Select Your Style

Choose View Style

  • Full
  • Boxed

Choose Colour style

  • skyblue
  • green
  • blue
  • coral
  • cyan
  • eggplant
  • pink
  • slateblue
  • gold
  • red

Μελέτη ανασκόπησης: Η Προστατευτική Επίδραση των Βιταμινών Β, των Αντιοξειδωτικών – Φυτοχημικών Ενώσεων στην Γήρανση

Στη μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Cinzia Forni, και συνεργάτες [1], με τίτλο «Ευεργετικός ρόλος των φυτοχημικών ουσιών στο οξειδωτικό στρες και στις ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία», οι συντάκτες της μελέτης περιγράφουν: «Η γήρανση στους πολυκυτταρικούς οργανισμούς είναι μια βιολογική διαδικασία που χαρακτηρίζεται από την προοδευτική μείωση των κυτταρικών λειτουργιών και από μειωμένη ικανότητα ανανέωσης των ιστών, οδηγώντας σε μειωμένη ικανότητα εξουδετέρωσης των περιβαλλοντικών στρεσογόνων παραγόντων.

Η γήρανση ελέγχεται από διάφορους ετερογενείς μηχανισμούς που περιλαμβάνουν γενετικούς, επιγενετικούς και περιβαλλοντικούς παράγοντες [2, 3].

Όπως αποδεικνύεται σε μεγάλο βαθμό από τα δεδομένα της βιβλιογραφίας, η γήρανση έχει μια ισχυρή σχέση με διάφορες παθολογικές καταστάσεις, συμπεριλαμβανομένου του μεταβολικού συνδρόμου, της παχυσαρκίας, των καρδιαγγειακών παθήσεων (CVD), του καρκίνου και των νευροεκφυλιστικών ασθενειών [4, 5].

Είναι ενδιαφέρον ότι οι παθολογίες που σχετίζονται με την ηλικία συνδέονται στενά με την αύξηση των ελευθέρων ριζών οξυγόνου (ROS) και του επακόλουθου οξειδωτικού στρες [5] και της επακόλουθης φλεγμονής.

Παθοφυσιολογία του οξειδωτικού στρες

Στην μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Liguori I., και συνεργάτες [5] με τίτλο: «Οξειδωτικό στρες, γήρανση και ασθένειες», οι συντάκτες της μελέτης αυτής αναλύοντας τις μελέτες των Chandrasekaran A, και συνεργατών … Jacob KD, και συνεργατών [6-18], περιγράφουν: «Οι ελεύθερες ρίζες είναι εξαιρετικά δραστικά άτομα ή μόρια με ένα ή περισσότερα μη συζευγμένα ηλεκτρόνια στο εξωτερική τους στοιβάδα και μπορούν να σχηματιστούν όταν το οξυγόνο αλληλοεπιδρά με ορισμένα μόρια [6].

Αυτές οι ρίζες μπορούν να παραχθούν στα κύτταρα χάνοντας ή αποδεχόμενα ένα μόνο ηλεκτρόνιο, επομένως, συμπεριφέρονται ως οξειδωτικά ή αναγωγικά [7].

Οι όροι δραστικά είδη οξυγόνου (ROS) και δραστικά είδη αζώτου (RNS) αναφέρονται σε αντιδραστικά ριζικά και μη ριζικά παράγωγα του οξυγόνου και του αζώτου, αντίστοιχα [8]. Τα αντιδραστικά είδη οξυγόνου και αζώτου (RONS) παράγονται από όλα τα αερόβια κύτταρα και διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στη γήρανση καθώς και σε ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία [9].

Oι ROS/RNS δεν περιορίζονται μόνο για τον προσδιορισμό των επιβλαβών επιπτώσεων, αλλά εμπλέκονται στην παραγωγή της ενέργειας από οργανικά μόρια, στην ανοσολογική άμυνα, και στην διαδικασία της κυτταρικής σηματοδότησης [10].

Υπάρχουν οι ενδογενείς και εξωγενείς πηγές ROS/RNS:

  • Ενδογενείς πηγές ROS/RNS

Περιλαμβάνουν το νικοτιναμίδιο, την NADPH-οξειδάση, την MPO, την λιποξυγενάση, και αγγειοτενσίνη ΙΙ [10].

Η NADPH οξειδάση είναι η επικρατούσα πηγή της ρίζας του ανιόντος του υπεροξειδίου (O2•), η οποία σχηματίζεται από τη μείωση ενός ηλεκτρονίου του μοριακού οξυγόνου, με ηλεκτρόνια που παρέχονται από NADPH, κατά τη διάρκεια της κυτταρικής αναπνοής.

Το μεγαλύτερο μέρος του O2• απομετολμίζεται στο υπεροξείδιο του υδρογόνου (H2O2) από το υπεροξείδιο της δισμουτάση (SOD) [9]. Το H2O2 δεν είναι μια ελεύθερη ρίζα, επειδή δεν έχει μη συζευγμένα ηλεκτρόνια, αλλά είναι σε θέση να σχηματίσουν την εξαιρετικά αντιδραστική ROS των ιόντων του υδροξυλίου (OH•) μέσω της αντίδρασης Fenton ή Haber-Weiss.

Οι ρίζες υδροξυλίου είναι εξαιρετικά αντιδραστικές και αντιδρούν ειδικά με φωσφολιπίδια στις κυτταρικές μεμβράνες και πρωτεΐνες.

Στα ουδετερόφιλα, το H2O2 παρουσία χλωριούχου και MPO μπορεί να μετατραπεί σε υποχλωρικό οξύ, ένα ROS ιδιαίτερα επιβλαβών των κυτταρικών πρωτεϊνών [10].

Το μονοξείδιο του αζώτου (NO) παράγεται από την l-αργινίνη με τρεις κύριες ισομορφές της συνθάσης του νιτρικού οξειδίου (NOS): την επιθηλιακή NOS (eNOS), που σχετίζεται με αγγειοδιαστολή και αγγειακή ρύθμιση, την νευρική NOS (nNOS), που συνδέεται με ενδοκυτταρική σηματοδότηση, και την επαγωγική NOS (iNOS), που ενεργοποιείται σε απάντηση σε διάφορα σήματα ενδοτοξινών ή κυτοκινών [12].

Τέλος, το O2 μπορεί να αντιδράσει με NOS για να σχηματίσουν ένα άλλο σχετικά αντιδραστικό μόριο, το υπεροξυνιτρώδες (ONOO−) [10, 11].

  • Εξωγενείς πηγές ROS/RNS

Αυτές είναι η ρύπανση του αέρα και των υδάτων, ο καπνός, το αλκοόλ, τα βαρέα ή μεταβατικά μέταλλα, τα ναρκωτικά, οι φαρμακευτικές ουσίες (π.χ., κυκλοσπορίνη, tacrolimus, γενταμυκίνη, και βλεομυκίνη), βιομηχανικοί διαλύτες, το μαγείρεμα (π.χ., καπνιστό κρέας, χρησιμοποιημένο λάδι, και λίπος), και η ακτινοβολία, τα οποία στο εσωτερικό του σώματος μεταβολίζονται σε ελεύθερες ρίζες [13].

Οι ROS/RNS (RONs), είτε είναι ενδογενείς ή εξωγενείς, προκαλούν οξειδωτική τροποποίηση του καθενός από τα κύρια κυτταρικά μακρομόρια (υδατάνθρακες, λιπίδια, πρωτεΐνες, και DNA) [10, 11], τα οποία μπορούν επίσης να χρησιμοποιηθούν ως δείκτες του οξειδωτικού στρες [14].

Έχουν περιγραφεί αρκετές οξειδωτικές αλλαγές στις πρωτεΐνες. Οι καρβονυλικές  πρωτεΐνες (PC) σχηματίζονται μέσω της αντίδρασης Fenton των οξειδωτικών με τα αμινοξέα: λυσίνη, αργινίνη, προλίνη, και θρεονίνη των πλευρικών αλυσίδων των πρωτεϊνών [15].

Οι ομάδες καρβονυλίου μπορούν επίσης να προέλθουν και από τη σύνδεση των αλδεϋδικών προϊόντων οξείδωσης των λιπιδίων στην λισίνη, την κυστεΐνη, ή τα υπολείμματα ιστιδίνης, που ονομάζονται αντιδράσεις προσθήκης Michael [14].

Οι αντιδράσεις μεταξύ RNS και των ελεύθερων υπολειμμάτων τυροσίνης ή εντός ακολουθιών πεπτιδίων προκαλούν το σχηματισμό νιτροτυροσίνης (NT) [14].

Οι λιποπρωτεΐνες χαμηλής πυκνότητας (LDL) είναι οι σημαντικότεροι φορείς χοληστερόλης στους ιστούς του σώματος.

Η οξείδωση της LDL είναι μια σύνθετη διαδικασία κατά την οποία, τόσο η πρωτεΐνη όσο και τα λιπίδια, υφίστανται οξειδωτικές αλλαγές που μπορούν να προκαλέσουν συσσώρευση χοληστερόλης [16].

Τα πολυ-ακόρεστα λιπαρά οξέα (PUFA), ιδίως τα λινελαϊκά και αραχιδικά οξέα, είναι άλλοι σημαντικοί στόχοι της υπεροξείδωσης των λιπιδίων, που μεσολαβούν από τις ρίζες υδροξυλίου και υπεροξείδιο.

Ανάλογα με τον τύπο των PUFA που υποβάλλονται σε οξείδωση των λιπιδίων, παράγονται διάφορες αντιδραστικές αλδεΰδες, όπως trans-4-υδροξυ-2-nonenal (4-HNE, η μαλονδιαλδεΰδη (MDA) και οι ισοπροστάνες (isoprostanes F2-IsoPs) [15].

Οι ομάδες αμινοξέων της λυσίνης και της αργινίνης αντιδρούν με τις ομάδες καρβονύλιο των υδατανθράκων σε μια διαδικασία που ονομάζεται γλυκοξίωση, με αποτέλεσμα την παραγωγή glycation end products  (AGEs).

Σημαντικές AGEs περιλαμβάνουν την υδροιμιδαζολόνη, N∈-καρβοξυμεθυλολ-λυσίνη, πεντοσιδίνη, και γλυκόζηπανη [17].

Η Οξειδωτική βλάβη στο DNA οδηγεί σε διάφορες μεταλλαξιογόνες βλάβες, συμπεριλαμβανομένων 2-υδροξυ αδενίνη, 8-οξοαδενίνη, 5-υδροξυκυτοσίνη, κ.α. Οι πιο μεταλλαξιογόνες συνέπειες του οξειδωτικού στρες στο DNA είναι η 8-oxo-7,8-διυδρο-γκουανίνη (8-oxoGuo) και 8-oxo-7,8-διυδρο-2′δεοξυγουανοσίνη (8-oxodG), αλλά, μεταξύ αυτών, το πιο επαναλαμβανόμενο είναι 8-ocoGuo, το οποίο μπορεί να οδηγήσει σε γεγονότα G-to-T transversion [18].

Η αντιοξειδωτική άμυνα προστατεύει τα βιολογικά συστήματα από την τοξικότητα των ελεύθερων ριζών και περιλαμβάνει τόσο ενδογενή όσο και εξωγενή μόρια.

Τα ενδογενή αντιοξειδωτικά περιλαμβάνουν ενζυμικές και μη ενζυμικές οδούς.

Στην μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Liguori I., και συνεργάτες [5] με τίτλο: «Οξειδωτικό στρες, γήρανση και ασθένειες», οι συντάκτες της μελέτης αυτής αναλύοντας τις μελέτες των Birben E, και συνεργατών … και Pisoschi AM, Pop A., [19-21], περιγράφουν: «Τα κύρια αντιοξειδωτικά ένζυμα είναι η SOD, η καταλάση (CAT), και η υπεροξειδάση της γλουταθειόνης (GSH-Px).

Όπως προαναφέρθηκε, το O2 μετατρέπεται από την SOD σε H2O2, το οποίο αποσυντίθεται σε νερό και οξυγόνο από την CAT, εμποδίζοντας την παραγωγή ριζών υδροξυλίου.

Επιπλέον, το GSH-Px μετατρέπει υπεροξείδια και ρίζες υδροξυλίου σε μη τοξικές μορφές με την οξείδωση της αναγομένης γλουταθειόνης (GSH) σε δισουλφίδιο γλουταθειόνης και στη συνέχεια μειώνεται σε GSH με γλουταθειόνη αναγωγάση. Άλλα αντιοξειδωτικά ένζυμα είναι γλουταθειόνη-S-τρανσφεράση και γλυκόζη-6-φωσφορική αφυδρογονάση [19].

Τα μη ενζυμικά αντιοξειδωτικά είναι μόρια που αλληλεπιδρούν με το RONS και τερματίζουν τις αλυσιδωτές αντιδράσεις των ελεύθερων ριζών: χολερυθρίνη, η α-τοκοφερόλη (βιταμίνη Ε) και  α-β-καροτένιο που είναι παρόντα στο αίμα, ενώ η αλβουμίνη και το ουρικό οξύ αντιπροσωπεύουν το 85% της αντιοξειδωτικής ικανότητας στο πλάσμα [20].

Τα εξωγενή αντιοξειδωτικά περιλαμβάνουν:

  • το ασκορβικό οξύ (βιταμίνη C), το οποίο καθαρίζει το ανιόν του υδροξυλίου και το υπεροξείδιο,
  • την α- τοκοφερόλη (βιταμίνη Ε), η οποία εμπλέκεται κατά της υπεροξείδωσης των λιπιδίων των κυτταρικών μεμβρανών, και
  • τα φαινολικά αντιοξειδωτικά, τα οποία περιλαμβάνουν παράγωγα στιλβενίου (ρεσβερατρόλη, φαινολικά οξέα και φλαβονοειδή), σελήνιο, ψευδάργυρο και άλλες ενώσεις όπως η ακετυλοκυστεΐνη [21].

Το οξειδωτικό στρες εμφανίζεται όταν υπάρχει ανισορροπία μεταξύ του σχηματισμού και της απομάκρυνσης του RONS λόγω υπερπαραγωγής ή/και μειωμένης ικανότητας εξουδετέρωσης τους ή επιδιόρθωσης της προκληθείσας βλάβης [17].

Οξειδωτικό Στρες και Θεωρία της Γήρανσης

Στην μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Liguori I., και συνεργάτες [5] με τίτλο: «Οξειδωτικό στρες, γήρανση και ασθένειες», οι συντάκτες της μελέτης αυτής αναλύοντας τις μελέτες των Flatt T., … Ferrara N, kai synergat;vn [22-25], περιγράφουν: «Η γήρανση είναι η προοδευτική απώλεια της λειτουργίας των ιστών και των οργάνων με την πάροδο του χρόνου [22].

Η θεωρία των ελεύθερων ριζών της γήρανσης, που αργότερα αποκαλείται ως θεωρία οξειδωτικού στρες της γήρανσης, βασίζεται στη δομική υπόθεση ότι οι λειτουργικές απώλειες που σχετίζονται με την ηλικία οφείλονται στη συσσώρευση οξειδωτικής βλάβης σε μακρομόρια (λιπίδια, DNA και πρωτεΐνες) από RONS [23].

Ο ακριβής μηχανισμός της οξειδωτικής γήρανσης που προκαλείται από το στρες δεν είναι ακόμα σαφής, αλλά πιθανώς αυξημένα επίπεδα RONS οδηγούν σε κυτταρικό εφησυχασμό, ένας φυσιολογικός μηχανισμός που σταματά τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό σε απάντηση σε βλάβες που συμβαίνουν κατά τη διάρκεια της αναπαραγωγής.

Τα εφησυχασμένα κύτταρα αποκτούν έναν μη αναστρέψιμο εκκριτικό φαινότυπο (senescence-associated secretory phenotype, SASP) που σχετίζεται με την διαδικασία του κυτταρικού εφησυχασμού, ο οποίος περιλαμβάνει έκκριση διαλυτών παραγόντων (ιντερλευκίνες, χημειοκίνες και αυξητικούς παράγοντες), ένζυμα όπως οι κυτταροπλασματικές μεταλλοπρωτεάσες (MMPs) και οι αδιάλυτες πρωτεΐνες/εξωκυτταρικά συστατικά του κυτταρικού εξωκυττάριου πλάσματος (ECM) [6, 25].

Οι RONS προκαλούν κυτταρικό εφησυχασμό δρώντας σε διάφορα συστατικά του SASP:

  • Έλεγχος των λειτουργιών των συμπλεγμάτων ραπαμυκίνης στα θηλαστικά [6].
  • Παραγωγή IL-1α  που οδηγεί σε προφλεγμονώδη κατάσταση, η οποία αυξάνει τη δραστηριότητα του πυρηνικού παράγοντα kappa-B (NFκB) [6].
  • Επαγωγή της έκφρασης MMPs, η οποία σχετίζεται με σχετιζόμενες με την ηλικία και χρόνιες ασθένειες όπως ο καρκίνος, η νόσος του Alzheimer, η αθηροσκλήρωση, η οστεοαρθρίτιδα και το εμφύσημα των πνευμόνων [6].
  • Αναστολή της δραστηριότητας των πρωτεϊνών FOXO (forkhead box), η οποία εμπλέκεται στην προστασία των πρωτεϊνών που μοιάζουν με ινσουλίνη/ινσουλίνη-1 από το οξειδωτικό στρες [6].
  • Μείωση της δραστικότητας του ενδοπλασματικού δικτύου και Ca2+-ATPase που οδηγεί σε καρδιακό senescence (εφησυχασμό).
  • Αναστολή της δραστηριότητας των sirtuins που οδηγεί σε αυξημένη παραγωγή RONS με αναστολή της SOD, προφλεγμονώδη κατάσταση εμποδίζοντας την αναστολή του παράγοντα νέκρωσης του όγκου άλφα (TNFα) και του NFκΒ, και την δράση τους (εμποδίζοντας την ανασταλτική τους δράση στο c-Jun και το c-Myc;20 ) and NF.
  • Ρύθμιση των οδών p16INK4a/pRB και p53/p21 που οδηγούν σε εφησυχασμό [6].

Οξειδωτικό Στρες και Ασθένειες που Σχετίζονται με την Ηλικία

Στην μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Liguori I., και συνεργάτες [5] με τίτλο: «Οξειδωτικό στρες, γήρανση και ασθένειες», οι συντάκτες της μελέτης αυτής αναλύοντας τις μελέτες των Burton DGA, και συνεργατών … De la Fuente M, και συνεργατών [26-28], περιγράφουν: «Οξειδωτικό στρες, κυτταρικός senescence, και κατά συνέπεια, οι παράγοντες SASP εμπλέκονται σε διάφορες οξείες και χρόνιες παθολογικές διεργασίες, όπως CVDs, οξεία και χρόνια νεφρική νόσο (CKD), νευροεκφυλιστικές ασθένειες (NDs), εκφύλιση της ωχράς κηλίδας (MD), χολικές ασθένειες, και τον καρκίνο.

Οι καρδιαγγειακοί παράγοντες κινδύνου (π.χ. παχυσαρκία, διαβήτης, υπέρταση και αθηροσκλήρωση) σχετίζονται με τη φλεγμονώδη οδό που μεσολαβείται από IL-1α,IL-6, IL-8, και αυξημένη κυτταρική senescence [6].

Επιπλέον, η αγγειακή ασβεστοποίηση συνδέεται με μια οστεοβλαστική μεταδιαφοροποίηση των senescents (εφησυχασμένων) λείων μυϊκών κυττάρων που οδηγούνται από SASP. Σε πολλές νευροεκφυλιστικές καταστάσεις, συμπεριλαμβανο-μένης της νόσου του Alzheimer (AD), βιοψίες εγκεφαλικού ιστού δείχνουν αυξημένα επίπεδα p16, MMP, και IL-6 [26].

Χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια, χολική κίρρωση, χολαγγειίτιδα, και οστεοαρθρίτιδα μοιράζονται διάφορα επιβλαβή προφίλ SASP συμπεριλαμβανομέ-νων IL-6, IL-8, και MMP.1 [27].

Σύμφωνα με τα παραπάνω, έχει προταθεί η οξείδωση-φλεγμονώδης θεωρία της γήρανσης ή η θεωρία της οξείας-φλεγμονής-γήρανσης: η γήρανση είναι απώλεια ομοιόστασης λόγω χρόνιου οξειδωτικού στρες που επηρεάζει ιδιαίτερα τα ρυθμιστικά συστήματα, όπως το νευρικό, το ενδοκρινικό και το ανοσοποιητικό σύστημα.

Η επακόλουθη ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος προκαλεί μια φλεγμονώδη κατάσταση που δημιουργεί έναν φαύλο κύκλο στον οποίο το χρόνιο οξειδωτικό στρες και η φλεγμονή τρέφονται μεταξύ τους και, κατά συνέπεια, αυξάνουν τη νοσηρότητα και τη θνησιμότητα που σχετίζεται με την ηλικία [28].

Οξειδωτικό Στρες και CVDs

Στην μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Liguori I., και συνεργάτες [5] με τίτλο: «Οξειδωτικό στρες, γήρανση και ασθένειες», οι συντάκτες της μελέτης αυτής αναλύοντας τις μελέτες των Testa G, και συνεργατών … και συνεργατών [29-37], περιγράφουν: «Τα καρδιαγγειακά νοσήματα είναι μια κύρια αιτία νοσηρότητας και θνησιμότητας στους ηλικιωμένους, και η αθηροσκλήρωση διαδραματίζει κρίσιμο ρόλο ως κύριο αιτιώδες γεγονός.24

Αρκετές μελέτες έχουν αποδείξει ότι η ανοχή της καρδιάς στο οξειδωτικό στρες μειώνεται με την ηλικία λόγω της μείωσης των συγκεντρώσεων των αντιοξειδωτικών ενζύμων (δηλαδή, GSH-Px και SOD), συμβάλλοντας στην ανάπτυξη CVD [29].

Τα στοιχεία που είναι διαθέσιμα σήμερα συνδέουν την αθηροσκλήρωση με την οξειδωμένη LDL-χοληστερόλη (oxLDL) ως ένωση που είναι κυρίως υπεύθυνη για την παραγωγή της, επίσης σε ηλικιωμένους [30]. Στην πραγματικότητα, διαφορετικές μελέτες έδειξαν μια σημαντική συσχέτιση μεταξύ oxLDL και υψηλότερη αρτηριακή δυσκαμψία, ανεξάρτητα από άλλους παραδοσιακούς παράγοντες κινδύνου της καρδιαγγειακής νόσου [31].

Μια μελέτη που διεξήχθη σε 2.944 υγιείς γυναίκες (ηλικίας 30-79 ετών) υπογράμμισε τις αυξήσεις στα επίπεδα oxLDL στο πλάσμα μετά από 50 έτη [32]. Η αύξηση του oxLDL με την γήρανση μπορεί να ενισχύσει την LDL αθηροσογένεση λόγω του προ-οξειδωτικού και προ-φλεγμονόδους περιβάλλοντος που χαρακτηρίζουν τα ηλικιωμένα άτομα [33].

Αντίθετα, τα δεδομένα για το σύνολο δεδομένων InCHIANTI, μια μελέτη 9 ετών παρακολούθησης του πληθυσμού, δεν έδειξαν καμία συσχέτιση μεταξύ των υψηλότερων επιπέδων oxLDL (μετρούμενα με το αντίσωμα 4E6) και της καρδιαγγειακής/καρδιακής θνησιμότητας, γεγονός που υποδηλώνει ότι σε προχωρημένη ηλικία, οι προγνωστικές πληροφορίες που προστίθενται από oxLDL μπορεί να μην είναι σημαντικές [34].

Επιπλέον, η ανάπτυξη του οξειδωτικού στρες συμβάλλει στην αγγειακή ενδοθηλιακή δυσλειτουργία με τη γήρανση. Σε υγιείς ενήλικες που ποικίλλουν σε ηλικία, η διαστολή με τη ροή της πνευμονικής αρτηρίας σχετίζεται αντιστρόφως με την NT στα αγγειακά ενδοθηλιακά κύτταρα [35].

Επιπλέον, η έκφραση της endhotelin-1, του πιο αποτελεσματικού μορίου αγγειοσυσταλτικών που παράγεται από το αγγειακό ενδοθήλιο, αυξάνεται σε αγγειακά ενδοθηλιακά κύτταρα των ηλικιωμένων σε σύγκριση με τους νεότερους ενήλικες και σχετίζεται αντιστρόφως με τη διαστολή που εξαρτάται από το ενδοθήλιο και σχετίζεται θετικά με NT [36].

Ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και αγγειακή αναδιαμόρφωση αναγνωρίζονται ως πρώιμοι καθοριστικοί παράγοντες στην ανάπτυξη της υπέρτασης και της αθηροσκλήρωσης [37].

Για περισσότερες πληροφορίες ανατρέξτε στην μελέτη ανασκόπησης διεθνούς βιβλιογραφίας με τίτλο: «Η Προστατευτική Επίδραση των Αντιοξειδωτικών και των Φυτοχημικών Ενώσεων στην Φλεγμονή».

Οξειδωτικό Στρες και Διαβήτης

Στην μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Liguori I., και συνεργάτες [5] με τίτλο: «Οξειδωτικό στρες, γήρανση και ασθένειες», οι συντάκτες της μελέτης αυτής αναλύοντας τις μελέτες των Bashan N, και συνεργατών … Atli T, και συνεργατών [38-43], περιγράφουν: «Ο σακχαρώδης διαβήτης (τύπος 1 και 2) είναι μια μεταβολική ασθένεια που σχετίζεται με αυξημένο σχηματισμό ελεύθερων ριζών και μειωμένο αντιοξειδωτικό δυναμικό, οδηγώντας σε μακρο- και μικροαγγειακές επιπλοκές [38].

Ο ακριβής μηχανισμός με τον οποίο το οξειδωτικό στρες μπορεί να επιταχύνει την ανάπτυξη επιπλοκών στο διαβήτη είναι μόνο εν μέρει γνωστός.

