Select Your Style

Choose View Style

  • Full
  • Boxed

Choose Colour style

  • skyblue
  • green
  • blue
  • coral
  • cyan
  • eggplant
  • pink
  • slateblue
  • gold
  • red

Μελέτη ανασκόπησης: Η Ρεσβερατρόλη και ο Ρόλος της στην Λειτουργία του Οργανισμού στην Πρόληψη και Θεραπεία: ο Μηχανισμός Απορρόφησης και Δράσης

Η Ρεσβερατρόλη και ο Ρόλος της στην Λειτουργία του Οργανισμού στην Πρόληψη και Θεραπεία: ο Μηχανισμός Απορρόφησης και Δράσης

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ

1. Εισαγωγή

2. Ο μεταβολισμός της ρεσβερατρόλης

    2.1 Η ρεσβερατρόλη απορροφάται και μεταβολίζεται στους ιστούς στόχων

    2.2 Το μικροβίωμα του εντέρου μεταβολίζει την ρεσβερατρόλη και η ρεσβερατρόλη
           επηρεάζει μικροβιακή σύνθεση του εντέρου

    2.3 Ο βιομετασχηματισμός της βιοδιαθεσιμότητας πλάσματος της RSV

3. Η μοριακή δράση της ρεσβερατρόλης και των μεταβολιτών της

    3.1. Η ρεσβερατρόλη διαμορφώνει μια πανοπλία πρωτεϊνικών στόχων

    3.2 Η ρεσβερατρόλη αυξάνει τις ενεργειακές δαπάνες και την αγγειακή λειτουργία

    3.3 Η επίδραση της RSV στην Επιγενετική

    3.4 Η ρεσβερατρόλη επηρεάζει το μεταβολισμό redox

    3.5 Οι μεταβολίτες RSV παρουσιάζουν δραστηριότητα

    3.6 Κλινικές μελέτες βιοδιαθεσιμότητας και ασφάλειας χορήγηση της
           ρεσβερατρόλης

4. Κλινικές μελέτες για τη ρεσβερατρόλη στο πλαίσιο των καρδιαγγειακών παθήσεων

5. Η επίδραση της ρεσβερατρόλης στο μεταβολικό σύνδρομο

    5.1 Η επίδραση της ρεσβερατρόλης στην συσσώρευση λίπους

    5.2 Η ρεσβερατρόλη στην δυσανεξία στη γλυκόζη και στην αντίσταση στην
           ινσουλίνη

     5.3 Η επίδραση της ρεσβερατρόλη στην υψηλή αρτηριακή πίεση

     5.4 Η επίδραση της ρεσβερατρόλης στα επίπεδα της ολικής, της LDL και της HDL
            χοληστερόλης

     5.5 Ρόλος των μεταβολιτών της ρεσβερατρόλης στο μεταβολικό σύνδρομο

6. Η Φλεγμονή, οξειδωτικό στρες και η ρεσβερατρόλη

    6.1 Η επίδραση της ρεσβερατρόλης στη φλεγμονή

    6.2 Η επίδραση της ρεσβερατρόλης στο οξειδωτικό στρες

7. Ο ρόλος του μικροβιώματος του εντέρου στην υγεία και τις ασθένειες

     7.1 Ο αντίκτυπος του εντερικού μικροβιώματος στο μεταβολισμό ενέργειας

     7.2 Η διατροφή ως βασικός διαμορφωτής του μικροβιώματος του εντέρου

     7.3 Η ρεσβερατρόλη και το μικροβίωμα του εντέρου

     7.4 Οι μεταβολίτες της ρεσβερατρόλης και μικροβίωμα του εντέρου

8. Η επίδραση της ρεσβερατρόλης στη φλεγμονώδη νόσο του εντέρου

9. Οι αντιγηραντικές και αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες της ρεσβερατρόλης

10. Οι ιδιότητες της ρεσβερατρόλης κατά της ακμής

11. Βιβλιογραφία

1. Εισαγωγή

Στην ανασκόπηση της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Margherita Springer and Sofia Moco[1], με τίτλο: «Η ρεσβερατρόλη και οι μεταβολίτες της στους ανθρώπους:  Οι επιδράσεις της στην μεταβολική υγεία και στην παχυσαρκία», αναλύοντας τις μελέτες των Takaoka M. … και Lu D.L. και συνεργατών [2-87], οι συντάκτες της ανασκόπησης αυτής περιγράφουν: «Η ρεσβερατρόλη (3,5,4′-τριυδροξυ-τραν-στιλμπένη, RSV, Εικόνα 1.1) είναι μία από τις πιο ευρέως μελετημένες πολυφαινόλες με πάνω από δέκα χιλιάδες αναφορές στη παγκόσμια βιβλιογραφία.

Αυτό το στιλβένιο (stilbene) έχει προσελκύσει το ενδιαφέρον κατά τη διάρκεια των ετών για τις δυνατότητές του, αλλά συχνά αμφιλεγόμενα, οφέλη για την υγεία. Η RSV ανακαλύφθηκε για πρώτη φορά στις ρίζες του λευκού hellebore (Veratrum grandiflorum Loes. fil.) το 1939 [2], αν και αναγνωρίζεται ως επί το πλείστον ως η φυτοαλεξίνη που υπάρχει στο κόκκινο κρασί [3].

Όταν επιδημιολογικές μελέτες έδειξαν τα καρδιοπροστατευτικά οφέλη του οίνου [4, 5], ακολούθησε η σύνδεση αυτών με την RSV [6], ανοίγοντας το πεδίο σε έναν πλούτο επιστημονικής έρευνας.

Η RSV έχει προσδιοριστεί από τότε με ιδιότητες όπως: είναι χημειοπροστατευτική [6], είναι αντιφλεγμονώδης [8], βελτίωση της αγγειακής λειτουργίας [9], επέκταση της διάρκειας ζωής και βελτίωση της γήρανσης [10, 11], θετικές επιδράσεις σε μια δίαιτα υψηλής θερμιδικής αξίας [12], αλλά και θετικές επιδράσεις στις επιπτώσεις του περιορισμού θερμίδων [13], και βελτίωση της κυτταρικής λειτουργίας και της μεταβολικής υγείας γενικά [14].

Παρόλο που το RSV έχει μελετηθεί ευρέως τόσο in vitro όσο και in vivo, ο μηχανισμός δράσης του σε όλες τις συνθήκες και δόσεις παραμένει άγνωστος. Από τις πολλές επιδράσεις που αποσαφηνίσθηκαν σε μελέτες in vitro, οι περισσότερες απέτυχαν να αναπαραχθούν in vivo [15, 16]. Οι λόγοι για μια τέτοια μη αναπαραγωγιμότητα μεταξύ των μελετών είναι διαφορετικές.

Ένας λόγος είναι η φαρμακοκινητική της. Η RSV απορροφάται σε μεγάλο βαθμό (~ 70%), αλλά έχει κακή συστηματική βιοδιαθεσιμότητα (~ 0,5%) [17]. Ο γρήγορος μεταβολισμός της σε σύζευκα θειικού άλατος της RSV και του γλυκουρονιδίου, ανιχνεύεται στις ραδιενεργές δοκιμές και άλλες μελέτες [17, 18, 19].

Επιπλέον, ένα ευρύ φάσμα ενδο-ατομικών απαντήσεων κατά την από του στόματος κατάποση του RSV είναι γνωστό στον άνθρωπο και είναι ένα κοινό χαρακτηριστικό πολλών βιοδραστικών τροφίμων [20, 21].

Το μικροβίωμα του εντέρου [21, 22] και το γενετικό υπόβαθρο [23, 24], συμπεριλαμβανομένης της επιλεκτικότητας ενζύμων [25, 26], είναι μερικές από τις πιθανές γνωστές πηγές της διακύμανσης των αποκρίσεων.

Η παχυσαρκία αυξάνεται παγκοσμίως και αποδίδεται κυρίως σε αλλαγές στον τρόπο ζωής, συμπεριλαμβανομένης της υπερκατανάλωσης τροφίμων και της μειωμένης σωματικής δραστηριότητας [27].

Όταν η ενεργειακή πρόσληψη υπερβαίνει τις ενεργειακές δαπάνες για παρατεταμένες περιόδους, τότε μπορεί να αναπτυχθεί ένας φαινότυπος παχυσαρκίας [28].

Η παχυσαρκία έχει σημαντικές επιπτώσεις στην υγεία, και η αύξηση του ΔΜΣ (δείκτης μάζας σώματος) είναι ένας παράγοντας κινδύνου για την ανάπτυξη του διαβήτη τύπου 2, καρδιαγγειακές παθήσεις, δυσλιπιδαιμία, μη αλκοολούχα λιπώδη ηπατική νόσο, χολόλιθοι, νόσος του Alzheimer και ακόμη και ορισμένες μορφές καρκίνου [27, 28].

Για τη μείωση της παχυσαρκίας, οι αλλαγές στον τρόπο ζωής και οι θεραπείες αποσκοπούν στη μείωση της κατανάλωσης ενέργειας ή στην αύξηση της ενεργειακής δαπάνης, ή και τα δύο, ή/και με τη διαχείριση των παρενεργειών της. Αυτό μπορεί να επιτευχθεί με την αλλαγή της διατροφής και την αύξηση της άσκησης.

Ωστόσο, δεν ανταποκρίνονται όλα τα άτομα σε αυτές τις αλλαγές στον τρόπο ζωής, οδηγώντας σε χειρουργική επέμβαση ή φαρμακευτικές θεραπείες. Για παράδειγμα, η RSV αποδείχθηκε ότι, βελτιώνει την αντοχή στην άσκηση με τη σημαντική αύξηση της αερόβιας ικανότητας και της κατανάλωσης οξυγόνου στο γαστροκνήμιο μυ σε ποντίκια.

Η θεραπεία με RSV προκάλεσε οξειδωτική φωσφορυλίωση και μιτοχονδριακή βιογένεση ενεργοποιώντας τον υπεροξεισωτικό υποδοχέα που ενεργοποιείται με πολλαπλασιαστή γ (PGC1α) μέσω της NAD-εξαρτώμενης από την δεακετυλάση sirtuin-1 (SIRT1) που οδηγεί σε βελτιωμένη ευαισθησία στην ινσουλίνη [14].

Επιπλέον, η RSV έχει αποτελέσματα μείωσης του σωματικού λίπους, όπως αποδεικνύεται από την αντιλιπυδική του επίδραση στα ανθρώπινα λιποκύτταρα [29], καθώς και με τη μείωση του μεγέθους των λιποκυττάρων, την αύξηση της έκφρασης SIRT1, τη μείωση του πυρηνικού παράγοντα kappa-light-chain-enhriator της ενεργοποίησης των ενεργοποιημένων Β κυττάρων (NF-kB) και τη βελτίωση της ευαισθησίας στην ινσουλίνη σε σπλαχνικό λευκό ιστό λιπόζης σε ποντίκια [30].

Παρόλο που το RSV έχει μελετηθεί ευρέως και σχετίζεται με πολλά οφέλη, παραμένουν πολλά ανοικτά ερωτήματα, όπως:

(i) η δραστηριότητα της RSV στο νανομοριακό εύρος, ή των ανθρώπινων μεταβολιτών της στο χαμηλό μικρομοριακό εύρος·

ii) τα επίπεδα συσσώρευσης αυτών στους ιστούς-στόχους που μπορούν να προκαλέσουν βιολογική επίδραση·

iii) ποια από του στόματος χορηγούμενη δόση και ποια τα προτιμώμενα όργανα θα αποτελέσουν τον στόχο των περιοχών δραστηριότητας και στις οποίες παθήσεις ή ασθένειες·

iv) σε φυσιολογικές συνθήκες, ποιοι και πόσοι είναι οι πρωτεϊνικοί στόχοι και πώς αυτοί διαμορφώνονται·

v) πώς αναπαράγονται αυτές οι επιδράσεις μεταξύ ατόμων και πληθυσμών· και

(vi), πώς μπορεί κανείς να διαμορφώσει την RSV θεραπευτικά.

Εικόνα 1 Resveratrol and reported human metabolites

Εικ. 1 Resveratrol and reported human metabolites: (1) trans-resveratrol (RSV); (2) trans-resveratrol-3-O-sulfate; (3) trans-resveratrol-4’-O-sulfate; (4) trans-resveratrol-3,4’-O-disulfate; (5) trans-resveratrol-3-O-glucuronide; (6) trans-resveratrol-4’-O-glucuronide; (7) dihydroresveratrol (DHR); (8) 3,4’-O-dihydroxy-trans-stilbene; and (9) lunularin.

2. Ο μεταβολισμός της ρεσβερατρόλης

Όντας μια φυτοαλεξίνη, τα επίπεδα της RSV  ποικίλλουν σε μεγάλο βαθμό μεταξύ των πηγών τροφίμων, τόσο σύμφωνα με τις εποχές όσο και τις παρτίδες (Εικόνα 2).

Εικόνα 2 Ο Μεταβολιμός και βιομετασχηματισμός της ρεσβερατρόλης

Εικόνα 2 Μεταβολιμός και βιομετασχηματισμός της ρεσβερατρόλης στον ανθρώπινο γαστρεντερικό σωλήνα, και του μεταβολισμού της σε διαφορετικά όργανα. (Α) Μεταβολισμός της ρεσβερατρόλης (R) στα εντεροκύτταρα του λεπτού εντέρου. Η ρεσβερατρόλη απορροφάται στα εντεροκύτταρα και υποβάλλεται σε θείωση (S) από την SULT1A1 και γλυκουρονιδίωση (G) από UGT1A1 και UGTA9. Η συζευγμένη ρεσβερατρόλη εξέρχεται από το κύτταρο μέσω των μεταφορέων BRCP και MRP2 στην apical μεμβράνη και MRP3 στη basolateral μεμβράνη. Μια μικρή ποσότητα της ρεσβερατρόλης διαφεύγει την σύζευξη και εξέρχεται από το εντεροκύτταρο μέσω της basolateral μεμβράνης. (Β) Ο μεταβολισμός της ρεσβερατρόλης. Η ρεσβερατρόλη και οι συζευγμένοι μεταβολίτες εξέρχονται από την apical μεμβράνη του λεπτού εντέρου και κινούνται προς το παχύ έντερο όπου μπορούν να μεταβολιστούν από το μικροβίωμα του εντέρου για να παράγουν διυδρορεσβερατρόλη (DHR), λουνουλαρίνη (L) και 3,4′-διυδροξυ-τρανς-στιλβενίου (δεν εμφανίζεται). Η Ρεσβερατρόλη και μεταβολίτες που εξέρχονται από το εντεροκύτταρα εισάγονται στην πυλαία κυκλοφορία. Το ήπαρ εκφράζει SULT1A1, UGT1A1 και UGTA9, τα οποία μπορούν να συζεύξουν περαιτέρω τη ρεσβερατρόλη. Επιπλέον, η συζευγμένη ρεσβερατρόλη και οι μεταβολίτες υποβάλλονται σε εντεροηπατική κυκλοφορία, αφήνοντας το ήπαρ να απορροφηθεί εκ νέου η RSV στο έντερο μετά από υδρόλυση, και εισάγοντας την και πάλι στην πυλαία κυκλοφορία για να φθάσουν στο ήπαρ και πάλι για περαιτέρω μεταβολισμό. Από το ήπαρ, η ρεσβερατρόλη και οι μεταβολίτες εισέρχονται στην συστηματική κυκλοφορία και απορροφώνται από περιφερικούς ιστούς, όπως ο λιπώδης ιστός. Τα νεφρά συμμετέχουν επίσης στο μεταβολισμό της ρεσβερατρόλης, οδηγώντας σε απέκκριση των μεταβολιτών ρεσβερατρόλης.

Ορισμένα τρόφιμα είναι φυσικά πλούσια σε RSV, όπως το κρασί, τα φιστίκια και κάποια επιλεγμένα τσάγια. Ωστόσο, η περιεκτικότητα σε RSV σε διαιτητικές πηγές παραμένει στο χαμηλότερο του 1 milligram [31].

Για μια δόση με υψηλότερα επίπεδα RSV, τα συμπληρώματα διατροφής είναι διαθέσιμα στην ανοικτή αγορά σε συνιστώμενες ημερήσιες δόσεις μεταξύ υψηλών επιπέδων από μερικά χιλιοστόγραμμο έως και 1 γραμμάριο [32].

Μόλις η RSV εισέλθει στο γαστρεντερικό σωλήνα, υφίσταται ταχεία και εκτεταμένη βιομετατροπή, με κατανομή σε διάφορα όργανα (Εικόνα 2), οδηγώντας σε συνέπειες για τη βιοδιαθεσιμότητα και τη δραστηριότητά του.

2.1 Η ρεσβερατρόλη απορροφάται και μεταβολίζεται στους ιστούς στόχων

Η κύρια λειτουργία του εντέρου είναι να αφομοιώσει τα τρόφιμα, καθιστώντας τα θρεπτικά συστατικά, διαθέσιμα για την ενέργεια, ενώ εμποδίζει την πρόσληψη δυνητικά επιβλαβών ενώσεων.

Βιοδραστικές ενώσεις όπως η RSV μπορούν να γίνουν αντιληπτές από το έντερο ως ξενοβιοτικά και ως εκ τούτου διασχίζουν το εντερικό επιθήλιο μέσω μιας διακυτταρικής οδού [33]. Αυτή η διαδρομή λαμβάνει χώρα μέσω των εντεροκυττάρων για την RSV στο λεπτό έντερο.

Τα εντεροκύτταρα, γνωστά και ως απορροφητικά επιθηλιακά κύτταρα, είναι η πρώτη θέση του αναφερόμενου μεταβολισμού της RSV, όπου η μεταφορά της πραγματοποιείται είτε με παθητική διάχυση [34] είτε με τη μεσολάβηση ειδικού φορέα [33].

Μόλις η RSV απορροφηθεί στο εντεροκύτταρα, όπως και άλλα ξενοβιοτικά, υποβάλλεται στη φάση ΙΙ του μεταβολισμού ενός φαρμάκου, παράγοντας πολικούς μεταβολίτες, για μια ευκολότερη απέκκριση από το σώμα.

Συγκεκριμένα, η RSV υφίσταται σύζευξη με το θειικό άλας (με τη μεσολάβηση σουλφοτρανσφεράσεων, SULTs) και με γλυκουρονικό (με τη μεσολάβηση ουριδίνης 5′-διφωσφο-γλυκουρονοσυλτρανσφεράσες, UGTs).

Ο μεταβολισμός των φαρμάκων λαμβάνει χώρα σε πολλαπλά όργανα και τύπους κυττάρων, και ο παρατηρούμενος βιομετασχηματισμός διαφέρει στα επίπεδα μεταβολιτών [19], την έκφραση ενζύμων [35] και την επιλεκτικότητα [25]. Η υπεροικογένεια των θειικών SULTs ένα ευρύ φάσμα ποικίλων ενδογενών και εξωγενών υποστρωμάτων.

Το SULT1A1 είναι το κύριο ένζυμο που είναι υπεύθυνο για τη μεταφορά μιας ομάδας θειικών αλάτων σε μια ομάδα υδροξυλίου σε όλες τις φαινολικές ενώσεις [36]. Βιοχημικές μελέτες έχουν δείξει ότι, το SULT1A1 είναι το κύριο SULT που είναι υπεύθυνο για τη θείωση της RSV σε RSV-3-O-θειικό άλας (εικόνα 1.2) και σε μικρό βαθμό SULT1A2, Το SULT1A3 και το SULT1E1, ενώ το RSV-4’O-θειικό άλας (εικόνα 1.3) παράγεται κυρίως από το SULT1A2, και το RSV-3,4′-O-δισουλφικό (εικόνα 1.4) καταλύεται κυρίως από τα SULT1A2 και SULT1A3 [19, 37]. Παρόμοια με την οικογένεια SULT, UGT είναι επίσης μια μεγάλη οικογένεια των σχετικών ενζύμων που εμπλέκονται στην αποτοξίνωση, η οποία γλυκουρονιδοποιεί διάφορα υποστρώματα [38].

Η γλυκουρονιδίωση της RSV καταλύεται κυρίως από UGT1A1 και UGT1A9, και σε μικρό βαθμό από τις UGT1A6, UGT1A7 και UGT1A10 που οδηγούν στο RSV-3-O-γλυκουρονίδιο (εικόνα 1.5) ή/και RSV-4′-O-γλυκουρονίδιο (εικόνα 1.6) [19]. Στους ανθρώπινους ιστούς, το λεπτό έντερο περιέχει την υψηλότερη ποσότητα πρωτεϊνών SULT σε σχέση με οποιουδήποτε άλλον ιστό, αλλά και κατά προτίμηση εκφράζει το SULT1B1, ακολουθούμενο από το SULT1A3 και στη συνέχεια το SULT1A1 [35].

Στο ήπαρ και τους νεφρούς, ωστόσο, η SULT1A1 είναι η κύρια πρωτεΐνη SULT ισομορφή που εκφράζεται [34]. Το SULT1A1 βρέθηκε επίσης πρόσφατα στα λιποκύτταρα, και διαμορφώνει την θειική μορφή της RSV στο SGBS (σύνδρομο Simpson-Golabi-Behmel) στα ανθρώπινα λιποκύτταρα [29].

Και πάλι, το έντερο είναι ο ανθρώπινος ιστός με υψηλότερη περιεκτικότητα σε UGT1A, εκφράζοντας σε μεγάλο βαθμό UGT1A10 και 1A1, ενώ το νεφρό κατά προτίμηση εκφράζει UGT1A9, και το ήπαρ εκφράζει UGT1A4, 1A1, 1A6 και 1A9 σε επίπεδο πρωτεΐνης [39].

Αξίζει να σημειωθεί ότι, υπάρχει διακύμανση μεταξύ των ειδών του μεταβολισμού φάσης ΙΙ. Έτσι τα θειικά άλατα της RSV είναι τα κύρια συζευκτικά στον άνθρωπο, ενώ τα γλυκουρονίδια είναι τα προτιμώμενα συζευκτικά σε χοίρους και αρουραίους [32].

Το πιο σημαντικό, ο μεταβολισμός των φαρμάκων είναι μια γνωστή αιτία της μεταβλητότητας μεταξύ των ατόμων, καθώς τόσο οι ΣΔΔ και οι ΟΤΑ έχουν γενετικούς πολυμορφισμούς [23, 26].

Μετά την απορρόφηση και τη σύζευξη, τα θειικά άλατα της RSV και τα γλυκουρονίδια έχουν δύο κατευθύνσεις: μπορούν είτε να μεταφερθούν μέσω της μεμβράνης και να φτάσουν στον εντερικό αυλό ή μπορούν να περάσουν από τη basolateral μεμβράνη και να εισέλθουν στην κυκλοφορία του αίματος (Εικόνα 2Α).

Και στις δύο μεμβράνες, το εντεροκύτταρο περιέχει μεταφορείς ABC (atp-binding κασέτα), οι οποίοι αποτελούν μέρος μιας μεγάλης οικογένειας πρωτεϊνών μεταφοράς και θεωρούνται καθοριστικής σημασίας για την απορρόφηση και την απόκριση των φαρμάκων [40].

Στην apical πλευρά της μεμβράνης (η περιοχή της μεμβράνης σε πολωμένα κύτταρα που «βλέπει» την εσωτερική πλευρά του αυλού),  εκφράζονται οι μεταφορείς BCRP/ABCG2, η MRP2/ABCC2 και οι μεταφορείς P-γλυκοπρωτεΐνης (Pgp/MDR1/ABCB1).

Στην basolateral πλευρά (το κλάσμα της μεμβράνης, η οποία είναι σε επαφή με γειτονικά κύτταρα και τον υποκείμενο συνδετικό ιστό), εκφράζεται αντ’ αυτού το MRP3 (ABCC3).

BcRP και MRP2 διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην εκροή του συζευγμένων RSV, ενώ το p-GP διαδραματίζει έναν δευτερεύοντα ρόλο. Στην basolateral πλευρά, η συζευγμένη RSV μεταφέρεται στα τριχοειδή αγγεία αίματος από τον μεταφορέα ABC MRP3 [33].

 Οι μεταφορείς δεν περιορίζονται στο να παίζουν ρόλο στην απορρόφηση και την κατανομή της RSV και των μεταβολιτών στο λεπτό έντερο, καθώς εκφράζονται επίσης σε άλλους ιστούς, όπως το ήπαρ και τα νεφρά [41].

Όταν η RSV και μεταβολίτες βρεθούν στην κυκλοφορία του αίματος και πριν φτάσουν σε άλλους ιστούς, όπως το συκώτι, τους νεφρούς και άλλους περιφερικούς ιστούς, μπορούν να μεταφερθούν με τη σύνδεση τους με τις πρωτεΐνες του αίματος, όπως τις λιποπρωτεΐνες [6], την αιμοσφαιρίνη, και την αλβουμίνη.

2.2 Το μικροβίωμα του εντέρου μεταβολίζει την ρεσβερατρόλη και η ρεσβερατρόλη επηρεάζει μικροβιακή σύνθεση του εντέρου

Η RSV και οι μεταβολίτες της μπορούν να μεταβολιστούν περαιτέρω στο παχύ έντερο από το μικροβίωμα του εντέρου (Εικόνα 2Β).

Εδώ, οι μεταβολίτες της RSV μπορεί να υδρολύονται, να αναγεννούν την RSV, καθώς και δύναται να πραγματοποιηθούν πρόσθετες αντιδράσεις μείωσης. Ο πιο περιγραφόμενος μικροβιακός μεταβολίτης του RSV είναι η διυδρορεσβερατρόλη (DHR, Εικόνα 1.7).

Τα εντερικά βακτήρια είναι σε θέση να μεταβολίσουν την RSV σε DHR με τη μείωση του διπλού δεσμού μεταξύ των δύο δακτυλίων φαινόλης. Η DHR που παράγεται από τα εντερικά βακτήρια μπορεί στη συνέχεια να απορροφηθεί, να συζευχθεί και να απεκκρίνεται στα ούρα. Εκτός από την DHR, έχουν επίσης προσδιοριστεί ως μεταβολίτες του εντέρου της RSV στα ανθρώπινα ούρα 3,4′-διυδροξυ-δια-στιλπενίου (Εικ. 1.8) και λουνουλαρίνη (Εικ. 1.9).

Σύμφωνα με τα επίπεδα αυτών των μεταβολιτών, παρατηρήθηκε μεγάλη διαφορά μεταξύ των ατόμων, στην οποία ορισμένοι αποδείχθηκαν παραγωγοί lunulalin, άλλοι παραγωγοί DHR και άλλοι μικτοί παραγωγοί [21].

Χρησιμοποιώντας την αλληλουχία 16s rRNA των δειγμάτων κοπράνων, οι παραγωγοί lunularin συσχετίστηκαν με μια υψηλότερη αφθονία βακτηριοειδών σε Actinobacteria, Verrumcomicrobia, και Κυανοβακτήρια και μια χαμηλότερη αφθονία Firmicutes σε σχέση είτε με εκείνους που παράγουν το DHR είτε τους μικτούς παραγωγούς.

Τα βακτηριακά στελέχη Slackia equolifaciens και Adlercreutzia equolifaciens, είδη που δεν ήταν προηγουμένως γνωστό ότι μεταβολίζουν RSV, βρέθηκαν να μεταβολίζουν RSV σε DHR [21].

Από το έντερο, οι μικροβιακοί μεταβολίτες της RSV μπορούν να απορροφηθούν και να φθάσουν στο ήπαρ καθώς και σε άλλους ιστούς για περαιτέρω μεταβολισμό ή απέκκριση.

Ένα κοινό χαρακτηριστικό ορισμένων ξενοβιοτικών, συμπεριλαμβανομένης της RSV, είναι η εντεροηπατική κυκλοφορία, στην οποία οι μεταβολίτες RSV μπορούν να πάνε από το ήπαρ στη χολή και να εισέλθουν εκ νέου στο έντερο.

Από το λεπτό έντερο, η RSV και μεταβολίτες της μπορεί να υποστούν υδρόλυση πριν από την επίτευξη της πυλαίας κυκλοφορίας και να επαναμεταφερθούν στο ήπαρ. Η εκτεταμένη παρουσία της RSV και μεταβολιτών στην κυκλοφορία του αίματος μπορεί να αποδοθεί στην εντεροηπατική κυκλοφορία [17], σχήμα 2B.

Πέρα από τη μεταβολική ικανότητα του μικροβιώματος του εντέρου να μετατρέπει πολυφαινόλες όπως το RSV σε συχνά μικρότερα και απλούστερα μόρια, το μικροβίωμα του εντέρου έχει συσχετιστεί με άλλες λειτουργίες.

Η επίδραση του μικροβιώματος του εντέρου στο μεταβολισμό των πολυφαινολών, και αντιστρόφως, η διαμόρφωση της μικροβιακής σύνθεσης του εντέρου λόγω της πρόσληψης πολυφαινολών, είναι σημαντικά θέματα για την κατανόηση του μεταβολισμού και της δραστηριότητας αυτών των βιοδραστικών στον άνθρωπο [20, 42].

Τα RSV-συμπληρώματα είναι γνωστό ότι μεταβάλλουν το μικροβίωμα με τουλάχιστον δύο τρόπους:

Α) ενεργώντας ως αντιμικροβιακός παράγοντας και

Β) μέσω της διαμόρφωσης της μικροβιακής σύνθεσης του εντέρου.

Η μελέτη των Dao et al. ανέφερε ότι η RSV-θεραπεία σε ποντίκια είχε ως αποτέλεσμα ότι αυτά δεν είχαν τα παρακάτω τρία βακτήρια του εντέρου σε σύγκριση με τους ελέγχους: Parabacteroides jonsonii, Alisipes pudredinis και Βακτηριοειδών vulgatus [43].

Η RSV αύξησε τα επίπεδα Bifidobacterium και Lactobacillus, μειώνοντας παράλληλα τα επίπεδα Escherichia coli και Enterobacteria σε αρουραίους που έλαβαν RSV [44].

Η αντιμικροβιακή δράση της RSV κατά του E. coli έγκειται στην αναστολή της ανάπτυξης των βακτηριακών κυττάρων με την καταστολή της έκφρασης του ftsZ και του σχηματισμού δακτυλίου Z, απαραίτητο στοιχείο για την κυτταρική διαίρεση [45].

Η RSV έχει ένα ευρύ φάσμα αντιμικροβιακής δραστηριότητας, καθώς φαίνεται να είναι αποτελεσματική τόσο κατά των gram-θετικών όσο και των gram-αρνητικών παθογόνων βακτηρίων [46].

Τα RSV συμπληρώματα μπορούν να αλλάξουν την εντερική μικροβιακή σύνθεση και μερικοί προτείνουν ότι αυτό μπορεί να είναι ένας ουσιαστικός μηχανισμός δράσης της RSV [47].

Η RSV οδηγεί σε λειτουργικές αλλαγές στο μικροβίωμα του εντέρου των παχύσαρκων ποντικών, συμπεριλαμβανομένων: μειωμένη σχετική αφθονία turicibacteraceae, Moryella, Lachnospiraceae, και Akkermansia και αυξημένη σχετική αφθονία βακτηριοειδών και παραβακτηριιδίων.

Η ομοιόσταση της γλυκόζης σε παχύσαρκα ποντίκια βελτιώθηκε με μεταμόσχευση κοπράνων από υγιή ποντίκια δωρητών που τρέφονταν με RSV [47]. Το παχύσαρκο μικροβίωμα του εντέρου έχει συσχετιστεί με μειωμένη αναλογία Βακτηριοειδών/Firmicutes σε ποντίκια και ανθρώπους [48] και η RSV βρέθηκε να αυξάνει αυτή την αναλογία σε μελέτες τρωκτικών [47, 49].

Οι οικογένεια των Firmicutes, πιο διαδεδομένη στους παχύσαρκους, παράγουν μεγαλύτερες ποσότητες ενέργειας από διαιτητικές ίνες από άλλα μεγάλα βακτηριακά φύλα του εντέρου, όπως Βακτηριοειδή, με την αύξηση της παραγωγής των λιπαρών οξέων βραχείας αλυσίδας (SCFAs) [50]. Επιπλέον, παρατηρήθηκε επίσης αύξηση του πληθυσμού των Βακτηριοδιωτών στο έντερο σε υπέρβαρους άνδρες, μετά από συμπληρώματα RSV και epigallocatechin-3-gallate [51].

Τα βακτηριοειδή συνδέονται επίσης με την μεταγευματική οξείδωση λίπους [58]. Εκτός από την παραγωγή SCFAs, το μικροβίωμα του εντέρου παράγει πολλά άλλα μικρά μόρια. Διαιτητική χολίνη, l-καρνιτίνη και λεκιθίνη που μπορεί να μετατραπεί σε τριμεθυλαμίνη στο έντερο, το οποίο μετατρέπεται σε τριμεθυλαμίνη-Ν-οξείδιο (TMAO) στο ήπαρ.

Η παραγωγή TMAO συνδέεται με χρόνιες ασθένειες όπως καρδιαγγειακές παθήσεις, διαβήτη τύπου ΙΙ και παχυσαρκία [50, 52]. Τα συμπληρώματα της RSV αποδείχθηκε ότι μειώνουν την παραγωγή TMAO αυξάνοντας τον πληθυσμό των Βακτηριοειδών στο έντερο των ποντικών [53].

2.3 Ο βιομετασχηματισμός της βιοδιαθεσιμότητας πλάσματος της RSV

Η μεταβολική πορεία της RSV στο σώμα είναι επομένως διαδεδομένη σε διαφορετικούς ιστούς, και ο μεταβολισμός της είναι γρήγορος και εκτεταμένος.

Μια προκλινική μελέτη σε αρουραίους κατέδειξε ότι μόνο ένα μικρό κλάσμα της RSV (1,5%) είναι σε θέση να ξεφύγει από την σύζευξη και να εισέλθει στην κυκλοφορία του αίματος χωρίς τροποποιήσεις. Περίπου το 75% εισέρχεται στα εντεροκύτταρα, ενώ το υπόλοιπο 25% απεκκρίνεται άμεσα.

Μόλις μπει μέσα στο κύτταρο, το 60% είναι γλυκουρονιωμένο και 13,5% θειιλιωμένο. Αυτά τα συζευκτικά επιστρέφουν μερικώς στο έντερο (42% γλυκουρονίδια και 12% θειικά άλατα), αφήνοντας 17% γλυκουρονίδια και 1,5% θειικά άλατα στην κυκλοφορία του αίματος [33, 54].

