδηγήσει σε παρερμηνεία ενός σημαντικού μέρους της κλινικής βιβλιογραφίας [12, 20, 21].

Από του στόματος κατάποση τροφίμων ή/και συμπληρωμάτων είναι η κύρια οδός χορήγησης για vit.C.

Το Vit.C είναι πανταχού παρόν στη φύση και ιδιαίτερα τα φρούτα και τα λαχανικά περιέχουν σχετικά μεγάλες ποσότητες ASC [22, 23, 24].

Σε πολλές ασθένειες και σε άτομα με πολύ κακή κατάσταση της vit.C, συμπεριλαμβανομένων των καπνιστών, για παράδειγμα, η διαιτητική πρόσληψη είναι ανεπαρκής για την παροχή επαρκών ποσοτήτων vit.C [20, 25, 26].

2.1. Η Διαδικασία της Απορρόφησης της Vit.C

Η Vit.C υπάρχει πρώτιστα σε δύο μορφές in vivo, ASC (αναγομένη μορφή) και DHA (οξειδωμένη μορφή), της οποίας η πρώτη είναι μακράν η κυρίαρχη [27]. Λόγω της αποτελεσματικής ενδοκυτταρικής ανακύκλωσης του DHA σε ASC από τους περισσότερους τύπους κυττάρων, η συνολική διαθέσιμη χωρητικότητα για την vitC θεωρείται η συνδυασμένη ομάδα ASC και DHA [28].

Όσον αφορά την vit.C, υπάρχουν τρεις πιθανοί τρόποι μεταφοράς στην μεμβράνη: η  παθητική διάχυση, η διευκόλυνση της διάχυσης και η ενεργή μεταφορά [7].

Για τα περισσότερα φάρμακα χαμηλού μοριακού βάρους, η απλή διάχυση είναι το κύριο μέσο μεταφοράς μεμβράνης.

Ωστόσο, η  vit.C αντιπροσωπεύεται κυρίως από την ανιονική της μορφή (>99,9%) σε ουδέτερο pH και είναι εξαιρετικά υδατοδιαλυτή. Για τον λόγο αυτό, θα είναι σε θέση να διαχέεται σε όλη τη μεμβράνη πλάσματος παρά μόνο με σχετικά πολύ αργό ρυθμό, ακόμη και με την παρουσία μιας σημαντικής διαφοράς της συγκέντρωσης της (εξωτερικά και εσωτερικά αυτής).

Στο περιβάλλον του στομάχου (pH 1) ή του λεπτού εντέρου (pH 5), το ποσοστό του μη ιονισμένου ασκορβικού οξέος αυξάνεται σε 99,9% και 15%, αντίστοιχα, και υπό αυτές τις τοπικές συνθήκες, η παθητική διάχυση θα μπορούσε ίσως να διαδραματίσει έναν πιο σημαντικό ρόλο στην πρόσληψη vit.C.

Μελέτες σε άτομα με φυσιολογική κατάσταση vit.C έχουν αναφέρει παρόμοιους χρόνους με τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα μετά από του στόματος χορήγηση ασκορβικού και ερυθροβικού οξέος, αντίστοιχα [29, 30], παρόλο που το ερυθορβικό οξύ, μια ισομορφή ASC με χαμηλή δραστηριότητα vit.C, μεταφέρεται ελάχιστα με επιθηλιακό SVCT1 [31]. Παρόλα αυτά, παραμένει άγνωστο εάν η παθητική διάχυση του ASC συμβάλλει σημαντικά στην απορρόφησή του από αυτά τα διαμερίσματα.

Η διευκολυμένη διάχυση στις μεμβράνες συμβαίνει μέσω των πρωτεϊνών φορέα αλλά όπως και στην παθητική διάχυση, εξαρτάται από μια ηλεκτροχημική διαφορά. Το DHA έχει αποδειχθεί ότι ανταγωνίζεται τη γλυκόζη για μεταφορά μέσω διαφόρων μεταφορέων γλυκόζης [32, 33].

Ενώ υπάρχουν μόνο σε αμελητέες ποσότητες στο αίμα υγιών ατόμων [18, 34], οι εντερικές συγκεντρώσεις DHA είναι πιθανώς πολύ υψηλότερες, πιθανότατα λόγω της απουσίας ενδοκυτταρικής ανακύκλωσης και της σχετικά υψηλότερης συγκέντρωσης στα τρόφιμα. Αυτό μπορεί να εξηγήσει την επαναλαμβανόμενη διαπίστωση παρόμοιας βιοδιαθεσιμότητας ASC και DHA ως πηγές vit.C [3,35,36,37].

Επιπλέον, αυτό θα μπορούσε να εξηγήσει την παρατήρηση των ίσων ποσοστών απορρόφησης του ασκορβικού και ερυθορβικού οξέος από το έντερο, καθώς το δεϋδροερυθορβικό οξύ αναμένεται να περάσει μέσω των μεταφορέων γλυκόζης.

Η πρόσληψη DHA αναστέλλεται από την περίσσεια γλυκόζης, ενώ τα μέγιστα ποσοστά πρόσληψης για ASC και DHA είναι παρόμοια όταν απουσιάζει η γλυκόζη [38].

Τέλος, η ανεξάρτητη από την συγκέντρωση δυναμικού (concentration gradient-independent) ενεργή μεταφορά διαδραματίζει τον σημαντικό ρόλο στην απορρόφηση vit.C. Ήδη από τη δεκαετία του 1970, παρατηρήθηκε ότι η βιοδιαθεσιμότητα του ASC είναι σε μεγάλο βαθμό δοσοεξαρτώμενη [39].

Οι αυξανόμενες από του στόματος δόσεις αποδείχθηκε ότι οδηγούν σε μείωση των κλασμάτων απορρόφησης και συνήχθη το συμπέρασμα από αρκετούς συγγραφείς ότι η εντερική απορρόφηση ASC υπόκειται σε ενεργό μεταφορά με ιδιότητες κορεσμού [39, 40]. Ο Malo και ο Wilson ανακάλυψαν ότι το DHA και το ASC λαμβάνονται από ξεχωριστούς μηχανισμούς στο έντερο και ότι η πρόσληψη ASC εξαρτάται από το νάτριο [38]. Αυτό συνέπεσε με την ανακάλυψη και το χαρακτηρισμό της οικογένειας SVCT των μεταφορέων από τους Tsukaguchi et al. [5].

Στη συνέχεια έδειξαν ότι το έντερο περιέχει τον ενεργό μεταφορέα SVCT1 χαμηλής συγγένειας/υψηλής χωρητικότητας [31]. Έτσι, το ASC μεταφέρεται αποτελεσματικά κατά μήκος της μεμβράνης των εντερικών επιθηλιακών κυττάρων μέσω της ενεργού μεταφοράς, αλλά η απελευθέρωσή του στη ροή του αίματος είναι λιγότερο κατανοητή.

Καθώς η ενδοκυτταρική vit.C διατηρείται ουσιαστικά μειωμένη, διευκολύνοντας την περαιτέρω πρόσληψη του DHA, η εκροή στο αίμα μέσω μεταφορέων γλυκόζης είναι απίθανο να συμβάλει σημαντικά.

Όπως προαναφέρθηκε, το ενδοκυτταρικό pH του 7,0 καθιστά κυρίαρχο το ανιονικό ASC (99,9%) και δεδομένης της υδρόφιλης φύσης του, η παθητική εκροή ασκορβικού οξέος μέσω απλής διάχυσης θα είναι σχετικά αργή.

Ωστόσο, δεδομένου ότι η κυτταρική απελευθέρωση της vit.C στη ροή του αίματος είναι ζωτικής σημασίας για τη διαδικασία απορρόφησης και πρέπει να συμβεί σε υψηλό βαθμό λαμβάνοντας υπόψη την ταχεία πρόσληψη της vit.C (πλάσμα Tmax περίπου 3 ώρες [30]), συνεπάγεται έντονα την ύπαρξη ακόμη ανεξερεύνητων καναλιών ή μεταφορέων που διευκολύνουν την εκροή της vit.C.

Έχει προταθεί ότι η εκροή ASC μπορεί να συμβεί μέσω των ευαίσθητων στον όγκο διαύλων ανιόντων στις basolateral μεμβράνες των επιθηλιακών κυττάρων [6]. Στον εγκέφαλο, ωστόσο, μελέτες σε ανθρώπινα μικροαγγειακά pericytes έχουν δείξει ότι τα κανάλια ανιόντων που είναι ευαίσθητα στον όγκο, προφανώς δεν εμπλέκονται στην εκροή ASC από αυτά τα κύτταρα και επομένως μπορεί να μην αντιπροσωπεύουν ένα γενικό μηχανισμό βασικής εκροής ASC [41]. Μια σχηματική επισκόπηση της εντερικής απορρόφησης vit.C παρουσιάζεται στην Εικ. 1.

Εικ.2. Μια σχηματική επισκόπηση της εντερικής απορρόφησης vit.C

Εικ. 2. Η προσλαμβανόμενη βιταμίνη C (vit.C) απορροφάται σε όλο το εντερικό επιθήλιο κυρίως από μεταφορείς της μεμβράνης, είτε ως ασκορβίτης (ASC) υπό ενεργό μεταφορά σε συνδυασμό με νάτριο μέσω του μεταφορέα SVCT1 είτε ως δεϋδροασκορβικό οξύ (DHA) μέσω διευκολυνόμενης διάχυσης μέσω των μεταφορέων GLUT1 ή GLUT3. Μόλις μπει μέσα στο κύτταρο, το DHA μετατρέπεται αποτελεσματικά σε ASC ή μεταφέρεται στη ροή του αίματος με GLUT1 και GLUT2 στη basolateral μεμβράνη, διατηρώντας την χαμηλή ενδοκυτταρική συγκέντρωση και διευκολύνοντας την περαιτέρω πρόσληψη DHA. Το ASC μεταφέρεται στο πλάσμα με διάχυση, ενδεχομένως και μέσω διευκολυνόμενων διαύλων ανιόντων ή από ακόμη άγνωστους ενεργούς μεταφορείς. Οι ακριβείς μηχανισμοί εκροής παραμένουν άγνωστοι [6].

2.2. Η κατανομή της vit.C είναι ιδιαίτερη και εξαρτάται από το όργανο στόχο (Εικ. 3). Η απλή διάχυση είναι απίθανο να διαδραματίσει σημαντικό ρόλο στη μεταφορά vit.C σε όλες τις μεμβράνες, τουλάχιστον στην περαιτέρω κατανομή από τη ροή του αίματος.

Από θεωρητική άποψη, οι συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης στο πλάσμα του ASC θα είναι 2,5 φορές υψηλότερες από ό,τι στον ιστό, όπως υπολογίζεται από μια ισορροπία που προσδιορίζεται από τον διαχωρισμό.

Στην πραγματικότητα, οι ενδοκυτταρικές συγκεντρώσεις της vit.C κυμαίνονται από περίπου 0,5 έως 10mM σε σύγκριση με την συγκέντρωση των 50–80μM στο πλάσμα υγιών ατόμων [8], επιβεβαιώνοντας μια πολυπολαπλάσια προτίμηση για τοuς ιστούς.

Έχοντας υπόψη ότι το μοριακό βάρος της vit.C είναι 176, οι συγκεντρώσεις vit.C των περίπου 0,5mM αντιπροσωπεύουν ποσότητα που αντιστοιχεί σε 88mg, ενώ συγκέντρωση των 10mM αντιστοιχεί σε 1759,94mg vit.C.  Αντίστοιχα 50–80μM αναλογεί σε 8,8-14,8mg vit.C.

Παρά το γεγονός ότι οι μεταφορείς γλυκόζης (GLUTs 1–4 και 8) είναι ικανοί να διευκολύνουν τη διάχυση του DHA και βρίσκονται ευρήτατα σε όλο το σώμα [32,33,42,43,44], η αμελητέα ποσότητα οξειδωμένης vit.C που υπάρχει στο πλάσμα υγιών ατόμων αποκλείει την όποια πιθανότητα της μεταφοράς με τη μεσολάβηση των GLUT να είναι σημαντική για την ποικίλη διανομή της vit.C.

Μια προφανής εξαίρεση είναι τα ερυθροκύτταρα που δεν περιέχουν SVCTs αλλά είναι σε θέση να προσλάβουν την vit.C μέσω της διευκόλυνσης της διάχυσης [45,46,47]. Τα ανθρώπινα ερυθροκύτταρα είναι σε θέση να ανακυκλώσουν το DHA στο ASC και να διατηρήσουν μια ενδοκυτταρική συγκέντρωση vit.C παρόμοια με εκείνη του πλάσματος [19].

Έχει υπολογιστεί ότι τα ερυθροκύτταρα από μόνα τους είναι ικανά να μειώσουν τη συνολική ποσότητα της vit.C που υπάρχει στο αίμα περίπου μία φορά κάθε 3 λεπτά [48,49].

Κατά συνέπεια, η ικανότητα ανακύκλωσης των ερυθροκυττάρων μπορεί να αποτελέσει σημαντικό αντιοξειδωτικό απόθεμα in vivo. Πρόσφατες έρευνες δείχνουν στην πραγματικότητα ότι το ASC είναι απαραίτητο για τη δομική ακεραιότητα των ερυθροκυττάρων και ότι το ενδοκυτταρικό ASC στα ερυθροκύτταρα είναι απαραίτητο για τη διατήρηση των συγκεντρώσεων του ASC στο πλάσμα in vivo [50,51].

Ωστόσο, συλλογικά μιλώντας και λαμβάνοντας υπόψη την ποσοτική σημασία των μηχανισμών, το ASC διανέμεται κυρίως μέσω ενεργής μεταφοράς.

Εικόνα 3. Η κατανομή της vit.C κατά όργανο-στόχο

Εικόνα 3. Η κατανομή της vit.C κατά όργανο-στόχο. Ο αριθμός σε mM απεικονίζει την εξαιρετικά διαφορική κατανομή του vit.C στο σώμα. Αρκετά όργανα έχουν μηχανισμούς που εξαρτώνται από τη συγκέντρωση για τη διατήρηση της vit.C, διατηρώντας υψηλά επίπεδα σε περιόδους ανεπαρκούς παροχής σε βάρος άλλων οργάνων. Ιδιαίτερα προστατευμένος είναι ο εγκέφαλος. Επιπλέον, οι εξαρτώμενοι από τη συγκέντρωση μηχανισμοί απορρόφησης και απορρόφησης συμβάλλουν στον ομοιοστατικό έλεγχο του vit.C στο σώμα [6].

Σε αντίθεση με την επιθηλιακή πρόσληψη του ASC και την επαναπρόσληψη μέσω της υψηλής ικανότητας/χαμηλής συγγένειας SVCT1 (Vmax περίπου 15 pmol/min/κύτταρο που ισοδυναμεί με περίπου 2,64mg/min/κύτταρο και Km περίπου 65-252 μM [3,31,52]), η κατανομή από τη ροή του αίματος στους διάφορους ιστούς διέπετε κυρίως από το ελαφρώς μεγαλύτερο SVCT2 [53].

Το SVCT2 είναι ένας μεταφορέας χαμηλής χωρητικότητας/υψηλής συγγένειας της vit.C (Vmax περίπου 1 pmol/min/cell και Km περίπου 8-69 μM [6, 31, 52]) και εκφράζεται ευρέως σε όλα τα όργανα [5]. Οι αντίστοιχες μεταφορικές ικανότητες και συγγένειες για την vit.C ταιριάζουν καλά με την αποδεκτή αντίληψη ότι το SVCT1 μεσολαβεί στη συστηματική ομοιόσταση της vit.C, ενώ το SVCT2 εξασφαλίζει τοπικές απαιτήσεις [54].

Αυτό είναι ιδιαίτερα εμφανές για τον εγκέφαλο, ο οποίος υποστηρίζει μία από τις υψηλότερες συγκεντρώσεις vit.C στο σώμα [8, 55]. Η μεταφορά της vit.C στον εγκέφαλο πιστεύεται ότι πραγματοποιείται μέσω SVCT2s που βρίσκονται στο χοριοειδές πλέγμα [56], αν και έχουν προταθεί ότι άλλοι ακόμα ανεξερεύνητοι μηχανισμοί μπορούν επίσης να συμμετέχουν σε αυτή την διαδικασία [57, 58].

Ωστόσο, ο κεντρικός ρόλος του SVCT2 στον εγκέφαλο παραμένει αδιαμφισβήτητος, όπως υποστηρίζεται από πειστικές μελέτες σε ποντίκια νοκ-άουτ Slc23a2 που εμφανίζουν σοβαρή εγκεφαλική αιμορραγία και υψηλή περιγενητική θνησιμότητα [8].

Εκτός από την πραγματικά εξαιρετικά υψηλή και σταθερή συγκέντρωση της vit.C, ο εγκέφαλος διακρίνεται επίσης με το να είναι εξαιρετικός στη διατήρηση των επιπέδων της vit.C ακόμα και κατά τη διάρκεια καταστάσεων ανεπάρκειας [55, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65].

Αυτή η διατήρηση πραγματοποιείται εις βάρος των άλλων οργάνων και έχει προταθεί ότι, είναι απαραίτητη για τη διατήρηση της ορθής λειτουργίας του εγκεφάλου [64,66,67] (Εικ. 4).

Επίσης, κατά τη διάρκεια της πλήρωσης, ο εγκέφαλος, καθώς και τα επινεφρίδια, έχουν μια αξιοσημείωτη συγγένεια για ASC, και λεπτομερείς in vivo μελέτες σε ινδικά χοιρίδια, τα οποία, όπως και οι άνθρωποι, δεν είναι σε θέση να συνθέσουν την vit.C, έχουν αποκαλύψει ότι σε αυτούς τους ιστούς, ιδίως, είναι ταχύτερη η αποκατάσταση της ομοιόστασης της vit.C [8].

Εικόνα 4. Η συσσώρευση ιστού της vit.C εξαρτάται τόσο από τοπικές όσο και από συστηματικές καταστάσεις

Εικόνα 4. Η συσσώρευση της vit.C στους ιστούς εξαρτάται τόσο από τοπικές όσο και από συστηματικές καταστάσεις. Οι αναλογίες βασίζονται σε δεδομένα που λαμβάνονται από ινδικά χοιρίδια τα οποία, όπως ο άνθρωπος, δεν μπορούν να συνθέσουν την vitC [7]. (α): Κατά τη διάρκεια της επάρκειας, οι ιστοί συσσωρεύουν την vit.C κυρίως μέσω των εξαρτώμενων από το νάτριο μεταφορέων της vit.C (SVCTs) ίσως με μια μικρή συμβολή από την εισροή DHA, η οποία μετατρέπεται γρήγορα σε ASC. (β): Κατά τη διάρκεια της ανεπάρκειας, η κατά προτεραιότητα διατήρηση της vit.C εμφανίζεται, για παράδειγμα στον εγκέφαλο, εις βάρος των άλλων ιστών (γ): όπου το αυξημένο οξειδωτικό στρες μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις DHA, περιορισμένη ικανότητα ανακύκλωσης και κακή συσσώρευση ιστών μέσω εισροής DHA.

Ο(οι) μηχανισμός(-οί) στον οποίο βασίζονται οι ιδιαίτερα διαφορετικές συγκεντρώσεις αλλά και πάντα σταθερά επίπεδα της vit. C σε διάφορους ιστούς παραμένει σε μεγάλο βαθμό άγνωστη.

Η πιθανή ύπαρξη πολλαπλών ισομορφών ιστών του SVCT2 δεν έχει επιβεβαιωθεί, με αποτέλεσμα να υποτεθεί ότι το μεμονωμένο επίπεδο έκφρασης SVCT2 των κυττάρων των ιστών μπορεί να καθορίσει τα επίπεδα σταθερής κατάστασης του οργάνου της vit. C ανάλογα με τη διαθεσιμότητα πλάσματος. Αυτό σημαίνει ότι η σύνθεση του τύπου ιστού και κυττάρων είναι κυρίως υπεύθυνη.

Ωστόσο, στον εγκέφαλο των ινδικών χοιριδίων, για παράδειγμα, ανιχνεύονται σημαντικές διαφορές στην vit.C. Διαφορές στα επίπεδα C έχουν παρατηρηθεί μεταξύ των επιμέρους περιφερειών, με τις υψηλότερες συγκεντρώσεις να εντοπίζονται στην παρεγκεφαλίδα, η οποία φαίνεται επίσης φθάνει σε κοσρεσμό πρώτα [7]. Αυτό δεν συμπίπτει άμεσα με το ότι παρεγκεφαλίδα είναι η πιο πλούσια σε νευρώνες περιοχή του εγκεφάλου, αν και οι νευρώνες περιέχουν τις υψηλότερες συγκεντρώσεις του vit. C των εγκεφαλικών κυττάρων.

Επιπλέον, η περιφερειακή SVCT2-αφθονία έχει ερευνηθεί ως επί το πλείστον μέσω των επιπέδων έκφρασης RNA αφήνοντας λίγες πληροφορίες σχετικά με την πιθανή επίδραση, π.χ., μετά-μεταφραστικές τροποποιήσεων, ενεργοποίηση, ή /και μετεγκατάσταση της λειτουργικής πρωτεΐνης στην κυτταρική μεμβράνη.

3. Ο Μεταβολισμός της Βιταμίνης C

Σε αντίθεση με τα φυτά, έχουν εντοπιστεί και υπάρχουν μόνο στα θηλαστικά ορισμένα παράγωγα και ανάλογα του ASC, συμπεριλαμβανομένων και αρκετών γλυκοσιδών [68]. Ο μεταβολισμός του ASC συνδέεται στενά με την αντιοξειδωτική λειτουργία του.

Μέσω της δομής του enediol (Εικ. 5) που είναι ιδιαίτερα σταθεροποιημένη δομή και επηρεάζεται από την οξύτητα του μορίου, το ASC χρησιμεύει ως ένας αποτελεσματικός δότης ηλεκτρονίων σε βιολογικές αντιδράσεις. Στην παροχή της μείωσης των ισοδύναμων είτε ως συμπαράγοντας είτε ως απόσβεση των ελεύθερων ριζών, το ίδιο το ASC οξειδώνεται με μια συγκριτικά σταθερή ενδιάμεση ελεύθερη ρίζα, ελεύθερη ρίζα του ασκορβυλίου, τα δύο μόρια των οποίων μπορεί να είναι δυσανάλογα σε ένα φυσιολογικό pH από ένα μόριο ASC και ένα DHA [22, 69].

Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, DHA μειώνεται αποτελεσματικά ενδοκυτταρικά από έναν αριθμό τύπων κυττάρων, διατηρώντας έτσι το σύνολο ASC σταθερό. Συνεπώς, η ανακύκλωση της vit.C συνδέεται ιδιαίτερα με τον καταβολισμό του DHA, ο οποίος πραγματοποιείται μέσω υδρόλυσης σε 2,3-δικετοουλονικό οξύ και αποκαρβοξυλίωση σε l-ξυλονικό και l-lyxonate, τα οποία μπορούν να εισέλθουν στην οδό φωσφορικής πελόζης για περαιτέρω υποβάθμιση (Εικ. 5) [70].

Εικόνα 5. Σχηματικό περίγραμμα του μεταβολισμού της vit.C [21].

3.1 Ο Μηχανισμός Απέκκρισης και Επαναπρόσληψης της Βιταμίνης C

Ως μια εξαιρετικά υδρόφιλη ένωση χαμηλού μοριακού βάρους, το ASC αναμένεται να απεκκρίνεται αποτελεσματικά μέσω των νεφρών. Πράγματι, το ASC φιλτράρεται ποσοτικά μέσω του σπειραματίου και ιδιαίτερα δια της υδροστατικής διαφοράς δυναμικού της πίεσης και συγκεντρώνεται στα προ-ούρα και στη συνέχεια λαμβάνει χώρα η απορρόφηση του από το νερό (Εικ. 6). Εδώ, το pH πέφτει στο πέντε περίπου, με αποτέλεσμα την αύξηση του ποσοστού του μη ιονισμένου ασκορβικού οξέος με εκείνη του ASC.
Η αύξηση του ασκορβικού οξέος από <0,01% στο πλάσμα σε περίπου 15% στα προ-ούρα, που αντιπροσωπεύει μια διαφορά συγκέντρωσης 1500:1, θα είχε ως αποτέλεσμα για τα περισσότερα μόρια μια σημαντική παθητική επαναπορρόφηση, αλλά προφανώς δεν εμφανίζεται για το ασκορβικό οξύ πιθανώς λόγω της χαμηλής διαλυτότητας των λιπιδίων του. Αντ ‘αυτού, η επαναπρόσληψη του ASC στα εγγύς νεφρικά σωληνάρια ελέγχεται μέσω κορεσμού της ενεργητικής μεταφοράς του SVCT1.
Ωστόσο, για τα άτομα με κορεσμένα επίπεδα πλάσματος, η απέκκριση του πλεονάσματος vit.C είναι ποσοτική [71, 72].

Εικ. 6 Μηχανισμός Απέκκρισης και Επαναπρόσληψης της Vit.C

Εικ. 6 Μηχανισμός Απέκκρισης και Επαναπρόσληψης της Vit.C. Στο νεφρό, η vit.C φιλτράρεται αποτελεσματικά από τα σπειραματοειδή στον νεφρικό αυλό των σωληναρίων. Η επαναπορρόφηση υπό συνθήκες ανεπάρκειας vit.C επιτυγχάνεται κυρίως από τους μεταφορείς SVCT1 στην apical μεμβράνη, αν και η διάχυση από την luminal surface μπορεί επίσης να συμβάλει στη συνολική πρόσληψη. Όπως και στο εντερικό επιθήλιο, το ASC φαίνεται πιθανώς να απελευθερώνεται στη ροή του αίματος μέσω της διάχυσης, αλλά η έκταση και οι μηχανισμοί αυτού του μηχανισμού δεν είναι γνωστές λεπτομερώς. Οι μεταφορείς GLUT2 βρίσκονται στη basolateral μεμβράνη επιτρέποντας τη μεταφορά του DHA στο πλάσμα. Υπό κορεσμένες συνθήκες, το vit.C απεκκρίνεται ποσοτικά [5].

Η σημασία του SVCT1 για την εντερική πρόσληψη της vit.C και, ειδικότερα, για τη νεφρική επαναπρόσληψη έχει καταδειχθεί από την Corpe et al. η οποία έδειξε ότι τα ποντίκια Slc23a1-/- εμφανίζουν 18 φορές αυξημένη απέκκριση ASC, ιδιαίτερα χαμηλές δεξαμενές και ομοιόσταση της vit.C, και αυξημένη θνησιμότητα [33].
Επίσης, μοντελοποίησαν την επίδραση των γνωστών ανθρώπινων πολυμορφισμών στο SVCT1 στο επίπεδο κορεσμού του πλάσματος και κατέληξαν στο εκπληκτικό συμπέρασμα ότι το πιο σοβαρός πολυμορφισμός SNP (single mucleotide polymorphism) είναι ο A772G rs35817838, και είχε ως αποτέλεσμα μια μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα μικρότερη από 20 μM [32], δηλαδή, μια πιθανή δια βίου κατάσταση ανεπάρκειας vit.C ανεξάρτητα από την πρόσληψη.
Η νεφρική επαναπρόσληψη του ASC εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από τη συγκέντρωση. Ο Levine και οι συνεργάτες του έχουν δείξει λεπτομερώς ότι ο συντελεστής νεφρικής απέκκρισης του ASC κυμαίνεται από 0 έως 1 ανάλογα με την κατάσταση της vit.C του ατόμου, δηλαδή, που αντιστοιχεί στην ποσοτική επαναπρόσληψη σε άτομα με κακή κατάσταση vit.C και ποσοτική απέκκριση σε άτομα με κορεσμένη κατάσταση [71, 72].
Το γεγονός ότι ο λόγος απέκκρισης είναι περίπου 1 για προσλήψεις υψηλότερες από περίπου 500mg/ημέρα σε υγιή άτομα υποστηρίζει ότι η παθητική επαναπορρόφηση της vit.C δεν παίζει κανένα σημαντικό ρόλο στα νεφρά.

Πώς Επιτυγχάνεται η Ομοιόσταση της Σταθερής Κατάστασης της Βιταμίνης C μετά από του Στόματος Χορήγηση/Πρόσληψη;
Οι περισσότερες φαρμακοκινητικές των φαρμάκων χαμηλού μοριακού βάρους μπορούν να μοντελοποιηθούν με κινητική πρώτης τάξης εντός του θεραπευτικού εύρους τους, δηλαδή ο διπλασιασμός της δόσης έχει ως αποτέλεσμα διπλασιασμό της συγκέντρωσης στο πλάσμα σε σταθερή κατάσταση.
Ωστόσο, ο κυρίαρχος ρόλος των ενεργών μηχανισμών μεταφοράς που ανταποκρίνονται στον κορεσμό στην απορρόφηση, την κατανομή και την απέκκριση του ASC έχει ως αποτέλεσμα τη μη γραμμική δοσοεξαρτώμενη φαρμακοκινητική της vit.C. Με την αύξηση της πρόσληψης vit.C, η συγκέντρωση σταθερής κατάστασης στο πλάσμα φθάνει σε μέγιστο επίπεδο περίπου 70–80 μM (αντιστοιχεί σε 12,32-14,05mg) [71, 72].
Από τη διαθέσιμη βιβλιογραφία, φαίνεται ότι μια ημερήσια πρόσληψη περίπου 200-400mg vit.C εξασφαλίζει κορεσμό του αίματος σε υγιή άτομα [21].
Κατά τη διάρκεια περιόδων τροποποιημένης κατανομής λόγω προσωρινών φυσιολογικών αναγκών, όπως η εγκυμοσύνη ή ο αυξημένος κύκλος εργασιών κατά τη διάρκεια μιας νόσου ή του καπνίσματος, απαιτούνται υψηλότερες προσλήψεις για τη διατήρηση επαρκών επιπέδων.

Μπορεί να είναι δυνατή η υπέρβαση του ομοιοστατικού επιπέδου κορεσμού των 70–80μM κατά αρκετές φορές μέσω πολλαπλών υψηλών ημερήσιων δόσεων της vit.C.
Για παράδειγμα, μια δόση 2 g vit.C χορηγούμενη τρεις φορές την ημέρα είναι πιθανό να οδηγήσει σε σταθερή συγκέντρωση στο πλάσμα περίπου 250μM (που αντιστοιχεί σε 44mg στο πλάσμα) ([14]).
Ωστόσο, τα πιθανά οφέλη για την υγεία από τέτοια επίπεδα δεν έχουν ακόμη τεκμηριωθεί.

3.2 H Επίδραση των Μορφών και Σκευασμάτων της Χορήγησης της βιταμίνης C
Έχουν γίνει αρκετές προσπάθειες παράκαμψης της μέγιστης συγκέντρωσης στο πλάσμα της σταθερής κατάστασης της συγκέντρωσης περίπου 70–80μM που είναι εφικτή μέσω της από του στόματος χορήγησης.
Μια σύνθεση αργής αποδέσμευσης θεωρητικά θα επέκτεινε την περίοδο πρόσληψης με αποτέλεσμα μια παρατεταμένη και συνεπώς αυξημένη συσσωρευμένη πρόσληψη αυξάνοντας έτσι τη συνολική έκθεση.
Ωστόσο, η μελέτη των Viscovich et al. δεν βρήκε σημαντικές διαφορές στην έκθεση ή σε άλλες φαρμακοκινητικές μεταβλητές μεταξύ συμπληρωμάτων vit.C απλής και αργής αποδέσμευσης που χορηγήθηκαν σε καπνιστές, ούτε κατά την έναρξη της μελέτης ούτε μετά από 4 εβδομάδες χορήγησης των συμπληρωμάτων [30]. Μια άλλη προσέγγιση για την αύξηση της μέγιστης επιτεύξιμης συγκέντρωσης στο πλάσμα μέσω της από του στόματος χορήγησης ήταν τα λιποσώματα.
Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες ενός bolus τεσσάρων γραμμαρίων λιποσώ-ενθυλακωμένης vit.C συγκρίθηκαν με εκείνες της απλής vit.C και του εικονικού φαρμάκου σε έντεκα εθελοντές σε μια δοκιμή διασταύρωσης [73]. Οι συγγραφείς βρήκαν μια αύξηση 35% στην έκθεση (AUC0-4hours) με Cmax πλάσματος περίπου 200 μM μετά από 3 ώρες.
Δυστυχώς, οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα δεν μετρήθηκαν πέρα από το χρονικό σημείο των 4 ωρών. Σε μια προσπάθεια να δείξουν μια πιθανή βιολογική σημασία της αυξημένης κατάστασης της vit.C πλάσματος, οι συμμετέχοντες υποβλήθηκαν σε μερική ισχαιμία 20 λεπτών που προκλήθηκε από μια περιχειρίδα πίεσης του αίματος στα 200 mmHg.
Ωστόσο, δεν παρατηρήθηκε ευεργετική επίδραση στο οξειδωτικό στρες που προκαλείται από την ισχαιμία-επαναιμάτωση στην υπεροξείδωση των λιπιδίων σε συνάρτηση με εκείνη της μη ενθυλακωμένης δόσης της vit.C [73, 74].
Σε μια άλλη εξελιγμένη προσέγγιση, η ιδιαίτερη ικανότητα του εγκεφάλου να προσλαμβάνει την vit.C έχει χρησιμοποιηθεί με τη σύνδεση της vit.C στην επιφάνεια των λιποσωμάτων που περιέχουν χημειοθεραπευτικά φάρμακα, δημιουργώντας έτσι ένα εγκέφαλο-συγκεκριμένο σύστημα χορήγησης φαρμάκων με τη χρήση των ενδογενών μηχανισμών μεταφοράς της vit.C [75].

3.3 Η Επίδραση της Ενδοφλέβιας Οδού Χορήγησης της Βιταμίνης C
Η ενδοφλέβια χορήγηση φαρμάκων παράγει γενικά μια προβλέψιμη συγκέντρωση στο πλάσμα αποφεύγοντας τους περιορισμούς απορρόφησης, με αποτέλεσμα την 100% βιοδιαθεσιμότητα.
Ειδικά για την vit.C, η ενδοφλέβια χορήγηση παρακάμπτει τους μηχανισμούς απορρόφησης που μπορούν να κορεστούν. Αυτό ουσιαστικά αφαιρεί το ανώτατο όριο της μέγιστης επιτεύξιμης συγκέντρωσης στο πλάσμα.

Αυτή η προσέγγιση έχει ως αποτέλεσμα μια προβλέψιμη συγκέντρωση σταθερής κατάστασης στο πλάσμα, η οποία θα παραμείνει σταθερή έως ότου διακοπεί η έγχυση.
Για την vit.C, μπορεί να παρατηρηθεί γραμμική σχέση μεταξύ δόσης και Cmax για δόσεις έως περίπου 70g/m2 σε ανθρώπους, όπως προκύπτει από κλινικές φαρμακοκινητικές μελέτες, με αποτέλεσμα μια συγκέντρωση στο πλάσμα περίπου 50mM (αντιστοιχεί σε 8.799,72mg, Εικ. 7, υπολογισμοί με βάση [14,76]). Για υψηλότερες δόσεις, η γραμμικότητα φαίνεται να εξαφανίζεται και μοιάζει με ένα επίπεδο κορεσμού. Ωστόσο, απαιτούνται περισσότερα δεδομένα για να διαπιστωθεί εάν τα 50mM αποτελούν ανώτερη συγκέντρωση vit.C σταθερής κατάστασης στο πλάσμα.

Εικόνα 7. Σχέση μεταξύ της δόσης έγχυσης της vit. C και Cmax πλάσματος σε ασθενείς με καρκίνο

Εικόνα 7. Σχέση μεταξύ της δόσης έγχυσης της vit. C και Cmax πλάσματος σε ασθενείς με καρκίνο, όπως καταρτίζονται από [14,76]. Τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι υπάρχει γραμμική σχέση μεταξύ δόσης και Cmax για δόσεις μεταξύ 1 και 70 g/m2 (p < 0,001, r2 > 0,99), ενώ τα αποτελέσματα υψηλότερων δόσεων δεν μεταφράζονται σε υψηλότερη Cmax πλάσματος.

3.4 Η Διανομή της Βιταμίνης C στους Ιστούς και στα Όργανα του Σώματος

Όπως για όλες τις ενώσεις στην κυκλοφορία, η κατανομή της vit.C μετά την έγχυση εξαρτάται τουλάχιστον αρχικά από την αγγείωση των διαφόρων ιστών.

Ενώ οι συγκεντρώσεις mM πλάσματος δεν φαίνεται να επηρεάζουν τη φυσιολογική κατανομή των ιστών πέρα από τον κορεσμό, έχει δημιουργηθεί ένα ιδιαίτερο ενδιαφέρον για τους κακοήθεις αγγειακούς όγκους, καθώς η vit.C έχει αποδειχθεί κυτταροτοξική για τα καρκινικά κύτταρα αλλά όχι για τα φυσιολογικά κύτταρα σε υψηλές συγκεντρώσεις σε in vitro και in vivo μελέτες, πιθανώς μέσω μιας προ-οξειδωτικής λειτουργίας [77, 78, 79].

Στην μελέτη των Campell et al. [80] μετρήθηκαν ASC συγκεντρώσεις στον ιστό του όγκου μετά από χορήγηση υψηλής δόσης της vit.C σε ένα μοντέλο ποντικιού και διαπίστωσε ότι οι καθημερινές ενέσεις ήταν απαραίτητες για να καθυστερήσει την ανάπτυξη του όγκου και να καταστείλει τον παράγοντα μεταγραφής hypoxia-inducible factor 1.

Σε μια προσπάθεια να μιμηθούν τα ποσοστά διάχυσης του ιστού και τη διαθεσιμότητα και στον κανονικό και στον καρκινικό ιστό, οι Kuiper και οι συνεργάτες [81] χρησιμοποίησαν ένα πολυκυτταρικό, τρισδιάστατο φαρμακοκινητικό μοντέλο για να μετρήσουν τις παραμέτρους διάχυσης ASC και μεταφοράς μέσω του πυκνού ιστού in vitro.

Ήταν σε θέση να προσομοιώσουν τη διάχυση υπό διάφορες συνθήκες, συμπεριλαμβανομένων των όγκων, και κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι οι υπερφυσιολογικές συγκεντρώσεις του ASC, εφικτές μόνο με ενδοφλέβια έγχυση, είναι απαραίτητες για την αποτελεσματική παροχή ASC σε κακοήθεις αγγειακούς όγκους [81].

Χρησιμοποιώντας αυτά τα δεδομένα, επαναπροσδιορίστηκε πρόσφατα ο φυσιολογικός κορεσμός του σώματος που λαμβάνεται με επαρκή από του στόματος χορήγηση για να είναι σε θέση να διαχέεται και για να καλύψει την απόσταση μεταξύ των αγγείων σε κανονικό καλά διαποτισμένο ιστό, και έτσι να παρέχει επαρκή vit.C για ολόκληρο το σώμα.