Το Οξειδωτικό στρες στον διαβήτη τύπου 2 (T2D) προωθεί προθρομβωτικές αντιδράσεις, οδηγώντας σε επιπλοκές CV [39]. Οι βλάβες του διαβήτη μπορεί να θεωρηθούν, οι ιστός-οξειδωτικό-επιβλαβείς επιδράσεις της χρόνιας υπεργλυκαιμίας. Η αυξημένη ενδοκυτταρική γλυκόζη οδηγεί σε αυξημένη παραγωγή RONS, η οποία υπερβαίνει την αντιοξειδωτική ικανότητα του κυττάρου να τις εξουδετερώσει [40].

Το RONS μπορεί να προκαλέσει, με τον τρόπο αυτό, την ενεργοποίηση τεσσάρων σημαντικών μοριακών οδών που εμπλέκονται στην υπεργλυκαιμία που προκαλείται από οξειδωτικό ιστό: την ενεργοποίηση της πρωτεΐνης κινάσης C (PKC), την αυξημένη ροή στο hexosamine μονοπάτι, αυξημένη συγκέντρωση AGEs, και αυξημένη ροή στο μονοπάτι πολυόλης [41].

Ειδικότερα, η ενεργοποίηση της οδού AGEs μπορεί να βλάψει τα κύτταρα που τροποποιούν τη ρύθμιση της μεταγραφής γονιδίων, τη σηματοδότηση μεταξύ του ενδο και έξω κυτταροπλάσματος και άλλων κυττάρων και των πρωτεϊνών του αίματος (π.χ. αλβουμίνη), προκαλώντας τους να συνδεθούν με τους υποδοχείς AGEs (RAGS) στα μακροφάγα/μεσαγγιακά κύτταρα και να αυξήσει την παραγωγή αυξητικών παραγόντων και προφλεγμονοδών κυτοκινών [42].

Όσον αφορά τον γηριατρικό πληθυσμό, μια μελέτη που διεξήχθη σε 61 ηλικιωμένα άτομα έχει δείξει αυξημένα επίπεδα αντιοξειδωτικών (δηλαδή, CAT και GSH-Px) σε άτομα με μειωμένη ανοχή στη γλυκόζη (IGT), σε σύγκριση με υγιείς μάρτυρες, και αυξημένα επίπεδα οξειδωτικών βιοδεικτών στρες (δηλαδή, MDA) σε T2D, αλλά όχι στην ομάδα IGT.

Τα αποτελέσματα αυτά δείχνουν ότι υπάρχει αυξημένο οξειδωτικό στρες στους ηλικιωμένους ασθενείς με T2D, το οποίο μπορεί να εξισορροπηθεί εν μέρει από αυξημένο αντιοξειδωτικό αμυντικό σύστημα σε άτομα με IGT [43].

Για περισσότερες πληροφορίες ανατρέξτε στην μελέτη ανασκόπησης διεθνούς βιβλιογραφίας με τίτλο: «Τα Αντιοξειδωτικά και οι Φυτοχημικές Ενώσεις και η Δυνητική τους Χρήση στο Μεταβολικό Σύνδρομο», «Τα Αντιοξειδωτικά και Φυτοχημικές Ενώσεις και η Δυνητική τους χρήση στην Παχυσαρκία», «Η Προστατευτική Επίδραση των Αντιοξειδωτικών και των Φυτοχημικών Ενώσεων στην Φλεγμονή» και «Τα Αντιοξειδωτικά και οι Φυτοχημικές Ενώσεις και η Δυνητική τους Χρήση στον Διαβήτη».

Οξειδωτικό στρες και ΧΑΠ

Στην μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Liguori I., και συνεργάτες [5] με τίτλο: «Οξειδωτικό στρες, γήρανση και ασθένειες», οι συντάκτες της μελέτης αυτής αναλύοντας τις μελέτες των Murray CJ, και συνεργατών … Gopal P, και συνεργατών [44-48], περιγράφουν: «Η ΧΑΠ είναι μια σημαντική αιτία νοσηρότητας και θνησιμότητας παγκοσμίως [44] και ο επιπολασμός της αυξάνεται με την ηλικία [45]. Αρκετοί μηχανισμοί που σχετίζονται με τη γήρανση εμπλέκονται δυνητικά στην παθογένεση της, όπως η μείωση του μήκων των μικρών τελομερών, η κυτταρική και ανοσολογική senescence (εφησυχασμός) , η φλεγμονή και επίσης το οξειδωτικό στρες [46].

RONS στη ΧΑΠ προκύπτουν τόσο από κυψελοειδείς όσο και από περιβαλλοντικές πηγές. Τα περιβαλλοντικά οξειδωτικά από τον καπνό του τσιγάρου ενεργοποιούν τα μακροφάγα και τα επιθηλιακά κύτταρα προκαλώντας την παραγωγή προ-φλεγμονωδών κυτοκινών και την παραγωγή χημειοκινών, τα οποία προκαλούν ανοσολογική απόκριση.

Οι απελευθερωμένες πρωτεάσες διαλύουν τους συνδετικούς ιστούς στον πνεύμονα, με αποτέλεσμα ενδεχομένως την χρόνια βρογχίτιδα ή το εμφύσημα.

Επιπλέον, η υπερβολική RONS που απελευθερώνεται μέσω οξειδωτικών εκρήξεων των πολυμορφοπύρηνων λευκοκυττάρων (PMNs) και κυψελοειδών μακροφάγων έχει αποδειχθεί ότι αναστέλλουν τις διαδικασίες αντι-πρωτεάσης και επιταχύνουν την υποβάθμιση του πνευμονικού ιστού.

Οι RONS καθυστερούν επίσης την επίλυση της φλεγμονής μέσω της μείωσης της φαγοκυτταρικής ικανότητας των κυψελιδικών μακροφάγων, οδηγώντας σε νέκρωση και εμφύσημα.

Ομοίως, η μακροχρόνια έκθεση στον καπνό του τσιγάρου μειώνει τα PMN και τις κυψελοειδείς λειτουργίες φαγοκυττάρωσης μακροφάγων και παρουσίας αντιγόνων, τα οποία θα μπορούσαν να προδιαθέτουν τους ασθενείς σε βακτηριακή/ιογενή λοίμωξη [47].

Αρκετές μελέτες έχουν δείξει αυξημένα επίπεδα βιοδεικτών οξειδωτικού στρες σε ασθενείς με ΧΑΠ, όπως 8oxodG, NT, F2-IsoPs, AE, και PC, με ισχυρή συσχέτιση με την σοβαρότητα του περιορισμού της ροής του αέρα σε ηλικιωμένους ασθενείς με ΧΑΠ [47].

Ειδικότερα, ορισμένοι συγγραφείς έχουν δείξει ότι αρκετές ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία, συμπεριλαμβανομένης της ΧΑΠ, σχετίζονται με δυσλειτουργία των σκελετικών μυών.

Το οξειδωτικό στρες είναι ένας σημαντικός παράγοντας στην αιτιολογία αυτής της κατάστασης στους ηλικιωμένους, και συγκεκριμένα, η πρωτεϊνική καρβονυλίωση αποδείχθηκε ότι τροποποιεί τη λειτουργία των βασικών ενζύμων και των δομικών πρωτεϊνών που εμπλέκονται στην απόδοση στην συσταλτικότητά των λείων μυών [15].

Επιπλέον, έχει ανιχνευθεί μείωση ορισμένων ισομορφών του υποδοχέα AGEs σε ηλικιωμένους ασθενείς με ΧΑΠ, και μια μελέτη έχει δείξει ότι τα επίπεδά του έχουν σημαντική και ανεξάρτητη συσχέτιση με FEV1, FEV1/FVC, και ικανότητα διάχυσης του πνεύμονα για μονοξείδιο του άνθρακα σε ασθενείς με ΧΑΠ, γεγονός που υποδηλώνει ότι μπορεί να είναι ένας δείκτης σοβαρότητας της νόσου και, κατά συνέπεια, ένας δείκτης επιταχυνόμενης γήρανσης σε αυτή την κοόρτη [46, 48].

Οξειδωτικό Στρες, Γνωστική Δυσλειτουργία και Άνοια

Στην μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Liguori I., και συνεργάτες [5] με τίτλο: «Οξειδωτικό στρες, γήρανση και ασθένειες», οι συντάκτες της μελέτης αυτής αναλύοντας τις μελέτες των Cacciatore F, και συνεργατών … Revel F, και συνεργατών [49-53], περιγράφουν: «Η γνωστική δυσλειτουργία και η άνοια επηρεάζουν την ποιότητα ζωής και τη διάρκεια ζωής των ηλικιωμένων.

Όχι μόνο τα NDs (neurodegenerative disease), τα οποία περιλαμβάνουν AD, τη νόσο του Πάρκινσον (PD), τη νόσο του Huntington (HD), και την αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση (ALS), αλλά και η αγγειακή άνοια έχουν τεράστιο αντίκτυπο ειδικά στη γήρανση του πληθυσμού, την προοδευτική απώλεια μνήμης, διαταραχές στην κίνηση, ή προοδευτική ανικανότητα να κινηθεί [49, 50].

Το οξειδωτικό στρες έχει αποδειχθεί ότι διαδραματίζει κεντρικό ρόλο στην παθοφυσιολογία της άνοιας [51].

Στην πραγματικότητα, αρκετές μελέτες έχουν αξιολογήσει τη σχέση μεταξύ των επιπέδων ορισμένων βιοδεικτών οξειδωτικού στρες και της γνωστικής λειτουργίας, που αξιολογήθηκε με την Εξέταση Μίνι-Ψυχικής Κατάστασης (MMSE).

Μια πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι οι αυξημένοι βιοδείκτες οξειδωτικού στρες (δηλαδή, MDA, GSH-Px και PC) συσχετίστηκαν με αυξημένα επίπεδα φλεγμονωδών κυτοκινών και τα δύο συσχετίστηκαν με χαμηλή γνωστική απόδοση σε ηλικιωμένους [52].

Μια άλλη μελέτη έδειξε ότι, παρά την ηλικία που είναι η βασική αιτία της γνωστικής παρακμής, η γνωστική δυσλειτουργία είναι πιο αργή σε ασθενείς με υψηλή δραστηριότητα GSH-Px, αλλά τα υψηλά επίπεδα GSH φαίνεται να επιταχύνει τη γνωστική παρακμή στους ηλικιωμένους.

Αυτό φαίνεται να είναι ένα παράδοξο εύρημα, διότι υψηλή ενδοκυτταρική GSH θα πρέπει να έχει μια προστατευτική λειτουργία κατά της βλάβης των κυττάρων που προκαλούνται από τις ελεύθερες ρίζες.

Μια πιθανή υπόθεση είναι ότι, καθώς η GSH είναι υπόστρωμα της GSH-Px, τα υψηλά επίπεδα GSH θα μπορούσαν να είναι συνέπεια της αύξησης του οξειδωτικού στρες που προκαλείται από τη μείωση της δραστηριότητας GSH-Px [53]. 

Για περισσότερες πληροφορίες ανατρέξτε στις μελέτες ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας με τίτλο: «Η Νευροπροστατευτική Επίδραση των Αντιοξειδωτικών και των Φυτοχημικών Ενώσεων στην Θεραπεία των Διαταραχών Μνήμης, της νόσου Alzheimer (AD) και στις Νευροεκφυλιστικές Νόσους», «Η Προστατευτική Επίδραση των Αντιοξειδωτικών και των Φυτοχημικών Ενώσεων στην Φλεγμονή», «Τα Αντιοξειδωτικά και οι Φυτοχημικές Ενώσεις και η Δυνητική τους Χρήση στην Αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση (ALS)», «Αντιοξειδωτικά και η Δυνητική Χρήση τους ως Συμπληρωματική Αγωγή στην Θεραπεία της Σκλήρυνσης Κατά Πλάκας», «Αντιοξειδωτικά και οι Φυτοχημικές Ενώσεις και η Δυνητική Χρήση τους ως Συμπληρωματική Αγωγή στην Θεραπεία της Διαταραχής του Φάσματος του Αυτισμού (ASD)».

Οξειδωτικό Στρες και Καρκίνος

Στην μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Liguori I., και συνεργάτες [5] με τίτλο: «Οξειδωτικό στρες, γήρανση και ασθένειες», οι συντάκτες της μελέτης αυτής αναλύοντας τις μελέτες των Khansari N, και συνεργατών … Olinski R, και συνεργατών [54-58], περιγράφουν: «Πολλές μελέτες έχουν δείξει την άμεση σχέση μεταξύ της χρόνιας φλεγμονής και της καρκινογένεσης [54]. Οι κύριοι χημικοί παράγοντες αυτών των επιδράσεων της φλεγμονώδους αντίδρασης είναι είδη των ελεύθερων ριζών που προέρχονται από το οξειδωτικό στρες που προκαλείται από την φλεγμονή.

Το RONS μπορεί να βλάψει άμεσα ή έμμεσα άλλα χημικά ή δομικά συστατικά σε κύτταρα-στόχους ή να προσλάβει άλλα φλεγμονώδη κύτταρα που οδηγούν σε πρόσθετη παραγωγή RONS που ενισχύει τη ζημιά [53].

Ειδικότερα, οι RONS και οι φλεγμονώδεις κυτοκίνες, όπως το TNFα, ενεργοποιούν τον παράγοντα μεταγραφής NFκΒ, ο οποίος προκαλεί την έκφραση γονιδίων που εμπλέκονται στον πολλαπλασιασμό των κυττάρων, την απόπτωση και την καρκινογένεση [54].

Η χρόνια φλεγμονή σχετίζεται επίσης με αγγειογένεση, ένα άλλο χαρακτηριστικό του καρκίνου, επειδή το φορτίο των RONS μπορεί επίσης να αυξήσει την έκφραση των πρωτο-ογκογονιδιακών παραγόντων μεταγραφής (δηλαδή, c-fos και c-jun) που εμπλέκονται σε νεοπλασματικό μετασχηματισμό και ενίσχυση της αγγειογένεσης [53].

Επιπλέον, τα μακροφάγα, τα αιμοπετάλια, οι ινοβλάστες και τα καρκινικά κύτταρα αποτελούν σημαντική πηγή αγγειογενών παραγόντων (δηλαδή fibroblast growth factor, vascular endothelial growth factor, and prostaglandins-E1 and E2), οι οποίοι αυξάνουν την παραγωγή RONS και, στη συνέχεια, αυξάνουν τον κίνδυνο καρκίνου [54].

Το μεταλλαξιογόνο/καρκινογόνο δυναμικό των RONS οφείλεται στην ικανότητά τους να αντιδρούν με το DNA και να το τροποποιούν χημικά. Ειδικότερα, οι βλάβες DNA που προκαλούνται από το ROS μπορεί να οδηγήσουν σε λάθη στην μεταγραφή ή στην επαγωγή/αναπαραγωγή, ή προκαλούν γονιδιωματική αστάθεια, τα οποία σχετίζονται όλα με καρκινογένεση [57].

Μεταξύ των οξειδωμένων προϊόντων του DNA, η 8-oxodG και 8-νιτρογκουανίνη θεωρούνται βιοδείκτες για την βλάβη που προκαλείται από την καρκινογένεση. Υπάρχει μια δραματική ηλικιακά-εξαρτώμενη κλιμάκωση στον κίνδυνο καρκίνου, και το αυξανόμενο οξειδωτικό στρες και οι ζημίες του κατά τη διάρκεια μιας ζωής μπορεί να είναι υπεύθυνες για αυτό το φαινόμενο [58].

Στην πραγματικότητα, υπάρχει συσσώρευση ζημιών DNA που προκαλούνται από RONS με την ηλικία, η οποία επιβεβαιώνεται από την προοδευτική και στατιστικά σημαντική αύξηση των επιπέδων των 7,8-διυδρο-8-οξο-2′-δεοξυγκουανοσίνη (8oxodG) που παρατηρήθηκε με τη γήρανση [54].

Με βάση αυτές τις εκτιμήσεις, η χρόνια φλεγμονή και το οξειδωτικό στρες θα πρέπει να θεωρούνται παράγοντες υψηλού κινδύνου για τον καρκίνο, ειδικά σε ηλικιωμένους [58].

Οξειδωτικό Στρες, Σαρκοπενία και Αδυναμία

Στην μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Liguori I., και συνεργάτες [5] με τίτλο: «Οξειδωτικό στρες, γήρανση και ασθένειες», οι συντάκτες της μελέτης αυτής αναλύοντας τις μελέτες των Suzman R, και συνεργατών … Abete P, και συνεργατών [59-69], περιγράφουν: «Με βελτιωμένες συνθήκες ζωής και τη διαθεσιμότητα καινοτόμων θεραπειών, το προσδόκιμο ζωής και, κατά συνέπεια, ο αριθμός των ηλικιωμένων στον πληθυσμό έχουν αυξηθεί [59].

Η γήρανση σχετίζεται με ελλείμματα δύναμης που σχετίζονται με την αδυναμία, την απώλεια της ανεξαρτησίας και τη σωματική αναπηρία [60]. Η μείωση της δύναμης οφείλεται τόσο στην απώλεια της μυϊκής μάζας, που αναφέρεται ως σαρκοπενία, όσο και στην απώλεια μυϊκής δύναμης, που ονομάζεται δυναμοπενία [61].

Οι σκελετικοί μύες καταναλώνουν μεγάλες ποσότητες οξυγόνου και μπορούν να παράγουν μεγάλη ποσότητα RONS, η συσσώρευση των οποίων θεωρείται κοινός καθοριστικός παράγοντας για την απώλεια τόσο της ποσότητας των μυών όσο και της ποιότητας, μέσω διαφόρων μηχανισμών [62].

Πρώτα απ’ όλα, με την αύξηση της ηλικίας, τα αντιοξειδωτικά και οι αντιοξειδωτικές  άμυνες είναι σε κίνδυνο, και η RONS συσσώρευση προκαλεί posttranscriptional τροποποιήσεις, οι οποίες μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως βιοδείκτες του οξειδωτικού στρες, όπως η νιτοποίηση και νιτροζυλίωση (δηλαδή, NT), ανθρακυλίωση (δηλαδή, PC, 4-HNE), και γλυκίωση (δηλαδή, AGEs) [61].69

Δεύτερον, οι RONS συμβάλλουν στην σαρκοπενία, επίσης, με την αύξηση της πρωτεόλυσης και τη μείωση της σύνθεσης των πρωτεϊνών των μυών, που οδηγεί σε μείωση της ποσότητας μυϊκής μάζας. Από την άλλη, διάφοροι μηχανισμοί, εμπλέκονται στην RONS-μεσολάβηση μείωση της ποιότητας των μυών και της δύναμης.

Πρώτον, το φορτίο των RONS μπορεί να μειώσει την απελευθέρωση της ακετυλοχολίνης στη συναπτική περιοχή, η οποία θα μπορούσε να οδηγήσει σε αποτυχία στην παραγωγή του ενεργού δυναμικού στην αντικειμενοφόρο πλάκα. Επιπλέον, το επίμονο οξειδωτικό στρες μπορεί να αλλάξει τη μορφολογία της αντικειμενοφόρου πλάκας προκαλώντας μείωση του αριθμού των νεύρωσης και των ινών.

Ταυτόχρονα, η βλάβη RONS μειώνει τη σύζευξη διέγερσης-συστολής (EC), οδηγώντας σε χαμηλότερη απελευθέρωση ασβεστίου από το ενδοπλασματικό δίκτυο του μυϊκού κυττάρου. Τέλος, το RONS προκαλεί τροποποίηση στις δομές της ακτίνης και της μυοσίνης μειώνοντας σημαντικά την αλληλουχία μεταξύ γεφυρών εντός της λειτουργίας της μυϊκής σύσπασης [61].

Η σαρκοπενία είναι μια σημαντική μεταβολή που συμβαίνει στους ηλικιωμένους και προβλέπει αδυναμία, κακή ποιότητα ζωής και θνησιμότητα [62]. Έτσι, η σαρκοπενία μπορεί να αξιολογηθεί αντικειμενικά και θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί ως προάγγελος αυτών των δυσμενών αποτελεσμάτων για την υγεία και ως θεραπευτικός στόχος για παρεμβάσεις ανάταξης των μυών στους ηλικιωμένους [63].

Ειδικότερα, η σαρκοπενία λέγεται ότι είναι το «βιολογικό υπόστρωμα της φυσικής αδυναμίας», [64] και ο φαινότυπος σαρκοπενία θα πρέπει να είναι το κεντρικό επίκεντρο της αξιολόγησης της αδυναμίας και της παρέμβασης [63].

Μια πρόσφατη συστηματική ανασκόπηση του οξειδωτικού στρες και της αδυναμίας έδειξε ότι η προκλινική αδυναμία σχετίζεται με υψηλότερα περιφερικά επίπεδα βιοδεικτών RONS και χαμηλότερες αντιοξειδωτικές παραμέτρους [65].

Επιπλέον, η Framingham Offspring Study έδειξε αυξημένα επίπεδα βιοδεικτών των προφλεγμονοδών παραγόντων και του οξειδωτικού στρες (δηλαδή, C αντιδρώσα πρωτεΐνη και F2-IsoPs) τόσο σε προ-ευπαθή και ευπαθή ηλικιωμένων ατόμων [66].

Τα ίδια αποτελέσματα περιεγράφηκαν στον ηλικιωμένο γερμανικό πληθυσμό από τη μελέτη κοόρτης ESTHER [67].

Όλες αυτές οι μελέτες καθόρισαν την αδυναμία σύμφωνα με τον Fried et al, οι οποίοι περιγράφουν έναν φαινότυπο φυσικής αδυναμίας που αποτελείται από την παρουσία τριών ή περισσότερων από τα ακόλουθα χαρακτηριστικά: ακούσια απώλεια βάρους, αδυναμία, εξάντληση, χαμηλή σωματική δραστηριότητα και βραδύτητα στην απόδοση του καταβολισμού [68].

Δεδομένου ότι ο φαινότυπος της αδυναμίας του Fried επικεντρώνεται στη σωματική αδυναμία, οι μηχανισμοί που προτείνονται για να εξηγήσουν τη σχέση μεταξύ του οξειδωτικού στρες και της αδυναμίας στους ηλικιωμένους επικαλύπτονται σε μεγάλο βαθμό με εκείνους που περιγράφονται παραπάνω για να εξηγήσουν πώς το οξειδωτικό στρες προκαλεί βλάβες στο μυοσκελετικό σύστημα [64].

Με άλλα λόγια, η αδυναμία σε αυτές τις μελέτες έχει καθοριστεί με κριτήρια του φαινοτύπου αδυναμίας του Fried, δηλαδή, «πρωτογενής» ή «προκλινική» αδυναμία, η οποία δεν σχετίζεται με μια συγκεκριμένη ασθένεια.

Αντίθετα, η «δευτερογενής» ή «κλινική» αδυναμία που σχετίζεται με γνωστή αναπηρία ή/και συννοσηρότητα (π.χ. καρδιαγγειακά οχήματα, ΝΥ, CKD, T2D) [69] θα μπορούσε να αυξήσει σημαντικά την παραγωγή προϊόντων RONS [65].

Βιοδείκτες Οξειδωτικού Στρες

Στην μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Liguori I., και συνεργάτες [5] με τίτλο: «Οξειδωτικό στρες, γήρανση και ασθένειες», οι συντάκτες της μελέτης αυτής αναλύοντας τις μελέτες των Organization WH … Geiger J, και συνεργατών [70-99], περιγράφουν: «Ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας όρισε έναν βιοδείκτη ως οποιαδήποτε ουσία, δομή ή διαδικασία που μπορεί να μετρηθεί στο σώμα ή τα προϊόντα του και να επηρεάσει ή να προβλέψει τη συχνότητα εμφάνισης της έκβασης ή της νόσου70.

Ένας κλινικά χρήσιμος βιοδείκτης θα πρέπει να έχει ειδικότητα για μια συγκεκριμένη ασθένεια (διαγνωστική), να έχει προγνωστική αξία και να συσχετίζεται με τη δραστηριότητα της νόσου [14].

Οι πιο κλινικά σχετικοί βιοδείκτες οξειδωτικού στρες μπορούν να χωριστούν σε τροποποιήσεις που προκαλούνται από τις RONS, δείκτες παραγωγής RONS, δείκτες αντιοξειδωτικής άμυνας και τους λειτουργικούς δείκτες βλάβης που προκαλείται από RONS [14].

Οι βιοδείκτες τροποποιήσεων που προκαλούνται από RONS περιλαμβάνουν

  • PC, των οποίων τα αυξημένα επίπεδα συνδέονται με χαμηλή γνωστική απόδοση, CKD,79 ΧΑΠ, [15] και σαρκοπενία [71];
  • Οι AGEs, όπως προαναφέρθηκε, προέρχονται από αντιδράσεις γλυκοξιδίωσης. Τα επίπεδα των AGEs αυξάνονται στο T2D1&2 και αποτελούν ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου τόσο για όλες τις αιτίες όσο και για τη θνησιμότητα από καρδιαγγειακά νοσήματα,[72] και επίσης μεταξύ των ηλικιωμένων ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια [73]

Υπάρχει μια εξαρτώμενη από την ηλικία αύξηση των επιπέδων των AGEs στον ορό, και στους ηλικιωμένους, τα επίπεδα των AGEs συσχετίζονται θετικά με τα προφίλ των λιπιδίων και τα αθηροσκληρωτικά χαρακτηριστικά, γεγονός που υποδηλώνει ότι οι AGEs θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν ως δείκτης για την πρόβλεψη αθηροσκληρωτικών βλαβών [74].

Τα αυξημένα επίπεδα των AGEs σχετίζονται επίσης με χρόνια νεφρική νόσο, προβλέποντας μεγαλύτερη μείωση της νεφρικής λειτουργίας [75].

Η συσσώρευση των AGEs στη πλάσμα κολλαγόνου των οστών αυξάνει την ακαμψία και την ευθραυστότητά του. Στην πραγματικότητα, τα επίπεδα των ΑΓΕ είναι σημαντικά υψηλότερα σε ασθενείς με οστεοπόρωση [74].