Η χορήγηση των μεταβολιτών RSV-3-O-θειικού άλατος (σχήμα 1.2) και RSV-4′-O-θειικό άλας (σχήμα 1.3) σε ποντικούς έχει δείξει ότι αυτοί οι μεταβολίτες απορροφώνται με ακόμη ποιο χαμηλή βιοδιαθεσιμότητα (14% και 3%, αντίστοιχα).

Είναι ενδιαφέρον ότι, η αναγέννηση της ελεύθερης RSV (2%) στην κυκλοφορία του αίματος παρατηρήθηκε, υποδεικνύοντας in vivo υδρόλυση θειικών αλάτων, ανάλογα με τις δραστηριότητες του μεμβρανικού μεταφορέα [55].

Πολλές μελέτες, τόσο προκλινικές όσο και κλινικές, έχουν εντοπίσει μεταβολίτες RSV στο πλάσμα. Η συγκέντρωση στο πλάσμα είναι ένας δείκτης της βιοδιαθεσιμότητας της RSV και καθορίζει την ποσότητα RSV και μεταβολιτών που διατίθενται στους περιφερικούς ιστούς-στόχους.

Όσον αφορά τις μελέτες σε ανθρώπους, η συγκέντρωση του RSV στο πλάσμα μετά από μία και επαναλαμβανόμενη χορήγηση (Πίνακας 3) μετρήθηκε για μελέτες από το 2010 έως το 2018. Προηγούμενες μελέτες έχουν ήδη αναθεωρηθεί από την Cottart et al. [56].

Χορηγούμενα είτε σε εφάπαξ είτε σε επαναλαμβανόμενη χορήγηση, τα μέγιστα επίπεδα RSV στο πλάσμα ήταν πολύ χαμηλά, δεδομένης της κακής βιοδιαθεσιμότητάς του.

Πίνακας 3 Reported resveratrol plasma concentration in humans after repeated doses of resveratrol (studies after 2010)

Number of Participants,
Characteristics,
Study Type
Dose (mg/day) Days Administration Peak Plasma Concentration (ng/mL) Reference
6, low BMI
6, high BMI
2125 11 Tablet and drink 903.0
245.0
[57]
35, healthy males, cross-over study 800 5 Capsule
Dairy drink
Soy drink
Protein-free drink
Capsule: 0.56
Dairy drink: 0.61
Soy drink: 0.58
Protein free drink: 0.70
[58]
7, healthy 500 28 Capsule 1 2967.25 [59]
40, healthy, repeated sequential dosing 500
1000
2500
5000
29 Caplet 43.8
141
331
967
[60]
6, patients with hepatic metastases, randomized double-blind clinical trial 5000 14 Micronized resveratrol mixed in liquid 1942 [61]
8, healthy subjects 2000 7 Capsule 1274 [62]
19, overweight or obese,
randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover intervention
30
90
270
6 Capsule 181.31
532.00
1232.16
[63]

body mass index (BMI); 1 Capsule also contained 10 mg of piperine.

3. Η μοριακή δράση της ρεσβερατρόλης και των μεταβολιτών της

3.1. Η ρεσβερατρόλη διαμορφώνει μια πανοπλία πρωτεϊνικών στόχων

Πολλές και ποικίλες επιδράσεις έχουν περιγραφεί για την RSV, υποδεικνύοντας μια σειρά πιθανών πρωτεϊνικών στόχων που μπορούν να διαμορφώνονται άμεσα από αυτήν την ένωση [64, 65, 66, 67, 68, 69].

Πρόσφατα, χρησιμοποιήθηκε μια υπολογιστική προσέγγιση για να χαρτογραφηθούν όλες οι διαθέσιμες αλληλεπιδράσεις πολυφαινολών-πρωτεϊνών [70]. Μεταξύ όλων των πολυφαινολών και των ανθρώπινων μεταβολιτών, η RSV βρέθηκε να είναι μία από τις πολυφαινόλες με τις πιο γνωστές αλληλεπιδράσεις με πρωτεΐνες (738 αλληλεπιδράσεις RSV-πρωτεΐνης).

Μόνο πέντε αλληλεπιδράσεις πρωτεΐνης αναφέρθηκαν με μεταβολίτες RSV, ειδικά αλληλοεπιδρώντας με την DHR, επισημαίνοντας την έλλειψη μελετών σε μεταβολίτες της RSV. Συνολικά, το επίπεδο διαφορετικών πρωτεϊνικών αλληλοεπιδράσεων της RSV και της DHR οδήγησε σε 743 αλληλεπιδράσεις (Σχήμα 3).

Οι πρωτεΐνες που αλληλοεπιδρούν, μπορούν να ταξινομηθούν από την άποψη των ασθενειών, χρησιμοποιώντας το σύστημα ταξινόμησης της γενετικής συσχέτισης [82] DAVID (genetic association database, GAD) [72]. Η RSV έδειξε χαμηλή κάλυψη για τις περισσότερες ασθένειες (<50%), αλλά μια ευρεία εκπροσώπηση, τονίζοντας την πιθανή πλειοτροπική δράση της.

Η RSV διαμορφώνει τα γονίδια εντός των οδών του καρκίνου, των μεταβολικών και καρδιαγγειακών παθήσεων και, σε μικρότερο βαθμό, άλλων κατηγοριών ασθενειών (Εικόνα 3Α).

Λαμβάνοντας τον ίδιο κατάλογο των RSV-αλληλεπιδρούντων πρωτεϊνών, αυτές θα μπορούσαν να ταξινομηθούν από την άποψη των πρωτεϊνών σε υπερ-οικογένειες, χρησιμοποιώντας το InterPro [73] ταξινόμηση των πρωτεϊνών στο DAVID.

Η ανάλυση αυτή ανέδειξε έναν εμπλουτισμό σε πολλές πρωτεϊνικές υπερ-οικογένειες που διαμορφώνονται από την RSV (σχήμα 3B), της συνάφειας στις μεταβολικές ασθένειες και την παχυσαρκία, όπως ο τύπος υποδοχέων πυρηνικής ορμόνης (π.χ., PPARγ), την ινσουλίνη, τον NFB, enolases, sirtuins, και οι πρωτεΐνες που σχετίζονται με το μονοξείδιο του αζώτου.

Χρησιμοποιώντας το STITCH [74], μια βάση δεδομένων πρωτεϊνών-μεταβολίτη, οι πρωτεΐνες των πειραματικών στοιχείων επιλέχτηκαν περαιτέρω για να αλληλεπιδράσουν με RSV (σχήμα 3C).

Το δίκτυο αυτό ανέδειξε, με σημαντική επικάλυψη, τον εμπλουτισμό των πρωτεϊνών που αλληλοεπιδρούν με την RSV και οι οποίοι είχαν προσδιοριστεί προηγουμένως με ταξινόμηση InterPro (σχήμα 3Β).

Ενώ η RSV μπορεί να καθορίσει μεγάλο αριθμό πιθανών αλληλεπιδράσεων, ορισμένες από αυτές τις πρωτεΐνες έχουν ήδη καθοριστεί ως άμεσοι στόχοι της RSV, τουλάχιστον in vitro [66].

Η δομή ορισμένων από αυτά τα συγκροτήματα πρωτεΐνης-RSV μπορεί να βρεθούν στην Πρωτεϊνική Τράπεζα Δεδομένων (PDB) [75], που αντιπροσωπεύει 24 συμπλέγματα RSV-πρωτεϊνών, και ακόμη και μια χούφτα των συμπλεγμάτων πρωτεϊνών μεταβολίτη της RSV.

Εικόνα 3. 743 Πρωτεΐνες αλληλοεπιδρούν με την ρεσβερατρόλη

Εικόνα 3 Using Lacroix et al.’s [70] human polyphenol-protein interactome, proteins (743) interacting with resveratrol and dihydroresveratrol were functionally analyzed in DAVID [71]. (A) Resveratrol interacting genes annotated according to the genetic association database (GAD) [72]disease categories, according to percentage of genes and p-value. (B) Clustering of protein super-families according to the InterPro [73] protein classification, at the highest stringency (in yellow, protein classes represented in (C). (C), Human resveratrol-protein interactome using experimental evidence obtained from STITCH [79]. The size of the node reflects the strength of the resveratrol-protein interaction. Depicted proteins: peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARG), NAD-dependent deacetylase sirtuin-1 (SIRT1), 3 (SIRT3) and 5 (SIRT5), nitric oxide synthase 3 (NOS3), prostaglandin-endoperoxide synthase 1 (PTGS1) and 2 (PTGS2), estrogen receptor 1 (ESR1), tumor protein p53 (TP53), and AKT serine/threonine kinase 1 (AKT1).

3.2 Η ρεσβερατρόλη αυξάνει τις ενεργειακές δαπάνες και την αγγειακή λειτουργία

Ένας από τους πιο μελετημένους μηχανισμούς της RSV είναι η ικανότητά της να αυξάνει τις ενεργειακές δαπάνες με τη διαμόρφωση των πρωτεϊνικών στόχων εντός των κεντρικών ενεργειακών οδών και της σηματοδότησης, ειδικά με την πρόκληση της μιτοχονδριακής βιογένεσης.

Η RSV μπορεί να ενεργοποιήσει άμεσα το SIRT1 και το SIRT5. Επειδή οι sirtuins είναι NAD-εξαρτώμενες deacetylases, εξαρτώνται άμεσα από NAD+ και επομένως είναι αρκετά ευαίσθητοι στην κυτταρική ενέργεια μέσω των ανισορροπιών του ζεύγους redox NAD+/NDH.

Οι Sirtuins ενεργούν περιορίζοντας τις ημερήσιες θερμίδες, με πιθανά οφέλη στη μακροζωία και την πρόληψη της ηλικίας που σχετίζονται με επιπλοκές, καθώς και διαβήτη τύπου ΙΙ και της παχυσαρκίας. Ενεργοποιώντας το SIRT1, η RSV προκαλεί αποακετυλίωση του PGC1α, βασικού ρυθμιστή του μεταβολισμού της ενέργειας, οδηγώντας σε μειωμένη γλυκόλυση στους μυς και το ήπαρ και αυξημένη χρήση λιπιδίων [14, 66].

Επιπλέον, η RSV αναστέλλει την παραγωγή ATP παρεμβαίνοντας στη μιτοχονδριακή λειτουργία, οδηγώντας σε αύξηση της αναλογίας AMP/ATP, η οποία ενεργοποιεί την AMPK [64].

Η AMPK είναι μια βασική πρωτεΐνη στον έλεγχο της κυτταρικής ομοιόστασης και η ενεργοποίησή της πραγματοποιείται σε περιπτώσεις ένδειας σε θρεπτικά συστατικά ή παρουσία αγωνιστών, όπως ορισμένα φάρμακα (π.χ. μετφορμίνη) ή φυσικές ενώσεις όπως η RSV.

Επιπλέον, η AMPK μπορεί να εμποδίσει τη σηματοδότηση mTOR, ότι σε ορισμένα είδη έχει συσχετιστεί με εκτεταμένη διάρκεια ζωής, δεδομένων των αντιγηραντικών της επιδράσεων. Η οδός σηματοδότησης AMPK αλληλοεπιδρά με την οδό σηματοδότησης Akt (πρωτεϊνική κινάση Β).

Η Akt είναι κινάσες που εμπλέκονται στο μεταβολισμό και τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων και αποτελούν μέρος του pi3K/AKT/mTOR καταρράκτη που διέπει τον κυτταρικό κύκλο. Η ενεργοποίηση του Akt μειώνει τη δραστηριότητα του AMPK μέσω άμεσης φωσφορυλίωσης [68].

Η AMPK και η Akt έχουν αποδειχθεί ότι άμεσα φωσφορυλιώνουν συνθάση του ενδοθηλιακού μονοξείδιου του αζώτου (eNOS). Το eNOS, υπεύθυνο για την παραγωγή μονοξειδίου του αζώτου (NO), ενεργοποιείται από το στρες και τους αγωνιστές, και έχει προστατευτική λειτουργία στο καρδιαγγειακό σύστημα.

Η RSV έχει αποδειχθεί ότι είναι ένας τέτοιος αγωνιστής, βελτιώνοντας την αγγειακή λειτουργία και τις αγγειοπροστατευτικές επιδράσεις, συμπεριλαμβανομένης της αγγειακής παραγωγής και βιοδιαθεσιμότητας NO, και της περιαγγειακής λιπώδους λειτουργίας του ιστού [88]. Η Akt και η AMPK μπορούν να συμβάλουν στην διέγερση της παραγωγής NO από το eNOS ως απάντηση στη θεραπεία με RSV [68].

Πέρα από τον κεντρικό μεταβολισμό και τα βιοενεργετικά, η RSV επηρεάζει επίσης το μεταβολισμό των λιπιδίων. Η RSV μπορεί να αναστέλλει άμεσα το PPARγ, έναν πυρηνικό υποδοχέα που εκφράζεται στον λιπώδη ιστό, ή έμμεσα μέσω του SIRT1, οδηγώντας σε μειωμένη αδιπογένεση και αυξημένη λιπόλυση [67]. Το SIRT1 είναι επίσης γνωστό ότι καταστέλλει τη δραστηριότητα του NF-κB και έτσι μειώνει τη φλεγμονή.

Η RSV διαμορφώνει τη φλεγμονή αλληλοεπιδρώντας άμεσα με τις κυκλοοξυγενασές (COX), οι οποίες καταλύουν το σχηματισμό προσταγλανδινών, που είναι βιοδραστικά λιπίδια με ορμονικές επιδράσεις [66].

3.3 Η επίδραση της RSV στην Επιγενετική

Ενώ η RSV έχει αντίκτυπο στο μεταβολισμό, μερικοί από τους μηχανισμούς της είναι συνέπεια των επιγενετικών τροποποιήσεων. Στην πραγματικότητα, η RSV μπορεί να προκαλέσει επιγενετικές τροποποιήσεις στην ακολουθία DNA.

Οι επιγενετικές τροποποιήσεις περιλαμβάνουν τη μεθυλίωση DNA, τις τροποποιήσεις ιστόνης και την επίδραση του νουκλεοσώματος. Αυτές οι τροποποιήσεις μπορούν να αλληλοεπιδράσουν μεταξύ τους για να επηρεάσουν την έκφραση γονιδίων [80].

Τα συμπληρώματα RSV μπορεί να επηρεάσουν τη μεθυλίωση του DNA και την τροποποίηση των ιστονών, με το τελευταίο να είναι το πιο σημαντικό στο πλαίσιο της παχυσαρκίας και της ενεργειακής ισορροπίας. Οι ιστόνες υπόκεινται σε μετα-μεταγραφική τροποποίηση όπως μεθυλίωση, φωσφορυλίωση, ubiquitination, SUMOylation και ADP-ριβοσυλίωση.

Αυτές οι τροποποιήσεις μπορούν να αντιστραφούν από μεθυλτρανσφεράσες, ιστονικές απομεθυλάσες, κινάσες, ακετονικές ακετυλοτρανσφεράσες και ιστονικές αποκετυλάσες. Για παράδειγμα, η ρεσβερατρόλη μπορεί να επηρεάσει την αποακετυλίωση ιστονών μέσω sirtuins, και οι sirtuins που ενεργοποιούνται από την RSV μπορεί να αποακετυλώσουν τις περιοχές σύνδεσης PGC1α [14].

Ο υποδοχέας του πυρηνικού χολικού οξέος φαρνεσιοειδών Χ (FXR) είναι ένας στόχος του SIRT1 που διαδραματίζει κρίσιμο ρόλο στη ρύθμιση του μεταβολισμού των λιπιδίων και της γλυκόζης. Η θεραπεία με RSV μείωσε τα επίπεδα ακετυλοποιημένης FXR, με οφέλη για τη μεταβολική υγεία [81].

3.4 Η ρεσβερατρόλη επηρεάζει το μεταβολισμό redox

Η RSV έχει 16-φορές χαμηλότερη αντιοξειδωτική ικανότητα από την α-τοκοφερόλη [72], τον πανταχού παρόν αντιοξειδωτικό της φύσης, και ως εκ τούτου δεν είναι αναποτελεσματική από μόνη της για εκκαθάριση των ελευθέρων ριζών σε φυσιολογικές συνθήκες.

Ένα από αυτά τα ένζυμα αποτοξίνωσης φάσης ΙΙ, η αναγωγάση κινόνη 2 (QR2) έχει αποδειχθεί ότι αλληλοεπιδρά άμεσα με το RSV. Η αναστολή του QR2 από το RSV μπορεί να προκαλέσει άλλα κυτταρικά αντιοξειδωτικά ένζυμα και να αυξήσει την κυτταρική αντίσταση στο οξειδωτικό στρες [66]. Το οξειδωτικό στρες συμβάλλει στον διαβήτη τύπου ΙΙ και η RSV έδειξε αντιοξειδωτικές επιδράσεις μετά από οκτώ εβδομάδες συμπληρωμάτων με μεγάλη δοσολογία ανά ημέρα στο αίμα και στα PBMC (περιφερικά μονοπυρηνικά κύτταρα αίματος) διαβητικών ασθενών.

Μετά την κατανάλωση RSV, η έκφραση του Nrf2 και της υπεροξειδίου της δισμουτάσης (SOD) αυξήθηκε σημαντικά, μαζί με μειώσεις του σωματικού βάρους, του ΔΜΣ και της αρτηριακής πίεσης [73, 74, 75].

3.5 Οι μεταβολίτες της ρεσβερατρόλης παρουσιάζουν δραστηριότητα

Οι μεταβολίτες της RSV εξετάστηκαν για την πιθανή δραστηριότητά τους μόλις πρόσφατα. Μια βιοχημική μελέτη συνέκρινε τη δράση της RSV, και των θειικών αλάτων RSV-3 και 4′-O (Εικόνα 1.2, 3) σε τρεις άμεσους στόχους: COX, SIRT1 και QR2. Η RSV και οι μεταβολίτες μπορεί να αναστέλλουν τόσο τα COX και τα QR2 ένζυμα.

Το SIRT1 ενεργοποιείται από RSV και τους μεταβολίτες της in vitro, αλλά η ενεργοποίηση φαίνεται να είναι ένα φαινόμενο που εξαρτάται από το υπόστρωμα αλλά δεν έχει πιστοποιηθεί in vivo [86]. Συγκρίσιμες in vitro δραστηριότητες διαπιστώθηκαν επίσης για τα γλυκουρονίδια RSV [87], όχι όμως In vivo.

Η ικανότητα σύνδεσης με την ανθρώπινη αλβουμίνη ορού βρέθηκε να είναι συγκρίσιμη μεταξύ RSV, RSV-4′-γλυκουρονιδίου (σχήμα 1.6) και DHR (σχήμα 1.7), ενώ RSV-3-O-γλυκουρονίδιο (σχήμα 1.5) έδειξε μια ελαφρώς χαμηλότερη συγγένεια. Το RSV-4′-γλυκουρονίδιο ήταν σε θέση να εμποδίσει την COX-2 και η DHR και παρουσίασε συγκρίσιμη δραστηριότητα στην παρεμπόδιση της παραγωγής ΝΟ [87].

Οι μεταβολίτες RSV- 3- και 4′-O-θειικά άλατα μελετήθηκαν επίσης in vivo, με τη χορήγηση αυτών των συζευγμάτων απευθείας σε ποντίκια. Και οι δύο ενώσεις οδήγησαν σε χαμηλή βιοδιαθεσιμότητα, αλλά εντοπίστηκε υδρόλυση των θειικών ενώσεων, συμβάλλοντας στην ανακυκλοφορία της ελεύθερης RSV.

Οι μελέτες αυτές οδηγούν στην πρόταση μιας μεταβολικής αλληλεπίδρασης μεταξύ των μεταβολιτών RSV και ενζύμων φάσης ΙΙ στο σώμα.

Σύμφωνα με τις ειδικές συνθήκες του κυττάρου, οι μεταβολίτες της RSV θα μπορούσαν να λειτουργούν ως ομάδα της RSV, συμβάλλοντας πιθανά ενεργά σε μια ευρεία ποικιλία δράσεων, που προηγουμένως αποδόθηκαν αποκλειστικά στην RSV.

Κάτι που όμως αποτελεί ακόμα θεωρητική προσέγγιση και δεν έχει ακόμα αποδειχθεί».

3.6 Κλινικές μελέτες βιοδιαθεσιμότητας και ασφάλειας χορήγησης της ρεσβερατρόλης

Στην μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Sergides Christakis και συνεργατών [88], με τίτλο: «Η βιοδιαθεσιμότητα και η μελέτη ασφαλείας των 500mg ταμπλετών ρεσβερατρόλης σε υγιείς άνδρες και γυναίκες εθελοντές», αναλύοντας τις μελέτες των Almeida L και συνεργατών … Bhatt JK και συνεργατών [89-115], οι συντάκτες της ανασκόπησης αυτής περιγράφουν: «

Προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι η ρεσβερατρόλη είναι καλά-απορροφήσιμη μετά από του στόματος χορήγηση, με ~ 75% της δόσης να απορροφάται. Μετά την απορρόφηση, η ρεσβερατρόλη υποβάλλεται σε γρήγορο και εκτεταμένο μεταβολισμό που οδηγεί σε χαμηλή βιοδιαθεσιμότητα [89, 90].

Η φαρμακοκινητική της ρεσβερατρόλης έχει δείξει κιρκαδική διακύμανση (δηλ. σύμφωνα με το βιολογικό μας ρολόι), με υψηλότερη βιοδιαθεσιμότητα μετά την πρωινή χορήγηση [89].

Η ρεσβερατρόλη μεταβολίζεται κυρίως στα έντερα και το ήπαρ και οι κύριοι μεταβολίτες της είναι τα γλυκουρονίδια της ρεσβερατρόλης και τα θειικά άλατα αυτής [91-93]. Ο βακτηριακός μεταβολισμός του παχέος εντέρου θεωρείται επίσης σημαντική μεταβολική οδός [94].

Τα επίπεδα στο πλάσμα των συζευγμένων μεταβολιτών αναφέρθηκαν να είναι υψηλότερα σε σύγκριση με εκείνα της μητρικής ένωσης σε ζωικές μελέτες και σε μελέτες σε ανθρώπους [95, 96].

Έχουν αναφερθεί πολυάριθμες ευεργετικές επιδράσεις της ρεσβερατρόλης, αν και  χαμηλά επίπεδα αυτής της ένωσης ανιχνεύονται στο πλάσμα. Σύμφωνα με Βiasutto et al [97], μέχρι το 76% της ρεσβερατρόλης δεν υπολογίζεται όταν μόνο το πλάσμα αξιολογείται. Το κυτταρικό κλάσμα της ρεσβερατρόλης παραλείπεται εάν δεν πραγματοποιηθεί ανάλυση ολόκληρου του αίματος και επομένως η βιοδιαθεσιμότητά του δεν προσδιορίζεται με ακρίβεια [97].

Σύμφωνα με τα στοιχεία της βιβλιογραφίας, οι συζευγμένοι μεταβολίτες έχουν σχετικές βιολογικές δραστηριότητες, και η αποτελεσματικότητα της ρεσβερατρόλης διαμεσολαβείται επίσης από τους μεταβολίτες της και μέσω συσσώρευσης της σε συγκεκριμένους ιστούς [94, 98].

Μελέτες σε ανθρώπους αποκάλυψαν ότι η ρεσβερατρόλη ήταν καλά-ανεκτή και οι ανεπιθύμητες ενέργειες, εάν υπάρχουν, ήταν ήπιας σοβαρότητας. Μόνο πολύ υψηλές δόσεις ρεσβερατρόλης (2,5g και 5g) συσχετίστηκαν με ήπια έως μέτρια γαστρεντερικά συμπτώματα [93].

Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν η αξιολόγηση του ρυθμού και της έκτασης της απορρόφησης και της ασφάλειας των δισκίων ρεσβερατρόλης των 500mg. Τα επίπεδα της ρεσβερατρόλης στο πλάσμα και των μεταβολιτών της καθορίστηκαν σε 15 υγιείς εθελοντές χρησιμοποιώντας μια επικυρωμένη μέθοδο HPLC-MS/MS.

Τα επίπεδα της ρεσβερατρόλης στο πλάσμα ήταν χαμηλότερα σε σύγκριση με εκείνα των συζευγμένων μεταβολιτών της. Τα κυρίαρχα συζευγμένα ήταν η γλυκουρονωμένη ρεσβερατρόλη (62,53% της συνολικής ρεσβερατρόλης) και η θειική ρεσβερατρόλη (22,73% της συνολικής ρεσβερατρόλης).

Η ελεύθερη (μη συζευγμένη) ρεσβερατρόλη ήταν 0,28% της συνολικής ρεσβερατρόλης. Διαπιστώθηκε ότι οι τιμές Cmax για τη ρεσβερατρόλη, τη γλυκουρονωμένη ρεσβερατρόλη και την θειική ρεσβερατρόλη ήταν 71,2±42,4, 4.083,9±1.704,4 και 1.516,0±639,0ng/ml, αντίστοιχα, ενώ οι τιμές AUC0-INF διαπιστώθηκε ότι ήταν 179,1±79,1, 39.732,4±16.145,6 και 14.441,7±7.593,2 ng/ml, αντίστοιχα. Επιπλέον, το Tmax ήταν 1,3 ώρες για τη ρεσβερατρόλη, 3,0 ώρες για τη γλυκουρονατωμένη ρεσβερατρόλη και 2,8 ώρες για την ρεσβερατρόλη.

Παρόμοια αποτελέσματα αναφέρθηκαν σε μελέτες των Brown et al [93] και Almeida et al [89], στις οποίες η επαναλαμβανόμενη χορήγηση ρεσβερατρόλης (δόσεις μεταξύ 0,15 και 5g) οδήγησε σε χαμηλότερες συγκεντρώσεις της μητρικής ένωσης και υψηλότερα επίπεδα γλυκουρονιδίου και συζευγμένου θειικού άλατος στο πλάσμα.

Τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης συγκρίθηκαν με τα αποτελέσματα που αναφέρθηκαν από το Boocock et al [95]. Στη μελέτη αυτή, 42 εθελοντές (ηλικία, 19-61 ετών) έλαβαν μία εφάπαξ δόση 0,5, 1,0, 2,5 ή 5,0 g ρεσβερατρόλης, αλλά μόνο τα δεδομένα που ελήφθησαν από τη δόση των 500 mg χρησιμοποιήθηκαν για σύγκριση με την παρούσα μελέτη [95].

Οι τιμές Cmax και AUC0-inf για τη ρεσβερατρόλη που παρατηρήθηκαν στις δύο μελέτες ήταν παρόμοιες. Στην περίπτωση του συζευγμένου θειικού άλατος, παρατηρήθηκαν παρόμοια αποτελέσματα για τη Cmax, ενώ για την AUC0-INF, τα επίπεδα που καταγράφηκαν στην παρούσα μελέτη ήταν 3,5 φορές υψηλότερα από τα δεδομένα που ελήφθησαν από το Boocock et al [95].

Η διαφορά αυτή μπορεί να δικαιολογηθεί από το γεγονός ότι στη μελέτη του Boocock et al μετρήθηκε μόνο μια συγκεκριμένη μορφή θειικού άλατος, ενώ είναι πιθανό να μην ανιχνεύθηκαν άλλοι τύποι θειικών αλάτων.

Αυτά μετρήθηκαν στην παρούσα μελέτη μετά από ενζυμική πέψη. Παρόμοια κατάσταση παρατηρήθηκε και για την γλυκουρονιδιωμένη ρεσβερατρόλη, για την οποία οι διαφορές μεταξύ των δύο μελετών ήταν ακόμη μεγαλύτερες, με υψηλότερα επίπεδα να παρατηρούνται μετά την ενζυμική αποδόμηση.

Η ρεσβερατρόλη ήταν καλά-ανεκτή και δεν αναφέρθηκαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες στις δύο μελέτες.

Επιπλέον, η παρούσα μελέτη διερεύνησε τις δόσεις ρεσβερατρόλης που χρησιμοποιήθηκαν σε διάφορες μελέτες in vivo και in vitro, καθώς και τη συγκέντρωση που απαιτείται για την πρόκληση αξιοσημείωτων φαρμακολογικών δραστηριοτήτων [93, 99-110].

In vitro δεδομένα έδειξαν ότι απαιτούνται τουλάχιστον 5μmol/l ρεσβερατρόλης για τις χημειοπροληπτικές επιδράσεις που πρέπει να προκληθούν (15). Στους ανθρώπους, το επίπεδο της ρεσβερατρόλης στο πλάσμα μετά από του στόματος χορήγηση είναι πολύ χαμηλό.

Τα επίπεδα μεταβολίτη είναι πολύ υψηλότερα. Λαμβάνοντας υπόψη ότι η επαναμετατροπή από μεταβολίτη σε μητρική ένωση στους ιστούς-στόχους έχει περιγραφεί στην περίπτωση της ρεσβερατρόλης [98], και επίσης ότι οι μεταβολίτες είναι φαρμακευτικά ενεργοί [111, 112, 113], τα επίπεδα ρεσβερατρόλης στο πλάσμα μαζί με τα επίπεδα στο πλάσμα των μεταβολιτών πρέπει να ληφθούν υπόψη κατά τη διερεύνηση των συγκεντρώσεων που αναμένεται να επιτύχουν in vivo βιολογικές επιδράσεις.

Τα επίπεδα της συνολικής ρεσβερατρόλης στο πλάσμα (ελεύθερη ρεσβερατρόλη και μεταβολίτες) που αναφέρθηκαν στην τρέχουσα μελέτη είναι πολύ πάνω από το ελάχιστο επίπεδο των 5 μmol/l που απαιτείται για την προώθηση των in vitro βιολογικών επιδράσεων, όπως περιγράφεται στη βιβλιογραφία [95].

Σε κλινικές μελέτες, έχουν μελετηθεί πολυάριθμες βιολογικές επιδράσεις της ρεσβερατρόλης και η χρησιμοποιούμενη δόση διέφερε σημαντικά μεταξύ 10mg και 5g (31). Η μελέτη των Brasnyó et al [114] διαπίστωσε ότι 10mg από του στόματος ρεσβερατρόλη ήταν επαρκής για τη μείωση της αντίστασης στην ινσουλίνη. Σύμφωνα με Bhatt et al [115], 250mg ρεσβερατρόλη βελτιώνει τον γλυκαιμικό έλεγχο και προτάθηκε ως πιθανό επικουρικό στη θεραπεία του διαβήτη.

Μια πρόσφατη μελέτη που πραγματοποιήθηκε στη Γερμανία από Witte et al [111] έδειξε ότι 200mg ρεσβερατρόλης χορηγείται καθημερινά σε ηλικιωμένα άτομα βελτίωσε την απόδοση της μνήμης σε συσχέτιση με τη βελτίωση του μεταβολισμού της γλυκόζης και επίσης αύξησε λειτουργική συνδεσιμότητα στον ιππόκαμπο.

Ως εκ τούτου, η προτεινόμενη δόση 500 mg ρεσβερατρόλης που χρησιμοποιείται στην παρούσα μελέτη θεωρείται ότι παρέχει επαρκείς συγκεντρώσεις ιστών στο πλάσμα και στο στόχο για την προώθηση διαφόρων ευεργετικών βιολογικών επιδράσεων.

Όσον αφορά το προφίλ ασφάλειας, 500mg ρεσβερατρόλης ήταν καλά-ανεκτή από όλα τα άτομα, χωρίς ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με ρεσβερατρόλη που αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια της μελέτης.

Ομοίως, καλή ανεκτικότητα των 500mg ρεσβερατρόλης αναφέρθηκε από Brown et al [93], ο οποίος διαπίστωσε επίσης ότι μόνο 2,5 και 5 g δόσεις προκάλεσαν ήπια έως μέτρια γαστρεντερικά συμπτώματα.

Εν κατακλείδι, τα αποτελέσματα της παρούσας ανθρώπινης φαρμακοκινητικής μελέτης απέδειξαν ότι η ρεσβερατρόλη είναι καλά-απορροφήσιμη μετά από του στόματος χορήγηση δισκίων των 500 mg.

Τα επίπεδα της ρεσβερατρόλης στο πλάσμα ήταν συγκρίσιμα με εκείνα που αναφέρθηκαν στη βιβλιογραφία για άλλα σκευάσματα της ρεσβερατρόλης.

Επιπλέον, διαπιστώθηκε ότι οι συγκεντρώσεις της ρεσβερατρόλης στο πλάσμα και των μεταβολιτών της είναι εντός του εύρους που αναφέρεται ότι προωθεί αξιοσημείωτες φαρμακολογικές δραστηριότητες in vitro. Τέλος, η ρεσβερατρόλη ήταν καλά-ανεκτή από όλα τα συμμετέχοντα άτομα.

4. Κλινικές μελέτες για τη ρεσβερατρόλη στο πλαίσιο των καρδιαγγειακών παθήσεων

Στην ανασκόπηση της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Johannes M. Breuss και συνεργάτες [116] με τίτλο: «Η ρεσβερατρόλη και η επίδρασή της στο αγγειακό σύστημα», αναλύοντας τις μελέτες των Gresele P. και συνεργατών … Wong R.H.X.και συνεργατών [117-166], οι συντάκτες της ανασκόπησης αυτής περιγράφουν: «Πολλές κλινικές μελέτες διερεύνησαν τις επιδράσεις της πρόσληψης ρεσβερατρόλης στο πλαίσιο των καρδιαγγειακών παθήσεων [125].

Οι μελέτες αυτές διαφέρουν σημαντικά στις χρησιμοποιούμενες ποσότητες ρεσβερατρόλης (περίπου 5 έως 5.000mg/ημέρα), και σε περιόδους θεραπείας (που κυμαίνονται από δύο ημέρες έως μήνες). Τα αποτελέσματα ορισμένων από τα έργα αυτά επισημαίνονται στον πίνακα 1.

Πίνακας 1 Outcome of clinical studies involving intake of resveratrol.