Εκτός από αυτό, πολύ λίγα είναι γνωστά για το όργανο και την ομοιόσταση των ιστών μετά από ενδοφλέβια έγχυση υψηλής δόσης vit.C.

3.5 Ο Χρόνος Ημίσειας Ζωής και Απέκκριση της Βιταμίνης C από το Πλάσμα

Στον φυσιολογικό ιστό, ο μεταβολισμός του ASC δεν έχει αποδειχθεί ότι αποκλίνει από το γενικό μοτίβο που απεικονίζεται στην εικόνα 4.

Η Vit.C αποβάλλεται γρήγορα μέσω σπειραματικής διήθησης χωρίς σημαντική επαναπρόσληψη. Αυτό καθιστά τη σταθερά ημίσειας ζωής και την κινητική αποβολής πρώτη προτεραιότητα[13].

Αρκετές φαρμακοκινητικές μελέτες υψηλής δόσης vit.C έχουν υπολογίσει σταθερό τον χρόνο ημίσειας ζωής αποβολής (δηλ. το χρονικό διάστημα που απαιτείται προκειμένου να αποβληθεί το 50% της Vit.C) σε περίπου 2 ώρες μετά τη διακοπή της ενδοφλέβιας έγχυσης [14, 76 ,84, 85, 86].

Αυτό υποδηλώνει ότι οι συγκεντρώσεις του εύρους mM του πλάσματος που επιτυγχάνονται με ενδοφλέβια έγχυση ομαλοποιούνται σε φυσιολογικά επίπεδα σε περίπου 16 ώρες.

3.6 Παράγοντες που επηρεάζουν την Ομοιόσταση της Βιταμίνη C

Όπως περιγράφεται λεπτομερώς στα παραπάνω, η ομοιόσταση της vit.C ελέγχεται αυστηρά σε υγιή άτομα που οδηγούν σε μια σύνθετη σχέση μεταξύ των επιπέδων σταθερής κατάστασης των διαφόρων σωματικών οργάνων και ιστών.

Αυτή η διασύνδεση εξαρτάται κυρίως από τη διαθεσιμότητα της vit.C στη διατροφή και τις ειδικές «διαμορφώσεις» και τα επίπεδα έκφρασης των SVCTs των ιστών.

Ωστόσο, μια σειρά από άλλους παράγοντες μπορεί να επηρεάσουν την προσπάθεια του σώματος να ελέγξει την ομοιόσταση της vit.C, και ορισμένοι σημαντικοί παράγοντες αναλύονται παρακάτω.

3.7 Η Επιρροή των Πολυμορφισμών στην Ομοιόσταση της Βιταμίνη C

Με την αναγνώριση της σημασίας των SVCTs για τη ρύθμιση της ομοιόστασης της vit.C και την εξέλιξη των τεχνικών γονιδιωματικής αλληλουχίας, έχει καταστεί σαφές ότι υπάρχει ένας μεγάλος αριθμός πολυμορφισμών που επηρεάζουν το επίπεδο σταθερής κατάστασης της vit.C.

Αυτό έχει αναθεωρηθεί λεπτομερώς αλλού [3], αλλά λίγα είναι γνωστά για τις πιθανές κλινικές επιπτώσεις αυτών. Μια μελέτη τυχαιοποίησης Mendelian σε 83.256 άτομα από τη γενική μελέτη πληθυσμού της Κοπεγχάγης χρησιμοποίησε μια γενετική παραλλαγή rs33972313 σε Slc23a1 με αποτέλεσμα την υψηλότερη από τη μέση κατάσταση vit.C για να εξετάσει εάν η βελτιωμένη κατάσταση της vit.C συνδέεται με χαμηλό κίνδυνο ισχαιμικής καρδιακής νόσου και θνησιμότητας όλων των αιτίων [87].

Οι συγγραφείς διαπίστωσαν ότι η υψηλή πρόσληψη φρούτων και λαχανικών συσχετίστηκε με χαμηλό κίνδυνο ισχαιμικής καρδιακής νόσου και θνησιμότητας από όλες τις αιτίες. Τα μεγέθη των επιπτώσεων ήταν συγκρίσιμα για την vit.C, αν και όχι σημαντικά.

Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, μελέτες μοντελοποίησης έχουν προτείνει ότι το λειτουργικά φτωχότερο αλληλόμορφο SVCT που έχει προσδιοριστεί μέχρι στιγμής (A772G, rs35817838) έχει ως αποτέλεσμα ένα επίπεδο κορεσμού πλάσματος μόνο το ένα τέταρτο του πληθυσμού υποβάθρου που αντιστοιχεί σε μια κατάσταση δια βίου ανεπάρκειας της vit.C [11]. Θα ήταν πράγματι ενδιαφέρον να δοκιμαστεί πώς αυτό το αλληλόμορφο επιδρά στη νοσηρότητα και στη θνησιμότητα.

4 Η Βιταμίνη C και το Κάπνισμα

Το κάπνισμα είναι μια σημαντική πηγή οξειδωτικών και οι εκτιμήσεις έχουν προτείνει ότι κάθε ριπή ενός τσιγάρου ισούται με την εισπνοή περίπου 1014 ελευθέρων ριζών πίσσας και 1015 ελευθέρων ριζών αερίων [88].

Δεν αποτελεί έκπληξη, ότι αυτό αποτελεί και αντλεί ένα σημαντικό φόρτο για την αντιοξειδωτική άμυνα του σώματος, όπως αποδεικνύεται από μια επίμονη σχέση μεταξύ του καπνού και της κακής αντιοξειδωτικής κατάστασης γενικά, και την κακή κατάσταση της vit.C ειδικότερα [19, 27].

Το ενεργό κάπνισμα συνήθως εξαντλεί την δεξαμενή της vit.C κατά 25-50% σε σύγκριση με τους μη καπνιστές [89], ενώ η έκθεση στον καπνό, και στον καπνό του περιβάλλοντος έχει ως αποτέλεσμα μια πτώση περίπου στο ήμισυ αυτού του μεγέθους [90, 91].

 Η άμεση απάντηση της εξάντλησης της vit.C που προκαλείται από το κάπνισμα έχει διερευνηθεί και έχει αποδειχθεί ότι ο οργανισμός αποκαθιστά αμέσως περίπου το ήμισυ της εξάντλησης της vit.C που παρατηρήθηκε ως αποτέλεσμα του καπνίσματος [92].

Αυτή η άμεση αν και μερική ανάκαμψη έχει δείξει ένα οξειδωτικό στρες που μεσολαβεί στην εξάντληση της vit.C που προκαλείται από το κάπνισμα. Επιπλέον, τόσο το οξειδωτικό στρες όσο και η ανακύκλωση του ASC προκαλούνται από το κάπνισμα και είναι ανεξάρτητα από την αντιοξειδωτική πρόσληψη [19, 93].

Ωστόσο, η έλλειψη πλήρους ανάκαμψης υποδηλώνει ότι άλλοι παράγοντες συμβάλλουν επίσης στη χαμηλότερη κατάσταση της vit.C μεταξύ των καπνιστών. Μελέτες έχουν δείξει ότι η διαφορά στην κατάσταση της vit.C μεταξύ καπνιστών και μη καπνιστών δεν σχετίζεται με την τροποποιημένη φαρμακοκινητική της vit.C [29, 30].

Ωστόσο, δεδομένου ότι οι καπνιστές γενικά έχουν χαμηλότερη πρόσληψη φρούτων και λαχανικών και μεγαλύτερη πρόσληψη λίπους σε σύγκριση με τους μη καπνιστές [94], αυτό μπορεί να εξηγήσει τη διαφορά στα επίπεδα της vit.C που παρατηρούνται μεταξύ των πρώην καπνιστών και των μη καπνιστών [20].

Πράγματι, μια ανάλυση της δεύτερης εθνικής έρευνας εξέτασης υγείας και διατροφής (NHANES II) επιβεβαίωσε ότι η πρόσληψη vit.C μεταξύ των καπνιστών είναι σημαντικά χαμηλότερη από εκείνη των μη καπνιστών, αλλά και ότι ο αυξημένος κίνδυνος της κακής κατάστασης της vit.C ήταν ανεξάρτητος από αυτή τη χαμηλότερη πρόσληψη [95].

Έχουν γίνει διάφορες προσπάθειες για την εκτίμηση της ποσότητας vit.C που απαιτείται για την αντιστάθμιση του καπνίσματος. Η μελέτη των Schectman et al. ανέλυσε τα δεδομένα του NHANES II, συγκρίνοντας την ημερήσια πρόσληψη έναντι των συγκεντρώσεων vit.C στον ορό μεταξύ 4182 καπνιστών και 7020 μη καπνιστών.

Υπολόγισαν με ανάλυση παλινδρόμησης ότι οι καπνιστές θα χρειαστούν επιπλέον ποσότητα ανά ημέρα για να ξεπεράσουν τις δυσμενείς επιπτώσεις του καπνίσματος στο καθεστώς της vit.C [95]. Σε ξεχωριστή ανάλυση, συνήχθη το συμπέρασμα ότι οι καπνιστές χρειάζονται συγκεκριμένα αυξημένη πρόσληψη την ημέρα για να μειώσουν τον κίνδυνο ανεπάρκειας vit.C σε σχέση με τους μη καπνιστές [97]. Τα αποτελέσματα αυτά υποστηρίχθηκαν αργότερα έμμεσα από Lykkesfeldt et al. χρησιμοποιώντας μια διαφορετική προσέγγιση. Μετρώντας την αναλογία οξείδωσης σταθερής κατάστασης της vit.C σε καπνιστές και μη καπνιστές, αποδείχθηκε ότι, ιδίως, οι καπνιστές με κακή κατάσταση vit.C είχαν αυξημένη οξείδωση σταθερής κατάστασης της δεξαμενής τους της vit.C σε σύγκριση με τους μη καπνιστές [18].

5 Η Εγκυμοσύνη και η Βιταμίνη C

Αρκετές προκλινικές μελέτες έχουν καταδείξει τη σημασία του vit.C στην πρώιμη ανάπτυξη, ιδίως εκείνη του εγκεφάλου και της γνωστικής λειτουργίας [61, 64, 99, 100, 101]. Στους ανθρώπους, μελέτες έχουν δείξει ότι η κακή μητρική κατάσταση στην vit.C οδηγεί σε αυξημένο εμβρυϊκό οξειδωτικό στρες, μειωμένη εμφύτευση και αυξημένο κίνδυνο επιπλοκών, συμπεριλαμβανομένης της προεκλαμψίας [102, 103].

Δεν είναι σαφές σε ποιο βαθμό συμπληρώματα vit.C  μπορούν να βελτιώσουν αυτόν τον κίνδυνο. Οι λίγες ελεγχόμενες μελέτες που έχουν διεξαχθεί έχουν παραγάγει ανάμεικτα αποτελέσματα [104, 105, 106, 107], αλλά δυστυχώς, καμία από αυτές δεν έχει εξετάσει το καθεστώς της vit.C στη διαδικασία πρόσληψης ή κατανομής και, ως εκ τούτου, έχουν πολύ περιορισμένη αξία.

Κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, το ανθρώπινο έμβρυο βασίζεται πλήρως σε επαρκή μητρική πρόσληψη vit.C και μεταφορά transplacental της vit.C. Τα πειραματικά στοιχεία δείχνουν ότι η μεταφορά αυτή διέπεται κυρίως από τον SVCT2 και, ως εκ τούτου, αποτελεί το κύριο μέσο παροχής vit.C εμβρυϊκού [60].

Αναμενόμενα, η μητρική κατάσταση της vit.C έχει αποδειχθεί ότι μειώνεται σταδιακά από το 1ο έως το 3ο τρίμηνο [108].

6 Η Βιταμίνη C στη Συστηματική φλεγμονή και το Οξειδωτικό Στρες

Μια πληθώρα ασθενειών, συμπεριλαμβανομένων των μολυσματικών ασθενειών, του καρκίνου, των καρδιαγγειακών παθήσεων, του εγκεφαλικού επεισοδίου, του διαβήτη, και της σήψης, έχουν συσχετιστεί με την κακή κατάσταση vit.C [20, 21].

Σημαντικά επιδημιολογικά στοιχεία έδειξαν ότι η ανεπάρκεια vit.C επηρεάζει αρνητικά ανεξάρτητους παράγοντες κινδύνου, για παράδειγμα, της ανάπτυξης καρδιαγγειακών παθήσεων [15].

Ωστόσο, η αιτιώδης συνάφεια μεταξύ της αιτιολογίας της νόσου και της κατάστασης της vit.C παραμένει σπάνια, εκτός από εκείνη του σκορβούτου [108]. Η μειωμένη κατάσταση vit.C στην ασθένεια εξηγείται συχνά από ένα συνδυασμό μερικές φορές μαζικά αυξημένη ανακύκλωση και αποβολή λόγω του οξειδωτικού στρες και της φλεγμονής και μια μειωμένη διαιτητική πρόσληψη της vit.C που σχετίζεται με τη νόσο [82, 110].

Μια προφανής επίδειξη της αυξημένης ανακύκλωσης και αποβολής της vit.C σε μια ασθένεια είναι ότι οι μεγάλες δόσεις που συχνά απαιτούνται προκειμένου να επαναφέρουν στο άτομο το επίπεδο της  vit.C ενός υγιούς. Αυτές οι δόσεις υπερβαίνουν πάρα πολλές φορές εκείνες που είναι απαραίτητες για να κορεστεί ένα υγιές άτομο [111].

Ένα τρέχον παράδειγμα είναι οι ασθενείς με σηψαιμία όπου η συστηματική φλεγμονή και το οξειδωτικό στρες αυξάνουν ιδιαίτερα τις δαπάνες σε vit.C [112, 113]. Πρόσφατα δημοσιευμένα δεδομένα για ασθενείς με κρίσιμη ασθένεια (n = 44, σηπτικοί και μη ιάσημοι) δείχνουν ότι οι πραγματικές συγκεντρώσεις vit.C στο πλάσμα είναι κατά μέσο όρο 60% χαμηλότερες από τις τιμές που προβλέπονται από την πρόσληψη vit.C ασθενών κατά τη διάρκεια της νοσηλείας (είτε εντερική είτε παρεντερική διατροφή) [111].

Αν και είναι πιθανές αρκετές αιτίες της εξάντλησης της vit.C, π.χ. αλληλεπιδράσεις με τη χορηγούμενη φροντίδα και θεραπευτικά που ενδέχεται να επηρεάσουν τη βιοδιαθεσιμότητα της vit.C, τα δεδομένα υποδεικνύουν σημαντικές μεταβολές στη φαρμακοκινητική της vit.C σε αυτή την ομάδα ασθενών, οι οποίες αντικατοπτρίζονται από τη διαφορά στην σχεδόν γραμμική πορεία της καμπύλης συγκέντρωσης πλάσματος που αντιτίθεται στην προβλεπόμενη αύξηση με την πάροδο του χρόνου.

Το κατά πόσον η αποκατάσταση της φυσιολογικής κατάστασης vit.C σε ασθενείς με κρίσιμη ασθένεια έχει σημαντικό κλινικό αντίκτυπο στην πρόγνωση της νόσου μένει να καθοριστεί, αλλά τα ελπιδοφόρα αποτελέσματα εμφανίζονται [114, 115] και οι ελεγχόμενες δοκιμές βρίσκονται σε εξέλιξη. Μια πολύ πρόσφατη μετά-ανάλυση δείχνει ότι η θεραπεία με vit.C μειώνει σημαντικά την παραμονή των ασθενών στη μονάδα εντατικής θεραπείας [116].

7 Η Βιταμίνη C στον Διαβήτη

Στο διαβήτη, τα μειωμένα επίπεδα vit.C στο πλάσμα αναφέρονται τόσο σε ινσουλίνοεξερτώμενους όσο και σε μη ινσουλινοεξαρτώμενους διαβητικούς ασθενείς [117, 118, 119, 120].

Μια προοπτική αξιολόγηση των ηλικιωμένων ενηλίκων στα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας-Αμερικανική Ένωση Συνταξιούχων (NIHAARP), Μελέτη κοόρτης Διατροφή και Υγεία, δείχνουν ότι η χρήση των συμπληρωμάτων vit.C μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο διαβήτη, υποστηρίζοντας περαιτέρω έρευνες και ελεγχόμενες δοκιμές για τον εντοπισμό μιας υποτιθέμενης σχέσης μεταξύ των επιπέδων vit.C και διαβήτη [121].

Συμπλήρωση με vit.C έδειξε αυξημένη ευαισθησία στην ινσουλίνη και την έκφραση του μεταφορέα SVCT2 στο σκελετικό μυ σε διαβητικούς ασθενείς τύπου 2 [122], υποστηρίζοντας τα ευρήματα αυτά ότι, η πρόσληψη υψηλής δόσης ασκορβικού οξέος άσκησε ευεργετική επίδραση στη διατήρηση της ομοιόστασης του σακχάρου στο αίμα και στη μείωση της αντίστασης στην ινσουλίνη σε διαβητικούς ασθενείς τύπου 2 [120].

Σε μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη διασταυρούμενη μελέτη ασθενών με διαβήτη τύπου 2, η πρόσληψη vit.C δύο φορές ημερησίως για τέσσερις μήνες βελτίωσε σημαντικά την ομοιόσταση της γλυκόζης, καθώς και παρατηρήθηκε μειωμένη αρτηριακή πίεση σε σύγκριση με τους ασθενείς της ομάδας ελέγχου που έλαβαν εικονικό φάρμακο, συνδέοντας το συμπλήρωμα vit.C με τη βελτίωση της ισορροπίας σακχάρου στο αίμα και την καρδιαγγειακή λειτουργία [123].

Σε νεαρούς ασθενείς με διαβήτη τύπου 1, η κακή κατάσταση vit.C συνδέθηκε με αυξήσεις στο αρτηριακό αγγειακό τοίχωμα, υποδεικνύοντας έναν υποτιθέμενο αυξημένο κίνδυνο αθηροσκληρωτικής νόσου σε αυτούς τους ασθενείς [124].

Σε διαβητικούς ασθενείς τύπου 2 με στεφανιαία νόσο, ένα συμπλήρωμα υψηλής δόσης για 4 εβδομάδες μείωσε τους κυκλοφορούντες δείκτες θρόμβωσης, υποστηρίζοντας έναν ευεργετικό ρόλο της vit.C στο αγγειακό σύστημα [125].

Συλλογικά, τα παραπάνω στοιχεία δείχνουν ότι ο υψηλότερος βαθμός ανακύκλωσης και αποβολής της vit.C στο διαβήτη, μπορεί να αντισταθμιστεί με συμπληρώματα.

Ωστόσο, εάν βελτιώνει επίσης τη μακροπρόθεσμη πρόγνωση μένει να αξιολογηθεί.

8 Η Βιταμίνη C στην Αλωπεκία

Ο Valdes F. στην μελέτη του για την βιταμίνη  C αναλύει (126): «Η βιταμίνη C, ή ασκορβικό οξύ, είναι μια υδατοδιαλυτή βιταμίνη.

Είναι ένα ισχυρό αντιοξειδωτικό που εμποδίζει την οξείδωση των λιποπρωτεϊνών χαμηλής πυκνότητας και την βλάβη των κυττάρων από την επίδραση των ελεύθερων ριζών.

Δρα επίσης ως αναγωγικός μεσολαβητής απαραίτητος για τη σύνθεση των ινών κολλαγόνου μέσω της υδροξυλίωσης της λυσίνης (lysine) και της προλίνης.

Η βιταμίνη C διαδραματίζει ουσιαστικό ρόλο στην εντερική απορρόφηση του σιδήρου λόγω της χηλικής ιδιότητας της και μειώνει την επίδρασή του, βοηθώντας την κινητοποίηση σιδήρου και την εντερική απορρόφηση (126)».

Ως εκ τούτου, η πρόσληψη βιταμίνης C είναι σημαντική σε ασθενείς με απώλεια μαλλιών που σχετίζεται με έλλειψη σιδήρου.

Οι Gropper SS και συνεργάτες και οι Fleming JD στις μελέτες τους περιγράφουν ότι (127, 128): «Οι άνθρωποι είναι φυσικά ελλιπείς σε ένα ένζυμο που ονομάζεται L-gulonolactone οξειδάση που απαιτείται για τη σύνθεση της βιταμίνης C, και ως εκ τούτου θα πρέπει να λαμβάνουν βιταμίνη C μέσω της διατροφής τους. Τα εσπεριδοειδή, οι πατάτες, οι ντομάτες, οι πράσινες πιπεριές και τα λάχανα έχουν ιδιαίτερα υψηλές συγκεντρώσεις βιταμίνης C (127).

Αν και η ανεπάρκεια βιταμίνης C συνδέεται συνήθως με ανωμαλίες των μαλλιών, δεν υπάρχουν δεδομένα που να συσχετίζουν τα επίπεδα βιταμίνης C και την τριχόπτωση (128)».

9 Η Βιταμίνη C στην Ατοπική Δερματίτιδα

Η μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας των Kaiqin Wang και συνεργατών (129), για τον Ρόλο της βιταμίνης C στις δερματικές ασθένειες περιγράφει: «Η ατοπική δερματίτιδα (AΔ) είναι μια χρόνια υποτροπιάζουσα φλεγμονή του δέρματος που σχετίζεται και με αλλεργίες.

Οι βλάβες χαρακτηρίζονται από ερυθηματώδεις βλατίδες με κνησμό ή κλιμάκωση, που επηρεάζουν παιδιά και ενήλικες.

Η δομική ή λειτουργική βλάβη του δερματικού φραγμού είναι βαρύνουσας σημασίας. Τα κερατινοκύτταρα και τα μεσοκυτταρικά λιπίδια τους είναι σημαντικά συστατικά του ανθρώπινου δερματικού φραγμού.

Η βιταμίνη C μπορεί να επάγει τη διαφοροποίηση των κερατινοκυττάρων και την παραγωγή διάμεσου υλικού (129)».

Οι συντάκτες της μελέτης ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας Kaiqin Wang και  συνεργάτες (129) καταλήγουν:

«Με την αύξηση στα κλινικά συμπτώματα της ΑΔ τα επίπεδα βιταμίνης C και κεραμίδης μειώθηκαν, γεγονός που δείχνει, ότι τα επίπεδα βιταμίνης C και κεραμίδης (Ceramides) και η σοβαρότητα της ΑΔ συσχετίζονται θετικά».

10. Η Επίδραση των Ελευθέρων Ριζών Οξυγόνου (ROS) και Ελευθέρων Ριζών Αζώτου (RNS) στην Μιτοχονδριακή Δυσλειτουργία και οι Μιτοχονδριακές Αλλαγές στην Κατάθλιψη Και οι Επιδράσεις της Βιταμίνης C

Η μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας των Piotr Czarny και συνεργατών [130] με τίτλο Η αλληλεπίδραση μεταξύ φλεγμονής, του οξειδωτικού στρες, της βλάβης του DNA, της επιδιόρθωσης DNA και της μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας στην κατάθλιψη, αναλύοντας τις μελέτες των Green DR, Kroemer G. … He Y  και συνεργατών περιγράφει ότι [131-150]: «Η παραγωγή ενέργειας στην αλυσίδα μεταφοράς ηλεκτρονίων (ETC) είναι η κύρια λειτουργία των μιτοχονδρίων. Ωστόσο, λόγω αυτής της λειτουργίας, τα εν λόγω οργανίδια αποτελούν την κύρια πηγή των ROS και RNS [131].

Για το λόγο αυτό, τα μιτοχόνδρια είναι ιδιαίτερα ευάλωτα στις διαταραχές στα συστήματα αντιοξειδωτικής άμυνας. Η κατάθλιψη βρέθηκε να σχετίζεται με την αύξηση της παραγωγής του mtROS/RNS, η οποία θα μπορούσε να υποδηλώνει δυσλειτουργία των μιτοχονδρίων [132, 133].

Επιπλέον, υπάρχουν διαταραχές στην ομοιόσταση ασβεστίου που έχουν αντίκτυπο σε διαφορετικά μόρια σήματος ζωτικής σημασίας [133].

Ακόμη περισσότερο, η κατάθλιψη συσχετίστηκε με την εξασθένιση του ETC. Χρησιμοποιώντας ένα ζωικό μοντέλο κατάθλιψης, αποδείχθηκε ότι τα συγκροτήματα I, III και IV του ETC καθώς και η κινάση της κρεατίνης ανεστάλησαν στον εγκεφαλικό φλοιό και στην παρεγκεφαλίδα των αρουραίων [134].

Επιπλέον, μειώθηκαν τα επίπεδα ενός σημαντικού τμήματος του ETC, δηλαδή του CoQ10, στον ορό και στα PBMC των καταθλιπτικών ασθενών, γεγονός που μπορεί επίσης να υποδηλώνει δυσλειτουργία των μιτοχονδρίων [135, 136].

Επίσης, μείωση στην παραγωγή ATP στα μιτοχόνδρια διαπιστώθηκε σε PBMC των καταθλιπτικών ασθενών [133, 155].

Η ακεραιότητα του mtDNA είναι σημαντική. Σε αντίθεση με το πυρηνικό DNA, το mtDNA είναι παρόν σε εκατοντάδες έως χιλιάδες αντίτυπα ανά μιτοχονδρίων, έτσι το σοβαρά κατεστραμμένο mtDNA μπορεί να υποβαθμιστεί [136].

Αν και το μιτοχονδριακό DNA αποτελείται μόνο από περίπου 16.6 kbp και κωδικοποιεί 37 γονίδια, τα περισσότερα από αυτά κωδικοποιούν τις βασικές πρωτεΐνες του ETC.

Ως εκ τούτου, βλάβη στο mtDNA μπορεί να οδηγήσει σε μιτοχονδριακή δυσλειτουργία και παθολογικές καταστάσεις.

Το φαινόμενο αυτό θα μπορούσε επίσης, τουλάχιστον εν μέρει, να εξηγήσει ορισμένες παρατηρήσεις που έγιναν σε ασθενείς με κατάθλιψη.

Επιπλέον, οι βλάβες στην αποκατάσταση ζημιών πυρηνικού DNA που έχουν ανακαλθφθεί, μπορεί να αντανακλούν την κατάσταση στα μιτοχόνδρια, δεδομένου ότι οι πρωτεΐνες που εμπλέκονται σε αυτή τη διαδικασία στα μιτοχόνδρια κωδικοποιούνται από τα ίδια γονίδια με τα πυρηνικά [136, 137, 138, 139, 140].

Με βάση αυτή την υπόθεση, εντοπίστηκε ένα αυξημένο επίπεδο διαγραφής στο mtDNA απομονωμένο από τους μυς των ασθενών με κατάθλιψη. Αυτού του είδους οι ζημιές προκαλούνται είτε από το υπεριώδες φως είτε από τις ROS/RNS [140].

Επιπλέον, ο αριθμός αντιγραφής mtDNA ήταν χαμηλότερος, ενώ το επίπεδο του μιτοχονδριακού 8-ocoG ήταν υψηλότερο στα λευκοκύτταρα των καταθλιπτικών ασθενών σε σύγκριση με τα κύτταρα των ατόμων ελέγχου [141].

Ανωμαλίες του αριθμού αντιγραφής mtDNA συσχετίστηκαν με μιτοχονδριακές εναλλαγές και αυξημένο οξειδωτικό στρες. Αυτό θα μπορούσε επίσης να προκύψει από την υπερβολική υποβάθμιση της ζημίας mtDNA πέρα από την επισκευή [142].

Από την άλλη πλευρά, μια άλλη μελέτη που διεξήχθη στα ίδια κύτταρα δεν επιβεβαίωσε καμία στατιστικά σημαντική διαφορά στον αριθμό αντιγραφής mtDNA μεταξύ των ασθενών και των μαρτύρων. Τέτοιες αποκλίσεις μπορούν να εξηγηθούν από το γεγονός ότι ένας νεότερος σε ηλικία πληθυσμός έχει σε μικρότερο βαθμό την όποια  μιτοχονδριακή δυσλειτουργία στο πλαίσιο της κατάθλιψης [142-147].

Η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία στην κατάθλιψη, συνίσταται στην μειωμένη δραστηριότητα του ETC και των ενζύμων του, στην μειωμένη παραγωγή τριφωσφορικής αδενοσύνης (ATP), στις αλλαγές στις μιτοχονδριακές δομές στον εγκέφαλο (π.χ. στον προμετωπιαίο και μετωπιαίο φλοιό), στις διαγραφές του μιτοχονδριακού DNA και στην μειωμένη έκφραση μιτοχονδριακών DNA-πρωτεϊνών  [148, 149].

Η αυξημένη δραστηριότητα των ανοσοφλεγμονωδών οδών στην κατάθλιψη, όπως τα αυξημένα επίπεδα των IL-1β και TNFα, μπορούν να προκαλέσουν μειωμένη παραγωγή ATP και ταυτόχρονες διαταραχές στο ETC και, συνεπώς, μειωμένη οξειδωτική φωσφορυλίωση.

Τα ιδιαίτερα χαμηλά  επίπεδα των σημαντικών μιτοχονδριακών αντιοξειδωτικών (GSH, coenzyme Q10, ψευδάργυρος, SOD, σελήνιο, βιταμίνη C και βιταμίνη Ε) που παρατηρούνται στην κατάθλιψη και είναι πιθανόν να συμβάλουν στον αντίκτυπο των ανοσοφλεγμονωδών στρεσογόνων παραγόντων στις μιτοχονδριακές λειτουργίες και δομές.

Η επακόλουθη υπεροξείδωση των λιπιδίων και η αυξημένη παραγωγή MDA και 4-HNE μπορεί να προκαλέσει δυσλειτουργία της μιτοχονδριακής μεμβράνης, κάτι που τελικά οδηγεί σε μιτοχονδριακή δυσλειτουργία.

Η αυξημένη σηματοδότηση των NO αναστέλλει επιπλέον τη μιτοχονδριακή αναπνοή και μπορεί να παράγει υπερόξυ νιτρώδη, τα οποία μπορεί να μειώσουν περαιτέρω τη λειτουργία του ETC, και να βλάψουν το μιτοχονδριακό DNA και τις λειτουργικές πρωτεΐνες των μιτοχονδρίων [150].

Αυτές οι μιτοχονδριακές δυσλειτουργίες, με τη σειρά τους, μπορεί να οδηγήσουν σε αυξημένη παραγωγή υπεροξειδίου, η οποία προκαλεί περαιτέρω βλάβη στα μιτοχόνδρια και οδηγεί σε μειωμένη παραγωγή ATP.

11. Η Βιταμίνη C στη νόσο του Alzheimer (AD)

Εκτός από την ευρεία αύξηση των οξειδωτικών βιομορίων, έχει αναφερθεί επανειλημμένα η σημαντική μείωση των επιπέδων των κυτταρικών αντιοξειδωτικών ή αντιοξειδωτικών ενζύμων.

Τα επίπεδα στο πλάσμα αντιοξειδωτικών όπως η αλβουμίνη, η χολερυθρίνη, το ουρικό οξύ, το λυκοπένιο, η βιταμίνη Α, η βιταμίνη C και η βιταμίνη Ε, βρέθηκαν να μειώνονται σε ασθενείς με AD. [151, 152].

Σημαντική μείωση στη δράση των αντιοξειδωτικών ενζύμων όπως του υπεροξειδίου της δισμουτάσης, της καταλάσης, της υπεροξειδάσης της γλουταθειόνης και η ιμεοξυδάση αναφέρθηκαν επίσης σε διάφορες περιοχές του εγκεφάλου σε ασθενείς με AD, συμπεριλαμβανομένου του μετωπιαίου και κροταφικού φλοιού, αν και τα επίπεδα έκφρασης ορισμένων από αυτά αυξήθηκαν [153, 154–156]».

Η μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Xinglong Wang και συνεργάτες [157] με τίτλο: «Οξειδωτικό στρες και μιτοχονδριακή δυσλειτουργία στην νόσο Alzheimer», αναλύοντας τις μελέτες των Mufson EJ, και συνεργατών … Llewellyn DJ, και συνεργατών [158-165] περιγράφει: «Είναι γνωστό ότι η AD έχει μια μακρά λανθάνουσα περίοδο πριν εμφανιστούν τα συμπτώματα και μπορεί να γίνει διάγνωση.

Πρόσφατες μελέτες κατέδειξαν ότι η έναρξη της AD προηγείται συνήθως μιας ενδιάμεσης φάσης γνωστής ως ήπια γνωστική δυσλειτουργία (MCI), όταν δεν υπάρχει σημαντική αύξηση των γεροντικών πλακών και των NFTs [158–160].

Πράγματι, τα άτομα MCI παρουσίασαν σημαντική οξειδωτική ανισορροπία σε σύγκριση με τους ελέγχους με την ίδια ηλικία. Για παράδειγμα, τα επίπεδα της ισοπροστάνης 8,12-iso-iPF2α-VI αυξήθηκαν σημαντικά στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό, το πλάσμα και τα ούρα των ατόμων με MCI σε σύγκριση με τα άτομα ελέγχου με την ίδια ηλικία, ενώ τα επίπεδα των δεικτών εγκεφαλονωτιαίων υγρών AD όπως το Αβ ή το TAU παρέμειναν αμετάβλητα [161].

H ενισχυμένη συνολική υπεροξείδωση των πρωτεϊνών, καθώς και οξειδωτική τροποποίηση των συγκεκριμένων πρωτεϊνών βρέθηκε επίσης στον ιππόκαμπο και ανώτερη και μέση χρονική gyri σε ασθενείς με MCI [162, 163].

Προηγούμενες και πιο πρόσφατες μελέτες έδειξαν σημαντικά μειωμένα επίπεδα μη ενζυματικών αντιοξειδωτικών όπως το ουρικό οξύ, η βιταμίνη C, η βιταμίνη Ε, η βιταμίνη Α, η λουτεΐνη, η ζεαξανθίνη, η β-κρυπτοξανθίνη και η β-α-καροτένιο. Επίσης έδειξαν και μειωμένη δραστικότητα αντιοξειδωτικών ενζύμων όπως η υπεροξεδάση της δισμουτάσης, η υπεροξειδάση της γλουταθειόνης και η αναγωγάση της γλουταθειόνης σε ασθενείς με MCI [164, 165].

12. Η Βιταμίνη C στην Γυναικεία Υπογονιμότητα

Οι συντάκτες της διεθνούς ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας για την χρήση των αντιοξειδωτικών στην γυναικεία υπογονιμότητα Marian G Showell και συνεργάτες [166] με τίτλο: «Αντιοξειδωτικά για την γυναικεία γονιμότητα», περιγράφουν: «Ψάξαμε τις ακόλουθες βάσεις δεδομένων (από την ίδρυσή τους έως τον Σεπτέμβριο του 2016) χωρίς περιορισμό γλώσσας ή ημερομηνίας: Ειδικό μητρώο cochrane Gynaology and Fertility Group (CGFG), το Κεντρικό Μητρώο Μελετών Cochrane (CENTRAL CRSO), MEDLINE, Embase, PsycINFO, CINAHL και AMED. Ελέγξαμε τους καταλόγους αναφοράς των κατάλληλων μελετών και αναζητήσαμε τις τρέχουσες δοκιμές στα μητρώα κλινικών δοκιμών.

Συμπεριλάβαμε 50 δοκιμές στις οποίες συμμετείχαν 6510 γυναίκες. Οι ερευνητές συνέκριναν από του στόματος αντιοξειδωτικά, συμπεριλαμβανομένων συνδυασμών αντιοξειδωτικών, N‐ακετυλο-κυστεΐνη, μελατονίνης, L‐αργινίνη, μυο-ινοσιτόλη, D‐χειρο-ινοσιτόλη, καρνιτίνη, σελήνιο, βιταμίνη Ε, σύμπλεγμα βιταμίνης Β, βιταμίνη C, βιταμίνη D+ασβέστιο, CoQ10, πεντοξιφυλλίνη και ωμέγα‐3-πολυακόρεστα λιπαρά οξέα έναντι εικονικού φαρμάκου, καμία θεραπεία/τυπική θεραπεία ή άλλο αντιοξειδωτικό».

Οι συντάκτες της μελέτης αυτής συνοψίζοντας τα κύρια αποτελέσματα περιγράφουν:

«Αποτελεσματικότητα των αντιοξειδωτικών έναντι του εικονικού φαρμάκου ή καμία θεραπεία:

Τα στοιχεία είναι πολύ χαμηλής ποιότητας. Παρόλα αυτά δείχνουν ότι, για τις υπογόνιμες γυναίκες η χρήση συμπληρωματικών αντιοξειδωτικών μπορεί να είναι αποτελεσματική στην αύξηση των ποσοστών των γεννήσεων.

Οκτώ δοκιμές με συνολικά 651 γυναίκες αναφέρθηκαν σε αυτό. Οι διαφορές μεταξύ των δοκιμών (ετερογένεια) ήταν μέτριες (I2 = 47% με μοντέλο σταθερής επίδρασης). Η ετερογένεια μπορεί να οφείλεται στις δοκιμές εγγραφής γυναικών με διαφορετικές ενδείξεις για υπογονιμότητα και ποικίλους τύπους αντιοξειδωτικών.

Πραγματοποιήθηκαν αναλύσεις υποομάδων, σύμφωνα με το πρωτόκολλο μας, ανά είδος σύγκρισης και τύπου αντιοξειδωτικού [166].

Η συσχέτιση μεταξύ αντιοξειδωτικών και αυξημένου ποσοστού γεννήσεων συνεχίστηκε.

Όταν εξετάστηκαν συγκεκριμένες ενδείξεις για την υπογονιμότητα, υπήρχε μια συσχέτιση μεταξύ της χρήσης αντιοξειδωτικών και της αυξημένων γεννήσεων μεταξύ των γυναικών με σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών (PCOS). Ωστόσο, δεν βρέθηκε καμία σαφή συσχέτιση μεταξύ αντιοξειδωτικών και ένα αυξημένο ποσοστό γεννήσεων μεταξύ των γυναικών που υποβάλλονται σε εξωσωματική γονιμοποίηση ή ICSI.

Πραγματοποιήθηκε ανάλυση ευαισθησίας αποκλείοντας τις δοκιμές υψηλού κινδύνου μεροληψίας σε οποιονδήποτε τομέα, και εκείνες που χρησιμοποίησαν φολικό οξύ ή ένα φάρμακο γονιμότητας ως έλεγχο. Όταν αυτές οι δοκιμές αφαιρέθηκαν από την ανάλυση παρέμεινε η συσχέτιση μεταξύ αντιοξειδωτικών και αυξημένου ποσοστού γεννήσεων, αν και η ετερογένεια ήταν μέτρια υψηλή.

Τα αντιοξειδωτικά συσχετίστηκαν με αυξημένο ποσοστό κλινικής εγκυμοσύνης σε σύγκριση είτε με εικονικό φάρμακο είτε με καμία θεραπεία, αν και η ποιότητα αυτών των στοιχείων αξιολογήθηκε ως «πολύ χαμηλή».