Επιπλέον, μια πρόσφατη ενδιαφέρουσα γαλλική μελέτη ανέλυσε τις σχέσεις μεταξύ της συσσώρευσης των AGEs, που αξιολογήθηκαν από τον αυτοφθορισμό του δέρματος (AF), και της αδυναμίας σε 423 ηλικιωμένους κατοίκους μιας κοινότητας ηλικίας ≥75 ετών, δείχνοντας ότι η συσσώρευση των AGEs δεν συσχετίστηκε με την επικρατούσα ή την αδυναμία, αλλά με τον 4-ετή κίνδυνο εξάντλησης και χαμηλής ενεργειακής δαπάνης [76].Ακόμη περισσότερο, τα αυξημένα επίπεδα των AGEs σχετίζονται με σαρκοπενία σε ηλικιωμένα άτομα [75].

  • Τα επίπεδα oxLDL, συσχετίζονται με αρτηριακή δυσκαμψία και αθηρογένεση στους ηλικιωμένους, χωρίς να προβλέπουν θνησιμότητα.
  • Τα επίπεδα HNE είναι αυξημένα σε ηλικιωμένα άτομα με NDs (π.χ. AD, PD, HD και ALS)88 και σαρκοπενία [77].
  • Τα επίπεδα ούρων F2-isoprostanes αυξάνονται σε διάφορες ασθένειες που διαγιγνώσκονται συχνά σε ηλικιωμένους ασθενείς, όπως η κατάθλιψη [78], σχετιζόμενη με την ηλικία εκφύλιση της ωχράς κηλίδας (AMD), [14] AD και HD,92 ΧΑΠ,41 και CKD, όπου συσχετίζεται με την εξέλιξη της νόσου [71].
  • Τα MDA αυξημένα επίπεδα πλάσματος συσχετίζονται με χαμηλή γνωστική απόδοση σε ηλικιωμένα άτομα.[59, 71].
  • Τα επίπεδα NT χρησιμοποιούνται ως βιοδείκτες της ΧΑΠ41 και της σαρκοπενίας93 σε ηλικιωμένα άτομα και τα υψηλά επίπεδα σχετίζονται με αγγειακή ενδοθηλιακή δυσλειτουργία σε σχέση με την γήρανση [45, 46].
  • Οι τροποποιήσεις του DNA, η 8oxodG και 7,8-διυδρο-8-οξογκουανοσίνη (8oxoGuo), απεκκρίνονται και μετρούνται στα ούρα. Και οι δύο είναι δείκτες φλεγμονής και καρκινογένεσης στους ηλικιωμένους. Επιπλέον, το 8oxodG είναι επίσης δείκτης της ΧΑΠ41 και της CKD στα ηλικιωμένα άτομα [79].

Στην πραγματικότητα, δεδομένα από το «Osservatorio Geriatrico Campano» έδειξαν ότι τα υψηλά επίπεδα οξειδωτικού στρες, ποσοτικοποιημένα με 8oxodH, σχετίζονται με υψηλή θνησιμότητα σε χρόνιες ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία (δηλαδή, ΧΑΠ, CKD, χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια [CHF], και T2D) στα ηλικιωμένα άτομα [94].

Ο σημαντικότερος δείκτης των RONS είναι το MPO. Το MPO είναι ένα ένζυμο που προέρχεται από λευκοκύτταρα και απελευθερώνεται σε φλεγμονώδεις καταστάσεις, το οποίο καταλύει το σχηματισμό αρκετών ROS και εμπλέκεται στην οξείδωση της LDL και θεωρείται σημαντικός παράγοντας στο σχηματισμό και τη ρήξη της αθηροσκληρωτικής πλάκας [95].

Επιπλέον, η μυελοπεροξιδάση (myeloperoxidase MPO) κατευθύνει και καταλύει την κατανάλωση ΝΟ με αποτέλεσμα ενδοθηλιακή δυσλειτουργία.94 Ως εκ τούτου, τα επίπεδα της μυελοπεροξιδάσης  (myeloperoxidase MPO) προβλέπουν ανεξάρτητα την ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και θνησιμότητα για καρδιαγγειακά νοσήματα και CHF.

Δεδομένα από τη Μελέτη Γήρανσης και Μακροζωίας στη Γεωγραφική Περιοχή Sirente (μελέτη ilSIRENTE), μια μελλοντική μελέτη κοόρτης που συνέλεξε δεδομένα για όλα τα άτομα ηλικίας ≥80 ετών που ζουν σε ορεινή κοινότητα (n=363), έδειξαν ότι τα υψηλά επίπεδα του MPO στο πλάσμα συνδέονται θετικά με θάνατο όλων των αιτίων σε ευπαθή και πολύ ηλικιωμένα άτομα που ζουν στην κοινότητα, ανεξάρτητα από την ηλικία, το φύλο , καθώς και άλλες κλινικές και λειτουργικές μεταβλητές.

Ειδικότερα, μετά την προσαρμογή σε διάφορους κλινικούς συσχετισμούς του κινδύνου θνησιμότητας, η αρχική συγκέντρωση του MPO στο πλάσμα προέκυψε ως ανεξάρτητος δείκτης πρόβλεψης της θνησιμότητας [95]. Μια μελέτη που διεξήχθη σε 3.733 ηλικιωμένα άτομα που μετρούν τα επίπεδα του MPO έδειξε ανεξάρτητη συσχέτιση μεταξύ των αυξημένων επιπέδων MPO και της ανάπτυξης CHF, ιδιαίτερα πέρα από το έμφραγμα του μυοκαρδίου και τους παραδοσιακούς παράγοντες καρδιακού κινδύνου [96].

Επιπλέον, μεταξύ των ασθενειών που σχετίζονται με την ηλικία, τα επίπεδα του MPO είναι επίσης αυξημένα σε ηλικιωμένα άτομα με AD, γεγονός που δείχνει ότι το MPO μπορεί να είναι ένας σημαντικός μοριακός σύνδεσμος μεταξύ αθηροσκλήρωσης και AD και πιθανώς ένας πολλά υποσχόμενος βιοδείκτης για την ανίχνευση και τη διαστρωμάτωση κινδύνου των ασθενών με AD [98].

Οι δείκτες της αντιοξειδωτικής άμυνας περιλαμβάνουν τα ακόλουθα:

  • Η θειοεδοξίνη, NADPH, και η θειορεδοξίνη αναγωγάση (TrxR) είναι σημαντικά αμυντικά συστήματα κατά του οξειδωτικού στρες, παρέχοντας τα ηλεκτρόνια σε θειόλη-εξαρτώμενες υπεροξειδάσες (υπεροξειρεδοξίνες) για την αφαίρεση των RONS [95].

Τα επίπεδα Trx αυξάνονται σημαντικά σε CHF σε σύγκριση με υγιή ηλικιωμένα άτομα [97] και τα επίπεδά του δείχνουν μια αντίστροφη σχέση με GFR, προτείνοντας έναν προστατευτικό μηχανισμό [81].

  • Οι υπεροξιρεδοξίνες είναι πρωτεΐνες που αφορούν τη θειόλη και αντιδρούν ως οδοκαθαριστές του H2O2, υπεροξυνιτρωτιτρίδια και ένα ευρύ φάσμα υδροπεροξιδοξινών [97].

Οι υπεροξειρεδοξίνες είναι δυνητικοί βιοδείκτες της AD σε ηλικιωμένα άτομα και, είναι ενδιαφέρον, ότι θα μπορούσαν να είναι ένα χρήσιμο εργαλείο διαστρωμάτωσης κινδύνου για την πρόβλεψη της θνησιμότητας σε ηλικιωμένους ασθενείς [91].

Υπάρχουν επίσης δύο δείκτες που αντανακλούν το οξειδωτικό στρες και της βλάβης που προκαλείται από το RONS: ADMA (age-related macular degeneration) και η phosphorylated vasodilator-stimulated phosphoprotein  (P-VASP) [14].

ADMA είναι ένας ισχυρός αναστολέας της NOS και ανταγωνίζεται επίσης με l-αργινίνη για τη δεσμευτική θέση αυτού του ενζύμου. Η μειωμένη παραγωγή ενδογενούς NOS συμπίπτει με υψηλά επίπεδα ADMA, προκαλεί ενδοθηλιακή δυσλειτουργία, και αυτή η δυσλειτουργία αντιστρέφεται από l-αργινίνη [98].

Ειδικότερα, στο τυχαία επιλεγμένο, κοινοτικό δείγμα 1155 ηλικιωμένων, ηλικίας 65-102 ετών, της «Invecchiare in Chianti Study» (InCHIANTI, γήρανση στην περιοχή Chianti), τα υψηλότερα επίπεδα ADMA προέβλεψαν ανεξάρτητα τη θνησιμότητα όλων των αιτίων και του καρδιαγγειακού συμβάντος. Έτσι, η ADMA θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί ως προγνωστική τιμή για τη θνησιμότητα και τα μελλοντικά συμβάντα καρδιαγγειακού συμβάντος [92].

Το P-VASP είναι ίσως ο καλύτερα καθιερωμένος δείκτης για τη φυσιολογική κυκλική μονοφωσφορική γουανοσίνη (cGMP) σηματοδότηση, επειδή είναι φωσφορυλιωμένο κυρίως από τις εξαρτώμενες από το cGMP πρωτεϊνικές κινάσες, και τα μειωμένα επίπεδα P-VASP είναι ενδεικτικά της παθολογικής σηματοδότησης [14].

Ωστόσο, στα δείγματα ανθρώπινου αίματος, τα επίπεδα P-VASP χρησιμοποιούνται για να καθοριστεί η αποτελεσματικότητα (ή να ανιχνευθούν μη ανταπόκριση σε) αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα, επίσης στους ηλικιωμένους, όπως φαίνεται στη δοκιμή GENERATIONS [93, 99, 91,96]

Οι βιοδείκτες οξειδωτικού στρες μπορεί να παρέχουν σημαντικές πληροφορίες σχετικά με την αποτελεσματικότητα μιας θεραπείας, παρέχοντας έτσι καθοδήγηση για την επιλογή των πιο αποτελεσματικών φαρμάκων/δοσολογικών σχημάτων για τους ασθενείς.

Επιπλέον, εάν ένας βιοδείκτης του οξειδωτικού στρες είναι ιδιαίτερα σημαντικός από παθοφυσιολογική άποψη, μπορεί επίσης να είναι χρήσιμος στην έρευνα ως θεραπευτικός στόχος για τον εντοπισμό νέων θεραπειών με αντιοξειδωτικές ιδιότητες.

Ωστόσο, απαιτούνται περαιτέρω έρευνες για την επιβεβαίωση και τη διερεύνηση των πιθανών κλινικών εφαρμογών τους [14].

Η Φυσιολογία και η Λειτουργία του Γηράσκοντος Γαστρεντερικού Σωλήνα

Στην μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Ran An, και συνεργάτες [100] με τίτλο: «Αλλαγές εξαρτώμενες από την ηλικία στην φυσιολογία και το μικροβίωμα: ώρα να το ξανασκεφτούμε;», οι συντάκτες της μελέτης αυτής αναλύοντας τις μελέτες Morley JE. … Maijó M, και συνεργατών [101-127], περιγράφουν: «Ο γαστρεντερικός σωλήνας έχει μια βασική λειτουργία για το ανθρώπινο σώμα: Εξασφαλίζει επαρκή πέψη και απορρόφηση των θρεπτικών συστατικών, που περιλαμβάνει μια ακολουθία γεγονότων από το στόμα μέχρι τον πρωκτό. Αυτά διευκολύνονται από την κινητικότητα του γαστρεντερικού σωλήνα (GI) και τις πεπτικές εκκρίσεις, και ρυθμίζονται από νευρικό και ορμονικό έλεγχο.

Έχουν αναφερθεί λειτουργικές μειώσεις που σχετίζονται με την ηλικία για ορισμένα από τα εμπλεκόμενα όργανα.

Στο στόμα, η μασητική λειτουργία και η γεύση συχνά διαπιστώνεται ότι είναι μειωμένη στους ηλικιωμένους γενικά [101].

Επιπλέον, η μελέτη των Watanabe et al [102] διαπίστωσε ότι οι ευπαθείς ηλικιωμένοι είχαν σημαντικά λιγότερα δόντια, χαμηλότερη αποφρακτική δύναμη και πάχος των μυών σε σύγκριση με υγιείς ηλικιωμένους, υποδεικνύοντας ότι η μειωμένη μασητική λειτουργία γίνεται με πιο έντονη αδυναμία [102].

Τα προβλήματα κατάποσης αναφέρθηκαν κατά 10%-30%, σε μια ετερογενή ομάδα ατόμων ηλικίας 65 ετών και άνω [103]. Η κατάποση εξαρτάται μεταξύ άλλων από την παρουσία σάλιου.

Τα αποτελέσματα μιας μετά-ανάλυσης, συμπεριλαμβανομένων 47 αρχικών ελεγχόμενων μελετών, έδειξαν ότι ο ρυθμός σιελογόνων ροών μειώνεται με την υγιή γήρανση, που προκύπτει από εκφυλιστικές αλλαγές των κυτταρικών δομών των σιελογόνων αδένων [104].

Ενώ η μειωμένη σιελογόνος έκκριση έχει συσχετιστεί με τη χρήση φαρμάκων όπως τα αντιχολινεργικά φάρμακα, τα ψυχοτρόπα φάρμακα, τα αντιισταμινικά και τα διουρητικά, υποαναλύσεις έδειξαν ότι η χρήση φαρμάκων δεν επηρεάζει το ρυθμό των σιελογόνων ροών [104].

Ωστόσο, δεν ελήφθησαν υπόψη τα κριτήρια αδυναμίας. Μια πρόσφατη μελέτη του Rogus-Pulia et al [105] έδειξε ότι η αντίληψη της ξηρότητας του στόματος σχετιζόταν επίσης με την αύξηση της ηλικίας, αν και οι δυνητικοί παράγοντες που συνέβαλαν όπως οι συννοσηρότητες και η χρήση φαρμάκων δεν αντιμετωπίστηκαν [105].

Η παρατηρούμενη ξηρότητα οφείλεται πιθανώς σε αλλαγές σύνθεσης στο σάλιο, οι οποίες μπορεί να επηρεάσουν αρνητικά το πάχος και την προσκόλληση στην σιελογόνο μεμβράνη του στόματος [105, 106].

Αυξημένη δυσλειτουργία στις λειτουργίες του στόματος, όπως αναφέρεται για τους ηλικιωμένους γενικά, μπορεί να συμβάλει στην αποφυγή τροφής, μειωμένη ή τροποποιημένη πρόσληψη (π.χ., πιο εύπεπτη τροφή) και τελικά κακή διατροφική κατάσταση [101].

Αυτό μπορεί επίσης να επηρεάσει την εντερική σύνθεση και δραστηριότητα μικροβίων.

Οι επιδεινωμένες οισοφαγικές λειτουργίες που αναφέρονται επανειλημμένα στους ηλικιωμένους γενικά, περιλαμβάνουν μειωμένο περισταλτισμό [107, 108] αυξημένο αριθμό μη προωθητικών συσπάσεων [108] και μειωμένη συμμόρφωση του οισοφάγου [108].

Αυτές οι μεταβολές μπορούν να βρεθούν ήδη από την ηλικία των 40 ετών [109] Η υγιής γήρανση δεν ήταν ή μόνο σε μικρό βαθμό διαπιστώθηκε ότι σχετίζεται με επιβράδυνση της γαστρικής εκκένωσης τόσο στερεών όσο και υγρών [110, 111]. Σε σύγκριση με τους μη ευπαθείς ηλικιωμένους, διαπιστώθηκε ακόμη και ότι η γαστρική εκκένωση των υγρών ήταν ενισχυμένη [111].

Επιπλέον, η γαστρική συμμόρφωση μειώθηκε, ενώ το άδειασμα της χοληδόχου κύστης και ο χρόνος διέλευσης oro-caecal δεν ήταν διαφορετικοί μεταξύ των ευπαθών και μη ευπαθών ηλικιωμένων [111].

Από την άλλη, σε μια πρόσφατη ανασκόπηση αναφέρθηκε ότι οι υγιείς ηλικιωμένοι έχουν μεγαλύτερο χρόνο διέλευσης oro-caecal και του παχέος εντέρου από τους υγιείς νεαρούς ενήλικες [112].

Η μειωμένη συμμόρφωση με το ορθό και η μειωμένη αίσθηση του ορθού συνδέονται με την υγιή γήρανση και μπορεί να συμβάλουν σε προβλήματα όπως η δυσκοιλιότητα [108].

Αρκετές μελέτες έχουν παράσχει στοιχεία για μεταβολές στην κινητικότητα που σχετίζονται με την υγιή γήρανση, καθώς είναι πιο έντονες για τον οισοφάγο και το παχύ έντερο.

Θα πρέπει να αναγνωριστεί ότι ο αυξημένος χρόνος εντερικής διέλευσης επηρεάζει τη σύνθεση και τη δραστηριότητα του εντερικού μικροβιώματος, τόσο in vitro [113] όσο και in vivo [114], αλλά δεν υπάρχουν δεδομένα σε ηλικιωμένους.

Οι περισσότερες λειτουργίες του GI, συμπεριλαμβανομένης της έκκρισης γαστρικού χυμού, χολής και πεπτικών ενζύμων, καθώς και της κινητικότητας του GI, ρυθμίζονται από μια σύνθετη αλληλεπίδραση ορμονικών και νευρικών παραγόντων, που αφορούν το κεντρικό και το εντερικό νευρικό σύστημα.

Στο στομάχι, οι σημαντικές μεταβολές στην έκκριση γαστρικού οξέος δεν θα μπορούν να καταδειχθούν σε υγιείς ηλικιωμένους [115].

Ο υψηλότερος επιπολασμός της ατροφικής γαστρίτιδας και της χρήσης αναστολέων της αντλίας πρωτονίων σε ηλικιωμένους [116] θα οδηγήσει σε μειωμένη παραγωγή οξέος και στη συνέχεια σε βακτηριακή υπερανάπτυξη των διαφόρων υποομάδων.

Το Rémond et al [117] εξέτασε μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις της γήρανσης στην απέκκριση των πεπτικών εκκρίσεων και διαπίστωσε ότι η έκκριση διττανθρακικού, καθώς και οι συγκεντρώσεις ενζύμων της πεψίνης στο στομάχι, και της λιπάσης, της χυμοθρυψίνης και της αμυλάσης στα δωδεκαδακτυλικά υγρά ήταν χαμηλότερες σε υγιείς ηλικιωμένους σε σύγκριση με τους νεαρούς ενήλικες. Ωστόσο, η έκκριση χολικού οξέος δεν επηρεάστηκε από τη γήρανση [118].

Σε μια εκτενή ανασκόπηση των (α)ορεξιγογόνων ορμονών του GI, βρέθηκαν ισχυρότερα στοιχεία για αυξημένες γρήγορες και μεταγευματικές συγκεντρώσεις χολοκυστοκινίνης (CCK) σε ηλικιωμένους γενικά σε σύγκριση με τους νεότερους ενήλικες [119]. Αν και η εκκένωση της χοληδόχου κύστης ήταν παρόμοια, η ευαισθησία της χοληδόχου κύστης στην ενδογενή CCK μειώθηκε σημαντικά σε υγιείς ηλικιωμένους σε σύγκριση με τους νεαρούς ενήλικες [120].

Αποδεικτικά στοιχεία σχετικά με τις επιδράσεις της γήρανσης στο πεπτίδιο YY, τα επίπεδα πεπτιδίων-1 και γρελίνης που μοιάζουν με γλυκαγόνη ήταν ασαφή, εν μέρει ως συνέπεια διαφορετικών μεθοδολογιών που χρησιμοποιήθηκαν, ενώ η παγκρεατική πολυπεπτίδη και η οξυντομοδουλίνη (pancreatic polypeptide and oxyntomodulin) μετά βίας μελετώνται [119].

Τα δεδομένα για άλλες σχετικές ορμόνες και πεπτίδια του GI (π.χ., εκκριτίνη, γαστρίνη, μοτιλίνη, σωματομαστατίνη, χρωμογρανίνη Α, secretin, gastrin, motilin, somatostatin, chromogranin A) καθώς και συγκεκριμένα η αντιμετώπιση των υποομάδων ηλικιωμένων είναι ελάχιστα. Απαιτούνται περισσότερες μελέτες με τυποποιημένες μεθόδους και σαφείς ορισμούς του πληθυσμού-στόχου.

Το εντερικό νευρικό σύστημα διαδραματίζει επίσης σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση της κινητικότητας, των εκκρίσεων και της τοπικής κυκλοφορίας του αίματος, με αμφίδρομη επικοινωνία μεταξύ του εγκεφάλου και του εντέρου και με τα τοπικά αντανακλαστικά.

Αρκετές μελέτες σε τρωκτικά βρήκαν ότι η διαδικασία γήρανσης προκαλεί νευρική απώλεια, όπως αυτή καθορίζεται από τη χαμηλότερη νευρική πυκνότητα στον οισοφαγικό ιστό, και στον ιστό του λεπτού και παχέος εντέρου [112]. Αυτή η επίδραση ήταν πιο έντονη στους χολινεργικούς νευρώνες σε σύγκριση με nitrergic myenteric νευρώνες [121]. Ωστόσο, λείπουν τα δεδομένα από τους ανθρώπους.

Αν και αρκετές από τις παραπάνω διαδικασίες θα επηρεάσουν τη λειτουργία GI, μελέτες σχετικά με την εντερική απορρόφηση των θρεπτικών συστατικών είναι ελλιπείς σε πολύ μεγάλο βαθμό.

Σε μελέτες τρωκτικών, η γήρανση συσχετίστηκε με μείωση της επιφάνειας λόγω του εκφυλισμού villus [112] και της δυσαπορρόφησης υδατανθράκων, λιπιδίων, πρωτεϊνών, μετάλλων και βιταμινών [122], αλλά αυτά τα ευρήματα χρειάζονται επιβεβαίωση στον άνθρωπο.

Ωστόσο, διαπιστώθηκε ότι η πρόσληψη τροφής μεταβάλλεται σε υγιείς ηλικιωμένους, η οποία συσχετίστηκε με μειωμένη βαθμολογία πείνας και όρεξης [119]. Μια μετά-ανάλυση που περιλαμβάνει 59 μελέτες επιβεβαίωσε ότι οι βαθμολογίες πείνας ήταν 25% και 39% χαμηλότερες μετά από ολονύκτια νηστεία και σε μεταγευματική κατάσταση, αντίστοιχα, και πληρότητα 37% υψηλότερη σε υγιείς ηλικιωμένους σε σύγκριση με τους νέους ενήλικες [123].

Επιπλέον, διαπιστώθηκε ότι η μειωμένη διατροφική κατάσταση σχετίζεται με την αδυναμία στους ηλικιωμένους [124]. Εκτός από τις λειτουργίες που αφορούν το τμήμα όσον αφορά την πέψη και την απορρόφηση, μια επαρκής λειτουργία του GI φραγμού είναι ζωτικής σημασίας για την προστασία από το εξωτερικό περιβάλλον, συμπεριλαμβανομένης της επιθηλιακής ακεραιότητας, της βλέννας και της έκκρισης δεφενσίνης (defensin secretion), καθώς και του λεμφικού ιστού που σχετίζεται με το έντερο.

Αν και μελέτες σε πρωτεύοντα θηλαστικά υποδεικνύουν μειωμένη λειτουργία του εντερικού φραγμού σε μεγαλύτερα ζώα [125], η μελέτη των Wilms et al34 δεν παρατήρησαν διαφορές μεταξύ υγιών ηλικιωμένων έναντι ενηλίκων με βάση τα αποτελέσματα ενός συνδυασμού in vivo (χρησιμοποιώντας τη δοκιμή διαπερατότητας πολυσακχαριτών) και ex vivo προσέγγισης (αξιολόγηση των βιοψιών του παχέος εντέρου).

Αν και δεν έχουν μελετηθεί ειδικά σε ηλικιωμένους, παράγοντες που σχετίζονται με τη γήρανση, όπως η χρήση μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων (ΜΣΑΦ), η πρόσληψη αλκοόλ, η παχυσαρκία και ο διαβήτης έχουν, ωστόσο, αποδειχθεί ότι αυξάνουν την εντερική διαπερατότητα.

Το «χημικό» φράγμα μελετάται ελάχιστα σε ηλικιωμένους. Μία μελέτη έδειξε ότι τα επίπεδα ορού των αμυντικών πεπτιδίων cathelicidin and β-defensin 2 ήταν παρόμοια μεταξύ υγιών ηλικιωμένων και νεαρών ενηλίκων [125]. Δεν υπάρχουν δεδομένα για δείγματα βλεννογόνου ή/και κοπράνων, καθώς και σχετικά με το ρόλο άλλων αντιμικροβιακών πεπτιδίων ή βλέννας και αναλύσεις σε ευπαθείς ηλικιωμένους.

Πολλές μελέτες διερεύνησαν τις επιπτώσεις της γήρανσης στην εντερική ανοσολογική απόκριση. Έχει επανειλημμένα αποδειχθεί ότι το ανθρώπινο εντερικό ανοσοποιητικό σύστημα του βλεννογόνου βρίσκεται σε κίνδυνο λόγο της γήρανσης, όπως αναθεωρήθηκε από την μελέτη των  Mabbott et al. [126] Μεταβολές στα δενδριτικά κύτταρα υποσύνολα έχουν αναφερθεί σε ηλικιωμένους γενικά [126].

Επιπλέον, η υγιής γήρανση χαρακτηρίζεται μεταξύ άλλων, από ένα προφίλ προφλεγμονοδών κυτοκινών («φλεγμονή», δηλαδή, αυξημένα επίπεδα μεταξύ άλλων του παράγοντα νέκρωσης του όγκου-α –TNF-α  και της ιντερλευκίνης-6), μειωμένη χημική αντίδραση, όπως μειωμένα εκκριτικά επίπεδα IgA και μειωμένη φυσιολογική απόπτωση και φαγοκυτταρική δραστηριότητα [127]. Αυτό θα επηρεαστεί περαιτέρω από ανοσολογικές συνθήκες και/ή αδυναμία [127].