Type of the Study/Number of Probands Clinical Outcome References
Healthy volunteers (N = 20) tested before and after 15 days of controlled wine consumption (300 mL/day) Increase in resveratrol concentration in plasma after wine consumption. Enhancement of platelet NO synthase (NOS) activity, decrease in phosphorylation of p38 MAPK and reduction in NADPH oxidase activity after treatment of platelets with resveratrol in vitro [117]
Healthy volunteers (N = 22) who received orally placebo and two doses of resveratrol (250 and 500 mg) on separate days Enhancement in cerebral blood-flow after resveratrol intake (cognitive functions stayed not affected) [118]
Patients with mild-to-moderate Alzheimer’s disease (N = 119) randomized to placebo or resveratrol group and treated for 52 weeks (the latter group was receiving orally 500 mg of resveratrol once daily with dose escalation until a final dose of 1000 mg twice daily) Presence of low nanomolar concentration of resveratrol in the cerebrospinal fluid of resveratrol- treated group; a 50% decrease of MMP-9 level and increase in activation of microglia/macrophages; reduced plasma levels of proinflammatory interleukin (IL)-1R4, IL-12p40, IL-12p70, and TNF; weight loss in resveratrol-treated group [119]
Healthy obese men (N = 11) treated with placebo and subsequently with 150 mg/day resveratrol for 30 days Significant reduction in sleeping- and resting metabolic rates due to resveratrol-treatment. Activation of AMPK, enhancement of SIRT1 and PGC-1α protein levels in muscle, and decrease in plasma glucose, triglycerides levels and inflammation markers [120]
Pooled analysis of 21 clinical studies that included overweight and obese human Resveratrol-treatment significantly decreased total cholesterol, systolic blood pressure and fasting glucose, effects more pronounced in individuals ingesting more than 300 mg of resveratrol per day [121]
Meta-analysis of 28 randomized controlled trials Significant reduction in body weight, BMI and waist circumference; effects of resveratrol most prominent in obese patients and in trials longer than three months [122]
Meta-analysis of 36 randomized controlled trials Significant reduction in body weight, BMI, fat mass and waist circumference; no significant effect of resveratrol intake on leptin and adiponectin levels [123]
Meta-analysis of 17 randomized controlled trials Intake of resveratrol did not significantly affect systolic, diastolic or mean blood pressure. However, significant blood pressure lowering effects were found in individuals treated with resveratrol daily at dosage ≥ 300 mg per day and in diabetic patients [124]
Meta-analysis of 21 randomized clinical trials Resveratrol could not significantly change total cholesterol, LDL and HDL cholesterol levels, but it might decrease blood triglycerides levels [125]
Meta-analysis of 10 randomized clinical trials No changes in C-reactive protein (CRP) blood levels. In addition, no alterations in total cholesterol, LDL cholesterol and triglycerides plasma levels upon resveratrol treatment [126]
A randomized placebo-controlled clinical trial including middle-aged men (N = 74) with metabolic syndrome receiving daily 1000 mg, 150 mg of resveratrol, or placebo for 16 weeks No lowering of CRP, interleukin 6, or soluble urokinase plasminogen activator receptor plasma levels. No change in analyzed inflammatory gene expression in adipose and muscle tissues. No effect on blood pressure. A striking increase in total cholesterol and LDL cholesterol plasma levels in resveratrol-treated compared to placebo-treated men [127]
Meta-analysis of 15 randomized clinical trials (N = 658) Resveratrol decreased serum CRP levels; no significant change in serum IL-6 and TNF-α levels [128]
Meta-analysis of 17 randomized clinical trials (N = 736) Significant reduction in CRP- and TNF-α levels; no significant change in IL-6 in serum upon resveratrol treatment [129]
Type 2 diabetes mellitus and hypertensive patients consuming daily resveratrol’s enriched (8 mg) grape extract Reduced expression of pro-inflammatory cytokines CCL3, IL-1β and TNF-α; modified pattern of inflammatory-related microRNAs in peripheral blood mononuclear cells due to resveratrol enriched grape extract consumption [130]
Obese human subjects (N = 10) treated with resveratrol for 30 days Decrease in postprandial glucagon levels due to resveratrol’s intake, no changes in fasting plasma glucagon levels [131]
A randomized clinical trial including a three month treatment of type 2 diabetic patients (N = 62) with 250 mg per day of resveratrol or placebo Reduction in systolic blood pressure and total cholesterol levels, no change in body weight and LDL and HDL cholesterol levels in comparison with placebo group [132]
Type 2 diabetic patients taking resveratrol orally (1 gram per day for 45 days) in the presence of standard antidiabetic treatment (N = 34 resveratrol, N = 32 placebo) Reduction in systolic blood pressure, fasting blood glucose and HbA1c levels and improvement in insulin resistance in the resveratrol group [133]
Meta-analyses of six randomized controlled clinical trials of type 2 diabetes mellitus patients (N=104 resveratrol, N = 92 placebo) Reduction in systolic blood pressure, HbA1c, and creatinine levels in the resveratrol group. No change in other clinical parameters (fasting glucose, insulin resistance, triglycerides, LDL and HDL cholesterol) [134]
Meta-analysis of 10 randomized clinical trials including patients with type 2 diabetes mellitus (N = 363) Prolonged treatment of diabetic patients (≥ 6 months) with resveratrol reduced triglyceride levels [135]
Meta-analysis of nine randomized clinical trials including patients with type 2 diabetes mellitus (N = 283) Significant improvement of the fasting plasma glucose and insulin levels (especially at a dose of resveratrol ≥ 100 mg per day) as well as reduction of blood pressure. No significant changes in HbA1c, LDL and HDL cholesterol [136]
Meta-analysis of six studies involving patients treated with resveratrol (N = 247) No significant reduction in systolic blood pressure in the whole resveratrol group. Reduction in systolic blood pressure in a subgroup treated at a high dose of resveratrol (≥ 150 mg per day). No changes in diastolic blood pressure [137]
Healthy physically inactive 65 years old men subjected to eight week exercise training and additionally taking 250 mg per day of trans-resveratrol (N = 14) or placebo (N = 13) In the trained placebo group: a ~45% higher increase in maximal oxygen uptake when compared to the trained resveratrol group. Reduction in the mean arterial pressure detected only in the trained placebo group. Lower interstitial levels of vasodilator prostacyclin and higher levels of muscle thromboxane synthase in the trained resveratrol group than in trained placebo group. Reduction in LDL, total cholesterol/HDL ratio and triglyceride concentrations in the blood detected only in the trained placebo group (not in the trained resveratrol group) [138]
Healthy physically inactive 65 years old men subjected to eight week intense exercise training and additionally taking 250 mg per day of trans-resveratrol (N = 14) or placebo (N = 13). Non trained group received 250 mg per day of trans-resveratrol (N = 9) or placebo (N = 7) In the trained placebo group: a ~20% increase in the ratio of capillary to muscle fibers as well as increase in levels of VEGF, VEGF receptor-2, and tissue inhibitor of matrix metalloproteinase (TIMP-1). In the trained resveratrol group: no increase in the ratio of capillary to muscle fibers as well as no increase in VEGF levels [139]
60 sedentary persons aged > 65 years will be exercising three times weekly during three months. Participants are being/will be assigned to three groups: consuming 1) placebo, 2) 250 mg/day resveratrol, or 3) 1000 mg/day resveratrol. This running clinical trial should provide an important information on the skeletal muscle mitochondrial function induced by a combined use of resveratrol and exercise in older

Η ελεγχόμενη κατανάλωση οίνου (300mL/ημέρα) για 15 ημέρες οδήγησε σε αύξηση της συγκέντρωσης ρεσβερατρόλης στο πλάσμα [126]. Επιπλέον, η θεραπεία των αιμοπεταλίων με ρεσβερατρόλη in vitro ενίσχυσε τη δραστικότητα της συνθάσης αιμοπεταλίων NO synthase (NOS) και προκάλεσε μείωση της φωσφορυλίωσης του προ φλεγμονώδους παράγοντα p38 MAPK και μείωση της δραστικότητας της οξειδάσης NADPH [117].

Η οξεία θεραπεία των υγιών εθελοντών με ρεσβερατρόλη ενίσχυσε την εγκεφαλική ροή του αίματος [118].

Η παρατεταμένη θεραπεία ασθενών με νόσο Αλτσχάιμερ με από του στόμα συμπλήρωμα ρεσβερατρόλης με συγκεκριμένο πλάνο χορήγησης με σταδιακή ημερήσια κλιμάκωση μέχρι την ανώτερη δοσολογία που χρησιμοποιήθηκε, προκάλεσε μείωση των επιπέδων πλάσματος και μεσοκυττάριου χώρου της μεταλλοπροπρωτεϊνάσης 9 (MMP-9), καθώς και βελτιωμένη ανταπόκριση της μικρογλοίας και των μακροφάγων στο υγρό εγκεφαλονωτιαίο υγρό [119]. Επιπλέον, σε αυτά τα άτομα, βρέθηκαν μειωμένα επίπεδα στο πλάσμα των προφλεγμονοδών παραγόντων, ιντερλευκίνη (IL)-1R4, IL-12p40, IL-12p70 και TNF-α [119].

Κλινικές δοκιμές διερεύνησαν τις επιδράσεις της ρεσβερατρόλης σε παχύσαρκους ασθενείς με μεταβολικό σύνδρομο και επικεντρώθηκε κυρίως στη διερεύνηση των μεταβολικών αλλαγών και παραμέτρων, όπως η μάζα σώματος, δείκτης μάζας σώματος (ΔΜΣ), αρτηριακή πίεση, λιπιδικό προφίλ, γλυκόζη, και κατάσταση φλεγμονής.

Για παράδειγμα, μια πρόσληψη ρεσβερατρόλης 30 ημερών, από παχύσαρκους ανθρώπους, προκάλεσε μεταβολικές αλλαγές στους μυς, όπως η ενεργοποίηση του AMPK, και αύξηση των επιπέδων πρωτεΐνης SIRT1 και PGC-1α [120].

Επιπλέον, η γλυκόζη πλάσματος, τα τριγλυκερίδια, και οι δείκτες φλεγμονής, μειώθηκαν μετά από την χορήγηση της ρεσβερατρόλης, και, οι μεταβολικές αλλαγές που παρατηρήθηκαν σε αυτή τη μελέτη μιμήθηκαν τις επιδράσεις του περιορισμού θερμίδων [120].

Η συγκεντρωτική ανάλυση 21 κλινικών μελετών που συμπεριέλαβαν υπέρβαρους και παχύσαρκους συμμετέχοντες στις μελέτες τους, έδειξε ότι η θεραπεία με ρεσβερατρόλη μείωσε σημαντικά τη συνολική χοληστερόλη, τη συστολική αρτηριακή πίεση και τη γλυκόζη νηστείας [121] και συγκεκριμενοποιήθηκε η χορηγούμενη ποσότητα ρεσβερατρόλης για την επίτευξη αυτών των αποτελεσμάτων.

Μια πιο πρόσφατη μελέτη που αξιολόγησε 28 τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές που ολοκληρώθηκαν μέχρι τον Απρίλιο του 2018 αποκάλυψε τη σημαντική επίδραση της πρόσληψης ρεσβερατρόλης σε μείωση του σωματικού βάρους, του ΔΜΣ και της περιφέρειας της μέσης [122]. Αυτές οι επιδράσεις ήταν πιο εμφανείς σε μελέτες που διήρκεσαν περισσότερο από τρεις μήνες και πραγματοποιήθηκαν σε παχύσαρκα άτομα [121].

Παρόμοια συμπεράσματα συνήχθησαν σε μια μετά-ανάλυση που περιελάμβανε 36 τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές που ολοκληρώθηκαν μέχρι τον Ιούλιο του 2018. Εδώ, η πρόσληψη ρεσβερατρόλης μείωσε σημαντικά το σωματικό βάρος, ΔΜΣ, λιπώδη μάζα, και περιφέρεια της μέσης [122], αποδεικνύοντας συνολικά τα θετικά αποτελέσματα της συμπληρωμάτων ρεσβερατρόλης για την απώλεια βάρους.

Αν και τα δεδομένα για το πώς η ρεσβερατρόλη επηρεάζει την αρτηριακή πίεση είναι μάλλον ετερογενή και εν μέρει αμφιλεγόμενα, στη θετική επίδραση στην μείωση της αρτηριακής πίεσης κατέληξαν τελικά σε μια πρόσφατη ανάλυση των 17 τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων κλινικών δοκιμών, είτε σε άτομα που λαμβάνουν αυξημένες δόσεις ρεσβερατρόλης ανά ημέρα, ή σε διαβητικούς ασθενείς [123].

Οι μετά-αναλύσεις των τυχαιοποιημένων κλινικών δοκιμών κατέληξαν επίσης στο συμπέρασμα ότι η πρόσληψη ρεσβερατρόλης δεν επηρεάζει τα επίπεδα της ολικής χοληστερόλης, της λιποπρωτεΐνης χαμηλής πυκνότητας (LDL)-, και της λιποπρωτεΐνης υψηλής πυκνότητας (HDL), αλλά μπορεί να μειώσει τα τριγλυκερίδια [124].

Ωστόσο, δεν βρέθηκαν ευεργετικές επιδράσεις της πρόσληψης ρεσβερατρόλης στη μείωση του φλεγμονώδους δείκτη C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP), ούτε σε μια μετά-ανάλυση της τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών [125] ούτε σε μια μεταγενέστερη ολοκληρωμένη τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική δοκιμή [126]. Τα στοιχεία αυτά, ωστόσο, έρχονται σε αντίθεση με δύο πιο πρόσφατες μετά-αναλύσεις που καταλήγουν στο συμπέρασμα ότι οι επιδράσεις της χρήσης ρεσβερατρόλης οδηγεί σε μείωση του CRP [127,128].

Η θεραπεία με ρεσβερατρόλη μετριάστηκε ορισμένες κλινικές παραμέτρους του σακχαρώδη διαβήτη σε διάφορες μελέτες. Για παράδειγμα, η καθημερινή κατανάλωση ενός εκχυλίσματος σταφυλιού εμπλουτισμένου με ρεσβερατρόλη για ένα έτος μείωσε την έκφραση των προ-φλεγμονωδών κυτοκινών CCL3, IL-1β, και TNF-α, και τροποποίησε το πρότυπο των φλεγμονωδών που σχετίζονται με microRNAs σε μονοπυρηνικά κύτταρα περιφερικού αίματος των ασθενών με διαβήτη τύπου 2 και υπερτασικούς ασθενείς με στεφανιαία νόσο [129].

Σε μια άλλη μελέτη, με την χορήγηση 30 ημερών ρεσβερατρόλης σε παχύσαρκα άτομα, καταστέλλονται τα μεταγευματικά επίπεδα γλυκαγόνης [120]. Μια πρόσληψη τριών μηνών ρεσβερατρόλης (11mM ανά ημέρα) από διαβητικούς ασθενείς τύπου 2, μείωσε την συστολική αρτηριακή πίεση, καθώς και τα συνολικά επίπεδα χοληστερόλης, παρόλο που δεν άλλαξε το σωματικό βάρος και τα επίπεδα της LDL και της HDL χοληστερόλης σε σύγκριση με μια ομάδα εικονικού φαρμάκου [131].

Η θεραπεία των διαβητικών ασθενών τύπου 2 με ρεσβερατρόλη (3,54Μ την ημέρα για 45 ημέρες) μείωσε τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα νηστείας, καθώς και την HB-A1c και βελτίωσε αντίσταση στην ινσουλίνη [132].

Οι μετά-αναλύσεις τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο κλινικών δοκιμών βρήκαν θετικές επιδράσεις της παρατεταμένης πρόσληψης ρεσβερατρόλης στον σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 ασθενείς, και συγκεκριμένα στη μείωση της συστολικής αρτηριακής πίεσης [133], στα επίπεδα των τριγλυκεριδίων [134] καθώς και στα επίπεδα HbA1c και της κρεατινίνης [134].

Δεν βρέθηκαν επιδράσεις της πρόσληψης ρεσβερατρόλης στη γλυκόζη νηστείας, τη διαστολική αρτηριακή πίεση, την ινσουλίνη, την LDL και τα επίπεδα της HDL χοληστερόλης [133], σε αντίθεση με άλλες μετά-αναλύσεις που ανέφεραν επιδράσεις μείωσης της γλυκόζης στη χορήγηση ρεσβερατρόλης [135].

Η μετά-ανάλυση έξι μελετών στις οποίες μετείχαν ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ρεσβερατρόλη δεν βρήκε επιδράσεις μείωσης της αρτηριακής πίεσης της ρεσβερατρόλης [136].

Ωστόσο, η μείωση της συστολικής αρτηριακής πίεσης παρατηρήθηκε σε μια υποομάδα που έλαβε θεραπεία με υψηλή δόση ρεσβερατρόλης  [136].

Η πρόσληψη ρεσβερατρόλης και άσκησης δεν βελτίωσε τη μεταβολική ή φλεγμονώδη κατάσταση στους σκελετικούς μυς των ηλικιωμένων ατόμων, και οι συγγραφείς επιπλέον κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι η χρήση της ρεσβερατρόλης μπορεί να μην είναι ευεργετική για το καρδιαγγειακό σύστημα σε ηλικιωμένους άνθρωπος [137, 138, 139, 140].

Οι μελέτες αυτές ενθάρρυναν έντονες συζητήσεις στην επιστημονική και ιατρική κοινότητα [141-147]. Οι επιδράσεις της πρόσληψης ρεσβερατρόλης και της άσκησης διερευνώνται επί του παρόντος σε μια κλινική δοκιμή στην οποία συμμετείχαν 60 καθιστικά άτομα ηλικίας >65 ετών [148].

Πέρα από τις συνθήκες που περιγράφονται παραπάνω, μελλοντικές κλινικές μελέτες μπορεί επίσης να επικεντρωθούν στη διερεύνηση των επιδράσεων της ρεσβερατρόλης σε ισχαιμικές καρδιακές παθήσεις και/ ή στην κολπική μαρμαρυγή [149-152].

Επιπλέον, μελλοντικές μελέτες μπορεί επίσης να χρειαστούν για να προσδιοριστούν λεπτομερέστερα οι επιδράσεις της ρεσβερατρόλης στη χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια [153], που αντιπροσωπεύουν ένα σοβαρό κλινικό πρόβλημα [154].

Πρόσθετες αναθεωρήσεις που επισημαίνουν τις διαφορετικές πτυχές της ρεσβερατρόλης στο αγγειακό σύστημα είναι π.χ., οι αναφορές [155-166].

Πολυάριθμες μελέτες in vitro και μελέτες σε προκλινικά μοντέλα κατέδειξαν αγγειοπροστατευτικές επιδράσεις της ρεσβερατρόλης. Η ρεσβερατρόλη είναι καλά ανεκτή, τόσο σε πειραματόζωα όσο και σε ανθρώπους, και τα θετικά αποτελέσματα της ρεσβερατρόλης που παρατηρούνται σε προκλινικά μοντέλα που περιλαμβάνονται π.χ., ανακούφιση του οξειδωτικού στρες και φλεγμονή, ενίσχυση της μεταβολικής ικανότητας, αυξημένη ΝΟ σύνθεση, καταστολή του πολλαπλασιασμού VSMC, και επαγωγή της αυτοφαγίας. Οι κλινικές μελέτες σε ανθρώπους διαφέρουν σημαντικά στις δόσεις της ρεσβερατρόλης καθώς και στη διάρκεια της θεραπείας.

Συνολικά, οι πιο έντονες επιδράσεις της ρεσβερατρόλης περιλάμβαναν μείωση του σωματικού βάρους σε παχύσαρκους ασθενείς και εν μέρει μείωση της συστολικής αρτηριακής πίεσης, καθώς και στη γλυκόζη νηστείας στο αίμα και στα επίπεδα της HbA1c σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη σε ορισμένες κλινικές δοκιμές.

Επί του παρόντος εντατικά μελετημένα θέματα περιλαμβάνουν π.χ., την αξιολόγηση των επιπτώσεων της συνδυασμένης χρήσης της ρεσβερατρόλης και την άσκηση σε ηλικιωμένα καθιστικά άτομα, καθώς και τη βελτιστοποίηση της δόσης- και το χρονικό πλαίσιο της χρήσης της ρεσβερατρόλης.

5. Η επίδραση της ρεσβερατρόλης στο μεταβολικό σύνδρομο

Στην ανασκόπηση της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους  Alice Chaplin και συνεργάτες [167] με τίτλο: «Η ρεσβερατρόλη, το μεταβολικό σύνδρομο και το εντερικό μικροβίωμα», αναλύοντας τις μελέτες των Huang P.L. … Les F. και συνεργατών [168-343], οι συντάκτες της ανασκόπησης αυτής περιγράφουν: «Το μεταβολικό σύνδρομο είναι ένα σύμπλεγμα τουλάχιστον τριών από τις πέντε ακόλουθες μεταβολικές μεταβολές: Κεντρική παχυσαρκία, υψηλή γλυκόζη αίματος, υψηλή αρτηριακή πίεση, τριγλυκερίδια υψηλού ορού και λιποπρωτεΐνη χαμηλής πυκνότητας ορού (LDL), η παρουσία της οποίας αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακών παθήσεων και διαβήτη τύπου 2 [168].

5.1 Η επίδραση της ρεσβερατρόλης στην συσσώρευση λίπους

Από την ανακάλυψη των επιδράσεων της ρεσβερατρόλης στο SIRT1, έχουν διεξαχθεί πολλές άλλες μελέτες για τον προσδιορισμό των δυνατοτήτων της ρεσβερατρόλης στη θεραπεία της παχυσαρκίας. Μελέτες που έχουν διεξαχθεί σε κυτταρικά συστήματα μέχρι στιγμής έχουν δείξει ότι η επίδραση της ρεσβερατρόλης κατά της παχυσαρκία αποδίδεται στις δράσεις της στα

(1) προ-αδιποκύτταρα, συμπεριλαμβανομένης της επαγωγής της απόπτωσης και της αναστολής του πολλαπλασιασμού και της διαφοροποίησης [169, 170]·

(2) στα ώριμα λευκά λιποκύτταρα, συμπεριλαμβανομένης της ενεργοποίησης της λιπόλυσης, της αναστολής της de novo λιπογένεσης και της προώθησης των καφέ χαρακτηριστικών των λιποκυττάρων [170, 172, 173, 174, 175], και

(3) στα καφέ λιποκύτταρα, στα οποία προκαλείται η έκφραση των γονιδίων της πρωτεΐνης αποσύνδεσης-1 και των τυπικών καφέ-φαινοτύπων [176].

Μελέτες σε τρωκτικά δείχνουν ότι η ρεσβερατρόλη που προκαλείται από τη μείωση της λιπώδους μάζας εξηγείται εν μέρει τόσο από την ενεργοποίηση της λιπόλυσης μέσω της λιπώδης λιπάσης τριγλυκεριδίων, όσο και από την αναστολή της λιπογένεσης de novo με τον έλεγχο της έκφρασης των λιπογονικών ενζύμων που μεσολαβούν από τον παράγοντα μεταγραφής, το ρυθμιστικό στοιχείο στερόλης-δεσμευτική πρωτεΐνη-1γ [177, 178, 179, 180].

Επιπλέον, η ενεργοποίηση του καφέ λιπώδους ιστού και η επαγωγή καφέ-όπως λιποκύτταρα σε λευκό λιπώδη ιστό (browning) φαίνεται να συμβάλλουν στη μείωση του σωματικού λίπους σε τρωκτικά που έχουν υποστεί επεξεργασία με ρεσβερατρόλη [174, 176, 181].

Στους ανθρώπους, ωστόσο, οι περισσότερες από τις έρευνες που δημοσιεύθηκαν μέχρι τώρα δείχνει την έλλειψη σημαντικής επίδρασης στην συσσώρευση λίπους του σώματος και στο σωματικό βάρος [170, 182, 183].

Παρά το γεγονός αυτό, το μέγεθος των λιποκυττάρων μειώθηκε, πράγμα που σημαίνει ότι ο λιπώδης ιστός τροποποιήθηκε από την πρόσληψη της ρεσβερατρόλης, ακόμη και αν σε μικρό βαθμό [184].

Επιπλέον, δύο μελέτες που εξετάζουν την επίδραση των συμπληρωμάτων ρεσβερατρόλης σε ασθενείς με μεταβολικό σύνδρομο έδειξαν διαφορετικά αποτελέσματα.  

Ενώ οι Kjœr et al. [184] δεν ανέφεραν επιδράσεις στη σύνθεση του σώματος με δόσεις των 150 mg και 1000 mg, η Méndez del Villar et al. [185] έδειξε μείωση της λιπώδους μάζας, της περιφέρειας μέσης, του δείκτη μάζας σώματος και του σωματικού βάρους μετά τη λήψη 500 mg τρεις φορές την ημέρα.

Ωστόσο, οι ασθενείς με μη αλκοολική λιπώδη ηπατική νόσο (NAFLD) ή διαβήτη τύπου 2 δεν παρουσίασαν αλλαγές όσον αφορά την λιπώδη μάζα ή το σωματικό βάρος μετά την πρόσληψη ρεσβερατρόλης [186-189].

5.2 Η ρεσβερατρόλη στην δυσανεξία στη γλυκόζη και στην αντίσταση στην ινσουλίνη

Καθώς αποδείχθηκε ότι η ρεσβερατρόλη βελτιώνει την ευαισθησία στην ινσουλίνη ενεργοποιώντας το AMPK [190], πολλές μεταγενέστερες μελέτες αξιολόγησαν τη χρήση της πολυφαινόλης αυτής, στη διαχείριση του ελέγχου της γλυκόζης και στον σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, ο κίνδυνος του οποίου αυξάνεται υπό την εμμονή της δυσανεξίας στη γλυκόζη.  

Η ρεσβερατρόλη ενεργοποιεί τα συστατικά ινσουλίνο-σηματοδότησης του υποδοχέα ινσουλίνης-υπόστρωμα-1 και του Akt [191, 192] και μειώνει την έκφραση των αδιποκινών που επηρεάζουν την ευαισθησία στην ινσουλίνη, συμπεριλαμβανομένης της αδιπονεκτίνης [194], αντιστιτίνης, και ρετινόλη-δεσμευτικής πρωτεΐνη 4 [193].

Η ρεσβερατρόλη ενισχύει την πρόσληψη γλυκόζης που διεγείρεται από την ινσουλίνη σε καλλιεργημένα κύτταρα και, in vivo, μειώνει τη γλυκαιμία, την ινσουλιναιμία και βελτιώνει την αντίσταση στην ινσουλίνη σε ποντίκια ανθεκτικά στην ινσουλίνη που προκαλείται από τη διατροφή [190,192, 195].

Επιπλέον, η πολυφαινόλη αυτή προστατεύει από τις διαβητικές επιπλοκές, όπως διαβητική νεφροπάθεια, διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια και την υπέρταση που προκαλείται από τον διαβήτη [196, 197, 198, 199].

Κατά την εξέταση των επιπτώσεων της ρεσβερατρόλης σε ένα ανθρώπινο περιβάλλον, κλινικές δοκιμές έχουν διεξαχθεί για να διασαφηνίστε την πιθανή δράση της για την ομοιόσταση της γλυκόζης σε άτομα με διαφορετικούς βαθμούς μεταβολής της ομοιόστασης της γλυκόζης, από νορμογλυκαιμία σε διαβήτη τύπου 2.

Σε μη διαβητικά άτομα, τέσσερις μελέτες δεν ανέφεραν αλλαγές στην ευαισθησία στην ινσουλίνη και τα επίπεδα ινσουλίνης και γλυκόζης μετά από συμπληρώματα ρεσβερατρόλης [200, 201, 202, 203].

Ωστόσο, σε άλλες μελέτες, παρατηρήθηκε μείωση της κυκλοφορούντος γλυκόζης, βελτιωμένη βαθμολογία εκτίμησης-ινσουλίνης (HOMA-IR) στην ομοιοστατική αξιολόγηση μοντέλου (HOMA-IR) και καταστολή της μεταγευματικής ανταπόκρισης στη γλυκαγόνη μετά τη συμπλήρωση με δόση ρεσβερατρόλης για 30 ημέρες σε παχύσαρκα μη διαβητικά άτομα [204, 205].

Ωστόσο, σε διαβητικούς ασθενείς τύπου 2, ήταν αναποτελεσματική στη βελτίωση της ευαισθησίας στην ινσουλίνη μετά το ίδιο πρωτόκολλο συμπληρωμάτων. Πιθανολογήθηκε ότι η έλλειψη επίδρασης θα μπορούσε να οφείλεται στην αλληλεπίδραση που διαπιστώθηκε μεταξύ των επιπέδων μετφορμίνης και διυδρορεσβερατρόλης [191].

Μια ευεργετική επίδραση αλλά με δυσανεξία στη γλυκόζη ή στον διαβητικό τύπο 2, περιγράφονται σε μελέτες [206, 207, 208, 209], ακόμη και σε χαμηλές δόσεις [207], ενώ και μεικτά αποτελέσματα περιγράφονται σε άλλες. Ομοίως, τα μικτά αποτελέσματα αναφέρονται επίσης σε άτομα με μεταβολικό σύνδρομο.

Πραγματοποιήθηκαν αρκετές μετά-αναλύσεις για να διαφωτιστεί η ασυνέπεια των προαναφερθέντων αποτελεσμάτων. Σε μια πρώιμη μετά-ανάλυση 11 μελετών, ο Liu et al. κατέληξε στο συμπέρασμα ότι δεν υπήρξε καμία επίδραση στα γλυκαιμικά μέτρα σε μη διαβητικούς συμμετέχοντες [210].

Μεταξύ των διαβητικών ασθενών τύπου 2, το Hausenblas et al. [211] προσδιόρισε ευεργετική επίδραση στην γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη A1c, αλλά όχι στη γλυκόζη, την ινσουλίνη και το HOMA-IR.

Πιο πρόσφατα, μια μετά-ανάλυση που περιελάμβανε εννέα μελέτες έδειξε ευεργετική επίδραση στα επίπεδα γλυκόζης και ινσουλίνης και HOMA-IR, η οποία ήταν ιδιαίτερα πιο ευνοϊκή για συγκεκριμένες δόσεις ανά ημέρα [212].

Το μέγεθος του δείγματος και η διάρκεια των δοκιμών ήταν τέτοιο, κατέληξε στο συμπέρασμα, ότι η ρεσβερατρόλη μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία του διαβήτη, μόνη της ή σε συνδυασμό με τις τρέχουσες αντιδιαβητικές θεραπείες [199, 213].

5.3 Η επίδραση της ρεσβερατρόλη στην υψηλή αρτηριακή πίεση

Το υπερβολικό βάρος συνδέεται με την υψηλή αρτηριακή πίεση, η οποία αποτελεί σημαντικό παράγοντα κινδύνου για καρδιαγγειακές παθήσεις. Τα συμπληρώματα ρεσβερατρόλης μειώνουν την αρτηριακή πίεση σε ζωικά μοντέλα υπέρτασης.

Διάφοροι μηχανισμοί εμπλέκονται στη διαμόρφωση της αρτηριακής πίεσης με ρεσβερατρόλη, συμπεριλαμβανομένης της φωσφορυλίωσης της AMPK, τα αυξημένα επίπεδα μονοξειδίου του αζώτου (NO), την ενεργοποίηση SIRT1 και μειωμένη παραγωγή αντιδραστική ειδών οξυγόνου (ROS) με τη ρύθμιση της οξειδάσης του δινουκλεοτιδίου του νικοτιναμιδίου της φωσφορικής αδενίνης, του υπεροξειδίου της δισμουτάσης 2 και της αναγωγάσης γλουταθειόνης [214, 215, 216, 217].

Σε κλινικές δοκιμές, έχει αναφερθεί μείωση της αρτηριακής πίεσης με συμπληρώματα ρεσβερατρόλης σε άτομα με παχυσαρκία [204], NAFLD [218], ή διαβήτη τύπου 2 [219 220, 221, 222, 223], ενώ μερικές δεν έδειξαν σημαντικά αποτελέσματα [224, 225, 226].

Σύμφωνα με αυτές τις αναλύσεις, μια ευεργετική επίδραση των συμπληρωμάτων ρεσβερατρόλης στην αρτηριακή πίεση παρατηρείται όταν η επίδραση αναλύεται μεταξύ διαβητικών ασθενών [227] ή υπέρβαρων και παχύσαρκων ατόμων [228].

Επιπλέον, παρά την αναφορά καμίας αλλαγής στην αρτηριακή πίεση, τα συμπληρώματα ρεσβερατρόλης βελτιώνουν την ενδοθηλιακή δυσλειτουργία σε παχύσαρκα άτομα [226], η οποία παρατηρείται επίσης σε υπερτασικούς ασθενείς [229] και άτομα με ήπια υπέρταση [230].

5.4 Η επίδραση της ρεσβερατρόλης στα επίπεδα της ολικής, της LDL και της HDL χοληστερόλης

Η επίδραση της ρεσβερατρόλης στα κυκλοφορούντα επίπεδα της ολικής, χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης (LDL), και HDL χοληστερόλης έχει αξιολογηθεί.

Πιστεύεται ότι η ρεσβερατρόλη μπορεί να επηρεάσει τη χοληστερόλη αυξάνοντας τη σύνθεση και την εκροή των χολικών οξέων, μειώνοντας τη σύνθεση της ηπατικής χοληστερόλης και αυξάνοντας την εκροή της χοληστερόλης [231, 232, 233].

Μια μείωση της επίδρασης των συμπληρωμάτων ρεσβερατρόλης στις συγκεντρώσεις της LDL και της ολικής χοληστερόλης στο πλάσμα έχει αναφερθεί σε μελέτες στις οποίες η ένωση χορηγείται μέσα σε ένα φυτικό εκχύλισμα ή όταν συνδυάζεται με έναν άλλο nutraceutical [234, 235, 236].

Εκτός από την πιθανή ικανότητά της να επηρεάσει τα επίπεδα χοληστερόλης, η ρεσβερατρόλη έχει αποδειχθεί ότι αναστέλλει την LDL και την οξείδωση της HDL in vitro [233] και μειώνει τα οξειδωμένα επίπεδα της LDL χοληστερόλης στο πλάσμα [236].

5.5 Ρόλος των μεταβολιτών της ρεσβερατρόλης στο μεταβολικό σύνδρομο

Οι περισσότερες από τις μελέτες που ασχολούνται με τις πιθανές ευεργετικές επιδράσεις της ρεσβερατρόλης στο μεταβολικό σύνδρομο χρησιμοποιούν trans-ρεσβερατρόλη.

Ωστόσο, in vivo επιδράσεις δεν μπορούν να αποδοθούν αποκλειστικά σε αυτό το μόριο, καθώς είναι πιθανό ότι εμπλέκονται και μεταβολίτες της ρεσβερατρόλης.