Η ετερογένεια ήταν υψηλή, αλλά δεν υπήρχαν ενδείξεις ότι οι επιδράσεις διέφεραν ανάλογα με τον τύπο του ελέγχου (εικονικό φάρμακο ή καμία θεραπεία).

Πραγματοποιήθηκαν αναλύσεις ευαισθησίας, εξαιρουμένων των δοκιμών υψηλού κινδύνου μεροληψίας και εκείνων που χρησιμοποιούν έναν τυπικό ή παράγοντα παρέμβασης ως έλεγχό τους. Παρέμεινε μια συσχέτιση μεταξύ των αυξημένων κλινικών ποσοστών εγκυμοσύνης και αντιοξειδωτικών στην ανάλυση όταν αυτές οι δοκιμές αφαιρέθηκαν.

Όταν εξετάσαμε μεμονωμένες αντιοξειδωτικές παρεμβάσεις ξεχωριστά, τόσο τα «συνδυασμένα αντιοξειδωτικά» όσο και το CoQ10 έδειξαν συσχέτιση μεταξύ αντιοξειδωτικού και αυξημένου ποσοστού κλινικής εγκυμοσύνης, αν και η ετερογένεια και στις δύο ομάδες ήταν υψηλή.

Δεν βρήκαμε καμία συσχέτιση μεταξύ της μελατονίνης, L‐αργινίνη, μυο-ινοσιτόλης ή βιταμίνης Β συγκρότημα και κλινικό ποσοστό εγκυμοσύνης, αν και αυτές οι υποομάδες περιείχαν μόνο τρεις ή λιγότερες δοκιμές.

Όταν εξετάσαμε συγκεκριμένες «ενδείξεις για υπογονιμότητα», βρήκαμε μια συσχέτιση μεταξύ αντιοξειδωτικών και αυξημένης κλινικής εγκυμοσύνης σε γυναίκες με PCOS, αλλά η ετερογένεια εδώ ήταν πολύ υψηλή, πιθανώς λόγω ποικίλων αντιοξειδωτικών.

Δεν βρήκαμε καμία συσχέτιση μεταξύ αντιοξειδωτικών και κλινικών ποσοστών εγκυμοσύνης σε γυναίκες με ανεξήγητη υπογονιμότητα, με σωληνοειδή υπογονιμότητα, με ποικίλες ενδείξεις, ή σε δοκιμές που εγγράφηκαν γυναίκες με κακή ανταπόκριση.

Δεν υπήρξε συσχέτιση μεταξύ αντιοξειδωτικών και κλινικών ποσοστών εγκυμοσύνης σε γυναίκες που υποβάλλονται σε εξωσωματική γονιμοποίηση ή ICSI.

Δεν υπήρχαν επαρκή στοιχεία για να εξαχθούν συμπεράσματα σχετικά με ανεπιθύμητες ενέργειες όπως αποβολή, πολλαπλή εγκυμοσύνη ή γαστρεντερικές διαταραχές κατά τη σύγκριση αντιοξειδωτικών με εικονικό φάρμακο ή χωρίς θεραπεία/τυπική θεραπεία. Η ποιότητα των αποδεικτικών στοιχείων για αποβολή, πολλαπλές διαταραχές της εγκυμοσύνης και του γαστρεντερικού θεωρήθηκε «πολύ χαμηλή». Τα αποτελέσματα της έκτοπης εγκυμοσύνης και του πονοκέφαλου αναφέρθηκαν από μία μόνο δοκιμή σε κάθε ομάδα.

Ποιότητα των αποδεικτικών στοιχείων

Η ποιότητα των αποδεικτικών στοιχείων σύμφωνα με τους πίνακες «Περίληψη των πορισμάτων» θεωρήθηκε «πολύ χαμηλή» για όλα τα αποτελέσματα. Η ετερογένεια σε πολλές από τις αναλύσεις ήταν αρκετά υψηλή. 

Μόνο τρεις από τις κύριες αναλύσεις είχαν χαμηλή ετερογένεια, με τιμή I2%, αλλά η ετερογένεια για το αποτέλεσμα της ζωντανής γέννησης μεταξύ αντιοξειδωτικών έναντι του εικονικού φαρμάκου/ καμία σύγκριση θεραπείας ήταν 47%, και 66% για την κλινική εγκυμοσύνη αντίστοιχα.

Η συνολική ποιότητα των αποδεικτικών στοιχείων περιορίστηκε από σοβαρούς κινδύνους μεροληψίας που συνδέονται με την κακή αναφορά μεθόδων, την ανακρίβεια και την ασυνέπεια, με αποτέλεσμα την υποβάθμιση των αποδεικτικών στοιχείων.

Ο κίνδυνος μεροληψίας εντός των αποδεικτικών στοιχείων (λόγω μεθοδολογικών περιορισμών) ήταν μετρίως υψηλός [166]. Ο μεγάλος αριθμός μικρών μελετών μπορεί να είχε υπερβολικά θετική επίδραση στα συνολικά αποτελέσματα.

Τα αποτελέσματα της αναθεώρησής μας συμφωνούν με εκείνα άλλων δημοσιευμένων κριτικών. Όπως και προηγούμενες μελέτες ανασκόπησης  το 2010 και το 2012 κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι, παρά τις πολυάριθμες προόδους που σημειώθηκαν σε αυτόν τον τομέα και τις πιθανές θετικές επιδράσεις των αντιοξειδωτικών, υπάρχει ανάγκη για περαιτέρω διερεύνηση χρησιμοποιώντας τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές καλύτερης ποιότητας και μεγαλύτερου πληθυσμού για τον προσδιορισμό της αποτελεσματικότητας αυτών των συμπληρωμάτων».

13. Η Βιταμίνη C (τo Ασκορβικό οξύ -AA) στην Διαδικασία της Γήρανσης: Το Οξειδωτικό Στρες και Η Αντιοξειδωτική Άμυνα

Στην ανασκόπηση της διεθνούς βιβλιογραφίας από Fiammetta Monacelli και συνεργατών [167], με τίτλο: «Η βιταμίνη C, στην Γήρανση και στην νόσο Alzheimer», αναλύοντας τις μελέτες των Riscuta G. … Covarrubias-Pinto A., και συνεργατών [168-177] , περιγράφουν: «Το Οξειδωτικό στρες θεωρείται επιβλαβής για τη διάρκεια ζωής και το ΑΑ, και, ως αντιοξειδωτικό πρώτης γραμμής, έχει θεωρηθεί ότι ενδεχομένως να αυξήσει τη μακροζωία.

Τα επίπεδα ROS πρέπει ακόμα να βελτιστοποιηθούν για τη διάρκεια ζωής στα διαφορετικά κύτταρα, και η καθαρή ισορροπία μεταξύ της αντιοξειδωτικής και οξειδωτικής άμυνας και των συγκεντρώσεων τους διαδραματίζει έναν ιδιαίτερο ρόλο στη διαδικασία γήρανσης.

Από κλινική άποψη, το AA λειτουργεί σε μια πραγματική διεπαφή μεταξύ της γήρανσης, της διάρκειας ζωής και των ασθενειών που σχετίζονται με την ηλικία. Είναι σε θέση να διαμορφώσει την δραστηριότητα των τελομερών, την βιοενέργεια, την επισκευή του DNA και το οξειδωτικό στρες, υποδεικνύοντας έναν θρεπτικό ρόλο στη διαδικασία της γήρανσης επίσης [168].

Κατά τη διάρκεια της γήρανσης, η αντιοξειδωτική ικανότητα της Vit.C ρυθμίζεται λεπτά από την ισορροπία REDOX του DHA/ascorbate και την ικανότητα του ενδογενούς αντιοξειδωτικού ενζυμικού αμυντικού συστήματος (γλουταθειόνη και νικοτιναμίδιο φωσφορική δινουκλεοτίδης αδενίνης. NADPH) για την ανακύκλωση DHA πίσω σε ASC.

Μια αυξημένη αναλογία DHA/AA γίνεται ένας δείκτης μιας προ-οξειδωτικής ικανότητας της Vit.C για την μεσολάβηση σε βιολογικές διεργασίες και μπορεί να διαδραματίσει ρόλο σε ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία, αναχαιτίζοντας διαφορετικά την τροχιά της γήρανσης.

Ομοίως, η κυτταρική αντιοξειδωτική ενζυμική ικανότητα μειώνεται κατά τη διάρκεια της διαδικασίας γήρανσης και η οξείδωση της γλουταθειόνης και NADPH μπορεί επίσης να εξηγήσει διαφορετικά αποτελέσματα σε μελέτες που στοχεύουν τη γήρανση και την πρόληψη ασθενειών.

Πρόσφατα, έχει αποδειχθεί ότι οι ηλικιωμένοι με χαμηλότερες περιφερικές αντιοξειδωτικές παραμέτρους, συμπεριλαμβανομένης της Vit.C και μειωμένη αντιοξειδωτική ικανότητα, είναι πιο επιρρεπείς σε κλινική ευπάθεια, αναπηρία, αδυναμία και υψηλότερη θνησιμότητα κατά τη διάρκεια μιας 5-ετούς παρακολούθησης [169].

Αντίθετα, δύο μελέτες σε υγιή ηλικιωμένα άτομα έδειξαν ότι η ημερήσια πρόσληψη χυμού φρούτων  (Averrhoa Carambola, ένα φρούτο με υψηλή περιεκτικότητα σε ΑΑ) ενήργησε ως καθαριστής των ελεύθερων ριζών, και διατήρησε χαμηλά επίπεδα MDA, αποκαθιστώντας τα επίπεδα GSH.

Η σχετιζόμενη αντιοξειδωτική ικανότητα του ΑΑ μεσολαβούσε επίσης στις αντιφλεγμονώδεις επιδράσεις με την μείωση της προφλεγμονώδους έκκρισης κυτοκινών, ειδικά TNF-άλφα και ιντερλευκίνη-23 (IL-23) εξαιρουμένης της ιντερλευκίνης-2 (IL-2) [170, 172].

Η μελέτη των Kim et al. διερεύνησε τις επιδράσεις της υψηλής δόσης συμπληρώματων ΑΑ στον άνθρωπο. Μετά από οκτώ εβδομάδες, η ανάλυση των λιποπρωτεϊνών ορού έδειξε μείωση των προηγμένων τελικών προϊόντων γλυκίωσης (AGEs).

Η αντι-AGEs δράση ήταν σημαντικά υψηλότερη, ειδικά στους άνδρες μη καπνιστές, και συσχετίστηκε με καθαρή βελτίωση των επιπέδων HDL στο πλάσμα. Η ποσοτική ανάλυση των κλασμάτων LDL έδειξε επίσης βελτίωση της σύνθεσης των λιπιδίων της LDL. Ως εκ τούτου, η συμπλήρωση με ΑΑ θα μπορούσε να ασκήσει προστατευτικά αποτελέσματα κατά της αθηροσκλήρωσης και της σχετικής συστηματικής φλεγμονής μειώνοντας την οξειδωμένη LDL και μακροφάγο-φαγοκυττάρωση [173].

Είναι ενδιαφέρον, ότι αυτή η μελέτη έδειξε ότι, η Vit.C προκάλεσε αλλαγές στην έκφραση γονιδίων ορισμένων microRNAs που ρυθμίζουν αρνητικά τα γονίδια-στόχους (έκφραση μετά-μεταγραφής). Μετά την κατανάλωση AA, τα επίπεδα miR155 μειώθηκαν κατά 90%, γεγονός που υποδηλώνει ότι οι υψηλές δόσεις ΑΑ μπορεί να διαμορφώσουν σημαντικά τα επίπεδα miRNA και την αντιφλεγμονώδη αντίδραση [173]. Έτσι, AA μπορεί να θεωρηθεί ένα επιγενετικό κλειδί για την εξατομικευμένη διατροφή.

14. Η Βιταμίνη C (το Ασκορβικό Οξύ – ΑΑ) στην Γήρανση του Εγκεφάλου

Στο κεντρικό νευρικό σύστημα, το ΑΑ διαδραματίζει ένα σύνθετο ρόλο που εξακολουθεί να είναι μόνο εν μέρει κατανοητός. Οι συγκεντρώσεις εγκεφαλονωτιαίων υγρών (ΚΠΣ) ασκορβικού οξέος (200–400 mM) είναι υψηλότερες σε σύγκριση με εκείνες του εγκεφαλικού παρεγχύματος και του πλάσματος (30–60 nM) [174].

Το AA εκκρίνεται στο ΚΠΣ σε όλη την apical μεμβράνη των χοριοειδών κυττάρων πλέγματος από ένα ενεργό και κορεζόμενο μεταφορέα για το AA, το νάτριο-εξαρτώμενο μεταφορέα βιταμίνης C 2 (SVCT2). Με τη σειρά του, το dehydroascorbate (DHA) μπορεί να διασχίσει το εγκεφαλονωτιαίο φραγμό (BBB) πιο αποτελεσματικά μέσω του μεταφορέα GLUT1 που υπάρχει στα ενδοθηλιακά κύτταρα του BBB. Το SVCT2 μεσολαβεί στην AA πρόσληψη μέσω νευρώνων ή αστροκυττάρων στον εγκέφαλο, ενώ οι υποδοχείς GLUT (In particular GLUT1 και GLUT3) είναι κυρίως υπεύθυνοι για την απορρόφηση του DHA από τα κύτταρα του κεντρικού νευρικού συστήματος.

Οι νευρώνες πιθανόν χρησιμοποιούν και τους δύο μηχανισμούς για τη διατήρηση ενδοκυτταρικά της ομοιόστασης της βιταμίνης C, αν και η SVCT2 μεταφορά συμβάλλει κυρίως στη διατήρηση διαφοράς συγκέντρωσης του ΑΑ από το ΚΠΣ στους νευρώνες [174]. Επιπλέον, η ανακύκλωση του ΑΑ δρα μέσω μιας επίδρασης από τους συμπαράγοντες των υποδοχέων GLUT που μεσολαβούν στην κυτταρική πρόσληψη στις προ-οξειδωτικές συνθήκες. Ευνοεί την ενδοκυτταρική μετατροπή από DHA σε AA και την αυξημένη ενδοκυτταρική συσσώρευση.

Αυτή η επίδραση των συμπαραγόντων είναι υπεύθυνη για τη δραστηριότητα ανακύκλωσης του ΑΑ μεταξύ των νευρώνων και των αστροκυττάρων και διαδραματίζει ρόλο στη λεπτή ισορροπία μεταξύ της προ-οξειδωτικής και αντιοξειδωτικής θέσης [174].

Πρόσφατα, έχει αποδειχθεί ότι η ΑΑ απελευθέρωση από τους νευρώνες συνδέεται με το μεταβολισμό και την κινητική του γλουταμινικού στον εγκέφαλο. Ειδικότερα, η μελέτη των Nualart F. et al. [174] απέδειξε ότι η AA εξωκυτταρική απελευθέρωση είναι η άμεση συνέπεια της διόγκωσης των αστροκυττάρων με την μεσολάβηση της αυξημένης πρόσληψης νατρίου των υποδοχέων γλουταμινικού.

Η αυξημένη απελευθέρωση ΑΑ στον εγκέφαλο και το ΚΠΣ θεωρείται υπεύθυνη για τον αντιοξειδωτικό και νευροπροστατευτικό μηχανισμό του κατά της εξωτοξικότητας του γλουταμινικού [174].

Αρκετές in vivo μελέτες τεκμηριώνουν ότι το ΑΑ παίζει αντιοξειδωτικό ρόλο, ειδικά μετά από ισχαιμικό γεγονός ή εγκεφαλική επαναιμάτωση. Η vit.C, σε συγκεντρώσεις mM, ήταν σε θέση να καθαρίσει το ανιόν του υπεροξείδιο, ανακυκλώνοντας την α-τοκοφερόλη μέσα στα στρώματα των λιπιδίων της κυτταρικής μεμβράνης [175].

Αυτό, με τη σειρά του, εμπόδισε τη διαδικασία υπεροξίδωσης των λιπιδίων. Επιπλέον, στο ΚΝΣ, το AA συμμετείχε σε αρκετές αντιδράσεις υδροξυλίωσης που περιλαμβάνουν τις αντιδράσεις των Fe3+ και Cu2+ σε σημεία διοξιγενάσης. Μελέτες in vitro σε καλλιεργημένα βλαστοκύτταρα έδειξαν ότι το ΑΑ εμπλέκεται επίσης στην νευρωνική αναπτυξιακή ωρίμανση και στην νευροδιαβίβαση.

Η μελέτη των Lee et al. [176] απέδειξε περαιτέρω ότι, η AA-σε 200mM συγκέντρωση ήταν αποτελεσματική στη διαφοροποίηση των νευρικών και αστροκυτταρικών πρόδρομων ουσιών, προωθώντας έτσι την συναπτική ωρίμανση.

Χρησιμοποιώντας νοκ-άουτ-svtc ποντίκια ως in vivo μοντέλο έδειξε ότι το AA, σε χαμηλότερες δόσεις, ήταν σε θέση να μεσολαβήσει σχηματισμό δενδριτικών κυττάρων, αυξάνοντας το μετά-συναπτικό ηλεκτρικό δυναμικό [178].

Η vit.C είναι απαραίτητη για τη βιοσύνθεση των κατεχολαμινών, την πρόσδεση αμινομάδων στης αλυσίδα των πεπτιδίων, του σχηματισμού μυελίνης, της ενίσχυσης της συναπτικής λειτουργίας, μαζί με την νευροπροστατευτική δράση κατά της τοξικότητας του γλουταμινικού [175,178].

Ειδικότερα, η vit.C διαδραματίζει ουσιαστικό ρόλο στη νευροδιαβίβαση, επειδή είναι ένας συν-παράγοντας του ενζύμου της ντοπαμίνης βήτα-υδροξυλάσης που καταλύει τη μετατροπή από ντοπαμίνη σε νοραδρεναλίνη.

Το AA θεωρείται ότι διαμορφώνει την εγκεφαλική πλαστικότητα με την ενορχήστρωση νευροδιαβιβαστή εξισορρόπηση στον εγκέφαλο. Οι κύριοι μηχανισμοί με μεσολάβηση του AA που επηρεάζουν τη νευροδιαβίβαση θα μπορούσαν να σχετίζονται με τη δραστικότητα διαμόρφωσης REDOX του υποδοχέα NMDA, υποστηρίζοντας ένα ρόλο για την ΑΑ στην εξουδετέρωση της διέγερσης γλουταμινικού [178, 179].

Αναμένεται ότι η καλύτερη κατανόηση των φυσιολογικών και μοριακών μηχανισμών που συνδέονται με την ανακύκλωση του εγκεφάλου AA και τη διαφορική έκφραση των υποδοχέων SVCT2 και GLUT θα μπορούσε να συμβάλει στην κατανόηση της παθογένεσης πολύπλοκων νευροεκφυλιστικών ασθενειών, όπως η νόσος του Alzheimer και η νόσος του Huntington».

15. Η Βιολογία Σχετικά με τις Επιδράσεις της Βιταμίνης C στις Λοιμώξεις

Στην ανασκόπηση της διεθνούς βιβλιογραφίας από τον Harri Hemilä, με τίτλο [180]: «Η Βιταμίνη C και οι λοιμώξεις», αναλύοντας τις μελέτες των De Gruttola V., και συνεργατών … Hemilä H., και συνεργατών [181-280], ο συντάκτης της μελέτης αυτής περιγράφει: «Η τεκμηριωμένη ιατρική (Evidence Based Medicine, EBM) τονίζει ότι κατά την αξιολόγηση των θεραπειών οι ερευνητές θα πρέπει να επικεντρώνονται κυρίως σε κλινικά συναφή αποτελέσματα, και λίγο βάρος θα πρέπει να δίνεται σε βιολογικές εξηγήσεις.

Ως εκ τούτου, αυτή η αναθεώρηση επικεντρώνεται σε λοιμώξεις και όχι στο ανοσοποιητικό σύστημα. Οι επιδράσεις του ανοσοποιητικού συστήματος είναι υποκατάστατα για τις κλινικές επιδράσεις και υπάρχουν πολλές περιπτώσεις όπου υποκατάστατα είχαν κακή συσχετίσεις με κλινικά σχετικά αποτελέσματα [181].

Παρ ‘όλα αυτά, η βιολογία παρέχει ένα χρήσιμο υπόβαθρο, όταν εξετάζουμε την αληθοφάνεια της βιταμίνης C και πώς αυτή επηρεάζει τις λοιμώξεις.

15.1 Ένα Δεδομένο για την Επίδραση της Βιταμίνης C: Σχέση δόσης-συγκέντρωσης

Το επίπεδο βιταμίνης C στο πλάσμα των ατόμων με καλή υγεία γίνεται κορεσμένο σε περίπου 70 μmol/L. Αυτό αντιπροσωπεύει ότι, η πρόσληψη της βιταμίνης C πρέπει να είναι περίπου 0,2 g/ημέρα [182].

Από την άλλη, όταν η πρόσληψη βιταμίνης C είναι κάτω από 0,1 g/ημέρα, υπάρχει μια απότομη σχέση μεταξύ του επιπέδου βιταμίνης C στο πλάσμα και της δόσης της βιταμίνης. Κλινικά το σκορβούτο μπορεί να εμφανιστεί όταν η συγκέντρωση στο πλάσμα έχει πέσει κάτω από 11 μmol/L, γεγονός που αντιστοιχεί σε πρόσληψη μικρότερη από 0,01 g/ημέρα [183, 184, 185].

Έτσι, όταν οι υγιείς άνθρωποι έχουν μια διαιτητική πρόσληψη περίπου 0,2g/ημέρα της βιταμίνης C, συνήθως δεν υπάρχει λόγος να περιμένουμε μια απάντηση σε συμπληρώματα βιταμίνης C. Αυτό δεν ισχύει καθολικά επειδή ορισμένες μελέτες έχουν δείξει τα οφέλη των συμπληρωμάτων σε υψηλές δόσεις.

Εάν η αρχική πρόσληψη βιταμίνης C είναι χαμηλότερη από περίπου 0,1 g/ημέρα, μπορεί να αναμένονται επιδράσεις των συμπληρωμάτων βιταμίνης C με βάση την καμπύλη δόσης-συγκέντρωσης. Παρ ‘όλα αυτά, το επιχείρημα αυτό δεν ισχύει για τους ασθενείς με λοιμώξεις, δεδομένου ότι ο μεταβολισμός της βιταμίνης C τους μεταβάλλεται και έχουν μειωμένα επίπεδα βιταμίνης C (βλ. παρακάτω).

15.2 Οι Λοιμώξεις έχουν ως Αποτέλεσμα την Αύξηση του Οξειδωτικού Στρες

Η βιταμίνη C είναι ένα αντιοξειδωτικό. Ως εκ τούτου, οποιεσδήποτε επιδράσεις της βιταμίνης C μπορεί να είναι πιο εμφανής υπό συνθήκες όταν το οξειδωτικό στρες είναι αυξημένο.

Πολλές λοιμώξεις οδηγούν στην ενεργοποίηση των φαγοκυττάρων, τα οποία απελευθερώνουν οξειδωτικούς παράγοντες που αναφέρονται ως δραστικές ρίζες οξυγόνου (ROS). Αυτές παίζουν ρόλο στις διαδικασίες που οδηγούν στην απενεργοποίηση των ιών και τη θανάτωση βακτηρίων [186].

Ωστόσο, πολλά από τα ROS φαίνεται να είναι επιβλαβή για τα κύτταρα των ξενιστών, και σε ορισμένες περιπτώσεις φαίνεται να παίζουν ρόλο στην παθογένεση των λοιμώξεων [187, 188].

Η βιταμίνη C είναι ένα αποτελεσματικό υδατοδιαλυτό αντιοξειδωτικό και μπορεί να προστατεύσει τα κύτταρα ξενιστών από τις ενέργειες των ROS που απελευθερώνονται από τα φαγοκύτταρα. Τα φαγοκύτταρα έχουν ένα ειδικό σύστημα μεταφοράς με το οποίο η οξειδωμένη μορφή της βιταμίνης C (δεϋδροασκορβικό οξύ) εισάγεται στο κύτταρο όπου μετατρέπεται στη μειωμένη μορφή της βιταμίνης C [189,190].

Η λοίμωξη από την γρίπη Α σε ποντίκια είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση της συγκέντρωσης της βιταμίνης C στο bronchoalveolar lavage υγρό, το οποίο παρουσίαζε ταυτόχρονα αύξηση του δεϋδροασκορβικού οξέος, της οξειδωμένης μορφής της βιταμίνης C [20], και των ιών της γρίπης, ενώ η ανεπάρκειας της βιταμίνης C οδήγησε σε μεγαλύτερη πνευμονολογική παθολογία [191, 192].

Ο αναπνευστικός syncytial ιός μείωσε την έκφραση των αντιοξειδωτικών ενζύμων αυξάνοντας έτσι την οξειδωτική ζημία [194]. Οι βακτηριακές τοξίνες έχουν επίσης οδηγήσει στην απώλεια βιταμίνης C από πολλούς ιστούς σε μελέτες σε ζώα [193].

Η αυξημένη παραγωγή ROS κατά τη διάρκεια της ανοσολογικής απόκρισης σε παθογόνους παράγοντες μπορεί να εξηγήσει τη μείωση των επιπέδων βιταμίνης C που παρατηρήθηκε σε αρκετές λοιμώξεις. Υπάρχουν ενδείξεις ότι τα επίπεδα του πλάσματος, των λευκοκυττάρων και της βιταμίνης C στα ούρα μειώνονται στο κοινό κρυολόγημα και σε άλλες λοιμώξεις [193, 194].

Στην μελέτη τους οι Hume και Weyers (1973) ανέφεραν ότι τα επίπεδα βιταμίνης C στα λευκοκύτταρα μειώθηκαν κατά το ήμισυ όταν τα άτομα προσβλήθηκαν από ένα κρυολόγημα και επέστρεψαν στο αρχικό επίπεδο μία εβδομάδα μετά την ανάκαμψη [195].

Τα επίπεδα βιταμίνης C μειώνονται επίσης και στην πνευμονία [196, 197, 198, 199, 200].

Μειώσεις στα επίπεδα βιταμίνης C κατά τη διάρκεια διαφόρων λοιμώξεων υποδηλώνουν ότι η χορήγηση βιταμίνης C μπορεί να έχει θεραπευτική επίδραση σε πολλούς ασθενείς με λοιμώξεις. Δεν υπάρχει κανένας λόγος να υποθέσουμε ότι ο κορεσμός των επιπέδων βιταμίνης C στο πλάσμα ή λευκοκυττάρων κατά τη διάρκεια των λοιμώξεων επιτυγχάνεται με την ελάχιστη πρόσληψη βιταμίνης C των 0,2 g/ημέρα που ισχύει για υγιείς ανθρώπους (βλ. παραπάνω).

Ειδικότερα, οι Ηume και Weyers (1973) έδειξαν ότι τα συμπληρώματα στο επίπεδο 0,2 g/ημέρα ήταν ανεπαρκή για την ομαλοποίηση των επιπέδων της βιταμίνης C των λευκοκυττάρων σε ασθενείς με κοινό κρυολόγημα, αλλά όταν χορηγήθηκε πολύ μεγαλύτερη δόση σε πολλά γραμμάρια/ημέρα της βιταμίνης C, η μείωση της βιταμίνης C των λευκοκυττάρων που προκλήθηκε από το κοινό κρυολόγημα καταργήθηκε ουσιαστικά [196].

15.3 Η Έντονη Σωματική Δραστηριότητα Αυξάνει το Οξειδωτικό Στρες

Το βαρύ σωματικό στρες οδηγεί στην ιδιαίτερη αύξηση του οξειδωτικού στρες [201]. Ως εκ τούτου, οι απαντήσεις στη βιταμίνη C μπορεί να παρατηρηθεί όταν οι άνθρωποι είναι ιδιαίτερα δραστήριοι σωματικά.

Μελέτες συντονισμού περιστροφής ηλεκτρονίων έχουν δείξει ότι η χορήγηση βιταμίνης C μείωσε τα επίπεδα των ελεύθερων ριζών που παράγονται κατά τη διάρκεια της άσκησης [202] και η χορήγηση βιταμίνης C μείωσε τις αυξήσεις στους δείκτες οξειδωτικού στρες που προκαλούνται από την άσκηση [203].

Ως εκ τούτου, τα συμπληρώματα βιταμίνης C μπορεί να έχουν ευεργετικές επιδράσεις σε άτομα που βρίσκονται σε σωματική πίεση ή άσκηση. Σε τέτοιες περιπτώσεις δεν υπάρχει λόγος να υποθέσουμε ότι 0,2 g/ημέρα βιταμίνης C μπορεί να οδηγήσει σε μέγιστες επιδράσεις της βιταμίνης.

Άμεση απόδειξη των οφελών των συμπληρωμάτων βιταμίνης C σε σωματικά δραστήριους ανθρώπους βρέθηκε σε τρεις τυχαιοποιημένες δοκιμές στις οποίες αυξημένες δόσεις ανά ημέρα της βιταμίνης C, εμπόδισε την στένωση των βρόγχων που  προκαλείται από την άσκηση [204, 205].

16. Η βιταμίνη C μπορεί να βοηθήσει στο Άγχος που Προκαλείται από το Κρύο και Ζεστό Περιβάλλον

Μελέτες σε ζώα και ανθρώπους έχουν δείξει ότι η βιταμίνη C μπορεί να προστατεύσει από το στρες που προκαλείται από το κρύο και ζεστό περιβάλλον [206, 207, 208, 209].

Ορισμένες κοινές μελέτες κρυολογήματος με θετικά αποτελέσματα διερεύνησαν σωματικά ενεργούς συμμετέχοντες σε ψυχρά περιβάλλοντα και άλλες μελέτες διερεύνησαν τους μαραθωνοδρόμους στη Νότια Αφρική (βλ. παρακάτω).

Ως εκ τούτου, οι επιδράσεις της βιταμίνης C στην προστασία από το κρύο ή το θερμικό στρες μπορεί επίσης να είναι σχετικές όταν εξηγεί τα οφέλη σε αυτές τις μελέτες.

Φαίνεται προφανές ότι οποιεσδήποτε επιδράσεις των συμπληρωμάτων βιταμίνης C μπορεί να είναι πιο εμφανής όταν το επίπεδο της βιταμίνης C κατά την έναρξη είναι ιδιαίτερα χαμηλό. Όπως σημειώνεται παραπάνω, μια βαθιά ανεπάρκεια βιταμίνης C συσχετίστηκε με πνευμονία στην πρώιμη βιβλιογραφία.

Φαίνεται εύλογο ότι λιγότερο σοβαρή ανεπάρκεια βιταμίνης C, η οποία μπορεί να ονομαστεί «οριακή ανεπάρκεια βιταμίνης C», μπορεί επίσης να συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο και σοβαρότητα των λοιμώξεων, αν και οι επιπτώσεις μπορεί να είναι λιγότερο έντονες από εκείνες που προκαλούνται από το σκορβούτο.

Τα χαμηλά επίπεδα βιταμίνης C δεν είναι μόνο ιστορικής σημασίας. Κρούσματα σκορβούτου στα νοσοκομεία έχουν περιγραφεί σε αρκετές πρόσφατες εκθέσεις περιπτώσεων [210, 211]. Μια έρευνα εκτίμησε ότι περίπου το 10% των νοσηλευόμενων ηλικιωμένων ασθενών είχαν σκορβούτο [212].

Έρευνες έχουν επίσης δείξει ότι τα επίπεδα βιταμίνης C στο πλάσμα κάτω από 11 μmol/L βρέθηκαν για το 14% των ανδρών και το 10% των γυναικών στις ΗΠΑ, το 19% των ανδρών και το 13% των γυναικών στην Ινδία, το 40% των ηλικιωμένων που ζουν σε ιδρύματα στο Ηνωμένο Βασίλειο, το 23% των παιδιών και το 39% των γυναικών στο Μεξικό, και το 79%-93% των ανδρών στη Δυτική Ρωσία.

Επιπλέον, το 45% μιας ομάδας εγκύων γυναικών στην αγροτική Ινδία είχαν επίπεδα βιταμίνης C στο πλάσμα κάτω από 4 μmol/L και το μέσο επίπεδο βιταμίνης C στο πλάσμα μειώθηκε σε 10 μmol/L σε μια ομάδα εγκύων ή γυναικών σε θηλασμό στα χωριά της Γκάμπια κατά την περίοδο των βροχών [213].

Η μέση πρόσληψη βιταμίνης C σε ενήλικες στις ΗΠΑ ήταν περίπου 0,10 g/ημέρα, αλλά το 10% του πληθυσμού είχε επίπεδα πρόσληψης κάτω από 0,04 g/ημέρα [14]. Έτσι, εάν τα χαμηλά επίπεδα πρόσληψης βιταμίνης C έχουν δυσμενείς επιπτώσεις στη συχνότητα εμφάνισης και τη σοβαρότητα των λοιμώξεων, αυτό μπορεί να είναι σημαντικό και σε πληθυσμιακές ομάδες στις δυτικές χώρες, και όχι μόνο στις αναπτυσσόμενες χώρες.

17. Η βιταμίνη C στο Ανοσοποιητικό Σύστημα

Τα επίπεδα βιταμίνης C στα λευκά αιμοσφαίρια είναι δεκάδες φορές υψηλότερα από ό, τι στο πλάσμα, γεγονός που μπορεί να υποδεικνύει λειτουργικούς ρόλους της βιταμίνης σε αυτά τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος [214].

Η βιταμίνη C έχει αποδειχθεί ότι επηρεάζει τις λειτουργίες των φαγοκυττάρων, την παραγωγή ιντερφερόνης, την αναπαραγωγή ιών και την ωρίμανση των Τ-λεμφοκυττάρων κ.λπ.

Μερικές από τις επιδράσεις της βιταμίνης C στο ανοσοποιητικό σύστημα μπορεί να είναι μη ειδικές και, σε ορισμένες περιπτώσεις, άλλα αντιοξειδωτικά είχαν παρόμοια αποτελέσματα [214].

18. Οι Ποικίλες Βιοχημικές, Φυσιολογικές, και Ψυχολογικές Επιπτώσεις της Βιταμίνης C

Τα εγχειρίδια βιοχημείας αναφέρουν συνήθως το ρόλο της βιταμίνης C στην υδροξυλίωση του κολλαγόνου.

Ωστόσο, ο χρόνος επιβίωσης των ινδικών χοιριδίων με ανεπάρκεια βιταμίνης C παρατάθηκε με καρνιτίνη [215] και με γλουταθειόνη [216], γεγονός που δείχνει ότι το σκορβούτο δεν εξηγείται αποκλειστικά από ελαττώματα στην υδροξυλίωση κολλαγόνου και δεν είναι σαφές εάν η υδροξυλίωση είναι σημαντική για την εξήγηση του σκορβούτου [217].

Η βιταμίνη C συμμετέχει στην ενζυμική σύνθεση της ντοπαμίνης, της καρνιτίνης, σε μια σειρά από νευροενδοκρινικά πεπτίδια, κ.λπ. Η βιταμίνη C είναι επίσης και ένα ισχυρό αντιοξειδωτικό, όπως προαναφέρθηκε [217, 218, 219, 220, 221].

Η πειραματικά προκληθείσα ανεπάρκεια βιταμίνης C οδηγεί σε κατάθλιψη και κόπωση [222, 223]. Πρόσφατα, η βιταμίνη C αναφέρθηκε ότι μπορεί να βελτιώσει τη διάθεση των οξεία νοσηλευομένων ασθενών [224, 225].

Τέτοιες επιδράσεις δεν μπορούν να εξηγηθούν από το μεταβολισμό του κολλαγόνου, και οι επιδράσεις της βιταμίνης C στο ανοσοποιητικό σύστημα ούτε είναι εύλογες εξηγήσεις. Αντ ‘αυτού, οι επιδράσεις της βιταμίνης C στο νευροενδοκρινικό σύστημα ή μεταβολισμό της καρνιτίνης μπορεί να εξηγήσει τέτοιες επιδράσεις.

Έτσι, εάν η βιταμίνη C έχει ευεργετικές επιδράσεις σε ασθενείς με λοιμώξεις, αυτό δεν δείχνει σαφώς ότι αυτές οι επιδράσεις μεσολαβούν από το ανοσοποιητικό σύστημα καθαυτό.

19. Η Βιταμίνη C και το Κοινό Κρυολόγημα

Ο όρος «το κοινό κρυολόγημα» δεν αναφέρεται σε καμία ακριβώς καθορισμένη ασθένεια, αλλά στο σύνολο των συμπτωμάτων που ονομάζεται «το κοινό κρυολόγημα» [229].

Είναι αρκετά μια κοινή υπόθεση ότι, οι επιπτώσεις των βιταμινών είναι ομοιόμορφες. Έτσι, εάν υπάρχει όφελος, θεωρείται συχνά ότι το ίδιο όφελος ισχύει για όλους τους ανθρώπους.

Ωστόσο, φαίνεται πολύ πιο πιθανό ότι οι επιπτώσεις των βιταμινών, συμπεριλαμβανομένης της βιταμίνης C, ποικίλλουν μεταξύ των ανθρώπων ανάλογα με τη βιολογία και τον τρόπο ζωής τους [226-230].

Συνήθως τα συμπτώματα αποτελούνται από ρινική καταροή, πονόλαιμο, βήχα, με ή χωρίς πυρετό. Τα μικρά παιδιά έχουν συνήθως μισή ντουζίνα κρυολογήματα το χρόνο, και η συχνότητα εμφάνισης μειώνεται με την ηλικία, έτσι ώστε οι ηλικιωμένοι να έχουν κρυολογήματα περίπου μία φορά το χρόνο [230].

Το κοινό κρυολόγημα είναι η κύρια αιτία της οξείας νοσηρότητας και των επισκέψεων σε γιατρό σε χώρες υψηλού εισοδήματος, και μια σημαντική αιτία των απουσιών από την εργασία και το σχολείο. Το οικονομικό βάρος του κοινού κρυολογήματος είναι συγκρίσιμο με εκείνο της υπέρτασης ή του εγκεφαλικού επεισοδίου [231].

Ο πιο σχετικός ορισμός του κοινού κρυολογήματος βασίζεται στα συμπτώματα. Έτσι, το «κοινό κρυολόγημα» δεν συνεπάγεται πάντα ιογενή αιτιολογία. Αν και η πλειοψηφία των επεισοδίων κοινού κρυολογήματος προκαλούνται από αναπνευστικούς ιούς, παρόμοια συμπτώματα προκαλούνται επίσης από ορισμένες βακτηριακές λοιμώξεις και από ορισμένες μη μολυσματικές αιτίες, όπως από τον αλλεργικό και μηχανικό ερεθισμό.