Ο παρατηρούμενος εφησυχασμός του ανοσοποιητικού συστήματος (immuno-senescence) μπορεί να συμβάλει στον αυξημένο κίνδυνο επαναλαμβανόμενων και επίμονων λοιμώξεων που αναφέρθηκαν στους ηλικιωμένους [127].

Η Προέλευση του Ανθρώπινου Μικροβιώματος

Στην μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Elisavet Stavropoulou & Eugenia Bezirtzoglou [128] με τίτλο: «Ανθρώπινο μικροβίωμα στη γήρανση και τη μόλυνση: Μια αναθεώρηση», οι συντάκτες της μελέτης αυτής αναλύοντας τις μελέτες των Marengoni, A., και συνετγατών … Yoshikawa, T.T., Norman, D.C. [129-144], περιγράφουν: «Είναι γνωστό ότι οι ηλικιωμένοι επηρεάζονται και υποφέρουν συχνότερα από λοιμώξεις από τους νεότερους [129]. Οι μικροοργανισμοί είναι πανταχού παρόντες σε ολόκληρο το οικοσύστημα [130]. Υπάρχει στενή σχέση μεταξύ της μικροβιακής ποικιλομορφίας και της λειτουργίας του οικοσυστήματος.

Οι μικροβιακές κοινότητες διατηρούν μια βασική θέση σε όλους τους βιογεωχημικούς κύκλους σε πολλούς διαφορετικούς οικοτόπους, από το νερό, το έδαφος, τα τρόφιμα μέχρι το ανθρώπινο έντερο και άλλα οικοσυστήματα [131].

Το ανθρώπινο νεογέννητο στερείται βακτηρίων πριν από τη γέννηση [132] (Μπεζιρτζόγλου και Σταυροπούλου, 2011). Ο αποικισμός του νεογνικού εντέρου εμφανίζεται κυρίως κατά τη διάρκεια της γέννησης όταν το νεογνό έρχεται σε επαφή με τη μητρική αυχενική και κολπική χλωρίδα.

Αντίθετα, τα βρέφη που παραδίδονται με καισαρική τομή αποικίζονται από βακτήρια που παρέχονται από το περιβάλλον. Η ανάπτυξη της εντερικής μικροχλωρίδας του βρέφους είναι το αποτέλεσμα μιας διαδικασίας επιλογής βακτηριακών ειδών στην οποία υποβάλλονται τα πολλαπλά μητρικά ή περιβαλλοντικά βακτήρια που διεισδύουν στα νεογνικά έντερα [133].Αν και, είναι άγνωστο πώς το νεογέννητο έντερο καθορίζει σε έναν περιορισμένο αριθμό μικροβιακών ειδών από την τεράστια ποικιλία που προσφέρεται.

Τα Βακτήρια αρχίζουν να εμφανίζονται στα κόπρανα μέσα σε λίγες ώρες μετά τη γέννηση, και μια ταχεία και τακτική αύξηση του βακτηριακού αριθμού παρατηρείται κατά τη διάρκεια της πρώτης εβδομάδας της ζωής [133].

Πολλαπλοί παράγοντες που εμπλέκονται στις διαδικασίες αποικισμού από ένα δεδομένο βακτηριακό γένος. Η νοσηλεία εμπλέκεται σε αλλαγές της φυσιολογικής νεογέννητης χλωρίδας [134].

Η σίτιση φαίνεται να διαμορφώνει το μοτίβο αποικισμού. Στον άνθρωπο, το μητρικό γάλα παίζει ρόλο στην παθητική ανοσοποίηση του νεογνικού εντέρου και περιέχει παράγοντες που προωθούν την ανάπτυξη του Bifidobacterium bifidum στην εντερική χλωρίδα [135, 136, 137].

Ο τύπος της διατροφής φαίνεται να προωθεί την εμφύτευση και την επιμονή του Clostridium perfringens και ενισχύει σαφώς τον εντερικό αποικισμό του C. difficile στα νεογνά [138, 139].

Τα εντερικά βακτήρια ζουν μαζί και αποτελούν την φυσιολογική εντερική βακτηριακή χλωρίδα, που αναφέρεται ως μικροβίωμα, το οποίο αποτελεί ισχυρό εμπόδιο για τους εξωγενείς μικροοργανισμούς.

Ωστόσο, μια πληθώρα παραγόντων μπορεί να αναστατώσει την αμοιβαία επωφελή σχέση μεταξύ του μικροβιώματος και του ανθρώπινου σώματος. Όταν συμβαίνει αυτό, το φράγμα διαταράσσεται και τα βακτήρια θα μπορούσαν να προκαλέσουν ασθένειες [140].

Οι τελευταίες έρευνες παρέχουν πληροφορίες σχετικά με την επίδραση της γήρανσης στην εντερική μικροχλωρίδα, η οποία σχετίζεται με μείωση του αναερόβιου βακτηριακού πληθυσμού και του πληθυσμού των bifidobacterial [141, 142, 143, 132], αναφέρεται δε και αύξηση του εντεροβακτηριακού πληθυσμού [132, 143].

Οι μεταβολές του βακτηριακού μικροβιώματος και η μειωμένη εντερική ανοσία των ηλικιωμένων μπορεί να συνηγορούν  στις γαστρεντερικές λοιμώξεις που είναι πιο συχνές σε ηλικιωμένους [132, 144].

Η Διαφορετική διατροφική κατάσταση, η εκτεταμένη χρήση φαρμάκων με προχωρημένη ηλικία επιδρούν στην σύνθεση των μικροβιακών κοινοτήτων του ανθρώπινου εντέρου [144].

Το Ανθρώπινο Μικροβίωμα στη Γήρανση

Στην μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Elisavet Stavropoulou & Eugenia Bezirtzoglou [128] με τίτλο: «Ανθρώπινο μικροβίωμα στη γήρανση και τη μόλυνση: Μια αναθεώρηση», οι συντάκτες της μελέτης αυτής αναλύοντας τις μελέτες των Mullie, C., και συνεργατών … Plessas, S., και συνεργατών [145-152], περιγράφουν: «Παθογόνοι επιτιθέμενοι οργανισμοί όπως τα βακτήρια, τα παράσιτα, οι ιοί και ο οποιοσδήποτε ξενοβιοτικός εισβολέας, αποβάλλονται από το σώμα μέσω φυσικών φραγμών που σχηματίζονται από το δέρμα μας, τον βλεννογόνο και το εντερικό μικροβίωμα.

Εάν τα παραπάνω φυσικά εμπόδια είναι διαταραγμένα, το ανοσοποιητικό σύστημα με τα πολλά συστατικά του έρχεται σε δράση, προκειμένου να αντιμετωπίσει πιθανή μόλυνση.

Το ίδιο το έντερο θεωρείται ως «ενεργό όργανο» λόγω της άφθονης βακτηριακής χλωρίδας του και της μεγάλης μεταβολικής του δραστηριότητας (132, 135).

Οι παραλλαγές μεταξύ ειδών ή δια- στελεχών ανακτούν την πολυσχιδή του γενετικού πολυμορφισμού που ρυθμίζει τις λειτουργίες του ανοσοποιητικού συστήματος (132, 135).

Παράγοντες όπως, το φύλο, οι προσωπικές συνήθειες, η κατανάλωση αλκοόλ, το κάπνισμα, τα τρόφιμα, η θρησκεία, η ηλικία, το φύλο, οι λοιμώξεις του προηγούμενου διαστήματος και οι εμβολιασμοί φαίνεται να διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο (133, 135).

Η Ορμονική κατάσταση και το άγχος φαίνεται να σχετίζεται με την ακεραιότητα του μικροβιώματος προκαλώντας διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος [145, 136].

Ωστόσο, ποια βακτήρια είναι υπεύθυνα για την πρόκληση μιας σωστής επίδρασης εμπόδιου δεν έχει ακόμη διευκρινιστεί, αλλά η επιτυχής λειτουργία του φράγματος μπορεί να εξασφαλιστεί με την παροχή ευεργετικών συμπληρωμάτων διατροφής που ονομάζονται λειτουργικά τρόφιμα (neutraceuticals)

Σε αυτό το πνεύμα τονίζεται το γεγονός ότι ο νεογέννητος εντερικός αποικισμός από μικροοργανισμούς όπως το Lactobacillus spp και το Bifidobacterium spp προσφέρει προστασία από πολλούς διαφορετικούς τύπους ασθενειών [135, 146-149].

Επιπλέον, η μελέτη του Adlerberth 2009 [149] εξηγεί την παρουσία σταφυλόκοκκων και συγκεκριμένα Staphylococcus epidermidis στην εκτεταμένη επαφή με το μητρικό στήθος κατά τη διάρκεια του θηλασμού.

Επιπλέον, αυτό το ευεργετικό μικροβίωμα κυριαρχούσε, αλλά το Bifidobacterium και το Lactobacillus υποστηρίζουν την έννοια της ικανότητάς τους να τροποποιούν το μικροβίωμα του εντέρου μειώνοντας τον κίνδυνο καρκίνου μετά την ικανότητά τους να μειώνουν τα επίπεδα β-γλυκορονιδάσης και καρκινογόνων [150].

Καθώς ζητούν ευεργετικό ρόλο στο ανθρώπινο έντερο, τα LAB (Βακτήρια Γαλακτικού Οξέος) ονομάζονται «προβιοτικά», και καταβάλλονται προσπάθειες για να διασφαλιστεί η χρήση τους στις σύγχρονες διατροφικές συνήθειες ως λειτουργικά τρόφιμα [151].

Τα μέλη του Lactobacillus και των γενών του Bifidobacterium είναι φυσιολογικά συστατικά του μικροβιώματος στο ανθρώπινο έντερο, στο οποίο εμφανίστηκαν λίγες ώρες μετά τη γέννηση [135].

Όπως ήδη αναφέρθηκε, μέσα σε λίγες ώρες από τη γέννηση το νεογέννητο αναπτύσσει τη φυσιολογική βακτηριακή χλωρίδα του [135]. Όπως είναι γνωστό, το ανθρώπινο γάλα περιέχει συχνά χαμηλές ποσότητες μη παθογόνων βακτηρίων όπως Streptococcus, Micrococcus, Lactobacillus, Staphylococcus, Corynebacterium and Bifidobacterium [135].

Ο αποικισμός από το Bifidobacterium εμφανίζεται γενικά εντός 4 ημερών από τη ζωή υπό μητρική σίτιση [133].

Μελέτες έχουν αναφέρει τη θετική επίδραση του Bifidobacterium στην ανάπτυξη των βρεφών και την υγεία. Πολλοί συγγραφείς [134, 135] δήλωσαν ότι πολλά εντερικά βακτήρια έχουν μια ευεργετική δράση στο έντερο. Το Bifidobacterium έχει αναφερθεί ότι είναι ένα προβιοτικό βακτήριο, που έχει ευεργετική επίδραση στο εντερικό μικροβίωμα.

Επιπλέον, έχει αναφερθεί ανταγωνισμός μεταξύ του B. bifidum και του C. perfringens στο νεογέννητο έντερο που παραδίδεται από καισαρική τομή [138]. Ο στόχος της προβιοτικής προσέγγισης είναι να επισκευάσει τη διαταραχή στο γαστρεντερικό μικροβίωμα και να ενισχύσει την προστατευτική δράση.

Αν και αυτή η γνώση, και οι πιθανοί μηχανισμοί που εμπλέκονται σχετικά με την επίδραση των προβιοτικών στο γαστρεντερικό μικροβίωμα δεν έχουν ακόμη διευκρινιστεί με σαφήνεια.

Το Ανοσοποιητικό Σύστημα στη Γήρανση

Το ανθρώπινο ανοσοποιητικό σύστημα είναι απαραίτητο για την επιβίωσή μας [152].

Το ανθρώπινο σώμα έχει αναπτύξει ένα ολιστικό σύστημα άμυνας, ο ρόλος του οποίου είναι είτε να εντοπίσει και να καταστρέψει τους εξωγενείς επιτιθέμενους είτε να αναπτύξει μηχανισμούς που θα επιτρέπουν την επίλυση επιβλαβών ενεργειών.

Το ανοσοποιητικό σύστημα υποδοχής διατηρεί τον ρόλο του κεφαλαίου για τη διατήρηση της μικροβιακής εντερικής ισορροπίας μέσω της επίδρασης του ενετικοού φράγματος [135].

Συστατικά του ανοσοποιητικού συστήματος θηλαστικών φαίνεται να έχουν προκύψει διαδοχικά στη φυλογένεση και έχουν γίνει εξειδικευμένα με την εξέλιξη.

Ωστόσο, οι μηχανισμοί που εμπλέκονται σε αυτήν την κατάσταση δεν έχουν ακόμη διευκρινιστεί πλήρως.

Το Έμφυτο (Γενετικό) Ανοσοποιητικό Σύστημα στους Ηλικιωμένους

Στην μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Elisavet Stavropoulou & Eugenia Bezirtzoglou [128] με τίτλο: «Ανθρώπινο μικροβίωμα στη γήρανση και τη μόλυνση: Μια αναθεώρηση», οι συντάκτες της μελέτης αυτής αναλύοντας τις μελέτες των Larbi, A., και συνεργατών … Marengoni, A., και συνεργατών [153-162], περιγράφουν: «Η φυσική ανοσία είναι η πρώτη μετωπική άμυνα του σώματός μας ενάντια στους εξωγενείς επιτιθέμενους. Κατά τη διάρκεια της γήρανσης, υπάρχει με διάφορους τρόπους μείωση πολλών λειτουργιών της επίδραση του  φραγμού και των επιθηλιακών φραγμών των δερματικών και των μεμβρανών των βλεννογόνων,  που ευνοούν την εισβολή των παθογόνων βακτηριδίων [153].

Επιπλέον, τα φυσικά κύτταρα δολοφόνοι, τα φυσικά κύτταρα Τ δολοφόνοι, τα ουδετερόφιλα, τα μακροφάγα και τα δενδριτικά κύτταρα διαδραματίζουν έναν σημαντικό ρόλο στην έμφυτη ανοσία.

Οι περισσότεροι επιστήμονες σε όλο τον κόσμο αναφέρουν ότι δεν υπάρχει ποσοτική μείωση των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος με γήρανση. Ωστόσο, τα φυσικά κύτταρα δολοφόνων, τα κοκκιοκύτταρα, τα μονοκύτταρα και τα μακροφάγα που σχετίζονται με την έμφυτη ανοσία και τα Β λεμφοκύτταρα και Τ λεμφοκύτταρα που σχετίζονται με την προσαρμοστική ανοσία εμφανίζονται ελαφρώς αυξημένα στη γήρανση [152, 154, 155].

Επιπλέον, στα γηράσκοντα άτομα, η λειτουργία της παρουσίασης του αντιγόνου απέχει πολύ από το φυσιολογικό, καθώς τα δενδριτικά κύτταρα παρουσιάζουν μείωση της λειτουργίας παρουσίασης του αντιγόνου, μειωμένη έκκριση χημειοκινών και μειωμένη ενδοκυττάρωση.

Τα φυσικά κύτταρα δολοφόνων (NK) είναι υπεύθυνα στα μετωπικά παθογόνα και για τον περιορισμό των όγκων. Διατηρούν έναν σημαντικό ρόλο στην αναγνώριση, κυτταροτοξικότητα και θανάτωση των καρκινικών κυττάρων, καθώς και του όποιου ιού που έχει μολυνθεί τα κύτταρα.

Ωστόσο, στους ηλικιωμένους υπάρχει μια χαμηλή μεταγωγή σήματος που σχετίζεται με αυξημένη έκφραση των δολοφονικών ανασταλτικών υποδοχέων και μειωμένη παραγωγή χημειοκινών, οδηγώντας σε μείωση της κυτταροτοξικότητας των φυσικών κυττάρων δολοφόνων (NK) και μειωμένη ικανότητα θανάτωσης.

Οι φυσικοί αριθμοί κυττάρων δολοφόνων αυξάνονται στους υγιείς ηλικιωμένους πιθανώς λόγω της αυξανόμενης δραστηριότητας των κυττάρων CD56dim, των δεικτών CD56dim και CD57. Ωστόσο, η λειτουργία τους είναι μειωμένη καθώς μειώνεται η κυτταροτοξικότητα και η έκκριση κυτοκινών.

Τα φυσικά κύτταρα Τ δολοφόνοι (κύτταρα NKT) είναι σημαντικά για τους μικροβιακούς και ιογενείς επιτιθέμενους. Φαίνεται ότι προσδίδουν σε αυξημένη παραγωγή IL-4 και IL-10 και μειωμένη παραγωγή INF-c στα γηράσκοντα άτομα.

Αναφέρεται ότι ο αριθμός τους στα λεμφικά όργανα αυξάνεται σε αντίθεση με τη χαμηλή πολλαπλασιαστική ικανότητά τους στο περιφερικό αίμα [156]. Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, τα ουδετερόφιλα παραμένουν ποσοτικά σταθερά στη γήρανση του περιφερικού αίματος και του μυελού των οστών, αλλά καταγράφεται μείωση των λειτουργιών τους.

Ενώ παραμένουν ποσοτικά σταθερά, έχουν χαμηλή φαγοκυτταρική θανάτωση και η βακτηριοκτόνος δραστηριότητα, ενώ είναι πιο ευαίσθητα στην απόπτωση [150]).

Τα μονοκύτταρα παραμένουν επίσης ποσοτικά σταθερά στο ηλικιωμένο περιφερικό αίμα, αλλά παρατηρείται μείωση της λειτουργίας των μακροφάγων [157, 158].

Μείωση της φαγοκυττάρωσης, της χημιοταξίας και της οξειδωτικής έκρηξης λόγω της ταχείας απελευθέρωσης δραστικών ριζών οξυγόνου, ως υπεροξειδίου ριζοσπάστη και υπεροξείδιο του υδρογόνου από διαφορετικούς τύπους κυττάρων. Η ικανότητα παρουσίασης αντιγόνου είναι χαμηλότερη και επιπλέον δεν επιτυγχάνεται αποτελεσματική απομάκρυνση των αποπτωτικών κυττάρων. Στη συνέχεια, είναι πιθανό ότι η μόλυνση στον γηράσκοντα ασθενή θα είναι μακράς διαρκείας και είναι πιθανό να αναπτύξει μια χρόνια φλεγμονώδη κατάσταση.

Η ίδια εικόνα παρουσιάζεται για τα δενδριτικά κύτταρα (DCs) . Αν και τα σταθερά επίπεδα τους, το λειτουργικό προφίλ τους είναι μειωμένη (Do Nascimento et al., 2015). Ενδοκυττάρωση, χημιοταξία, παραγωγή IL-12 και IFN-I / III μειώνονται, καθώς και η αποτελεσματική απομάκρυνση των αποπτωτικών κυττάρων [159, 160].

Αυξημένη παραγωγή των προφλεγμονωδών κυτοκινών (TNF-a, IL-6) παρατηρείται μαζί με μια σημαντική αντιδραστικότητα κατά των αυτο-αντιγόνων [161]. Τα προφλεγμονώδη μόρια χρησιμοποιούνται επίσης ως δείκτες για συννοσηρότητες και προάγγελους της θνησιμότητας [162].

Αυτές οι μεταβολές στο ανοσολογικό προφίλ των ευπαθών ηλικιωμένων δημιουργούν ένα «παραγωγικό περιβάλλον» για την ανάπτυξη της κατάστασης χρόνιας νόσου που ονομάζεται φλεγμονή-γήρανση [152].

Το έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα διατηρεί χωρίς καμία αμφιβολία έναν κρίσιμο ρόλο στην ανάπτυξη της χρόνιας φλεγμονής στους ηλικιωμένους (φλεγμονή-γήρανση). Τα προ-φλεγμονώδη γονίδια που ενισχύουν τα παθογόνα και έχουν θεραπευτική επίδραση χάνουν την αποτελεσματικότητά τους κατά τη διάρκεια της γήρανσης και προσφέρουν ένα παραγωγικό έδαφος για διαφορετικές καταστάσεις ασθενειών όπως οι καρδιαγγειακές παθήσεις, η νόσος του Alzheimer και ο διαβήτης.

Επιπλέον, τα μακροφάγα προορίζονται να καταβροχθίσουν εξωγενείς επιτιθέμενους και στη συνέχεια να εκκρίνουν φλεγμονώδεις μεσολαβητές (κυτοκίνες) [158]. Αν και ορισμένες αντιφατικές μελέτες που απέδωσαν τη λειτουργία μακροφάγων να συνδέονται αυστηρά με τη χρονολογική γήρανση, είναι γενικά αποδεκτό ότι τα μακροφάγα διαδραματίζουν τον βασικό ρόλο στη φλεγμονώδη διαφορά, που προκαλεί «φλεγμονή».

Το Επίκτητο Ανοσοποιητικό Σύστημα στους Ηλικιωμένους

Στην μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Elisavet Stavropoulou & Eugenia Bezirtzoglou [128] με τίτλο: «Ανθρώπινο μικροβίωμα στη γήρανση και τη μόλυνση: Μια αναθεώρηση», οι συντάκτες της μελέτης αυτής αναλύοντας τις μελέτες των Lynch, H.E., και συνεργατών … Dunn, A.J., Swiergiel, A.H. [163-168], περιγράφουν: «Το επίκτητο ανοσοποιητικό σύστημα καταγράφει πιο βαθιές τροποποιήσεις που σχετίζονται με την ηλικία. Η ωρίμανση των Τ-λεμφοκυττάρων ολοκληρώνεται στον θύμο αδένα, έναν αδένα που βρίσκεται πίσω από το στέρνο.

Λίγο μετά τη γέννηση στον 9ο μήνα της νεογέννητης ζωής, αρχίζει η «οπισθοδρόμηση του θύμου αδένα» (ατροφία του θύμου αδένα) [163]. Η διαδικασία αυτή περιλαμβάνει την μείωση του μεγέθους του θύμου αδένα αλλά και αλλαγές στην ανατομία του, καθώς και την απουσία θυμωδών επιθηλιακών κυττάρων, την αύξηση του λιπώδους ιστού και την δυσλειτουργία του θύμο.

Ταυτόχρονα, τα προ-λεμφοκύτταρα, που προέρχονται από αιμοποιητικά βλαστοκύτταρα του μυελού των οστών αναγνωρίζουν και αντιμετωπίζουν αντιγόνα στον θύμο, διαμορφώνοντας τη ζοφερή εικόνα συγκεκριμένων κυτταροτοξικών, βοηθητικών και ρυθμιστικών κυττάρων Τ [164].

Επιπλέον, καταγράφεται οπισθοδρόμηση στα κύτταρα που δεν έχουν naive Τ και αυξάνεται με χρονολογική γήρανση και αναφέρεται πλεόνασμα ολιγοκλωνικής μνήμης και των κυτταροτοξικών κυττάρων Τ [165].

Η διαδικασία του θύμου αδένα στην εξέλιξη τελειώνει σε περίπου 50 χρόνια ζωής και οι τροποποιήσεις που σχετίζονται με την ηλικία είναι πιο έντονες τότε, ιδιαίτερα με την επικρατούσα μείωση των πληθυσμών Τ-κυττάρων [166].

Αυτή η μείωση είναι πιο έντονη στον υποπληθυσμό των CD8+ κυττάρων σε σύγκριση με το CD4+ [167]. Η ανάπτυξη των Β-λεμφοκυττάρων, που προέρχονται από αιμοποιητικά βλαστοκύτταρα του μυελού των οστών, ολοκληρώνεται σε περιφερικά λεμφοειδή όργανα [168].

Ενώ ο αριθμός τους παραμένει σταθερός στο περιφερικό αίμα, ο ρυθμός των μνημονικών Β κυττάρων αυξάνεται σε μια προσπάθεια να αντισταθμιστεί πιθανώς η μείωση των β-naïve κυττάρων στο γηράσκουν άτομο.

Επιπλέον, καθώς ο αιματοποιητικός ιστός στο μυελό των οστών μειώνεται κατά τη διάρκεια της γήρανσης, αναφέρεται ότι τα Β λεμφοκύτταρα θα πρέπει να μειώνονται με χρονολογική γήρανση. Επιπλέον, στους ηλικιωμένους καταγράφεται μείωση της παραγωγής αντισωμάτων και μειωμένη ενεργοποίηση του συστήματος παρουσίασης αντιγόνου.

Αυτό το τελευταίο πιθανώς εξηγεί την ανεπαρκή παραγωγή συγκεκριμένων αντισωμάτων ως απάντηση στον εμβολιασμό σε ηλικιωμένο πληθυσμό [160]. Αν και όλα τα μέρη του ανοσοποιητικού συστήματος επηρεάζονται από τη γήρανση του οργανισμού, το συγκεκριμένο κυτταρικό συστατικό της ειδικής ανοσίας (Τ λεμφοκύτταρα) έδειξε μεγαλύτερη εξασθένιση.

Συνοψίζοντας, μια πληθώρα αλλαγών συμβαίνουν εντός του ανοσοποιητικού συστήματος της γήρανσης του πληθυσμού, με αξιοσημείωτες αλλαγές στις αποκρίσεις Β και Τ-κυττάρων, την αυξανόμενη συχνότητα των κυττάρων φαινοτύπου μνήμης, την κλωνική εξάντληση, θυμική οπισθοδρόμηση, και την διαταραγμένη συν-διέγερση [166].

Επιπλέον, η παραγωγή ιντερλευκίνης-2 (IL-2) μειώνεται και οι αλλαγές στην ισορροπία κυτοκινών Th1-Th2 διαταράσσονται  [168].