Όπως περιγράφεται παραπάνω, κατά την πρόσληψη, διάφοροι μεταβολίτες ρεσβερατρόλης μπορούν να παραχθούν στο σώμα, συμπεριλαμβανομένων του γλυκουρονίδιου piceid, και η θειικό ρεσβερατρόλη, διυδρορεβερατρόλη και άλλα παράγωγα που παράγονται από μικροβίωμα του εντέρου, και piceatannol, μεταξύ άλλων. Ένας από τους πιο μελετημένους μεταβολίτες ρεσβερατρόλης είναι piceid, η οποία δείχνει υψηλότερη βιοδιαθεσιμότητα από τη ρεσβερατρόλη.

Όπως περιγράφεται για τη ρεσβερατρόλη, το γλυκουρονίδιο piceid δείχνει αντιοξειδωτικές και αντιφλεγμονώδεις δραστηριότητες και συμμετέχει μαζί με την ρεσβερατρόλη σε πολλούς από τους περιγραφόμενους μοριακούς στόχους, συμπεριλαμβανομένων SIRT1, NF-κβ, και NRF2.

Είναι ενδιαφέρον ότι, η αντιοξειδωτική του δραστηριότητα είναι υψηλότερη από εκείνη της ρεσβερατρόλης [237]. In vivo, η θεραπεία με πικείδες μειώνει την αντίσταση στην ινσουλίνη, την στεάτωση και τη δυσλιπιδαιμία [238, 239, 240]. Όσον αφορά τα συζευγμένα μόρια της ρεσβερατρόλης, υπάρχουν λίγα δεδομένα σχετικά με τις πιθανές μεταβολικές επιδράσεις τους.

Τα γλυκουρονίδια και τα θειικά άλατα της ρεσβερατρόλης αναστέλλουν τη συσσώρευση τριακυλγλυκερόλης στη διαφοροποίηση των λιποκυττάρων και της έκφρασης της adipokine σε ώριμα λιποκύτταρα [241, 242].

Επιπλέον, τα γλυκουρονίδια ρεσβερατρόλης φαίνεται να έχουν μεγαλύτερη πιθανότητα μείωσης της επίδρασης της χοληστερόλης [231] σε σύγκριση με τη ρεσβερατρόλη, ενώ τα θειικά άλατα ρεσβερατρόλης αναστέλλουν την παραγωγή NO και ασκούν διαφοροποιημένη επίδραση σε σύγκριση με τα γλυκουρονίδια στις ελεύθερες ρίζες και τη δραστηριότητα COX, στην επαγωγή NF-κβ  και την προ-φλεγμονώδη αναστολή της έκφρασης των κυτοκινών [243, 244].

Θα ήταν ενδιαφέρον να διευκρινιστεί εάν οι μεταβολίτες ρεσβερατρόλης που παράγονται από  τα βακτήρια του εντέρου είναι σε θέση να προκαλέσουν ευεργετικά αποτελέσματα, ιδιαίτερα λαμβάνοντας υπόψη τις υψηλές συγκεντρώσεις της διυδρορεσβερατρόλης και των παραγώγων της που ανιχνεύονται στο πλάσμα και τους ιστούς [245, 246].

Υπάρχουν μόνο περιορισμένα δεδομένα σχετικά με τις επιδράσεις της διυδρορεσβερατρόλης, 3,4′-διυδροξυ-τρανς-στιλβενίνη και λουνουλαρίνης σε παραμέτρους που σχετίζονται με το μεταβολικό σύνδρομο.

Η διυδροβερατρόλη παρουσιάζει σημαντική αντιοξειδωτική δράση [247, 248], μειώνει την έκφραση της πρωτεΐνης-4, που δεσμεύει τα λιπαρά οξέα, και εμπλέκεται στην πρόσληψη λιπαρών οξέων σε ανθρώπινα μακροφάγα που έχουν υποστεί επεξεργασία με την οξειδωμένη LDL [249] και διεγείρει την οξείδωση των λιπαρών οξέων σε ανθρώπινους ινοβλάστες [250].

Η λουνουλαρίνη μειώνει την έκφραση των προφλεγμονωδών μεσολαβητών στα ενδοθηλιακά κύτταρα σε απάντηση στο LPS [251, 252], και 3,4′-διυδροξυ-trans-stilbene ενεργοποιεί την AMPK, προκαλεί πρόσληψη γλυκόζης σε πειράματα κυτταρικής σειράς C2C12 και μειώνει την έκφραση PPARg και την αντίσταση στα 3T3-L1 adipoctes. Παρουσιάζει δε μεγαλύτερη επίδραση από την ρεσβερατρόλη.

 Συλλογικά, τα αποτελέσματα αυτά δείχνουν ότι τα βακτήρια του εντέρου από όπου προέρχονται οι μεταβολίτες της ρεσβερατρόλης θα μπορούσαν να συμμετέχουν στην επίδραση των συμπληρωμάτων της ρεσβερατρόλης για τις μεταβολικές μεταβολές του μεταβολικού συνδρόμου, και, κατά συνέπεια, το έντερο και η σύνθεση του μικροβιώματος του φαίνεται να είναι καθοριστικός.

6. Η Φλεγμονή, οξειδωτικό στρες και η ρεσβερατρόλη

6.1 Η επίδραση της ρεσβερατρόλης στη φλεγμονή

Μελέτες έχουν δείξει ότι η ρεσβερατρόλη ασκεί μια αντιφλεγμονώδη δράση, και έχουν αποδείξει την ικανότητά της να αναστέλλει την παραγωγή προ-φλεγμονωδών κυτοκινών, καθώς και τη δραστηριότητα των κυκλο-οξυγενάσεων (COX)-1 και -2 και την inducible NO συνθάση.

Αυτή η αντιφλεγμονώδης δράση διαμεσολαβείται κυρίως από την ικανότητα της να αναστέλλει την μεταγραφική δραστηριότητα του πυρηνικού παράγοντα kappa beta (NF-kβ)και της πρωτεΐνης ενεργοποιητή-1 [253], και μπορεί επίσης να αποδοθεί στη διαμορφωτική επίδραση που ασκεί στην έκφραση των microRNAs είτε με αντιφλεγμονώδη είτε με προφλεγμονώδη ρόλο [254].

Σε αυτό το πλαίσιο, έχει αποκαλυφθεί ότι η ρεσβερατρόλη μπορεί να μειώσει τη χρόνια χαμηλής έντασης φλεγμονή, η οποία χαρακτηρίζεται από συσσώρευση μακροφάγων στον λιπώδη ιστό και την ανώμαλη παραγωγή κυτοκινών.

Για παράδειγμα, στα λιποκύτταρα μουρίνης και στον ανθρώπινο λιπώδη ιστό μειώνει την έκκριση της πρωτεΐνης-1 [255], του παράγοντα νέκρωσης του όγκου-α  (TNF-α), και των ιντερλευκινών (Il)-1β, -6, και -8 [256, 257, 258], καθώς και την παραγωγή προσταγλανδίνης Ε2 [259 ], και την έκφραση του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα [260].

In vivo, η πρόσληψη ρεσβερατρόλης αντιστρέφει τη φλεγμονή που σχετίζεται με την παχυσαρκία σε γενετικά επαγόμενους παχύσαρκους αρουραίους [261] και παχύσαρκα τρωκτικά και πιθήκους που προκαλείται από τη διατροφή [262, 263, 264, 265].

Επιπλέον, αρκετές ανθρώπινες μελέτες έχουν αναφέρει ότι η ρεσβερατρόλη μπορεί ακόμη και να έχει οξεία αντιφλεγμονώδη δράση σε υγιή άτομα. Για παράδειγμα, η πρόσληψη ενός μόνο εκχυλίσματος σταφυλιού μειώνει τα επίπεδα Ιl-1β στο πλάσμα που προκαλούνται από ένα γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά και υψηλής περιεκτικότητας σε υδατάνθρακες και, είναι ενδιαφέρον, τα επίπεδα ενδοτοξίνης στο πλάσμα [266].

Σε διαβητικούς και υπερτασικούς ασθενείς τύπου 2, τα συμπληρώματα εκχυλίσματος σταφυλιών μακροπρόθεσμα, μειώνουν τα επίπεδα ορού Il-6 και αλκαλικής φωσφατάσης και μεταβάλλουν την έκφραση των προφλεγμονωδών γονιδίων και των micRNA στα μονοπυρηνικά κύτταρα του περιφερικού αίματος [267].

Οι μετά-αναλύσεις των τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών δείχνουν ότι η θεραπεία με ρεσβερατρόλη μειώνει τα επίπεδα της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης και εκείνη του TNF-α  μεταξύ των παχύσαρκων ατόμων, επιβεβαιώνοντας την αντιφλεγμονώδη δράση της ρεσβερατρόλης [268].

Είναι ενδιαφέρον ότι, η προ-φλεγμονώδης κατάσταση που εμφανίζεται σε διαβητικές επιπλοκές, όπως διαβητική νευροπάθεια και νεφροπάθεια, φαίνεται επίσης να αναστέλλεται από ρεσβερατρόλη [269, 270, 271].

6.2 Η επίδραση της ρεσβερατρόλης στο οξειδωτικό στρες

Η ρεσβερατρόλη ασκεί μια αντιοξειδωτική δράση, η οποία αποτελεί τη βάση της ευεργετικής επίδρασης αυτής της πολυφαινόλης σε διάφορες μεταβολικές διαταραχές, όπως δυσανεξία στη γλυκόζη, αντίσταση στην ινσουλίνη, και συσσώρευση ηπατικού λίπους.

Οι μηχανισμοί δράσης των αντιοξειδωτικών επιδράσεων της περιλαμβάνουν άμεσους μηχανισμούς, όπως η εξουδετέρωση του ROS και των αντιδραστικών ειδών αζώτου, και έμμεσους μηχανισμούς, όπως η ικανότητα αύξησης της μεταγραφικής δραστηριότητας του πυρηνικού παράγοντα-Ε(2)που σχετίζονται με τον παράγοντα-2 (Nrf2) και το πλαίσιο του διακλάδωσης O [272].

Πειράματα σε κυτταρικές καλλιέργειες που έχουν σχεδιαστεί για να μελετήσουν την επίδραση της ρεσβερατρόλης στις μεταβολές του μεταβολικού συνδρόμου, ιδιαίτερα εκθέτοντας τα κύτταρα σε υψηλή συγκέντρωση γλυκόζης ή σε προφλεγμονώδεις κυτοκίνες, δείχνουν μείωση των επιπέδων ROS σε πολλούς τύπους κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων των αγγειακών ενδοθηλιακών κυττάρων [273, 274], των λιποκυττάρων [258], των μονοκυττάρων [275] και των καρδιομυοκυττάρων [276].

Στους ανθρώπους, η πρόσληψη της ρεσβερατρόλης μειώνει το οξειδωτικό στρες τόσο σε υγιή άτομα όσο και σε ασθενείς με μεταβολικές ασθένειες που χαρακτηρίζονται από υψηλό βαθμό οξειδωτικού στρες.

Η πρόσληψη ενός συμπληρώματος ρεσβερατρόλης ή εκχύλισμα που περιέχει ρεσβερατρόλη αυξάνει τη συνολική αντιοξειδωτική ικανότητα και μειώνει το οξειδωτικό στρες σε υγιή άτομα [234, 235, 277], καθώς και οξειδωτικό στρες που παράγεται από την πρόσληψη ενός γεύματος πλούσιο σε λίπος [267].

Σε διαβητικούς ασθενείς τύπου 2, συμπληρώματα ρεσβερατρόλης μειώνουν τους δείκτες του οξειδωτικού στρες, οι οποίοι συνοδεύονται με βελτίωση της ευαισθησίας στην ινσουλίνη, την αρτηριακή πίεση, και καρδιαγγειακή λειτουργία [278, 279].

Η βελτίωση της ευαισθησίας στην ινσουλίνη και των διαβητικών επιπλοκών που προκαλούνται από τη ρεσβερατρόλη εξηγείται από την ικανότητά της να μειώνει το οξειδωτικό στρες [279, 280, 281].

Δεδομένου ότι η ρεσβερατρόλη είναι ένα σχετικά ασταθές μόριο, έχουν αναπτυχθεί στρατηγικές που αποσκοπούν στην αύξηση της σταθερότητάς του και έτσι την ενίσχυση της ανασταλτικής δράσης της για το οξειδωτικό στρες. Σε αυτό το πλαίσιο, μια ενισχυμένη μείωση του οξειδωτικού στρες σε παχύσαρκα άτομα έχει επιτευχθεί με την πρόσληψη ενός πιο σταθερού παράγωγου ρεσβερατρόλης [282].

7. Ο ρόλος του μικροβιώματος του εντέρου στην υγεία και τις ασθένειες

Το μικροβίωμα του εντέρου, συμπεριλαμβανομένου του ρόλου του στην υγεία και τις ασθένειες, είναι σήμερα ένα από τα θέματα υψηλού ενδιαφέροντος για τη βιοϊατρική έρευνα, λόγω του δυνητικού βασικού ρόλου του στην αιτιολογία και την ανάπτυξη πολλών ασθενειών [283, 284].

Την τελευταία δεκαετία, έχει συσχετιστεί με παθήσεις όπως η παχυσαρκία, ο διαβήτης, οι καρδιαγγειακές παθήσεις και ο καρκίνος, οι οποίες είναι από τις κύριες αιτίες θνησιμότητας και νοσηρότητας παγκοσμίως [285, 286, 287, 288, 289].

Πιο πρόσφατα λόγω των στενών δεσμών του με το μεταβολισμό, έχει τεθεί η υπόθεση ότι το μικροβίωμα του εντέρου είναι ένας από τους βασικούς διαμορφωτές που επηρεάζουν το ανοσοποιητικό σύστημα και τον κίνδυνο μιας νόσου [290].

Επινοήθηκε ακόμη και ως «το ξεχασμένο όργανο» αρχικά [291], λόγω της τεράστιας ποσότητας των διαδικασιών στις οποίες εμπλέκεται, συμπεριλαμβανομένης της επεξεργασίας μη εύπεπτων πολυσακχαριτών από τη διατροφή σε λιπαρά οξέα βραχείας αλυσίδας (SCFA) [292], και ρύθμιση της ενεργειακής ισορροπίας και των ανοσολογικών λειτουργιών [283, 293].

Ο όρος «μικροβίωμα του εντέρου» αναφέρεται στα βακτήρια, τα γενετικά, και τα επίκτητα που βρίσκονται στο γαστρεντερικό σωλήνα [294].

Θεωρείται ευρέως ότι ο αριθμός των μικροοργανισμών είναι πολύ μεγαλύτερος από τα ανθρώπινα κύτταρα (με προτεινόμενη αναλογία 1:10) [295, 296], και 100 φορές την ποσότητα γονιδιωματικού περιεχομένου («μικροβίωμα του εντέρου») [294], γεγονός που οδηγεί αναπόφευκτα στην υπόθεση ότι διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στο σώμα.

Αυτή η νέα εστίαση στο ρόλο του μικροβιώματος του εντέρου για την υγεία και τις ασθένειες έχει οδηγήσει σε μεγάλες μελέτες σε όλο τον κόσμο, συμπεριλαμβανομένου του «Έργου Ανθρώπινου Μικροβιώματος» [297], το οποίο ήταν ουσιαστικά μια επέκταση του προγράμματος ανθρώπινου γονιδιώματος, και του προγράμματος MyNewGut, το οποίο βρίσκεται επί του παρόντος σε εξέλιξη και μεταξύ άλλων επικεντρώνεται στο ρόλο του μικροβιώματος στην ανάπτυξη της διατροφής και των διαταραχών που σχετίζονται με τον εγκέφαλο.

Ο απώτερος στόχος αυτής της νέας «εποχής μικροβίων του εντέρου» είναι να κατανοήσουμε ποια βακτηριακή σύνθεση ορίζει ένα υγιές έντερο, και πώς αυτή η γνώση μπορεί να μεταφραστεί σε αποτελεσματικές και στοχευμένες θεραπείες για ασθένειες στις οποίες φαίνεται να παίζει κύριο ρόλο.

Αρχικά, θεωρήθηκε ότι οι άνθρωποι θα μπορούσαν να χωριστούν σε τρεις κύριους εντεροτύπους με βάση τη σύνθεση του εντέρου τους μικροβίων, εστιάζοντας σε ένα από τα τρία κυρίαρχα γένη: Βακτηριοειδή, Prevotella, και Ruminococcus [298].

Από τότε έχει αποδειχθεί ότι τα βακτήρια του εντέρου τροποποιούνται εύκολα από πολλούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων, της διατροφής, του τρόπου ζωής, της χρήσης φαρμάκων και των λοιμώξεων [284, 299, 300, 301], καθιστώντας τον εντερότυπο ενός ατόμου μια συνεχή μεταβλητή καθ’ όλη τη διάρκεια ζωής τους και ως εκ τούτου η χρήση βακτηριακών συστάδων ως βιοδείκτες για ασθένειες δεν είναι  αποτελεσματικοί όσο προηγουμένως πίστευαν [302].

Αν και εξακολουθεί να συζητείται τι συνιστά μια «υγιή» σύνθεση του μικροβιώματος του εντέρου, έχει αποδειχθεί ευρέως ότι η δισβίωση, η οποία αναφέρεται στην διαταραχή της ποσότητας ή/και της σύνθεσης του «φυσιολογικού» μικροβιώματος του εντέρου ενός ατόμου, συνδέεται έντονα με πολλές κοινές ασθένειες [286, 288, 290, 299].

Οι άνθρωποι που παρουσιάζουν ορισμένες παθήσεις, όπως η παχυσαρκία και το μεταβολικό σύνδρομο ιδιαίτερα, παρουσιάζουν σταθερά χαμηλότερη βακτηριακή ποικιλομορφία και σύνθεση σε σύγκριση με τους υγιείς ομολόγους τους [289, 299, 303, 304, 305, 306, 307, 308].

7.1 Ο αντίκτυπος του εντερικού μικροβιώματος στο μεταβολισμό ενέργειας

Μελέτες που δείχνουν σημαντικές διαφορές μεταξύ του μικροβιώματος του εντέρου των παχύσαρκων έναντι μη παχύσαρκων ατόμων και η διαμόρφωση της ενεργειακής ομοιόστασης από το μικροβίωμα του εντέρου έχει μεγάλο ενδιαφέρον.

Πολλές μελέτες σε ζώα προσφέρουν πιθανές μηχανιστικές απόψεις για το πώς λειτουργεί το μικροβίωμα του εντέρου, και παρόλο που αυτό αποδεικνύεται πιο δύσκολο σε ένα ανθρώπινο περιβάλλον [309], τα στοιχεία εξακολουθούν να δείχνουν το «ξεχασμένο όργανο» ως έναν από τους βασικούς παράγοντες.

Πάνω από μια δεκαετία πριν, προέκυψαν τα πρώτα στοιχεία που δείχνουν ότι τα ποντίκια χωρίς μικρόβια ζύγιζαν σημαντικά λιγότερο και είχαν χαμηλότερη ποσότητα σωματικού λίπους [310, 311, 312].

Από τότε, πολλές μελέτες έχουν δείξει ότι η σύνθεση του μικροβιώματος του εντέρου στην παχυσαρκία είναι διαφορετική σε σύγκριση με τα άπαχα άτομα, και χαρακτηρίζεται από αυξημένα επίπεδα Firmicutes και πολύ μικρότερα επίπεδα των Βακτηριοειδών [313, 314], αυξημένη ικανότητα στη συλλογή ενέργειας από διαιτητικούς πολυσακχαρίτες [311, 315], κάτι που συνδέεται με αυξημένη συσσώρευση λίπους και αντίσταση στην ινσουλίνη [316, 317], καθώς και χαμηλότερα επίπεδα λιπαρών οξέων βραχείας αλυσίδας [309].

Επιπλέον, όλο και περισσότερα στοιχεία δείχνουν τον σημαντικό ρόλο της συστηματικής και λιπώδης φλεγμονής των ιστών στην ανάπτυξη της παχυσαρκίας, του διαβήτη και του μεταβολικού συνδρόμου. Έτσι πολλές μελέτες σύντομα άρχισαν να διερευνούν εάν το μικροβίωμα του εντέρου θα μπορούσε να συμβάλει σε αυτό [318, 319, 320, 321].

Έχει αποδειχθεί ότι οι λιποπολυσακχαρίτες (LPS), που βρίσκονται στην εξωτερική μεμβράνη των gram-αρνητικών βακτηρίων, ενεργοποιούν φλεγμονώδεις οδούς μέσω της σύνδεσης στο σύμπλεγμα υποδοχέων CD14/toll-4 και ότι τα χρόνια υψηλά επίπεδα LPS στο πλάσμα οδηγούν σε αντίσταση στην ινσουλίνη και διαβήτη [321, 322, 323].

Ως εκ τούτου, εικάζεται ότι ορισμένοι παράγοντες (όπως η διατροφή) μπορούν να προωθήσουν τα gram-αρνητικά βακτήρια στο έντερο, προωθώντας τη διαρροή του των LPS μέσω του επιθηλίου του εντέρου. Αυτό οδηγεί σε αύξηση των επιπέδων LPS στο πλάσμα, προκαλώντας αντίσταση στην ινσουλίνη και αυτό είναι γνωστό και ονομάζεται μεταβολική ενδοτοξαιμία [308, 324].

Έτσι, φαίνεται ότι το μικροβίωμα του εντέρου έχει μεγάλο αντίκτυπο τόσο στο περιφερικό όσο και στο κεντρικό επίπεδο όσον αφορά τη συνολική ρύθμιση της ενέργειας, και ως εκ τούτου θεωρείται ως μια πιθανή θεραπευτική στρατηγική για τα άτομα που παρουσιάζουν παχυσαρκία, διαβήτη και / ή μεταβολικό σύνδρομο.

Ένας από τους βασικούς τρόπους χειρισμού του μικροβιώματος του εντέρου είναι μέσω της διατροφής, με έμφαση στην επίδραση των φυσικών πολυφαινολών.

7.2 Η διατροφή ως βασικός διαμορφωτής του μικροβιώματος του εντέρου

Τα μέχρι στιγμής δεδομένα δείχνουν το μικροβίωμα του εντέρου και τα μεταβολικά προϊόντα του ως βασικό παράγοντα στην παχυσαρκία και το μεταβολικό σύνδρομο [285, 286, 287].

Για αυτό τον λόγο το επόμενο βήμα, είναι να προσδιοριστούν οι εύλογοι τρόποι με τους οποίους θα υπάρχει η δυνατότητα να χειραγωγηθεί η βακτηριακή σύνθεση, προκειμένου να επηρεαστεί η φυσιολογία του ξενιστή με ευεργετικό τρόπο.

Τα στοιχεία δείχνουν ότι το μικροβίωμα του εντέρου μπορεί να έχει άμεση σχέση με την διατροφή και την ανάπτυξη της παχυσαρκίας, λόγω της ικανότητάς του για αλλαγή της μικροβιακής σύνθεσης και δραστηριότητας στο έντερο, όπως φαίνεται τόσο σε ποντίκια όσο και σε ανθρώπους [285, 286, 287].

Ως εκ τούτου, είναι σημαντικό να ληφθεί υπόψη η διατροφή ως σημαντικός παράγοντας κατά το σχεδιασμό νέων θεραπειών και στρατηγικών πρόληψης σχετικά με την παχυσαρκία [325, 326, 327].

Οι διατροφικές συνήθειες στο σύνολό τους διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στη διαμόρφωση του μικροβιώματος του εντέρου, κάτι που αποδεικνύεται από το γεγονός ότι άτομα διαφορετικών χωρών έχουν διακριτούς βακτηριακούς πληθυσμούς [328].

Μία από τις πρώτες μελέτες όπου καταγράφηκε το γεγονός αυτό,  πραγματοποιήθηκε από τους De Filippo et al., η οποία έδειξε ότι τα παιδιά σε ένα αγροτικό αφρικανικό χωριό είχαν χαμηλά επίπεδα Firmicutes και υψηλά επίπεδα Βακτηριοειδών σε δείγματα κοπράνων σε σύγκριση με παιδιά από την Ιταλία, τα οποία παρουσίασαν υψηλά επίπεδα Enterobacteriaceae [329].

Επιπλέον, παρόλο που το μικροβίωμα του εντέρου είναι σχετικά σταθερό σε όλη την ενήλικη ζωή στον άνθρωπο [330], μελέτες έχουν δείξει ότι μπορεί να τροποποιηθεί γρήγορα με την δίαιτα [331], με αλλαγές αυτές στην σύνθεση του μικροβιώματος να παρατηρούνται σε λίγες μόνο ημέρες διαιτητικής παρέμβασης [310].

Ωστόσο, φαίνεται ότι αυτό μπορεί να αντιστραφεί γρήγορα, και ως εκ τούτου έχει προταθεί ότι μπορεί να χρειαστεί μια μακροπρόθεσμη (διαιτητική) παρέμβαση προκειμένου να παρατηρηθεί μια σημαντική μετατόπιση στον εντερότυπο ενός ατόμου [332].

Η έρευνα έχει επικεντρωθεί κυρίως στην επίδραση ορισμένων διατροφικών προτύπων, όπως οι δίαιτες υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά και στην λεγόμενη «Δυτική Διατροφή», οι οποίες οδηγούν σε μειωμένη βακτηριακή ποικιλομορφία, σε μεγάλο αριθμό των Firmicutes και Proteobacteria, και σε χαμηλά επίπεδα Bifidobacteria, τα οποία με τη σειρά τους συνδέονται με ένα ευρύ φάσμα παθήσεων, ιδιαίτερα στην παχυσαρκία [332, 334, 334].

Άλλες διατροφικές παρεμβάσεις, όπως η χρήση fructans, υψηλής περιεκτικότητας σε φυτικές ίνες, ειδικά θρεπτικά συστατικά ή πρεβιοτικά έχουν αποδειχθεί ευεργετικές για την προώθηση της βακτηριακής ποικιλομορφίας και την αύξηση των Bifidobacteria στο έντερο. Η συνολική ευεργετική επίδραση στον ξενιστή, επεκτείνεται και στην μείωση της χρόνιας μικροφλεγμονής (χαμηλής ποιότητας φλεγμονή) [303, 331, 334, 335].

Στο πλαίσιο της μελέτης συγκεκριμένων μακροθρεπτικών και μικροθρεπτικών συστατικών, βρίσκουμε αυξημένο ενδιαφέρον για τις επιδράσεις μορίων όπως οι πολυφαινόλες, οι οποίες έχουν την ικανότητα να προκαλέσουν σημαντική μετατόπιση του μικροβιώματος του εντέρου.

Η επίδραση της ρεσβερατρόλης στο μικροβίωμα του εντέρου είναι τεκμηριωμένη και  αυτή η γνώση θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί στο πλαίσιο της παχυσαρκίας και του μεταβολικού συνδρόμου.

7.3 Η ρεσβερατρόλη και το μικροβίωμα του εντέρου

Λόγω της χαμηλής βιοδιαθεσιμότητας της ρεσβερατρόλης, έχει υποτεθεί ότι ένας από τους μηχανισμούς δράσης της είναι μέσω της αλληλεπίδρασής της με το έντερο [336].

Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι η ρεσβερατρόλη προκαλεί αλλαγές στο μικροβίωμα του εντέρου, η οποία θα μπορούσε να οδηγήσει σε χαμηλότερο σωματικό βάρος και σωματικό λίπος, μαζί με βελτιωμένη ομοιόσταση της γλυκόζης και παραμέτρους που σχετίζονται με την παχυσαρκία.

Φαίνεται ότι αυτό θα μπορούσε να είναι είτε με την άμεση διαμόρφωση βακτηριακών πληθυσμών για την προώθηση μιας σύνθεσης που συνδέεται με ένα υγιές φαινότυπο, ή με τη δράση των υποπροϊόντων της, η οποία θα μπορούσε να έχει αντίκτυπο στα γονίδια και τις οδούς που εμπλέκονται στην ενεργειακή ρύθμιση (πίνακας 1).

7.4 Οι μεταβολίτες της ρεσβερατρόλης και μικροβίωμα του εντέρου

Λόγω της αναφερόμενης χαμηλής βιοδιαθεσιμότητας της ρεσβερατρόλης, έχουν διεξαχθεί μερικές μελέτες για να διερευνηθούν οι πιθανές επιδράσεις των μεταβολιτών της, όπως η πισετανόλη [337], μια πολυφαινόλη που παρουσιάζει καλύτερη βιοδιαθεσιμότητα. Ωστόσο, οι μελέτες που έχουν δημοσιευθεί μέχρι στιγμής παρουσιάζουν διαφορετικά αποτελέσματα.

Αφενός, μία ομάδα έδειξε ότι η χορήγηση piceatannol (15 ή 45 mg/kg/ημέρα για έξι εβδομάδες) σε αρουραίους Zucker (fa/fa) έχει μικρή επίδραση στο μικροβίωμα του εντέρου, καθώς και καμία σημαντική επίπτωση στο σωματικό βάρος, το σωματικό λίπος, και τη γλυκόζη και τα λιπίδια ως μεταβολικές παραμέτρους, εκτός από τη μείωση των κυκλοφορούντων μη εστεροποιημένων λιπαρών οξέων και στα περιττώματα όπου ανιχνεύθηκαν Clostridium hathewayi, που ανήκουν στο σύμπλεγμα βουτυρικό-παράγουν Clostridium XIVa [337].

Από την άλλη, μια άλλη μελέτη έδειξε ότι συμπληρώματα piceatannol κάτω από μια διατροφή υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά μείωσε το σωματικό βάρος των ποντικών C57Bl/6N, και ότι τόσο η ρεσβερατρόλη και όσο και γ piceatannol ήταν σε θέση να αποτρέψουν εν μέρει την αύξηση της περιεκτικότητας σε λίπος του σώματος και το μέγεθος των αδιποκυττάρων σε σύγκριση με μια διατροφή υψηλή σε λίπος [338].

Αυτό συνοδευόταν από σημαντικές αλλαγές στο μικροβίωμα του εντέρου, όπου τα ζώα που συμπληρώθηκαν με piceatannol ιδιαίτερα ανακτήθηκαν από τις μεταβολές που προκαλούνται από μια διατροφή υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά, η οποία ήταν ενδιαφέροντα από μια μειωμένη ποσότητα Firmicutes και αυξημένη Βακτηριοειδή [339].

Οι διαφορές στα αποτελέσματα μεταξύ αυτών των δύο μελετών θα μπορούσαν να οφείλονται σε διάφορους λόγους, όπως διαφορετικές συγκεντρώσεις και είδος των συμπληρωμάτων, μαζί με διαφορετική μεταγονιδιωματική επίδραση.

Όπως αναθεωρήθηκε πρόσφατα [340], η διαμόρφωση του μικροβιώματος του εντέρου θεωρείται ως βασική μέθοδος για τη θεραπεία της παχυσαρκίας. Ωστόσο, παρατηρείται ότι η αποτελεσματικότητα αυτής της στρατηγικής είναι ασυνεπής λόγω:

Α) Των εγγενών διαφορών στο μικροβίωμα του εντέρου μεταξύ των ατόμων.

Β) Το 70-90% είναι υποχρεωτικά αναερόβια βακτήρια (Gram-positive, όπως Clostridiume Bifidobacterium, και Gram-negative, όπως τα Bacteroides) που ονομάζονται επίσης «extremeophiles» επειδή η ανάπτυξή τους στην καλλιέργεια απαιτεί εκλεπτυσμένες μικροβιολογικές τεχνικές και είναι τις περισσότερες φορές αδύνατη.

Γ) Επιπλέον, δεν έχει ακόμη καθοριστεί τι είναι μια «ιδανική» σύνθεση μικροβίων του εντέρου και πώς να το χειριστεί κάποιος αποτελεσματικά.

Αν και τα αποτελέσματα μέχρι στιγμής είναι ελπιδοφόρα, απαιτούνται περαιτέρω μελέτες τόσο σε ζώα όσο και σε ανθρώπους. Φαίνεται ότι η ρεσβερατρόλη έχει επίδραση στο μικροβίωμα του εντέρου, με αποτέλεσμα η ρεσβερατρόλη να θεωρείται ως πιθανός υποψήφιος πρεβιοτικών για την προώθηση αλλαγών στη βακτηριακή σύνθεση που σχετίζονται με ένα υγιές φαινότυπο. Ωστόσο, εάν αυτή η αλληλεπίδραση εμπλέκεται σε αρκετές από τις ευεργετικές επιδράσεις στην υγεία που αποδίδονται σε αυτή την πολυφαινόλη δεν έχει ακόμη διευκρινιστεί.

Επί του παρόντος, και εξ όσων γνωρίζουμε, οι περισσότερες μελέτες εξακολουθούν να είναι παρατηρητικές, και σχεδόν όλες σε ζωικά μοντέλα, παρουσιάζοντας ενδιαφέρουσες συσχετίσεις, αλλά λίγες μηχανιστικές ενδείξεις ως προς το πώς ο άξονας του ρεσβερατρόλης-εντέρου μικροβίωμα-μεταβολισμού θα μπορούσε να λειτουργεί.

Ένας από τους πιθανούς μηχανισμούς που προτείνονται από Nohr et al. [341] θα μπορούσε να είναι ότι η ρεσβερατρόλη αντιστρέφει ή αναστέλλει τις επιδράσεις του gram-αρνητικών βακτηρίων που προέρχονται από την διοχέτευση LPS στο έντερο. Εμποδίζει έτσι μια μεταβολή της διαπερατότητας του εντερικού επιθηλίου, και κατά συνέπεια τη μείωση της εντερικής προέλευσης ενδοτοξαιμίας, της επαγόμενης χρόνιας μικροφλεγμονής (χαμηλής ποιότητας φλεγμονή), και της παχυσαρκίας. Ωστόσο, απαιτούνται περισσότερες μελέτες προκειμένου να επιβεβαιωθεί αυτή η ενδιαφέρουσα υπόθεση.

Μια άλλη μελλοντική οδός της μελέτης θα μπορούσε να είναι από την μια και να αναλύσει ταυτόχρονα κανείς από την άλλη  τις πιθανές επιπτώσεις της ρεσβερατρόλης στα λιπαρά οξέα βραχείας αλύσου (SCFA) στο έντερο, δεδομένου ότι οι πρόσφατες μελέτες φαίνεται να δείχνουν ότι, τα υποπροϊόντα της ρεσβερατρόλης, φαίνεται να είναι οι βασικοί παράγοντες λειτουργικότητας των SCFA, τα οποία διαδραματίζουν ρυθμιστικό ρόλο στην κυτταρική ομοιόσταση της ενέργειας.