Ο βήχας και ο πονόλαιμος μετά από έναν μαραθώνιο αν τρέξει κάποιος, δεν υπονοεί απαραιτήτως μια ιογενή αιτιολογία, αν και μερικοί ερευνητές έχουν υποθέσει έτσι.

Το ενδιαφέρον για τις επιδράσεις της βιταμίνης C στο κοινό κρυολόγημα προήλθε αμέσως μετά αφού η καθαρή βιταμίνη C έγινε διαθέσιμη.

Οι πρώτες ελεγχόμενες δοκιμές σε βιταμίνη C πραγματοποιήθηκαν ήδη από τη δεκαετία του 1940. Για παράδειγμα, στη δεκαετία του 1950, μια βρετανική μελέτη εξέτασε τις κλινικές επιδράσεις της στέρησης βιταμίνης C, και ανέφερε ότι «η γεωμετρική μέση διάρκεια του κρυολογήματος ήταν 6,4 ημέρες σε άτομα που στερούνται βιταμίνης C και 3,3 ημέρες σε μη στερημένα άτομα», και οι συγγραφείς κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι η απουσία βιταμίνης C έτεινε να προκαλέσει κρυολογήματα για αυτά να διαρκούν περισσότερο [232].

Η Εικ. 78 δείχνει τον αριθμό των συμμετεχόντων σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες στις οποίες χορηγήθηκε ≥1 g/ημέρα βιταμίνης C. Δείχνει επίσης τα κύρια χρονικά σημεία της βιταμίνης C και του κοινού κρυολογήματος.

Εικ. 8. Ο αριθμός των συμμετεχόντων στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές για τις οποίες χορηγήθηκε ≥1 g/ημέρα βιταμίνης C.

Εικ. 7. Ο αριθμός των συμμετεχόντων στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές για τις οποίες χορηγήθηκε ≥1 g/ημέρα βιταμίνης C. Ο αριθμός των συμμετεχόντων σε μελέτες που δημοσιεύθηκαν επί δύο συναπτά έτη συνδυάζονται και σχεδιάζονται για το πρώτο από τα δύο έτη. Ο αριθμός αυτός βασίζεται σε στοιχεία που συνέλεξαν οι Hemilä και Chalker (2013) [237, 238].

Το 1970, ο Linus Pauling, νομπελίστας χημείας και επίσης νικητής του Βραβείου Νόμπελ Ειρήνης, έγραψε ένα βιβλίο για τη βιταμίνη C και το κοινό κρυολόγημα [233 64]. Δημοσίευσε επίσης δύο μετά-αναλύσεις, οι οποίες ήταν από τις πρώτες μετά-αναλύσεις στην ιατρική [234, 235].

Ο Pauling προσδιόρισε τέσσερις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες από τις οποίες υπολόγισε ότι υπήρχαν ισχυρές ενδείξεις ότι η βιταμίνη C μείωσε την «ολοκληρωμένα την νοσηρότητα» των κρυολογημάτων (p = 0,00002 [234]).

Με την ολοκληρωμένη νοσηρότητα, για τον Pauling σήμαινε το συνολικό βάρος του κοινού κρυολογήματος: ο συνδυασμός της επίπτωσης και της διάρκειας του κρυολογήματος. Στην ανάλυσή του, ο Pauling έβαλε το μεγαλύτερο βάρος στη μελέτη από Ritzel (1961), η οποία ήταν μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή (RCT) με τον διπλό-τυφλό έλεγχο εικονικού φαρμάκου και οι ασθενείς ήταν μαθητές σε μια εγκατάσταση σκι στις ελβετικές Άλπεις [236].

Η μελέτη του Ritzel ήταν μεθοδολογικά η καλύτερη από τις τέσσερις και χρησιμοποίησε την υψηλότερη δόση βιταμίνης C, και ως εκ τούτου ο Pauling κατέληξε στο συμπέρασμα ότι οι υψηλές δόσεις βιταμίνης C θα ήταν ευεργετικές έναντι των κρυολογημάτων [233, 234, 235].

Η δραστηριότητα του Pauling, με τη σειρά του, οδήγησε σε μια μεγάλη αύξηση του ενδιαφέροντος για τη βιταμίνη C μεταξύ των λαϊκών ανθρώπων, αλλά και σε ακαδημαϊκούς κύκλους στις αρχές της δεκαετίας του 1970. Από το 1972 έως το 1979, σε αυτή την οκταετή περίοδο, δημοσιεύθηκαν 29 ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, οι οποίες ανήλθαν σε συνολικά 8409 συμμετέχοντες (Εικ. 7) [237, 238]. Έτσι, ο μέσος αριθμός συμμετεχόντων ανά μελέτη ήταν 290.

Στο διάστημα από το 1972 έως το 1975, δημοσιεύθηκαν πέντε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές που χρησιμοποίησαν ≥2 g/ημέρα βιταμίνης C. Αυτές οι πέντε μελέτες δημοσιεύθηκαν μετά το βιβλίο του Pauling και ως εκ τούτου εξέτασαν επίσημα την υπόθεση του Pauling.

Μια μετά-ανάλυση από Hemilä (1996) έδειξε ότι υπήρχαν πολύ ισχυρά στοιχεία από τις πέντε μελέτες ότι τα κρυολογήματα ήταν μικρότερα ή λιγότερο σοβαρά στις ομάδες της βιταμίνης C (p = 10−5), και ως εκ τούτου οι μελέτες αυτές επιβεβαίωσαν την υπόθεση του Pauling ότι η βιταμίνη C ήταν πράγματι είναι αποτελεσματική κατά των κρυολογημάτων [239].

Μετά τα μέσα της δεκαετίας του 1970, ωστόσο, το ενδιαφέρον για το θέμα έπεσε τόσο πολύ ώστε κατά τη διάρκεια της περιόδου επόμενων 30 ετών, από το 1985 έως το 2014, μόνο 11 ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές που περιλαμβάνουν μόλις 538 συμμετέχοντες συνολικά δημοσιεύθηκαν, με μέσο όρο 49 συμμετέχοντες ανά μελέτη (Εικ. 7).

Έτσι, ο αριθμός των μελετών που δημοσιεύθηκαν μετά το 1985 είναι πολύ χαμηλότερος από ό,τι κατά τη δεκαετία του 1970. Επιπλέον, οι λίγες πρόσφατες μελέτες είναι πολύ μικρότερες από τις δοκιμές που δημοσιεύθηκαν στη δεκαετία του 1970. Ως εκ τούτου, η μεγάλη πλειοψηφία των δεδομένων σχετικά με τη βιταμίνη C και το κοινό κρυολόγημα που είναι σήμερα διαθέσιμα προήλθαν από τα μέσα αυτής της δεκαετίας και βέβαια μετά τη δημοσίευση του βιβλίου του Pauling.

Αυτή η ξαφνική έλλειψη ενδιαφέροντος μετά τα μέσα της δεκαετίας του 1970 μπορεί να εξηγηθεί από τρεις εργασίες που δημοσιεύθηκαν το ίδιο έτος από Chalmers (1975), Karlowski et al. (1975), και Dykes και Meier (1975) [240, 241, 242] (Eik. 7).

19.1 Η βιταμίνη C Δεν Μειώνει τη Μέση Συχνότητα Εμφάνισης Κρυολογημάτων στον Γενικό Πληθυσμό

Η τακτικά χορηγούμενη βιταμίνη C δεν έχει μειώσει τον μέσο αριθμό κρυολογημάτων μεταξύ του γενικού πληθυσμού. Μια άλλη μετά-ανάλυση συνδύασε τα ευρήματα των έξι μεγαλύτερων δοκιμών που είχαν χρησιμοποιήσει μεγάλες δόσεις ανά ημέρα βιταμίνης C και υπολόγισε ότι δεν υπήρχε διαφορά στις ομάδες βιταμινών και εικονικού φαρμάκου με RR = 0,99 (95% CI 0,93, 1,04) [237, 238, 243, 244].

Έτσι, δεν υπάρχει καμία δικαιολογία για τους «απλούς ανθρώπους» να λαμβάνουν βιταμίνη C τακτικά, προκειμένου να αποφευχθεί το κρυολόγημα. Ωστόσο, αυτό το συμπέρασμα δεν σημαίνει ότι η τακτική συμπληρώματα βιταμίνης C είναι αναποτελεσματική για όλους τους ανθρώπους.

Υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις ότι η βιταμίνη C μειώνει τη συχνότητα εμφάνισης κρυολογημάτων υπό ειδικές συνθήκες ή/και μεταξύ ορισμένων πληθυσμιακών ομάδων.

19.2 Η βιταμίνη C Μπορεί να Μειώσει την Συχνότητα Εμφάνισης Κρυολογήματος σε Ειδικές Συνθήκες

Η βιταμίνη C μείωσε κατά το ήμισυ τη συχνότητα εμφάνισης κρυολογημάτων σε πέντε RCTs κατά τη διάρκεια των οποίων οι συμμετέχοντες βρίσκονταν υπό έντονη βραχυπρόθεσμη σωματική δραστηριότητα [237, 245]. Τρεις από τις μελέτες χρησιμοποίησαν τους δρομείς μαραθωνίου στη Νότια Αφρική ως συμμετέχοντες, ενώ μια άλλη μελέτη χρησιμοποίησε το καναδικό στρατιωτικό προσωπικό σε χειμερινή άσκηση, και η πέμπτη μελέτη ήταν σε μαθητές σε εγκαταστάσεις σκι στις ελβετικές Άλπεις, δηλ., η δοκιμή Ritzel (1961) [246].

Έτσι, πραγματοποιήθηκαν τρεις μελέτες υπό συνθήκες θερμού περιβάλλοντος και βαθιάς σωματικής καταπόνησης και οι άλλες δύο πραγματοποιήθηκαν κάτω από ψυχρά περιβάλλοντα και σωματική καταπόνηση.

Μια άλλη ομάδα στην οποία η βιταμίνη C έχει αποτρέψει τα κρυολογήματα είναι βρετανοί άνδρες [243, 244, 247]. Τέσσερις δοκιμές διαπίστωσαν ότι η βιταμίνη C μείωσε τη συχνότητα εμφάνισης κρυολογημάτων κατά 30%, και σε μια άλλη σειρά τεσσάρων δοκιμών, το ποσοστό των ανδρών που είχαν υποτροπιάζουσες λοιμώξεις του κοινού κρυολογήματος κατά τη διάρκεια της μελέτης μειώθηκε κατά μέσο όρο 46%.

Όλες αυτές οι μελέτες διεξήχθησαν στη δεκαετία του 1970 ή νωρίτερα, και σύμφωνα με τις έρευνες αυτές, η ημερήσια διαιτητική πρόσληψη βιταμίνης C στο Ηνωμένο Βασίλειο ήταν χαμηλή τότε που διεξήχθησαν οι μελέτες, 0,03 έως 0,06 g/ημέρα [237, 247, 248].

Επιπλέον, τα επίπεδα της βιταμίνης C είναι συνήθως χαμηλότερα στους άνδρες από ό, τι στις γυναίκες, γεγονός που μπορεί να εξηγήσει το όφελος για τους βρετανούς άνδρες. Προφανώς, η διαιτητική πρόσληψη βιταμίνης C στο Ηνωμένο Βασίλειο έχει αυξηθεί από τη δεκαετία του 1970, και ως εκ τούτου αυτές οι μελέτες δεν δείχνουν ότι τα συμπληρώματα βιταμίνης C θα επηρεάσουν αναγκαστικά στα κρυολογήματα σε απλούς Βρετανούς άνδρες σήμερα.

Εάν η διαιτητική πρόσληψη της βιταμίνης C είναι χαμηλή, αυτό αυξάνει τον κίνδυνο αναπνευστικών λοιμώξεων. Δεδομένου ότι εξακολουθούν να υπάρχουν πολλές πληθυσμιακές ομάδες που έχουν χαμηλή πρόσληψη βιταμίνης C.

Μια πρόσφατη μικρή μελέτη στις ΗΠΑ από τον Johnston (2014) περιορίστηκε μόνο σε 28 άρρενες με οριακά χαμηλά επίπεδα βιταμίνης C, με μέση τιμή τα 30 μmol/L, και διαπίστωσε μείωση της επίπτωσης του κοινού κρυολογήματος, RR = 0,55 (95% CI: 0,33–0,94; p = 0,04) [249], η οποία μπορεί επίσης να εξηγηθεί από τα χαμηλά επίπεδα βιταμίνης C.

19.3 Η βιταμίνη C Συντομεύει και Ανακουφίζει το Κοινό Κρυολόγημα

Η επίδραση της βιταμίνης C στη διάρκεια και τη σοβαρότητα του κοινού κρυολογήματος έχει μελετηθεί σε τακτικές δοκιμές συμπληρωμάτων και σε θεραπευτικές δοκιμές.

Τακτική συμπλήρωση σημαίνει ότι η βιταμίνη C χορηγήθηκε κάθε μέρα κατά τη διάρκεια ολόκληρης της περιόδου μελέτης, και το αποτέλεσμα είναι η διάρκεια και η σοβαρότητα του κρυολογήματος που συνέβη κατά τη διάρκεια της μελέτης.

Θεραπευτική δοκιμή βιταμίνης C σημαίνει ότι η χορήγηση βιταμίνης C ξεκίνησε μόνο μετά την εμφάνιση των πρώτων συμπτωμάτων του κοινού κρυολογήματος και την καταγραφή της διάρκειας του κρυολογήματος.

Σε τακτικές μελέτες συμπληρωμάτων, με δόσεις μεγαλύτερες των ≥0,2 g/ημέρα βιταμίνης C μείωσε τη διάρκεια του κρυολογήματος κατά 9%. Όταν η δοσολογία ήταν μεγαλύτερη ανά ημέρα βιταμίνης C, η μέση διάρκεια του κρυολογήματος μειώθηκε κατά 8% στους ενήλικες και κατά 18% στα παιδιά. Η βιταμίνη C επίσης μετρίασε σημαντικά τη σοβαρότητα του κρυολογήματος.

Θεραπευτικές μελέτες δεν έχουν δείξει μέχρι στιγμής συνεπές όφελος από τη βιταμίνη C. Ωστόσο, οι θεραπευτικές δοκιμές είναι πιο πολύπλοκες για τη διεξαγωγή και την ερμηνεία από τις τακτικές δοκιμές συμπληρωμάτων.

Εάν ο χρόνος έναρξης της συμπλήρωσης ή η διάρκεια των συμπληρωμάτων επηρεάζει την έκταση του οφέλους, και ψευδώς αρνητικά ευρήματα μπορεί να προκύψουν από ακατάλληλα πρωτόκολλα μελέτης. Για παράδειγμα, τέσσερις θεραπευτικές μελέτες χρησιμοποίησαν μόνο 2-3 ημέρες συμπληρωμάτων βιταμίνης C υψηλές δοσολογίες ανά ημέρα, με αποτέλεσμα την μέση διάρκεια του κρυολογήματος σε αυτές τις μελέτες ήταν μειωμένη και διήρκησε περίπου μια εβδομάδα.

Η μελέτη του Anderson (1974) [250] διαπίστωσε ότι πολύ υψηλές δόσεις ανά ημέρα την πρώτη ημέρα μείωσε τη διάρκεια των κρυολογημάτων σημαντικά. Επιπλέον, σε μια πενθήμερη θεραπευτική δοκιμή, ο Άντερσον (1975) [251] ανέφερε μείωση κατά 25% των «ημερών που δαπανήθηκαν σε εσωτερικούς χώρους ανά ασθενή» λόγω της ασθένειας (p = 0,048) στην ομάδα της βιταμίνης C [193].

Αν και οι τακτικές δοκιμές συμπληρωμάτων δείχνουν σαφώς ότι η βιταμίνη C συντομεύει και ανακουφίζει το κοινό κρυολόγημα, δεν υπάρχει καμία συνεπής απόδειξη ότι τα θεραπευτικά τα συμπληρώματα είναι αποτελεσματικά [252].

19.4 Η Βιταμίνη C και οι Επιπλοκές του Κοινού Κρυολογήματος

Λαμβάνοντας υπόψη τα ισχυρά στοιχεία, κατά τα οποία  όπου χορηγείται τακτικά βιταμίνη C. Αυτό έχεις ως αποτέλεσμα να συντομεύει και να ανακουφίζει από τα συμπτώματα του κοινού κρυολογήματος, φαίνεται εύλογο ότι η βιταμίνη C θα μπορούσε επίσης να ανακουφίσει τις επιπλοκές του κοινού κρυολογήματος. Μια συχνή επιπλοκή είναι η επιδείνωση του άσθματος [253].

Μια συστηματική ανασκόπηση εντόπισε τρεις μελέτες που παρείχαν πληροφορίες σχετικά με τις πιθανές πνευμονικές επιδράσεις της βιταμίνης C σε πάσχοντες από άσθμα που προκαλείται από το κοινό κρυολόγημα [254].

Μια δοκιμή που διεξήχθη στη Νιγηρία μελέτησε ασθματικούς ασθενείς των οποίων οι παροξύνσεις άσθματος προέκυψαν από αναπνευστικές λοιμώξεις. Μια υψηλή δόση βιταμίνης C την ημέρα μείωσε την εμφάνιση σοβαρών και μέτριων κρίσεων άσθματος κατά 89% [255].

Μια άλλη μελέτη σε ασθενείς που είχαν άσθμα που σχετίζεται με μόλυνση ανέφερε ότι η πολύ υψηλή δοσολογία την ημέρα βιταμίνης C μείωσε τον επιπολασμό της βρογχικής υπερευαισθησίας στην ισταμίνη κατά 52 ποσοστιαίες μονάδες [256].

Μια τρίτη μελέτη διαπίστωσε ότι η χορήγηση μιας εφάπαξ υψηλής δόσης βιταμίνης C σε ασθενείς με μη ασθματικό κοινό κρυολόγημα μείωσε την βρογχική ευαισθησία σε μια δοκιμή πρόκλησης ισταμίνης [257].

Έχει επίσης προταθεί ότι η βιταμίνη C μπορεί να αποτρέψει την ιγμορίτιδα και την μέση ωτίτιδα [258, 259], αλλά δεν υπάρχουν δεδομένα από ελεγχόμενες μελέτες.

20. Η Βιταμίνη C και η Πνευμονία

Η Πνευμονία είναι η πιο κοινή σοβαρή λοίμωξη, η οποία προκαλείται συνήθως από βακτήρια και ιούς.

Η συσχέτιση μεταξύ της ανεπάρκειας βιταμίνης C και της πνευμονίας παρατηρήθηκε από τον Alfred Hess και άλλους πρώτους συγγραφείς, όταν η χημική ταυτότητα της βιταμίνης C δεν ήταν ακόμη γνωστή.

Η βιταμίνη C καθαρίστηκε στις αρχές της δεκαετίας του 1930 και λίγο αργότερα μερικοί Γερμανοί και αμερικανοί γιατροί πρότειναν ότι η βιταμίνη C μπορεί να είναι ευεργετική για τη θεραπεία της πνευμονίας.

Για παράδειγμα, οι Gander και Niederberger (1936) κατέληξαν στο συμπέρασμα από μια σειρά 15 περιπτώσεων ότι: «η γενική κατάσταση επηρεάζεται πάντα ευνοϊκά (από τη βιταμίνη C) σε έναν αξιοπρόσεχτο βαθμό, όπως είναι η ανάρρωση, η οποία προχωρά καλύτερα και πιο γρήγορα από ό, τι σε περιπτώσεις πνευμονίας, οι οποίες δεν αντιμετωπίζονται με βιταμίνη C» [260] και άλλοι Γερμανοί γιατροί ανέφεραν επίσης οφέλη της βιταμίνης C [261, 262]. Αναφορές περιπτώσεων από τις ΗΠΑ ανέφεραν επίσης ότι η βιταμίνη C ήταν ευεργετική κατά της πνευμονίας [263, 264, 265].

Μια ανασκόπηση cochrane για τη βιταμίνη C και την πνευμονία προσδιόρισε τρεις ελεγχόμενες δοκιμές που ανέφεραν τον αριθμό των περιπτώσεων πνευμονίας στους συμμετέχοντες στους οποίους χορηγήθηκε βιταμίνη C και δύο θεραπευτικές δοκιμές στις οποίες οι ασθενείς με πνευμονία έλαβαν βιταμίνη C [266, 267].

Τα ευρήματα των τριών δοκιμών σε βιταμίνη C και πνευμονία, βρήκαν ≥80% χαμηλότερη συχνότητα εμφάνισης πνευμονίας για την ομάδα βιταμίνης C [266, 267, 268, 269, 270].

Δύο μελέτες έχουν αναφερθεί σχετικά με τη θεραπευτική επίδραση της βιταμίνης C για τους ασθενείς με πνευμονία [266, 267].

Ο Hunt (1994) πραγματοποίησε μια τυχαιοποιημένη, διπλός-τυφλή με εικονικό φάρμακο-ελεγχόμενη δοκιμή με τους ηλικιωμένους στο UK (μέση ηλικία 81 έτη), οι οποίοι νοσηλεύονται λόγω της οξείας βρογχίτιδας ή της πνευμονίας [268]. Το μέσο επίπεδο βιταμίνης C στο πλάσμα κατά την έναρξη ήταν 23 μmol/L και το ένα τρίτο των ασθενών είχαν επίπεδο βιταμίνης C μόλις ≤11 μmol/L.

Υπήρξε σημαντική διαφορά στην επίδραση της βιταμίνης C σε δοσολογία φόρτισης ανά ημέρα μεταξύ των ασθενών που ήταν πιο άρρωστοι και εκείνων που ήταν λιγότερο άρρωστοι όταν εισήχθησαν στο νοσοκομείο. Η βιταμίνη C μείωσε τη βαθμολογία αναπνευστικών συμπτωμάτων στους πιο άρρωστους ασθενείς, αλλά όχι στους λιγότερο άρρωστους ομολόγους τους. Υπήρξαν επίσης έξι θάνατοι κατά τη διάρκεια της μελέτης, όλοι μεταξύ των πιο άρρωστων συμμετεχόντων: πέντε στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, αλλά μόνο ένας στην ομάδα της βιταμίνης C.

Ο Mochalkin (1970) εξέτασε την επίδραση της βιταμίνης C στους ασθενείς πνευμονίας στην πρώην Σοβιετική Ένωση [269]. Αν και ένα εικονικό φάρμακο δεν χορηγήθηκε στην ομάδα ελέγχου, χρησιμοποιήθηκαν δύο διαφορετικές δόσεις βιταμίνης C και η παρατηρούμενη διαφορά μεταξύ της χαμηλής και της υψηλής δόσης δεν μπορεί να εξηγηθεί από την επίδραση του εικονικού φαρμάκου.

Το καθεστώς υψηλής δόσης που χορηγήθηκε κατά μέσο όρο ήταν διπλάσια από την ποσότητα βιταμίνης C της χαμηλής δόσης, αλλά και οι δύο σχετίζονταν με τη δοσολογία των αντιβιοτικών. Η διάρκεια παραμονής στο νοσοκομείο στην ομάδα ελέγχου (χωρίς συμπληρώματα βιταμίνης C) ήταν 23,7 ημέρες. Στην ομάδα χαμηλής δόσης βιταμίνης C η παραμονή στο νοσοκομείο ήταν 19% μικρότερη και στην ομάδα υψηλής δόσης βιταμίνης C ήταν 36% μικρότερη. Ένα όφελος αναφέρθηκε επίσης στην ομαλοποίηση της ακτινογραφίας θώρακος, την θερμοκρασία, και στον ρυθμό καθίζησης ερυθροκυττάρων.

Αν και και οι δύο αυτές θεραπευτικές μελέτες υποστηρίζουν τις παλιές εκθέσεις περιπτώσεων δηλώνοντας ότι η βιταμίνη C είναι ευεργετική για τους ασθενείς με πνευμονία, τα ευρήματα δεν μπορούν να γενικευθούν άμεσα σε τυπικούς ασθενείς με πνευμονία των δυτικών χωρών.

21. Η Βιταμίνη C και η Θεραπεία του Τετάνου

Ο τέτανος είναι μια ασθένεια που προκαλείται από την τοξίνη του Clostridium tetani, η οποία μπορεί να μολύνει τις πληγές. Μια πρώιμη έκθεση περίπτωσης ισχυρίστηκε ότι η βιταμίνη C ήταν ευεργετική κατά του τετάνου σε ένα ανεμβολίαστο εξάχρονο αγόρι στις ΗΠΑ [271]. Μια ανασκόπηση Cochrane προσδιόρισε μια ελεγχόμενη δοκιμή στην οποία εξετάστηκε η επίδραση της βιταμίνης C στους ασθενείς με τέτανο [272, 273].

Ο Jahan (1984) μελέτησε την επίδραση της ενδοφλέβιας βιταμίνης C σε ασθενείς με τέτανο στο Μπαγκλαντές [272]. Σε παιδιά ηλικίας 1 έως 12 ετών, δεν υπήρξαν θάνατοι στην ομάδα της βιταμίνης C, ενώ υπήρξαν 23 θάνατοι στην ομάδα ελέγχου (p = 10−9) [181]. Σε ασθενείς με τέτανο ηλικίας 13 έως 30 ετών, υπήρξαν 10 θάνατοι στην ομάδα της βιταμίνης C σε σύγκριση με 19 θανάτους στην ομάδα ελέγχου (p = 0,03).

Η σημαντική διαφορά μεταξύ των παραπάνω περιγραφόμενων ηλικιακών ομάδων μπορεί να προκληθεί από τη διαφορά στο σωματικό βάρος των ασθενών. Στα μικρά παιδιά η ίδια δόση βιταμίνης C αντιστοιχεί σε σημαντικά υψηλότερη δόση ανά μονάδα βάρους. Αν και υπήρχαν μεθοδολογικές αδυναμίες στη δοκιμή, είναι απίθανο να εξηγήσουν τη δραματική διαφορά στους νεότερους συμμετέχοντες [271].

22. Μελέτες Παρατήρησης για τη Βιταμίνη C στις Λοιμώξεις

Οι μελέτες κοόρτης για τις βιταμίνες είναι συχνά αναξιόπιστες επειδή η διατροφή συνδέεται έντονα με πολλούς παράγοντες και ο τρόπος ζωής είναι καταστάσεις δεν μπορούν να προσαρμοστούν πλήρως στα στατιστικά μοντέλα.

Ως εκ τούτου, μπορεί πάντα να παραμείνει ένα άγνωστο επίπεδο υπολειμματικής σύγχυσης [274]. Η κύρια πηγή βιταμίνης C στη διατροφή είναι τα φρούτα, και η υψηλή διαιτητική πρόσληψη βιταμίνης C ουσιαστικά σημαίνει πάντα μια υψηλή πρόσληψη φρούτων [275].

Έτσι, οποιεσδήποτε ουσιαστικές συσχετίσεις μεταξύ της πρόσληψης βιταμίνης C και των λοιμώξεων θα μπορούσαν επίσης να αντανακλούν ορισμένες άλλες ουσίες στα φρούτα. Μόνο δύο μελέτες παρατήρησης είναι σημαντικές.

Ο Merchant (2004) μελέτησε άνδρες των οποίων οι ηλικίες κυμαίνονταν από 40 έως 75 χρόνια στις ΗΠΑ και δεν βρήκε καμία σχέση μεταξύ της πρόσληψης βιταμίνης C και της πνευμονίας [276]. Οι συμμετέχοντες ήταν επαγγελματίες υγείας των ΗΠΑ. Έτσι, ήταν ένας πληθυσμός που έχει μεγάλο ενδιαφέρον για παράγοντες που επηρεάζουν την υγεία. Η συχνότητα εμφάνισης πνευμονίας ήταν μόνο τρεις περιπτώσεις ανά 1000 ανθρωποέτη. Η διάμεση πρόσληψη βιταμίνης C από μια χαμηλή έως μια υψηλή δοσολογία ανά ημέρα. Αντίθετα, η συνολική διάμεση τιμή του ενήλικου πληθυσμού των ΗΠΑ είναι περίπου στο επίπεδο που αναλογούσε την χαμηλότερη πρόσληψη, και το 10% του πληθυσμού των ΗΠΑ έχει επίπεδο πρόσληψης πολύ μικρότερο και αντιπροσωπεύει πάνω από 60% μικρότερη ημερήσια πρόσληψη.

Έτσι, η μελέτη κοόρτης του Merchant και των συναδέλφων δείχνει ότι η αύξηση της πρόσληψης βιταμίνης C προς τα πάνω από το διάμεσο επίπεδο στις ΗΠΑ δεν θα οδηγήσει σε περαιτέρω μείωση της ήδη χαμηλής επίπτωσης πνευμονίας μεταξύ των ανδρών επαγγελματιών υγείας.

Ωστόσο, η μελέτη είναι ανενημέρωτη σχετικά με το αν η μείωση του επιπέδου βιταμίνης C προς τα κάτω από την χαμηλότερη δόση μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο πνευμονίας, ή για το αν η βιταμίνη C μπορεί να έχει επιπτώσεις σε πληθυσμούς που έχουν ιδιαίτερα υψηλά περιστατικά πνευμονίας.

Παρόλο που πρέπει να είμαστε προσεκτικοί όσον αφορά την ερμηνεία των μελετών παρατήρησης, φαίνεται ότι οι βιολογικές διαφορές, και όχι οι μεθοδολογικές διαφορές, είναι οι πιο λογικές εξηγήσεις για την απόκλιση μεταξύ των ευρημάτων της μελέτης κοόρτης των Merchant et al. Και άλλων των τριών ελεγχόμενων δοκιμών που παρουσιάζονται παραπάνω.

Μια ανάλυση κοόρτης των φινλανδών αρρένων καπνιστών που αποτελεί μέρος της άλφα-τοκοφερόλης β-καροτενίου πρόληψης καρκίνου (ATBC) Μελέτη βρήκε μια σημαντική αντίστροφη συσχέτιση μεταξύ της διαιτητικής πρόσληψης βιταμίνης C και του κινδύνου φυματίωσης σε συμμετέχοντες που δεν έλαβαν συμπληρώματα βιταμίνης Ε [278, 279, 280].

Το υψηλότερο τεταρτημόριο είχε το διάμεσο επίπεδο πρόσληψης βιταμίνης C μέσω της διατροφής των 0,15 g/ημέρα, ενώ το χαμηλότερο τεταρτημόριο είχε επίπεδο πρόσληψης μόνο 0,052 g/ημέρα. Ο προσαρμοσμένος κίνδυνος φυματίωσης στο χαμηλότερο τεταρτημόριο πρόσληψης βιταμίνης C ήταν 150% υψηλότερος από αυτόν του υψηλότερου τεταρτημορίου πρόσληψης. Αυτό συνάδει με τις μελέτες σε ζώα που διαπίστωσαν ότι η χαμηλή πρόσληψη βιταμίνης C αυξάνει την ευαισθησία και τη σοβαρότητα της φυματίωσης.

Στην ανασκόπηση της διεθνούς βιβλιογραφίας [180], ο συντάκτης της μελέτης καταλήγει:

«Από μια μεγάλη σειρά μελετών σε ζώα μπορούμε να συμπεράνουμε ότι η βιταμίνη C παίζει ρόλο στην πρόληψη, τη συντόμευση, και την ανακούφιση των διαφόρων λοιμώξεων.

Φαίνεται προφανές ότι η βιταμίνη C έχει παρόμοια αποτελέσματα και στον άνθρωπο. Ελεγχόμενες μελέτες έχουν δείξει ότι η βιταμίνη C συντομεύει και ανακουφίζει το κοινό κρυολόγημα και αποτρέπει τα κρυολογήματα υπό συγκεκριμένες συνθήκες και σε περιορισμένες υποομάδες του πληθυσμού.

Πέντε ελεγχόμενες δοκιμές βρήκαν σημαντικές επιδράσεις της βιταμίνης C κατά της πνευμονίας. Υπάρχουν κάποιες ενδείξεις ότι η βιταμίνη C μπορεί επίσης να έχει επιπτώσεις σε άλλες λοιμώξεις, αλλά υπάρχει έλλειψη τέτοιων δεδομένων.

Η πρακτική σημασία και οι βέλτιστα αποτελεσματικές δόσεις βιταμίνης C για την πρόληψη και τη θεραπεία λοιμώξεων είναι άγνωστες. Η βιταμίνη C είναι ασφαλής και με μικρό κόστος, και ως εκ τούτου ακόμη και μέτρια αποτελέσματα μπορεί να αξίζει να αξιοποιηθούν».

23. Η Βιταμίνη C και η Μόλυνση της Ατμόσφαιρας

Στην ανασκόπηση της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους T. Whyand, και συνεργάτες [281], με τίτλο: «Ρύπανση και αναπνευστικές ασθένειες: μπορεί η διατροφή ή τα συμπληρώματα να βοηθήσουν; Μια αναθεώρηση», οι συντάκτες της μελέτης αυτής αναλύοντας τις μελέτες των World Health Organisation … Canova C, και συνεργατών [282-414], περιγράφουν: «Ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας (ΠΟΥ) δημοσίευσε μια έκθεση το 2014 στην οποία αναφέρεται ότι 3,7 εκατομμύρια πρόωροι θάνατοι παγκοσμίως οφείλονταν στη ρύπανση του αέρα του περιβάλλοντος [282]. Τα στοιχεία τους υπερδιπλασίασαν τις προηγούμενες εκτιμήσεις και έθεσαν την ατμοσφαιρική ρύπανση ως τον μεγαλύτερο παράγοντα κινδύνου για την υγεία και το περιβάλλον στον κόσμο [282].

 Η πλειονότητα των ρύπων σε εξωτερικούς χώρους προέρχεται από ανθρωπογενείς πηγές, όπως οι εκπομπές οχημάτων, η καύση των ορυκτών καυσίμων, οι δασικές πυρκαγιές και οι βιομηχανικές διεργασίες, συμπεριλαμβανομένων των εργοστασιακών εκροών [283].

Η ΠΟΥ έδειξε ότι στις αστικές περιοχές που παρακολουθούνται τα επίπεδα ατμοσφαιρικής ρύπανσης, πάνω από το 80% των ανθρώπων εκτίθενται σε επίπεδα ρύπανσης που υπερβαίνουν τα όρια του ΠΟΥ [282].

Οι πρωτογενείς ρύποι μπορούν να χωριστούν σε δύο ομάδες:

  • Στα σωματίδια (PM) και
  • Στα αέρια (CO2, CO, NO2, NO, NOx, SO2) [283].
  • Δευτερεύοντες ρύποι όπως το όζον σχηματίζονται από φωτοχημικές αντιδράσεις μεταξύ των πρωτογενών ρύπων, της θερμότητας και της υπεριώδους ακτινοβολίας.
  • Άλλοι περιβαλλοντικοί ατμοσφαιρικοί ρύποι μείζονος κοινού ενδιαφέροντος περιλαμβάνουν τους πολυκυκλικούς αρωματικούς υδρογονάνθρακες (PAH) και τους aryl hydrocarbon receptors (AhR).

Έχει γίνει όλο και μεγαλύτερη η έρευνα σχετικά με τις επιπτώσεις της ρύπανσης του περιβάλλοντος στην υγεία. Η ρύπανση προκαλεί βλάβη όταν έρχεται σε επαφή με τους αεραγωγούς και το δέρμα. Για παράδειγμα, ορισμένοι ρύποι μπορούν να συσσωρεύονται στο αίμα και να διανέμονται στα πεπτικά όργανα, αποκλειστικά μέσω εισπνοής [284].

Οι ρύποι δρουν επίσης στο εξωτερικό του σώματος και έχουν συνδεθεί με την εξέλιξη των φλεγμονωδών δερματικών παθήσεων [283, 285-290]. Πολλές μελέτες έχουν καταδείξει τις επιπτώσεις της έκθεσης σε περιβαλλοντικούς ρύπους μέσω του δέρματος, της εισπνοής ή της κατάποσης στη νοσηρότητα και στη θνησιμότητα [290, 291].

Οι πνεύμονες βασίζονται σε φιλτραρισμένο αέρα μέσω της μύτης (με cilia και βλέννα που προσπαθούν να φιλτράρουν/παγιδεύουν ανεπιθύμητα σωματίδια) ή αφιλτράριστο αέρα μέσω του στόματος. Ο μολυσμένος αέρας συμβάλλει στον επιπολασμό της χρόνιας αποφρακτικής πνευμονοπάθειας (ΧΑΠ) και στην εμφάνιση συμπτωμάτων [292].

Η ιδέα ότι η ατμοσφαιρική ρύπανση μπορεί να προκαλέσει παροξύνσεις του προϋπάρχοντος άσθματος υποστηρίζεται από μια βάση στοιχείων που συσσωρεύεται για αρκετές δεκαετίες [293-295], εντούτοις έχει προταθεί πιο πρόσφατα ότι η ατμοσφαιρική ρύπανση θα μπορούσε επίσης να προκαλέσει και την έναρξη νέου άσθματος [296-306].

Τον Οκτώβριο του 2013, μια ομάδα εργασίας προσκεκλημένων εμπειρογνωμόνων από 11 χώρες συνεδρίασε στο Διεθνή Οργανισμό Έρευνας για τον Καρκίνο (IARC) στη Λυών της Γαλλίας, για να αξιολογήσει την καρκινογένεση της ατμοσφαιρικής ρύπανσης σε εξωτερικούς χώρους.

Η ομάδα ταξινόμησε ομόφωνα την ατμοσφαιρική ρύπανση σε εξωτερικούς χώρους και τα PM από την ατμοσφαιρική ρύπανση ως καρκινογόνες για τον άνθρωπο (ομάδα 1 IARC) με βάση επαρκή αποδεικτικά στοιχεία καρκινογένεσης στον άνθρωπο και τα πειραματόζωα και ισχυρά μηχανιστικά στοιχεία [307].

Εκτός από την εξωτερική ατμοσφαιρική ρύπανση, ο καπνός σε εσωτερικούς χώρους αποτελεί σοβαρό κίνδυνο για την υγεία για περίπου 3 δισεκατομμυρία ανθρώπων που μαγειρεύουν και θερμαίνουν τα σπίτια τους με καύσιμα βιομάζας και άνθρακα.

Περίπου 4,3 εκατομμύρια πρόωροι θάνατοι οφείλονταν στην ατμοσφαιρική ρύπανση των νοικοκυριών το 2012. Σχεδόν όλο αυτό το βάρος τίθεται στις χώρες χαμηλού μεσαίου εισοδήματος [308].

Όταν συνδυάζεται η ρύπανση του εσωτερικού και του ατμοσφαιρικού αέρα, ο ΠΟΥ εκτιμά ότι το 2012, περίπου το 14% των θανάτων οφείλονταν σε ΧΑΠ ή οξείες λοιμώξεις του κατώτερου αναπνευστικού, και το 14% των θανάτων οφείλονταν σε καρκίνο του πνεύμονα [309].