Ο Εφησυχασμός του Ανοσοποιητικού Συστήματος στην Γήρανση

Στην μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Elisavet Stavropoulou & Eugenia Bezirtzoglou [128] με τίτλο: «Ανθρώπινο μικροβίωμα στη γήρανση και τη μόλυνση: Μια αναθεώρηση», οι συντάκτες της μελέτης αυτής αναλύοντας τις μελέτες των Caruso, C., και συνεργατών … Kim, S.H., και συνεργατών [169-175], περιγράφουν: «Η δυσλειτουργία που σχετίζεται με τη γήρανση του ανοσοποιητικού συστήματος αναφέρεται ως εφησυχασμός του ανοσοποιητικού συστήματος [169], η οποία σχετίζεται με υψηλό κίνδυνο λοίμωξης. Πολλές ερευνητικές μελέτες αναφέρουν τη μειωμένη ανοσολογική λειτουργία σε ηλικιωμένα άτομα.

Ανοσοεφησυχασμός χαρακτηρίζεται κυρίως από τροποποιήσεις στον φαινότυπο των Τ-κυττάρων και μειωμένο αριθμό naive κυττάρων Τ που είναι απαραίτητα για την καταπολέμηση των εξωγενών επιτιθέμενων [169].

Η δυσλειτουργία που σχετίζεται με τη γήρανση φαίνεται να είναι μια πολυπαραγοντική διαδικασία, που περιπλέκει τις πιθανές εξηγήσεις των μηχανισμών που εμπλέκονται στην ανάπτυξη του εφησυχασμού. Η επιστημονική διαμάχη στην εξήγηση της ανάπτυξης ανοσοεφησυχασμού φαίνεται να υπάρχει [169].

Αρκετοί ερευνητές αναφέρουν τον ανοσοεφησυχασμό ως ένα σύνθετο ζήτημα της δυσλειτουργίας που αφορά ολόκληρο το σύστημα υποδοχής και άμυνας. Άλλοι περιγράφουν μόνο συγκεκριμένες παραμέτρους στην ανοσολογική αναδιαμό-ρφωση του συστήματος ανθρώπινης άμυνας [169].

Η «θεωρία της βλάβης της γήρανσης» υποστηρίζει τη θεωρία της πρώτης ομάδας επιστημόνων, ενώ η επίδραση των τελομερών που επάγουν την γρήγορη διαίρεση των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος υποστηρίζει η δεύτερη ομάδα επιστημόνων [170].

Τα κύρια κύτταρα του μηχανισμού ελέγχου πολλαπλασιασμού είναι τα τελομερή [171]. Τα τελομερή είναι μικρές επαναλαμβανόμενες ακολουθίες στα άκρα των χρωμοσωμάτων.

Συγκεκριμένα, σε κάθε κυτταρική διαίρεση τα τελομερή μειώνονται έως ότου το μήκος φθάσει σε ένα κρίσιμο μέγεθος που σηματοδοτεί τη μη αναστρέψιμη διακοπή του πολλαπλασιασμού των κυττάρων που γηράσκει και σηματοδοτεί την διαδικασία της κυτταρικής απόπτωσης (προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος). Η συντόμευση των τελομερών έχει εντοπιστεί στα κύτταρα CD8+ T cd28-T [172].

Δεδομένου ότι η έλλειψη των τελομερών σχετίζεται με την απώλεια του πολλαπλασιασμού, η απουσία τελομερών σχετίζεται με την κατάσταση του εφησυχασμού [171].

Αντίθετα, τα καρκινικά κύτταρα που πολλαπλασιάζονται επ ‘αόριστον έχοντας ενεργή την τελομεράση, η οποία διατηρεί άθικτο το μήκος τελομερών, και ως εκ τούτου δεν επίκεινται σε εφησυχασμό και απόπτωση.

Ερευνητικές μελέτες [170, 171, 172] έχουν δείξει ότι η συνέργεια της τελομεράσης με ογκογονίδια, καθώς και η απορρύθμιση ορισμένων ογκοκατασταλτικών γονιδίων όπως το p53 και το RB αλλά και γονιδίων που ελέγχουν το κυτταρικό κύκλο και την διαδικασία της απόπτωσης και της αυτοφαγίας,  οδηγούν τα κύτταρα στην αθανασία.

Σε αντίθεση με τα παραπάνω, τα εφησυχασμένα κύτταρα είναι μετά-μιτωτικά, που έχουν σταματήσει τον κύκλο των κυττάρων. Σε αυτή την κατάσταση, η υπερέκφραση των γονιδίων των αναστολέων p16, p21, που είναι γονίδια του κυτταρικού κύκλου, οδηγούν στην ταχύτερη γήρανση. Είναι γνωστό στην πραγματικότητα ότι η γήρανση σχετίζεται με τις αλλαγές στην έκφραση πολλαπλών γονιδίων.

Η τελική έκφραση γονιδίων που σχετίζονται με κυτταροσκελετό και ομοιόσταση των κυττάρων, κατέχουν έναν ιδιαίτερα βασικό ρόλο στην απόπτωση και την επιβίωση των κυττάρων. Επιπλέον, επιβεβαιώνεται ο ρόλος του πρωτεασώματος στην ανάπτυξη του φαινομένου της γήρανσης και της διατήρησης της κυτταρικής ομοιόστασης.

Το πρωτεασώμα [173] είναι υπεύθυνο για την υποβάθμιση τόσο των φυσιολογικών όσο και των οξειδωμένων πρωτεϊνών.

Σε πειράματα in vitro, η γήρανση των ινοβλαστών παρουσιάζει μειωμένα επίπεδα των τριών κύριων πρωτεολυτικών δραστηριοτήτων του πρωτεασώματος, chymotrypin-like, peptidylglutamylpeptide-hydrolyzing and trypsin-like [174].

Επιπλέον, παρατηρείται ότι η διαδικασία αναστολής του πρωτεασώματος με τη μεσολάβηση του p53 ως ειδικού αναστολέα οδηγεί στην πρόωρη γήρανση των νεαρών κυττάρων [175].

Ακόμη περισσότερο, η διαμόρφωση συγκεκριμένων στοιχείων του ανοσοποιητικού συστήματος κατά τη διάρκεια της γήρανσης φαίνεται να επηρεάζεται τόσο από τον γονότυπο, τον φαινότυπο των Τ-κυττάρων και τον τρόπο ζωής του ατόμου.

Συνοψίζοντας, ο Ανοσοεφησυχασμός συσχετίζεται με ένα χρόνιο αντιγενονικό ερέθισμα μέσω των επαναλαμβανόμενων ιογενών λοιμώξεων και στην εξουθένωση του ανοσοποιητικού συστήματος.

Επιπλέον, η παρατηρούμενη μείωση των naive Τ και Β λεμφοκυττάρων έχει ως αποτέλεσμα την εξασθενημένη ανταπόκριση στα αντιγόνα. Ταυτόχρονα, η αύξηση των προφλεγμονοδών κυτοκινών συμβάλλει στη χρόνια φλεγμονή (ή μικρο-φλεγμονώδη κατάσταση).

Η Ορμονική Κατάσταση και η Γήρανση

Η γήρανση χαρακτηρίζεται από ποικίλες ορμονικές αλλαγές [176].

Η μείωση των επιπέδων οιστρογόνων στις γυναίκες και της τεστοστερόνης στους άνδρες μαζί με μια παρατηρούμενη αύξηση των γοναδοτροπινών και της δεσμευτική σφαιρίνης είναι οι πιο χαρακτηριστικές αλλαγές στη γήρανση.

Αυτές οι ορμονικές αλλαγές οδηγούν στη μειωμένη έκκριση ή μειωμένη ευαισθησία των ιστών ή αλλαγές στο ρυθμό του μεταβολισμού τους [176]. Επιπλέον, οι ορμονικές αλλαγές συνδέονται με μειωμένη σύνθεση πρωτεϊνών, μείωση της μυϊκής και οστικής μάζας, και την αύξηση της λιπώδους μάζας.

Η κλινική σημασία των παραπάνω αλλαγών είναι η αντίσταση στην ινσουλίνη, ο καρδιαγγειακός κίνδυνος, η αναιμία, η καχεξία, η κατάθλιψη, η μειωμένη λίμπιντο και η στυτική δυσλειτουργία [176].

Η Γήρανση και η Αυτοανοσία

Ήπιες αυτοάνοσες ασθένειες υπάρχουν στους ηλικιωμένους.

Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, υπάρχει αυξημένη παραγωγή προφλεγμονοδών κυτοκινών και χημειοκινών στους ηλικιωμένους.

Ανωμαλίες των τελομερών, επίσης, θα μπορούσαν να προκαλέσουν δυσλειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε αυτοάνοσο νόσημα [177].

Είναι αξιοσημείωτο ότι η αυξημένη συχνότητα εμφάνισης αρκετών αυτο-αντισωμάτων, όπως τα αντιπυρηνικά, αντιθυρεοειδικός ή ρευματοειδής παράγοντας παρατηρείται στον ηλικιωμένο πληθυσμό, πιθανώς λόγω διαταραχής στη λειτουργία των κυττάρων Τ και Β λεμφοκυττάρων, μειωμένη συγγένεια των αντισωμάτων ή μεταλλάξεων που προκαλούν κυτταρικούς κλώνους που παράγουν αυτοαντισώματα [177].

Η Γήρανση και η Μόλυνση

Στην μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Elisavet Stavropoulou & Eugenia Bezirtzoglou [128] με τίτλο: «Ανθρώπινο μικροβίωμα στη γήρανση και τη μόλυνση: Μια αναθεώρηση», οι συντάκτες της μελέτης αυτής αναλύοντας τις μελέτες των Marengoni, A., και συνεργατών … Frye,R .F., και συνεργατών [178-184], περιγράφουν: «Οι ηλικιωμένοι πλήττονται συχνότερα και σοβαρά από μολυσματικές ασθένειες σε σχέση με τους νεότερους ανθρώπους λόγω ενός γηρασμένου ανοσοποιητικού συστήματος το οποίο δεν είναι σε θέση να αναγνωρίσει αποτελεσματικά και να εξαλείψει τους νέους επιτιθέμενους και να περιορίσει την εξάπλωσή τους στους ηλικιωμένους [153].

Οι τροποποιήσεις που προκαλούνται από τη γήρανση στο ανοσοποιητικό σύστημα είναι δεδομένες στην αυξημένη συχνότητα εμφάνισης και σοβαρότητας μολυσματικών ασθενειών. Οι λοιμώξεις στους ηλικιωμένους συχνά συμβαίνουν από ενδοκυτταρικούς μικροοργανισμούς και τα συμπτώματα δεν είναι συγκεκριμένα ή συγκαλυμμένα από πρωτογενείς χρόνιες ασθένειες.

Αυτές οι λοιμώξεις που πλήττουν τον ηλικιωμένο πληθυσμό περιλαμβάνουν τη γρίπη, την πνευμονία, CMV, λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος, αναβίωση του ιού του απλού έρπητα και λοίμωξη του ιού έρπητος ζωστήρα, μυκητιασικές και παρασιτικές λοιμώξεις, λοιμώξεις σταφυλόκοκκων και λοιμώξεις των μαλακών ιστών. Συνδέονται δε με υψηλό ποσοστό νοσηρότητας και θνησιμότητας [178].

Αναπνευστικές λοιμώξεις είναι οι σημαντικότερες λοιμώξεις που συμβαίνουν στους ηλικιωμένους. Οι πιο κοινές αιτίες αυτών των λοιμώξεων είναι ο πνευμονόκοκκος και του ιού της γρίπης. Αυτό το τελευταίο παραμένει η κύρια αιτία για την μόλυνση και το θάνατο μεταξύ των ηλικιωμένων που αποδίδονται στις έμφυτες διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος.

Όπως είναι γνωστό, ο CMV είναι ασυμπτωματικός σε υγιή πληθυσμό και μόνο σε ανοσοκατεσταλμένα άτομα η CMV νόσος μπορεί να αναβιώνει. Ο επιπολασμός της CMV κυμαίνεται από 50% έως 100% σύμφωνα με τις συνήθειες, τις συνθήκες υγιεινής, τους εθνοτικούς πληθυσμούς, τη γήρανση κ.α.

Τα ηλικιωμένα άτομα φέρουν χαμηλότερο αριθμό κυκλοφορούντων naive κυττάρων Τ και την παρουσία των συγκεκριμένων CD8+Τ κυττάρων μνήμης CMV [152]. Τα κύτταρα CD8-T μνήμης αυξάνονται στο μέγεθος με τη συνεχή ανοσολογική έκθεση που οδηγεί στην προοδευτική απογύμνωσή τους.

Αυτό σχετίζεται με τη συντόμευση των τελομερών και την απώλεια διεγερτικών μορίων όπως CD28 και CD27. Το ποσοστό των CD8+CD28-Τ κυττάρων είναι σε άμεση συσχέτιση με τη λοίμωξη CMV και την ανταπόκριση στον εμβολιασμό κατά της γρίπης [179].

Λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος έρχονται στη δεύτερη σειρά. Συσχετίζονται συχνότερα με την εφαρμογή καθετήρων των ούρων ή την έλλειψη πρακτικών υγιεινής. Ωστόσο, οι δομικές ή λειτουργικές ανωμαλίες της ουροποιητικής οδού σχετίζονται επίσης με αυτές τις λοιμώξεις (50). Τα πιο κοινά βακτηριακά είδη που εμπλέκονται είναι Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Morganella, Providencia, Acinetobacter, Serratia, Enterococcus, Group B Streptococcus [180].

Άλλες προσθετικές συσκευές συνδέονται επίσης με τη μόλυνση στον γηριατρική πληθυσμό. Οι πυογόνες λοιμώξεις παραμένουν ο κύριος αιτιολογικός παράγοντας για τέτοιες λοιμώξεις που προέρχονται από τους καθετήρες και τις προσθετικές συσκευές [180].

Ενδοκαρδίτιδα παραμένει επίσης μια σημαντική αιτία της μόλυνσης [181] σε ηλικιωμένο πληθυσμό. Τα πιο κοινά βακτηριακά είδη που εμπλέκονται είναι πυογόνα βακτήρια Staphylococcus spp, ειδικά S.aureus ή MRSA.

Η ανάπτυξη μιας λοίμωξης στους ηλικιωμένους φαίνεται να είναι μια πολυπαραγοντική κατάσταση. Κατά τη διάρκεια της γήρανσης, το δέρμα και οι βλεννογόνοι είναι πιο επιβλαβείς και αφυδατωμένοι και τα βακτήρια μπορούν να φτάσουν ευκολότερα στο σώμα.

Επιπλέον, χρόνιες ασθένειες που συνήθως παρουσιάζονται με την ηλικία, όπως η αρτηριοσκλήρωση και ο διαβήτης, αναστέλλουν την επούλωση τραυμάτων και τη λειτουργία του αμυντικού συστήματος του ξενιστή. Φαίνεται ότι οι χρόνιες ασθένειες έχουν αρνητική επίδραση στο ανοσοποιητικό σύστημα το οποίο δεν είναι πλέον σε θέση να αντιδράσει γρήγορα κατά της μόλυνσης.

Τα ηλικιωμένα άτομα συχνά νοσηλεύονται καθιστώντας τα πιο ευάλωτα σε νοσοκομειακές λοιμώξεις και λοιμώξεις που συμβαίνουν από ανθεκτικά στα αντιβιοτικά βακτήρια [160]. Η μεγαλύτερη περίοδος νοσηλείας αυτών των ατόμων είναι σημαντικός, καθώς ο κίνδυνος μόλυνσης αυξάνεται ανά ημέρα νοσηλείας.

Οι λοιμώξεις που παράγονται από ασυνήθιστα βακτηριακά είδη είναι λιγότερο συχνές αλλά ιδιαίτερης κλινικής σημασίας. Πνευμονία που σχετίζεται με πνευμονία από Chlamydia pneumonia, Legionella pneumophila και πνευμονία από μυκοπλάσμα, καθώς και φυματιώδης δείχνει τη μείωση της λειτουργίας του ανοσοποιητικού συστήματος [160].

Η διάρροια που σχετίζεται με το Clostridium difficile είναι μια κοινή νοσοκομειακή λοίμωξη στον γηράσκοντα πληθυσμό με υψηλή νοσηρότητα και θνησιμότητα [182].

Ορισμένα ηπατικά κυτόχρωμα όπως το CYP 2C8, 2C9, 2C18, 2C19, 2B6, 3A4 στους ανθρώπους αντιτίθενται και καταπολεμούν την φλεγμονή και μπορεί να έχουν κρίσιμη επίδραση στις αντιδράσεις των φαρμάκων σε καταστάσεις ασθενειών [183, 184].

Είναι γνωστό ότι τα εμβόλια είναι λιγότερο αποτελεσματικά σε ηλικιωμένους από ό, τι σε νεότερους ενήλικες. Οι επιστήμονες εστιάζουν την έρευνά τους προς αυτή την κατεύθυνση αναζητώντας τις αιτίες και ελπίζοντας να παράγουν πιθανώς καλύτερα εμβόλια για τον ηλικιωμένο πληθυσμό [160].

Τα εμβόλια είναι λιγότερο αποτελεσματικά σε ηλικιωμένους απ’ ό,τι σε νεότερους ενήλικες, καθώς λείπει η ταχεία ανταπόκριση στο εισαγόμενο εξασθενημένο αντιγόνο [152].

Αιτίες της Ανεπάρκειας των Βιταμινών Β στη Γήρανση του Πληθυσμού

Στην μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Kathleen Mikkelsen and Vasso Apostolopoulos [185] με τίτλο: «Β Βιταμίνες και Γήρανση», οι συντάκτες της μελέτης αυτής αναλύοντας τις μελέτες των Porter K, και συνεργατών … Wong CW [186-188], περιγράφουν: «Υπάρχουν διάφορες αιτίες για την ανεπάρκεια βιταμινών Β μέσα στον γηράσκοντα πληθυσμό. Η συνηθέστερη αιτία της ανεπάρκειας Β2 και Β9 είναι η χαμηλή πρόσληψη, ενώ η ανεπάρκεια Β12 προκαλείται κυρίως από ανεπάρκεια δυσαπορρόφησης και ανεπάρκειας Β6 από αυξημένη απαίτηση και ανάγκη κατά την γήρανση [186].

Άλλοι παράγοντες που συμβάλλουν στην ανεπάρκεια βιταμίνης Β περιλαμβάνουν αλληλεπιδράσεις φαρμάκων-θρεπτικών συστατικών, γενετικές διαταραχές και ορισμένες ιατρικές καταστάσεις.

Η φυσική διαδικασία της γήρανσης μπορεί επίσης να επηρεάσει τον τρόπο με τον οποίο οι βιταμίνες Β απορροφώνται, μεταφέρονται και μεταβολίζονται μέσα στο σώμα. Οι διαιτητικοί παράγοντες διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην παθογένεση πολλών ασθενειών που υφίστανται με την γήρανση του πληθυσμού.

Μεταξύ αυτών, η κατάσταση των μικροθρεπτικών συστατικών διαδραματίζει σημαντικό ρόλο. Η ανεπάρκεια μικροθρεπτικών συστατικών εμφανίζεται συχνά λόγω μειωμένης πρόσληψης τροφής ή έλλειψης ποικιλίας στη διατροφή [ΠΟΥ 2017, 187]. Η δυσαπορρόφηση των μικροθρεπτικών συστατικών είναι ένα κοινό πρόβλημα και οι ηλικιωμένοι διατρέχουν ιδιαίτερο κίνδυνο για ανεπάρκεια Β12 λόγω δυσαπορρόφησης.

Η απορρόφηση της βιταμίνης Β12 συμβαίνει σε διάφορα βήματα και εξαρτάται από διάφορους παράγοντες για να εξασφαλιστεί ότι αυτό συμβαίνει με επιτυχία. Αρχικά η B12, η οποία είναι συχνά συνδεδεμένη με ζωικές πρωτεΐνες στη διατροφή, προσλαμβάνεται και αναλύεται στο στομάχι από την πεψίνη και το υδροχλωρικό οξύ.

Στη συνέχεια απελευθερώνεται ως ελεύθερη B12 και σχηματίζει ένα άλλο σύμπλεγμα με πρωτεΐνη R που εκκρίνεται από τη χολή. Παγκρεατικά ένζυμα διασπούν αυτό το σύμπλεγμα για άλλη μια φορά απελευθερώνοντας B12.

Τα paretial κύτταρα στο δωδεκαδάκτυλο απελευθερώνουν τον εγγενή παράγοντα που συνδέεται με την ελεύθερη Β12, και αυτή συνεχίζει ανενόχλητη κάτω στο ειλεό όπου συνδέεται με τους υποδοχείς των βλεννογόνων των κυττάρων. Τέλος, μεταφέρεται μέσω του συστήματος πύλης με τη διακοβαλαμίνη, μια πρωτεΐνη μεταφοράς, η οποία την παραδίδει σε όλα τα σωματικά κύτταρα [188].

Υπάρχουν μερικές παθοφυσιολογικές αλλαγές που μπορούν να εμφανιστούν με τη γήρανση για να αποτρέψουν την απορρόφηση Β12 κατά μήκος αυτής της οδού. Η υποχλωριδρία, η οποία μπορεί να συμβεί λόγω ατροφικής γαστρίτιδας ή της χρήσης ορισμένων φαρμάκων όπως αναστολείς της αντλίας πρωτονίων και αναστολείς ισταμίνης Η2, μπορεί να επηρεάσει την απελευθέρωση του Β12 από τη δεσμευτική πρωτεΐνη.

Η κακοήθης αναιμία, η γαστρεκτομή και η ατροφική γαστρίτιδα μπορούν να επηρεάσουν την απελευθέρωση εγγενούς παράγοντα, εμποδίζοντας την Β12 να προχωρήσει στο ειλεό. Εξωκρινική παγκρεατική ανεπάρκεια μειώνει την έκκριση του παγκρεατικού ενζύμου που εμποδίζει την απελευθέρωση του B12 από την πρωτεΐνη B12-R. Εντός του ειλεού, η νόσος του Crohn, η εκτομή του ειλεού, η βακτηριακή υπερανάπτυξη και η χρήση ορισμένων φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένης της μετφορμίνης και της χολεστυραμίνης, μπορούν να προκαλέσουν παρεμβολές στην απορρόφηση Β12.

Τέλος, η ανεπάρκεια διακοβαλαμίνης μπορεί να αποτρέψει τη μεταφορά του Β12 εντός του πλάσματος σε σωματικά κύτταρα [188].

Θειαμίνη (Β1)

Στην μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Kathleen Mikkelsen and Vasso Apostolopoulos [185] με τίτλο: «Β Βιταμίνες και Γήρανση», οι συντάκτες της μελέτης αυτής αναλύοντας τις μελέτες των Mikkelsen K, και συνεργατών … Dayon L και συνεργατών [189-276], περιγράφουν: «Η βιταμίνη Β1 ή θειαμίνη είναι μέρος του συνενζύμου thiamine pyrophosphate. Είναι υπεύθυνη για την παραγωγή νευρικών ώσεων (nerve impulses) και για την σύνθεση των νευροδιαβιβαστών, νουκλεϊκών οξέων, λιπαρών οξέων, στεροειδών και σύνθετων υδατανθράκων.

Η B1 είναι ζωτικής σημασίας για την αποτελεσματική λειτουργία του νευρικού συστήματος, και η ανεπάρκεια μπορεί να οδηγήσει σε διαταραχές της διάθεσης, άγχος και κατάθλιψη, καθώς και σοβαρές καρδιαγγειακές επιπλοκές και καρδιακή ανεπάρκεια [189-193].

Η ανεπάρκεια θειαμίνης (TD) μπορεί να προκαλέσει νευρολογικές βλάβες που οδηγούν στην παραγωγή ελεύθερων ριζών, αυξημένο οξειδωτικό στρες, αξονική βλάβη, ακατάλληλη παραγωγή μυελίνης και γλουταμινική-διάμεση διεγερτική τοξικότητα (glutamate-mediated excitotoxicity).

Οι ανοσολογικές επιδράσεις της ανεπάρκειας θειαμίνης περιλαμβάνουν αύξηση της νευροφλεγμονής, διείσδυση Τ-κυττάρων και αυξημένη παραγωγή προφλεγμονωδών κυτοκινών συμπεριλαμβανομένων των IL-1, TNF-άλφα και IL-6, καθώς και υπερπαραγωγή CD40 και CD40 ligand από μικρογλοιώδη κύτταρα και αστροκύτταρα.

Η Θειαμίνη συνδέεται με πρωτεΐνες ορού στο αίμα, ως επί το πλείστον με την αλβουμίνη. Απορροφάται στο λεπτό έντερο σε χαμηλή συγκέντρωση με παθητική μεταφορά και σε υψηλές συγκεντρώσεις με ενεργητική μεταφορά και απεκκρίνεται στα ούρα ως θειαμίνη και όξινοι μεταβολίτες [194-198].

Η Θειαμίνη είναι ένα απαραίτητο θρεπτικό συστατικό για το μεταβολισμό του εγκεφάλου, την κυτταρική λειτουργία και την παραγωγή των νευροδιαβιβαστών, συμπεριλαμβανομένης της ακετυλοχολίνης.

Η TD μπορεί να συμβάλει στην εξασθένιση του οξειδωτικού μεταβολισμού, στην εξασθένιση της νευροφλεγμονής, του στρες του ενδοπλασματικού δικτύου (για περισσότερες πληροφορίες ανατρέξτε στην ανασκόπηση της διεθνούς βιβλιογραμίας με τίτλο: «Η Προστατευτική Επίδραση των Αντιοξειδωτικών και των Φυτοχημικών Ενώσεων στην Φλεγμονή»), στην αυτοφαγία (autophagy) και στην νευροεκφύλιση [199-202].

Οι παράγοντες αυτοί διαδραματίζουν ρόλο στην παθογένεση των ασθενειών που σχετίζονται με τη γήρανση, όπως η άνοια, η νόσος του Alzheimer, η νόσος του Πάρκινσον και η νόσος του Huntington [199-202].

Η Έλλειψη Θειαμίνης και οι Μηχανισμοί της Νευροεκφύλισης

Είναι σαφές από in vivo και in vitro μελέτες κυττάρων ότι, η ανεπάρκεια θειαμίνης (Thiamin Defficiency) αυξάνει την παραγωγή αντιδραστικών ειδών οξυγόνου με αποτέλεσμα το οξειδωτικό στρες στον εγκέφαλο και τους νευρικούς ιστούς [203, 204].