Η δεύτερη μελλοντική οδός της μελέτης είναι ότι οι αντιοξειδωτικές ιδιότητες των πολυφαινολών μπορούν να προκαλέσουν πλειοτροπικές αντιδράσεις τόσο στο μικροβίωμα όσο και στον ξενιστή. Αξίζει να σημειωθεί ότι η οξειδάση NADPH ήταν upregulated από LPS αλλά καταστέλλεται από τη ρεσβερατρόλη [342].

Η οξειδάση NADPH είναι ένα σύνθετο ένζυμο που συνδέεται με τη μεμβράνη και εμπλέκεται στην ανοσολογική απόκριση, αλλά αναγνωρίζεται επίσης ως παραγωγή υπεροξιδίων και ROS. Λόγω των αντιοξειδωτικών ιδιοτήτων τους, η ρεσβερατρόλη και τα παράγωγά της μπορούν δυνητικά να εξουδετερώσουν τις συνέπειες του ROS που παράγεται από την NADPH-οξειδάση και άλλα ένζυμα που παράγουν ROS.

Υπό αυτή την έννοια, έχει επιβεβαιωθεί πρόσφατα ότι η ρεσβερατρόλη επηρεάζει όχι μόνο το υπεροξειδίο του υδρογόνου που παράγεται από την οξειδάση μονοαμιδίου στα λιποκύτταρα, αλλά και την καταλυτική δραστηριότητα της ίδιας της οξειδάσης [343].

Ως τελική σημείωση, είναι σημαντικό να αναφερθεί ότι οι διαφορές στα αποτελέσματα μεταξύ των μελετών μπορεί να οφείλονται σε διάφορους λόγους:

1. Είδη (ποντίκια εναντίον αρουραίων εναντίον ανθρώπων) και μοντέλο ασθένειας (knock-out, παχύσαρκοι, κ.λπ.)

2. Η μεγάλη ποικιλία στη δοσολογία της ρεσβερατρόλης και τη διάρκεια των συμπληρωμάτων.

3. Η οδός χορήγησης (αναμεμειγμένη σε δίαιτα ή πόσιμο νερό, από του στόματος gavage).

4. Ο συνδυασμός με άλλες ενώσεις (π.χ. quercetin), καθιστώντας δύσκολη την ανάλυση των επιπτώσεων του καθενός.

5. Οι μελέτες διαφέρουν επίσης ως προς τον τρόπο με τον οποίο αναφέρουν τις αλλαγές που παρατηρούνται στη σύνθεση του μικροβιώματος του εντέρου, όπου παρατηρούνται διαφορές είτε σε είδος, γένος ή/και σε επίπεδο φύλλου, καθιστώντας δύσκολη την αποσαφήνιση των επιπτώσεων των αλληλεπιδράσεων πολυφαινολών-μικροβίων σε πρώτη φάση.

Καθίσταται σαφές ότι κινούμαστε προς μια εποχή κατά την οποία θεραπείες και στρατηγικές, ιδιαίτερα διατροφικές παρεμβάσεις όπως η συμπλήρωση ρεσβερατρόλης, για την αντιμετώπιση της παχυσαρκίας και του μεταβολικού συνδρόμου, όπου θα χρειαστεί μια εξατομικευμένη προσέγγιση προσαρμοσμένη στο άτομο, προκειμένου να είναι όσο το δυνατόν πιο αποτελεσματική.

Η σύνθεση του μικροβιώματος του εντέρου είναι ένας σημαντικός παράγοντας που πρέπει να ληφθεί υπόψη σε αυτή την εξίσωση.

Περαιτέρω μελέτες, σε συνδυασμό με την αυξανόμενη γνώση σχετικά με το ρόλο της σύνθεσης του μικροβιώματος του εντέρου, αναπόφευκτα θα παρέχει συναρπαστικές μελλοντικές κατευθύνσεις, όπως στην περίπτωση της ρεσβερατρόλης με βάση τα συμπληρώματα».

8. Η επίδραση της ρεσβερατρόλης στη φλεγμονώδη νόσο του εντέρου

Στην ανασκόπηση της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Sandra Nunes και συνεργάτες [344] με τίτλο: «Ρεσβερατρόλη και φλεγμονώδη νόσο του εντέρου: τα στοιχεία μέχρι στιγμής», αναλύοντας τις μελέτες των Samsami-Kor M και συνεργατών … Samsamikor M και συνεργατών [345-346], οι συντάκτες της ανασκόπησης αυτής περιγράφουν: «Οι κλινικές δοκιμές σε ανθρώπους των πιθανών θεραπευτικών ή, καλύτερα, βελτίωσης των επιδράσεων της ρεσβερατρόλης στην IBD είναι λίγες.

Πρόσφατα, πραγματοποιήθηκε μια τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική δοκιμή που αξιολογεί τις επιδράσεις των συμπληρωμάτων ρεσβερατρόλης στους φλεγμονώδεις βιοδείκτες και την ποιότητα ζωής των ασθενών με UC.

Σε αυτή τη μελέτη, χορηγήθηκε στους ασθενείς δόση ρεσβερατρόλης ανά ημέρα για 6 εβδομάδες. Οι συγγραφείς παρατήρησαν ότι τα επίπεδα στο πλάσμα της υψηλής ευαισθησίας C-αντιδρώσας πρωτεΐνης στην ομάδα που αντιμετωπίζεται με ρεσβερατρόλη μειώθηκαν.

Επιπλέον, τα επίπεδα TNF-α  και NF-κΒ p65 στο πλάσμα μειώθηκαν ως απάντηση στη ρεσβερατρόλη.

Η ποιότητα ζωής αυτών των ασθενών βελτιώθηκε και η βαθμολογία του δείκτη κλινικής κολίτιδας μειώθηκε σημαντικά σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου [345].

Επιπλέον, η οξειδωτική κατάσταση των ασθενών με ήπια έως μέτρια UC ήταν σημαντικά βελτιωμένη, όπου αυξήθηκαν τα επίπεδα του υπεροξειδίου της δισμουτάσης και της συνολικής αντιοξειδωτικής ικανότητας, ενώ τα επίπεδα MDA μειώθηκαν, σε ασθενείς στους οποίο χορηγήθηκε ρεσβερατρόλη [346].

Συνολικά, οι μελέτες αυτές δείχνουν ότι η ρεσβερατρόλη μπορεί να βελτιώσει την ποιότητα ζωής των ασθενών με IBD, και να μειώσει τη φλεγμονή και το οξειδωτικό στρες.

9. Οι αντιγηραντικές και αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες της ρεσβερατρόλης

Στην μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Anna Ratz-Łyko & Jacek Arct [347] με τίτλο: «Η Ρεσβερατρόλη ως ενεργό συστατικό για καλλυντικά και δερματολογικές εφαρμογές: μια αναθεώρηση», αναλύοντας τις μελέτες των Howitz KT και συνεργατών … Chan CM και συνεργατών [348-380], οι συντάκτης της ανασκόπησης αυτής περιγράφουν: «Μια εξαιρετικά συναρπαστική και πολλά υποσχόμενη δραστηριότητας της ρεσβερατρόλης είναι οι αντιγηραντικές ιδιότητες της.

Σύμφωνα με μια μελέτη που δημοσιεύθηκε από τους Howitz et al. [348, 36], αυτή η ένωση μπορεί να παρατείνει τη ζωή των κυττάρων ζύμης Saccharamyces cerevisiae. Όπως παρατήρησαν οι συγγραφείς σε διάφορους οργανισμούς, η μείωση των θερμίδων επιβραδύνει το ρυθμό γήρανσης και μπορεί να αυξήσει την επιβίωση.

Στον Saccharamyces cerevisiaethis η διαδικασία αυτή σχετίζεται με την αύξηση της δραστικότητας του sirtuin, (Sir2, silent information regulator 2), το οποίο είναι ένα ένζυμο που ανήκει στις εξαρτώμενες από NAD+ από-ακετυλάσες των οποίων το δομικό αντίστοιχο στο σώμα όλων των θηλαστικών συμπεριλαμβανομένων των ανθρώπων είναι η πρωτεΐνη SIRT1 [349, 350].

Όπως αποδεικνύεται στις ζύμες, οι sirtuins ενεργούν ως ρυθμιστές του ποσοστού γήρανσης. Οι πρωτεΐνες SIR είναι υπεύθυνες για την απενεργοποίηση της μεταγραφικής δραστηριότητας της χρωματίνης, μπορεί να συμμετέχουν στην επιδιόρθωση του DNA και μπορούν να λειτουργήσουν ως καταπιεστές γονιδίων που είναι υπεύθυνα για την αδιπογένεση και την αποθήκευση λίπους στα κύτταρα, ενώ το sirtuin SIRT1 εμπλέκεται στην αποακετυλίωση του πεπτιδίου p53, προστατεύοντας τα κύτταρα από τον αποπτοτικό θάνατο που εξαρτάται από το p53 [348, 351].

Η ρεσβερατρόλη έχει αποδειχθεί ότι, επηρεάζει τη δραστηριότητα της σιρτουΐνης. Έχει αποδειχθεί ότι η ρεσβερατρόλη μπορεί να παρατείνει τη ζωή του Saccharomyces cerevisiae κατά περίπου 70%, η οποία μπορεί να σχετίζεται με διέγερση της πρωτεΐνης Sir2 κατά τη διάρκεια της μείωσης των θερμίδων στη διατροφή και την επίδραση στη μείωση του λιπώδους ιστού.

Αντίθετα, η ρεσβερατρόλη αυξάνει τη δραστηριότητα του ανθρώπινου SIRT1 in vitro, προστατεύοντας τα κύτταρα από την απόπτωση [348, 352]. Από την των Baur et. Al [353] καθορίζεται ότι η ρεσβερατρόλη είναι σε θέση να ενεργοποιήσει την SIRT1 και έτσι να παρατείνει τη ζωή των ποντικών με διατροφή υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά με τη βελτίωση της μεταβολικής λειτουργίας τους.

Διαπιστώθηκε περαιτέρω ότι η ρεσβερατρόλη διεγείρει την έκφραση και την πολυμεροποίηση της αδιπονεκτίνης στα λιποκύτταρα μέσω της ενεργοποίησης της πρωτεΐνης DsbA-L (δισουλφίδιο-δεσμός Μια πρωτεΐνη που μοιάζει με οξιδωρονακτάση), αποτρέποντας έτσι την παχυσαρκία [354].

Η ρεσβερατρόλη μπορεί επίσης να προστατεύσει το δέρμα από τη φωτογήρανση. Σε in vivo μελέτες σε άτριχα ποντίκια, παρατηρήθηκε ότι η ενιαία εφαρμογή της ρεσβερατρόλης πριν από την έκθεση σε ακτινοβολία UNB, μείωσε σημαντικά το οίδημα του δέρματος και μείωσε την παραγωγή H2O2 που προκαλείται από την UVB, και επίσης να περιορίσει την υπεροξείδωση των λιπιδίων και να μειώσει τη διείσδυση λευκοκυττάρων [355].

Επιπλέον, στην ανθρώπινη καλλιέργεια κερατινοκυττάρων η ρεσβερατρόλη έχει αποδειχθεί ότι εμποδίζει την ενεργοποίηση της οδού NF-κβ που προκαλείται από την UVB [356, 357].

Ο πυρηνικός παράγοντας μεταγραφής kappa B (NF-κΒ) είναι μια πρωτεΐνη που εμπλέκεται στην ενδοκυτταρική σηματοδότηση και την παθογένεση της άμυνας του σώματος και των φλεγμονωδών διεργασιών. Εμφανίζεται φυσικά στο κυτταρόπλασμα των περισσότερων κυττάρων σε ανενεργή μορφή και σχηματίζει συμπλέγματα με πρωτεΐνες πρόδρομων ουσιών, την p50 και p65 και τις ανασταλτικές πρωτεΐνες IkB.

Ελεύθερες ρίζες και αντιδραστικά είδη οξυγόνου (ιδιαίτερα H2O2), κυτοκίνες (IL-1β, IL-2, IL-17, IL-18, TNF-α), UV-light, παθογόνα βακτήρια και ιοί, που ενεργοποιούν τις κινάσες, τα MAPKs (mitogen-ενεργοποιημένες πρωτεϊνικές κινάσες), την πρωτεϊνική κινάση Akt και το σύμπλεγμα της κινάσης IB, την καταλυτική φωσφορυλίωση, την ubiquitination και την πρωτεόλυση των πρωτεϊνών IB, εμπλέκονται στην ενεργοποίηση του ΙΝ-ΙΒ.

Η απελευθέρωση του παράγοντα μεταγραφής NF-κB και η μεταφορά του στον πυρήνα, όπου συμμετέχει στη μεταγραφή γονιδίων που οδηγούν στην φλεγμονώδη αντίδραση των κυττάρων, είναι το αποτέλεσμα αυτής της διαδικασίας.

Ωστόσο, μπορεί να παρεμποδίζεται από δραστηριότητα των πολυφαινολών, οι οποίες παρουσιάζουν όχι μόνο την ικανότητα να αναστέλλουν την ΙkB κινάση, εμποδίζοντας έτσι τη διαδικασία φωσφορυλίωσης και αποικοδόμησης του IkB, αλλά και να μειώσουν την έκφραση των προ-φλεγμονωδών κυτοκινών TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8. Αυτή η δραστηριότητα έχει αποδειχθεί in vitro για τη ρεσβερατρόλη [358, 359, 360].

Η ρεσβερατρόλη, μπορεί να επηρεάσει επιτυχώς την προστασία των ανθρώπινων κερατινοκυττάρων περιορίζοντας την έκφραση του παράγοντα μεταγραφής NF-κB και της φωσφορυλίωσης και της αποικοδόμησης του Ieb που προκαλείται από την ακτινοβολία UVB [357, 360, 361].

Sticozzi et al. [362] έχουν επίσης δείξει ότι η ρεσβερατρόλη in vitro σε δόση 10μM μπορεί να προστατεύσει τα ανθρώπινα κερατινοκύτταρα από τον καπνό του τσιγάρου που προκαλείται από τη μείωση της πρωτεϊνικής έκφρασης του υποδοχέα Β1 και μπορεί να μειώσει αντιδραστικά είδη οξυγόνου και τον σχηματισμό καρβονυλίου που προκαλείται από το κάπνισμα και τον καπνό του τσιγάτου σε ανθρώπινα κερατινοκύτταρα [363].

Επιπλέον, in vitro μελέτες που χρησιμοποιούν κυτταρικές σειρές HaCaT έχουν δείξει ότι η ρεσβερατρόλη προστατεύει τα κερατινοκύτταρα από την ακτινοβολία UVA. Υπό την επίδραση της ακτινοβολίας UVA και άλλων στρεσογόνων παραγόντων, οι ελεύθερες ρίζες και τα αντιδραστικά είδη οξυγόνου, ιδίως το υπεροξείδιο του οξυγόνου και το υπεροξείδιο του υδρογόνου, οδηγούν σε οξειδωτικό στρες [364, 365] (8,50). Ως αποτέλεσμα, τα κερατινοκύτταρα απελευθερώνουν της IL-1 και TNF-α.

Αυτό οδηγεί στην ενεργοποίηση των κινάσεων MAPK που διεγείρουν τη σύνθεση του συμπλέγματος του παράγοντα μεταγραφής AP-1 και ενεργοποιούν τον παράγοντα NF-κB. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα την επαγωγή των μεταλλοπρωτεϊνασών. Μια δραστηριότητα που οδηγεί σε παρεμβολές με ενδοκυτταρικές οδούς σηματοδότησης και καταρράκτες, υπεύθυνους για την έκφραση των γονιδίων που ρυθμίζουν τη διαδικασία της σύνθεσης κολλαγόνου σε ινοβλάστες.

Ως αποτέλεσμα αυτής της διαδικασίας, είναι οι βλάβες του δέρματος από την υποβάθμιση του κολλαγόνου τύπου Ι και ΙΙΙ και την υπερτροφία και την υποβάθμιση της ελαστίνης και του υαλουρονικού οξέος [354, 366, 367].

Ο μηχανισμός της προστατευτικής δραστηριότητας της ρεσβερατρόλης σχετίζεται με την ικανότητά της να εξουδετερώσει το σχηματισμό ελεύθερων ριζών και αντιδραστικών ειδών οξυγόνου και να αποτρέπει τις διεργασίες οξείδωσης των λιπιδίων.

Αυτή η ένωση έχει αποδειχθεί ότι επηρεάζει τη βιωσιμότητα των κερατινοκυττάρων και την πολλαπλασιαστική ικανότητά τους, μειώνει τη συγκέντρωση της μαλονδιαλδεΰδης, και προστατεύει τα αντιοξειδωτικά κυτταρικά ένζυμα όπως το υπεροξειδίο της δισμουτάσης και την υπεροξειδάση της γλουταθειόνης [365].

Επιπλέον, μειώνει την έκφραση των συντελεστών μεταγραφής AP-1 και NF-κB, περιορίζοντας τη διαδικασία υποβάθμισης του κολλαγόνου και της ελαστίνης, και τη φλεγμονή του δέρματος. Για το λόγο αυτό, η ρεσβερατρόλη μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί ως δραστικό συστατικό σε αντιγηραντικά καλλυντικά για την προστασία του δέρματος από τη φωτογήρανση [365, 367, 368, 369].

Η αντιγηραντική δράση της ρεσβερατρόλης παρατηρήθηκε επίσης σε κλινικές μελέτες. Κατά τη διάρκεια μιας κλινικής δοκιμής 12 εβδομάδων σε 55 γυναίκες ηλικίας 40-60 ετών, παρατηρήθηκε ότι η χρήση της κρέμας νύχτας που περιέχει ρεσβερατρόλη (1%), baicalin (0,5%) και βιταμίνη Ε (1%) θα μπορούσε να βελτιώσει την κατάσταση του δέρματος, περιορίζοντας τις αλλαγές που προκαλούνται από τη διαδικασία της φωτογήρανσης.

Η κλινική αξιολόγηση έδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση στη σφριγηλότητα και την ελαστικότητα του δέρματος, εξομάλυνση των λεπτών ρυτίδων και μείωση του αποχρωματισμού μετά από 12 εβδομάδες χρήσης [368]. Οι υπερηχητικές μετρήσεις στην περισωματώδη περιοχή έδειξαν βελτίωση του πάχους του δέρματος κατά 18,9%.

Η επίδραση του παρασκευάσματος που περιέχει ρεσβερατρόλη, βαϊκαλίνη και βιταμίνη Ε σχετίζεται κυρίως με την υψηλή αντιοξειδωτική δράση των εισηγμένων καλλυντικών συστατικών και την επίδρασή τους στην έκφραση γονιδίων όπως η ιμεναξάση-1 (HO-1), ο αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας Α (VEGFA) και το κολλαγόνο III άλφα 1 (COL3A1) [368].

Υπήρξε αύξηση της έκφρασης αιμοξυγενάσης-1 στο επεξεργασμένο δέρμα, η οποία προστάτευσε το κύτταρο από την κυτταροτοξική δράση των ελεύθερων ριζών.

Η έκφραση της Heme οξυγονάσης-1 ενεργοποιεί τον παράγοντα μεταγραφής Nrf2, ο οποίος συνδέεται με το αντιοξειδωτικό στοιχείο απόκρισης (ARE) και κωδικοποιεί δύο ένζυμα: γλουταθειόνη S-τρανσφεράση (glutathione S-transferase) και την NAD(P)H:κινόνη oxidoreductase 1 (NQO1) [364, 367].

Η ενεργοποίηση του NRF2 και του ARE είναι επομένως ένα σημαντικό βήμα στη διαδικασία της αντιοξειδωτικής απόκρισης του κυττάρου. Αυτό καθιστά δυνατή την έκφραση γονιδίων κωδικοποίησης κυτταροπροστατευτικών πρωτεϊνών που εξουδετερώνουν τους ηλεκτροφιλικούς μεταβολίτες που παράγονται από το μετασχηματισμό των ξενοβιοτικών, των ελεύθερων ριζών και των αντιδραστικών ειδών οξυγόνου, και σταθεροποιούν το οξειδωτικό δυναμικό των κυττάρων [369, 370].

Μετά από 12 εβδομάδες της μελέτης, παρατηρήθηκε ότι η μείωση της έκφρασης vRGF επηρέασε άμεσα τη μείωση της αγγειακής διαπερατότητας και επομένως τη μείωση της ερυθρότητας του δέρματος και τη μείωση της φλεγμονής.

Επιπλέον, παρατηρήθηκε μικρή αύξηση στην παραγωγή κολλαγόνου τύπου ΙΙΙ. Αυτή η μελέτη επιβεβαιώνει ότι η ρεσβερατρόλη, baicalin και βιταμίνη Ε μπορεί να επηρεάσει τη μείωση της γήρανσης του δέρματος [368].

Η ομάδα των Buonocore et al. διεξήγαγε μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διπλή-τυφλή μελέτη σε 50 άτομα με συμπλήρωμα διατροφής που περιέχουν ρεσβερατρόλη και προκυανιδίνη.

Παρατηρήθηκε ότι, μετά από 60 ημέρες θεραπείας η ενυδάτωση του δέρματος και την ελαστικότητα είχε βελτιωθεί, ενώ η τραχύτητα του δέρματος και το βάθος των ρυτίδων είχαν μειωθεί. Αυτή η μελέτη επιβεβαιώνει ότι τα συμπληρώματα ρεσβερατρόλης μπορεί να βελτιώσουν τις παραμέτρους του δέρματος και ενεργούν στην αντιγήρανση [371].

Η μελέτη των Gonçalves et al. [372] αξιολόγησε τις επιδράσεις των τοπικών σκευασμάτων που περιέχουν trans-ρεσβερατρόλη στην ανάκτηση και αναζωογόνηση του δέρματος των αρουραίων μετά από χημική επίδραση.

Διαπιστώθηκε ότι η ρεσβερατρόλη αύξησε το δερματικό και επιδερμικό πάχος μέσω της επίδρασης στη μεγαλύτερη παραγωγή κολλαγόνου, η οποία μπορεί να αυξήσει τη σφριγηλότητα και την ελαστικότητα του δέρματος, και να οδηγήσει σε αναζωογόνηση του δέρματος, καθώς και στην μείωση των ρυτίδων [372].

Η ρεσβερατρόλη έχει επίσης την ικανότητα να μειώσει το ερύθημα [373]. Μια σύνθεση από πολυφαινόλες συμπεριλαμβανομένης της ρεσβερατρόλης, του πράσινου τσαγιού και καφεΐνης κατάφερε να μειώσει την ερυθρότητα του προσώπου σε 16 άτομα κατά τη διάρκεια 8-12 εβδομάδες με καθημερινή εφαρμογή.

Στους περισσότερους ασθενείς, η σύνθεση μείωσε με ασφάλεια την ερυθρότητα του προσώπου μετά από 6 εβδομάδες εφαρμογής.

11. Οι ιδιότητες της ρεσβερατρόλης κατά της ακμής

Η ακμή (Acne vulgaris) είναι μια χρόνια και κοινή δερματολογική ασθένεια. Χαρακτηρίζεται από την εμφάνιση μη φλεγμονωδών βλαβών (comedones) και φλεγμονωδών εκφυλισμών (βλατίδες, φλύκταινες) στις σμηγματορροϊκές περιοχές.

Υπάρχουν πολλοί λόγοι για την ακμή, αλλά τρεις κύριοι μπορούν να διακριθούν: αυξημένη παραγωγή σμήγματος, υπερκεράτωση των τριχοθυλακίων (επιδερμική υπερπλοήγηση), καθώς και αποικισμός του βακτηρίου Propionibacterium acnes [374, 375].

Η ρεσβερατρόλη έχει επίσης τη δυνατότητα να περιορίσει την ακμή vulgaris κυρίως χάρη στις αντιβακτηριακές ιδιότητες κατά Propionibacterium acnes και μειώνει την παραγωγή σμήγματος [376].

Η μελέτη των Fabbrocini et al. [377] έδειξε ότι η ρεσβερατρόλη που περιέχεται σε υδρογέλη και εφαρμόζεται καθημερινά στο πρόσωπο των 20 ασθενών με ακμή για 60 ημέρες έχει δυνητικό θεραπευτικό αντίκτυπο στην ακμή. Η μέση μείωση της ακμής ήταν 53,75% και η μέση μείωση της μέσης περιοχής των φλεγμονωδών εκφυλισμών ήταν 66,7%.

Καθορίστηκε επίσης ότι η αντιβακτηριακή δράση ρεσβερατρόλης κατά του P. acnes είναι συγκρίσιμη με το υπεροξείδιο του βενζολίου, αλλά χωρίς επιδράσεις της κυτταροτοξικότητας.

Οι συγγραφείς πρότειναν ότι η ρεσβερατρόλη έχει ως εκ τούτου δυναμικό ως ένα νέο θεραπευτικό συστατικό στη θεραπεία της acne vulgaris [378].

Επίσης, πρόσφατες μελέτες [379, 380] επιβεβαιώνουν ότι η ρεσβερατρόλη μπορεί να είναι ένα αποτελεσματικό συστατικό στην φροντίδα για την ακμή του δέρματος και επιπλέον μπορεί να προστατεύσει το δέρμα από την υπεριώδη ακτινοβολία.

Αλλά περαιτέρω κλινικές μελέτες σε αυτόν τον τομέα είναι απαραίτητες για να επιβεβαιώσουν αυτά τα αποτελέσματα.