Υπήρξε πρόσφατη δημοσιότητα σχετικά με το ρόλο της διατροφής που συμβάλλει στην καταπολέμηση των επιπτώσεων της ρύπανσης και σε αυτήν την αναθεώρηση, αξιολογούμε το ρόλο της διατροφής και των συμπληρωμάτων στην πρόληψη των επιπτώσεων της ρύπανσης στο άσθμα και σε άλλες αναπνευστικές ασθένειες.

Το 2017 έως τον Μάρτιο του 2018, πραγματοποιήθηκε έρευνα για «ατμοσφαιρική ρύπανση και διατροφή», «ρύπανση και διατροφή», «ρύπανση και αντιοξειδωτικά», «διατροφή ρύπανσης και λίπη», «διατροφή ρύπανσης και πνευμονοπάθεια», «ρύπανση και καρκίνο του πνεύμονα», «ρύπανση και καρκίνο του πνεύμονα», «μεταβολισμό και ατμοσφαιρική ρύπανση», «παχυσαρκία και ατμοσφαιρική ρύπανση», «μεσογειακή διατροφή και ατμοσφαιρική ρύπανση», «Δυτική διατροφή και ατμοσφαιρική ρύπανση», «Δυτική διατροφή και ατμοσφαιρική ρύπανση» με τη χρήση του PubMed. Μια αναζήτηση πρωτότυπων εγγράφων έρευνας και ανασκόπησης από τα τελευταία είκοσι χρόνια, που χρονολογούνται από το 1997, είχε ως αποτέλεσμα την επανεξέταση 109 σχετικών εγγράφων κυρίως πρωτότυπης έρευνας.

23.1 Επισκόπηση των ρύπων- Η Επίδραση στην Υγεία των Φθαλικών ενώσεων

Είναι γνωστό ότι οι φθαλικές ενώσεις είναι εκτεταμένες προσμείξεις τόσο σε εσωτερικούς όσο και σε εξωτερικούς χώρους η παραγωγή των οποίων έχει να κάνει με τη βιομηχανία πλαστικών να αποτελεί σημαντικό παράγοντα. Προστίθενται κυρίως στα πλαστικά για να αυξήσουν την ευελιξία, τη διαφάνεια, τη διάρκεια και τη μακροζωία τους. Χρησιμοποιούνται κυρίως για να μαλακώσουν το πολυβινυλοχλωρίδιο (PVC).

Μελέτες δείχνουν ότι το φθαλικό άλας diethylhexyl phthalate (DEHP), ένα υψηλό μοριακό είδος που χρησιμοποιείται στην πλαστική συσκευασία των τροφίμων, είναι μια σημαντική πηγή έκθεσης για τον άνθρωπο ως αποτέλεσμα της μόλυνσης από τη συσκευασία, μια επίδραση που γίνεται μεγαλύτερη με τη θέρμανση σε φούρνο μικροκυμάτων. Οι τοξικές ουσίες μπορούν να παραδοθούν στο σώμα μέσω της εισπνοής, της διαιτητικής πρόσληψης, και της απορρόφησης του δέρματος προκαλώντας μια φλεγμονώδη απάντηση [310] (για την φλεγμονή και για περισσότερες πληροφορίες ανατρέξτε στην ανασκόπηση της διεθνούς βιβλιογραφίας με τίτλο: «Η Προστατευτική Επίδραση των Αντιοξειδωτικών και των Φυτοχημικών Ενώσεων στην Φλεγμονή»).

Οι περισσότερες πειραματικές μελέτες αφορούν τις ενισχυτικές επιδράσεις των φθαλικών ενώσεων στις ανοσολογικές αντιδράσεις [311] και μπορούν να συμβάλουν στην αναδιαμόρφωση των αεραγωγών [312] και να επηρεάσουν την αναπνευστική υγεία [313–317].

23.2 Η Επίδραση στην Υγεία των Σωματιδίων (PM)

Τα PM είναι ένα σύνθετο μείγμα σωματιδίων που βρίσκονται στον αέρα, συμπεριλαμβανομένης της σκόνης, της βρωμιάς, της αιθάλης, του καπνού και των υγρών σταγονιδίων σωματιδίων που αιωρούνται στον αέρα και παράγονται από ποικίλες φυσικές και ανθρωπογενείς δραστηριότητες [291]. Οι κύριες πηγές PM περιλαμβάνουν τις ανοικτές πυρκαγιές, τις βιομηχανικές εγκαταστάσεις, τους σταθμούς παραγωγής ηλεκτρικής ενέργειας και τις εξατμίσεις οχημάτων [291].

Τα PM μπορούν να διαιρεθούν σε τρεις τύπους ανάλογα με το μέγεθος:

  • Τα σωματίδια (UFP),
  • Τα λεπτά σωματίδια (PM2.5) και
  • Τα χονδροειδή σωματίδια (PM10).

Λόγω της αύξησης της αστικοποίησης και των βιομηχανικών διεργασιών, τα ΡΜ εμπλέκονται ευρέως στη συμβολή στη ρύπανση του περιβάλλοντος παγκοσμίως και συνδέονται με αυξημένη νοσηρότητα και θνησιμότητα [291].

Τα PΜ μπορούν να διεισδύσουν στις κυψελοειδείς περιοχές του πνεύμονα, να περάσει μέσα από την κυτταρική μεμβράνη, να φτάσουν στο αίμα και μπορούν να συσσωρευτεί σε άλλα ανθρώπινα όργανα [283].

Επιπλέον, επιδημιολογικές έρευνες σχετικά με τη μόλυνση, ιδίως τη ρύπανση του αέρα του περιβάλλοντος, έδειξαν ότι τα PΜ δεν συσχετίζονται μόνο με την επιδείνωση των καρδιαγγειακών παθήσεων και της αναπνευστικής συστηματικής φλεγμονής, αλλά και με την εξέλιξη των φλεγμονωδών δερματικών παθήσεων [284] όπως η ατοπική δερματίτιδα (AD) [286-288], η ακμή, η ψωρίαση και οι αλλεργικές αντιδράσεις [289, 290, 291].

Οι μεταβολικές επιδράσεις των ΡΜ2,5 είναι επίσης εμφανείς με σημαντικές αυξήσεις στο καρκινοεμβρυϊκό αντιγόνο και τη γλυκόζη αίματος νηστείας, και σημαντικές μειώσεις της HDL χοληστερόλης σε κινέζους αστυνομικούς που εργάζονται τουλάχιστον 1 ώρα την ημέρα έξω kai για 1 έτος [37].

Επιπλέον, η εισπνοή ΑΣ2,5 μειώνει την παραγωγή ATP διαταράσσοντας τον αερόβιο κύκλο του τρικαρβοξυλικού οξέος και την οξειδωτική φωσφορυλίωση, προκαλώντας έτσι την υποφωσφορυλίωση του tau στα κορτίδια των μεσήλικων ποντικών. Η υπερβολική αντιδραστική παραγωγή ειδών οξυγόνου συμμετείχε στην εξασθένιση, αλλά είναι ενδιαφέρον ότι αυτές οι μεταβολές αντιστράφηκαν εν μέρει μετά τη λήξη της έκθεσης στα ΑΣ2,5 [318].

Τα PM μπορεί να προκαλέσουν οξειδωτικό στρες και φλεγμονή στον ιστό του αναπνευστικού οργάνου [319-322] επιδεινώνοντας το άσθμα [323, 324] και την ΧΑΠ [325–327]. Τα σωματίδια σκόνης από μόνα τους μπορούν να μεσολαβούν στη φλεγμονή των αεραγωγών, στην εξέλιξη των ασθματικών ασθενειών [328] και στην πνευμονία [329, 330].

Τα ΡΜ από διαφορετικά καύσιμα και φάσεις καύσης έχουν σημαντικές διαφορές στην τοξική και μεταλλαξιογόνο δραστικότητα των πνευμόνων [331]. Σε μια άλλη μελέτη, το χονδροειδές PM από τον αέρα καθ’ οδόν προκάλεσε γονοτοξική απόκριση στις κανονικές κυψελοειδείς κυτταρικές σειρές [332].

Υπάρχουν διάφορες μελέτες πληθυσμού, και πολλές από την Κίνα, για παράδειγμα όπου περιγράφεται, κατά μέσο όρο 23,1% επιβάρυνση του καρκίνου του πνεύμονα που οφειλόταν στη ρύπανση από ΡΜ2,5 στην Γκουανγκζού κατά τη διάρκεια του 2013 [333].

Στις ΗΠΑ η μελέτη Adventist Health και Αιθαλομίχλης Μελέτη-2 (AHSMOG-2) παρατηρήθηκε αυξημένες εκτιμήσεις κινδύνου του καρκίνου του πνεύμονα για κάθε αύξηση στο περιβάλλον της συγκέντρωσης των PM2.5 κατά 10-μg/m3. Η εκτίμηση ήταν υψηλότερη μεταξύ εκείνων με μεγαλύτερη επίδραση της συγκέντρωσης των PM2.5 στη διεύθυνση διαμονής και εκείνων που πέρασαν > 1 ώρα/ημέρα σε εξωτερικούς χώρους [334].

23.3. Η επίδραση στην Υγεία των Πολυκυκλικών Αρωματικών Υδρογονανθράκων (ΡΗΑ)

Τα PAH παράγονται κατά τη διάρκεια της ελλιπούς καύσης οργανικής ύλης και μπορούν να σχηματίσουν σύνθετα μείγματα με αερομεταφερόμενα σωματίδια ή αέρια. Η πλειοψηφία των υπαίθριων PAH προέρχονται από την πίσσα άνθρακα, τις εξατμίσεις diesel και τον καπνό τσιγάρων.

PΑHs μπορεί να ενεργοποιηθούν μεταβολικά για να δημιουργήσουν Ελεύθυερες ρίζες οξυγόνου (ROS) που μπορούν να αντιδράσουν για να σχηματίσουν ογκώδη συμπλέγματα του DNA ή σπασίματα σκελών στο κυτταρικό DNA [335].

Η έκθεση σε PΑHs έχει συνδεθεί με δυσμενείς επιπτώσεις στην αναπνευστική υγεία στα παιδιά, συμπεριλαμβανομένης της βρογχίτιδας [336, 337] και της μείωσης του αναγκαστικού εκπνεόμενου όγκου (FEV1) [338–342].

Μεταξύ των ενηλίκων σε επαγγελματικούς χώρους, διαπιστώθηκε ότι η αυξημένη έκθεση σε PΑHs σχετίζεται με μείωση της ικανότητας FEV1/αναγκαστικής ζωτικής ικανότητας (FVC) [343].

Σε ένα in vitro ζωικό πρότυπο κυττάρων, τα χαμηλού μοριακού βάρους PAH και το βενζο[α]πυρένιο (που βρίσκονται μαζί στον καπνό τσιγάρων) προκάλεσαν το αυξανόμενο καρκινογόνο δυναμικό [344].

23.4 Η Επίδραση στην Υγεία του Όζοντος

Η παραγωγή όζοντος στο επίπεδο του εδάφους (Ο3) αποτελεί σημαντικό συστατικό του νέφους και σχηματίζεται ως αποτέλεσμα μιας φωτοχημικής αντίδρασης μεταξύ του Ο2 και ρύπων όπως οι υδρογονάνθρακες και τα οξείδια του αζώτου, η οποία διευκολύνεται από το ηλιακό φως.

Το υπερβολικό όζον στον αέρα μπορεί να έχει σημαντική επίδραση στην ανθρώπινη υγεία. Μπορεί να προκαλέσει αναπνευστικά προβλήματα, να προκαλέσει άσθμα, να μειώσει τη λειτουργία των πνευμόνων και να προκαλέσει πνευμονικές παθήσεις όπως η ΧΑΠ [298].

Η βραχυπρόθεσμη έκθεση στο όζον συνδέεται με αναπνευστική νοσηρότητα και θνησιμότητα [345–348]. Η μακροχρόνια έκθεση έχει συνδεθεί με την πρόωρη αναπνευστική θνησιμότητα σε ενήλικες [349] και με αυξημένο κίνδυνο θανάτου σε ευπαθείς πληθυσμούς με χρόνιες καρδιοπνευμονικές ασθένειες και διαβήτη [350].

Λιγότερα στοιχεία είναι διαθέσιμα για μια συσχέτιση μεταξύ του όζοντος και του καρκίνου του πνεύμονα, με μια καναδική μελέτη που βρίσκει μια αναλογία πιθανοτήτων για τη συχνότητα εμφάνισης καρκίνου του πνεύμονα 1,09 (0,85-1,39) με μια αύξηση 10-U στο όζον [351] και μια άλλη καναδική μελέτη διαπίστωσε ότι το όζον ήταν ένας μη σημαντικός παράγοντας στη θνησιμότητα από καρκίνο του πνεύμονα [352].

23.5 Η Επίδραση στην Υγεία του Διοξειδίου του Αζώτου

Η ρύπανση του περιβάλλοντος χαρακτηρίζεται επίσης από αυξημένα επίπεδα διοξειδίου του αζώτου (NO2) και θεωρείται ισχυρός δείκτης για την ατμοσφαιρική ρύπανση που παράγεται κυρίως από την καύση, συμπεριλαμβανομένων των μηχανοκίνητων οχημάτων, της καύσης βιομάζας, των αερολιμένων και της βιομηχανίας [353, 354].

Μια πρόσφατη μετά-ανάλυση 13 μελετών από όλη τη Βόρεια Αμερική, την Ευρώπη και την Ασία έδειξε μια μέτρια αύξηση του κινδύνου αναπνευστικής θνησιμότητας με αυξανόμενη χρόνια έκθεση στο ΝΟ2 [354, 355].

Η έκθεση στο NO2 του περιβάλλοντος αυξάνει τη συστηματική φλεγμονή σε ασθενείς με ΧΑΠ, ειδικά σε πρώην καπνιστές [356]. Για κάθε 10μg/m3 αύξηση του διοξειδίου του αζώτου αντιστοιχούσε σε αυξημένο κίνδυνο για διαγνωσμένο άσθμα σε παιδιά από την Κίνα ηλικίας 6-13 ετών [357].

23.6 Η Επίδραση στην Υγεία των Έμμονων Οργανικών Ρύπων

Οι έμμονοι οργανικοί ρύποι (POP) περιλαμβάνουν μεγάλη ποικιλία ουσιών, όπως τα πολυχλωριωμένα διφαινύλια (PCB) και οι πολυβρωμιωμένοι διφαινυλαιθέρες (PBDE).

Τα PCB αποτελούν επίμονη απειλή για τη δημόσια υγεία σε εσωτερικούς χώρους, επειδή προστέθηκαν σε οικιακά στεγανωτικά, πλαστικοποιητές χρωμάτων, ξύλινα φινιρίσματα, επιβραδυντικά φλόγας, ελαφρά στραγγαλιστικά πηνία και ηλεκτρικούς πυκνωτές σε συσκευές [358, 359].

Η ακούσια παραγωγή PCB είναι μια πρόσθετη, αναδυόμενη ανησυχία. Τα PCB είναι παρόντα στις σύγχρονες χρωστικές ουσίες που χρησιμοποιούνται στο οικιακό χρώμα και πολλά καταναλωτικά προϊόντα [360, 361].

Τα PCB είναι επίσης παρόντα σε υπαίθρια περιβάλλοντα λόγω των συνεισφορών από σύγχρονες αστικές πηγές[362, 363] και, σε μικρότερο βαθμό, λόγο της εξαέρωσης από τα συστήματα εδάφους και νερού [364–366].

Τα PCB είναι εξαιρετικά λιπόφιλα. Βιοσυσσωρεύονται σε λίπη, λιπίδια και κεριά, σε αλυσίδες τροφίμων και είναι ημι-πτητικές ενώσεις. Λόγω των υψηλών συγκεντρώσεων PCB σε ορισμένα ζώα, οι μελέτες της έκθεσης σε διαιτητικά PCB έχουν ιστορικά υπερισχύσει της δερματικής έκθεσης και της έκθεσης σε εισπνοή.

Ωστόσο, οι εκπομπές από τα πρόσφατα παραγόμενα PCB μπορεί να οδηγήσουν σε έκθεση με εισπνοή σε επίπεδα συγκρίσιμα και μερικές φορές υψηλότερα από τη διατροφική έκθεση [367–369]. Υπάρχουν επίσης αυξανόμενες ενδείξεις ότι ορισμένα PCB είναι μεταλλαξιογόνα και επάγουν όγκους [370].

Παραδείγματος χάριν, 2 κοόρτες των ιδιαίτερα εκτεθειμένων πληθυσμών στην Ασία ανέπτυξαν υψηλά ποσοστά όλων των καρκίνων, του καρκίνου πνευμόνων και της ηπατικής νόσου (άνδρες) και του καρκίνου συκωτιού (γυναίκες) [371]. Αυτό μπορεί να οφείλεται στο γεγονός ότι τα PCB φαίνεται να συμβάλλουν στην οξειδωτική βλάβη στο σώμα [372–377].

23.7 Η Επίδραση στην Υγεία των Μικτών Ρύπων

Ο αέρας περιέχει συχνά ένα μείγμα ρύπων. Στα παιδιά της Κίνας, οι μικτοί ρύποι (ΡΜ10, διοξείδιο του θείου, διοξείδιο του αζώτου και Ο3) έχουν συνδεθεί με την αυξημένη αρτηριακή πίεση, και την παχυσαρκία και φάνηκε να ενισχύει αυτές τις αλλαγές [378].

Μια άλλη ομάδα, ωστόσο, αισθάνονται ότι η εισπνοή μικτών ρύπων σχετίζεται και προκαλεί παχυσαρκία μέσω φλεγμονωδών οδών, μειώνοντας τη σωματική δραστηριότητα των παιδιών [379]. Υπάρχει επίσης μια σχέση με τη φλεγμονή που αρχίζει με μεταβολικές διεργασίες που εμπλέκονται στην ανάπτυξη του διαβήτη [380, 381].

Ο περιβαλλοντικός καπνός και οι εκπομπές χημικών από τα νέα έπιπλα αποτελούν παράγοντες κινδύνου για το άσθμα [382] και για συριγμό και την ημερήσια δύσπνοια [383].

Άρρενες χωρίς αλλεργική προδιάθεση και γυναίκες με αλλεργική προδιάθεση είχαν αυξημένη ευαισθησία στις δυσμενείς επιπτώσεις της ατμοσφαιρικής ρύπανσης στο άσθμα.

Αρκετές άλλες μελέτες έχουν επίσης δείξει ότι οι αεραγωγοί των ανδρών και των γυναικών ανταποκρίνονται διαφορετικά στην έκθεση σε ατμοσφαιρικούς ρύπους [384–387]. Αυτό είναι εύλογο, καθώς υπάρχουν διαφορές μεταξύ ανδρικών και θηλυκών αεραγωγών από την πρώιμη ανάπτυξη των εμβρυϊκών πνευμόνων και καθ’ όλη τη διάρκεια της ζωής τους [388, 389], για παράδειγμα οι θηλυκοί πνεύμονες ωριμάζουν νωρίτερα όσον αφορά την παραγωγή επιφανειοδραστικής ουσίας.

Σε όλη τη ζωή τους, οι γυναίκες έχουν μικρότερους πνεύμονες από τους άνδρες, αλλά η αρχιτεκτονική των πνευμόνων τους είναι πιο συμφέρουσα με μεγαλύτερη διάμετρο αεραγωγών σε σχέση με τον όγκο του παρεγχύγματος των πνευμόνων. Έτσι, στην παιδική ηλικία, η υπερ-ανταπόκριση των αεραγωγών και το άσθμα είναι πιο συχνή μεταξύ των αγοριών από στα κορίτσια.

Μεταξύ των παιδιών χωρίς αλλεργική προδιάθεση, η ισχυρότερη συσχέτιση μεταξύ της έκθεσης των ατμοσφαιρικών ρύπων και των αναπνευστικών συμπτωμάτων και ασθενειών στους άνδρες, θα μπορούσε να σχετίζεται με άνδρες που έχουν λιγότερο ώριμους πνεύμονες και σχετικά στενότερους αεραγωγούς κατά τη διάρκεια της παιδικής ηλικίας. Αυτοί οι παράγοντες πιστεύεται ότι συμβάλλουν στα γενικά υψηλότερα ποσοστά πνευμονικής νοσηρότητας στα αγόρια από ό, τι στα κορίτσια, και θα μπορούσαν ενδεχομένως επίσης να εξηγήσουν μια υψηλότερη ευαισθησία για βλάβη από την έκθεση σε ατμοσφαιρικούς ρύπους κατά τη διάρκεια αυτού του παραθύρου της ηλικίας.

Τα αυξημένα επίπεδα όζοντος περιβάλλοντος, NO2, ΡΜ2,5 και διοξειδίου του θείου (SO2) συσχετίστηκαν με αυξημένη εισαγωγή στο νοσοκομείο για άσθμα [390–394].

Πολλές αναπτυσσόμενες χώρες ή περιοχές (π.χ., αγροτική Κίνα, Ινδία, Νότια Αμερική και Υποσαχάρια Αφρική) εξακολουθούν να χρησιμοποιούν ανοιχτές πυρκαγιές για το μαγείρεμα ή τη θέρμανση και παρά τα μικτά ευρήματα για την έκθεση στον καπνό βιομάζας και τον κίνδυνο άσθματος, η καύση άνθρακα για θέρμανση και μαγείρεμα παρείχε υψηλότερους κινδύνους παιδικού άσθματος στην Κίνα [395]. Στα μοντέλα πολλαπλών ρύπων, ο μαύρος άνθρακας παρείχε μεγαλύτερους κινδύνους εισαγωγής άσθματος στα παιδιά[396].

Επιπλέον, οι δυσμενείς επιπτώσεις και οι ασθένειες που προκύπτουν, όπως η ΧΑΠ από τη ρύπανση από τον καπνό, θα μπορούσαν να είναι μακροχρόνιες, καθώς οι πνεύμονες εξακολουθούν να αναπτύσσονται και μετά την αρχές της δεκαετίας των 20 ετών. Μια άλλη μελέτη κατέδειξε ότι κάθε αύξηση 15μg/m3 και 50μg/m3 στα επίπεδα NO2 και SO2 αντίστοιχα συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο άσθματος, ενώ η συνδυασμένη έκθεση σε υψηλά επίπεδα NO2 και SO2 αύξησε περαιτέρω τον κίνδυνο άσθματος κατά το πρώτο έτος της ζωής [397].

Μια έκθεση στις ΗΠΑ έδειξε ότι η έκθεση στην ατμοσφαιρική ρύπανση σε πρώιμο στάδιο σχετίζεται με το FEV1/FVC [398]. Ομάδες ρύπων έχουν ήδη συζητηθεί όσον αφορά τις καρκινογόνες τους ικανότητες, και είναι σαφές ότι οι αιτίες του καρκίνου του πνεύμονα αλλάζουν. Μια μελέτη 495 ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα στην ινδική υπο-ήπειρο διαπίστωσε ότι η συχνότητα εμφάνισης ήταν υψηλότερη μεταξύ των μη καπνιστών [399].

Αυτό δείχνει ότι η εστίαση στο πλαίσιο της πρόληψης του καρκίνου του πνεύμονα πρέπει να περάσει από τα μηνύματα κατά του καπνίσματος για τη δημόσια υγεία, σε ευρύτερες εθνικές και διεθνείς πολιτικές για τον καθαρισμό του αέρα που είμαστε αναγκασμένοι να αναπνέουμε.

23.8 Η Επίδραση της Βιταμίνη C και της Ε

Μελέτες παρατήρησης έχουν αναφέρει ότι οι χαμηλές προσλήψεις βιταμίνης C και βιταμίνης Ε σχετίζονται με υψηλότερο επιπολασμό του άσθματος. [400]. Στην αναθεώρηση βάσεων δεδομένων cochrane του 2004, η συμπλήρωση της βιταμίνης C δεν θεωρήθηκε για να έχει τα κλινικά οφέλη στα άτομα με το άσθμα [401]. Οι πιο πολλές αναθεωρήσεις αποσύρθηκαν δεδομένου ότι υπήρξαν σοβαρά λάθη στοιχείων.

Η έκθεση στο O3 έχει ως αποτέλεσμα τη δοσοεξαρτώμενη εξάντληση των αντιοξειδωτικών επιδράσεων της βιταμίνη C και E στο δέρμα [402]. Αντιοξειδωτικά συμπληρώματα με βιταμίνη C και Ε πάνω από την ελάχιστη διαιτητική απαίτηση οδήγησε σε εξασθενημένη ρινική φλεγμονή και εν μέρει αποκαθιστά τα επίπεδα αντιοξειδωτικών σε ασθματικούς ασθενείς που εκτίθενται σε υψηλά επίπεδα O3 [403].

Μια μετά-ανάλυση 24 μελετών παρατήρησης σε παιδιά και ενήλικες βρήκε χαμηλότερη διαιτητική πρόσληψη (αλλά όχι επίπεδο ορού) της βιταμίνης Ε συσχετίστηκε επίσης σημαντικά με αυξημένη σοβαρότητα του άσθματος [404].

Μια ανασκόπηση 15 μελετών παρατήρησης (συμπεριλαμβανομένων 3 κοόρτες), πρότεινε ότι τα στοιχεία που συνδέουν τη χαμηλή βιταμίνη Ε με την ανάπτυξη άσθματος ήταν μεθοδολογικά αδύναμα αλλά επαρκώς υποστηρικτικά μιας πιθανής επίδρασης που δικαιολογεί την παρακολούθηση σε κλινικές δοκιμές [405].

Ένα RCT δεν βρήκε καμία επίδραση των συμπληρωμάτων βιταμίνης Ε (500 mg/ημέρα) για έξι εβδομάδες στην ανταπόκριση των αεραγωγών σε 72 Βρετανούς ενήλικες με άσθμα [406]. Ένα δεύτερο RCT δεν βρήκε καμία επίδραση ενός αντιοξειδωτικού συμπληρώματος (που περιέχει β-καροτένιο, βιταμίνη C και βιταμίνη Ε) στο πλάσμα F2-ισοπροστάνες, εκπνεόμενο μονοξείδιο του αζώτου (NO) ή PBMC και ανοσολογικές αντιδράσεις σε 54 αλλεργικούς ενήλικες [407].

Σε αντίθεση με αυτά τα αρνητικά αποτελέσματα, τέσσερις RCTs ανέφεραν ότι η βιταμίνη Ε που περιέχουν αντιοξειδωτικά μειώνουν O3-προκληθείσα βρογχοσυστολή σε άτομα με [408, 409] και χωρίς [410, 411] άσθμα, γεγονός που υποδηλώνει πιθανές προστατευτικές επιδράσεις της βιταμίνης Ε κατά τις επιβλαβείς επιδράσεις του Ο3.

Μια μελέτη στα παιδιά εξέτασε τη συνολική αντιοξειδωτική πρόσληψη και τα ποσοστά άσθματος, και φάνηκε να υπάρχει μια σύνδεση μεταξύ της υψηλότερης αντιοξειδωτικής πρόσληψης (συνολική αντιοξειδωτική ικανότητα) και μειωμένη ευαισθησία σε εισπνεόμενα αλλεργιογόνα.

Τα παιδιά σε περιοχές χαμηλής κυκλοφοριακής ρύπανσης παρουσίασαν ισχυρότερη συσχέτιση μεταξύ της ευαισθησίας στα αλλεργιογόνα και της αντιοξειδωτικής ικανότητας [412]. Σε άτομα με την άσκηση που προκαλείται από άσθμα, συμπληρώματα βιταμίνης C και βιταμίνης Ε βοήθησαν ανάκαμψη με τη βελτίωση των ποσοστών ροής [413].

Μια με έδρα το Λονδίνο αμφίδρομη περίπτωση cross-over μελέτης εξέτασε κατά πόσον μεμονωμένες συγκεντρώσεις αντιοξειδωτικών πλάσματος (ουρικό οξύ και βιταμίνες C, A, και E) και 10 αντιοξειδωτικά γονίδια θα μπορούσαν να τροποποιήσουν την απάντηση σε PM σε σχέση με τις εισαγωγές σε νοσοκομεία για ΧΑΠ ή άσθμα.

Καταγράφηκαν διακόσιες τριάντα τέσσερις εισαγωγές και το επίπεδο των ΡΜ10 σημειώθηκε 14 ημέρες πριν και μετά από κάθε γεγονός. Τα συνδυασμένα ποσοστά εισαγωγής σχετίζονταν με αύξηση 10μg/m στα ΡΜ10. Η βιταμίνη C ορού τροποποίησε την επίδραση των ΡΜ10 στις παροξύνσεις άσθματος/ΧΑΠ. Παρόμοια (αν και ασθενέστερη) επίδραση παρατηρήθηκε για χαμηλά επίπεδα ουρικού οξέος και βιταμίνης Ε, ενώ η βιταμίνη Α δεν έδειξε καμία τροποποίηση επίδρασης [414].

Οι συντάκτες της μελέτης αυτής καταλήγουν [281]:

«Υπάρχουν αυξανόμενα στοιχεία που δείχνουν ότι καροτενοειδή, βιταμίνη D και βιταμίνη Ε βοηθούν στην προστασία από τη ρύπανση βλάβη που μπορεί να προκαλέσει άσθμα, ΧΑΠ και την έναρξη του καρκίνου του πνεύμονα.

Η Βιταμίνη C, η κουρκουμίνη, η χολίνη και τα ωμέγα-3 λιπαρά οξέα μπορεί επίσης να έχουν προστατευτικό ρόλο.

Η μεσογειακή διατροφή φαίνεται να ωφελεί τους αεραγωγούς, αλλά δεν υπάρχουν ενδείξεις οφέλους στην προστασία από την ατμοσφαιρική ρύπανση, εκτός από τον καπνό.

Αναμφίβολα απαιτούνται ισχυρές τυχαιοποιημένες μελέτες, ωστόσο είναι πολύ δύσκολο να σχεδιαστούν τέτοιες μελέτες λόγω των συγχέοντας παραγόντων της διατροφής, της παχυσαρκίας, της συννοσηρότητας, της φαρμακευτικής αγωγής και της περιβαλλοντικής έκθεσης.

Ενώ οι μελέτες αυτές σχεδιάζονται, φαίνεται σκόπιμο να εξετάσει τη λήψη διατροφικών συστάσεων και να εξετάσει το ρόλο της κατάλληλης συμπλήρωσης σε άτομα με προδιάθεση / σε κίνδυνο.

Απαιτούνται επειγόντως νέες προσεγγίσεις για τον μετριασμό της παγκόσμιας επιβάρυνσης από χρόνιες αναπνευστικές παθήσεις».

24. Η Επίδραση της Βιταμίνης C στην Περιοδοντίτιδα

Στη μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Akio Tada, and Hiroko Miura [415], με τίτλο: «Η σχέση μεταξύ της βιταμίνης C και της περιοδοντοτικής νόσου: Μια συστηματική ανασκόπηση», αναλύοντας τις μελέτες των Guinness World Records … Mathias T.M., και συνεργατών [416-450], οι συντάκτες της μελέτης αυτής περιγράφουν: «Ένας μεγάλος αριθμός ανθρώπων, περίπου το 90% του παγκόσμιου πληθυσμού, πάσχουν από περιοδοντικές ασθένειες [416, 417]. Η προχωρημένη περιοδοντίτιδα καταστρέφει το κυψελιδικό οστό που υποστηρίζει τα δόντια, οδηγώντας τελικά σε απώλεια δοντιών.

Επιπλέον, η περιοδοντίτιδα αυξάνει ενδεχομένως τον κίνδυνο διαφόρων άλλων ασθενειών, όπως ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 και οι καρδιαγγειακές παθήσεις, και έχει δυσμενείς συνέπειες στην εγκυμοσύνη [418].

Η περιοδοντική νόσος είναι μια φλεγμονώδης νόσος που ξεκινά από βακτηριακή λοίμωξη, στη συνέχεια εξελίσσεται μέσω μιας παρεκκλίνουσας απόκρισης ξενιστή και κυρίως συμβάλλει στην καταστροφή των περιοδοντικών ιστών [419]. Τα πολυμορφοπύρηνα λευκοκύτταρα (PMNs) εμπλέκονται κριτικά στη βιοπροφύλαξη κατά των περιοδοντοπαθογόνων [420, 421].

Προκαλούν αντιμικροβιακή απόκριση στο σημείο της μόλυνσης ενεργοποιώντας διάφορες ενδοκυτταρικές οδούς σηματοδότησης, συμπεριλαμβανομένων των δραστικών ειδών οξυγόνου (ελεύθερες ρίζες οξυγόνου ROS) [422].

Οι ROS έχει κυτταροτοξική δράση στους περιοδοντικούς ιστούς σε υψηλότερες συγκεντρώσεις [423, 424]. Το οξειδωτικό στρες από PMNs μπορεί να είναι ο κύριος λόγος για τη βλάβη του περιοδοντικού ιστού στην περιοδοντική νόσο [425].

Οι ασθενείς με περιοδοντίτιδα παρουσιάζουν υψηλότερα επίπεδα βιοδεικτών που υποδεικνύουν βλάβη στους ιστούς που προκαλούνται από το ROS από τους μάρτυρες [426, 427, 428].

Η βιταμίνη C είναι ένα σημαντικό θρεπτικό συστατικό που ασκεί μια μείωση και αντιοξειδωτικό αποτέλεσμα, καθαρίζει τις ελεύθερες ρίζες, και δρα ως ένα ένζυμο ως συμπαράγοντας στα κύτταρα [429, 430]. Καθώς η βιταμίνη C δρα και μειώνει το υπερβολικό ROS, αυτό το θρεπτικό συστατικό θεωρείται σημαντικό διαιτητικό αντιοξειδωτικό για την περιοδοντική υγεία [431].

Η βιταμίνη C διαδραματίζει επίσης κρίσιμο ρόλο στην πρόληψη και επιβράδυνση της εξέλιξης της περιοδοντικής νόσου, προκαλώντας τη διαφοροποίηση των προγονικών κυττάρων των κροταφικών συνδέσμων [432].

Τις τελευταίες δύο δεκαετίες, αρκετές επιδημιολογικές μελέτες έχουν αξιολογήσει τη συσχέτιση μεταξύ της πρόσληψης βιταμίνης C και της περιοδοντικής νόσου. Επιπλέον, η ικανότητα της βιταμίνης C για την πρόληψη της περιοδοντικής νόσου έχει αναλυθεί σε κλινικές μελέτες.

 Η βιταμίνη C έχει ποσοτικοποιηθεί χρησιμοποιώντας διαιτητική πρόσληψη ή συγκεντρώσεις βιταμίνης C στο αίμα σε αυτές τις μελέτες. Επιπλέον, η περιοδοντική νόσος αποτελείται από ουλίτιδα και περιοδοντίτιδα, οι οποίες έχουν διαφορετικές παθολογίες, και ενδεχομένως διαφορετικές συσχετίσεις με τη βιταμίνη C. Ωστόσο, μέχρι σήμερα δεν έχει διεξαχθεί πλήρης συστηματική ανασκόπηση της βιβλιογραφίας.

Στην παρούσα συστηματική ανασκόπηση, τα κριτήρια ένταξης καθορίστηκαν σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές για τα προτιμώμενα στοιχεία αναφοράς για συστηματικές αναθεωρήσεις και μετά-αναλύσεις (PRISMA) και τον πληθυσμό (P· «ενήλικες του ανθρώπου»), παρέμβαση ή έκθεση (I; «επίδραση της βιταμίνης C στην περιοδοντική νόσο»), σύγκριση (C; «διαφορετικές ποσότητες πρόσληψης βιταμίνης C, διαφορετική συγκέντρωση βιταμίνης C στο αίμα, ή καμία χορήγηση βιταμίνης C»), και αποτέλεσμα (O; μοντέλο «παράμετροι περιοδοντικής νόσου») (μοντέλο PICO) [433]. Δύο ανεξάρτητοι συγγραφείς (Akio Tada και Hiroko Miura) αξιολόγησαν την επιλεξιμότητα των μελετών με τον έλεγχο των τίτλων και των περιλήψεων, σύμφωνα με το μοντέλο PICO. Χρησιμοποιήθηκε η ακόλουθη ερώτηση PICO: «Η βιταμίνη C συνδέεται με την περιοδοντική κατάσταση;». Επιπλέον, όλες οι μελέτες που πληρούσαν τα ακόλουθα κριτήρια ένταξης: (1) γραμμένες στα αγγλικά, (2) που δημοσιεύθηκαν μεταξύ Ιουλίου 1998 και Ιουνίου 2018, (3) η διερεύνηση της συσχέτισης μεταξύ περιοδοντικής νόσου και βιταμίνης C, (4) που διενεργήθηκαν σε άτομα ενηλίκων (ηλικίας ≥18 ετών) και (5) με τη χρήση ποσοτικών μεθόδων συλλογής δεδομένων, συμπεριλήφθηκαν στην παρούσα ανασκόπηση. Συμπεριλήφθηκαν επιδημιολογικές μελέτες σε ενήλικες.

Μια αναζήτηση βιβλιογραφίας πραγματοποιήθηκε χρησιμοποιώντας τις βάσεις δεδομένων PubMed, EMBASE, Cochrane Library και Web of Science χρησιμοποιώντας τα ακόλουθα στοιχεία αναζήτησης: («περιοδοντική νόσος» και «βιταμίνη C», ή «περιοδοντική νόσος» και «ασκορβικό οξύ»).

Η αρχική αναζήτηση βάσης δεδομένων απέφερε 716 σχετικές μελέτες. Μετά την κατάργηση των διπλότυπων εγγραφών, ελέγχθηκαν 240 εγγραφές. Από αυτές τις μελέτες, 194 εξαιρέθηκαν με βάση τον τίτλο. Τα υπόλοιπα 46 άρθρα εξετάστηκαν με περαιτέρω ανάλυση.

Από αυτά τα 46 δυνητικά σχετικά άρθρα, 32 δεν πληρούσαν τα κριτήρια ένταξης. Τέλος, επελέγησαν 14 δημοσιεύσεις (επτά διατομεακές μελέτες [434, 435, 436, 437, 438, 439, 440 21,22,23,24,25,26,27], δύο μελέτες ελέγχου περιπτώσεων [441, 442 28,29], δύο μελέτες κοόρτης [443, 444 30,31]) και τέσσερις RCTs [445, 446, 447 32,33,34]) για αυτή τη συστηματική ανασκόπηση.

Όλες οι εγκάρσιες μελέτες έδειξαν ότι η περιοδοντική νόσος συσχετίστηκε σημαντικά με τη διαιτητική πρόσληψη της βιταμίνης C ή το επίπεδο βιταμίνης C στο αίμα. Τα άτομα με περιοδοντίτιδα παρουσίασαν υψηλότερα επίπεδα βιταμίνης C στο αίμα από τον έλεγχο σε δύο από τις μελέτες ελέγχου περιπτώσεων.

Τα ευρήματα αυτά υποδεικνύουν ότι η βιταμίνη C που λαμβάνεται από τη διατροφή μεταφέρεται στον περιοδοντικό ιστό μέσω της κυκλοφορίας του αίματος, μειώνοντας έτσι τον κίνδυνο περιοδοντικής νόσου.