Αυτό μπορεί να οφείλεται σε διάφορους παράγοντες, συμπεριλαμβανομένης της μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας. Τα μιτοχόνδρια είναι μια βασική πηγή ROS και ένας στόχος για την TD. Η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία μπορεί να προκαλέσει αύξηση της πυκνότητας των δεσμευτικών περιοχών για την πρωτεΐνη translocator, και αυτή η αύξηση σημειώνεται στους εγκεφάλους των ζώων με TD [205].

Άλλες μελέτες έχουν δείξει ότι η TD μπορεί να επηρεάσει το αντιοξειδωτικό σύστημα εντός του εγκεφάλου. Η TD έχει δείξει ότι μειώνει σημαντικά τα αντιοξειδωτικά ένζυμα όπως το υπεροξειδίο της δισμουτάσης, την καταλάση και την υπεροξειδάση της γλουταθειόνης σε ζωικά μοντέλα [206].

Η έλλειψη της θειαμίνης (TD) προκαλεί αύξηση των προ-φλεγμονωδών κυτοκινών, χημειοκινών και των παράγοντων μεταγραφής που συμβάλλουν στη νευρο-φλεγμονή. Η Νευροφλεγμονή με τη σειρά της μπορεί να αλλάξει μιτοχονδριακή λειτουργία και να αυξήσει το οξειδωτικό στρες.

Η αυτοφαγία (Autophagy) διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στη διατήρηση υγιών κυττάρων με την υποβάθμιση, τη μεταφορά και την ανακύκλωση κατεστραμμένων και δυσλειτουργικών οργανιδίων και συχνά διαπιστώθηκε ότι είναι μειωμένη σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες [207]. Η TD μπορεί να προκαλέσει μια συσσώρευση των αυτοφαγοσώματων.

Τα συμπληρώματα θειαμίνης, ωστόσο, έχει αποδειχθεί ότι αντιστρέφουν αυτή τη διαδικασία [203]. Το στρες του Ενδοπλασματικού δικτύου είναι ένας άλλος μηχανισμός που μπορεί να συμβάλει στη νευροεκφύλιση.

Μεταξύ των πολλών ρόλων του ενδοπλασματικού δικτύου είναι η αναδίπλωση πρωτεϊνών, η τροποποίηση και η μεταφορά τους. Η απόκριση στο στρες ενδοπλασματικού δικτύου ενεργοποιεί μια κατάσταση γνωστή ως unfolded protein response (UPR, για περισσότερες πληροφορίες ανατρέξτε στην ανασκόπηση της διεθνούς βιβλιογραμίας με τίτο: «Η Προστατευτική Επίδραση των Αντιοξειδωτικών και των Φυτοχημικών Ενώσεων στην Φλεγμονή»).

Εάν η απόκριση του συστήματος UPR δεν έχει ως αποτέλεσμα την ανακούφιση του στρες του ενδοπλασματικού δικτύου, τότε μπορεί να λάβει χώρα ο αποπτωτικός κυτταρικός θάνατος. Η νόσος του Alzheimer, η νόσος του Πάρκινσον, η νόσος του Huntington και η αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση όλα δείχνουν συνήθως την εμφάνιση πρωτεϊνικών αδρανών υλικών στον εγκέφαλο που σημαίνει νευρική απώλεια.

Τα στοιχεία δείχνουν ότι το στρες του ενδοπλασματικού δικτύου συμβάλλει ως παράγοντας στη βλάβη του κεντρικού νευρικού συστήματος [204, 208, 209].

Αν και υπάρχουν πολλά στοιχεία που συνδέουν την TD με πτυχές της γνωστικής παρακμής, υπάρχουν πολύ λιγότερα τρέχοντα στοιχεία που συνδέουν τα συμπληρώματα θειαμίνης με τη βελτίωση των γνωστικών συμπτωμάτων στον γηράσκοντα πληθυσμό. Αν και υψηλές δόσεις συμπληρωμάτων θειαμίνης σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα νόσο του Πάρκινσον ήταν αποτελεσματικές στην αναστροφή των συμπτωμάτων [210].

Ριβοφλαβίνη (Β2)

Η βιταμίνη Β2 (ριβοφλαβίνη) είναι ένα ισχυρό αντιοξειδωτικό που δρα ως συνένζυμο σε μια σειρά αντιδράσεων και εμπλέκεται στο μεταβολισμό της ενέργειας και του σιδήρου.

Οι δύο ενεργές μορφές της ριβοφλαβίνης είναι το μονονουκλεοτίδιο και η δινουκλεοτίδιο της αδενίνης φλαβίνης, και οι δύο λειτουργούν ως συμπαράγοντες σε βασικές μεταβολικές αντιδράσεις. Το δινουκλεοτίδιο flavin adenine αποτελεί μέρος του σύμπλοκου ΙΙ της αλυσίδας μεταφοράς ηλεκτρονίων και χρησιμοποιείται στη φωσφορυλίωση, την οξείδωση του πυρουβικού και των λιπαρών οξέων.

Η μονονουκλεοτίδη Flavin απαιτείται για τη μετατροπή της τρυπτοφάνης σε νιασίνη (βιταμίνη Β3) στο σύμπλοκο Ι της αλυσίδας μεταφοράς ηλεκτρονίων και μειώνει τη γλουταθειόνη σε αναγωγάση της γλουταθειόνης στο σύμπλεγμα ΙΙ. Είναι επίσης ένα σημαντικό συστατικό της μορφής συνένζυμου της βιταμίνης Β6.

Η προκύπτουσα παθολογία της ανεπάρκειας Β2 εκδηλώνεται συχνά ως αναιμία, φλεγμονή, γνωστική δυσλειτουργία και κατάθλιψη και κατά τη διάρκεια της εμβρυϊκής ανάπτυξης μπορεί να οδηγήσει σε συγγενείς δυσπλασίες [189, 190].

Σε ενήλικες μεγαλύτερης ηλικίας, η ανεπάρκεια Β2 συνδέεται με μειωμένη γνωστική έκβαση, κατάθλιψη, δυσμενείς αλλαγές προσωπικότητας όπως επιθετικότητα και διακριτές μεταβολές εντός του κεντρικού νευρικού συστήματος [189, 190].

Στο ανοσοποιητικό σύστημα, η ριβοφλαβίνη διαδραματίζει ουσιαστικό ρόλο στη λειτουργία του βλεννογόνου που σχετίζονται με αμετάβλητα κύτταρα Τ (mucosal-associated invariant T cells). Τα mucosal-associated invariant T cells είναι τα μόνα κύτταρα Τ που ενεργοποιούνται από τα παράγωγα του MR1-bound riboflavin metabolite. Η ελεύθερη ριβοφλαβίνη δεσμεύεται με την αλβουμίνη και ορισμένες ανοσοσφαιρίνες στο αίμα και απορροφάται στο άνω μέρος του λεπτού εντέρου. Η B2 απεκκρίνεται στα ούρα ως ριβοφλαβίνη ή άλλους μεταβολίτες [211-215].

Ριβοφλαβίνη και η Οξειδωτική Βλάβη

Η θεωρία των ελεύθερων ριζών στην γήρανση προτείνει ότι ο αερόβιος μεταβολισμός προκαλεί αθροιστική οξειδωτική βλάβη στα κύτταρα και τους ιστούς του σώματος με την πάροδο του χρόνου [216].

Εάν αυτή η πρόταση είναι σωστή, τότε θεωρητικά, τα αντιοξειδωτικά θα πρέπει να βοηθήσουν στην παράταση της διάρκειας ζωής.

Με βάση αυτή την ιδέα, έχει υπάρξει πολλή έρευνα σχετικά με την επίδραση των ενδογενών αντιοξειδωτικών και πώς σχετίζονται με τη διάρκεια ζωής των διαφόρων οργανισμών [217].

Μερικά από τα πιο δημοφιλή και κοινά μελετημένα αντιοξειδωτικά περιλαμβάνουν την βιταμίνη C, βιταμίνη Ε, ρεσβερατρόλη, κουρκουμίνη, τοκοφερόλη και συνένζυμο Q και όλα έχουν αποδειχθεί ότι παρατείνουν τη διάρκεια ζωής των μοντελοποιημένων οργανισμών [217].

Η Ριβοφλαβίνη είναι γνωστή για τις αντιοξειδωτικές ικανότητές της, αλλά παραμελείτε στο πλαίσιο των μελετών που προτείνουν τα αντιοξειδωτικά και την μακροζωία.

Η ριβοφλαβίνη δρα ως αντιοξειδωτικό μέσω δύο μηχανισμών:

(1) αποτρέπει την υπεροξείδωση των λιπιδίων και

(2) εξασθενεί την οξειδωτική βλάβη της επαναιμάτωσης [218].

Πρόσφατα, παρατηρήθηκε σε 400 μύγες των φρούτων (Drosophila melanogaster) ότι η διάρκεια ζωής παρατάθηκε κατά 14,1% στην ομάδα συμπληρώνεται με ριβοφλαβίνη σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου (υπεροξείδιο του υδρογόνου για την τόνωση του οξειδωτικού στρες).

Επιπλέον, το SOD-1, ένα αντιοξειδωτικό ένζυμο που παρασκευάζεται στο σώμα και μειώνεται με την ηλικία, βρέθηκε να ενισχύεται στην ομάδα ριβοφλαβίνης σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου [219].

Με βάση αυτά τα ευρήματα, απαιτείται περαιτέρω έρευνα για να διαπιστωθεί η σχέση μεταξύ ριβοφλαβίνης και επιβράδυνσης της διαδικασίας γήρανσης του ανθρώπου.

Νιασίνη (Β3)

Η βιταμίνη Β3 ή νιασίνη (νικοτινικό οξύ και νικοτιναμίδιο) είναι ο πρόδρομος των συνένζυμων δινουκλεοτίδιο της αδενίνης του νικοτιναμιδίου (NAD) και του nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH).

Το NAD είναι φωσφορυλιωμένο στο NADPH από το ένζυμο NAD+ κινάση. Το NAD απαιτείται για τον καταβολισμό του λίπους, των υδατανθράκων, των πρωτεϊνών και του οινοπνεύματος, της κυτταρικής σηματοδότησης και της επισκευής DNA.

Το NADPH απαιτείται για τη σύνθεση λιπαρών οξέων και χοληστερόλης. Η ανεπάρκεια νιασίνης εκδηλώνεται σε γνωστικά συμπτώματα όπως ένταση, άγχος και κατάθλιψη, καθώς και μανιοκατάθλιψη και σχιζοφρένεια.

Τα χαμηλά επίπεδα νιασίνης έχουν συνδεθεί με μια ασθένεια που μπορεί να προκαλέσει φλεγμονή του δέρματος, δερματίτιδα, διάρροια, άνοια και πληγές γύρω από το στόμα [189, 190].

Εντός του ανοσοποιητικού συστήματος, η νιασίνη έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τις προφλεγμονώδεις κυτοκίνες και αμβλύνει τις επιδράσεις της φλεγμονής όπως φαίνεται στην αθηροσκλήρωση [220, 221].

B3 απορροφάται στο στομάχι και το λεπτό έντερο και αποθηκεύεται στο ήπαρ με υπερβολικές ποσότητες εκκρίνεται στα ούρα [222-227].

NAD και Μιτοχόνδρια

Ο μεταβολισμός της ενέργειας είναι ένα από τα βασικά καθήκοντα της NAD. Η γήρανση έχει συσχετιστεί με μειωμένα επίπεδα NAD, και αυτό με τη σειρά του εμπλέκεται στην μιτοχονδριακή επιδείνωση [228].

Η μιτοχονδριακή αποσύνθεση είναι ένας βασικός παράγοντας στη γήρανση και μπορεί να αντιστραφεί με τα διαιτητικά συμπληρώματα που αυξάνουν τα κυτταρικά επίπεδα NAD [229].

Το Nicotinamide riboside είναι η πρόδρομος ουσία της NAD και αποτελεσματική στην ενίσχυση των επιπέδων NAD. Στην πραγματικότητα, μια μελέτη έδειξε ότι, η θεραπεία με nicotinamide riboside για 1 εβδομάδα ήταν επαρκής για να ενισχύσει τα επίπεδα NAD αρκετά για την αποκατάσταση της υγείας των μυών και μιτοχονδριακή ομοιόσταση σε ποντίκια 22 μηνών σε επίπεδα συγκρίσιμα με εκείνα που παρατηρήθηκαν σε ποντίκια 6 μηνών [229].

Επιπλέον, η nicotinamide riboside αποκαθιστά τα επίπεδα NAD+ στα μιτοχόνδρια των ποντικών που εκτρέφονται με σύνδρομο Cockayne, μια νευροεκφυλιστική διαταραχή επιτάχυνσης της γήρανσης [230].

Σε ανθρώπους συμπληρώματα nicotinamide riboside έχει επίσης αποδειχθεί ότι αυξάνουν τα επίπεδα NAD. Το NAD έχει αποδειχθεί ότι λειτουργεί συνεργικά με μια ομάδα ενζύμων που ονομάζονται sirtuins.

Τα Sirtuins έχουν εμπλακεί ως βασικοί παράγοντες στη μακροζωία και έχουν ένα συνολικό όφελος στην καλή υγεία. Το NAD και τα sirtuins συνεργάζονται για να προκαλέσουν το σχηματισμό των νέων μιτοχονδρίων και να εξασφαλίσουν τη σωστή μιτοχονδριακή λειτουργία.

Όταν τα επίπεδα NAD μειώνονται, όπως σημειώνεται συνήθως στη γήρανση, η δραστηριότητα του SIRT1 μειώνεται επίσης. Αυτό μπορεί να επηρεάσει το επίπεδο σηματοδότησης από τους πυρήνες κυττάρων στα μιτοχόνδρια προκαλώντας μιτοχονδριακή δυσλειτουργία και νευροεκφυλιστική νόσο.

Περαιτέρω μελέτες μπορεί να βρουν έναν τρόπο συνδυασμού της δράσης των sirtuin και της NAD για την παροχή μιας αποτελεσματικής αντιγηραντικής παρέμβασης που ρυθμίζει την υγεία και αυξάνει τη διάρκεια ζωής [231].

Χολίνη (B4)

Η χολίνη, αν και ταξινομείται με βιταμίνες Β λόγω της χημικής δομής της, δεν ορίζεται απαραίτητα ως μία από τις βιταμίνες Β. Χολίνη παίζει πολλούς ρόλους και εμπλέκεται με την σηματοδότηση των κυττάρων και την λειτουργία των μεμβρανών.

Είναι παρούσα σε φωσφολιπιδίδια όπως η φωσφατιδυλοχολίνη και σφιγγομυελίνη. Είναι το βασικό συστατικό της λεκιθίνης και παρούσα στη δομή της κυτταρικής μεμβράνης και τις λιποπρωτεΐνες του πλάσματος.

Μέσα στους ιστούς, χολίνη αποτρέπει τις εναποθέσεις λίπους στο ήπαρ και βοηθά την κίνηση του λίπους στα κύτταρα.

Η χολίνη είναι επίσης υπεύθυνη για τη σύνθεση του νευροδιαβιβαστή ακετυλοχολίνη η οποία είναι σημαντική για πολλές λειτουργίες, συμπεριλαμβανομένης της μνήμης και του μυϊκού ελέγχου [194].

Χολίνη και νόσος του Alzheimer

Χολίνη παίζει σημαντικό ρόλο στη θεραπεία των ασθενών με Αλτσχάιμερ. Προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι οι χολινεργικοί νευρώνες εμπλέκονται στη μάθηση, τη μνήμη και τη γνωστική λειτουργία και ότι τόσο οι μουσκαρινικοί όσο και οι νικοτινικοί υποδοχείς ακετυλοχολίνης εμπλέκονται στην κωδικοποίηση νέων αναμνήσεων.

Η Χολινεργική λειτουργία του εγκεφάλου βασίζεται στο νευροδιαβιβαστή ακετυλοχολίνη, και μια μείωση της ακετυλοχολίνης σημαίνει μείωση της χολινεργικής λειτουργίας [232, 233].

Υπάρχουν πολλές παθολογικές αλλαγές που συμβαίνουν μέσα στον εγκέφαλο των ανθρώπων που πάσχουν από τη νόσο του Alzheimer.

Η απώλεια του εγκεφαλικού ιστού και η παρουσία neurofibrillary και επιβλαβείς εναποθέσεις, γνωστές ως γεροντικές αμυλοειδείς-βήτα πλάκες βρίσκονται συχνά. Μεγάλο μέρος αυτής της βλάβης αυτής, έχει αποδοθεί στην επίδραση της οξειδωτικής βλάβης και της φλεγμονής.

Χολίνη ακετυλοτρανσφεράση (ChaT) είναι το ένζυμο που είναι υπεύθυνο καταλύοντας για την τη σύνθεση της ακετυλοχολίνης σε χολινεργικούς νευρώνες. Στους ασθενείς με Αλτσχάιμερ υπάρχει μια συγκεκριμένη απώλεια χολινεργικών νευρώνων στο βασικό forebrain και μείωση της δραστηριότητας του ICAT που συσχετίζεται με τη σοβαρότητα της νόσου [233].

Σε ένα μοντέλο ποντικιού της νόσου του Alzheimer, η ανασυνδυασμένη πρωτεΐνη σύντηξης ακετυλοτρανσφεράσης ΤΑΤ-χολίνης εγχύθηκε στον εγκέφαλο των ποντικών και βρέθηκε να βελτιώνει τη μνήμη και τη γνωστική λειτουργία [233]. Μία από τις πιο ευρέως αποδεκτές θεραπείες της νόσου του Alzheimer περιλαμβάνει φάρμακα που αναστέλλουν τη δράση της ακετυλοχολινεστεράσης.

Είναι αυτό το ένζυμο που διασπά την ακετυλοχολίνη. Αναστέλλοντας αυτή την ενζυμική δραστηριότητα, η ποσότητα της ακετυλοχολίνης που διατίθεται στους νευρώνες του εγκεφάλου αυξάνεται αποτελεσματικά.

Αυτά τα φάρμακα δεν είναι θεραπευτικά, αλλά μπορεί να σταματήσει την εξέλιξη της νόσου για ένα σύντομο χρονικό διάστημα ή να επιβραδύνει την πρόοδό της. Ωστόσο, αυτή η θεραπεία είναι δαπανηρή και μπορεί να έχει δυσάρεστες παρενέργειες. Ένα ασφαλέστερο πιο φυσικό συμπλήρωμα που δοκιμάζεται σε μελέτες της νόσου του Alzheimer είναι ένας πρόδρομος της ακετυλοχολίνης που ονομάζεται CDP-χολίνη ή κιτιχολίνη.

CDP-χολίνη μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα της ακετυλοχολίνης στον εγκέφαλο και έχει τη δυνατότητα να βοηθήσει την νευρική επισκευή σε συνθήκες όπως η νόσος του Alzheimer [234] και άλλες συνθήκες που αφορούν εκφυλιστική και αγγειακή γνωστική παρακμή [235].

Παντοθενικό οξύ (B5)

Η βιταμίνη Β5 ή παντοθενικό οξύ (παντοθενικό) είναι μέρος της χημικής δομής του συνενζύμου Α και ένα σημαντικό συστατικό του κύκλου Krebs για την παραγωγή της ενέργειας με την μορφή του ATP και του μεταβολισμού tvn αμινοξέων, τη σύνθεση λιπαρών οξέων και των γλυκογόνων και την παραγωγή στεροειδών ορμονών, της μελατονίνης και της ακετυλοχολίνης.

Η B5 βοηθά στην κανονική ανάπτυξη του κεντρικού νευρικού συστήματος, και ανεπάρκεια, αν και σπάνια, μπορεί να οδηγήσει σε κόπωση και κατάθλιψη, αϋπνία και ευερεθιστότητα, έμετος, ναυτία, κράμπες στο στομάχι, υπογλυκαιμία και αυξημένη ευαισθησία στην ινσουλίνη [189, 190, 236].

Η βιταμίνη Β5 συνδέεται με πρωτεΐνες όπως η πρωτεΐνη φορέα acyl και πρέπει να μετατραπεί σε ελεύθερο παντοθενικό οξύ στο έντερο πριν από την απορρόφηση που μπορεί να πραγματοποιηθεί στο λεπτό έντερο. Το B5 απεκκρίνεται άθικτη στα ούρα [237, 238].

Παντοθενικό οξύ και Μακροζωία

Οι άνθρωποι έχουν από καιρό αναζήτησει ένα μαγικό φίλτρο για τη μακροζωία. Υπάρχουν κάποια στοιχεία που δείχνουν ότι το παντοθενικό οξύ μπορεί να διαδραματίσει κάποιο ρόλο.

Ήδη από το 1948, ο Gardner διεξήγαγε πειράματα στο Drosophila melanogaster (μύγες φρούτων) ταΐζοντας τα με βασιλικό πολτό. Σημείωσε ότι οι μύγες που είχαν τραφεί με βασιλικό πολτό είχαν αυξημένη διάρκεια ζωής σε σύγκριση με εκείνες που δεν είχαν βασιλικό πολτό. Ο Gardner ερεύνησε τα συστατικά του βασιλικού πολτού και σημείωσε ότι είναι μία από τις υψηλότερες πηγές σε παντοθενικό οξύ [239].

Πάνω από 50 χρόνια αργότερα, τα ποντίκια που τρέφονταν με υψηλές δόσεις βασιλικού πολτού, η διάρκεια ζωής τους αυξήθηκε κατά 25% σε σύγκριση με τα ποντίκια ελέγχου, καθώς επίσης είχαν μειωμένη βλάβη του DNA, πιθανώς ως αποτέλεσμα της μείωσης της οξειδωτικής βλάβης [240].

Επιπλέον, ο βασιλικός πολτός επεκτείνει τη διάρκεια ζωής του C. Elegans [241]. Είναι σε μεγάλο βαθμό άγνωστο, ωστόσο, ποιο συστατικό του βασιλικού ζελέ είναι υπεύθυνο για τις επιδράσεις της μακροζωίας, αν και θεωρείται ότι η Β5 μπορεί να διαδραματίσει κάποιο ρόλο.

Στην πραγματικότητα, τα ποντίκια που τρέφονται με παντοθενικό ασβέστιο (B5) (προστίθεται στο πόσιμο νερό) έζησαν κατά μέσο όρο 653 ημέρες σε σύγκριση με τα ποντίκια ελέγχου που έζησαν κατά μέσο όρο 549 ημέρες.

Πιο πρόσφατα, ωστόσο, μια μελέτη ισχυρίστηκε ότι οι επιπτώσεις της μακροζωίας του βασιλικού πολτού μπορεί να οφείλεται στις πρωτεΐνες που ονομάζονται μεγάλες πρωτεΐνες βασιλικού πολτού [242].

Πυριδοξαμίνη (Β6)

Η βιταμίνη Β6 βρίσκεται σε τρεις φυσικές μορφές, την πυριδοξίνη, την πυριδοξάλη και την πυριδοξαμίνη, και έχει πολλές και ποικίλες βασικές λειτουργίες εντός του ενδοκρινικού, νευρολογικού και ανοσοποιητικού συστήματος [191, 192].

Η ενεργός μορφή συνένζυμου, πυριδοξάλο-5 φωσφορικό άλας, είναι μια βιολογικά ενεργή μορφή του Β6 και, ως συμπαράγοντας, βοηθά τη σύνθεση της σεροτονίνης του νευροδιαβιβαστή, ντοπαμίνη, επινεφρίνη και GABA.

Βοηθά στη μετατροπή της τρυπτοφάνης σε νιασίνη ή σεροτονίνη και εμπλέκεται στην δραστηριότητα των στεροειδών ορμονών [189, 190].

Το ένζυμο 5-φωσφορική πυριδοξάλη διασπά επίσης τα αμινοξέα και μεταφέρει ομάδες αμίνης και εμπλέκεται στο μεταβολισμό της γλυκόζης και των λιπιδίων και διευκολύνει τη σύνθεση και τον καταβολισμό των σφιγγολιπίδων.

Η βιταμίνη Β6 είναι η βιταμίνη που συνδέεται κυρίως με την παθογένεση της κατάθλιψης [489]. Η ανεπάρκεια βιταμίνης Β6 μπορεί να οδηγήσει σε υψηλά επίπεδα ομοκυστεΐνης που επηρεάζουν τη μεθυλίωση και έχει συσχετιστεί με επιληπτικές κρίσεις, ημικρανίες και ευερεθιστότητα, σύγχυση και κατάθλιψη [189].

Εντός του ανοσοποιητικού συστήματος, η B6 έχει αποδειχθεί ότι μείωσε την ενεργοποίηση του NF-kappa B στα μακροφάγα σε ποντίκια και μαζί με την ανεπάρκεια της Β12 μπορεί να ενισχύσει τη φλεγμονώδη αντίδραση στα δενδριτικά κύτταρα [192].

Η μετατροπή των ανενεργών μορφών Β6 (πυριδοξάλη, πυριδοξίνη, πυριδοξαμίνη) σε ενεργό μορφή φωσφορικού άλατος καταλύεται από την πυριδοξική κινάση και απαιτεί ψευδάργυρο για πλήρη ενεργοποίηση. Η βιταμίνη Β6 απορροφάται στο μέσο του λεπτού εντέρου (jejunum) και στο ειλεό με παθητική διάχυση και απεκκρίνεται στα ούρα ως 4-πυριδοξικό οξύ [213, 243-248].

Όταν τα επίπεδα της βιταμίνης Β6 είναι υψηλά, μια μικρή ποσότητα απεκκρίνεται επίσης στα κόπρανα [213, 243-248].

Πυριδοξίνη και Γλυκίωση

Η βιταμίνη Β6 με τη μορφή πυριδοξαμίνης έχει ολικό και παίζει το δικό της μοναδικό ρόλο στον πόλεμο κατά της γήρανσης.