12. Βιβλιογραφία

  1. Margherita Springer and Sofia Moco, Resveratrol and Its Human Metabolites—Effects on Metabolic Health and Obesity, Nutrients. 2019 Jan; 11(1): 143. doi: 10.3390/nu11010143
  2. Takaoka M. The Phenolic Substances of White Hellebore (Veratrum Grandiflorum Hoes. Fil.) I. Nippon Kagaku Kaishi. 1939;60:1090–1100. doi: 10.1246/nikkashi 1921.60.1090.
  3. Siemann E.H., Creasy L.L. Concentration Of The Phytoalexin Resveratrol In Wine. Am. J. Enol. Vitic. 1992;43:49–52.
  4. St Leger A.S., Cochrane A., Moore F. Factors Associated With Cardiac Mortality In Developed Countries With Particular Reference To The Consumption Of Wine. Lancet. 1979;313:1017–1020. doi: 10.1016/S0140-6736(79)92765-X.
  5. Renaud S., De Lorgeril M. Wine, Alcohol, Platelets, And The French Paradox For Coronary Heart Disease. Lancet. 1992;339:1523–1526. doi: 10.1016/0140-6736(92)91277-F.
  6. Frankel E.N., Waterhouse A.L., Kinsella J.E. Inhibition Of Human Ldl Oxidation By Resveratrol. Lancet. 1993;341:1103–1104. doi: 10.1016/0140-6736(93)92472-6.
  7. Jang M., Cai L., Udeani G.O., Slowing K.V., Thomas C.F., Beecher C.W.W., Fong H.H.S., Farnsworth N.R., Kinghorn A.D., Mehta R.G., et al. Cancer Chemopreventive Activity Of Resveratrol, A Natural Product Derived From Grapes. Science. 1997;275:218–220. doi: 10.1126/science.275.5297.218.
  8. Subbaramaiah K., Chung W.J., Michaluart P., Telang N., Tanabe T., Inoue H., Jang M., Pezzuto J.M., Dannenberg A.J. Resveratrol Inhibits Cyclooxygenase-2 Transcription And Activity In Phorbol Ester-Treated Human Mammary Epithelial Cells. J. Biol. Chem. 1998;273:21875–21882. doi: 10.1074/jbc.273.34.21875.
  9. Wallerath T., Deckert G., Ternes T., Anderson H., Li H., Witte K., Förstermann U. Resveratrol, A Polyphenolic Phytoalexin Present In Red Wine, Enhances Expression And Activity Of Endothelial Nitric Oxide Synthase. Circulation. 2002;106:1652–1658. doi: 10.1161/01.CIR.0000029925.18593.5C.
  10. Park S.-J., Ahmad F., Philp A., Baar K., Williams T., Luo H., Ke H., Rehmann H., Taussig R., Brown A.L., et al. Resveratrol Ameliorates Aging-Related Metabolic Phenotypes By Inhibiting Camp Phosphodiesterases. Cell. 2012;148:421–433. doi: 10.1016/j.cell.2012.01.017.
  11. Howitz K.T., Bitterman K.J., Cohen H.Y., Lamming D.W., Lavu S., Wood J.G., Zipkin R.E., Chung P., Kisielewski A., Zhang L.-L., et al. Small Molecule Activators Of Sirtuins Extend Saccharomyces Cerevisiae Lifespan. Nature. 2014;19:191–196. doi: 10.1038/nature01960.
  12. Baur J.A., Pearson K.J., Price N.L., Jamieson H.A., Lerin C., Kalra A., Prabhu V.V., Allard J.S., Lopez-Lluch G., Lewis K., et al. Resveratrol Improves Health And Survival Of Mice On A High-Calorie Diet. Nature. 2006;444:337–342. doi: 10.1038/nature05354.
  13. Timmers S., Konings E., Bilet L., Houtkooper R.H., Van De Weijer T., Goossens G.H., Hoeks J., Van Der Krieken S., Ryu D., Kersten S., et al. Calorie Restriction-Like Effects Of 30 Days Of Resveratrol Supplementation On Energy Metabolism And Metabolic Profile In Obese Humans. Cell Metab. 2011;14:612–622. doi: 10.1016/j.cmet.2011.10.002.
  14. Lagouge M., Argmann C., Gerhart-Hines Z., Meziane H., Lerin C., Daussin F., Messadeq N., Milne J., Lambert P., Elliott P., et al. Resveratrol Improves Mitochondrial Function And Protects Against Metabolic Disease By Activating Sirt1 And Pgc-1α Cell. 2006;127:1109–1122. doi: 10.1016/j.cell.2006.11.013.
  15. Baur J.A., Sinclair D.A. Therapeutic Potential Of Resveratrol: The In Vivo Evidence. Nat. Rev. Drug Discov. 2006;5:493–506. doi: 10.1038/nrd2060.
  16. Timmers S., De Ligt M., Phielix E., Van De Weijer T., Hansen J., Moonen-Kornips E., Schaart G., Kunz I., Hesselink M.K.C., Schrauwen-Hinderling V.B., et al. Resveratrol As Add-On Therapy In Subjects With Well-Controlled Type 2 Diabetes: A Randomized Controlled Trial. Diabetes Care. 2016;39:2211–2217. doi: 10.2337/dc16-0499.
  17. Walle T., Hsieh F., Delegge M.H., John E., Oatis J., Walle U.K. High Absorption But Very Low Bioavailability Of Oral Resveratrol In Humans. Drug Metab. Dispos. 2004;32:1377–1382. doi: 10.1124/dmd.104.000885.
  18. Yu C., Geun Shin Y., Chow A., Li Y., Kosmeder J.W., Sup Lee Y., Hirschelman W.H., Pezzuto J.M., Mehta R.G., Van Breemen R.B. Human, Rat, And Mouse Metabolism Of Resveratrol. Pharm. Res. 2002;19:1907–1914. doi: 10.1023/A:1021414129280.
  19. Böhmdorfer M., Szakmary A., Schiestl R., Vaquero J., Riha J., Brenner S., Thalhammer T., Szekeres T., Jäger W. Involvement Of Udp-Glucuronosyltransferases And Sulfotransferases In The Excretion And Tissue Distribution Of Resveratrol In Mice. Nutrients. 2017;9:1347. doi: 10.3390/nu 9121347.
  20. Manach C., Milenkovic D., Van De Wiele T., Rodriguez-Mateos A., De Roos B., Garcia-Conesa M.T., Landberg R., Gibney E.R., Heinonen M., Tomás-Barberán F., et al. Addressing The Inter-Individual Variation In Response To Consumption Of Plant Food Bioactives: Towards A Better Understanding Of Their Role In Healthy Aging And Cardiometabolic Risk Reduction. Mol. Nutr. Food Res. 2017;61:1600557. doi: 10.1002/mnfr.201600557.
  21. Bode L.M., Bunzel D., Huch M., Cho G., Ruhland D., Bunzel M., Bub A., Franz C.M., Kulling S.E. In Vivo And In Vitro Metabolism Of Trans-Resveratrol By Human Gut Microbiota. Am. J. Clin. Nutr. 2013;97:295–309. doi: 10.3945/ajcn.112.04 9379.
  22. Tomás-Barberán F.A., Selma M.V., Espín J.C. Interactions Of Gut Microbiota With Dietary Polyphenols And Consequences To Human Health. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 2016;19:471–476. doi: 10.1097/MCO.0000000000000314.
  23. Ritter J.K. Intestinal Ugts As Potential Modifiers Of Pharmacokinetics And Biological Responses To Drugs And Xenobiotics. Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 2007;3:93–107. doi: 10.1517/17425255.3.1.93.
  24. Chen B.-H., Wang C.-C., Hou Y.-H., Mao Y.-C., Yang Y.-S. Mechanism Of Sulfotransferase Pharmacogenetics In Altered Xenobiotic Metabolism. Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 2015;11:1053–1071. doi: 10.1517/17425255.2015. 1045486.
  25. Lamba J.K., Lin Y.S., Schuetz E.G., Thummel K.E. Genetic Contribution To Variable Human Cyp3a-Mediated Metabolism. Adv. Drug Deliv. Rev. 2012;64:256–269. doi: 10.1016/j.addr.2012.09.017.
  26. Mena P., Del Rio D. Gold Standards For Realistic (Poly)Phenol Research. J. Agric. Food Chem. 2018;66:8221–8223. doi: 10.1021/acs.jafc.8b03249.
  27. Swinburn B.A., Sacks G., Hall K.D., Mcpherson K., Finegood D.T., Moodie M.L., Gortmaker S.L. The Global Obesity Pandemic: Shaped By Global Drivers And Local Environments. Lancet. 2011;378:804–814. doi: 10.1016/S0140-6736(11)60813-1.
  28. Tseng Y.H., Cypess A.M., Kahn C.R. Cellular Bioenergetics As A Target For Obesity Therapy. Nat. Rev. Drug Discov. 2010;9:465–481. doi: 10.1038/nrd3138.
  29. Gheldof N., Moco S., Chabert C., Teav T., Barron D., Hager J. Role Of Sulfotransferases In Resveratrol Metabolism In Human Adipocytes. Mol. Nutr. Food Res. 2017;61:1700020. doi: 10.1002/mnfr.201700020.
  30. Jimenez-Gomez Y., Mattison J.A., Pearson K.J., Martin-Montalvo A., Palacios H.H., Sossong A.M., Ward T.M., Younts C.M., Lewis K., Allard J.S., et al. Resveratrol Improves Adipose Insulin Signaling And Reduces The Inflammatory Response In Adipose Tissue Of Rhesus Monkeys On High-Fat, High-Sugar Diet. Cell Metab. 2013;18:533–545. doi: 10.1016/j.cmet.2013.09.004.
  31. Burns J., Yokota T., Ashihara H., Lean M.E.J., Crozier A. Plant Foods And Herbal Sources Of Resveratrol. J. Agric. Food Chem. 2002;50:3337–3340. doi: 10.1021/jf0112973.
  32. Pezzuto J.M. Resveratrol: Twenty Years Of Growth, Development And Controversy. Biomol. Ther. 2018;14:1–14. doi: 10.4062/biomolther.2018.176.
  33. Planas J.M., Alfaras I., Colom H., Juan M.E. The Bioavailability And Distribution Of Trans-Resveratrol Are Constrained By Abc Transporters. Arch. Biochem. Biophys. 2012;527:67–73. doi: 10.1016/j.abb.2012.06.004.
  34. Henry C., Vitrac X., Decendit A., Ennamany R., Krisa S., Mérillon J.-M. Cellular Uptake And Efflux Of Trans -Piceid And Its Aglycone Trans -Resveratrol On The Apical Membrane Of Human Intestinal Caco-2 Cells. J. Agric. Food Chem. 2005;53:798–803. doi: 10.1021/jf048909e.
  35. Riches Z., Stanley E.L., Bloomer J.C., Coughtrie M.W.H. Quantitative Evaluation Of The Expression And Activity Of Five Major Sulfotransferases (Sults) In Human Tissues: The Sult “Pie” Drug Metab. Dispos. 2009;37:2255–2261. doi: 10.1124/dmd.109.028399.
  36. Ung D., Nagar S. Variable Sulfation Of Dietary Polyphenols By Recombinant Human Sulfotransferase (Sult) 1a1 Genetic Variants And Sult1e1. Drug Metab. Dispos. 2007;35:740–746. doi: 10.1124/dmd.106.013987.
  37. Miksits M., Maier-Salamon A., Aust S., Thalhammer T., Reznicek G., Kunert O., Haslinger E., Szekeres T., Jaeger W. Sulfation Of Resveratrol In Human Liver: Evidence Of A Major Role For The Sulfotransferases Sult1a1 And Sult1e1. Xenobiotica. 2005;35:1101–1119. doi: 10.1080/00498250500354253.
  38. Oda S., Fukami T., Yokoi T., Nakajima M. A Comprehensive Review Of Udp-Glucuronosyltransferase And Esterases For Drug Development. Drug Metab. Pharmacokinet. 2015;30:30–51. doi: 10.1016/j.dmpk.2014.12.001.
  39. Rouleau M.M., Audet-Delage Y., Desjardins S., Rouleau M.M., Girard-Bock C., Guillemette C. Endogenous Protein Interactome Of Human Udp-Glucuronosyltransferases Exposed By Untargeted Proteomics. Front. Pharmacol. 2017;8:23. doi: 10.3389/fphar.2017.00023.
  40. Dietrich C.G., Geier A., Oude Elferink R.P.J. Abc Of Oral Bioavailability: Transporters As Gatekeepers In The Gut. Gut. 2003;52:1788–1795. doi: 10.1136/gut.52.12.1788.
  41. Maier-Salamon A., Böhmdorfer M., Riha J., Thalhammer T., Szekeres T., Jaeger W. Interplay Between Metabolism And Transport Of Resveratrol. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2013;1290:98–106. doi: 10.1111/nyas.12198.
  42. Selma M.V., Espín J.C., Tomás-Barberán F.A. Interaction Between Phenolics And Gut Microbiota: Role In Human Health. J. Agric. Food Chem. 2009;57:6485–6501. doi: 10.1021/jf902107d.
  43. Dao T.-M.A., Waget A., Klopp P., Serino M., Vachoux C., Pechere L., Drucker D.J., Champion S., Barthélemy S., Barra Y., et al. Resveratrol Increases Glucose Induced Glp-1 Secretion In Mice: A Mechanism Which Contributes To The Glycemic Control. PLoS ONE. 2011;6:E20700. doi: 10.1371/journal.pone.0020700.
  44. Larrosa M., Gonza A., Toti S., Joaqui J., Yañéz-Gascón M.J., Selma M.V., González-Sarrías A., Toti S., Cerón J.J., Tomás-Barberán F., et al. Effect Of A Low Dose Of Dietary Resveratrol On Colon Microbiota, Inflammation And Tissue Damage In A Dss-Induced Colitis Rat Model. J. Agric. Food Chem. 2009;57:2211–2220. doi: 10.1021/jf803638d.
  45. Hwang D., Lim Y.-H. Resveratrol Antibacterial Activity Against Escherichia Coli Is Mediated By Z-Ring Formation Inhibition Via Suppression Of Ftsz Expression. Sci. Rep. 2015;5:10029. doi: 10.1038/srep10029.
  46. Paulo L., Ferreira S., Gallardo E., Queiroz J.A., Domingues F. Antimicrobial Activity And Effects Of Resveratrol On Human Pathogenic Bacteria. World J. Microbiol. Biotechnol. 2010;26:1533–1538. doi: 10.1007/s11274-010-0325-7.
  47. Sung M.M., Kim T.T., Denou E., Soltys C.-L.M., Hamza S.M., Byrne N.J., Masson G., Park H., Wishart D.S., Madsen K.L., et al. Improved Glucose Homeostasis In Obese Mice Treated With Resveratrol Is Associated With Alterations In The Gut Microbiome. Diabetes. 2017;66:418–425. doi: 10.2337/db16-0680.
  48. Ley R.E., Bäckhed F., Turnbaugh P., Lozupone C.A., Knight R.D., Gordon J.I. Obesity Alters Gut Microbial Ecology. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005;102:11070–11075. doi: 10.1073/pnas.0504978102.
  49. Etxeberria U., Arias N., Boqué N., Macarulla M.T., Portillo M.P., Martínez J.A., Milagro F.I. Reshaping Faecal Gut Microbiota Composition By The Intake Of. J. Nutr. Biochem. 2015;26:1–26. doi: 10.1016/j.jnutbio.2015.01.002.
  50. Bird J.K., Raederstorff D., Weber P., Steinert R.E. Cardiovascular And Antiobesity Effects Of Resveratrol Mediated Through The Gut Microbiota. Adv. Nutr. 2017;8:839–849. doi: 10.3945/an.117.016568.
  51. Most J., Penders J., Lucchesi M., Goossens G.H., Blaak E.E. Gut Microbiota Composition In Relation To The Metabolic Response To 12-Week Combined Polyphenol Supplementation In Overweight Men And Women. Eur. J. Clin. Nutr. 2017;71:1040–1045. doi: 10.1038/ejcn.2017.89.
  52. Koeth R.A., Wang Z., Levison B.S., Buffa J.A., Org E., Sheehy B.T., Britt E.B., Fu X., Wu Y., Li L., et al. Intestinal Microbiota Metabolism Of L-Carnitine, A Nutrient In Red Meat, Promotes Atherosclerosis. Nat. Med. 2013;19:576–585. doi: 10.1038/nm.3145.
  53. Chen M., Yi L., Zhang Y., Zhou X., Ran L., Yang J., Zhu J., Zhang Q., Mi M. Atherosclerosis By Regulating Tmao Synthesis And Bile Acid Metabolism Via Remodeling Of The Gut Microbiota. Mbio. 2016;7:E02210–E02215. doi: 10.1128/mBio.02210-15.
  54. Juan M.E., González-Pons E., Planas J.M. Multidrug Resistance Proteins Restrain The Intestinal Absorption Of Trans-Resveratrol In Rats. J. Nutr. 2010;140:489–495. doi: 10.3945/jn.109.114959.
  55. Patel K.R., Andreadi C., Britton R.G., Horner-Glister E., Karmokar A., Sale S., Brown V.A., Brenner D.E., Singh R., Steward W.P., et al. Sulfate Metabolites Provide An Intracellular Pool For Resveratrol Generation And Induce Autophagy With Senescence. Sci. Transl. Med. 2013;5 doi: 10.1126/scitranslmed.3005870.
  56. Cottart C., Nivet-Antoine V., Laguillier-Morizot C., Beaudeux J. Resveratrol Bioavailability And Toxicity In Humans. Mol. Nutr. Food Res. 2010;54:7–16. doi: 10.1002/mnfr.200900437.
  57. Novotny J.A., Chen T.-Y., Terekhov A.I., Gebauer S.K., Baer D.J., Ho L., Pasinetti G.M., Ferruzzi M.G. The Effect Of Obesity And Repeated Exposure On Pharmacokinetic Response To Grape Polyphenols In Humans. Mol. Nutr. Food Res. 2017;61:1700043. doi: 10.1002/mnfr.201700 043.
  58. Draijer R., Van Dorsten F.A., Zebregs Y.E., Hollebrands B., Peters S., Duchateau G.S., Grün C.H. Impact Of Proteins On The Uptake, Distribution, And Excretion Of Phenolics In The Human Body. Nutrients. 2016;8:814. doi: 10.3390/nu8120814.
  59. Wightman E.L., Haskell-Ramsay C.F., Reay J.L., Williamson G., Dew T., Zhang W., Kennedy D.O. The Effects Of Chronic Trans-Resveratrol Supplementation On Aspects Of Cognitive Function, Mood, Sleep, Health And Cerebral Blood Flow In Healthy, Young Humans. Br. J. Nutr. 2015;114:1427–1437. doi: 10.1017/S0007114515003037.
  60. Brown V.A., Patel K.R., Viskaduraki M., Crowell J.A., Perloff M., Booth T.D., Vasilinin G., Sen A., Schinas A.M., Piccirilli G., et al. Repeat Dose Study Of The Cancer Chemopreventive Agent Resveratrol In Healthy Volunteers: Safety, Pharmacokinetics, And Effect On The Insulin-Like Growth Factor Axis. Cancer Res. 2010;70:9003–9011. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-10-2364.
  61. Howells L.M., Berry D.P., Elliott P.J., Jacobson E.W., Hoffmann E., Hegarty B., Brown K., Steward W.P., Gescher A.J. Phase I Randomized, Double-Blind Pilot Study Of Micronized Resveratrol (Srt501) In Patients With Hepatic Metastases—Safety, Pharmacokinetics, And Pharmacodynamics. Cancer Prev. Res. 2011;4:1419–1425. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-11-0148.
  62. La Porte C., Voduc N., Zhang G., Seguin I., Tardiff D., Singhal N., Cameron D.W. Steady-State Pharmacokinetics And Tolerability Of Trans-Resveratrol 2000mg Twice Daily With Food, Quercetin And Alcohol (Ethanol) In Healthy Human Subjects. Clin. Pharmacokinet. 2010;49:449–454. doi: 10.2165/11531820-000000000-00000.
  63. Wong R.H.X., Howe P.R.C., Buckley J.D., Coates A.M., Kunz I., Berry N.M. Acute Resveratrol Supplementation Improves Flow-Mediated Dilatation In Overweight/Obese Individuals With Mildly Elevated Blood Pressure. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2011;21:851–856. doi: 10.1016/j.numecd.2010.03.003.
  64. Kulkarni S.S., Cantó C. The Molecular Targets Of Resveratrol. Biochim. Biophys. Acta Mol. Basis Dis. 2015;1852:1114–1123. doi: 10.1016/j.bbadis.2014.10.005.
  65. Pervaiz S., Holme A.L. Resveratrol: Its Biologic Targets And Functional Activity. Antioxid. Redox Signal. 2009;11:2851–2897. doi: 10.1089/ars.2008.2412.
  66. Britton R.G., Kovoor C., Brown K. Direct Molecular Targets Of Resveratrol: Identifying Key Interactions To Unlock Complex Mechanisms. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2015;1348:124–133. doi: 10.1111/nyas.12796.
  67. Vang O. Resveratrol: Challenges In Analyzing Its Biological Effects. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2015;1348:161–170. doi: 10.1111/nyas.12879.
  68. Dolinsky V.W., Dyck J.R.B. Calorie Restriction And Resveratrol In Cardiovascular Health And Disease. Biochim. Biophys. Acta Mol. Basis Dis. 2011;1812:1477–1489. doi: 10.1016/j.bbadis.2011.06.010.
  69. Tomé-Carneiro J., Larrosa M., González-Sarrías A., Tomás-Barberán F., García-Conesa M., Espín J. Resveratrol And Clinical Trials: The Crossroad From In Vitro Studies To Human Evidence. Curr. Pharm. Des. 2013;19:6064–6093. doi: 10.2174/13816128113199990407.
  70. Lacroix S., Klicic Badoux J., Scott-Boyer M.-P., Parolo S., Matone A., Priami C., Morine M.J., Kaput J., Moco S. A Computationally Driven Analysis Of The Polyphenol-Protein Interactome. Sci. Rep. 2018;8:2232. doi: 10.1038/s41598-018-20625-5.
  71. Huang D.W., Sherman B.T., Tan Q., Kir J., Liu D., Bryant D., Guo Y., Stephens R., Baseler M.W., Lane H.C., Lempicki R.A. David Bioinformatics Resources: Expanded Annotation Database And Novel Algorithms To Better Extract Biology From Large Gene Lists. Nucleic Acids Res. 2007;35:169–175. doi: 10.1093/nar/gkm415.
  72. Becker K.G., Barnes K.C., Bright T.J., Wang S.A. The Genetic Association Database. Nat. Genet. 2004;36:431–432. doi: 10.1038/ng0504-431.
  73. Finn R.D., Attwood T.K., Babbitt P.C., Bateman A., Bork P., Bridge A.J., Chang H.-Y., Dosztányi Z., El-Gebali S., Fraser M., et al. Interpro In 2017—Beyond Protein Family And Domain Annotations. Nucleic Acids Res. 2017;45:D190–D199. doi: 10.1093/nar/gkw1107.
  74. Kuhn M., Von Mering C., Campillos M., Jensen L.J., Bork P. Stitch: Interaction Networks Of Chemicals And Proteins. Nucleic Acids Res. 2008;36:684–688. doi: 10.1093/nar/gkm795.
  75. Berman H.M., Westbrook J., Feng Z., Gilliland G., Bhat T.N., Weissig H., Shindyalov I.N., Bourne P.E. The Protein Data Bank. Nucleic Acids Res. 2000;28:235–242. doi: 10.1093/nar/28.1.235.
  76. Berman H.M., Westbrook J., Feng Z., Gilliland G., Bhat T.N., Weissig H., Shindyalov I.N., Bourne P.E. The Protein Data Bank. Nucleic Acids Res. 2000;28:235–242. doi: 10.1093/nar/28.1.235.
  77. Houtkooper R.H., Pirinen E., Auwerx J. Sirtuins As Regulators Of Metabolism And Healthspan. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2012;13:225–238. doi: 10.1038/nrm3293.
  78. Xia N., Förstermann U., Li H. Effects Of Resveratrol On Enos In The Endothelium And The Perivascular Adipose Tissue. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2017;1403:132–141. doi: 10.1111/nyas.13397.
  79. Szklarczyk D., Santos A., Von Mering C., Jensen L.J., Bork P., Kuhn M. Stitch 5: Augmenting Protein-Chemical Interaction Networks With Tissue And Affinity Data. Nucleic Acids Res. 2016;44:D380–D384. doi: 10.1093/nar/gkv1277.
  80. Portela A., Esteller M. Epigenetic Modifications And Human Disease. Nat. Biotechnol. 2010;28:1057. doi: 10.1038/nbt.1685.
  81. Kemper J.K., Xiao Z., Ponugoti B., Miao J., Fang S., Kanamaluru D., Tsang S., Wu S., Chiang C., Veenstra T.D. Fxr Acetylation Is Normally Dynamically Regulated By P300 And Sirt1 But Constitutively Elevated In Metabolic Disease States. Cell Metab. 2009;10:392–404. doi: 10.1016/j.cmet.2009.09.009.
  82. Keylor M.H., Matsuura B.S., Stephenson C.R.J. Chemistry And Biology Of Resveratrol-Derived Natural Products. Chem. Rev. 2015;115:8976–9027. doi: 10.1021/cr500689b.
  83. Hayes J.D., Dinkova-Kostova A.T. The Nrf2 Regulatory Network Provides An Interface Between Redox And Intermediary Metabolism. Trends Biochem. Sci. 2014;39:199–218. doi: 10.1016/j.tibs.2014.02.002.
  84. Erlank H., Elmann A., Kohen R., Kanner J. Polyphenols Activate Nrf2 In Astrocytes Via H2o2, Semiquinones, And Quinones. Free Radic. Biol. Med. 2011;51:2319–2327. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2011.09.033.
  85. Seyyedebrahimi S., Khodabandehloo H., Nasli Esfahani E., Meshkani R. The Effects Of Resveratrol On Markers Of Oxidative Stress In Patients With Type 2 Diabetes: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Clinical Trial. Acta Diabetol. 2018;55:341–353. doi: 10.1007/s00592-017-1098-3.
  86. Calamini B., Ratia K., Malkowski M.G., Cuendet M., Pezzuto J.M., Santarsiero B.D., Mesecar A.D. Pleiotropic Mechanisms Facilitated By Resveratrol And Its Metabolites. Biochem. J. 2010;429:273–282. doi: 10.1042/BJ20091857.
  87. Lu D.L., Ding D.J., Yan W.J., Li R.R., Dai F., Wang Q., Yu S.S., Li Y., Jin X.L., Zhou B. Influence Of Glucuronidation And Reduction Modifications Of Resveratrol On Its Biological Activities. Chembiochem. 2013;14:1094–1104. doi: 10.1002/cbic .201300080.
  88. CHRISTAKIS SERGIDES, MARINELA CHIRILĂ, LUIGI SILVESTRO, DAPHNE PITTA and ANDREAS PITTAS, Bioavailability and safety study of resveratrol 500 mg tablets in healthy male and female volunteers, EXPERIMENTAL AND THERAPEUTIC MEDICINE 11: 164-170, 2016, DOI: 10.3892/etm.2015.2895.
  89. Almeida L, Vaz‑da‑Silva M, Falcão A, Soares E, Costa R, Loureiro AL, Fernandes‑Lopes C, Rocha JF, Nunes T, Wright L and Soares‑da‑Silva P: Pharmacokinetic and safety profile of trans‑resveratrol in a rising multiple‑dose study in healthy volunteers. Mol Nutr Food Res 53 (Suppl 1): S7‑S15, 2009.
  90. Cottart CH, Nivet‑Antoine V, Laguillier‑Morizot C and Beaudeux JL: Resveratrol bioavailability and toxicity in humans. Mol Nutr Food Res 54: 7‑16, 2010.
  91. Debnam ES, Srai SK, Rice‑Evans C and Hahn U: Resveratrol is absorbed in the small intestine as resveratrol glucuronide. Biochem Biophys Res Commun 272: 212‑217, 2000.
  92. Rotches‑Ribalta M, Andres‑Lacueva C, Estruch R, Escribano E and Urpi‑Sarda M: Pharmacokinetics of resveratrol metabolic profile in healthy humans after moderate consumption of red wine and grape extract tablets. Pharmacol Res 66: 375‑382, 2012.
  93. Brown A, Patel KR, Viskaduraki M, Crowell JA, Perloff M, Booth TD, Vasilinin G, Sen A, Schinas AM, Piccirilli G, et al: Repeat dose study of the cancer chemopreventive agent resveratrol in healthy volunteers: Safety, pharmacokinetics, and effect on the insulin‑like growth factor axis. Cancer Res 70: 9003‑9011, 2010.
  94. Walle T: Bioavailability of resveratrol. Ann N Y Acad Sci 1215: 9‑15, 2011.
  95. Boocock DJ, Faust GE, Patel KR, Schinas AM, Brown VA, Ducharme MP, Booth TD, Crowell JA, Perloff M, Gescher AJ, et al: Phase I dose escalation pharmacokinetic study in healthy volunteers of resveratrol, a potential cancer chemopreventive agent. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 16: 1246‑1252, 2007.
  96. Muzzio M, Huang Z, Hu SC, Johnson WD, McCormick DL and Kapetanovic IM: Determination of resveratrol and its sulfate and glucuronide metabolites in plasma by LC‑MS/MS and their pharmacokinetics in dogs. J Pharm Biomed Anal 59: 201‑208, 2012.
  97. Biasutto L, Marotta E, Garbisa S, Zoratti M and Paradisi C: Determination of quercetin and resveratrol in whole blood‑implications for bioavailability studies. Molecules 15: 6570‑6579, 2010.
  98. Patel KR, Brown VA, Jones DJ, Britton RG, Hemingway D, Miller AS, West KP, Booth TD, Perloff M, Crowel JA, et al: Clinical pharmacology of resveratrol and its metabolites in colorectal cancer patients. Cancer Res 70: 7392‑7399, 2010.
  99. Asensi M, Medina I, Ortega A, Carretero J, Baño MC, Obrador E and Estrela JM: Inhibition of cancer growth by resveratrol is related to its low bioavailability. Free Radic Biol Med 33: 387‑398, 2002.
  100. Frémont L: Biological effects of resveratrol. Life Sci 66: 663‑673, 2000.
  101. Hung LM, Chen JK, Huang SS, Lee RS and Su MJ: Cardioprotective effect of resveratrol, a natural antioxidant derived from grapes. Cardiovasc Res 47: 549‑555, 2000.
  102. Bhat KPL, Kosmeder JW II and Pezzuto JM: Biological effects of resveratrol. Antioxid Redox Signal 3: 1041‑1064, 2001.
  103. de la Lastra CA and Villegas I: Resveratrol as an anti‑inflammatory and anti‑aging agent: Mechanisms and clinical implications. Mol Nutr Food Res 49: 405‑430, 2005.
  104. Ulrich S, Wolter F and Stein JM: Molecular mechanisms of the chemopreventive effects of resveratrol and its analogs in carcinogenesis. Mol Nutr Food Res 49: 452‑461, 2005.
  105. Jan‑Kan C and Li‑man H: Therapeutic use of resveratrol for hyperglycemia. US patent 2006/0034763 A1. Filed August 11, 2004; issued February 16, 2006.
  106. Boocock DJ, Faust GE, Patel KR, Schinas AM, Brown VA, Ducharme MP, Booth TD, Crowell JA, Perloff M, Gescher AJ, et al: Phase I dose escalation pharmacokinetic study in healthy volunteers of resveratrol, a potential cancer chemopreventive agent. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 16: 1246‑1252, 2007.
  107. Agarwal B, Campen MJ, Channell MM, Wherry SJ, Varamini B, Davis JG, Baur JA and Smoliga JM: Resveratrol for primary prevention of atherosclerosis: Clinical trial evidence for improved gene in vascular endothelium. Int J Cardiol 166: 246‑248, 2013.
  108. Gu X, Creasy L, Kester A and Zeece M: Capillary electrophoretic determination of resveratrol in wines. J Agric Food Chem 47: 3223‑3227, 1999.
  109. Wang D, Hang T, Wu C and Liu W: Identification of the major metabolites of resveratrol in rat urine by HPLC‑MS/MS. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 829: 97‑106, 2005.
  110. Tomé‑Carneiro J, Larrosa M, González‑Sarrías A, Tomás‑Barberán FA, García‑Conesa MT and Espín JC: Resveratrol and clinical trials: The crossroad from in vitro studies to human evidence. Curr Pharm Des 19: 6064‑6093, 2013.
  111. Witte AV, Kerti L, Margulies DS and Flöel A: Effects of resveratrol on memory performance, hippocampal functional connectivity, and glucose metabolism in healthy older adults. J Neurosci 34: 7862‑7870, 2014.
  112. Aires V, Limagne E, Cotte AK, Latruffe N, Ghiringhelli F and Delmas D: Resveratrol metabolites inhibit human metastatic colon cancer cells progression and synergize with chemotherapeutic drugs to induce cell death. Mol Nutr Food Res 57: 1170‑1181, 2013.
  113. Lu DL, Ding DJ, Yan WJ, Li RR, Dai F, Wang Q, Yu SS, Li Y, Jin XL and Zhou B: Influence of glucuronidation and reduction modifications of resveratrol on its biological activities. Chembiochem 14: 1094‑1104, 2013.
  114. Brasnyó P, Molnár GA, Mohás M, Markó L, Laczy B, Cseh J, Mikolás E, Szijártó IA, Mérei A, Halmai R, et al: Resveratrol improves insulin sensitivity, reduces oxidative stress and activates the Akt pathway in type 2 diabetic patients. Br J Nutr 106: 383‑389, 2011.
  115. , Thomas S and Nanjan MJ: Resveratrol supplementation improves glycemic control in type 2 diabetes mellitus. Nutr Res 32: 537‑541, 2012.
  116. Johannes M. Breuss, Atanas G. Atanasov, and Pavel Uhrin, Resveratrol and Its Effects on the Vascular System, Int J Mol Sci. 2019 Apr; 20(7): 1523, doi: 10.3390/ijms20071523.
  117. Gresele P., Pignatelli P., Guglielmini G., Carnevale R., Mezzasoma A.M., Ghiselli A., Momi S., Violi F. Resveratrol, at concentrations attainable with moderate wine consumption, stimulates human platelet nitric oxide production. J. Nutr. 2008;138:1602–1608. doi: 10.1093/jn/138.9.1602.
  118. Kennedy D.O., Wightman E.L., Reay J.L., Lietz G., Okello E.J., Wilde A., Haskell C.F. Effects of resveratrol on cerebral blood flow variables and cognitive performance in humans: a double-blind, placebo-controlled, crossover investigation. Am. J. Clin. Nutr. 2010;91:1590–1597. doi: 10.3945/ajcn. 2009.28641.
  119. Sawda C., Moussa C., Turner R.S. Resveratrol for Alzheimer’s disease. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2017;1403:142–149. doi: 10.1111/nyas.13431.
  120. Timmers S., Konings E., Bilet L., Houtkooper R.H., van de Weijer T., Goossens G.H., Hoeks J., van der Krieken S., Ryu D., Kersten S., et al. Calorie restriction-like effects of 30 days of resveratrol supplementation on energy metabolism and metabolic profile in obese humans. Cell Metab. 2011;14:612–622. doi: 10.1016/j.cmet.2011.10.002.
  121. Huang H., Chen G., Liao D., Zhu Y., Pu R., Xue X. The effects of resveratrol intervention on risk markers of cardiovascular health in overweight and obese subjects: a pooled analysis of randomized controlled trials. Obes. Rev. 2016;17:1329–1340. doi: 10.1111/obr.12458.
  122. Mousavi S.M., Milajerdi A., Sheikhi A., Kord-Varkaneh H., Feinle-Bisset C., Larijani B., Esmaillzadeh A. Resveratrol supplementation significantly influences obesity measures: a systematic review and dose-response meta-analysis of randomized controlled trials. Obes. Rev. 2018 doi: 10.1111/obr.12775.
  123. Tabrizi R., Tamtaji O.R., Lankarani K.B., Akbari M., Dadgostar E., Dabbaghmanesh M.H., Kolahdooz F., Shamshirian A., Momen-Heravi M., Asemi Z. The effects of resveratrol intake on weight loss: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2018 doi: 10.1080/10408398.2018.1529654.
  124. Fogacci F., Tocci G., Presta V., Fratter A., Borghi C., Cicero A.F.G. Effect of resveratrol on blood pressure: A systematic review and meta-analysis of randomized, controlled, clinical trials. Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2018 doi: 10.1080/10408398.2017.1422480.
  125. Haghighatdoost F., Hariri M. Effect of resveratrol on lipid profile: An updated systematic review and meta-analysis on randomized clinical trials. Pharmacol. Res. 2018;129:141–150. doi: 10.1016/j.phrs.2017.12.033.
  126. Sahebkar A., Serban C., Ursoniu S., Wong N.D., Muntner P., Graham I.M., Mikhailidis D.P., Rizzo M., Rysz J., Sperling L.S., et al. Lack of efficacy of resveratrol on C-reactive protein and selected cardiovascular risk factors–Results from a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Int. J. Cardiol. 2015;189:47–55. doi: 10.1016/j.ijcard.2015.04.008.
  127. Kjaer T.N., Ornstrup M.J., Poulsen M.M., Stodkilde-Jorgensen H., Jessen N., Jorgensen J.O.L., Richelsen B., Pedersen S.B. No Beneficial Effects of Resveratrol on the Metabolic Syndrome: A Randomized Placebo-Controlled Clinical Trial. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2017;102:1642–1651. doi: 10.1210/jc.2016-2160.
  128. Haghighatdoost F., Hariri M. Can resveratrol supplement change inflammatory mediators? A systematic review and meta-analysis on randomized clinical trials. Eur. J. Clin. Nutr. 2018 doi: 10.1038/s41430-017-0048-z.
  129. Koushki M., Dashatan N.A., Meshkani R. Effect of Resveratrol Supplementation on Inflammatory Markers: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Clin. Ther. 2018;40:1180–1192.e1185. doi: 10.1016/j.clinthera.2018.05.015.
  130. Tome-Carneiro J., Larrosa M., Yanez-Gascon M.J., Davalos A., Gil-Zamorano J., Gonzalvez M., Garcia-Almagro F.J., Ruiz Ros J.A., Tomas-Barberan F.A., Espin J.C., et al. One-year supplementation with a grape extract containing resveratrol modulates inflammatory-related microRNAs and cytokines expression in peripheral blood mononuclear cells of type 2 diabetes and hypertensive patients with coronary artery disease. Pharmacol. Res. 2013;72:69–82. doi: 10.1016/j.phrs.2013.03.011.
  131. Knop F.K., Konings E., Timmers S., Schrauwen P., Holst J.J., Blaak E.E. Thirty days of resveratrol supplementation does not affect postprandial incretin hormone responses, but suppresses postprandial glucagon in obese subjects. Diabet. Med. 2013;30:1214–1218. doi: 10.1111/dme.12231.