Μια διαχρονική σχέση μεταξύ της βιταμίνης C και της περιοδοντικής νόσου παρουσιάστηκε σε δύο μελέτες κοόρτης σε αυτή την ανασκόπηση [443, 444 30,31]. Τα αποτελέσματα αυτά υποστηρίζουν το μηχανισμό, ότι η βιταμίνη C μειώνει τη φλεγμονώδη αντίδραση στην περιοδοντική νόσο.

Ωστόσο, δεδομένου ότι αυτές οι δύο μελέτες κοόρτης χρησιμοποίησαν τον ίδιο πληθυσμό, απαιτείται περαιτέρω έρευνα με τη χρήση μελετών κοόρτης προκειμένου να ενισχυθεί η αξιοπιστία της σχέσης.

Δύο από τις τρεις RCTs κατέδειξαν βελτιώσεις στους δείκτες περιοδοντικής περιόδου (GI, SBI ή PD) [445, 446 32,33], όπως βελτίωση της κατάστασης των ούλων, που προκλήθηκε από τη χορήγηση της βιταμίνης C. Η χορήγηση βιταμίνης C μόνο ή με μη χειρουργική θεραπεία έχει δείξει επιδράσεις για τη βελτίωση των δεικτών ούλων, SBI, και GI.

Η βιταμίνη C έχει μια ισχυρή αντιοξειδωτική επίδραση στους ζωντανούς οργανισμούς, ιδιαίτερα στο ενδοκυτταρικό επίπεδο [446], και αυτό πιστεύεται ότι μειώνει το οξειδωτικό στρες που παράγεται στην ουλίτιδα.

Επιπλέον, η βιταμίνη C μείωσε την κυτταροτοξική και αποπτωτική δράση του Porphyromonas gingivalis στα ανθρώπινα περιοδοντικά κύτταρα συνδέσμων και τους ινοβλάστες ουλών [448, 449 46,47], οι οποίοι μπορεί να συνέβαλαν σε αυτές τις επιδράσεις. Ωστόσο, η μείωση της βαθμολογίας SBI από τη βιταμίνη C δεν έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς με περιοδοντίτιδα [446, 447].

Η βιταμίνη C μείωσε επίσης την αιμορραγία των ούλων σε βλάβες ουλίτιδας, αλλά όχι σε βλάβες περιοδοντίτιδας. Εικάζεται ότι όταν η φλεγμονώδης αντίδραση εκτείνεται από την ουλίτιδα σε άλλους περιοδοντικούς ιστούς, συμπεριλαμβανομένου του κυψελοειδούς οστού, μπορεί να δημιουργηθούν ορισμένοι παράγοντες που αναστέλλουν την επίδραση της βιταμίνης C ως αντι-οξειδωτικό.

Η χορήγηση βιταμίνης C έχει παρατηρηθεί να βελτιώνσει την περιοδοντική νόσο σε κάποιο βαθμό στις μελέτες παρέμβασης που εξετάστηκαν. Θα μπορούσε να θεωρηθεί ότι τα ευρήματα που προέκυψαν από τα άρθρα που εξετάστηκαν σε αυτή τη μελέτη ήταν επαρκή για να αποδείξουν την προληπτική ικανότητα της βιταμίνης C όσον αφορά την περιοδοντική νόσο.

Παραμένει η πιθανότητα οι περιοδοντοπαθείς παθογόνοι παράγοντες να μειώνουν το επίπεδο βιταμίνης C στο αίμα με βιοαποικοδόμηση. Ωστόσο, μία μελέτη ανέφερε ότι δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές αλλαγές στα επίπεδα ασκορβικού οξέος στον ορό σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή περιοδοντίτιδα μετά από θεραπεία με κλιμάκωση και ριζικό σχεδιασμό [450].

Αυτή η μελέτη δείχνει ότι η συγκέντρωση της βιταμίνης C στο αίμα επηρεάζει την περιοδοντική κατάσταση, αλλά όχι το αντίστροφο, υποδεικνύοντας ότι μια αλλαγή στην περιοδοντική υγεία δεν επηρεάζει το επίπεδο βιταμίνης C στο αίμα.

Ορισμένα άρθρα που περιλαμβάνονται σε αυτή την αναθεώρηση ανέλυσαν τις επιδράσεις άλλων βιταμινών που έχουν αντιοξειδωτική δράση, όπως η βιταμίνη Α και η βιταμίνη Ε, στην περιοδοντική νόσο [437, 438, 445, 446]. Μεταξύ των αντιοξειδωτικών βιταμινών, μόνο η βιταμίνη C έδειξε μια συνεπή συσχέτιση με περιοδοντική νόσο σε αυτές τις μελέτες.

Στη μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Akio Tada, and Hiroko Miura [415], οι ασντάκτες της μελέτης αυτής καταλήγουν:

«Αυτή η ανασκόπηση παρείχε μια επισκόπηση και αξιολόγηση των μελετών που αναλύουν τη σχέση της βιταμίνης C με την περιοδοντική νόσο.

Τονίζει τις επιδράσεις της βιταμίνης C στην πρόληψη της επίπτωσης και την ανάπτυξη περιοδοντικής νόσου.

Θα πρέπει να διεξαχθούν περαιτέρω μελέτες σχετικά με τη χρήση ενοποιημένων περιοδοντικών δεικτών και την αποσαφήνιση των επιπτώσεων άλλων παραγόντων, ώστε να αυξηθεί η γνώση της σχέσης μεταξύ βιταμίνης C και περιοδοντικής νόσου».