Μεταξύ των διαφορετικών θεωριών της γήρανσης είναι και η θεωρία της διασταύρωσης που ασχολείται με το πώς οι πρωτεΐνες αντιδρούν με τα σάκχαρα για να σχηματίσουν μια πρωτεΐνη / σύμπλεγμα γλυκόζης, συχνά σε κίτρινο καφέ χρώμα, το οποίο περιλαμβάνει πολλές διασταυρωμένες δομές.

Οι χημικοί τροφίμων ήταν οι πρώτοι που μελέτησαν αυτή τη διαδικασία, γνωστή ως αντίδραση Maillard, η οποία χρησιμοποιείται στο μαγείρεμα (κοινώς αποκαλούμενο καφετί ή καραμελοποίηση) ως πηγή γεύσης, χρώματος και υφής.

Ανακαλύφθηκε στη δεκαετία του 1970-1980 ότι αυτή η διαδικασία εμφανίζεται επίσης μέσα στο σώμα και είναι επίσης γνωστή ως προηγμένη γλυκίωση [249].

Τα προϊόντα της προχωρημένης γλυκίωσης ή των AGEs (προηγμένα τελικά προϊόντα γλυκίωσης) έχουν συνδεθεί με την αύξηση της παραγωγής ελεύθερων ριζών και εμπλέκονται στην πρόκληση επιπλοκών που σχετίζονται με τη γήρανση, μέσω βλάβης των ιστών.

Οι AGEs μπορούν να εναποτεθούν οπουδήποτε μέσα στο σώμα, συμπεριλαμβανομένου του δέρματος [250], των ματιών [251], των πνευμόνων, των νεφρών, των αιμοφόρων αγγείων [252] και του εγκεφάλου [253].

Εναποθέσεις σε οποιαδήποτε από αυτές τις περιοχές μπορεί να προκαλέσει ανώμαλη λειτουργία του εν λόγω οργάνου ή ιστού. Οι AGEs μπορούν να προκαλέσουν καταρράκτη εάν εναποτεθούν στα μάτια, την αρθρίτιδα του ιστού και στο νεφρό την νεφρική ανεπάρκεια.

Μέσα στο αγγειακό σύστημα, μπορούν να προκαλέσουν μικρο- και μακροαγγειακές επιπλοκές. Ο σχηματισμός AGEs μέσα στα αγγειακά τοιχώματα είναι ιδιαίτερα επιβλαβής και μπορεί να οδηγήσει σε σχηματισμό πλάκας, πάχυνση της μεμβράνης και απώλεια ελαστικότητας στα αγγεία οδηγώντας σε καρδιακές παθήσεις.

Η βιταμίνη Β6 σε όλες τις μορφές έχει τη δυνατότητα να λειτουργήσει ως παράγοντας κατά της γλυκίωσης αν και η πυριδοξαμίνη φαίνεται να είναι η πιο ισχυρή από τις τρεις [254].

Η πυριδοξαμίνη μπορεί να εμποδίσει το σχηματισμό των AGEs παγιδεύοντας τις δραστικές ομάδες καρβονυλιλίου από τα υποπροϊόντα της αποικοδόμησης της ζάχαρης και των λιπιδίων.

Παίζει επίσης ένα ρόλο στην αναστολή ορισμένων βημάτων της αντίδρασης γλυκίωσης με τη δέσμευση καταλυτικών ιόντων μετάλλων REDOX και στην παγίδευση των δραστικών ριζών οξυγόνου.

Η βιταμίνη Β6 μπορεί να αποδειχθεί ένας πολύτιμος αναστολέας AGEs αν και η συσχέτιση μεταξύ αυτών των παραγόντων πρέπει να διερευνηθεί σε περαιτέρω μελέτες.

Φολικό οξύ (B9)

Η βιταμίνη Β9 (φυλλικό οξύ, φολικό οξύ) διαδραματίζει ζωτικό ρόλο σε πολλές λειτουργίες μέσα στο σώμα.

Το φυλλικό οξύ στην αρχική μορφή συνένζυμου του τετραϋδροφυλλικού είναι σημαντικό για τη διευκόλυνση μιας σειράς αντιδράσεων μεταφοράς ενός άνθρακα κατά τη διάρκεια του μεταβολισμού.

Είναι ένα σημαντικό συστατικό μαζί με την B12 και την B6 στη μεθυλίωση για την ανακύκλωση της ομοκυστεΐνης στη μεθειονίνη.

Η B9 βοηθά τη σύνθεση, την επισκευή και τη μεθυλίωση του DNA και είναι αναπόσπαστο μέρος για τη διαδικασία της κυτταρικής διαίρεσης. Στην πραγματικότητα χωρίς φυλλικό οξύ, τα κύτταρα δεν μπορούν να διαιρεθούν και να λειτουργήσουν.

Το φυλλικό οξύ με τη μορφή τετραϋδροφυλλικού 5-μεθυλοτεϋδροφυλλικού βοηθά στη ρύθμιση της νευροδιαβίβασης της μονοαμίνης και της διάσπασης της νορεπινεφρίνης, της ντοπαμίνης και της σύνθεσης και των δύο αυτών, συν την σεροτονίνη [189].

Η B9 βοηθά επίσης να μετατραπεί η B12 στην μορφή συνενζύμου, ενώ η B12 είναι απαραίτητη για τη μετατροπή της B9 στην μορφή συνένζυμο. Η ανεπάρκεια φυλλικού οξέος μπορεί να οδηγήσει σε αναιμία, ελαττώματα του νευρικού σωλήνα στο έμβρυο, καθώς και νευρογνωστικές επιδράσεις όπως διαταραχές συμπεριφοράς, γνωστική παρακμή και κατάθλιψη [189].

Επιπλέον, τα χαμηλά επίπεδα Β9 έχουν συνδεθεί με την άνοια και τη νόσο του Alzheimer [190]. Τα συμπτώματα της ανεπάρκειας φυλλικού οξέος περιλαμβάνουν ψυχική σύγχυση, αδυναμία, κόπωση, δύσπνοια, ευερεθιστότητα, πονοκέφαλο, μια ομαλή κόκκινη γλώσσα, καταθλιπτικά συμπτώματα και αυξημένα επίπεδα ομοκυστεΐνης [255, 256, 257].

Ασθενείς που πάσχουν από μεγαλοβλαστική αναιμία, η οποία είναι η κλινική μορφή ανεπάρκειας φυλλικού οξέος είναι αναστρέψιμη με συμπληρώματα φυλλικού οξέος. Τα φολικά άλατα είναι παρόντα στα τρόφιμα με τη μορφή πολυγλουταμιδών και πρέπει να αναλυθούν σε μονογλυταμίδια του φυλλικού οξέος στο έντερο πριν από την απορρόφηση, για να μπορεί αυτή να συμβεί.

Η απέκκριση της βιταμίνης Β9 εμφανίζεται μέσω των ούρων [255-261].

Φολικό οξύ, το Εγκεφαλικό Επεισόδιο και η Νευροεκφυλιστική νόσος

Το φολικό οξύ είναι γνωστό για το ρόλο του στην πρόληψη των ελαττωμάτων του νευρικού σωλήνα στο αναπτυσσόμενο έμβρυο [262]. Ως προληπτικό μέτρο σε αυτό, ορισμένες χώρες προσθέτουν το φυλλικό οξύ στα τρόφιμα. Στην πραγματικότητα, 80 χώρες σε όλο τον κόσμο έχουν επί του παρόντος υποχρεωτικές πολιτικές πρόσθεσης φυλλικού οξέος στα τρόφιμα.

Ένα απροσδόκητο αποτέλεσμα αυτού, ωστόσο, εκτός από τη μείωση των ελαττωμάτων του νευρικού σωλήνα κατά τη γέννηση, ήταν η βελτίωση της θνησιμότητας από εγκεφαλικό επεισόδιο.

Μια μελέτη που πραγματοποιήθηκε από Yang et al. [263] σημείωσε ότι η βελτίωση αυτή σημειώθηκε μετά την υποχρεωτική πολιτική προσθήκης του φυλλικού οξέος στα τρόφιμα που εφαρμόστηκε στον Καναδά και τις ΗΠΑ.

Αντίθετα, δεν υπήρξε βελτίωση κατά την ίδια περίοδο, στην Αγγλία και την Ουαλία, όπου δεν εφαρμόστηκε η προσθήκη του φυλλικού οξέος στα τρόφιμα [263].

Μια πιο πρόσφατη μελέτη της σημείωσης εγκεφαλικών επεισοδίων σε σχέση με το φολικό οξύ πραγματοποιήθηκε και στην Κίνα από Huo et al. [264].

Αυτή η μελέτη έθεσε ως στόχο να διαπιστώσει αν η θεραπεία με enalapril (ένα φάρμακο που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της υψηλής αρτηριακής πίεσης) και φολικό οξύ αποδείχθηκε πιο αποτελεσματική στη μείωση του πρωτογενούς εγκεφαλικού επεισοδίου από enalapril μόνο, σε μια κοόρτη των κινέζων ενηλίκων που πάσχουν από υπέρταση. Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης έδειξαν ότι η χρήση συμπληρωμάτων φυλλικού οξέος μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο πρώτου εγκεφαλικού επεισοδίου [264].

Πιστεύεται ότι ο λόγος που το φολικό οξύ μειώνει τον κίνδυνο εγκεφαλικού επεισοδίου είναι επειδή βοηθά στη μείωση των επιπέδων ομοκυστεΐνης, και αυξημένα επίπεδα ομοκυστεΐνης συσχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο εγκεφαλικού επεισοδίου [265, 266], ενώ τα χαμηλότερα επίπεδα ομοκυστεΐνης αίματος συνδέονται με μειωμένο κίνδυνο εγκεφαλικού επεισοδίου [267].

Η ομοκυστεΐνη είναι υποπροϊόν του κύκλου μεθυλίωσης. Οι αντιδράσεις μεθυλίωσης, ένας μηχανισμός με τον οποίο το σώμα ασχολείται με το στρες, τη μόλυνση και τους τοξικούς μεταβολίτες, που εμπλέκονται σχεδόν σε κάθε ενδογενή χημική αντίδραση. Περιστασιακά αυτή η αντίδραση μπορεί να αποτύχει να προχωρήσει αποτελεσματικά, και το αποτέλεσμα μπορεί να είναι μια αύξηση στα επίπεδα ομοκυστεΐνης.

Αυτό με τη σειρά του μπορεί να οδηγήσει σε μεταβολική δυσλειτουργία και ορισμένες νευροεκφυλιστικές ασθένειες όπως η νόσος του Πάρκινσον, η νόσος του Alzheimer, η κατάθλιψη και η άνοια [268].

Για να προχωρήσει αποτελεσματικά η μεθυλίωση, απαιτείται επαρκής ποσότητα φυλλικού οξέος στη διατροφή. Το φυλλικό οξύ αποτελεί βασικό μέρος του κύκλου μεθυλίωσης και είναι απαραίτητο για τη μετατροπή της ομοκυστεΐνης σε μεθειονίνη, καθώς και στη σύνθεση του s-αδενοσυλ-μεθειόνη που απαιτείται για τη μεθυλίωση του DNA, των πρωτεϊνών και των λιπιδίων [190, 267].

Στην πραγματικότητα, ο κύκλος μεθυλίωσης δεν εξαρτάται μόνο από το φυλλικό οξύ, αλλά απαιτεί επίσης B1, B2, B6 και B12 και όλα εργάζονται σε συνέργεια [268-270].

Τα ανεπαρκή επίπεδα αυτών των βιταμινών λόγω χαμηλής πρόσληψης, δυσαπορρόφησης ή αυξημένης απαίτησης έχουν ως αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων ομοκυστεΐνης και την παθογένεση πολλών νευρογνωστικών διαταραχών που σχετίζονται με τη γήρανση [268-270].

Κοβαλαμίνη (B12) και κατάθλιψη

Οι ενώσεις που σχετίζονται με την Β12 χαρακτηρίζονται από έναν πυρήνα cobalt-centered corrin. Η κυανοκοβαλαμίνη είναι η μεταβολικά ενεργή μορφή της Β12, αλλά άλλες μορφές που βρίσκονται φυσικά στα βιολογικά συστήματα περιλαμβάνουν τη μεθυλοκοβαλαμίνη, το κοκκιούβαλαμίνη, την 5′-δεοξυαδενοκοβαλαμίνη και την υδροξυκοβαλαμίνη.

Οι δραστικοί δεσμοί C-Co (άνθρακα-κοβαλτίου) στην Β12 συμμετέχουν στις αντιδράσεις ισομεράσης και μεθυλτρανσφεράσης που βοηθούν στην εξαγωγή ενέργειας από πρωτεΐνες και λίπη και συμμετείχει στη μεθυλίωση. 

Η B12 απαιτείται για τη σωστή λειτουργία του νευρικού συστήματος, τη συντήρηση των νευρικών κυττάρων, τη σύνθεση των κυττάρων και τη διάσπαση των λιπαρών οξέων και αμινοξέων [189, 190, 192].

Υπάρχει στενή σχέση μεταξύ B12 και φυλλικού οξέος, καθώς το καθένα εξαρτάται από το άλλο για ενεργοποίηση.

Η βιταμίνη Β12 συντίθεται από βακτήρια, και είναι ενδιαφέρον, τα ανθρώπινα βακτήρια του παχέος εντέρου κάνουν μεγάλες ποσότητες βιταμίνης Β12, αλλά δεν απορροφάται μέσω του παχέος εντέρου.

Μια συναρπαστική μελέτη πραγματοποιήθηκε στη δεκαετία του 1950, σύμφωνα με την οποία οι vegan ασθενείς που πάσχουν από ανεπάρκεια βιταμίνης Β12 τρέφονται με εκχυλίσματα νερού των δικών τους κοπράνων που στη συνέχεια θεράπευσε την  Β12 ανεπάρκεια τους.

Τα κλινικά συμπτώματα της ανεπάρκειας Β12 περιλαμβάνουν αδυναμία και κόπωση, απώλεια όρεξης, απώλεια βάρους και δυσκοιλιότητα, περιφερικό μυρμήγκιασμα και πόνο στο στόμα και τη γλώσσα [191, 194].

Η ανεπάρκεια Β12 έχει αποδοθεί σε σοβαρή κατάθλιψη, αυτοκτονικές συμπεριφορές, μειωμένη γνωστική λειτουργία, ψυχική κόπωση, χαμηλή διάθεση, μανία, ψύχωση και έντονη διέγερση.

Η ανεπάρκεια Β12 επηρεάζει επίσης την ικανότητα του οργανισμού να παράγει κύτταρα υψηλού κύκλου εργασιών, όπως ερυθρά αιμοσφαίρια, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε μεγαλοβλαστική ή κακοήθη αναιμία.

Όταν υπάρχει ανεπάρκεια Β12, μπορεί να προκαλέσει το φυλλικό οξύ να παγιδευτεί ως ανενεργή μορφή αντί της ενεργού μορφής του, η οποία με τη σειρά της μπορεί να επηρεάσει την παραγωγή DNA.

Εντός του ανοσοποιητικού συστήματος, η ανεπάρκεια βιταμίνης Β12 έχει συσχετιστεί με μείωση των CD8+ και των φυσικών κυττάρων δολοφόνων και αυξημένη παραγωγή TNF-άλφα από μακροφάγα, ενώ οι αποκλίσεις IL-6 και TNF-άλφα διορθώθηκαν με συμπληρώματα βιταμίνης Β12 [255-257].

Μέσα στο σώμα Β12 δεσμεύεται με πρωτεΐνη στα τρόφιμα, και το υδροχλωρικό οξύ και οι πρωτεάσες στο στομάχι βοηθηθούν την απελευθέρωσή της. Τα Parietal κύτταρα μέσα στο στομάχι εκκρίνουν έναν εγγενή παράγοντα που σχηματίζει ένα σύμπλεγμα με το Β12 που του επιτρέπει να απορροφηθεί από το ειλεό.

Αυτή η απορρόφηση εξαρτάται από την ικανότητα του εγγενούς παράγοντα. Μετά την απορρόφηση B12 μεταφέρεται στα κύτταρα μέσω του μεταφορέα πλάσματος transcobalamin II όπου υποβαθμίζεται από τη λυσοσωμική δραστηριότητα και η ελεύθερη Β12 κινείται στο κυτταρόπλασμα.

Η B12 απεκκρίνεται κυρίως στη χολή και στη συνέχεια απορροφάται και αποθηκεύεται στο ήπαρ με μια μικρή ποσότητα που εισέρχεται στα κόπρανα. B12 λαμβάνονται σε μεγαλύτερες ποσότητες απεκκρίνεται στα ούρα [243, 255-261, 271-273].

Η φυσιολογική λειτουργία του εγκεφάλου και του νευρικού συστήματος εξαρτάται από επαρκή επίπεδα βιταμίνης Β12 που λαμβάνονται στη διατροφή ή μέσω συμπληρωμάτων.

Η ανεπάρκεια βιταμίνης Β12 μπορεί να οδηγήσει σε ανάπτυξη σοβαρής κατάθλιψης, ευερεθιστότητας, μανίας, ψύχωσης και αυτοκτονικών συμπεριφορών (260, 274-276].

Η σύνδεση μεταξύ της βιταμίνης Β12 και της σύνθεσης νευροδιαβιβαστών παρέχει κάποια εικόνα ως προς το γιατί Β12 ανεπάρκεια μπορεί να οδηγήσει σε κατάθλιψη. Χαμηλή κατάσταση βιταμίνης Β12 στους ηλικιωμένους είναι κοινή.

Οι διαταραχές που σχετίζονται με τη γήρανση στην απορρόφηση, τη μεταφορά και το μεταβολισμό του Β12 συμβάλλουν στην κατάσταση ανεπάρκειας.

Οι αντιδράσεις μεθυλίωσης στον εγκέφαλο περιλαμβάνουν τον μεταβολισμό του one carbon metabolism που είναι υπεύθυνη για την παραγωγή των νευροδιαβιβαστών μονοαμίνης, όπως η ντοπαμίνη, σεροτονίνη και νορεπινεφρίνη.

Η ανεπάρκεια βιταμίνης Β12 μειώνει τη δραστηριότητα της συνθετάσης της μεθειονίνης. Αυτό εμποδίζει το σχηματισμό της τετραϋδροφυλλικού που έχει ως αποτέλεσμα το φυλλικό οξύ να παγιδευτεί ως τετραϋδροφολάτη- 5- του μεθυλίου.

Η αλληλοσύνδεση της οδού της μεθειονίνης με τους κύκλους πουρίνης και θυμιδαλικού διαδραματίζει κρίσιμο ρόλο στη σύνθεση των νευροδιαβιβαστών, και οποιεσδήποτε διαταραχές σε μια οδό μπορεί να προκαλέσει μια ανισορροπία εντός των άλλων, η οποία με τη σειρά της μπορεί να επηρεάσει την παραγωγή των νευροδιαβιβαστών που οδηγούν σε κατάθλιψη [260, 276].

Οι Φυτοχημικές Ενώσεις και τα Αντιοξειδωτικά στην Γήρανση

Στην μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Cinzia Forni και συνερτατών [1] με τίτλο: «Ευεργετικός ρόλος των φυτοχημικών ουσιών στο οξειδωτικό στρες και τις ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία», οι συντάκτες της μελέτης αυτής αναλύοντας τις μελέτες των S. Mahajan and N. Tuteja, … G. Liang, και συνεργατών [277-313], περιγράφουν: «Ένας μεγάλος αριθμός μελετών τονίζει το αντιοξειδωτικό δυναμικό των φυσικών ενώσεων («φυτοχημικά» phytochemicals or “ «nutraceutical’s»).

Τα φυτοχημικά είναι μια ισχυρή ομάδα ενώσεων, που ανήκουν σε δευτερεύοντες μεταβολίτες φυτών και περιλαμβάνουν ένα ευρύ φάσμα χημικών ουσιών όπως πολυφαινόλες, φλαβονοειδή, στεροειδή σαπωνίνες, οργανοσουλφουρικές ενώσεις και βιταμίνες.

Έχουν σημαντικούς ρόλους στην ανάπτυξη των φυτών, όντας μέρος της σχετικής φυσιολογικής διαδικασίας, δηλαδή, την αναπαραγωγή, τη συμβιωτική συσχέτιση και τις αλληλεπιδράσεις με άλλους οργανισμούς και το περιβάλλον.

Παρόλο που οι περισσότερες από αυτές τις ενώσεις εμφανίζονται ως συστατικά, η σύνθεσή τους μπορεί να ενισχυθεί υπό συνθήκες στρες, κατά τρόπο που να εξαρτάται από τις συνθήκες ανάπτυξης και από τον στρεσογόνο παράγοντα [277–279].

Στα φυτά, μετά την έκθεση σε αγχωτικές καταστάσεις, μια οξειδωτική έκρηξη μπορεί να προκαλέσει ανισορροπία μεταξύ της παραγωγής ROS και της εκκαθάρισης, οδηγώντας στην ενεργοποίηση δραστικών αντιοξειδωτικών ενζυμικών και μη ενζυμικών αποκρίσεων [276].

Το πρώτο περιλαμβάνει αλλαγές στη δράση των αντιοξειδωτικών ενζύμων, όπως το υπεροξείδιο της δισμουτάσης, οι υπεροξειδάσες και η καταλάση, ενώ η μη ενζυμική απόκριση σχετίζεται με τη σύνθεση αντιοξειδωτικών υψηλού και μοριακού βάρους όπως: ασκορβικό οξύ, γλουταθειόνη, καροτενοειδή, φαινολικά οξέα, φλαβονοειδή τανίνες κ.α.

Πολλοί από αυτούς τους μεταβολίτες των φυτών έχουν δοκιμαστεί σε ζωικά και ανθρώπινα κύτταρα, παρουσιάζοντας πολύ ενδιαφέρουσες βιολογικές δραστηριότητες.

Έχουν αποδειχθεί χρήσιμες σε φαρμακευτικές εφαρμογές και στα καλλυντικά, τη διατροφή και τα συμπληρώματα διατροφής [280]. Τα φυτά θεωρούνταν πάντα πηγή τροφής και ιατρικών ενώσεων [281]: στην πραγματικότητα, έως και 200 είδη θεωρούνται φαρμακευτικά φυτά και περίπου το 25% των φαρμάκων έχουν προέλευση φυτών [282].

Τα περισσότερα από τα φυτοχημικά, συστατικά των τροφίμων, των ποτών και των φυτικών προϊόντων αναφέρονται συχνά στη βιβλιογραφία ως «nutraceutical», τονίζοντας τις ιδιότητες προώθησης της υγείας, συμπεριλαμβανομένης της πρόληψης και της θεραπείας παθολογιών όπως οι καρδιαγγειακές παθήσεις, οι νευρικές διαταραχές, η νόσος του Alzheimer κ.α. [283].

Στη βιβλιογραφία διατίθεται πληθώρα πληροφοριών σχετικά με τις επιδράσεις των φυτοχημικών στα συστήματα in vitro και in vivo. Αξίζει να υπογραμμιστεί ότι η αντιοξειδωτική δράση των μεταβολιτών των φυτών, που ανιχνεύεται από τις in vitro δοκιμασίες, δεν αντιστοιχεί πάντα σε μια αποτελεσματική δράση in vivo.

Αυτό μπορεί να οφείλεται σε διαφορετικές μεταβολικές διεργασίες που μπορούν να επηρεάσουν την αντιοξειδωτική τους δράση [284]. Έτσι, ορισμένα in vitro δεδομένα πρέπει να εξετάζονται με προσοχή.

Το πρώτο αντιοξειδωτικό μόριο που ανακαλύφθηκε είναι το ασκορβικό οξύ, δηλαδή η βιταμίνη C, και αντιδρά γρήγορα με O2•-, παράγεται κατά τη διάρκεια του αερόβιου μεταβολισμού. Εκτός από αυτό, εμπλέκεται επίσης και στην αναγέννηση των καροτενοειδών και της βιταμίνης Ε (τοκοφερόλη).

Το τελευταίο μπορεί επίσης να δράσει ως αντιοξειδωτικό και σημαντικό συστατικό στο σύστημα REDOX των κυττάρων, παρέχοντας προστασία από την υπεροξείδωση των λιπιδίων [285]. Δεδομένα από μελέτες in vitro έχουν δείξει ότι το β-καροτένιο μπορεί να αναγεννηθεί τοκοφερόλη. Το προκύπτον μόριο μπορεί να επισκευαστεί με βιταμίνη C [286].

Τα Καροτενοειδή

Τα Καροτενοειδή είναι  υπεύθυνα για πολλές από τις κόκκινες, πορτοκαλί, και κίτρινες αποχρώσεις των λουλουδιών, στα φύλλα, και τα φρούτα, και είναι ισχυρά αντιοξειδωτικά. Άμεσα διαθέσιμα λόγω της μεγάλης εμφάνισής τους στα φρούτα και τα λαχανικά, η αντιοξειδωτική τους δράση βασίζεται στην αναγωγή των ριζών του υπεροξυλίου [287].

Ο αριθμός των συζευγμένων διπλών δεσμών αυτών των μορίων σχετίζεται με την αποτελεσματικότητα της απόσβεσης, δηλαδή, α- και β-καροτίνης, αλλά και της ζεαξανθίνης, η κρυπτοξανθίνη που ανήκουν στην ομάδα των εξαιρετικά ενεργών αποσβεστών του 1O2 [286].

Για παράδειγμα, το λυκοπένιο, ένα ενδιάμεσο στη βιοσυνθετική οδό των καροτενοειδών, δρα ως οδοκαθαριστής του ROS, των ριζών υπεροξυλίου των λιπιδίων και του μονοξειδίου του αζώτου και μπορεί να ασκήσει προστατευτική δράση κατά της αθηροσκλήρωσης, του διαβήτη και των ασθενειών που σχετίζονται με φλεγμονώδεις διεργασίες [288].

Έχουν αναφερθεί συνεργατικές επιδράσεις στις ελεύθερες ρίζες για το β-καροτένιο και τις βιταμίνες C και E [286].