  132. Bhatt J.K., Thomas S., Nanjan M.J. Resveratrol supplementation improves glycemic control in type 2 diabetes mellitus. Nutr. Res. 2012;32:537–541. doi: 10.1016/j.nutres.2012.06.003.
  133. Movahed A., Nabipour I., Lieben Louis X., Thandapilly S.J., Yu L., Kalantarhormozi M., Rekabpour S.J., Netticadan T. Antihyperglycemic effects of short term resveratrol supplementation in type 2 diabetic patients. Evid. Based Complement. Altern. Med. 2013;2013:851267. doi: 10.1155/2013/851267.
  134. Hausenblas H.A., Schoulda J.A., Smoliga J.M. Resveratrol treatment as an adjunct to pharmacological management in type 2 diabetes mellitus–systematic review and meta-analysis. Mol. Nutr. Food Res. 2015;59:147–159. doi: 10.1002/mnfr.201400173.
  135. Zhao H., Song A., Zhang Y., Shu L., Song G., Ma H. Effect of Resveratrol on Blood Lipid Levels in Patients with Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Meta-Analysis. Obesity. 2019;27:94–102. doi: 10.1002/oby.22348.
  136. Zhu X., Wu C., Qiu S., Yuan X., Li L. Effects of resveratrol on glucose control and insulin sensitivity in subjects with type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis. Nutr. Metab. 2017;14:60. doi: 10.1186/s12986-017-0217-z.
  137. Liu Y., Ma W., Zhang P., He S., Huang D. Effect of resveratrol on blood pressure: a meta-analysis of randomized controlled trials. Clin. Nutr. 2015;34:27–34. doi: 10.1016/j.clnu.2014.03.009.
  138. Gliemann L., Schmidt J.F., Olesen J., Bienso R.S., Peronard S.L., Grandjean S.U., Mortensen S.P., Nyberg M., Bangsbo J., Pilegaard H., et al. Resveratrol blunts the positive effects of exercise training on cardiovascular health in aged men. J. Physiol. 2013;591:5047–5059. doi: 10.1113/jphysiol.2013.258061.
  139. Gliemann L., Olesen J., Bienso R.S., Schmidt J.F., Akerstrom T., Nyberg M., Lindqvist A., Bangsbo J., Hellsten Y. Resveratrol modulates the angiogenic response to exercise training in skeletal muscles of aged men. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2014;307:H1111–H1119. doi: 10.1152/ajpheart.00168.2014.
  140. Olesen J., Gliemann L., Bienso R., Schmidt J., Hellsten Y., Pilegaard H. Exercise training, but not resveratrol, improves metabolic and inflammatory status in skeletal muscle of aged men. J. Physiol. 2014;592:1873–1886. doi: 10.1113/jphysiol.2013.270256.
  141. Smoliga J.M., Blanchard O.L. Recent data do not provide evidence that resveratrol causes ‘mainly negative’ or ‘adverse’ effects on exercise training in humans. J. Physiol. 2013;591:5251–5252. doi: 10.1113/jphysiol.2013.262956.
  142. Smoliga J.M., Colombo E.S., Campen M.J. A healthier approach to clinical trials evaluating resveratrol for primary prevention of age-related diseases in healthy populations. Aging. 2013;5:495–506. doi: 10.18632/aging.100579.
  143. Wright D.C. Exercise- and resveratrol-mediated alterations in adipose tissue metabolism. Appl. Physiol. Nutr. Metab. 2014;39:109–116. doi: 10.1139/apnm-2013-0316.
  144. Bitterman J.L., Chung J.H. Metabolic effects of resveratrol: addressing the controversies. Cell. Mol. Life Sci. 2015;72:1473–1488. doi: 10.1007/s00018-014-1808-8.
  145. Belviranli M., Okudan N. Well-Known Antioxidants and Newcomers in Sport Nutrition: Coenzyme Q10, Quercetin, Resveratrol, Pterostilbene, Pycnogenol and Astaxanthin. In: Lamprecht M., editor. Antioxidants in Sport Nutrition. CRC Press; Boca Raton, FL, USA: 2015.
  146. Gliemann L., Nyberg M., Hellsten Y. Effects of exercise training and resveratrol on vascular health in aging. Free Radic. Biol. Med. 2016;98:165–176. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2016.03.037.
  147. Simioni C., Zauli G., Martelli A.M., Vitale M., Sacchetti G., Gonelli A., Neri L.M. Oxidative stress: role of physical exercise and antioxidant nutraceuticals in adulthood and aging. Oncotarget. 2018;9:17181–17198. doi: 10.18632/oncotarget.24729.
  148. ClinicalTrials.gov Resveratrol and Exercise to Treat Functional Limnitation in Late Life. [(accessed on 28 February 2019)]; Available online: https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=resveratrol&cntry=&state=&city=&dist
  149. Raj P., Louis X.L., Thandapilly S.J., Movahed A., Zieroth S., Netticadan T. Potential of resveratrol in the treatment of heart failure. Life Sci. 2014;95:63–71. doi: 10.1016/j.lfs.2013.12.011. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  150. 159. Raj P., Zieroth S., Netticadan T. An overview of the efficacy of resveratrol in the management of ischemic heart disease. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2015;1348:55–67. doi: 10.1111/nyas.12828. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  151. 160. Baczko I., Light P.E. Resveratrol and derivatives for the treatment of atrial fibrillation. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2015;1348:68–74. doi: 10.1111/nyas.12843. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  152. 161. Barangi S., Hayes A.W., Karimi G. The more effective treatment of atrial fibrillation applying the natural compounds; as NADPH oxidase and ion channel inhibitors. Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2018;58:1230–1241. doi: 10.1080/10408398.2017.1379000.
  153. Beijers R., Gosker H.R., Schols A. Resveratrol for patients with chronic obstructive pulmonary disease: hype or hope? Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 2018;21:138–144. doi: 10.1097/MCO.0000000000000444.
  154. Kwapiszewska G., Hoffmann J., Kovacs G., Stacher E., Olschewski A., Olschewski H. [Pulmonary (Arterial) Hypertension] Pneumologie. 2016;70:630–637.
  155. Bradamante S., Barenghi L., Villa A. Cardiovascular protective effects of resveratrol. Cardiovasc. Drug Rev. 2004;22:169–188. doi: 10.1111/j.1527-3466.2004.tb00139.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  156. Vang O., Ahmad N., Baile C.A., Baur J.A., Brown K., Csiszar A., Das D.K., Delmas D., Gottfried C., Lin H.Y., et al. What is new for an old molecule? Systematic review and recommendations on the use of resveratrol. PLoS ONE. 2011;6:e19881. doi: 10.1371/journal.pone.0019881. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  157. Tang P.C., Ng Y.F., Ho S., Gyda M., Chan S.W. Resveratrol and cardiovascular health-promising therapeutic or hopeless illusion? Pharmacol. Res. 2014;90:88–115. doi: 10.1016/j.phrs.2014.08.001.
  158. Novelle M.G., Wahl D., Dieguez C., Bernier M., de Cabo R. Resveratrol supplementation: Where are we now and where should we go? Ageing Res. Rev. 2015;21:1–15. doi: 10.1016/j.arr.2015.01.002.
  159. Riccioni G., Gammone M.A., Tettamanti G., Bergante S., Pluchinotta F.R., D’Orazio N. Resveratrol and anti-atherogenic effects. Int. J. Food Sci. Nutr. 2015;66:603–610. doi: 10.3109/09637486.2015.1077796.
  160. Zordoky B.N., Robertson I.M., Dyck J.R. Preclinical and clinical evidence for the role of resveratrol in the treatment of cardiovascular diseases. Biochim. Biophys. Acta. 2015;1852:1155–1177. doi: 10.1016/j.bbadis.2014.10.016.
  161. Bonnefont-Rousselot D. Resveratrol and Cardiovascular Diseases. Nutrients. 2016;8:250. doi: 10.3390/nu8050250.
  162. Oyenihi O.R., Oyenihi A.B., Adeyanju A.A., Oguntibeju O.O. Antidiabetic Effects of Resveratrol: The Way Forward in Its Clinical Utility. J. Diabetes Res. 2016;2016:9737483. doi: 10.1155/2016/9737483.
  163. Cho S., Namkoong K., Shin M., Park J., Yang E., Ihm J., Thu V.T., Kim H.K., Han J. Cardiovascular Protective Effects and Clinical Applications of Resveratrol. J. Med. Food. 2017;20:323–334. doi: 10.1089/jmf.2016.3856.
  164. Pezzuto J.M. Resveratrol: Twenty Years of Growth, Development and Controversy. Biomol. Ther. 2018 doi: 10.4062/biomolther.2018.176.
  165. Ramirez-Garza S.L., Laveriano-Santos E.P., Marhuenda-Munoz M., Storniolo C.E., Tresserra-Rimbau A., Vallverdu-Queralt A., Lamuela-Raventos R.M. Health Effects of Resveratrol: Results from Human Intervention Trials. Nutrients. 2018;10:1892. doi: 10.3390/nu10121892.
  166. , Howe P.R.C. Resveratrol Counteracts Insulin Resistance-Potential Role of the Circulation. Nutrients. 2018;10:1160. doi: 10.3390/nu10091160.
  167. Alice Chaplin, Christian Carpéné and Josep Mercader, Resveratrol, Metabolic Syndrome, and Gut Microbiota, Nutrients. 2018 Nov; 10(11): 1651. doi: 10.3390/nu10111651
  168. Huang P.L. A comprehensive definition for metabolic syndrome. Dis. Model Mech. 2009;2:231–237. doi: 10.1242/dmm.001180.
  169. Fischer-Posovszky P., Kukulus V., Tews D., Unterkircher T., Debatin K.M., Fulda S., Wabitsch M. Resveratrol regulates human adipocyte number and function in a Sirt1-dependent manner. Am. J. Clin. Nutr. 2010;92:5–15. doi: 10.3945/ ajcn.2009.28435.
  170. Hsu C.L., Yen G.C. Induction of cell apoptosis in 3T3-L1 pre-adipocytes by flavonoids is associated with their antioxidant activity. Mol. Nutr. Food Res. 2006;50:1072–1079. doi: 10.1002/mnfr.200600040.
  171. Arzola-Paniagua M.A., García-Salgado López E.R., Calvo-Vargas C.G., Guevara-Cruz M. Efficacy of an orlistat-resveratrol combination for weight loss in subjects with obesity: A randomized controlled trial. Obesity. 2016;24:1454–1463. doi: 10.1002/oby.21523.
  172. Mercader J., Palou A., Bonet M.L. Resveratrol enhances fatty acid oxidation capacity and reduces resistin and Retinol-Binding Protein 4 expression in white adipocytes. J. Nutr. Biochem. 2011;22:828–834. doi: 10.1016/j.jnutbio.2010.07.0 07.
  173. Wang S., Liang X., Yang Q., Fu X., Rogers C.J., Zhu M., Rodgers B.D., Jiang Q., Dodson M.V., Du M. Resveratrol induces brown-like adipocyte formation in white fat through activation of AMP-activated protein kinase (AMPK) α1. Int. J. Obes. 2015;39:967–976. doi: 10.1038/ijo.2015.23.
  174. Gomez-Zorita S., Tréguer K., Mercader J., Carpéné C. Resveratrol directly affects in vitro lipolysis and glucose transport in human fat cells. J. Physiol. Biochem. 2013;69:585–593. doi: 10.1007/s13105-012-0229-0.
  175. Wang S., Liang X., Yang Q., Fu X., Zhu M., Rodgers B.D., Jiang Q., Dodson M.V., Du M. Resveratrol enhances brown adipocyte formation and function by activating AMP-activated protein kinase (AMPK) α1 in mice fed high-fat diet. Mol. Nutr. Food Res. 2017 doi: 10.1002/mnfr.201600746.
  176. Kim S., Jin Y., Choi Y., Park T. Resveratrol exerts anti-obesity effects via mechanisms involving down-regulation of adipogenic and inflammatory processes in mice. Biochem. Pharmacol. 2011;81:1343–1351. doi: 10.1016/j.bcp.2011. 03.012.
  177. Gracia A., Miranda J., Fernández-Quintela A., Eseberri I., Garcia-Lacarte M., Milagro F.I., Martínez J.A., Aguirre L., Portillo M.P. Involvement of miR-539-5p in the inhibition of de novo lipogenesis induced by resveratrol in white adipose tissue. Food Funct. 2016;7:1680–1688. doi: 10.1039/C5FO01090J.
  178. Lasa A., Schweiger M., Kotzbeck P., Churruca I., Simón E., Zechner R., Portillo M.P. Resveratrol regulates lipolysis via adipose triglyceride lipase. J. Nutr. Biochem. 2012;23:379–384. doi: 10.1016/j.jnutbio.2010.12.014.
  179. Alberdi G., Rodríguez V.M., Miranda J., Macarulla M.T., Arias N., Andrés-Lacueva C., Portillo M.P. Changes in white adipose tissue metabolism induced by resveratrol in rats. Nutr. Metab. 2011;8:29. doi: 10.1186/1743-7075-8-29.
  180. Alberdi G., Rodríguez V.M., Miranda J., Macarulla M.T., Churruca I., Portillo M.P. Thermogenesis is involved in the body-fat lowering effects of resveratrol in rats. Food Chem. 2013;141:1530–1535. doi: 10.1016/j.foodchem.2013.03.085.
  181. Poulsen M.M., Vestergaard P.F., Clasen B.F., Radko Y., Christensen L.P., Stødkilde-Jørgensen H., Møller N., Jessen N., Pedersen S.B., Jørgensen J.O. High-dose resveratrol supplementation in obese men: An investigator-initiated, randomized, placebo-controlled clinical trial of substrate metabolism, insulin sensitivity, and body composition. Diabetes. 2013;62:1186–1195. doi: 10.2337/db12-0975.
  182. Timmers S., Konings E., Bilet L., Houtkooper R.H., van de Weijer T., Goossens G.H., Hoeks J., van der Krieken S., Ryu D., Kersten S., et al. Calorie restriction-like effects of 30 days of resveratrol supplementation on energy metabolism and metabolic profile in obese humans. Cell Metab. 2011;14:612–622. doi: 10.1016/j.cmet.2011.10.002.
  183. Konings E., Timmers S., Boekschoten M.V., Goossens G.H., Jocken J.W., Afman L.A., Müller M., Schrauwen P., Mariman E.C., Blaak E.E. The effects of 30 days resveratrol supplementation on adipose tissue morphology and gene expression patterns in obese men. Int. J. Obes. 2014;38:470–473. doi: 10.1038/ijo.2013.155.
  184. Kjær T.N., Ornstrup M.J., Poulsen M.M., Stødkilde-Jørgensen H., Jessen N., Jørgensen J.O.L., Richelsen B., Pedersen S.B. No Beneficial Effects of Resveratrol on the Metabolic Syndrome: A Randomized Placebo-Controlled Clinical Trial. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2017;102:1642–1651. doi: 10.1210/jc.2016-2160.
  185. Méndez-del Villar M., González-Ortiz M., Martínez-Abundis E., Pérez-Rubio K.G., Lizárraga-Valdez R. Effect of resveratrol administration on metabolic syndrome, insulin sensitivity, and insulin secretion. Metab. Syndr. Relat. Disord. 2014;12:497–501. doi: 10.1089/met.2014.0082.
  186. Chachay V.S., Macdonald G.A., Martin J.H., Whitehead J.P., O’Moore-Sullivan T.M., Lee P., Franklin M., Klein K., Taylor P.J., Ferguson M., et al. Resveratrol does not benefit patients with nonalcoholic fatty liver disease. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2014;12:2092–2103. doi: 10.1016/j.cgh.2014.02.024.
  187. Faghihzadeh F., Adibi P., Hekmatdoost A. The effects of resveratrol supplementation on cardiovascular risk factors in patients with non-alcoholic fatty liver disease: A randomised, double-blind, placebo-controlled study. Br. J. Nutr. 2015;114:796–803. doi: 10.1017/S0007114515002433.
  188. Thazhath S.S., Wu T., Bound M.J., Checklin H.L., Standfield S., Jones K.L., Horowitz M., Rayner C.K. Administration of resveratrol for 5 wk has no effect on glucagon-like peptide 1 secretion, gastric emptying, or glycemic control in type 2 diabetes: A randomized controlled trial. Am. J. Clin. Nutr. 2016;103:66–70. doi: 10.3945/ajcn.115.117440.
  189. Bo S., Ponzo V., Ciccone G., Evangelista A., Saba F., Goitre I., Procopio M., Pagano G.F., Cassader M., Gambino R. Six months of resveratrol supplementation has no measurable effect in type 2 diabetic patients. A randomized, double blind, placebo-controlled trial. Pharmacol. Res. 2016;111:896–905. doi: 10.1016/j.phrs.2016.08.010.
  190. Lagouge M., Argmann C., Gerhart-Hines Z., Meziane H., Lerin C., Daussin F., Messadeq N., Milne J., Lambert P., Elliott P., et al. Resveratrol improves mitochondrial function and protects against metabolic disease by activating SIRT1 and PGC-1alpha. Cell. 2006;127:1109–1122. doi: 10.1016/j.cell.2006.11.013.
  191. Kang L., Heng W., Yuan A., Baolin L., Fang H. Resveratrol modulates adipokine expression and improves insulin sensitivity in adipocytes: Relative to inhibition of inflammatory responses. Biochimie. 2010;92:789–796. doi: 10.1016/j.biochi. 2010.02.024.
  192. Kang W., Hong H.J., Guan J., Kim D.G., Yang E.J., Koh G., Park D., Han C.H., Lee Y.J., Lee D.H. Resveratrol improves insulin signaling in a tissue-specific manner under insulin-resistant conditions only: In vitro and in vivo experiments in rodents. Metabolism. 2012;61:424–433. doi: 10.1016/j.metabol.2011.08.003.
  193. Mercader J., Palou A., Bonet M.L. Resveratrol enhances fatty acid oxidation capacity and reduces resistin and Retinol-Binding Protein 4 expression in white adipocytes. J. Nutr. Biochem. 2011;22:828–834. doi: 10.1016/j.jnutbio.2010.07. 007.
  194. Costa C.o.S., Rohden F., Hammes T.O., Margis R., Bortolotto J.W., Padoin A.V., Mottin C.C., Guaragna R.M. Resveratrol upregulated SIRT1, FOXO1, and adiponectin and downregulated PPARγ1-3 mRNA expression in human visceral adipocytes. Obes. Surg. 2011;21:356–361. doi: 10.1007/s11695-010-0251-7.
  195. Bagul P.K., Middela H., Matapally S., Padiya R., Bastia T., Madhusudana K., Reddy B.R., Chakravarty S., Banerjee S.K. Attenuation of insulin resistance, metabolic syndrome and hepatic oxidative stress by resveratrol in fructose-fed rats. Pharmacol. Res. 2012;66:260–268. doi: 10.1016/j.phrs.2012.05.003.
  196. Kitada M., Kume S., Imaizumi N., Koya D. Resveratrol improves oxidative stress and protects against diabetic nephropathy through normalization of Mn-SOD dysfunction in AMPK/SIRT1-independent pathway. Diabetes. 2011;60:634–643. doi: 10.2337/db10-0386.
  197. Palsamy P., Subramanian S. Resveratrol protects diabetic kidney by attenuating hyperglycemia-mediated oxidative stress and renal inflammatory cytokines via Nrf2-Keap1 signaling. Biochim. Biophys. Acta. 2011;1812:719–731. doi: 10.1016/j.bbadis.2011.03.008.
  198. Chang C.C., Chang C.Y., Wu Y.T., Huang J.P., Yen T.H., Hung L.M. Resveratrol retards progression of diabetic nephropathy through modulations of oxidative stress, proinflammatory cytokines, and AMP-activated protein kinase. J. Biomed. Sci. 2011;18:47. doi: 10.1186/1423-0127-18-47.
  199. Öztürk E., Arslan A.K.K., Yerer M.B., Bishayee A. Resveratrol and diabetes: A critical review of clinical studies. Biomed. Pharmacother. 2017;95:230–234. doi: 10.1016/j.biopha.2017.08.070.
  200. Poulsen M.M., Vestergaard P.F., Clasen B.F., Radko Y., Christensen L.P., Stødkilde-Jørgensen H., Møller N., Jessen N., Pedersen S.B., Jørgensen J.O. High-dose resveratrol supplementation in obese men: An investigator-initiated, randomized, placebo-controlled clinical trial of substrate metabolism, insulin sensitivity, and body composition. Diabetes. 2013;62:1186–1195. doi: 10.2337/db12-0975.
  201. Van der Made S.M., Plat J., Mensink R.P. Resveratrol does not influence metabolic risk markers related to cardiovascular health in overweight and slightly obese subjects: A randomized, placebo-controlled crossover trial. PLoS ONE. 2015;10:e0118393. doi: 10.1371/journal.pone.0118393.
  202. Dash S., Xiao C., Morgantini C., Szeto L., Lewis G.F. High-dose resveratrol treatment for 2 weeks inhibits intestinal and hepatic lipoprotein production in overweight/obese men. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2013;33:2895–2901. doi: 10.1161/ATVBAHA.113.302342.
  203. Yoshino J., Conte C., Fontana L., Mittendorfer B., Imai S., Schechtman K.B., Gu C., Kunz I., Rossi Fanelli F., Patterson B.W., et al. Resveratrol supplementation does not improve metabolic function in nonobese women with normal glucose tolerance. Cell Metab. 2012;16:658–664. doi: 10.1016/j.cmet.2012.09.015.
  204. Timmers S., Konings E., Bilet L., Houtkooper R.H., van de Weijer T., Goossens G.H., Hoeks J., van der Krieken S., Ryu D., Kersten S., et al. Calorie restriction-like effects of 30 days of resveratrol supplementation on energy metabolism and metabolic profile in obese humans. Cell Metab. 2011;14:612–622. doi: 10.1016/j.cmet.2011.10.002.
  205. Knop F.K., Konings E., Timmers S., Schrauwen P., Holst J.J., Blaak E.E. Thirty days of resveratrol supplementation does not affect postprandial incretin hormone responses, but suppresses postprandial glucagon in obese subjects. Diabet. Med. 2013;30:1214–1218. doi: 10.1111/dme.12231.
  206. Bhatt J.K., Thomas S., Nanjan M.J. Resveratrol supplementation improves glycemic control in type 2 diabetes mellitus. Nutr. Res. 2012;32:537–541. doi: 10.1016/j.nutres.2012.06.003.
  207. Brasnyó P., Molnár G.A., Mohás M., Markó L., Laczy B., Cseh J., Mikolás E., Szijártó I.A., Mérei A., Halmai R., et al. Resveratrol improves insulin sensitivity, reduces oxidative stress and activates the Akt pathway in type 2 diabetic patients. Br. J. Nutr. 2011;106:383–389. doi: 10.1017/S0007114511000316.
  208. Zare Javid A., Hormoznejad R., Yousefimanesh H.A., Zakerkish M., Haghighi-Zadeh M.H., Dehghan P., Ravanbakhsh M. The impact of resveratrol supplementation on blood glucose, insulin, insulin resistance, triglyceride, and periodontal markers in type 2 diabetic patients with chronic periodontitis. Phytother. Res. 2017;31:108–114. doi: 10.1002/ptr.5737.
  209. Crandall J.P., Oram V., Trandafirescu G., Reid M., Kishore P., Hawkins M., Cohen H.W., Barzilai N. Pilot study of resveratrol in older adults with impaired glucose tolerance. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 2012;67:1307–1312. doi: 10.1093/gerona/glr235.
  210. Liu K., Zhou R., Wang B., Mi M.T. Effect of resveratrol on glucose control and insulin sensitivity: A meta-analysis of 11 randomized controlled trials. Am. J. Clin. Nutr. 2014;99:1510–1519. doi: 10.3945/ajcn.113.082024.
  211. Hausenblas H.A., Schoulda J.A., Smoliga J.M. Resveratrol treatment as an adjunct to pharmacological management in type 2 diabetes mellitus–systematic review and meta-analysis. Mol. Nutr. Food Res. 2015;59:147–159. doi: 10.1002/mnfr.201400173.
  212. Zhu X., Wu C., Qiu S., Yuan X., Li L. Effects of resveratrol on glucose control and insulin sensitivity in subjects with type 2 diabetes: Systematic review and meta-analysis. Nutr. Metab. 2017;14:60. doi: 10.1186/s12986-017-0217-z.
  213. Szkudelski T., Szkudelska K. Resveratrol and diabetes: From animal to human studies. Biochim. Biophys. Acta. 2015;1852:1145–1154. doi: 10.1016/j.bbadis. 2014.10.013.
  214. Mozafari M., Nekooeian A.A., Panjeshahin M.R., Zare H.R. The effects of resveratrol in rats with simultaneous type 2 diabetes and renal hypertension: A study of antihypertensive mechanisms. Iran. J. Med. Sci. 2015;40:152–160.
  215. Gordish K.L., Beierwaltes W.H. Chronic resveratrol reverses a mild angiotensin II-induced pressor effect in a rat model. Integr. Blood Press Control. 2016;9:23–31.
  216. Cheng P.W., Ho W.Y., Su Y.T., Lu P.J., Chen B.Z., Cheng W.H., Lu W.H., Sun G.C., Yeh T.C., Hsiao M., et al. Resveratrol decreases fructose-induced oxidative stress, mediated by NADPH oxidase via an AMPK-dependent mechanism. Br. J. Pharmacol. 2014;171:2739–2750. doi: 10.1111/bph.12648.
  217. Yu L., Tu Y., Jia X., Fang K., Liu L., Wan L., Xiang C., Wang Y., Sun X., Liu T., et al. Resveratrol protects against pulmonary arterial hypertension in rats via activation of silent information regulator 1. Cell Physiol. Biochem. 2017;42:55–67. doi: 10.1159/000477115.
  218. Liu Y., Ma W., Zhang P., He S., Huang D. Effect of resveratrol on blood pressure: A meta-analysis of randomized controlled trials. Clin. Nutr. 2015;34:27–34. doi: 10.1016/j.clnu.2014.03.009.
  219. Bhatt J.K., Thomas S., Nanjan M.J. Resveratrol supplementation improves glycemic control in type 2 diabetes mellitus. Nutr. Res. 2012;32:537–541. doi: 10.1016/j.nutres.2012.06.003.
  220. Heebøll S., Kreuzfeldt M., Hamilton-Dutoit S., Kjær Poulsen M., Stødkilde-Jørgensen H., Møller H.J., Jessen N., Thorsen K., Kristina Hellberg Y., Bønløkke Pedersen S., et al. Placebo-controlled, randomised clinical trial: High-dose resveratrol treatment for non-alcoholic fatty liver disease. Scand. J. Gastroenterol. 2016;51:456–464. doi: 10.3109/00365521.2015.1107620.
  221. Imamura H., Yamaguchi T., Nagayama D., Saiki A., Shirai K., Tatsuno I. Resveratrol ameliorates arterial stiffness assessed by cardio-ankle vascular index in patients with type 2 diabetes mellitus. Int. Heart J. 2017;58:577–583. doi: 10.1536/ihj.16-373.
  222. Huang H., Chen G., Liao D., Zhu Y., Pu R., Xue X. The effects of resveratrol intervention on risk markers of cardiovascular health in overweight and obese subjects: A pooled analysis of randomized controlled trials. Obes. Rev. 2016;17:1329–1340. doi: 10.1111/obr.12458.
  223. Fogacci F., Tocci G., Presta V., Fratter A., Borghi C., Cicero A.F.G. Effect of resveratrol on blood pressure: A systematic review and meta-analysis of randomized, controlled, clinical trials. Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2018 doi: 10.1080/10408398.2017.1422480.
  224. Wong R.H., Berry N.M., Coates A.M., Buckley J.D., Bryan J., Kunz I., Howe P.R. Chronic resveratrol consumption improves brachial flow-mediated dilatation in healthy obese adults. J. Hypertens. 2013;31:1819–1827. doi: 10.1097/HJH.0b013e 328362b9d6.
  225. Kjær T.N., Ornstrup M.J., Poulsen M.M., Stødkilde-Jørgensen H., Jessen N., Jørgensen J.O.L., Richelsen B., Pedersen S.B. No Beneficial Effects of Resveratrol on the Metabolic Syndrome: A Randomized Placebo-Controlled Clinical Trial. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2017;102:1642–1651. doi: 10.1210/jc.2016-2160.
  226. Faghihzadeh F., Adibi P., Hekmatdoost A. The effects of resveratrol supplementation on cardiovascular risk factors in patients with non-alcoholic fatty liver disease: A randomised, double-blind, placebo-controlled study. Br. J. Nutr. 2015;114:796–803. doi: 10.1017/S0007114515002433.
  227. Fogacci F., Tocci G., Presta V., Fratter A., Borghi C., Cicero A.F.G. Effect of resveratrol on blood pressure: A systematic review and meta-analysis of randomized, controlled, clinical trials. Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2018 doi: 10.1080/10408398.2017.1422480.
  228. Huang H., Chen G., Liao D., Zhu Y., Pu R., Xue X. The effects of resveratrol intervention on risk markers of cardiovascular health in overweight and obese subjects: A pooled analysis of randomized controlled trials. Obes. Rev. 2016;17:1329–1340. doi: 10.1111/obr.12458.
  229. Marques B.C.A.A., Trindade M., Aquino J.C.F., Cunha A.R., Gismondi R.O., Neves M.F., Oigman W. Beneficial effects of acute trans-resveratrol supplementation in treated hypertensive patients with endothelial dysfunction. Clin. Exp. Hypertens. 2018;40:218–223. doi: 10.1080/10641963.2017.1288741.
  230. Wong R.H., Howe P.R., Buckley J.D., Coates A.M., Kunz I., Berry N.M. Acute resveratrol supplementation improves flow-mediated dilatation in overweight/obese individuals with mildly elevated blood pressure. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2011;21:851–856. doi: 10.1016/j.numecd.2010.03.003.
  231. Shao D., Wang Y., Huang Q., Shi J., Yang H., Pan Z., Jin M., Zhao H., Xu X. Cholesterol-lowering effects and mechanisms in view of bile acid pathway of resveratrol and resveratrol glucuronides. J. Food Sci. 2016;81:H2841–H2848. doi: 10.1111/1750-3841.13528.
  232. Chen Q., Wang E., Ma L., Zhai P. Dietary resveratrol increases the expression of hepatic 7α-hydroxylase and ameliorates hypercholesterolemia in high-fat fed C57BL/6J mice. Lipids Health Dis. 2012;11:56. doi: 10.1186/1476-511X-11-56.
  233. Berrougui H., Grenier G., Loued S., Drouin G., Khalil A. A new insight into resveratrol as an atheroprotective compound: Inhibition of lipid peroxidation and enhancement of cholesterol efflux. Atherosclerosis. 2009;207:420–427. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2009.05.017.
  234. Zern T.L., Wood R.J., Greene C., West K.L., Liu Y., Aggarwal D., Shachter N.S., Fernandez M.L. Grape polyphenols exert a cardioprotective effect in pre- and postmenopausal women by lowering plasma lipids and reducing oxidative stress. J. Nutr. 2005;135:1911–1917. doi: 10.1093/jn/135.8.1911.
  235. Qureshi A.A., Khan D.A., Mahjabeen W., Papasian C.J., Qureshi N. Suppression of nitric oxide production and cardiovascular risk factors in healthy seniors and hypercholesterolemic subjects by a combination of polyphenols and vitamins. J. Clin. Exp. Cardiolog. 2012 doi: 10.4172/2155-9880.S5-008.
  236. Tomé-Carneiro J., Gonzálvez M., Larrosa M., García-Almagro F.J., Avilés-Plaza F., Parra S., Yáñez-Gascón M.J., Ruiz-Ros J.A., García-Conesa M.T., Tomás-Barberán F.A., et al. Consumption of a grape extract supplement containing resveratrol decreases oxidized LDL and ApoB in patients undergoing primary prevention of cardiovascular disease: A triple-blind, 6-month follow-up, placebo-controlled, randomized trial. Mol. Nutr. Food Res. 2012;56:810–821. doi: 10.1002/mnfr. 201100673.
  237. Wang H.L., Gao J.P., Han Y.L., Xu X., Wu R., Gao Y., Cui X.H. Comparative studies of polydatin and resveratrol on mutual transformation and antioxidative effect in vivo. Phytomedicine. 2015;22:553–559. doi: 10.1016/j.phymed.2015.03.014.
  238. Hao J., Chen C., Huang K., Huang J., Li J., Liu P., Huang H. Polydatin improves glucose and lipid metabolism in experimental diabetes through activating the Akt signaling pathway. Eur. J. Pharmacol. 2014;745:152–165. doi: 10.1016/j.ejphar.2014.09.047.
  239. Wang Y., Ye J., Li J., Chen C., Huang J., Liu P., Huang H. Polydatin ameliorates lipid and glucose metabolism in type 2 diabetes mellitus by downregulating proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) Cardiovasc. Diabetol. 2016;15:19. doi: 10.1186/s12933-015-0325-x.
  240. Zhao X.J., Yu H.W., Yang Y.Z., Wu W.Y., Chen T.Y., Jia K.K., Kang L.L., Jiao R.Q., Kong L.D. Polydatin prevents fructose-induced liver inflammation and lipid deposition through increasing miR-200a to regulate Keap1/Nrf2 pathway. Redox. Biol. 2018;18:124–137. doi: 10.1016/j.redox.2018.07.002.
  241. Eseberri I., Lasa A., Churruca I., Portillo M.P. Resveratrol metabolites modify adipokine expression and secretion in 3T3-L1 pre-adipocytes and mature adipocytes. PLoS ONE. 2013;8:e63918. doi: 10.1371/journal.pone.0063918.
  242. Lasa A., Churruca I., Eseberri I., Andrés-Lacueva C., Portillo M.P. Delipidating effect of resveratrol metabolites in 3T3-L1 adipocytes. Mol. Nutr. Food Res. 2012;56:1559–1568. doi: 10.1002/mnfr.201100772.
  243. Hoshino J., Park E.J., Kondratyuk T.P., Marler L., Pezzuto J.M., van Breemen R.B., Mo S., Li Y., Cushman M. Selective synthesis and biological evaluation of sulfate-conjugated resveratrol metabolites. J. Med. Chem. 2010;53:5033–5043. doi: 10.1021/jm100274c.
  244. Schueller K., Pignitter M., Somoza V. Sulfated and glucuronated trans-resveratrol metabolites regulate chemokines and sirtuin-1 expression in u-937 macrophages. J. Agric. Food Chem. 2015;63:6535–6545. doi: 10.1021/acs. jafc.5b01830.
  245. Andres-Lacueva C., Macarulla M.T., Rotches-Ribalta M., Boto-Ordóñez M., Urpi-Sarda M., Rodríguez V.M., Portillo M.P. Distribution of resveratrol metabolites in liver, adipose tissue, and skeletal muscle in rats fed different doses of this polyphenol. J. Agric. Food Chem. 2012;60:4833–4840. doi: 10.1021/jf3001108.
  246. Rotches-Ribalta M., Andres-Lacueva C., Estruch R., Escribano E., Urpi-Sarda M. Pharmacokinetics of resveratrol metabolic profile in healthy humans after moderate consumption of red wine and grape extract tablets. Pharmacol. Res. 2012;66:375–382. doi: 10.1016/j.phrs.2012.08.001.
  247. Stivala L.A., Savio M., Carafoli F., Perucca P., Bianchi L., Maga G., Forti L., Pagnoni U.M., Albini A., Prosperi E., et al. Specific structural determinants are responsible for the antioxidant activity and the cell cycle effects of resveratrol. J. Biol. Chem. 2001;276:22586–22594. doi: 10.1074/jbc.M101846200.
  248. Azorín-Ortuño M., Yáñez-Gascón M.J., González-Sarrías A., Larrosa M., Vallejo F., Pallarés F.J., Lucas R., Morales J.C., Tomás-Barberán F.A., García-Conesa M.T., et al. Effects of long-term consumption of low doses of resveratrol on diet-induced mild hypercholesterolemia in pigs: A transcriptomic approach to disease prevention. J. Nutr. Biochem. 2012;23:829–837. doi: 10.1016/j.jnutbio.2011.04. 007.
  249. Aires V., Delmas D., Le Bachelier C., Latruffe N., Schlemmer D., Benoist J.F., Djouadi F., Bastin J. Stilbenes and resveratrol metabolites improve mitochondrial fatty acid oxidation defects in human fibroblasts. Orphanet. J. Rare. Dis. 2014;9:79. doi: 10.1186/1750-1172-9-79.