25. Βιβλιογραφία

  1. Jens Lykkesfeldt and Pernille Tveden-Nyborg, The Pharmacokinetics of Vitamin C, Nutrients. 2019 Oct; 11(10): 2412, doi: 10.3390/nu11102412.
  2. Yang H. Conserved or lost: Molecular evolution of the key gene GULO in vertebrate vitamin C biosynthesis. Biochem. Genet. 2013;51:413–425. doi: 10.1007/s10528-013-9574-0.
  3. Frikke-Schmidt H., Tveden-Nyborg P., Lykkesfeldt J. L-dehydroascorbic acid can substitute l-ascorbic acid as dietary vitamin C source in guinea pigs. Redox Biol. 2016;7:8–13. doi: 10.1016/j.redox.2015.11.003.
  4. Michels A.J., Hagen T.M., Frei B. Human genetic variation influences vitamin C homeostasis by altering vitamin C transport and antioxidant enzyme function. Annu. Rev. Nutr. 2013;33:45–70. doi: 10.1146/annurev-nutr-071812-161246.
  5. Tsukaguchi H., Tokui T., Mackenzie B., Berger U.V., Chen X.Z., Wang Y., Brubaker R.F., Hediger M.A. A family of mammalian Na+-dependent L-ascorbic acid transporters. Nature. 1999;399:70–75. doi: 10.1038/19986.
  6. Lindblad M., Tveden-Nyborg P., Lykkesfeldt J. Regulation of vitamin C homeostasis during deficiency. Nutrients. 2013;5:2860–2879. doi: 10.3390/nu5082860.
  7. Wilson J.X. Regulation of vitamin C transport. Annu. Rev. Nutr. 2005;25:105–125. doi: 10.1146/annurev.nutr.25.050304.092647.
  8. Hasselholt S., Tveden-Nyborg P., Lykkesfeldt J. Distribution of vitamin C is tissue specific with early saturation of the brain and adrenal glands following differential oral dose regimens in guinea pigs. Br. J. Nutr. 2015;113:1539–1549. doi: 10.1017/S0007114515000690.
  9. Sotiriou S., Gispert S., Cheng J., Wang Y., Chen A., Hoogstraten-Miller S., Miller G.F., Kwon O., Levine M., Guttentag S.H., et al. Ascorbic-acid transporter Slc23a1 is essential for vitamin C transport into the brain and for perinatal survival. Nat. Med. 2002;8:514–517. doi: 10.1038/0502-514.
  10. Corpe C.P., Tu H., Eck P., Wang J., Faulhaber-Walter R., Schnermann J., Margolis S., Padayatty S., Sun H., Wang Y., et al. Vitamin C transporter Slc23a1 links renal reabsorption, vitamin C tissue accumulation, and perinatal survival in mice. J. Clin. Investig. 2010;120:1069–1083. doi: 10.1172/JCI39191.
  11. Smith J.L., Hodges R.E. Serum levels of vitamin C in relation to dietary and supplemental intake of vitamin C in smokers and nonsmokers. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1987;498:144–152. doi: 10.1111/j.1749-6632.1987.tb23758.x.
  12. Lykkesfeldt J., Poulsen H.E. Is vitamin C supplementation beneficial? Lessons learned from randomised controlled trials. Br. J. Nutr. 2010;103:1251–1259. doi: 10.1017/S0007114509993229.
  13. Chen Q., Espey M.G., Krishna M.C., Mitchell J.B., Corpe C.P., Buettner G.R., Shacter E., Levine M. Pharmacologic ascorbic acid concentrations selectively kill cancer cells: Action as a pro-drug to deliver hydrogen peroxide to tissues. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005;102:13604–13609. doi: 10.1073/pnas.0506390102.
  14. Nielsen T.K., Hojgaard M., Andersen J.T., Poulsen H.E., Lykkesfeldt J., Mikines K.J. Elimination of ascorbic acid after high-dose infusion in prostate cancer patients: A pharmacokinetic evaluation. Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 2015;116:343–348. doi: 10.1111/bcpt.12323.
  15. Carr A., Frei B. Does vitamin C act as a pro-oxidant under physiological conditions? FASEB J. 1999;13:1007–1024. doi: 10.1096/fasebj.13.9.1007.
  16. Buettner G.R. The pecking order of free radicals and antioxidants: Lipid peroxidation, alpha-tocopherol, and ascorbate. Arch. Biochem. Biophys. 1993;300:535–543. doi: 10.1006/abbi.1993.1074.
  17. Bode A.M., Cunningham L., Rose R.C. Spontaneous decay of oxidized ascorbic acid (dehydro-L-ascorbic acid) evaluated by high-pressure liquid chromatography. Clin. Chem. 1990;36:1807–1809.
  18. Lykkesfeldt J., Loft S., Nielsen J.B., Poulsen H.E. Ascorbic acid and dehydroascorbic acid as biomarkers of oxidative stress caused by smoking. Am. J. Clin. Nutr. 1997;65:959–963. doi: 10.1093/ajcn/65.4.959.
  19. Lykkesfeldt J., Viscovich M., Poulsen H.E. Ascorbic acid recycling in human erythrocytes is induced by smoking in vivo. Free Radic. Biol. Med. 2003;35:1439–1447. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2003.08.006.
  20. Tveden-Nyborg P., Lykkesfeldt J. Does vitamin C deficiency increase lifestyle-associated vascular disease progression? Evidence based on experimental and clinical studies. Antiox. Redox Signal. 2013;19:2084–2104. doi: 10.1089/ars.2013.5382.
  21. Frei B., Birlouez-Aragon I., Lykkesfeldt J. Authors’ perspective: What is the optimum intake of vitamin C in humans? Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2012;52:815–829. doi: 10.1080/10408398.2011.649149. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  22. Frikke-Schmidt H., Tveden-Nyborg P., Lykkesfeldt J. Vitamin C in human nutrition. In: Herrmann W., Obeid R., editors. Vitamins in the Prevention of Human Disease. De Gruyter; Berlin, Germany: 2011. pp. 323–347.
  23. Food and Nutrition Board Staff. Panel on Dietary Antioxidants. Institute of Medicine Staff . Dietary Reference Intakes for Vitamin C, Vitamin E, Selenium and Carotenoids: A Report of the Panel on Dietary Antioxidants and Related Compounds, Subcommitties on Upper Reference Levels of Nutrients and of the Interpretation and Use of Dietary Reference Intakes, and the Standing Committee on the Scientific Evaluation of Dietary Reference Intakes, Food and Nutrition Board, Institute of Medicine. National Academy Press; Washington, DC, USA: 2000.
  24. Carr A.C., Bozonet S.M., Pullar J.M., Simcock J.W., Vissers M.C. A randomized steady-state bioavailability study of synthetic versus natural (kiwifruit-derived) vitamin C. Nutrients. 2013;5:3684–3695. doi: 10.3390/nu5093684.
  25. Dachs G.U., Munn D.G., Carr A.C., Vissers M.C., Robinson B.A. Consumption of vitamin C is below recommended daily intake in many cancer patients and healthy volunteers in Christchurch. N. Z. Med. J. 2014;127:73–76.
  26. Lykkesfeldt J., Christen S., Wallock L.M., Chang H.H., Jacob R.A., Ames B.N. Ascorbate is depleted by smoking and repleted by moderate supplementation: A study in male smokers and nonsmokers with matched dietary antioxidant intakes. Am. J. Clin. Nutr. 2000;71:530–536. doi: 10.1093/ajcn/71.2.530.
  27. Du J., Cullen J.J., Buettner G.R. Ascorbic acid: Chemistry, biology and the treatment of cancer. Biochim. Biophys. Acta. 2012;1826:443–457. doi: 10.1016/j.bbcan.2012.06.003.
  28. May J., Asard H. Ascorbate recycling. In: Asard H., May J.M., Smirnoff N., editors. Vitamin C. BIOS Scientific Publishers Ltd.; Oxford, UK: 2004. pp. 189–202.
  29. Lykkesfeldt J., Bolbjerg M.L., Poulsen H.E. Effect of smoking on erythorbic acid pharmacokinetics. Br. J. Nutr. 2003;89:667–671. doi: 10.1079/BJN2003840.
  30. Viscovich M., Lykkesfeldt J., Poulsen H.E. Vitamin C pharmacokinetics of plain and slow release formulations in smokers. Clin. Nutr. 2004;23:1043–1050. doi: 10.1016/j.clnu.2004.01.007.
  31. Wang Y., Mackenzie B., Tsukaguchi H., Weremowicz S., Morton C.C., Hediger M.A. Human vitamin C (L-ascorbic acid) transporter SVCT1. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000;267:488–494. doi: 10.1006/bbrc.1999.1929.
  32. Vera J.C., Rivas C.I., Fischbarg J., Golde D.W. Mammalian facilitative hexose transporters mediate the transport of dehydroascorbic acid. Nature. 1993;364:79–82. doi: 10.1038/364079a0.
  33. Corpe C.P., Eck P., Wang J., Al-Hasani H., Levine M. Intestinal dehydroascorbic acid (DHA) transport mediated by the facilitative sugar transporters, GLUT2 and GLUT8. J. Biol. Chem. 2013;288:9092–9101. doi: 10.1074/jbc.M112.436790.
  34. Lykkesfeldt J. Ascorbate and dehydroascorbic acid as reliable biomarkers of oxidative stress: Analytical reproducibility and long-term stability of plasma samples subjected to acidic deproteinization. Cancer Epidemiol. Prev. Biomark. 2007;16:2513–2516. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-07-0639.
  35. Todhunter E.N., Mc M.T., Ehmke D.A. Utilization of dehydroascorbic acid by human subjects. J. Nutr. 1950;42:297–308. doi: 10.1093/jn/42.2.297.
  36. Linkswiler H. The effect of the Ingestion of ascorbic acid and dehydroascorbic acid upon the blood levels of these two components in human subjects. J. Nutr. 1958;64:43–54. doi: 10.1093/jn/64.1.43.
  37. Sabry J.H., Fisher K.H., Dodds M.L. Human utilization of dehydroascorbic acid. J. Nutr. 1958;64:457–466. doi: 10.1093/jn/64.3.457.
  38. Malo C., Wilson J.X. Glucose modulates vitamin C transport in adult human small intestinal brush border membrane vesicles. J. Nutr. 2000;130:63–69. doi: 10.1093/jn/130.1.63.
  39. Kubler W., Gehler J. Kinetics of intestinal absorption of ascorbic acid. Calculation of non-dosage-dependent absorption processes. Int. Z. Vitaminforsch. 1970;40:442–453.
  40. Mayersohn M. Ascorbic acid absorption in man—Pharmacokinetic implications. Eur. J. Pharmacol. 1972;19:140–142. doi: 10.1016/0014-2999(72)90092-1.
  41. May J.M., Qu Z.C. Ascorbic acid efflux from human brain microvascular pericytes: Role of re-uptake. Biofactors. 2015;41:330–338. doi: 10.1002/biof.1227.
  42. Rumsey S.C., Daruwala R., Al-Hasani H., Zarnowski M.J., Simpson I.A., Levine M. Dehydroascorbic acid transport by GLUT4 in Xenopus oocytes and isolated rat adipocytes. J. Biol. Chem. 2000;275:28246–28253. doi: 10.1074/jbc.M000988200.
  43. Rumsey S.C., Kwon O., Xu G.W., Burant C.F., Simpson I., Levine M. Glucose transporter isoforms GLUT1 and GLUT3 transport dehydroascorbic acid. J. Biol. Chem. 1997;272:18982–18989. doi: 10.1074/jbc.272.30.18982.
  44. Mardones L., Ormazabal V., Romo X., Jana C., Binder P., Pena E., Vergara M., Zuniga F.A. The glucose transporter-2 (GLUT2) is a low affinity dehydroascorbic acid transporter. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2011;410:7–12. doi: 10.1016/j.bbrc.2011.05.070.
  45. May J.M., Qu Z., Morrow J.D. Mechanisms of ascorbic acid recycling in human erythrocytes. Biochim. Biophys. Acta. 2001;1528:159–166. doi: 10.1016/S0304-4165(01)00188-X.
  46. Mendiratta S., Qu Z.C., May J.M. Enzyme-dependent ascorbate recycling in human erythrocytes: Role of thioredoxin reductase. Free Radic. Biol. Med. 1998;25:221–228. doi: 10.1016/S0891-5849(98)00060-4.
  47. Mendiratta S., Qu Z.C., May J.M. Erythrocyte ascorbate recycling: Antioxidant effects in blood. Free Radic. Biol. Med. 1998;24:789–797. doi: 10.1016/S0891-5849(97)00351-1.
  48. Lykkesfeldt J. Increased oxidative damage in vitamin C deficiency is accompanied by induction of ascorbic acid recycling capacity in young but not mature guinea pigs. Free Radic. Res. 2002;36:567–574. doi: 10.1080/1071576022411256.
  49. May J.M., Qu Z.C., Whitesell R.R. Ascorbic acid recycling enhances the antioxidant reserve of human erythrocytes. Biochemistry. 1995;34:12721–12728. doi: 10.1021/bi00039a031.
  50. Tu H., Li H., Wang Y., Niyyati M., Wang Y., Leshin J., Levine M. Low Red Blood Cell Vitamin C Concentrations Induce Red Blood Cell Fragility: A Link to Diabetes Via Glucose, Glucose Transporters, and Dehydroascorbic Acid. EBioMedicine. 2015;2:1735–1750. doi: 10.1016/j.ebiom.2015.09.049.
  51. Tu H., Wang Y., Li H., Brinster L.R., Levine M. Chemical Transport Knockout for Oxidized Vitamin C, Dehydroascorbic Acid, Reveals Its Functions in vivo. EBioMedicine. 2017;23:125–135. doi: 10.1016/j.ebiom.2017.08.017.
  52. Daruwala R., Song J., Koh W.S., Rumsey S.C., Levine M. Cloning and functional characterization of the human sodium-dependent vitamin C transporters hSVCT1 and hSVCT2. FEBS Lett. 1999;460:480–484. doi: 10.1016/S0014-5793(99)01393-9.
  53. Savini I., Rossi A., Pierro C., Avigliano L., Catani M.V. SVCT1 and SVCT2: Key proteins for vitamin C uptake. Amino Acids. 2008;34:347–355. doi: 10.1007/s00726-007-0555-7.
  54. Eck P., Kwon O., Chen S., Mian O., Levine M. The human sodium-dependent ascorbic acid transporters SLC23A1 and SLC23A2 do not mediate ascorbic acid release in the proximal renal epithelial cell. Physiol. Rep. 2013;1:e00136. doi: 10.1002/phy2.136.
  55. 54. Lykkesfeldt J., Trueba G.P., Poulsen H.E., Christen S. Vitamin C deficiency in weanling guinea pigs: Differential expression of oxidative stress and DNA repair in liver and brain. Br. J. Nutr. 2007;98:1116–1119. doi: 10.1017/S000711450 7787457.
  56. Harrison F.E., May J.M. Vitamin C function in the brain: Vital role of the ascorbate transporter SVCT2. Free Radic. Biol. Med. 2009;46:719–730. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2008.12.018.
  57. Meredith M.E., Harrison F.E., May J.M. Differential regulation of the ascorbic acid transporter SVCT2 during development and in response to ascorbic acid depletion. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2011;414:737–742. doi: 10.1016/j.bbrc.2011.09.146.
  58. Sogaard D., Lindblad M.M., Paidi M.D., Hasselholt S., Lykkesfeldt J., Tveden-Nyborg P. In vivo vitamin C deficiency in guinea pigs increases ascorbate transporters in liver but not kidney and brain. Nutr. Res. 2014;34:639–645. doi: 10.1016/j.nutres.2014.07.004.
  59. Frikke-Schmidt H., Tveden-Nyborg P., Birck M.M., Lykkesfeldt J. High dietary fat and cholesterol exacerbates chronic vitamin C deficiency in guinea pigs. Br. J. Nutr. 2011;105:54–61. doi: 10.1017/S0007114510003077.
  60. Paidi M.D., Schjoldager J.G., Lykkesfeldt J., Tveden-Nyborg P. Prenatal vitamin C deficiency results in differential levels of oxidative stress during late gestation in foetal guinea pig brains. Redox Biol. 2014;2:361–367. doi: 10.1016/j.redox.2014.01.009.
  61. Schjoldager J.G., Paidi M.D., Lindblad M.M., Birck M.M., Kjaergaard A.B., Dantzer V., Lykkesfeldt J., Tveden-Nyborg P. Maternal vitamin C deficiency during pregnancy results in transient fetal and placental growth retardation in guinea pigs. Eur. J. Nutr. 2015;54:667–676. doi: 10.1007/s00394-014-0809-6.
  62. Schjoldager J.G., Tveden-Nyborg P., Lykkesfeldt J. Prolonged maternal vitamin C deficiency overrides preferential fetal ascorbate transport but does not influence perinatal survival in guinea pigs. Br. J. Nutr. 2013;110:1573–1579. doi: 10.1017/S0007114513000913.
  63. Tveden-Nyborg P., Hasselholt S., Miyashita N., Moos T., Poulsen H.E., Lykkesfeldt J. Chronic vitamin C deficiency does not accelerate oxidative stress in ageing brains of guinea pigs. Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 2012;110:524–529. doi: 10.1111/j.1742-7843.2011.00852.x.
  64. Tveden-Nyborg P., Johansen L.K., Raida Z., Villumsen C.K., Larsen J.O., Lykkesfeldt J. Vitamin C deficiency in early postnatal life impairs spatial memory and reduces the number of hippocampal neurons in guinea pigs. Am. J. Clin. Nutr. 2009;90:540–546. doi: 10.3945/ajcn.2009.27954.
  65. Tveden-Nyborg P., Lykkesfeldt J. Does vitamin C deficiency result in impaired brain development in infants? Redox Rep. 2009;14:2–6. doi: 10.1179/135100009X392412.
  66. Tveden-Nyborg P., Vogt L., Schjoldager J.G., Jeannet N., Hasselholt S., Paidi M.D., Christen S., Lykkesfeldt J. Maternal vitamin C deficiency during pregnancy persistently impairs hippocampal neurogenesis in offspring of guinea pigs. PLoS ONE. 2012;7:e48488. doi: 10.1371/journal.pone.0048488.
  67. May J.M. Water Soluble Vitamins. Springer; Dordrecht, The Netherlands: 2012. Vitamin C transport and its role in the central nervous system; pp. 85–103.
  68. Smirnoff N. Ascorbic acid metabolism and functions: A comparison of plants and mammals. Free Radic. Biol. Med. 2018;122:116–129. doi: 10.1016/j.freerad biomed.2018.03.033.
  69. Buettner G.R., Schafer F.Q. Ascorbate as an antioxidant. In: Asard H., May J.M., Smirnoff N., editors. Vitamin C: Its Functions and Biochemistry in Animals and Plants. BIOS Scientific Publishers Limited; Oxford, UK: 2004. pp. 173–188.
  70. Banhegyi G., Braun L., Csala M., Puskas F., Mandl J. Ascorbate metabolism and its regulation in animals. Free Radic. Biol. Med. 1997;23:793–803. doi: 10.1016/S0891-5849(97)00062-2.
  71. Levine M., Conry-Cantilena C., Wang Y., Welch R.W., Washko P.W., Dhariwal K.R., Park J.B., Lazarev A., Graumlich J.F., King J., et al. Vitamin C pharmacokinetics in healthy volunteers: Evidence for a recommended dietary allowance. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996;93:3704–3709. doi: 10.1073/pnas.93.8.3704.
  72. Levine M., Wang Y., Padayatty S.J., Morrow J. A new recommended dietary allowance of vitamin C for healthy young women. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001;98:9842–9846. doi: 10.1073/pnas.171318198.
  73. Davis J.L., Paris H.L., Beals J.W., Binns S.E., Giordano G.R., Scalzo R.L., Schweder M.M., Blair E., Bell C. Liposomal-encapsulated Ascorbic Acid: Influence on Vitamin C Bioavailability and Capacity to Protect Against Ischemia-Reperfusion Injury. Nutr. Metab. Insights. 2016;9:25–30. doi: 10.4137/NMI.S39764.
  74. Miura Y., Fuchigami Y., Hagimori M., Sato H., Ogawa K., Munakata C., Wada M., Maruyama K., Kawakami S. Evaluation of the targeted delivery of 5-fluorouracil and ascorbic acid into the brain with ultrasound-responsive nanobubbles. J. Drug Target. 2018;26:684–691. doi: 10.1080/1061186X.2017.1419354.
  75. Peng Y., Zhao Y., Chen Y., Yang Z., Zhang L., Xiao W., Yang J., Guo L., Wu Y. Dual-targeting for brain-specific liposomes drug delivery system: Synthesis and preliminary evaluation. Bioorg. Med. Chem. 2018;26:4677–4686. doi: 10.1016/j.bmc.2018.08.006.
  76. Stephenson C.M., Levin R.D., Spector T., Lis C.G. Phase I clinical trial to evaluate the safety, tolerability, and pharmacokinetics of high-dose intravenous ascorbic acid in patients with advanced cancer. Cancer Chemother. Pharmacol. 2013;72:139–146. doi: 10.1007/s00280-013-2179-9.
  77. Chen P., Yu J., Chalmers B., Drisko J., Yang J., Li B., Chen Q. Pharmacological ascorbate induces cytotoxicity in prostate cancer cells through ATP depletion and induction of autophagy. Anticancer Drugs. 2012;23:437–444. doi: 10.1097/ CAD.0b013e32834fd01f.
  78. Chen Q., Espey M.G., Sun A.Y., Pooput C., Kirk K.L., Krishna M.C., Khosh D.B., Drisko J., Levine M. Pharmacologic doses of ascorbate act as a prooxidant and decrease growth of aggressive tumor xenografts in mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2008;105:11105–11109. doi: 10.1073/pnas.0804226105.
  79. Chen Q., Espey M.G., Sun A.Y., Lee J.H., Krishna M.C., Shacter E., Choyke P.L., Pooput C., Kirk K.L., Buettner G.R., et al. Ascorbate in pharmacologic concentrations selectively generates ascorbate radical and hydrogen peroxide in extracellular fluid in vivo. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2007;104:8749–8754. doi: 10.1073/pnas.0702854104.
  80. Campbell E.J., Vissers M.C.M., Wohlrab C., Hicks K.O., Strother R.M., Bozonet S.M., Robinson B.A., Dachs G.U. Pharmacokinetic and anti-cancer properties of high dose ascorbate in solid tumours of ascorbate-dependent mice. Free Radic. Biol. Med. 2016;99:451–462. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2016.08.027.
  81. Kuiper C., Vissers M.C., Hicks K.O. Pharmacokinetic modeling of ascorbate diffusion through normal and tumor tissue. Free Radic. Biol. Med. 2014;77:340–352. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2014.09.023.
  82. Vissers M.C.M., Das A.B. Potential Mechanisms of Action for Vitamin C in Cancer: Reviewing the Evidence. Front. Physiol. 2018;9:809. doi: 10.3389/fphys.2018. 00809.
  83. Schoenfeld J.D., Alexander M.S., Waldron T.J., Sibenaller Z.A., Spitz D.R., Buettner G.R., Allen B.G., Cullen J.J. Pharmacological Ascorbate as a Means of Sensitizing Cancer Cells to Radio-Chemotherapy While Protecting Normal Tissue. Semin. Radiat. Oncol. 2019;29:25–32. doi: 10.1016/j.semradonc.2018.10.006.
  84. Doskey C.M., Buranasudja V., Wagner B.A., Wilkes J.G., Du J., Cullen J.J., Buettner G.R. Tumor cells have decreased ability to metabolize H2O2: Implications for pharmacological ascorbate in cancer therapy. Redox Biol. 2016;10:274–284. doi: 10.1016/j.redox.2016.10.010.
  85. Padayatty S.J., Sun H., Wang Y., Riordan H.D., Hewitt S.M., Katz A., Wesley R.A., Levine M. Vitamin C pharmacokinetics: Implications for oral and intravenous use. Ann. Intern. Med. 2004;140:533–537. doi: 10.7326/0003-4819-140-7-200404060-00010.
  86. Ou J., Zhu X., Lu Y., Zhao C., Zhang H., Wang X., Gui X., Wang J., Zhang X., Zhang T., et al. The safety and pharmacokinetics of high dose intravenous ascorbic acid synergy with modulated electrohyperthermia in Chinese patients with stage III-IV non-small cell lung cancer. Eur. J. Pharm. Sci. 2017;109:412–418. doi: 10.1016/j.ejps.2017.08.011.
  87. Kobylecki C.J., Afzal S., Davey Smith G., Nordestgaard B.G. Genetically high plasma vitamin C, intake of fruit and vegetables, and risk of ischemic heart disease and all-cause mortality: A Mendelian randomization study. Am. J. Clin. Nutr. 2015;101:1135–1143. doi: 10.3945/ajcn.114.104497.
  88. Pryor W.A., Stone K. Oxidants in cigarette smoke. Radicals, hydrogen peroxide, peroxynitrate, and peroxynitrite. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1993;686:12–27. doi: 10.1111/j.1749-6632.1993.tb39148.x.
  89. Lykkesfeldt J. Smoking depletes vitamin C: Should smokers be recommended to take supplements? In: Halliwell B., Poulsen H.E., editors. Cigarette Smoke and Oxidative Stress. Springer; Heidelberg, Berlin: 2006. pp. 237–260.
  90. Preston A.M., Rodriguez C., Rivera C.E. Plasma ascorbate in a population of children: Influence of age, gender, vitamin C intake, BMI and smoke exposure. P. R. Health Sci. J. 2006;25:137–142.
  91. Preston A.M., Rodriguez C., Rivera C.E., Sahai H. Influence of environmental tobacco smoke on vitamin C status in children. Am. J. Clin. Nutr. 2003;77:167–172. doi: 10.1093/ajcn/77.1.167.
  92. Lykkesfeldt J., Prieme H., Loft S., Poulsen H.E. Effect of smoking cessation on plasma ascorbic acid concentration. BMJ. 1996;313:91. doi: 10.1136/bmj.313.7049.91.
  93. Lykkesfeldt J., Viscovich M., Poulsen H.E. Plasma malondialdehyde is induced by smoking: A study with balanced antioxidant profiles. Br. J. Nutr. 2004;92:203–206. doi: 10.1079/BJN20041191.
  94. Canoy D., Wareham N., Welch A., Bingham S., Luben R., Day N., Khaw K.T. Plasma ascorbic acid concentrations and fat distribution in 19,068 British men and women in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition Norfolk cohort study. Am. J. Clin. Nutr. 2005;82:1203–1209. doi: 10.1093/ajcn/82.6.1203.
  95. Schectman G. Estimating ascorbic acid requirements for cigarette smokers. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1993;686:335–345. doi: 10.1111/j.1749-6632.1993.tb39197.x.
  96. Schectman G., Byrd J.C., Gruchow H.W. The influence of smoking on vitamin C status in adults. Am. J. Public Health. 1989;79:158–162. doi: 10.2105/AJPH.79.2.158.
  97. Schectman G., Byrd J.C., Hoffmann R. Ascorbic acid requirements for smokers: Analysis of a population survey. Am. J. Clin. Nutr. 1991;53:1466–1470. doi: 10.1093/ajcn/53.6.1466.
  98. Kallner A.B., Hartmann D., Hornig D.H. On the requirements of ascorbic acid in man: Steady-state turnover and body pool in smokers. Am. J. Clin. Nutr. 1981;34:1347–1355. doi: 10.1093/ajcn/34.7.1347.
  99. Hansen S.N., Schou-Pedersen A.M.V., Lykkesfeldt J., Tveden-Nyborg P. Spatial Memory Dysfunction Induced by Vitamin C Deficiency Is Associated with Changes in Monoaminergic Neurotransmitters and Aberrant Synapse Formation. Antioxidants. 2018;7:82. doi: 10.3390/antiox7070082.
  100. Hansen S.N., Tveden-Nyborg P., Lykkesfeldt J. Does vitamin C deficiency affect cognitive development and function? Nutrients. 2014;6:3818–3846. doi: 10.3390/ nu6093818.
  101. Harrison F.E., Meredith M.E., Dawes S.M., Saskowski J.L., May J.M. Low ascorbic acid and increased oxidative stress in gulo (-/-) mice during development. Brain Res. 2010;1349:143–152. doi: 10.1016/j.brainres.2010.06.037.
  102. Jauniaux E., Poston L., Burton G.J. Placental-related diseases of pregnancy: Involvement of oxidative stress and implications in human evolution. Hum. Reprod. Update. 2006;12:747–755. doi: 10.1093/humupd/dml016.
  103. Juhl B., Lauszus F.F., Lykkesfeldt J. Poor Vitamin C Status Late in Pregnancy Is Associated with Increased Risk of Complications in Type 1 Diabetic Women: A Cross-Sectional Study. Nutrients. 2017;9:186. doi: 10.3390/nu9030186.
  104. Chappell L.C., Seed P.T., Kelly F.J., Briley A., Hunt B.J., Charnock-Jones D.S., Mallet A., Poston L. Vitamin C and E supplementation in women at risk of preeclampsia is associated with changes in indices of oxidative stress and placental function. Am. J. Obstet. Gynecol. 2002;187:777–784.doi: 10.1067/mob.2002.1257
  105. Beazley D., Ahokas R., Livingston J., Griggs M., Sibai B.M. Vitamin C and E supplementation in women at high risk for preeclampsia: A double-blind, placebo-controlled trial. Am. J. Obstet. Gynecol. 2005;192:520–521. doi: 10.1016/j.ajog. 2004.09.005.
  106. Villar J., Purwar M., Merialdi M., Zavaleta N., Thi Nhu Ngoc N., Anthony J., De Greeff A., Poston L., Shennan A., WHO Vitamin C and Vitamin E trial group World Health Organisation multicentre randomised trial of supplementation with vitamins C and E among pregnant women at high risk for pre-eclampsia in populations of low nutritional status from developing countries. BJOG. 2009;116:780–788. doi: 10.1111/j.1471-0528.2009.02158.x.
  107. Chappell L.C., Seed P.T., Briley A.L., Kelly F.J., Lee R., Hunt B.J., Parmar K., Bewley S.J., Shennan A.H., Steer P.J., et al. Effect of antioxidants on the occurrence of pre-eclampsia in women at increased risk: A randomised trial. Lancet. 1999;354:810–816. doi: 10.1016/S0140-6736(99)80010-5.
  108. Juhl B., Lauszus F.F., Lykkesfeldt J. Is Diabetes Associated with Lower Vitamin C Status in Pregnant Women? A Prospective Study. Int. J. Vitam. Nutr. Res. 2016;86:184–189. doi: 10.1024/0300-9831/a000407.
  109. Frikke-Schmidt H., Lykkesfeldt J. Role of marginal vitamin C deficiency in atherogenesis: In vivo models and clinical studies. Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 2009;104:419–433. doi: 10.1111/j.1742-7843.2009.00420.x.
  110. Traber M.G., Buettner G.R., Bruno R.S. The relationship between vitamin C status, the gut-liver axis, and metabolic syndrome. Redox Biol. 2019;21:101091. doi: 10.1016/j.redox.2018.101091.
  111. Carr A.C., Rosengrave P.C., Bayer S., Chambers S., Mehrtens J., Shaw G.M. Hypovitaminosis C and vitamin C deficiency in critically ill patients despite recommended enteral and parenteral intakes. Crit. Care. 2017;21:300. doi: 10.1186/s13054-017-1891-y.
  112. Marik P.E. Vitamin C for the treatment of sepsis: The scientific rationale. Pharmacol. Ther. 2018;189:63–70. doi: 10.1016/j.pharmthera.2018.04.007.
  113. Carr A.C., Shaw G.M., Fowler A.A., Natarajan R. Ascorbate-dependent vasopressor synthesis: A rationale for vitamin C administration in severe sepsis and septic shock? Crit. Care. 2015;19:418. doi: 10.1186/s13054-015-1131-2.
  114. Fowler A.A., 3rd, Syed A.A., Knowlson S., Sculthorpe R., Farthing D., DeWilde C., Farthing C.A., Larus T.L., Martin E., Brophy D.F., et al. Phase I safety trial of intravenous ascorbic acid in patients with severe sepsis. J. Transl. Med. 2014;12:32. doi: 10.1186/1479-5876-12-32.
  115. Marik P.E., Khangoora V., Rivera R., Hooper M.H., Catravas J. Hydrocortisone, Vitamin C, and Thiamine for the Treatment of Severe Sepsis and Septic Shock: A Retrospective Before-After Study. Chest. 2017;151:1229–1238. doi: 10.1016/j.chest.2016.11.036.
  116. Hill A., Clasen K.C., Wendt S., Majoros A.G., Stoppe C., Adhikari N.K.J., Heyland D.K., Benstoem C. Effects of Vitamin C on Organ Function in Cardiac Surgery Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients. 2019;11:2103. doi: 10.3390/nu11092103.
  117. Maxwell S.R., Thomason H., Sandler D., Leguen C., Baxter M.A., Thorpe G.H., Jones A.F., Barnett A. HAntioxidant status in patients with uncomplicated insulin-dependent and non-insulin-dependent diabetes mellitus. Eur. J. Clin. Investig. 1997;27:484–490. doi: 10.1046/j.1365-2362.1997.1390687.x.
  118. Stankova L., Riddle M., Larned J., Burry K., Menashe D., Hart J., Bigley R. Plasma ascorbate concentrations and blood cell dehydroascorbate transport in patients with diabetes mellitus. Metabolism. 1984;33:347–353. doi: 10.1016/0026-0495(84)90197-5.
  119. Feskens E.J., Virtanen S.M., Rasanen L., Tuomilehto J., Stengard J., Pekkanen J., Nissinen A., Kromhout D. Dietary factors determining diabetes and impaired glucose tolerance. A 20-year follow-up of the Finnish and Dutch cohorts of the Seven Countries Study. Diabetes Care. 1995;18:1104–1112.
  120. Paolisso G., Balbi V., Volpe C., Varricchio G., Gambardella A., Saccomanno F., Ammendola S., Varricchio M., D’Onofrio F. Metabolic benefits deriving from chronic vitamin C supplementation in aged non-insulin dependent diabetics. J. Am. Coll. Nutr. 1995;14:387–392. doi: 10.1080/07315724.1995.10718526.
  121. Song Y., Xu Q., Park Y., Hollenbeck A., Schatzkin A., Chen H. Multivitamins, individual vitamin and mineral supplements, and risk of diabetes among older U.S. adults. Diabetes Care. 2011;34:108–114. doi: 10.2337/dc10-1260.
  122. Mason S.A., Baptista R., Della Gatta P.A., Yousif A., Russell A.P., Wadley G.D. High-dose vitamin C supplementation increases skeletal muscle vitamin C concentration and SVCT2 transporter expression but does not alter redox status in healthy males. Free Radic. Biol. Med. 2014;77:130–138. doi: 10.1016/j.freerad biomed.2014.09.013.
  123. Mason S.A., Rasmussen B., van Loon L.J.C., Salmon J., Wadley G.D. Ascorbic acid supplementation improves postprandial glycaemic control and blood pressure in individuals with type 2 diabetes: Findings of a randomized cross-over trial. Diabetes Obes. Metab. 2019;21:674–682. doi: 10.1111/dom.13571.
  124. Odermarsky M., Lykkesfeldt J., Liuba P. Poor vitamin C status is associated with increased carotid intima-media thickness, decreased microvascular function, and delayed myocardial repolarization in young patients with type 1 diabetes. Am. J. Clin. Nutr. 2009;90:447–452. doi: 10.3945/ajcn.2009.27602.
  125. Tousoulis D., Antoniades C., Tountas C., Bosinakou E., Kotsopoulou M., Toutouzas P., Stefanadis C. Vitamin C affects thrombosis/ fibrinolysis system and reactive hyperemia in patients with type 2 diabetes and coronary artery disease. Diabetes Care. 2003;26:2749–2753. doi: 10.2337/diacare.26.10.2749.
  126. Valdes F. Vitamin C. Actas Dermosifiliogr.2006;97(9):557–68.
  127. Gropper SS, Smith J, Grodd JL. The water-soluble vitamins. In: Gropper SS, Smith JL, Grodd JL, editors. Advanced nutrition and human metabolism, 4th edn. Belmont: Thomson Wadsworth; 2004: 260–75.
  128. Fleming JD, Martin B, Card DJ, Mellerio JE. Pain, purpura and curly hairs. Clin Exp Dermatol. 2013;38(8):940–2.
  129. Kaiqin Wang, Hui Jiang, Wenshuang Li, Mingyue Qiang, Tianxiang Dong and Hongbin Li, Role of Vitamin C in Skin Diseases, Front. Physiol. 9:819, doi: 10.3389/fphys.2018.00819
  130. Piotr Czarny, Paulina Wigner, Piotr Galecki, Tomasz Sliwinski, The interplay between inflammation, oxidative stress, DNA damage, DNA repair and mitochondrial dysfunction in depression, Progress in Neuropsychopharmacology & Biological Psychiatry, doi:10.1016/j.pnpbp.2017.06.036 
  131. Green DR, Kroemer G. The pathophysiology of mitochondrial cell death. Science. 2004;305(5684):626-9.
  132. Alcocer-Gómez E, de Miguel M, Casas-Barquero N, Núñez-Vasco J, Sánchez-Alcazar JA, Fernández-Rodríguez A, Cordero MD. NLRP3 inflammasome is activated in mononuclear blood cells from patients with major depressive disorder. Brain Behav Immun. 2014;36:111-7
  133. Klinedinst NJ, Regenold WT. A mitochondrial bioenergetic basis of depression. J Bioenerg Biomembr. 2015;47(1-2):155-71.
  134. Rezin GT, Cardoso MR, Gonçalves CL, Scaini G, Fraga DB, Riegel RE, Comim CM, Quevedo J, Streck EL. Inhibition of mitochondrial respiratory chain in brain of rats subjected to an experimental model of depression. Neurochem Int. 2008;53(6-8):395-400.
  135. Moreno-Fernández AM, Cordero MD, Garrido-Maraver J, Alcocer-Gómez E, Casas-Barquero N, Carmona-López MI, Sánchez-Alcázar JA, de Miguel M. Oral treatment with amitriptyline induces coenzyme Q deficiency and oxidative stress in psychiatric patients. J Psychiatr Res. 2012;46(3):341-5.
  136. Maes M, Mihaylova I, Kubera M, Uytterhoeven M, Vrydags N, Bosmans E. Lower plasma Coenzyme Q10 in depression: a marker for treatment resistance and chronic fatigue in depression and a risk factor to cardiovascular disorder in that illness. Neuro Endocrinol Lett. 2009;30(4):462-9.
  137. Gardner A, Johansson A, Wibom R, Nennesmo I, von Döbeln U, Hagenfeldt L, Hällström T. Alterations of mitochondrial function and correlations with personality traits in selected major depressive disorder patients. J Affect Disord. 2003;76(1-3):55-68.
  138. Alexeyev M, Shokolenko I, Wilson G, LeDoux S. The maintenance of mitochondrial DNA integrity–critical analysis and update. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2013;5(5):a012641.
  139. Czarny P, Kwiatkowski D, Galecki P, Talarowska M, Orzechowska A, Bobinska K, Bielecka-
  140. Kowalska A, Szemraj J, Maes M, Su KP, Sliwinski T. Association between single nucleotide polymorphisms of MUTYH, hOGG1 and NEIL1 genes, and depression. J Affect Disord. 2015B;184:90-6.
  141. Czarny P, Kwiatkowski D, Kacperska D, Kawczyńska D, Talarowska M, Orzechowska A, Bielecka-Kowalska A, Szemraj J, Gałecki P, Śliwiński T. Elevated level of DNA damage and impaired repair of oxidative DNA damage in patients with recurrent depressive disorder. Med Sci Monit. 2015A;21:412-8.
  142. Czarny P, Kwiatkowski D, Toma M, Gałecki P, Orzechowska A, Bobińska K, Bielecka-Kowalska A, Szemraj J, Berk M, Anderson G, Śliwiński T. Single-Nucleotide Polymorphisms of Genes Involved in Repair of Oxidative DNA Damage and the Risk of Recurrent Depressive Disorder. Med Sci Monit. 2016B;22:4455-4474.
  143. Czarny P, Kwiatkowski D, Toma M, Kubiak J, Sliwinska A, Talarowska M, Szemraj J, Maes M, Galecki P, Sliwinski T. Impact of Single Nucleotide Polymorphisms of Base Excision Repair Genes on DNA Damage and Efficiency of DNA Repair in Recurrent Depression Disorder. Mol Neurobiol. 2016A Jun 21.
  144. Shoffner JM, Lott MT, Voljavec AS, Soueidan SA, Costigan DA, Wallace DC. Spontaneous Kearns-Sayre/chronic external ophthalmoplegia plus syndrome associated with a mitochondrial DNA deletion: a slip-replication model and metabolic therapy. Proc Natl Acad Sci U S A. 1989;86(20):7952-6.
  145. Chang CC, Jou SH, Lin TT, Lai TJ, Liu CS. Mitochondria DNA change and oxidative damage in clinically stable patients with major depressive disorder. PLoS One. 2015;10(5):e0125855.
  146. Malik AN, Czajka A. Is mitochondrial DNA content a potential biomarker of mitochondrial dysfunction? Mitochondrion. 2013;13(5):481-92.
  147. He Y, Tang J, Li Z, Li H, Liao Y, Tang Y, Tan L, Chen J, Xia K, Chen X. Leukocyte mitochondrial DNA copy number in blood is not associated with major depressive disorder in young adults. PLoS One. 2014;9(5):e96869.
  148. Gardner, A., Boles, R.G., 2011. Beyond the serotonin hypothesis: mitochondria,inflammation and neurodegeneration in major depression and affective spec-trum disorders. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry 35, 730–743.
  149. Maes, M., Fisar, Z., Medina, M., Scapagnini, G., Nowak, G., Berk, M., 2012a. Newdrug targets in depression: inflammatory, cell-mediated immune, oxidative andnitrosative stress, mitochondrial, antioxidant, and neuroprogressive pathways.And new drug candidates–Nrf2 activators and GSK-3 inhibitors. Inflammophar-macology 20, 127–150.
  150. Morris, G., Maes, M., 2014. Mitochondrial dysfunctions in myalgic encephalomyeli-tis/chronic fatigue syndrome explained by activated immuno-inflammatory,oxidative and nitrosative stress pathways. Metab. Brain Dis. 29 (1),19–36.
  151. Foy CJ, Passmore AP, Vahidassr MD, Young IS, Lawson JT. Plasma chain-breaking antioxidants in Alzheimer’s disease, vascular dementia and Parkinson’s disease. QJM. 1999;92:39–45.
  152. Kim TS, Pae CU, Yoon SJ, Jang WY, Lee NJ, Kim JJ, Lee SJ, Lee C, Paik IH, Lee CU. Decreased plasma antioxidants in patients with Alzheimer’s disease. Int J Geriatr Psychiatry. 2006;21:344–348.
  153. Marcus DL, Thomas C, Rodriguez C, Simberkoff K, Tsai JS, Strafaci JA, Freedman ML. Increased peroxidation and reduced antioxidant enzyme activity in Alzheimer’s disease. Exp Neurol. 1998;150:40–44.
  154. 150.     Omar RA, Chyan YJ, Andorn AC, Poeggeler B, Robakis NK, Pappolla MA. Increased expression but reduced activity of antioxidant enzymes in Alzheimer’s disease. J Alzheimers Dis. 1999;1:139–145.
  155. Dore S. Decreased activity of the antioxidant heme oxygenase enzyme: implications in ischemia and in Alzheimer’s disease. Free Radic Biol Med. 2002;32:1276–1282.
  156. Venkateshappa C, Harish G, Mahadevan A, Srinivas Bharath MM, Shankar SK. Elevated oxidative stress and decreased antioxidant function in the human hippocampus and frontal cortex with increasing age: implications for neurodegeneration in Alzheimer’s disease. Neurochem Res. 2012;37:1601–1614.
  157. Xinglong Wang, Wenzhang Wang, Li Li, George Perry, Hyoung-gon Lee, and Xiongwei Zhu, Oxidative Stress and Mitochondrial Dysfunction in Alzheimer’s Disease, Biochim Biophys Acta. 2014 Aug; 1842(8): 1240–1247, doi: 10.1016/j.bbadis.2013.10.015
  158. Mufson EJ, Chen EY, Cochran EJ, Beckett LA, Bennett DA, Kordower JH. Entorhinal cortex beta-amyloid load in individuals with mild cognitive impairment. Exp Neurol. 1999;158:469–490.
  159. Markesbery WR, Schmitt FA, Kryscio RJ, Davis DG, Smith CD, Wekstein DR. Neuropathologic substrate of mild cognitive impairment. Arch Neurol. 2006;63:38–46.
  160. Price JL, McKeel DW, Jr, Buckles VD, Roe CM, Xiong C, Grundman M, Hansen LA, Petersen RC, Parisi JE, Dickson DW, Smith CD, Davis DG, Schmitt FA, Markesbery WR, Kaye J, Kurlan R, Hulette C, Kurland BF, Higdon R, Kukull W, Morris JC. Neuropathology of nondemented aging: presumptive evidence for preclinical Alzheimer disease. Neurobiol Aging. 2009;30:1026–1036.
  161. Pratico D, Clark CM, Liun F, Rokach J, Lee VY, Trojanowski JQ. Increase of brain oxidative stress in mild cognitive impairment: a possible predictor of Alzheimer disease. Arch Neurol. 2002;59:972–976.
  162. Butterfield DA, Poon HF, St Clair D, Keller JN, Pierce WM, Klein JB, Markesbery WR. Redox proteomics identification of oxidatively modified hippocampal proteins in mild cognitive impairment: insights into the development of Alzheimer’s disease. Neurobiol Dis. 2006;22:223–232.
  163. Keller JN, Schmitt FA, Scheff SW, Ding Q, Chen Q, Butterfield DA, Markesbery WR. Evidence of increased oxidative damage in subjects with mild cognitive impairment. Neurology. 2005;64:1152–1156.
  164. Rinaldi P, Polidori MC, Metastasio A, Mariani E, Mattioli R, Cherubini A, Catani M, Cecchetti R, Senin U, Mecocci P. Plasma antioxidants are similarly depleted in mild cognitive impairment and in Alzheimer’s disease. Neurobiol Aging. 2003;24:915–919.
  165. Torres LL, Quaglio NB, de Souza GT, Garcia RT, Dati LM, Moreira WL, Loureiro AP, de Souza-Talarico JN, Smid J, Porto CS, Bottino CM, Nitrini R, Barros SB, Camarini R, Marcourakis T. Peripheral oxidative stress biomarkers in mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease. J Alzheimers Dis. 2011;26:59–68.
  166. Marian G Showell, Rebecca Mackenzie‐Proctor, Vanessa Jordan, and Roger J Hart, Antioxidants for female subfertility, Cochrane Database Syst Rev. 2017 Jul; 2017(7): CD007807, doi: 10.1002/14651858.CD007807.pub3
  167. Fiammetta Monacelli, Erica Acquarone, Chiara Giannotti, Roberta Borghi, and Alessio Nencioni, Vitamin C, Aging and Alzheimer’s Disease, Nutrients. 2017 Jul; 9(7): 670. doi: 10.3390/nu9070670.
  168. Nutrigenomics at the interface of aging, lifespan, and cancer prevention. J. Nutr. 2016;146:1931–1939. doi: 10.3945/jn.116.235119.
  169. Soysal P., Isik A.T., Carvalho A.F., Fernandes B.S., Solmi M., Schofield P., Veronese N., Stubbs B. Oxidative stress and frailty: A systematic review and synthesis of the best evidence. Maturitas. 2017;99:66–72. doi: 10.1016/j.maturitas.2017.01.006.
  170. Leelarungrayub J., Laskin J.J., Bloomer R.J., Pinkaew D. Consumption of star fruit juice on pro-inflammatory markers and walking distance in the community dwelling elderly. Arch. Gerontol. Geriatr. 2016;64:6–12. doi: 10.1016/j.archger.2015.12.001.
  171. Leelarungrayub J., Yankai A., Pinkaew D., Puntumetakul R., Laskin J.J., Bloomer R.J. A preliminary study on the effects of star fruit consumption on antioxidant and lipid status in elderly Thai individuals. Clin. Interv. Aging. 2016;11:1183–1192. doi: 10.2147/CIA.S110718.
  172. Nualart F., Mack L., Garcia A., Cisternas P., Bongarzone E.R., Heitzer M., Jara N., Martinez F., Ferrada L., Espinoza F., et al. Vitamin C transporters, recycling and the bystander effect in the nervous system: SVCT2 versus gluts. J. Stem Cell Res. Ther. 2014;4:209. doi: 10.4172/2157-7633.1000209.
  173. Kim S.M., Lim S.M., Yoo J.A., Woo M.J., Cho K.H. Consumption of high-dose vitamin C (1250 mg per day) enhances functional and structural properties of serum lipoprotein to improve anti-oxidant, anti-atherosclerotic, and anti-aging effects via regulation of anti-inflammatory microrna. Food Funct. 2015;6:3604–3612. doi: 10.1039/C5FO00738K.
  174. Harrison F.E., May J.M. Vitamin c function in the brain: Vital role of the ascorbate transporter SVCT2. Free Radic. Biol. Med. 2009;46:719–730. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2008.12.018.
  175. Rice M.E. Ascorbate regulation and its neuroprotective role in the brain. Trends Neurosci. 2000;23:209–216. doi: 10.1016/S0166-2236(99)01543-X.
  176. Lee J.Y., Chang M.Y., Park C.H., Kim H.Y., Kim J.H., Son H., Lee Y.S., Lee S.H. Ascorbate-induced differentiation of embryonic cortical precursors into neurons and astrocytes. J. Neurosci. Res. 2003;73:156–165. doi: 10.1002/jnr.10647.
  177. Qiu S., Li L., Weeber E.J., May J.M. Ascorbate transport by primary cultured neurons and its role in neuronal function and protection against excitotoxicity. J. Neurosci. Res. 2007;85:1046–1056. doi: 10.1002/jnr.21204.
  178. Harrison F.E., Bowman G.L., Polidori M.C. Ascorbic acid and the brain: Rationale for the use against cognitive decline. Nutrients. 2014;6:1752–1781. doi: 10.3390/nu6041752.
  179. Covarrubias-Pinto A., Acuna A.I., Beltran F.A., Torres-Diaz L., Castro M.A. Old things new view: Ascorbic acid protects the brain in neurodegenerative disorders. Int. J. Mol. Sci. 2015;16:28194–28217. doi: 10.3390/ijms161226095.
  180. Harri Hemilä, Vitamin C and Infections, Nutrients. 2017 Apr; 9(4): 339, doi: 10.3390/nu9040339.
  181. De Gruttola V., Fleming T., Lin D.Y., Coombs R. Validating surrogate markers—Are we being naive? J. Infect. Dis. 1997;175:237–246. doi: 10.1093/infdis/175.2.237.
  182. Levine M., Conry-Cantilena C., Wang Y., Welch R.W., Washko P.W., Dhariwal K.R., Park J.B., Lazarev A., Graumlich J.F., King J., et al. Vitamin C pharmacokinetics in healthy volunteers: Evidence for a recommended dietary allowance. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996;93:3704–3709. doi: 10.1073/pnas.93.8.3704.
  183. Bartley W., Krebs H.A., O’Brien J.R.P. Vitamin C Requirement of Human Adults. Her Majesty’s Stationery Office (HMSO); London, UK: 1953. A Report by the Vitamin C Subcommittee of the Accessory Food Factors Committee.
  184. Hodges R.E., Hood J., Canham J.E., Sauberlich H.E., Baker E.M. Clinical manifestations of ascorbic acid deficiency in man. Am. J. Clin. Nutr. 1971;24:432–443.
  185. Food and Nutrition Board . Food and Nutrition Board, Institute of Medicine: Dietary Reference Intakes for Vitamin C, Vitamin E, Selenium and Carotenoids. National Academy Press; Washington, DC, USA: 2000. pp. 95–185.
  186. Segal A.W. How neutrophils kill microbes. Annu. Rev. Immunol. 2005;23:197–223. doi: 10.1146/annurev.immunol.23.021704.115653.
  187. Akaike T. Role of free radicals in viral pathogenesis and mutation. Rev. Med. Virol. 2001;11:87–101. doi: 10.1002/rmv.303.
  188. Peterhans E. Oxidants and antioxidants in viral diseases. J. Nutr. 1997;127:962S–965S.
  189. Wang Y., Russo T.A., Kwon O., Chanock S., Rumsey S.C., Levine M. Ascorbate recycling in human neutrophils: Induction by bacteria. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997;94:13816–13819. doi: 10.1073/pnas.94.25.13816.
  190. Nualart F.J., Rivas C.I., Montecinos V.P., Godoy A.S., Guaiquil V.H., Golde D.W., Vera J.C. Recycling of vitamin C by a bystander effect. J. Biol. Chem. 2003;278:10128–10133. doi: 10.1074/jbc.M210686200.
  191. Buffinton G.D., Christen S., Peterhans E., Stocker R. Oxidative stress in lungs of mice infected with influenza A virus. Free Radic. Res. Commun. 1992;16:99–110. doi: 10.3109/10715769209049163.
  192. Li W., Maeda N., Beck A. Vitamin C deficiency increases the lung pathology of influenza virus-infected gulo−/− mice. J. Nutr. 2006;136:2611–2616.
  193. Hemilä H. Ph.D. Thesis. University of Helsinki; Helsinki, Finland: 2006. [(accessed on 17 March 2017)]. Do vitamins C and E affect Respiratory Infections? Available online: https://hdl.handle.net/10138/20335 .
  194. Hosakote Y.M., Jantzi P.D., Esham D.L., Spratt H., Kurosky A., Casola A., Garofalo R.P. Viral-mediated inhibition of antioxidant enzymes contributes to the pathogenesis of severe respiratory syncytial virus bronchiolitis. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2011;183:1550–1560. doi: 10.1164/rccm.201010-1755OC.
  195. Hemilä H. Vitamin C and the common cold. Br. J. Nutr. 1992;67:3–16. doi: 10.1079/BJN19920004.
  196. Hume R., Weyers E. Changes in leucocyte ascorbic acid during the common cold. Scott. Med. J. 1973;18:3–7. doi: 10.1177/003693307301800102.
  197. Mochalkin N.I. Ascorbic acid in the complex therapy of acute pneumonia. Voenno-Meditsinskii Zhurnal. 1970;9:17–21. (In Russian)
  198. Hunt C., Chakravorty N.K., Annan G., Habibzadeh N., Schorah C.J. The clinical effects of vitamin C supplementation in elderly hospitalised patients with acute respiratory infections. Int. J. Vitam. Nutr. Res. 1994;64:212–219.
  199. Hemilä H., Louhiala P. Vitamin C for preventing and treating pneumonia. Cochrane Database Syst. Rev. 2013;8:CD005532. [PubMed] [Google Scholar]
  200. Hemilä H., Louhiala P. Vitamin C for Preventing and Treating Pneumonia. [(accessed on 17 March 2017)]; Available online: http://www.mv.helsinki.fi/home/hemila/CP .
  201. Powers S.K., Jackson M.J. Exercise-induced oxidative stress: Cellular mechanisms and impact on muscle force production. Physiol. Rev. 2008;88:1243–1276. doi: 10.1152/physrev.00031.2007.
  202. Ashton T., Young I.S., Peters J.R., Jones E., Jackson S.K., Davies B., Rowlands C.C. Electron spin resonance spectroscopy, exercise, and oxidative stress: An ascorbic acid intervention study. J. Appl. Physiol. 1999;87:2032–2036.
  203. Mullins A.L., van Rosendal S.P., Briskey D.R., Fassett R.G., Wilson G.R., Coombes J.S. Variability in oxidative stress biomarkers following a maximal exercise test. Biomarkers. 2013;18:446–454. doi: 10.3109/1354750X.2013. 810668.
  204. Hemilä H. Vitamin C may alleviate exercise-induced bronchoconstriction: A meta-analysis. BMJ Open. 2013;3:e002416. doi: 10.1136/bmjopen-2012-002416.
  205. Hemilä H. The effect of vitamin C on bronchoconstriction and respiratory symptoms caused by exercise: A review and statistical analysis. Allergy Asthma Clin. Immunol. 2014;10:58. doi: 10.1186/1710-1492-10-58.