  250. Stivala L.A., Savio M., Carafoli F., Perucca P., Bianchi L., Maga G., Forti L., Pagnoni U.M., Albini A., Prosperi E., et al. Specific structural determinants are responsible for the antioxidant activity and the cell cycle effects of resveratrol. J. Biol. Chem. 2001;276:22586–22594. doi: 10.1074/jbc.M101846200.
  251. Azorín-Ortuño M., Yáñez-Gascón M.J., González-Sarrías A., Larrosa M., Vallejo F., Pallarés F.J., Lucas R., Morales J.C., Tomás-Barberán F.A., García-Conesa M.T., et al. Effects of long-term consumption of low doses of resveratrol on diet-induced mild hypercholesterolemia in pigs: A transcriptomic approach to disease prevention. J. Nutr. Biochem. 2012;23:829–837. doi: 10.1016/j.jnutbio.2011. 04.007.
  252. Aires V., Delmas D., Le Bachelier C., Latruffe N., Schlemmer D., Benoist J.F., Djouadi F., Bastin J. Stilbenes and resveratrol metabolites improve mitochondrial fatty acid oxidation defects in human fibroblasts. Orphanet. J. Rare. Dis. 2014;9:79. doi: 10.1186/1750-1172-9-79.
  253. Dvorakova M., Landa P. Anti-inflammatory activity of natural stilbenoids: A review. Pharmacol. Res. 2017;124:126–145. doi: 10.1016/j.phrs.2017.08.002.
  254. Latruffe N., Lançon A., Frazzi R., Aires V., Delmas D., Michaille J.J., Djouadi F., Bastin J., Cherkaoui-Malki M. Exploring new ways of regulation by resveratrol involving miRNAs, with emphasis on inflammation. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2015;1348:97–106. doi: 10.1111/nyas.12819.
  255. Zhu J., Yong W., Wu X., Yu Y., Lv J., Liu C., Mao X., Zhu Y., Xu K., Han X. Anti-inflammatory effect of resveratrol on TNF-alpha-induced MCP-1 expression in adipocytes. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2008;369:471–477. doi: 10.1016/j.bbrc.2008.02.034.
  256. Fischer-Posovszky P., Kukulus V., Tews D., Unterkircher T., Debatin K.M., Fulda S., Wabitsch M. Resveratrol regulates human adipocyte number and function in a Sirt1-dependent manner. Am. J. Clin. Nutr. 2010;92:5–15. doi: 10.3945/ajcn.2009.28435.
  257. Olholm J., Paulsen S.K., Cullberg K.B., Richelsen B., Pedersen S.B. Anti-inflammatory effect of resveratrol on adipokine expression and secretion in human adipose tissue explants. Int. J. Obes. 2010;34:1546–1553. doi: 10.1038/ijo.2010.98.
  258. Yen G.C., Chen Y.C., Chang W.T., Hsu C.L. Effects of polyphenolic compounds on tumor necrosis factor-α (TNF-α)-induced changes of adipokines and oxidative stress in 3T3-L1 adipocytes. J. Agric. Food Chem. 2011;59:546–551. doi: 10.1021/jf1036992.
  259. Gonzales A.M., Orlando R.A. Curcumin and resveratrol inhibit nuclear factor-kappaB-mediated cytokine expression in adipocytes. Nutr. Metab. 2008;5:17. doi: 10.1186/1743-7075-5-17.
  260. Cullberg K.B., Olholm J., Paulsen S.K., Foldager C.B., Lind M., Richelsen B., Pedersen S.B. Resveratrol has inhibitory effects on the hypoxia-induced inflammation and angiogenesis in human adipose tissue in vitro. Eur. J. Pharm. Sci. 2013;49:251–257. doi: 10.1016/j.ejps.2013.02.014.
  261. Tran H.T., Liong S., Lim R., Barker G., Lappas M. Resveratrol ameliorates the chemical and microbial induction of inflammation and insulin resistance in human placenta, adipose tissue and skeletal muscle. PLoS ONE. 2017;12:e0173373. doi: 10.1371/journal.pone.0173373.
  262. Gómez-Zorita S., Fernández-Quintela A., Lasa A., Hijona E., Bujanda L., Portillo M.P. Effects of resveratrol on obesity-related inflammation markers in adipose tissue of genetically obese rats. Nutrition. 2013;29:1374–1380. doi: 10.1016/j.nut.2013.04.014.
  263. Jeon B.T., Jeong E.A., Shin H.J., Lee Y., Lee D.H., Kim H.J., Kang S.S., Cho G.J., Choi W.S., Roh G.S. Resveratrol attenuates obesity-associated peripheral and central inflammation and improves memory deficit in mice fed a high-fat diet. Diabetes. 2012;61:1444–1454. doi: 10.2337/db11-1498.
  264. Wang B., Sun J., Li X., Zhou Q., Bai J., Shi Y., Le G. Resveratrol prevents suppression of regulatory T-cell production, oxidative stress, and inflammation of mice prone or resistant to high-fat diet-induced obesity. Nutr. Res. 2013;33:971–981. doi: 10.1016/j.nutres.2013.07.016.
  265. Jimenez-Gomez Y., Mattison J.A., Pearson K.J., Martin-Montalvo A., Palacios H.H., Sossong A.M., Ward T.M., Younts C.M., Lewis K., Allard J.S., et al. Resveratrol improves adipose insulin signaling and reduces the inflammatory response in adipose tissue of rhesus monkeys on high-fat, high-sugar diet. Cell Metab. 2013;18:533–545. doi: 10.1016/j.cmet.2013.09.004.
  266. Wang B., Sun J., Li L., Zheng J., Shi Y., Le G. Regulatory effects of resveratrol on glucose metabolism and T-lymphocyte subsets in the development of high-fat diet-induced obesity in C57BL/6 mice. Food Funct. 2014;5:1452–1463. doi: 10.1039/C3FO60714C.
  267. Ghanim H., Sia C.L., Korzeniewski K., Lohano T., Abuaysheh S., Marumganti A., Chaudhuri A., Dandona P. A resveratrol and polyphenol preparation suppresses oxidative and inflammatory stress response to a high-fat, high-carbohydrate meal. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011;96:1409–1414. doi: 10.1210/jc.2010-1812.
  268. Tomé-Carneiro J., Larrosa M., Yáñez-Gascón M.J., Dávalos A., Gil-Zamorano J., Gonzálvez M., García-Almagro F.J., Ruiz Ros J.A., Tomás-Barberán F.A., Espín J.C., et al. One-year supplementation with a grape extract containing resveratrol modulates inflammatory-related microRNAs and cytokines expression in peripheral blood mononuclear cells of type 2 diabetes and hypertensive patients with coronary artery disease. Pharmacol. Res. 2013;72:69–82. doi: 10.1016/j.phrs.2013.03.011.
  269. Haghighatdoost F., Hariri M. Can resveratrol supplement change inflammatory mediators? A systematic review and meta-analysis on randomized clinical trials. Eur. J. Clin. Nutr. 2018 doi: 10.1038/s41430-018-0253-4.
  270. Palsamy P., Subramanian S. Resveratrol protects diabetic kidney by attenuating hyperglycemia-mediated oxidative stress and renal inflammatory cytokines via Nrf2-Keap1 signaling. Biochim. Biophys. Acta. 2011;1812:719–731. doi: 10.1016/j.bbadis.2011.03.008.
  271. Kumar A., Sharma S.S. NF-kappaB inhibitory action of resveratrol: A probable mechanism of neuroprotection in experimental diabetic neuropathy. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2010;394:360–365. doi: 10.1016/j.bbrc.2010.03.014.
  272. Truong V.L., Jun M., Jeong W.S. Role of resveratrol in regulation of cellular defense systems against oxidative stress. Biofactors. 2018;44:36–49. doi: 10.1002/biof.1399.
  273. Ungvari Z., Labinskyy N., Mukhopadhyay P., Pinto J.T., Bagi Z., Ballabh P., Zhang C., Pacher P., Csiszar A. Resveratrol attenuates mitochondrial oxidative stress in coronary arterial endothelial cells. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2009;297:H1876–H1881. doi: 10.1152/ajpheart.00375.2009.
  274. Chen F., Qian L.H., Deng B., Liu Z.M., Zhao Y., Le Y.Y. Resveratrol protects vascular endothelial cells from high glucose-induced apoptosis through inhibition of NADPH oxidase activation-driven oxidative stress. CNS Neurosci. Ther. 2013;19:675–681. doi: 10.1111/cns.12131.
  275. Yun J.M., Chien A., Jialal I., Devaraj S. Resveratrol up-regulates SIRT1 and inhibits cellular oxidative stress in the diabetic milieu: Mechanistic insights. J. Nutr. Biochem. 2012;23:699–705. doi: 10.1016/j.jnutbio.2011.03.012.
  276. Guo S., Yao Q., Ke Z., Chen H., Wu J., Liu C. Resveratrol attenuates high glucose-induced oxidative stress and cardiomyocyte apoptosis through AMPK. Mol. Cell Endocrinol. 2015;412:85–94. doi: 10.1016/j.mce.2015.05.034.
  277. Apostolidou C., Adamopoulos K., Iliadis S., Kourtidou-Papadeli C. Alterations of antioxidant status in asymptomatic hypercholesterolemic individuals after resveratrol intake. Int. J. Food Sci. Nutr. 2015;67:541–552. doi: 10.3109/09637486.2016.1174192.
  278. Imamura H., Yamaguchi T., Nagayama D., Saiki A., Shirai K., Tatsuno I. Resveratrol ameliorates arterial stiffness assessed by cardio-ankle vascular index in patients with type 2 diabetes mellitus. Int. Heart J. 2017;58:577–583. doi: 10.1536/ihj.16-373.
  279. Chang C.C., Chang C.Y., Wu Y.T., Huang J.P., Yen T.H., Hung L.M. Resveratrol retards progression of diabetic nephropathy through modulations of oxidative stress, proinflammatory cytokines, and AMP-activated protein kinase. J. Biomed. Sci. 2011;18:47. doi: 10.1186/1423-0127-18-47.
  280. Öztürk E., Arslan A.K.K., Yerer M.B., Bishayee A. Resveratrol and diabetes: A critical review of clinical studies. Biomed. Pharmacother. 2017;95:230–234. doi: 10.1016/j.biopha.2017.08.070.
  281. Brasnyó P., Molnár G.A., Mohás M., Markó L., Laczy B., Cseh J., Mikolás E., Szijártó I.A., Mérei A., Halmai R., et al. Resveratrol improves insulin sensitivity, reduces oxidative stress and activates the Akt pathway in type 2 diabetic patients. Br. J. Nutr. 2011;106:383–389. doi: 10.1017/S0007114511000316.
  282. De Groote D., Van Belleghem K., Devière J., Van Brussel W., Mukaneza A., Amininejad L. Effect of the intake of resveratrol, resveratrol phosphate, and catechin-rich grape seed extract on markers of oxidative stress and gene expression in adult obese subjects. Ann. Nutr. Metab. 2012;61:15–24. doi: 10.1159/000338634.
  283. Clemente J.C., Ursell L.K., Parfrey L.W., Knight R. The impact of the gut microbiota on human health: An integrative view. Cell. 2012;148:1258–1270. doi: 10.1016/j.cell.2012.01.035.
  284. Lankelma J.M., Nieuwdorp M., de Vos W.M., Wiersinga W.J. The gut microbiota in internal medicine: Implications for health and disease. Neth. J. Med. 2015;73:61–68.
  285. Zhao L. The gut microbiota and obesity: From correlation to causality. Nat. Rev. Microbiol. 2013;11:639–647. doi: 10.1038/nrmicro3089.
  286. De Vos W.M., de Vos E.A. Role of the intestinal microbiome in health and disease: From correlation to causation. Nutr. Rev. 2012 doi: 10.1111/j.1753-4887.2012.00505.x.
  287. Tilg H., Adolph T.E., Gerner R.R., Moschen A.R. The intestinal microbiota in colorectal cancer. Cancer Cell. 2018;33:954–964. doi: 10.1016/j.ccell.2018.03.004.
  288. Li J., Zhao F., Wang Y., Chen J., Tao J., Tian G., Wu S., Liu W., Cui Q., Geng B., et al. Gut microbiota dysbiosis contributes to the development of hypertension. Microbiome. 2017;5:14. doi: 10.1186/s40168-016-0222-x.
  289. Tilg H., Moschen A.R. Microbiota and diabetes: An evolving relationship. Gut. 2014;63:1513–1521. doi: 10.1136/gutjnl-2014-306928.
  290. Cani P.D. Gut microbiota-At the intersection of everything? Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2017;14:321–322. doi: 10.1038/nrgastro.2017.54.
  291. O’Hara A.M., Shanahan F. The gut flora as a forgotten organ. EMBO Rep. 2006;7:688–693. doi: 10.1038/sj.embor.7400731.
  292. Den Besten G., van Eunen K., Groen A.K., Venema K., Reijngoud D.J., Bakker B.M. The role of short-chain fatty acids in the interplay between diet, gut microbiota, and host energy metabolism. J. Lipid Res. 2013;54:2325–2340. doi: 10.1194/jlr.R036012.
  293. Remely M., Aumueller E., Merold C., Dworzak S., Hippe B., Zanner J., Pointner A., Brath H., Haslberger A.G. Effects of short chain fatty acid producing bacteria on epigenetic regulation of FFAR3 in type 2 diabetes and obesity. Gene. 2014;537:85–92. doi: 10.1016/j.gene.2013.11.081.
  294. Thursby E., Juge N. Introduction to the human gut microbiota. Biochem. J. 2017;474:1823–1836. doi: 10.1042/BCJ20160510.
  295. Luckey T.D. Introduction to intestinal microecology. Am. J. Clin. Nutr. 1972;25:1292–1294. doi: 10.1093/ajcn/25.12.1292.
  296. Sender R., Fuchs S., Milo R. Are we really vastly outnumbered? revisiting the ratio of bacterial to host cells in humans. Cell. 2016;164:337–340. doi: 10.1016/j.cell.2016.01.013.
  297. Integrative HMP (iHMP) Research Network Consortium The Integrative Human Microbiome Project: Dynamic analysis of microbiome-host omics profiles during periods of human health and disease. Cell Host. Microbe. 2014;16:276–289. doi: 10.1016/j.chom.2014.08.014.
  298. Arumugam M., Raes J., Pelletier E., Le Paslier D., Yamada T., Mende D.R., Fernandes G.R., Tap J., Bruls T., Batto J.M., et al. Enterotypes of the human gut microbiome. Nature. 2011;473:174–180. doi: 10.1038/nature09944.
  299. Le Chatelier E., Nielsen T., Qin J., Prifti E., Hildebrand F., Falony G., Almeida M., Arumugam M., Batto J.M., Kennedy S., et al. Richness of human gut microbiome correlates with metabolic markers. Nature. 2013;500:541–546. doi: 10.1038/nature12506.
  300. Wen L., Duffy A. Factors influencing the gut microbiota, inflammation, and type 2 diabetes. J. Nutr. 2017;147:1468S–1475S. doi: 10.3945/jn.116.240754.
  301. Dethlefsen L., Relman D.A. Incomplete recovery and individualized responses of the human distal gut microbiota to repeated antibiotic perturbation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2011;108:4554–4561. doi: 10.1073/pnas.1000087107.
  302. Knights D., Ward T.L., McKinlay C.E., Miller H., Gonzalez A., McDonald D., Knight R. Rethinking «enterotypes». Cell Host. Microbe. 2014;16:433–437. doi: 10.1016/j.chom.2014.09.013.
  303. Cani P.D., Delzenne N.M. The role of the gut microbiota in energy metabolism and metabolic disease. Curr. Pharm. Des. 2009;15:1546–1558. doi: 10.2174/138161209788168164.
  304. Scheithauer T.P., Dallinga-Thie G.M., de Vos W.M., Nieuwdorp M., van Raalte D.H. Causality of small and large intestinal microbiota in weight regulation and insulin resistance. Mol. Metab. 2016;5:759–770. doi: 10.1016/j.molmet.2016.06.002. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  305. Larsen N., Vogensen F.K., van den Berg F.W., Nielsen D.S., Andreasen A.S., Pedersen B.K., Al-Soud W.A., Sorensen S.J., Hansen L.H., Jakobsen M. Gut microbiota in human adults with type 2 diabetes differs from non-diabetic adults. PLoS ONE. 2010;5:e9085. doi: 10.1371/journal.pone.0009085.
  306. Million M., Lagier J.C., Yahav D., Paul M. Gut bacterial microbiota and obesity. Clin. Microbiol. Infect. 2013;19:305–313. doi: 10.1111/1469-0691.12172.
  307. Turnbaugh P.J., Hamady M., Yatsunenko T., Cantarel B.L., Duncan A., Ley R.E., Sogin M.L., Jones W.J., Roe B.A., Affourtit J.P., et al. A core gut microbiome in obese and lean twins. Nature. 2009;457:480–484. doi: 10.1038/nature07540.
  308. Plovier H., Cani P.D. Microbial impact on host metabolism: Opportunities for novel treatments of nutritional disorders? Microbiol. Spectr. 2017 doi: 10.1128/microbiolspec.BAD-0002-2016.
  309. Karlsson F.H., Tremaroli V., Nookaew I., Bergstrom G., Behre C.J., Fagerberg B., Nielsen J., Backhed F. Gut metagenome in European women with normal, impaired and diabetic glucose control. Nature. 2013;498:99–103. doi: 10.1038/nature12198.
  310. Turnbaugh P.J., Ridaura V.K., Faith J.J., Rey F.E., Knight R., Gordon J.I. The effect of diet on the human gut microbiome: A metagenomic analysis in humanized gnotobiotic mice. Sci. Transl. Med. 2009 doi: 10.1126/scitranslmed.3000322.
  311. Turnbaugh P.J., Gordon J.I. The core gut microbiome, energy balance and obesity. J. Physiol. 2009;587:4153–4158. doi: 10.1113/jphysiol.2009.174136.
  312. Mahowald M.A., Rey F.E., Seedorf H., Turnbaugh P.J., Fulton R.S., Wollam A., Shah N., Wang C., Magrini V., Wilson R.K., et al. Characterizing a model human gut microbiota composed of members of its two dominant bacterial phyla. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009;106:5859–5864. doi: 10.1073/pnas.0901529106.
  313. Ley R.E., Backhed F., Turnbaugh P., Lozupone C.A., Knight R.D., Gordon J.I. Obesity alters gut microbial ecology. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005;102:11070–11075. doi: 10.1073/pnas.0504978102.
  314. Ley R.E., Turnbaugh P.J., Klein S., Gordon J.I. Microbial ecology: Human gut microbes associated with obesity. Nature. 2006;444:1022–1023. doi: 10.1038/4441022a.
  315. Rawls J.F., Mahowald M.A., Ley R.E., Gordon J.I. Reciprocal gut microbiota transplants from zebrafish and mice to germ-free recipients reveal host habitat selection. Cell. 2006;127:423–433. doi: 10.1016/j.cell.2006.08.043.
  316. Rabot S., Membrez M., Bruneau A., Gerard P., Harach T., Moser M., Raymond F., Mansourian R., Chou C.J. Germ-free C57BL/6J mice are resistant to high-fat-diet-induced insulin resistance and have altered cholesterol metabolism. FASEB J. 2010;24:4948–4959. doi: 10.1096/fj.10-164921.
  317. Caricilli A.M., Picardi P.K., de Abreu L.L., Ueno M., Prada P.O., Ropelle E.R., Hirabara S.M., Castoldi A., Vieira P., Camara N.O., et al. Gut microbiota is a key modulator of insulin resistance in TLR 2 knockout mice. PLoS Biol. 2011;9:e1001212. doi: 10.1371/journal.pbio.1001212.
  318. Olefsky J.M., Glass C.K. Macrophages, inflammation, and insulin resistance. Annu. Rev. Physiol. 2010;72:219–246. doi: 10.1146/annurev-physiol-021909-135846.
  319. Osborn O., Olefsky J.M. The cellular and signaling networks linking the immune system and metabolism in disease. Nat. Med. 2012;18:363–374. doi: 10.1038/nm.2627.
  320. Cani P.D., Delzenne N.M. Involvement of the gut microbiota in the development of low grade inflammation associated with obesity: Focus on this neglected partner. Acta. Gastroenterol. Belg. 2010;73:267–269.
  321. Cani P.D., Amar J., Iglesias M.A., Poggi M., Knauf C., Bastelica D., Neyrinck A.M., Fava F., Tuohy K.M., Chabo C., et al. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance. Diabetes. 2007;56:1761–1772. doi: 10.2337/db06-1491.
  322. Luche E., Cousin B., Garidou L., Serino M., Waget A., Barreau C., Andre M., Valet P., Courtney M., Casteilla L., et al. Metabolic endotoxemia directly increases the proliferation of adipocyte precursors at the onset of metabolic diseases through a CD14-dependent mechanism. Mol. Metab. 2013;2:281–291. doi: 10.1016/j.molmet.2013.06.005.
  323. Pussinen P.J., Havulinna A.S., Lehto M., Sundvall J., Salomaa V. Endotoxemia is associated with an increased risk of incident diabetes. Diabetes Care. 2011;34:392–397. doi: 10.2337/dc10-1676.
  324. Cani P.D., Osto M., Geurts L., Everard A. Involvement of gut microbiota in the development of low-grade inflammation and type 2 diabetes associated with obesity. Gut Microbes. 2012;3:279–288. doi: 10.4161/gmic.19625.
  325. Salonen A., de Vos W.M. Impact of diet on human intestinal microbiota and health. Annu. Rev. Food Sci. Technol. 2014;5:239–262. doi: 10.1146/annurev-food-030212-182554. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  326. Sonnenburg J.L., Backhed F. Diet-microbiota interactions as moderators of human metabolism. Nature. 2016;535:56–64. doi: 10.1038/nature18846.
  327. Cani P.D., Everard A. Talking microbes: When gut bacteria interact with diet and host organs. Mol. Nutr. Food Res. 2016;60:58–66. doi: 10.1002/mnfr.201500406.
  328. Yatsunenko T., Rey F.E., Manary M.J., Trehan I., Dominguez-Bello M.G., Contreras M., Magris M., Hidalgo G., Baldassano R.N., Anokhin A.P., et al. Human gut microbiome viewed across age and geography. Nature. 2012;486:222–227. doi: 10.1038/nature11053.
  329. De Filippo C., Cavalieri D., Di Paola M., Ramazzotti M., Poullet J.B., Massart S., Collini S., Pieraccini G., Lionetti P. Impact of diet in shaping gut microbiota revealed by a comparative study in children from Europe and rural Africa. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010;107:14691–14696. doi: 10.1073/pnas.1005963107.
  330. Faith J.J., Guruge J.L., Charbonneau M., Subramanian S., Seedorf H., Goodman A.L., Clemente J.C., Knight R., Heath A.C., Leibel R.L., et al. The long-term stability of the human gut microbiota. Science. 2013;341:1237439. doi: 10.1126/science.1237439.
  331. David L.A., Maurice C.F., Carmody R.N., Gootenberg D.B., Button J.E., Wolfe B.E., Ling A.V., Devlin A.S., Varma Y., Fischbach M.A., et al. Diet rapidly and reproducibly alters the human gut microbiome. Nature. 2014;505:559–563. doi: 10.1038/nature12820.
  332. Wu G.D., Chen J., Hoffmann C., Bittinger K., Chen Y.Y., Keilbaugh S.A., Bewtra M., Knights D., Walters W.A., Knight R., et al. Linking long-term dietary patterns with gut microbial enterotypes. Science. 2011;334:105–108. doi: 10.1126/science.1208344.
  333. Rabot S., Membrez M., Blancher F., Berger B., Moine D., Krause L., Bibiloni R., Bruneau A., Gerard P., Siddharth J., et al. High fat diet drives obesity regardless the composition of gut microbiota in mice. Sci. Rep. 2016;6:32484. doi: 10.1038/srep32484.
  334. Ramirez-Farias C., Slezak K., Fuller Z., Duncan A., Holtrop G., Louis P. Effect of inulin on the human gut microbiota: Stimulation of Bifidobacterium adolescentis and Faecalibacterium prausnitzii. Br. J. Nutr. 2009;101:541–550. doi: 10.1017/S0007114508019880.
  335. Chaplin A., Parra P., Laraichi S., Serra F., Palou A. Calcium supplementation modulates gut microbiota in a prebiotic manner in dietary obese mice. Mol. Nutr. Food Res. 2016;60:468–480. doi: 10.1002/mnfr.201500480.
  336. Cote C.D., Rasmussen B.A., Duca F.A., Zadeh-Tahmasebi M., Baur J.A., Daljeet M., Breen D.M., Filippi B.M., Lam T.K. Resveratrol activates duodenal Sirt1 to reverse insulin resistance in rats through a neuronal network. Nat. Med. 2015;21:498–505. doi: 10.1038/nm.3821.
  337. Piotrowska H., Kucinska M., Murias M. Biological activity of piceatannol: Leaving the shadow of resveratrol. Mutat. Res. 2012;750:60–82. doi: 10.1016/j.mrrev.2011.11.001.
  338. Hijona E., Aguirre L., Perez-Matute P., Villanueva-Millan M.J., Mosqueda-Solis A., Hasnaoui M., Nepveu F., Senard J.M., Bujanda L., Aldamiz-Echevarria L., et al. Limited beneficial effects of piceatannol supplementation on obesity complications in the obese Zucker rat: Gut microbiota, metabolic, endocrine, and cardiac aspects. J. Physiol. Biochem. 2016;72:567–582. doi: 10.1007/s13105-015-0464-2.
  339. Cho S.J., Jung U.J., Choi M.S. Differential effects of low-dose resveratrol on adiposity and hepatic steatosis in diet-induced obese mice. Br. J. Nutr. 2012;108:2166–2175. doi: 10.1017/S0007114512000347.
  340. Li J., Riaz Rajoka M.S., Shao D., Jiang C., Jin M., Huang Q., Yang H., Shi J. Strategies to increase the efficacy of using gut microbiota for the modulation of obesity. Obes. Rev. 2017;18:1260–1271. doi: 10.1111/obr.12590.
  341. Nohr M.K., Kroager T.P., Sanggaard K.W., Knudsen A.D., Stensballe A., Enghild J.J., Olholm J., Richelsen B., Pedersen S.B. SILAC-MS Based Characterization of LPS and Resveratrol Induced Changes in Adipocyte Proteomics-Resveratrol as Ameliorating Factor on LPS Induced Changes. PLoS ONE. 2016;11:e0159747. doi: 10.1371/journal.pone.0159747.
  342. Etxeberria U., Castilla-Madrigal R., Lostao M.P., Martínez J.A., Milagro F.I. Trans-resveratrol induces a potential anti-lipogenic effect in lipopolysaccharide-stimulated enterocytes. Cell Mol. Biol. 2015;61:9–16.
  343. Les F., Deleruyelle S., Cassagnes L.E., Boutin J.A., Balogh B., Arbones-Mainar J.M., Biron S., Marceau P., Richard D., Nepveu F., et al. Piceatannol and resveratrol share inhibitory effects on hydrogen peroxide release, monoamine oxidase and lipogenic activities in adipose tissue, but differ in their antilipolytic properties. Chem. Biol. Interact. 2016;258:115–125. doi: 10.1016/j.cbi.2016.07.014.
  344. Sandra Nunes, Francesca Danesi, Daniele Del Rio and Paula Silva, Resveratrol and inflammatory bowel disease: the evidence so far, Nutrition Research Reviews (2018), 31, 85–97, doi:10.1017/S095442241700021X.
  345. Samsami-Kor M, Daryani NE, Asl PR, et al. (2015) Anti-inflammatory effects of resveratrol in patients with ulcerative colitis: a randomized, double-blind, placebocontrolled pilot study. Arch Med Res 46, 280–285.
  346. Samsamikor M, Daryani NE, Asl PR, et al. (2016) Resveratrol supplementation and oxidative/anti-oxidative status in patients with ulcerative colitis: a randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study. Arch Med Res 47, 304–309.
  347. Anna Ratz-Łyko & Jacek Arct, Resveratrol as an active ingredient for cosmetic and dermatological applications: a review, Journal of Cosmetic and Laser Therapy Volume 21, 2019 – Issue 2, doi.org/10.1080/14764172.2018.1469767.
  348. Howitz KT, Bitterman KJ, Cohen HY, Lamming DW, Lavu S,Wood JG. Sinclair Small molecule activators of sirtuins extend Saccharamyces cerevisiae lifespan. Nature. 2003;425:191–96. doi:10.1038/nature01960.
  349. Timmers S, Auwerx J, Schrauwen P. The journey of resveratrol from yeast to human. Aging (Albany NY). 2005;4:146–58. doi:10.18632/aging.100445.
  350. Blander G, Guarente L. The Sir2 family of protein deacetylases. Annu Rev Biochem. 2004;73:417–35. doi:10.1146/annurev. biochem.73.011303.073651.
  351. Porcu M, Chiarugi A. The emerging therapeutic potential of sirtuin-interacting drugs: from cell death to lifespan extension. Trends Pharmacol Sci. 2005;26:94–103. doi:10.1016/j.tips.2004.12.009.
  352. Kaeberlein M, McDonagh T, Heltweg B, Hixon J, Westman EA, Caldwell SD, Napper A, Curtis R, DiStefano PS, Fields S, et al. Substrate specific activation of sirtuins by resveratrol. J Biol Chem. 2005;280:17038–45. doi:10.1074/jbc.M500655200.
  353. Baur JA, Pearson KJ, Price NL, Jamieson HA, Lerin C, Kalra A, Prabhu VV, Allard JS, Lopez-Lluch G, Lewis K, et al. Resveratrol improves health and survival of mice on a high-calorie diet. Nature. 2006;444:337–42. doi:10.1038/nature05354.
  354. Wang A, Liu M, Liu X, Dong LQ, Glickman RD, Slaga TJ, Zhou Z, Liu F. Up-regulation of adiponectin by resveratrol: the essential roles of the Akt/Fox01 and AMP-activated protein kinase signaling pathways and DsbA-L. J Biol Chem. 2011;286:60–66. doi:10.1074/jbc.M110.188144.
  355. Afaq F, Adhami VM, Ahmad N. Prevention of short-term ultraviolet B radiation-mediated damages by resveratrol in SKH-1 hairless mice. Toxicol Appl Pharmacol. 2003;186:28–37. doi:10.1016/S0041-008X(02)00014-5.
  356. Ratz-Łyko A, Arct J, Majewski S, Pytkowska K. Influence of polyphenols on the physiological processes in the skin. Phytother Res. 2015;29(4):509–17. doi:10.1002/ptr.v29.4.
  357. Adhami VM, Afaq F, Ahmad N. Suppression of ultraviolet B exposure-mediated activation of NF-kappaB in normal human keratinocytes by resveratrol. Neoplasia. 2003;5:74–82. doi:10.1016/S1476-5586(03)80019-2.
  358. Hou Z, Lambert JD, Chin KV, Yang CS. Effects of tea polyphenols on signal transduction pathways related to cancer chemoprevention. Mutat Res. 2004;555:3–19. doi:10.1016/j.mrfmmm.2004.06.040.
  359. Yoon J-H, Baek SJ. Molecular targets of dietary polyphenols with anti-inflammatory properties. Yonsei Med J. 2005;31(46):585–96. doi:10.3349/ymj.2005.46.5.585.
  360. Potapovich AI, Lulli D, Fidanza P, Kostyuk VA, De Luca C, Pastore S, Korkina LG. Plant polyphenols differentially modulate inflammatory responses of human keratinocytes by interfering with activation of transcription factors NFκB and AhR and EGFR-ERK pathway. Toxicol Appl Pharmacol. 2011;255:138–49. doi:10.1016/j.taap.2011.06.007.
  361. Pastore S, Mascia F, Mariani V, Girolomoni G. The epidermal growth factor receptor system in skin repair and inflammation. J Invest Dermatol. 2008;128:1365–74. doi:10.1038/sj.jid.5701184.
  362. Sticozzi C, Belmonte G, Cervellati F, Muresan XM, Pessina F, Lim Y, Forman HJ, Valacchi G. Resveratrol protects SR-B1 levels in keratinocytes exposed to cigarette smoke. Free Radic Biol Med. 2014;69:50–57. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2014. 01.007.
  363. Sticozzi C, Cervellati F, Muresan XM, Cervellati C, Valacchi G. Resveratrol prevents cigarette smoke-induced keratinocytes damage. Food Funct. 2014;5:2348–56. doi:10.1039/C4FO00407H.
  364. Miura T, Muraoka S, Ikeda N, Watanabe M, Fujimoto Y. Antioxidative and prooxidative action of stilbene derivatives. Pharmacol Toxicol. 2000;86:203–08. doi:10.1034/j.1600-0773.2000.d01-36.x.
  365. Chen ML, Li J, Xiao WR, Sun L, Tang H, Wang L, Wu LY, Chen X, Xie HF. Protective effect of resveratrol against oxidative damage of UVA irradiated HaCaT cells. Jhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Ban. 2006;31:635–39.
  366. Kundu JK, Shin YK, Surh YJ. Resveratrol modulates phorbol ester-induced pro-inflammatory signal transduction pathways in mouse skin in vivo: nRkappaß and AP-1 as prime targets. Biochem Pharmacol. 2006;72:1506–15. doi:10.1016/j. bcp.2006.08.005.
  367. Farris P, Krutmann J, Li YH, McDaniel D, Krol Y. Resveratrol: a unique antioxidant offering a multi-mechanistic approach for treating aging skin. J Drugs Dermatol. 2013;12:1389–94.
  368. Farris P, Yatskayer M, Chen N, Krol Y, Oresajo C. Evaluation of efficacy and tolerance of a nighttime topical antioxidant containing resveratrol, baicalin, and vitamin E for treatment of mild to moderately photodamaged skin. J Drugs Dermatol. 2014;13:1467–72.
  369. Ungvari Z, Bagi Z, Feher A, Recchia FA, Sonntag WE, Pearson K, de Cabo R, Csiszar A. Resveratrol confers endothelial protection via activation of the antioxidant transcription factor NRF2. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2010;299:H18– H24. doi:10.1152/ajpheart.00260.2010.
  370. Kim HJ, Vaziri ND. Contribution of impaired Nrf2-Keap1 pathway to oxidative stress inflammation in chronic renal failure. Am J Physiol Renal Physiol. 2010;298:F662–671. doi:10.1152/ajprenal.00421.2009.
  371. Buonocore D, Lazzeretti A, Tocabens P, Nobile V, Cestone E, Santin G, et al. Resveratrol-procyanidin blend: nutraceutical and antiaging efficacy evaluated in a placebocontrolled, double-blind study. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2012;5:159–65. doi:10.2147/CCID.S36102.
  372. Gonçalves GMS, Barros PP, da Silva GH, dos Santos EM, Minutti AF. Formulations containing curcumin or trans-resveratrol increase dermal thickness in rats submitted to chemical peeling. J Cosmet Dermatol Sci Appl. 2017;7:14–26.
  373. Ferzli G, Patel M, Phrsai N, Brody N. Reduction of facial redness with resveratrol added to topical product containing green tea polyphenols and caffeine. J Drugs Dermatol. 2013;12:770–74.
  374. Dessinioti C, Katsambas AD. The role of Propionibacterium acnes in acne pathogenesis: facts and controversies. Clin Dermatol. 2010;28:2–7. doi:10.1016/j.clindermatol.2009.03.012.
  375. Sardana K, Gupta T, Garg VK, Ghunawat S. Antibiotic resistance to Propionobacterium acnes:worldwide scenario, diagnosis andmanagement. Expert Rev Anti Infect Ther. 2015;13:883–96. doi:10.1586/14787210.2015.1040765.
  376. Docherty JJ, McEwen HA, Sweet TJ, Bailey E, Booth TD. Resveratrol inhibition of Propionibacterium acnes. J Antimicrob Chemother. 2007;59:1182−84. doi:10.1093/jac/dkm099.
  377. Fabbrocini G, Staibano S, De Rosa G, Battimiello V, Fardella N, Ilardi G, La Rotonda MI, Longobardi A, Mazzella M, Siano M, et al. Resveratrol-containing gel for the treatment of acne vulgaris: a single-blind, vehicle-controlled, pilot study. Am J Clin Dermatol. 2011;12:133–41. doi:10.2165/11530630-000000000-00000.
  378. Taylor EJ, Yu Y, Champer J, Kim J. Resveratrol demonstrates antimicrobial effects against propionibacterium acnes in vitro. Dermatol Ther (Heidelb). 2014;4:249–57. doi:10.1007/s13555-014-0063-0.
  379. Oliveira CS, Silva ABPP, Fagundes LL, Raposo NRB, Ferreira AO, Brandão MAF., Polonini HC. Development and preliminary cosmetic potential evaluation of melaleuca alternifolia cheel. (Myrtaceae) oil and resveratrol for oily skin. J Dermatol Res Ther. 2016;2:032.
  380. , Huang CH, Li HJ, Hsiao CY, Su CC, Lee PL., Hung CF. Protective effects of resveratrol against UVA-induced damage in ARPE19 cells. Int J Mol Sci. 2015;16:5789–02. doi:10.3390/ijms16035789.

Αφήστε μια απάντηση

Η ηλ. διεύθυνση σας δεν δημοσιεύεται. Τα υποχρεωτικά πεδία σημειώνονται με *