  206. LeBlanc J., Stewart M., Marier G., Whillans M.G. Studies on acclimatization and on the effect of ascorbic acid in men exposed to cold. Can. J. Biochem. Physiol. 1954;32:407–427. doi: 10.1139/o54-044.
  207. Dugal L.P. Vitamin C in relation to cold temperature tolerance. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1961;92:307–317. doi: 10.1111/j.1749-6632.1961.tb46131.x.
  208. Strydom N.B., Kotze H.F., van der Walt W.H., Rogers G.G. Effect of ascorbic acid on rate of heat acclimatization. J. Appl. Physiol. 1976;41:202–205.
  209. Chang C.Y., Chen J.Y., Chen S.H., Cheng T.J., Lin M.T., Hu M.L. Therapeutic treatment with ascorbate rescues mice from heat stroke-induced death by attenuating systemic inflammatory response and hypothalamic neuronal damage. Free Radic. Biol. Med. 2016;93:84–93. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2015.12.017.
  210. Holley A.D., Osland E., Barnes J., Krishnan A., Fraser J.F. Scurvy: Historically a plague of the sailor that remains a consideration in the modern intensive care unit. Intern. Med. J. 2011;41:283–285. doi: 10.1111/j.1445-5994.2010.02413.x.
  211. Smith A., Di Primio G., Humphrey-Murto S. Scurvy in the developed world. Can. Med. Assoc. J. 2011;183:E752–E752. doi: 10.1503/cmaj.091938.
  212. Raynaud-Simon A., Cohen-Bittan J., Gouronnec A., Pautas E., Senet P., Verny M., Boddaert J. Scurvy in hospitalized elderly patients. J. Nutr. Health Aging. 2010;14:407–410.
  213. Hemilä H., Louhiala P. Vitamin C may affect lung infections. J. R. Soc. Med. 2007;100:495–498. doi: 10.1258/jrsm.100.11.495.
  214. Adrian F. Gombart, Adeline Pierre, and Silvia Maggini, A Review of Micronutrients and the Immune System–Working in Harmony to Reduce the Risk of Infection, Nutrients. 2020 Jan; 12(1): 236, doi: 10.3390/nu12010236.
  215. Jones E., Hughes R.E. Influence of oral carnitine on the body weight and survival time of avitaminotic-C guinea pigs. Nutr. Rep. Int. 1982;25:201–204.
  216. Mårtensson J., Han J., Griffith O.W., Meister A. Glutathione ester delays the onset of scurvy in ascorbate-deficient guinea pigs. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993;90:317–321. doi: 10.1073/pnas.90.1.317.
  217. Englard S., Seifter S. The biochemical functions of ascorbic acid. Annu. Rev. Nutr. 1986;6:365–406.
  218. Padh H. Cellular functions of ascorbic acid. Biochem. Cell Biol. 1990;68:1166–1173. doi: 10.1139/o90-173.
  219. Rebouche C.J. Ascorbic acid and carnitine biosynthesis. Am. J. Clin. Nutr. 1991;54:1147S–1152S.
  220. Rice M.E. Ascorbate regulation and its neuroprotective role in the brain. Trends Neurol. Sci. 2000;23:209–216.
  221. May J.M., Harrison F.E. Role of vitamin C in the function of the vascular endothelium. Antioxid. Redox Signal. 2013;19:2068–2083. doi: 10.1089/ars.2013.5205.
  222. Levine M., Conry-Cantilena C., Wang Y., Welch R.W., Washko P.W., Dhariwal K.R., Park J.B., Lazarev A., Graumlich J.F., King J., et al. Vitamin C pharmacokinetics in healthy volunteers: Evidence for a recommended dietary allowance. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996;93:3704–3709. doi: 10.1073/pnas.93.8.3704.
  223. Kinsman R.A., Hood J. Some behavioral effects of ascorbic acid deficiency. Am. J. Clin. Nutr. 1971;24:455–464.
  224. Zhang M., Robitaille L., Eintracht S., Hoffer L.J. Vitamin C provision improves mood in acutely hospitalized patients. Nutrition. 2011;27:530–533. doi: 10.1016/j.nut.2010.05.016.
  225. Wang Y., Liu X.J., Robitaille L., Eintracht S., MacNamara E., Hoffer L.J. Effects of vitamin C and vitamin D administration on mood and distress in acutely hospitalized patients. Am. J. Clin. Nutr. 2013;98:705–711. doi: 10.3945/ajcn.112.056366.
  226. Hemilä H., Kaprio J. Subgroup analysis of large trials can guide further research: A case study of vitamin E and pneumonia. Clin. Epidemiol. 2011;3:51–59. doi: 10.2147/CLEP.S16114.
  227. Hemilä H. Vitamin E and the risk of pneumonia: Using the I2-statistic to quantify heterogeneity within a controlled trial. Br. J. Nutr. 2016;116:1530–1536. doi: 10.1017/S0007114516003408.
  228. Hemilä H., Virtamo J., Albanes D., Kaprio J. The effect of vitamin E on common cold incidence is modified by age, smoking and residential neighborhood. J. Am. Coll. Nutr. 2006;25:332–339. doi: 10.1080/07315724.2006.10719543.
  229. Eccles R. Is the common cold a clinical entity or a cultural concept? Rhinology. 2013;51:3–8.
  230. Monto A.S., Ullman B.M. Acute respiratory illness in an American community: The Tecumseh Study. JAMA. 1974;227:164–169.
  231. Fendrick A.M., Monto A.S., Nightengale B., Sarnes M. The economic burden of non-influenza-related viral respiratory tract infection in the United States. Arch. Int. Med. 2003;163:487–494. doi: 10.1001/archinte.163.4.487.
  232. Bartley W., Krebs H.A., O’Brien J.R.P. Vitamin C Requirement of Human Adults. Her Majesty’s Stationery Office (HMSO); London, UK: 1953. A Report by the Vitamin C Subcommittee of the Accessory Food Factors Committee.
  233. Pauling L. Vitamin C and the Common Cold. Freeman; San Francisco, CA, USA: 1970.
  234. Pauling L. The significance of the evidence about ascorbic acid and the common cold. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1971;68:2678–2681. doi: 10.1073/pnas.68.11.2678.
  235. Pauling L. Ascorbic acid and the common cold. Am. J. Clin. Nutr. 1971;24:1294–1299. doi: 10.1177/003693307301800101.
  236. Ritzel G. Critical analysis of the role of vitamin C in the treatment of the common cold. Helv. Med. Acta. 1961;28:63–68. (In German)
  237. Hemilä H., Chalker E. Vitamin C for preventing and treating the common cold. Cochrane Database Syst. Rev. 2013;1:CD000980.
  238. Hemilä H., Chalker E. Vitamin C for Preventing and Treating the Common Cold. [(accessed on 17 March 2017)]; Available online: http://www.mv.helsinki.fi/home/hemila/CC .
  239. Hemilä H. Vitamin C supplementation and common cold symptoms: Problems with inaccurate reviews. Nutrition. 1996;12:804–809. doi: 10.1016/S0899-9007(96)00223-7.
  240. Chalmers T.C. Effects of ascorbic acid on the common cold: An evaluation of the evidence. Am. J. Med. 1975;58:532–536. doi: 10.1016/0002-9343(75)90127-8.
  241. Karlowski T.R., Chalmers T.C., Frenkel L.D., Kapikian A.Z., Lewis T.L., Lynch J.M. Ascorbic acid for the common cold: A prophylactic and therapeutic trial. JAMA. 1975;231:1038–1042.
  242. Dykes M.H.M., Meier P. Ascorbic acid and the common cold: Evaluation of its efficacy and toxicity. JAMA. 1975;231:1073–1079. doi: 10.1001/jama.1975. 03240220051025.
  243. Hemilä H. Vitamin C intake and susceptibility to the common cold. Br. J. Nutr. 1997;77:59–72. doi: 10.1017/S0007114500002889.
  244. Bates C.J., Schorah C.J., Hemilä H. Vitamin C intake and susceptibility to the common cold: Invited comments and Reply. Br. J. Nutr. 1997;78:857–866.
  245. Hemilä H. Vitamin C and common cold incidence: A review of studies with subjects under heavy physical stress. Int. J. Sports Med. 1996;17:379–383. doi: 10.1055/s-2007-972864.
  246. Ritzel G. Critical analysis of the role of vitamin C in the treatment of the common cold. Helv. Med. Acta. 1961;28:63–68. (In German)
  247. Hemilä H. Vitamin C and common cold incidence: A review of studies with subjects under heavy physical stress. Int. J. Sports Med. 1996;17:379–383. doi: 10.1055/s-2007-972864.
  248. Hemilä H. Vitamin C and sex differences in respiratory tract infections. Respir. Med. 2008;102:625–626. doi: 10.1016/j.rmed.2007.12.011.
  249. Baird I.M., Hughes R.E., Wilson H.K., Davies J.E., Howard A.N. The effects of ascorbic acid and flavonoids on the occurrence of symptoms normally associated with the common cold. Am. J. Clin. Nutr. 1979;32:1686–1690.
  250. Johnston C.S., Barkyoumb G.M., Schumacher S.S. Vitamin C supplementation slightly improves physical activity levels and reduces cold incidence in men with marginal vitamin C status: A randomized controlled trial. Nutrients. 2014;6:2572–2583. doi: 10.3390/nu6072572.
  251. Anderson T.W., Suranyi G., Beaton G.H. The effect on winter illness of large doses of vitamin C. Can. Med. Assoc. J. 1974;111:31–36.
  252. Anderson T.W., Beaton G.H., Corey P.N., Spero L. Winter illness and vitamin C: The effect of relatively low doses. Can. Med. Assoc. J. 1975;112:823–826.
  253. Gern J.E. The ABCs of rhinoviruses, wheezing, and asthma. J. Virol. 2010;84:7418–7426. doi: 10.1128/JVI.02290-09.
  254. 91. Hemilä H. Vitamin C and common cold-induced asthma: A systematic review and statistical analysis. Allergy Asthma Clin. Immunol. 2013;9:46. doi: 10.1186/1710-1492-9-46. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  255. Anah C.O., Jarike L.N., Baig H.A. High dose ascorbic acid in Nigerian asthmatics. Trop. Geogr. Med. 1980;32:132–137.
  256. Schertling M., Winsel K., Müller S., Henning R., Meiske W., Slapke J. Action of ascorbic acid on clinical course of infection related bronchial asthma and on reactive oxygen metabolites by BAL cells. Z. Klin. Med. 1990;45:1770–1774.
  257. Bucca C., Rolla G., Arossa W., Caria E., Elia C., Nebiolo F., Baldi S. Effect of ascorbic acid on increased bronchial responsiveness during upper airway infection. Respiration. 1989;55:214–219. doi: 10.1159/000195737.
  258. Miegl H. Acute upper respiratory tract infection and its treatment with vitamin C. Wien. Med. Wochenschr. 1957;107:989–992.
  259. Miegl H. About the use of vitamin C in otorhinolaryngology. Wien. Med. Wochenschr. 1958;108:859–864.
  260. Gander J., Niederberger W. Vitamin C in the treatment of pneumonia. Münch. Med. Wochenschr. 1936;83:2074–2077.
  261. Bohnholtzer E. Contribution to the question of pneumonia treatment with vitamin C. Dtsch. Med. Wochenschr. 1937;63:1001–1003. doi: 10.1055/s-0028-1121197.
  262. Hochwald A. Vitamin C in the treatment of croupous pneumonia. Dtsch. Med. Wochenschr. 1937;63:182–184. doi: 10.1055/s-0028-1120960.
  263. Klenner F.R. Virus pneumonia and its treatment with vitamin C. South. Med. Surg. 1948;110:36–38.
  264. Klenner F.R. Massive doses of vitamin C and the virus diseases. South. Med. Surg. 1951;113:101–107.
  265. Dalton W.L. Massive doses of vitamin C in the treatment of viral diseases. J. Indiana State Med. Assoc. 1962;55:1151–1154.
  266. Hemilä H., Louhiala P. Vitamin C for preventing and treating pneumonia. Cochrane Database Syst. Rev. 2013;8:CD005532.
  267. Hemilä H., Louhiala P. Vitamin C for Preventing and Treating Pneumonia. [(accessed on 17 March 2017)]; Available online: http://www.mv.helsinki.fi/ home/hemila/CP .
  268. Hemilä H. Vitamin C intake and susceptibility to pneumonia. Pediatr. Infect. Dis. J. 1997;16:836–837. doi: 10.1097/00006454-199709000-00003.
  269. Kimbarowski J.A., Mokrow N.J. Colored precipitation reaction of the urine according to Kimbarowski as an index of the effect of ascorbic acid during treatment of viral influenza. Dtsch. Gesundheitsw. 1967;22:2413–2418.
  270. Pitt H.A., Costrini A.M. Vitamin C prophylaxis in marine recruits. JAMA. 1979;241:908–911.
  271. Mochalkin N.I. Ascorbic acid in the complex therapy of acute pneumonia. Voenno-Meditsinskii Zhurnal. 1970;9:17–21.
  272. Hunt C., Chakravorty N.K., Annan G., Habibzadeh N., Schorah C.J. The clinical effects of vitamin C supplementation in elderly hospitalised patients with acute respiratory infections. Int. J. Vitam. Nutr. Res. 1994;64:212–219.
  273. Klenner F.R. Recent discoveries in the treatment of lockjaw with vitamin C and tolserol. Tri State Med. J. 1954;2:7–11.
  274. Hemilä H., Koivula T. Vitamin C for preventing and treating tetanus. Cochrane Database Syst. Rev. 2013;11:CD006665.
  275. 130. Hemilä H., Koivula T. Vitamin C for Preventing and Treating Tetanus. [(accessed on 17 March 2017)]; Available online: http://www.mv.helsinki.fi/ home/hemila/CT .
  276. Jahan K., Ahmad K., Ali M.A. Effect of ascorbic acid in the treatment of tetanus. Bangladesh Med. Res. Counc. Bull. 1984;10:24–28.
  277. Smith G.D., Lawlor D.A., Harbord R., Timpson N., Day I., Ebrahim S. Clustered environments and randomized genes: A fundamental distinction between conventional and genetic epidemiology. PLoS Med. 2007;4:e352. doi: 10.1371/journal.pmed.0040352. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  278. Block G., Norkus E., Hudes M., Mandel S., Helzlsouer K. Which plasma antioxidants are most related to fruit and vegetable consumption? Am. J. Epidemiol. 2001;154:1113–1118. doi: 10.1093/aje/154.12.1113.
  279. Hemilä H., Kaprio J. Vitamin E supplementation may transiently increase tuberculosis risk in males who smoke heavily and have high dietary vitamin C intake. Br. J. Nutr. 2008;100:896–902. doi: 10.1017/S0007114508923709.
  280. Hemilä H., Kaprio J. Vitamin E supplementation may transiently increase tuberculosis risk in males who smoke heavily and have high dietary vitamin C intake—Reply by Hemilä & Kaprio. Br. J. Nutr. 2009;101:145–147.
  281. T. Whyand, J. R. Hurst, M. Beckles, and M. E. Caplin, Pollution and respiratory disease: can diet or supplements help? A review, Respir Res. 2018; 19: 79, doi: 10.1186/s12931-018-0785-0.
  282. World Health Organisation. Media Centre. http://www.who.int/mediacentre/ news/releases/2014/air-pollution/en/  . Accessed 6 Feb 2018.
  283. Krutmann J, Liu W, Li L, Pan X, Crawford M, Sore G, et al. Pollution and skin: from epidemiological and mechanistic studies to clinical implications. J Dermatol Sci. 2014;76:163–8. 10.1016/j.jdermsci.2014.08.008.
  284. Guan W-J, Zheng X-Y, Chung KF, Zhong N-S. Impact of air pollution on the burden of chronic respiratory diseases in China: time for urgent action. Lancet. 2016;388:1939–1951.
  285. Ahn K. The role of air pollutants in atopic dermatitis. J. Allergy Clin. Immunol. 2014;134:993–999.
  286. Kim EH, Kim S, Lee JH, Kim J, Han Y, Kim YM, et al. Indoor air pollution aggravates symptoms of atopic dermatitis in children. PLoS One. 2015;10:e0119501.
  287. Lee JH, Lee HS, Park MR, Lee SW, Kim EH, Cho JB, et al. Relationship between indoor air pollutant levels and residential environment in children with atopic dermatitis. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2014;6:517–524.
  288. Annesi-Maesano I, Moreau D, Caillaudc D, Lavaudd FO, Moullece YL, et al. Residential proximity fine particles related to allergic sensitisation and asthma in primary school children. Respir. Med. 2007;101:1721–1729.
  289. Brauer M, Hoek G, Smit HA, Jongste JCD, Gerritsen J, Postmae DS, et al. Air pollution and development of asthma, allergy and infections in a birth cohort. Eur. Respir. J. 2007;29:879–888.
  290. Szyszkowicz M, Kousha T, Valacchi G. Ambient air pollution and emergency department visits for skin conditions. Glob. Dermatol. 2016;3:323–329.
  291. Kampa M, Castanas E. Human health effects of air pollution. Environ Pollut. 2008;151:362–367.
  292. DeVries R, Kriebel D, Sama S. Low level air pollution and exacerbation of existing copd: a case crossover analysis. Environ Health. 2016;15:98.
  293. Friedman MS, Powell KE, Hutwagner L, Graham LM, Teague WG. Impact of changes in transportation and commuting behaviors during the 1996 Summer Olympic Games in Atlanta on air quality and childhood asthma. JAMA. 2001;285:897–905.
  294. O’Connor GT, Neas L, Vaughn B, Kattan M, Mitchell H, Crain EF, et al. Acute respiratory health effects of air pollution on children with asthma in US inner cities. J Allergy Clin Immunol. 2008;121:1133–1139.
  295. Weinmayr G, Romeo E, De Sario M, Weiland SK, Forastiere F. Short-term effects of PM10 and NO2 on respiratory health among children with asthma or asthma-like symptoms: a systematic review and meta-analysis. Environ Health Perspect. 2010;118:449–457.
  296. Health Effects Institute. A Special Report of the Institute’s Panel on the Health Effects of Traffic-Related Air Pollution 2010. https://www.healtheffects.org /publication/traffic-related-air-pollution-critical-review-literature-emissions-exposure-and-health . Accessed 6 Feb 2018.
  297. Dong G-H, Chen T, Liu M-M, Wang D, Ma YN, Ren WH, et al. Gender differences and effect of air pollution on asthma in children with and without allergic predisposition: northeast Chinese children health study. PLoS One. 2011;6:e22470.
  298. Nishimura KK, Galanter JM, Roth LA, Oh SS, Thakur N, Nguyen EA, et al. Early-life air pollution and asthma risk in minority children. The GALA II and SAGE II studies. Am J Respir Crit Care Med. 2013;188:309–318.
  299. Jacquemin B, Sunyer J, Forsberg B, Aguilera I, Briggs D, García-Esteban R, et al. Home outdoor NO2 and new-onset of self-reported asthma in adults. Epidemiology. 2009;20:119–126.
  300. Jerrett M, Shankardass K, Berhane K, Gauderman WJ, Künzli N, Avol E, et al. Traffic-related air pollution and asthma onset in children: a prospective cohort study with individual exposure measurement. Environ Health Perspect. 2008;116:1433–1438.
  301. McConnell R, Islam T, Shankardass K, Jerrett M, Lurmann F, Gilliland F, et al. Childhood incident asthma and traffic-related air pollution at home and school. Environ Health Perspect. 2010;118:1021–1026.
  302. Zhou C, Baiz N, Zhang T, Banerjee S, Annesi-Maesano I. Modifiable exposures to air pollutants related to asthma phenotypes in the first year of life in children of the EDEN mother-child cohort study. BMC Public Health. 2013;13:506.
  303. Carlsten C, Dybuncio A, Becker A, Chan-Yeung M, Brauer M. Traffic-related air pollution and incident asthma in a high-risk birth cohort. Occup Environ Med. 2011;68:291–295.
  304. Clark NA, Demers PA, Karr CJ, Koehoorn M, Lencar C, Tamburic L, et al. Effect of early life exposure to air pollution on development of childhood asthma. Environ Health Perspect. 2010;118:284–290.
  305. Kunzli N, Bridevaux P-O, Liu L-JS, Garcia-Esteban R, Schindler C, Gerbase MW, et al. Traffic-related air pollution correlates with adult-onset asthma among never-smokers. Thorax. 2009;64:664–670.
  306. Modig L, Toren K, Janson C, Jarvholm B, Forsberg B. Vehicle exhaust outside the home and onset of asthma among adults. Eur Respir J. 2009;33:1261–1267.
  307. Anderson HR, Favarato G, Atkinson RW. Long-term exposure to air pollution and the incidence of asthma: meta-analysis of cohort studies. Air Qual Atmos Health. 2013;6:47–56.
  308. Loomis D, Grosse Y, Lauby-Secretan B, El Ghissassi F, Bouvard V. Benbrahim-Tallaa Let al. The carcinogenicity of outdoor air pollution. Lancet Oncol. 2013;4:1262–1263.
  309. World Health Organisation. Media Centre. Ambient (outdoor) air quality and health. 2016. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs313/en/ . Accessed 4 Apr 2017.
  310. Kumar P. Role of Plastics on Human Health. Indian J Pediatr. 2018. 10.1007/s12098-017-2595-7.
  311. Tsai MJ, Kuo PL, Ko YC. The association between phthalate exposure and asthma. Kaohsiung J Med Sci. 2012;28:28–36.
  312. Jaakkola JJ, Oie L, Nafstad P, Botten G, Samuelsen SO, Magnus P. Interior surface materials in the home and the development of bronchial obstruction in young children in Oslo, Norway. Am. J. Public Health. 1999;89:188–192.
  313. Jaakkola JJ, Knight TL. The role of exposure to phthalates from polyvinyl chloride products in the development of asthma and allergies: A systematic review and meta-analysis. Environ. Health Perspect. 2008;116:845–853.
  314. Jaakkola JJ, Verkasalo PK, Jaakkola N. Plastic wall materials in the home and respiratory health in young children. Am. J. Public Health. 2000;90:797–799.
  315. Oie L, Nafstad P, Botten G, Magnus P, Jaakkola JJK. Ventilation in homes and bronchial obstruction in young children. Epidemiology. 1999;10:294–299.
  316. Ponsonby AL, Dwyer T, Kemp A, Cochrane J, Couper D, Carmichael A. Synthetic bedding and wheeze in childhood. Epidemiology. 2003;14:37–44.
  317. Hoppin JA, Ulmer R, London SJ. Phthalate exposure and pulmonary function. Environ. Health Perspect. 2004;112:571–574.
  318. Ku T, Ji X, Zhang Y, Li G, Sang N, et al. Abnormal energy metabolism and tau phosphorylation in the brains of middle-aged mice in response to atmospheric PM2.5 exposure. J Environ Sci (China). 2017 62:145-153. doi: 10.1016/j.jes.2017.06.037. Epub 11 July 2017.
  319. Møller P, Jacobsen NR, Folkmann JK, Danielsen PH, Mikkelsen L, Hemmingsen JG, et al. Role of oxidative damage in toxicity of particulates. Free Radic Res. 2010;44:1–46.
  320. Lodovici M, Bigagli E. Oxidative stress and air pollution exposure. J Toxicol. 2011;2011:487074.
  321. Xu Z, Xu X, Zhong M, Hotchkiss IP, Lewandowski RP, Wagner JG, et al. Ambient particulate air pollution induces oxidative stress and alterations of mitochondria and gene expression in brown and white adipose tissues. Part Fibre Toxicol. 2011;8:20.
  322. van Eeden SF, Tan WC, Suwa T, Mukae H, Terashima T, Fujii T, et al. Cytokines involved in the systemic inflammatory response induced by exposure to particulate matter air pollutants (PM(10)) Am J Respir Crit Care Med. 2001;164:826–830.
  323. Gavett SH, Koren HS. The role of particulate matter in exacerbation of atopic asthma. Int Arch Allergy Immunol. 2001;124:109–112.
  324. Tecer LH, Alagha O, Karaca F, Tuncel G, Eldes N. Particulate matter (PM(2.5), PM(10–2.5), and PM(10)) and children’s hospital admissions for asthma and respiratory diseases: a bidirectional case-crossover study. J Toxicol Environ Health A. 2008;71:512–520.
  325. Ling SH, van Eeden SF. Particulate matter air pollution exposure: role in the development and exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2009;4:233–243.
  326. van Eeden SF, Yeung A, Quinlam K, Hogg JC. Systemic response to ambient particulate matter: relevance to chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc. 2005;2:61–67.
  327. de Hartog JJ, Ayres JG, Karakatsani A, Analitis A, Brink HT, Hameri K, et al. Lung function and indicators of exposure to indoor and outdoor particulate matter among asthma and COPD patients. Occup Environ Med. 2010;67:2–10.
  328. Kanatani KT, Ito I, Al-Delaimy WK, Adachi Y, Mathews WC, Ramsdell JW, et al. Desert dust exposure is associated with increased risk of asthma hospitalization in children. Am J Respir Crit Care Med. 2010;182:1475–1481.
  329. He M, Ichinose T, Yoshida S, Yamamoto S, Inoue K, Takano H, et al. Asian sand dust enhances murine lung inflammation caused by Klebsiella pneumoniae. Toxicol Appl Pharmacol. 2012;258:237–247.
  330. Yeo NK, Hwang YJ, Kim ST, Kwon HJ, Jang YJ. Asian sand dust enhances rhinovirus-induced cytokine secretion and viral replication in human nasal epithelial cells. Inhal Toxicol. 2010;22(2):1038–1045.
  331. Kim YH, Warren SH, Krantz QT, King C, Jaskot R, Preston WT, et al. Mutagenicity and Lung Toxicity of Smoldering vs. Flaming Emissions from Various Biomass Fuels: Implications for Health Effects from Wildland Fires. Environ Health Perspect. 2018;126(1):017011.
  332. Jarvis IWH, Enlo-Scott Z, Nagy E, Mudway IS, Tetley TD, Arlt VM, et al. Genotoxicity of fine and coarse fraction ambient particulate matter in immortalised normal (TT1) and cancer-derived (A549) alveolar epithelial cells. Environ Mol Mutagen. 2018; 10.1002/em.22166.
  333. Liao Y, Xu L, Lin X, Hao YT. Temporal Trend in Lung Cancer Burden Attributed to Ambient Fine Particulate Matter in Guangzhou, China. Biomed Environ Sci. 2017;30(10):708–717.
  334. Gharibvand L, Shavlik D, Ghamsary M, Beeson WL, Soret S, Knutsen R, Knutsen SF. The association between ambient fine particulate air pollution and lung cancer incidence: results from the AHSMOG-2 study. Environ Health Perspect. 2017;125:378–384.
  335. Valavanidis A, Vlachogianni T, Fiotakis K, Loridas S. Pulmonary oxidative stress, inflammation and cancer: respirable particulate matter, fibrous dusts and ozone as major causes of lung carcinogenesis through reactive oxygen species mechanisms. Int J Environ Res Public Health. 2013;10:3886–3907.
  336. Hertz-Picciotto I, Baker RJ, Yap PS, Dostál M, Joad JP, Lipsett M, et al. Early childhood lower respiratory illness and air pollution. Environ. Health Perspect. 2007;115(0):1510–1518.
  337. Jedrychowski W, Galas A, Pac A, Flak E, Camman D, Rauh V, et al. Prenatal ambient air exposure to polycyclic aromatic hydrocarbons and the occurrence of respiratory symptoms over the first year of life. Eur. J. Epidemiol. 2005;20:775–782.
  338. Choi Y-H, Kim JH, Hong Y-C. CYP1A1 genetic polymorphism and polycyclic aromatic hydrocarbons on pulmonary function in the elderly: haplotype-based approach for gene–environment interaction. Toxicol. Lett. 2013;221:185–190.
  339. Barraza-Villarreal A, Escamilla-Nuñez MC, Schilmann A, Hernandez-Cadena L, Li Z, Romanoff L, et al. Lung function, airway inflammation, and polycyclic aromatic hydrocarbons exposure in Mexican schoolchildren: a pilot study. Occup. Environ. Med. 2014;56:415–419.
  340. Jedrychowski WA, Perera FP, Maugeri U, Majewska R, Mroz E, Flak E, et al. Long term effects of prenatal and postnatal airborne PAH exposures on ventilatory lung function of non-asthmatic preadolescent children. Prospective birth cohort study in Krakow. Sci. Total Environ. 2015;502:502–509.
  341. Padula AM, Balmes JR, Eisen EA, Mann J, Noth EM, Lurmann FW, et al. Ambient polycyclic aromatic hydrocarbons and pulmonary function in children. J. Expo. Sci. Environ. Epidemiol. 2015;25:295–302.
  342. Zhou Y, Sun H, Xie J, Song Y, Liu Y, Huang X, et al. Urinary polycyclic aromatic hydrocarbon metabolites and altered lung function in Wuhan, China. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2016;193:835–846.
  343. Wang S, Bai Y, Deng Q, Chen Z, Dai J, Li X, et al. Polycyclic aromatic hydrocarbons exposure and lung function decline among coke-oven workers: a four-year follow-up study. Environ. Res. 2016;150:14–22.
  344. Bauer AK, Velmurugan K, Plöttner S, Siegrist KJ, Romo D, Welge P, et al. Environmentally prevalent polycyclic aromatic hydrocarbons can elicit co-carcinogenic properties in an in vitro murine lung epithelial cell model. Arch Toxicol. 2017; 10.1007/s00204-017-2124-5.
  345. Bell ML, Zanobetti A, Dominici F. Who is more affected by ozone pollution? A systematic review and meta-analysis. Am J Epidemiol. 2014;180:15–28.
  346. Gryparis A, Forsberg B, Katsouyanni K, Analitis A, Touloumi G, Schwartz J, et al. Acute effects of ozone on mortality from the «air pollution and health: a European approach» project. Am J Respir Crit Care Med. 2004;170:1080–1087.
  347. Levy JI, Chemerynski SM, Sarnat JA. Ozone exposure and mortality: an empiric bayes metaregression analysis. Epidemiology. 2005;16:458–468.
  348. Stieb DM, Szyszkowicz M, Rowe BH, Leech JA. Air pollution and emergency department visits for cardiac and respiratory conditions: a multi-city time-series analysis. Environ Health. 2009;8:25.
  349. Jerrett M, Burnett RT, Pope CA, Ito K, Thurston G, Krewski D, et al. Long-term ozone exposure and mortality. N Engl J Med. 2009;360:1085–1095.
  350. Zanobetti A, Schwartz J. Ozone and survival in four cohorts with potentially predisposing diseases. Am J Respir Crit Care Med. 2011;184:836–841.
  351. Hystad P, Demers PA, Johnson KC, Carpiano RM, Brauer M. Long-term residential exposure to air pollution and lung cancer risk. Epidemiology. 2013;24:762–772.
  352. Cakmak S, Hebbern C, Pinault L, Lavigne E, Vanos J, Crouse DL, et al. Associations between long-term PM2.5 and ozone exposure and mortality in the Canadian Census Health and Environment Cohort (CANCHEC), by spatial synoptic classification zone. Environ Int. 2018;111:200–211.
  353. Knibbs LD, Hewson MG, Bechle MJ, Marshall JD, Barnett AG. A national satellite-based land-use regression model for air pollution exposure assessment in Australia. Environ. Res. 2014;135:204–211.
  354. Richter A, Burrows JP, Nuss H, Granier C, Niemeier U. Increase in tropospheric nitrogen dioxide over China observed from space. Nature. 2005;437:129–132.
  355. Faustini A, Rapp R, Forastiere F. Nitrogen dioxide and mortality: Review and meta-analysis of long-term studies. Eur. Respir. J. 2014;44:744–753.
  356. Dadvand P, Nieuwenhuijsen MJ, Agusti A, de Batlle J, Benet M, Beelen R, et al. Air pollution and biomarkers of systemic inflammation and tissue repair in COPD patients. Eur. Respir. J. 2014;44:603–613.
  357. Liu F, Zhao Y, Liu YQ, Liu Y, Sun J, Huang MM, et al. Asthma and asthma related symptoms in Chinese children in relation to indoor and outdoor environmental factors: the Seven North eastern Cities (SNEC) study. Sci Total Environ. 2014;497–498:10–17.
  358. Dai Q, Min X, Weng M. A review of polychlorinated biphenyls (PCBs) pollution in indoor air environment. J Air Waste Manag Assoc. 2016;66(10):941-50. 10.1080/10962247.2016.1184193.
  359. Priha E, Hellman S, Sorvari J. PCB contamination from polysulphide sealants in residential areas—Exposure and risk assessment. Chemosphere. 2005;594:537–543.
  360. Guo J, Capozzi SL, Kraeutler TM, Rodenburg LA. Global distribution and local impacts of inadvertently generated polychlorinated biphenyls in pigments. Environ. Sci. Technol. 2014;48:8573–8580.
  361. Hu D, Hornbuckle KC. Inadvertent polychlorinated biphenyls in commercial paint pigments. Environ. Sci. Technol. 2009;44:2822–2827.
  362. Simcik MF, Zhang H, Eisenreich SJ, Franz TP. Urban contamination of the Chicago/coastal Lake Michigan atmosphere by PCBs and PAHs during AEOLOS. Environ. Sci. Technol. 1997;31:2141–2147.
  363. Wethington DM, Hornbuckle KC. Milwaukee WI as a source of atmospheric PCBs to Lake Michigan. Environ. Sci. Technol. 2005;39:57–63.
  364. Bushart SP, Bush B, Barnard EL, Bott A. Volatilization of extensively dechlorinated polychlorinated biphenyls from historically contaminated sediments. Environ. Toxicol. Chem. 1998;17:1927–1933.
  365. Harrad S, Ren J, Hazrati S, Robson M. Chiral signatures of PCB#s 95 and 149 in indoor air, grass, duplicate diets and human faeces. Chemosphere. 2006;63:1368–1376.
  366. Robson M, Harrad S. Chiral PCB signatures in air and soil: Implications for atmospheric source apportionment. Environ. Sci. Technol. 2004;38(6):1662.
  367. Currado GM, Harrad S. Comparison of polychlorinated biphenyl concentrations in indoor and outdoor air and the potential significance of inhalation as a human exposure pathway. Environ. Sci. Technol. 1998;32:3043–3047. [Google Scholar]
  368. Harrad S, Hazrati S, Ibarra C. Concentrations of polychlorinated biphenyls in indoor air and polybrominated diphenyl ethers in indoor air and dust in Birmingham, United Kingdom: Implications for human exposure. Environ. Sci. Technol. 2006;40:4633–4638.
  369. Norström K, Czub G, McLachlan MS, Hu D, Thorne PS, Hornbuckle KC. External exposure and bioaccumulation of PCBs in humans living in a contaminated urban environment. Environ. Int. 2010;36:855–861.
  370. Lehmann L, Esch HL, Kirby PA, Robertson LW, Ludewig G. 4-Monochlorobiphenyl (PCB3) induces mutations in the livers of transgenic Fisher 344 rats. Carcinogenesis. 2006;28:471–478.
  371. Li MC, Chen PC, Tsai PC, Furue M, Onozuka D, Hagihara A, et al. Mortality after exposure to polychlorinated biphenyls and polychlorinateddibenzofurans: a meta-analysis of two highly exposed cohorts. Int J Cancer. 2015;137(6):1427–1432.
  372. Majkova Z, Oesterling E, Toborek M, Hennig B. Impact of nutrition on PCB toxicity. Environ Toxicol Pharmacol. 2008;25:192–196.
  373. Ruzzin J, Petersen R, Meugnier E, Madsen L, Lock EJ, Lillefosse H, et al. Persistent organic pollutant exposure leads to insulin resistance syndrome. Environ Health Perspect. 2010;118:465–471.
  374. Hennig B, Toborek M, Reiterer G, et al. Nutrition modulates PCB toxicity: Implications in atherosclerosis. In: Hansen LG, Robertson LW, et al., editors. Human and Environmental Disposition and Toxicology. 2008. pp. 165–171.
  375. Watkins BA, Hannon K, Ferruzzi M, Li Y. Dietary PUFA and flavonoids as deterrents for environmental pollutants. J Nutr Biochem. 2007;18:196–205.
  376. Ludewig G, Robertson LW. Polychlorinated biphenyls (PCBs) as initiating agents in hepatocellular carcinoma. Cancer Lett. 2013;334:46–55.
  377. Hennig B, Hammock BD, Slim R, Toborek M, Saraswathi V, Robertson LW. PCB-induced oxidative stress in endothelial cells: modulation by nutrients. Int J Hyg Environ Health. 2002;205:95–102.
  378. Dong GH, Wang J, Zeng XW, Chen L, Qin XD, Zhou Y, et al. Interactions Between Air Pollution and Obesity on Blood Pressure and Hypertension in Chinese Children. Epidemiology. 2015;26(5):740–747.
  379. Jerrett M, McConnell R, Wolch J, et al. Traffic-related air pollution and obesity formation in children: a longitudinal, multilevel analysis. Environmental Health. 2014;13:49.
  380. Brook RD, Jerrett M, Brook JR, Bard RL, Finkelstein MM. The relationship between diabetes mellitus and traffic-related air pollution. J Occup Env Med. 2008;50:32–38.
  381. Krämer U, Herder C, Sugiri D, Strassburger K, Schikowski T, Ranft U, Rathmann W. Traffic-related air pollution and incident type 2 diabetes: results from the SALIA cohort study. Env Heal Perspect. 2010;118:1273–1279.
  382. Ma YN, Zhao Y, Liu YQ, Wang D, Ren WH, Gao F, et al. Effects of indoor air pollution on asthma and asthma-related symptoms among children in Shenyang city. Zhonghua Yu Fang Yi Xue Za Zhi. 2013;47:49–54.
  383. Zhao Z, Zhang Z, Wang Z, Ferm M, Liang Y, Norbäck D. Asthmatic symptoms among pupils in relation to winter indoor and outdoor air pollution in schools in Taiyuan, China. Environ Health Perspect. 2008;116:90–97.
  384. Peters JM, Avol E, Navidi W, London SJ, Gauderman WJ, et al. A study of twelve Southern California communities with differing levels and types of air pollution. I. Prevalence of respiratory morbidity. Am J Respir Crit Care Med. 1999;159:760–767.
  385. Gehring U, Cyrys J, Sedlmeir G, Brunekreef B, Bellander T, Fischer P, et al. Traffic-related air pollution and respiratory health during the first 2 yrs of life. Eur Respir. 2002;J19:690–698.
  386. Gauderman WJ, Vora H, McConnell R, Berhane K, Gilliland F, et al. Effect of exposure to traffic on lung development from 10 to 18 years of age: a cohort study. Lancet. 2007;369:571–577.
  387. Rojas-Martinez R, Perez-Padilla R, Olaiz-Fernandez G, Mendoza-Alvarado L, Moreno-Macias H, et al. Lung function growth in children with long-term exposure to air pollutants in Mexico City. Am J Respir Crit Care Med. 2007;176:377–384.
  388. Becklake MR, Kauffmann F. Gender differences in airway behaviour over the human life span. Thorax. 1999;54:1119–1138.
  389. Polgar G, Weng TR. The functional development of the respiratory system from the period of gestation to adulthood. Am Rev Respir Dis. 1979;120:625–695.
  390. Wong GW, Ko FW, Lau TS, Li ST, Hui D, Pang SW, et al. Temporal relationship between air pollution and hospital admissions for asthmatic children in Hong Kong. Clin Exp Allergy. 2001;31:565–569.
  391. Lee SL, Wong WHS, Lau YL. Association between air pollution and asthma admission among children in Hong Kong. Clin Exp Allergy. 2006;36:1138–1146.
  392. Qiu H, Yu ITS, Tian L, Wang X, Tse LA, Tam W, et al. Effects of coarse particulate matter on emergency hospital admissions for respiratory diseases: a time-series analysis in Hong Kong. Environ Health Perspect. 2012;120:572–576.
  393. Ko FW, Tam W, Wong TW, Lai CK, Wong GW, Leung TF, et al. Effects of air pollution on asthma hospitalization rates in different age groups in Hong Kong. Clin Exp Allergy. 2007;37:1312–1319.
  394. Cheng MH, Cheng CC, Chiu HF, Yang CY. Fine particulate air pollution and hospital admission for asthma: a case-crossover study in Taipei. J Toxicol Environ Health. 2014;77:1071–1083.
  395. Zheng T, Niu S, Lu B, Fan X, Sun F, Wang J, et al. Childhood asthma in Beijing, China: a population-based case-control study. Am J Epidemiol. 2002;156:977–983.
  396. Hua J, Yin Y, Peng L, Du L, Geng F, Zhu L. Acute effects of black carbon and PM2·5 on children asthma admissions: a time-series study in a Chinese city. Sci Total Environ. 2014;481:433–438.
  397. Deng Q, Lu C, Norback D, Bornehag CG, Zhang Y, Liu W, et al. Early life exposure to ambient air pollution and childhood asthma in China. Environ Res. 2015;143:83–92.
  398. Schultz ES, Gruzieva O, Bellander T, Bottai M, Hallberg J, Kull I, et al. Traffic-related air pollution and lung function in children at 8 years of age: a birth cohort study. Am J Respir Crit Care Med. 2012;186:1286–1291.
  399. Das A, Krishnamurthy A, Ramshankar V, Sagar TG, Swaminathan R. The increasing challenge of never smokers with adenocarcinoma lung: Need to look beyond tobacco exposure. Indian J Cancer. 2017;54(1):172–177.
  400. Tricon S, Willers S, Smit HA, Burney PG, Devereux G, Frew AJ, et al. Nutrition and allergic disease. Clin Exp Allergy Rev. 2006;6(5):117–188.
  401. Ram FS, Rowe BH, Kaur B. Vitamin C supplementation for asthma. Cochrane Database Syst Rev. 2004;3:CD000993.
  402. Mancebo SE, Wang SQ. Recognizing the impact of ambient air pollution on skin health. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2015;29:2326–2332.
  403. Sienra-Monge JJ, Ramirez-Aguilar M, Moreno-Macias H, Reyes-Ruiz NI, Del Río-Navarro BE, Ruiz-Navarro MX, et al. Antioxidant supplementation and nasal inflammatory responses among young asthmatics exposed to high levels of ozone. Clin Exp Immunol. 2004;138:317–322.
  404. Allen S, Britton JR, Leonardi-Bee JA. Association between antioxidant vitamins and asthma outcome measures: systematic review and meta-analysis. Thorax. 2009;64:610–619.
  405. Nurmatov U, Devereux G, Sheikh A. Nutrients and foods for the primary prevention of asthma and allergy: systematic review and meta-analysis. J Allergy Clin Immunol. 2011;127:724–733.
  406. Pearson PJ, Lewis SA, Britton J, Fogarty A, Vitamin E. supplements in asthma: a parallel group randomised placebo controlled trial. Thorax. 2004;59:652–656.
  407. Dunstan JA, Breckler L, Hale J, Lehmann H, Franklin P, Lyons G, et al. Supplementation with vitamins C, E, beta-carotene and selenium has no effect on anti-oxidant status and immune responses in allergic adults: a randomized controlled trial. Clin Exp Allergy. 2007;37:180–187.
  408. Romieu I, Sienra-Monge JJ, Ramirez-Aguilar M, Téllez-Rojo MM, Moreno-Macías H, Reyes-Ruiz NI, et al. Antioxidant supplementation and lung functions among children with asthma exposed to high levels of air pollutants. Am J Respir Crit Care Med. 2002;166:703–709.
  409. Trenga CA, Koenig JQ, Williams PV. Dietary antioxidants and ozone-induced bronchial hyperresponsiveness in adults with asthma. Arch Environ Health. 2001;56:242–249.
  410. Romieu I, Meneses F, Ramirez M, Ruiz S, Perez Padilla R, Sienra JJ, et al. Antioxidant supplementation and respiratory functions among workers exposed to high levels of ozone. Am J Respir Crit Care Med. 1998;158:226–232.
  411. Grievink L, Zijlstra AG, Ke X, Brunekreef B. Double-blind intervention trial on modulation of ozone effects on pulmonary function by antioxidant supplements. Am J Epidemiol. 1999;149:306–314.
  412. Gref A, Rautiainen S, Gruzieva O, Håkansson N, Kull I, Pershagen G, et al. Dietary total antioxidant capacity in early school age and subsequent allergic disease. Clin Exp Allergy. 2017;47:751–759.
  413. Kurti SP, Murphy JD, Ferguson CS, Brown KR, Smith JR, Harms CA. Improved lung function following dietary antioxidant supplementation in exercise-induced asthmatics. Respir Physiol Neurobiol. 2016;220:95–101.
  414. Canova C, Dunster C, Kelly FJ, Minelli C, Shah PL, Caneja C, et al. PM10-induced hospital admissions for asthma and chronic obstructive pulmonary disease: the modifying effect of individual characteristics. Epidemiology. 2012;23:607–615.
  415. Akio Tada, and Hiroko Miura, The Relationship between Vitamin C and Periodontal Diseases: A Systematic Review, Int J Environ Res Public Health. 2019 Jul; 16(14): 2472, doi: 10.3390/ijerph16142472.
  416. Guinness World Records, editor. Guinness World Records. Mint Publishers, Incorporated; New York, NY, USA: 2001. Gum disease; p. 175.
  417. Pihlstrom B.L., Michalowicz B.S., Johnson N.W. Periodontal diseases. Lancet. 2005;366:1809–2180. doi: 10.1016/S0140-6736(05)67728-8.
  418. Nazir M.A. Prevalence of periodontal disease, its association with systemic diseases and prevention. Int. J. Health Sci. 2017;11:72–80.
  419. Bartold P.M., Van Dyke T.E. Periodontitis: A host-mediated disruption of microbial homeostasis. Unlearning learned concepts. Periodontology. 2013;62:203–217. doi: 10.1111/j.1600-0757.2012.00450.x.
  420. Miller D.R., Lamster I.B., Chasens A.I. Role of the polymorphonuclear leukocyte in periodontal health and disease. J. Clin. Periodontol. 1984;11:1–15. doi: 10.1111/j.1600-051X.1984.tb01303.x.
  421. Van Dyke T.E., Levine M.J., Genco R.J. Neutrophil function and oral disease. J. Oral Pathol. 1985;14:95–120. doi: 10.1111/j.1600-0714.1985.tb00474.x.
  422. Nguyen G.T., Green E.R., Mecsas J. Neutrophils to the ROScue: Mechanisms of NADPH Oxidase Activation and Bacterial Resistance. Front. Cell Infect. Microbiol. 2017;7:373. doi: 10.3389/fcimb.2017.00373.
  423. Galli C., Passeri G., Macaluso G.M. FoxOs, Wnts and oxidative stress-induced bone loss: New players in the periodontitis arena? J. Periodontal Res. 2011;46:397–406. doi: 10.1111/j.1600-0765.2011.01354.x.
  424. Saita M., Kaneko J., Sato T., Takahashi S.S., Wada-Takahashi S., Kawamata R., Sakurai T., Lee M.C., Hamada N., Kimoto K., et al. Novel antioxidative nanotherapeutics in a rat periodontitis model: Reactive oxygen species scavenging by redox injectable gel suppresses alveolar bone resorption. Biomaterials. 2016;76:292–301. doi: 10.1016/j.biomaterials.2015.10.077.
  425. Wang Y., Andrukhov O., Rausch-Fan X. Oxidative Stress and Antioxidant System in Periodontitis. Front. Physiol. 2017;8:910. doi: 10.3389/fphys.2017.00910.
  426. Sculley D.V., Langley-Evans S.C. Periodontal disease is associated with lower antioxidant capacity in whole saliva and evidence of increased protein oxidation. Clin. Sci. 2003;105:167–172. doi: 10.1042/CS20030031.
  427. Panjamurthy K., Manoharan S., Ramachandran C.R. Lipid peroxidation and antioxidant status in patients with periodontitis. Cell. Mol. Biol. Lett. 2005;10:255–264.
  428. Sugano N., Kawamoto K., Numazaki H., Murai S., Ito K. Detection of mitochondrial DNA mutations in human gingival tissues. J. Oral Sci. 2000;42:221–223. doi: 10.2334/josnusd.42.221.
  429. Carr A.C., Frei B. Toward a new recommended dietary allowance for vitamin C based on antioxidant and health effects in humans. Am. J. Clin. Nutr. 1999;69:1086–1107. doi: 10.1093/ajcn/69.6.1086.
  430. Padayatty S.J., Katz A., Wang Y., Eck P., Kwon O., Lee J.H., Chen S., Corpe C., Dutta A., Dutta S.K., et al. Vitamin C as an antioxidant: Evaluation of its role in disease prevention. J. Am. Coll. Nutr. 2003;22:18–35. doi: 10.1080/07315724 .2003.10719272.
  431. Chapple I.L., Matthews J.B. The role of reactive oxygen and antioxidant species in periodontal tissue destruction. Periodontol 2000. 2007;43:160–232. doi: 10.1111/j.1600-0757.2006.00178.x.
  432. Yan Y., Zeng W., Song S., Zhang F., He W., Liang W., Niu Z. Vitamin C induces periodontal ligament progenitor cell differentiation via activation of ERK pathway mediated by PELP1. Protein Cell. 2013;4:620–627. doi: 10.1007/s13238-013-3030-0.
  433. Liberati A., Altman D.G., Tetzlaff J., Mulrow C., Gøtzsche P.C., Ioannidis J.P., Clarke M., Devereaux P.J., Kleijnen J., Moher D. The PRISMA statement for reporting systematic reviews and meta-analyses of studies that evaluate health care interventions: Explanation and elaboration. J. Clin. Epidemiol. 2009;62:e1–e34. doi: 10.1016/j.jclinepi.2009.06.006.
  434. Lee J.H., Shin M.S., Kim E.J., Ahn Y.B., Kim H.D. The association of dietary vitamin C intake with periodontitis among Korean adults: Results from KNHANES IV. PLoS ONE. 2017;12:e0177074. doi: 10.1371/journal.pone.0177074.
  435. Luo P.P., Xu H.S., Chen Y.W., Wu S.P. Periodontal disease severity is associated with micronutrient intake. Aust. Dent. J. 2018;63:193–201. doi: 10.1111/adj.12606.
  436. Park J.A., Lee J.H., Lee H.J., Jin B.H., Bae K.H. Association of Some Vitamins and Minerals with Periodontitis in a Nationally Representative Sample of Korean Young Adults. Biol. Trace Elem. Res. 2017;178:171–179. doi: 10.1007/s12011-016-0914-x.
  437. Nishida M., Grossi S.G., Dunford R.G., Ho A.W., Trevisan M., Genco R.J. Dietary vitamin C and the risk for periodontal disease. J. Periodontol. 2000;71:1215–1223. doi: 10.1902/jop.2000.71.8.1215.
  438. Chapple I.L., Milward M.R., Dietrich T. The prevalence of inflammatory periodontitis is negatively associated with serum antioxidant concentrations. J. Nutr. 2007;137:657–664. doi: 10.1093/jn/137.3.657.
  439. Amarasena N., Ogawa H., Yoshihara A., Hanada N., Miyazakim H. Serum vitamin C-periodontal relationship in community-dwelling elderly Japanese. J. Clin. Periodontol. 2005;32:93–97. doi: 10.1111/j.1600-051X.2004.00643.x.
  440. Amaliya Timmerman M.F., Abbas F., Loos B.G., Van der Weijden G.A., Van Winkelhoff A.J., Winkel E.G., Van der Velden U. Java project on periodontal diseases: The relationship between vitamin C and the severity of periodontitis. J. Clin. Periodontol. 2007;34:299–304. doi: 10.1111/j.1600-051X.2007.01053.x.
  441. Kuzmanova D., Jansen I.D., Schoenmaker T., Nazmi K., Teeuw W.J., Bizzarro S., Loos B.G., van der Velden U. Vitamin C in plasma and leucocytes in relation to periodontitis. J. Clin. Periodontol. 2012 doi: 10.1111/j.1600-051X.2012.01927.x.
  442. Staudte H., Kranz S., Völpel A., Schütze J., Sigusch B.W. Comparison of nutrient intake between patients with periodontitis and healthy subjects. Quintessence Int. 2012;43:907–916.
  443. Iwasaki M., Moynihan P., Manz M.C., Taylor G.W., Yoshihara A., Muramatsu K., Watanabe R., Miyazaki H. Dietary antioxidants and periodontal disease in community-based older Japanese: A 2-year follow-up study. Public Health Nutr. 2013;16:330–338. doi: 10.1017/S1368980012002637.
  444. Iwasaki M., Manz M.C., Taylor G.W., Yoshihara A., Miyazaki H. Relations of serum ascorbic acid and α-tocopherol to periodontal disease. J. Dent. Res. 2012;91:167–172. doi: 10.1177/0022034511431702.
  445. Shimabukuro Y., Nakayama Y., Ogata Y., Tamazawa K., Shimauchi H., Nishida T., Ito K., Chikazawa T., Kataoka S., Murakami S. Effects of an ascorbic acid-derivative dentifrice in patients with gingivitis: A double-masked, randomized, controlled clinical trial. J. Periodontol. 2015;86:27–35. doi: 10.1902/jop.2014.140138.
  446. Padh H. Vitamin C: Newer insights into its biochemical functions. Nutr. Rev. 1991;49:65–70. doi: 10.1111/j.1753-4887.1991.tb07407.x.
  447. Gokhale N.H., Acharya A.B., Patil V.S., Trivedi D.J., Thakur S.L. A short-term evaluation of the relationship between plasma ascorbic acid levels and periodontal disease in systemically healthy and type 2 diabetes mellitus subjects. J. Diet. Suppl. 2013;10:93–104. doi: 10.3109/19390211.2013.790332.
  448. Abou Sulaiman A.E., Shehadeh R.M. Assessment of total antioxidant capacity and the use of vitamin C in the treatment of non-smokers with chronic periodontitis. J. Periodontol. 2010;81:1547–1554. doi: 10.1902/jop.2010.100173.
  449. Leggott P.J., Robertson P.B., Jacob R.A., Zambon J.J., Walsh M., Armitage G.C. Effects of ascorbic acid depletion and supplementation on periodontal health and subgingival microflora in humans. J. Dent. Res. 1991;70:1531–1536. doi: 10.1177/00220345910700121101.
  450. Mathias T.M., Silva J.F., Sapata V.M., Marson F.C., Zanoni J.N., Silva C.O. Evaluation of the effects of periodontal treatment on levels of ascorbic acid in smokers. J. Int. Acad. Periodontol. 2014;16:109–114.

Αφήστε μια απάντηση

Η ηλ. διεύθυνση σας δεν δημοσιεύεται. Τα υποχρεωτικά πεδία σημειώνονται με *