Ενώ πολλά δεδομένα δείχνουν την αντιοξειδωτική δράση των καροτενοειδών, υπάρχει διαμάχη σχετικά με το αντιοξειδωτικό δυναμικό τους στα βιολογικά συστήματα, δεδομένου ότι μια σειρά από παράγοντες μπορεί να επηρεάσει την αποτελεσματικότητά [289].

Οι Φαινολικές Ενώσεις

Τα πιο ελπιδοφόρα μόρια για περαιτέρω μελέτες προώθησης της υγείας είναι φαινολικές ενώσεις. Αυτά τα φυτοχημικά αποτελούν ένα ευρύ φάσμα μορίων (περίπου 8000 διαφορετικές δομές), παίζοντας σημαντικούς ρόλους στη ζωή των φυτών [290], όπου κατανέμονται ευρέως.

Αυτές οι ενώσεις μπορούν να χωριστούν σε φαινολικά οξέα, λιγνάνες, λιγνίνες, στιλβενές, τανίνες και φλαβονοειδή [291, 292].

Οι φαινολικές συμμετέχουν στην αποτοξίνωση H2O2 [293]. Το φάσμα των βιολογικών δραστηριοτήτων των φαινολικών ενώσεων είναι ευρύ, (δηλαδή, αναγωγικά μέσα, αναγωγείς των ελεύθερων ριζών) και άλλες ιδιότητες, και αναγνωρίζεται ευρέως σε διάφορες μελέτες [283, 294].

Η παρουσία τουλάχιστον ενός δακτυλίου φαινόλης είναι σημαντική για μια τέτοια δραστηριότητα, με υδροξυλίου, μεθυλίου ή ακετυλοομάγης που αντικαθιστούν το υδρογόνο. Μια αυξημένη αντιοξειδωτική δράση έχει σχέση με τον αυξημένο αριθμό των ελεύθερων υδροξυλίων και τη σύζευξη των πλευρικών αλυσίδων με αρωματικούς δακτυλίους [295].

Οι πολυφαινόλες και ιδίως τα φλαβονοειδή έχουν αποδειχθεί ότι προστατεύουν από διάφορες ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία [296]. Αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι η συμπλήρωση με διαιτητικές πολυφαινόλες όπως (−)-epigallocatechin-3-gallate (EGCG) και κουρκουμίνη μπορεί να βελτιώσει την κυτταρική βλάβη που σχετίζεται με ηλικία μέσω της μείωση της παραγωγής ROS [297].

Από την άλλη, η ρεσβερατρόλη θεωρείται άριστη ως αντιγηραντική φυσική ένωση που μπορεί να αναδιαμορφώσει την οξειδωτική ζημία, τη φλεγμονή, και τον κυτταρικό εφησυχασμό.

Η οξείδωση, η φλεγμονή και ο κυτταρικός εφησυχασμός σχετίζονται με τη γήρανση [298] και φλαβονοειδή έχουν αποδειχθεί ότι βελτιώνουν τη γήρανση καθώς ασκούν επίσης θετική επίδραση στο μεταβολικό σύνδρομο [299].

Η ρεσβερατρόλη δε, εξετάζεται σε τουλάχιστον 110 κλινικές δοκιμές σχετικά με [300]: σχετιζόμενη με την ηλικία εκφύλιση της ωχράς κηλίδας, γήρανση, νόσος του Alzheimer (AD), καρδιαγγειακά προβλήματα, συμπεριλαμβανομένων, (διαστολική καρδιακή ανεπάρκεια, υπερτασική καρδιακή νόσο, εγκεφαλική ροή του αίματος, καρδιακή ανεπάρκεια, καρδιακή ανεπάρκεια με διατηρημένο κλάσμα εξώθησης), χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, κυτταρίτιδα, γνωστικές διαταραχές, δυσλιπιδαιμία, διαβήτης, διαβητική νεφροπάθεια, ενδομητρίωση, οφθαλμικές παθήσεις, Friedreich Αταξία, νόσος Huntington, μνήμη, μεταβολικές διαταραχές, διαταραχές της διάθεσης, σύνδρομο πολυκυστικώνοφαρίων (PCOS), εποχιακή αλλεργική ρινίτιδα, μη αλκοολική λιπώδης ηπατική νόσος, αρτηριακή νόσος, παχυσαρκία, καθιστική ζωή κ.α. [300].

Έχουν αναφερθεί οι καρδιοπροστατευτικές επιδράσεις της ρεσβερατρόλης σε μελέτες σε ανθρώπους [301]. Ωστόσο, τα in vivo στοιχεία και οι κλινικές μελέτες είναι λιγότερο πειστικά, κυρίως λόγω της κακής εντερικής απορρόφησης αυτών των φλαβονοειδών και της εκτεταμένης υποβάθμισης σε διάφορα φαινολικά οξέα, τα οποία μπορεί να διατηρήσουν κάποια αλλά ιδιαίτερα εξασθενημένη αντιοξειδωτική δράση [302].

 Αξίζει να σημειωθεί ότι μια πρόσθετη λειτουργία της ρεσβερατρόλης συνδεόταν με την ενισχυμένη έκφραση και δραστηριότητα του SIRT-1 και συνδεόταν εκτενώς με τη μακροζωία [303, 304].

Τα Φλαβονοειδή

Τα φλαβονοειδή περιέχουν τις ακόλουθες υποκατηγορίες: φλαβονόλες, φλαβόνες, φλαβανόνες, φλαβανόνες, φλαβάν-3-ols, ισοφλαβόνες και ανθοκυανιδίνη.

Έχουν προσελκύσει την προσοχή των ερευνητών λόγω των θετικών τους επιπτώσεων σε μια σειρά ασθενειών.

Για παράδειγμα, η quercetin και οι ανθοκυανίνες έχουν αναφερθεί ότι είναι αποτελεσματικές στη μείωση του ρυθμού ανάπτυξης κυττάρων, επηρεάζοντας τον μεταβολισμό, μειώνοντας τις παραμέτρους της φλεγμονής των ιστών και αναστέλλοντας την αγγειογένεση [305, 306].

Σύμφωνα με ορισμένους συγγραφείς, οι δραστηριότητες αυτές των φαινολικών ενώσεων μπορεί να σχετίζονται με απόπτωση, εκκαθάριση των ελευθέρων ριζών και τις αντιοξειδωτικές τους ιδιότητες [307].

Μια από τα πιο μελετημένες φλαβονόλες είναι η κερσετίνη (quercetin), η οποία μπορεί να βρεθεί σε διάφορα λαχανικά και φρούτα, όπως τα μήλα και έχει συσχετιστεί με αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα.

Ειδικότερα, η quercetin και οι γλυκοσίδες της αποδείχθηκε ότι είναι ισχυροί αντιφλεγμονώδεις παράγοντες σε ασθενείς με σαρκοείδωση και σε in vivo μοντέλα αρθρίτιδας και αλλεργικής φλεγμονής των αεραγωγών [308, 309].

Μεταξύ των φλαβονοειδών, η λουτεολίνη και η quercetin ήταν οι πιο ισχυροί αναστολείς του παράγοντα TNF- α [310]. Η αντιφλεγμονώδης δύναμη της quercetin δοκιμάστηκε κλινικά σε γυναίκες με ΡΑ που καταδεικνύουν σημαντική επίδραση στον έλεγχο της φλεγμονής και των κλινικών συμπτωμάτων [311].

Ανεξάρτητα από τη δραστηριότητά τους στη σύνθεση του TNF-α, το εκχύλισμα πράσινου τσαγιού έχει επίσης αποδειχθεί σε πρόσφατες κλινικές δοκιμές ότι έχει αντιφλεγμονώδεις και ανοσορυθμιστικές ιδιότητες στην αυτοάνοση νόσο [312].

Η κουρκουμίνη αποδείχθηκε ότι αναστέλλει την παραγωγή TNF-α και IL-1β που προκαλείται από το LPS σε μια ανθρώπινη κυτταρική σειρά και, στην ίδια χαμηλή συγκέντρωση, φαίνεται να αναστέλλει την ενεργοποίηση του NF-κB που προκαλείται από το LPS και να μειώνει τη βιολογική δραστηριότητα του TNF-α [313].

Ποια είναι τα συμπεράσματα των μελετών για την Γήρανση;

Στην μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Shama V. Joseph και συνεργατών [314] με τίτλο: «Πολυφαινόλες φρούτων: Μια ανασκόπηση των αντιφλεγμονωδών επιδράσεων στον άνθρωπο», οι συντάκτες της μελέτης αυτής περιγράφουν: «Υψίστης σημασίας για την ανάπτυξη χρόνιων ασθενειών στο σύγχρονο τρόπο ζωής είναι η φλεγμονή.

Η φλεγμονή συμβάλλει σε εκφυλιστικές ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία σχεδόν κάθε συστήματος και οργάνων περιφερειακά και κεντρικά, συμπεριλαμβανο-μένων των πιο γνωστών και παγκοσμίως ασθενειών: καρδιαγγειακές παθήσεις (CVD), ο διαβήτης, η νόσος του Alzheimer κ.α.

Η ανάπτυξη του παχύσαρκου φαινοτύπου σχετίζεται με ταυτόχρονη αύξηση της φλεγμονώδους κατάστασης.

Η αντίσταση στην ινσουλίνη, ο ακρογωνιαίος λίθος του μεταβολικού συνδρόμου (MetS) είναι ένας σημαντικός παράγοντας κινδύνου για σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και καρδιαγγειακή νόσο, τροφοδοτείται δε από αυξημένες φλεγμονώδεις καταστάσεις.

Η πρόσληψη τροφών υψηλής ενέργειας, υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά και υψηλής περιεκτικότητας σε υδατάνθρακες διατροφή / γεύμα αυξάνει την οξεία φλεγμονώδη πίεση τόσο σε υγιές από πλευράς βάρους όσο και σε υπέρβαρα άτομα.

Αντίθετα, πληθυσμιακές μελέτες δείχνουν ότι οι δίαιτες πλούσιες σε φρούτα και λαχανικά συνδέονται αντιστρόφως ανάλογα με την φλεγμονή.

Συμπερασματικά, η ανάπτυξη και η εξέλιξη της χρόνιας νόσου είναι το αποτέλεσμα μακροπρόθεσμων ανισορροπιών του οξειδωτικού και του φλεγμονώδους στρες που οδηγούν σε δυσλειτουργία των ιστών, βλάβη και τελικά στην ασθένεια.

Η διατροφή έχει έναν κρίσιμο ρόλο στη συμβολή και την πρόληψη των χρόνιων ασθενειών μέσω αυτών των μηχανισμών.

Φυτικές πολυφαινολικές ενώσεις και γενικά τα φυροχημικά είναι γνωστά για τις αντιοξειδωτικές τους ιδιότητες και πρόσφατα στοιχεία δείχνουν ότι αυτές οι ενώσεις προσδίδουν αντιφλεγμονώδεις δραστηριότητες.

Τα αποτελέσματα αυτής της ανασκόπησης παρέχουν πειστικές αποδείξεις ότι οι διαιτητικές πολυφαινόλες από ορισμένα φρούτα και τα προϊόντα τους είναι αποτελεσματικές στη βελτίωση του φλεγμονώδους στρες βραχυπρόθεσμα και μακροπρόθεσμα.

Οι αποκλίσεις στα αποτελέσματα μεταξύ των μελετών που έδειξαν ευεργετικά αποτελέσματα και εκείνων που απέτυχαν να το πράξουν είναι πιθανό να οφείλονται σε διαφορές στα σχέδια της μελέτης, συμπεριλαμβανομένων της δοσολογίας, της διάρκειας, της μεταβολικής κατάστασης των ατόμων, των διαφορετικών εθνοτήτων/χωρών με διαφορετικές διατροφικές συνήθειες, του είδους των τροφίμων και των μεθόδων που χρησιμοποιούνται για την παρακολούθηση της συμμόρφωσης.

Συνολικά, η μελλοντική έρευνα είναι δικαιολογημένη για να διευκρινίσει και να βελτιστοποιήσει τα οφέλη που προέρχονται από τα φυτοχημικά. Σε συνδυασμό με τις τρέχουσες γνώσεις, τα αποτελέσματα από τις μελλοντικές εργασίες θα βοηθήσουν στην ανάπτυξη σαφών και ουσιαστικών συστάσεων πρόσληψης που οι άνθρωποι μπορούν να υιοθετήσουν για μια καλύτερη υγεία.

Βιβλιογραφία

  1. , Francesco Facchiano, Manuela Bartoli, Stefano Pieretti, Antonio Facchiano, Daniela D’Arcangelo, Sandro Norelli, Giorgia Valle, Roberto Nisini, Simone Beninati, Claudio Tabolacci, and Ravirajsinh N. Jadeja, Beneficial Role of Phytochemicals on Oxidative Stress and Age-Related Diseases, Biomed Res Int. 2019; 2019: 8748253, Apr 7, doi: 10.1155/2019/8748253.
  2. Cardelli M. The epigenetic alterations of endogenous retroelements in aging. Mechanisms of Ageing and Development. 2018;174:30–46. doi: 10.1016/j.mad.2018.02.002.
  3. Ciccarone F., Tagliatesta S., Caiafa P., Zampieri M. DNA methylation dynamics in aging: how far are we from understanding the mechanisms? Mechanisms of Ageing and Development. 2018;174:3–17. doi: 10.1016/j.mad.2017.12.002.
  4. Franceschi C., Garagnani P., Parini P., Giuliani C., Santoro A. Inflammaging: a new immune–metabolic viewpoint for age-related diseases. Nature Reviews Endocrinology. 2018;14(10):576–590. doi: 10.1038/s41574-018-0059-4.
  5. Liguori I., Russo G., Curcio F., et al. Oxidative stress, aging, and diseases. Clinical Interventions in Aging. 2018;13:757–772. doi: 10.2147/CIA.S158513.
  6. Chandrasekaran A, Idelchik MDPS, Melendez JA. Redox control of senescence and age-related disease. Redox Biol. 2017;11:91–102.
  7. Lobo V, Patil A, Phatak A, Chandra N. Free radicals, antioxidants and functional foods: impact on human health. Pharmacogn Rev. 2010;4(8):118–126.
  8. Powers SK, Ji LL, Kavazis AN, Jackson MJ. Reactive oxygen species: impact on skeletal muscle. Compr Physiol. 2011;1(2):941–969.
  9. Venkataraman K, Khurana S, Tai TC. Oxidative stress in aging – matters of the heart and mind. Int J Mol Sci. 2013;14(9):17897–17925.
  10. Genestra M. Oxyl radicals, redox-sensitive signalling cascades and antioxidants. Cell Signal. 2007;19(9):1807–1819.
  11. Salisbury D, Bronas U. Reactive oxygen and nitrogen species: impact on endothelial dysfunction. Nurs Res. 2015;64(1):53–66.
  12. Adams L, Franco MC, Estevez AG. Reactive nitrogen species in cellular signaling. Exp Biol Med (Maywood) 2015;240(6):711–717.
  13. Phaniendra A, Jestadi DB, Periyasamy L. Free radicals: properties, sources, targets, and their implication in various diseases. Indian J Clin Biochem. 2015;30(1):11–26.
  14. Frijhoff J, Winyard PG, Zarkovic N, et al. Clinical relevance of biomarkers of oxidative stress. Antioxid Redox Signal. 2015;23(14):1144–1170.
  15. Barreiro E. Role of Protein Carbonylation in Skeletal Muscle Mass Loss Associated with Chronic Conditions. Proteomes. 2016;4(2):18.
  16. Trpkovic A, Resanovic I, Stanimirovic J, et al. Oxidized low-density lipoprotein as a biomarker of cardiovascular diseases. Crit Rev Clin Lab Sci. 2015;52(2):70–85.
  17. Reynaert NL, Gopal P, Rutten EPA, Wouters EFM, Schalkwijk CG. Advanced glycation end products and their receptor in age-related, non-communicable chronic inflammatory diseases; overview of clinical evidence and potential contributions to disease. Int J Biochem Cell Biol. 2016;81(Pt B):403–418.
  18. Jacob KD, Noren Hooten N, Trzeciak AR, Evans MK. Markers of oxidant stress that are clinically relevant in aging and age-related disease. Mech Ageing Dev. 2013;134(3–4):139–157.
  19. Birben E, Sahiner UM, Sackesen C, Erzurum S, Kalayci O. Oxidative stress and antioxidant defense. World Allergy Organ J. 2012;5(1):9–19.
  20. Wu JQ, Kosten TR, Zhang XY. Free radicals, antioxidant defense systems, and schizophrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2013;46:200–206.
  21. Pisoschi AM, Pop A. The role of antioxidants in the chemistry of oxidative stress: a review. Eur J Med Chem. 2015;97:55–74.
  22. Flatt T. A new definition of aging? Front Genet. 2012;3:148.
  23. Beckman KB, Ames BN. The free radical theory of aging matures. Physiol Rev. 1998;78(2):547–581.
  24. Pole A, Dimri M, Dimri G. Oxidative stress, cellular senescence and ageing. AIMS Mol Sci. 2016;3(3):300–324.
  25. Ferrara N, Rinaldi B, Corbi G, et al. Exercise training promotes SIRT1 activity in aged rats. Rejuvenation Res. 2008;11(1):139–150.
  26. Burton DGA, Matsubara H, Ikeda K. Pathophysiology of vascular calcification: pivotal role of cellular senescence in vascular smooth muscle cells. Exp Gerontol. 2010;45(11):819–824.
  27. Laberge R-M, Awad P, Campisi J, Desprez P-Y. Epithelial-mesenchymal transition induced by senescent fibroblasts. Cancer Microenviron Off J Int Cancer Microenviron Soc. 2012;5(1):39–44.
  28. De la Fuente M, Miquel J. An update of the oxidation-inflammation theory of aging: the involvement of the immune system in oxi-inflamm-aging. Curr Pharm Des. 2009;15(26):3003–3026.
  29. Testa G, Cacciatore F, Galizia G, et al. Waist circumference but not body mass index predicts long-term mortality in elderly subjects with chronic heart failure. J Am Geriatr Soc. 2010;58(8):1433–1440.
  30. Abete P, Napoli C, Santoro G, et al. Age-related decrease in cardiac tolerance to oxidative stress. J Mol Cell Cardiol. 1999;31(1):227–236.
  31. Gradinaru D, Borsa C, Ionescu C, Prada GI. Oxidized LDL and NO synthesis – biomarkers of endothelial dysfunction and ageing. Mech Ageing Dev. 2015;151:101–113.
  32. Brinkley TE, Nicklas BJ, Kanaya AM, et al. Plasma oxidized low-density lipoprotein levels and arterial stiffness in older adults: the health, aging, and body composition study. Hypertension. 2009;53(5):846–852.
  33. Paik JK, Chae JS, Kang R, Kwon N, Lee S-H, Lee JH. Effect of age on atherogenicity of LDL and inflammatory markers in healthy women. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2013;23(10):967–972.
  34. Zuliani G, Morieri ML, Volpato S, et al. Determinants and clinical significance of plasma oxidized LDLs in older individuals. A 9 years follow-up study. Atherosclerosis. 2013;226(1):201–207.
  35. Donato AJ, Eskurza I, Silver AE, et al. Direct evidence of endothelial oxidative stress with aging in humans: relation to impaired endothelium-dependent dilation and upregulation of nuclear factor-kappaB. Circ Res. 2007;100(11):1659–1666.
  36. Donato AJ, Gano LB, Eskurza I, et al. Vascular endothelial dysfunction with aging: endothelin-1 and endothelial nitric oxide synthase. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2009;297(1):H425–H432.
  37. Siti HN, Kamisah Y, Kamsiah J. The role of oxidative stress, antioxidants and vascular inflammation in cardiovascular disease (a review) Vascul Pharmacol. 2015;71:40–56.
  38. Bashan N, Kovsan J, Kachko I, Ovadia H, Rudich A. Positive and negative regulation of insulin signaling by reactive oxygen and nitrogen species. Physiol Rev. 2009;89(1):27–71.
  39. De Cristofaro R, Rocca B, Vitacolonna E, et al. Lipid and protein oxidation contribute to a prothrombotic state in patients with type 2 diabetes mellitus. J Thromb Haemost. 2003;1(2):250–256.
  40. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications. Nature. 2001;414(6865):813–820.
  41. Golbidi S, Ebadi SA, Laher I. Antioxidants in the treatment of diabetes. Curr Diabetes Rev. 2011;7(2):106–125.
  42. Brownlee M. The pathobiology of diabetic complications: a unifying mechanism. Diabetes. 2005;54(6):1615–1625.
  43. Atli T, Keven K, Avci A, et al. Oxidative stress and antioxidant status in elderly diabetes mellitus and glucose intolerance patients. Arch Gerontol Geriatr. 2004;39(3):269–275.
  44. Murray CJ, Lopez AD. Alternative projections of mortality and disability by cause 1990–2020: global Burden of Disease Study. Lancet Lond Engl. 1997;349(9064):1498–1504. [PubMed] [Google Scholar]
  45. Chapman KR, Mannino DM, Soriano JB, et al. Epidemiology and costs of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J. 2006;27(1):188–207.
  46. Choudhury G, MacNee W. Role of inflammation and oxidative stress in the pathology of ageing in COPD: potential therapeutic interventions. COPD. 2017;14(1):122–135.
  47. Zuo L, He F, Sergakis GG, et al. Interrelated role of cigarette smoking, oxidative stress, and immune response in COPD and corresponding treatments. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2014;307(3):L205–L218.
  48. Gopal P, Reynaert NL, Scheijen JLJM, et al. Association of plasma sRAGE, but not esRAGE with lung function impairment in COPD. Respir Res. 2014;15:24.
  49. Abete P, de Santis D, Longobardi G, Ferrara N, Rengo F. Mortality and blood pressure in elderly people with and without cognitive impairment. Gerontology. 2005;51(1):53–61. [PubMed] [Google Scholar]
  50. Abete P, Della-Morte D, Gargiulo G, et al. Cognitive impairment and cardiovascular diseases in the elderly. A heart-brain continuum hypothesis. Ageing Res Rev. 2014;18:41–52.
  51. Chen L, Liu B. Relationships between stress granules, oxidative stress, and neurodegenerative diseases. Oxid Med Cell Longev. 2017;2017:1809592.
  52. Baierle M, Nascimento SN, Moro AM, et al. Relationship between inflammation and oxidative stress and cognitive decline in the institutionalized elderly. Oxid Med Cell Longev. 2015;2015:804198.
  53. Revel F, Gilbert T, Roche S, et al. Influence of oxidative stress biomarkers on cognitive decline. J Alzheimers Dis. 2015;45(2):553–560.
  54. Khansari N, Shakiba Y, Mahmoudi M. Chronic inflammation and oxidative stress as a major cause of age-related diseases and cancer. Recent Pat Inflamm Allergy Drug Discov. 2009;3(1):73–80. [PubMed] [Google Scholar]
  55. Federico A, Morgillo F, Tuccillo C, Ciardiello F, Loguercio C. Chronic inflammation and oxidative stress in human carcinogenesis. Int J Cancer. 2007;121(11):2381–2386.
  56. Akira S, Kishimoto T. NF-IL6 and NF-kappa B in cytokine gene regulation. Adv Immunol. 1997;65:1–46.
  57. Marnett LJ. Oxyradicals and DNA damage. Carcinogenesis. 2000;21(3):361–370.
  58. Olinski R, Siomek A, Rozalski R, et al. Oxidative damage to DNA and antioxidant status in aging and age-related diseases. Acta Biochim Pol. 2007;54(1):11–26.
  59. Beard JR, Boerma T, Chatterji S. Health in an ageing world – what do we know? Lancet. 2015;385(9967):484–486. [PubMed] [Google Scholar]
  60. 68. Abete P, Cacciatore F, Ferrara N, et al. Body mass index and preinfarction angina in elderly patients with acute myocardial infarction. Am J Clin Nutr. 2003;78(4):796–801. [PubMed] [Google Scholar]
  61. Baumann CW, Kwak D, Liu HM, Thompson LV. Age-induced oxidative stress: how does it influence skeletal muscle quantity and quality? J Appl Physiol Bethesda (1985) 2016;121(5):1047–1052.
  62. Gomes MJ, Martinez PF, Pagan LU, et al. Skeletal muscle aging: influence of oxidative stress and physical exercise. Oncotarget. 2017;8(12):20428–20440.
  63. Afilalo J. Conceptual models of frailty: the sarcopenia phenotype. Can J Cardiol. 2016;32(9):1051–1055.
  64. Landi F, Calvani R, Cesari M, et al. Sarcopenia as the biological substrate of physical frailty. Clin Geriatr Med. 2015;31(3):367–374.
  65. Soysal P, Isik AT, Carvalho AF, et al. Oxidative stress and frailty: a systematic review and synthesis of the best evidence. Maturitas. 2017;99:66–72.
  66. Liu CK, Lyass A, Larson MG, et al. Biomarkers of oxidative stress are associated with frailty: the Framingham Offspring Study. Age (Dordr) 2016;38(1):1.
  67. Saum K-U, Dieffenbach AK, Jansen EHJM, et al. Association between oxidative stress and frailty in an elderly German population: results from the ESTHER cohort study. Gerontology. 2015;61(5):407–415.
  68. Fried LP, Tangen CM, Walston J, et al. Frailty in older adults: evidence for a phenotype. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2001;56(3):M146–M156.
  69. Abete P, Basile C, Bulli G, et al. The Italian version of the “frailty index” based on deficits in health: a validation study. Aging Clin Exp Res. 2017;29(5):913–926.
  70. , Safety IP on C [webpage on the Internet] Biomarkers in risk assessment: validity and validation. 2001. [Accessed November 29, 2017]. Available from: http://www.who.int/iris/handle/10665/42363.
  71. Tucker PS, Dalbo VJ, Han T, Kingsley MI. Clinical and research markers of oxidative stress in chronic kidney disease. Biomarkers. 2013;18(2):103–115.
  72. Beltran Valls MR, Wilkinson DJ, Narici MV, et al. Protein carbonylation and heat shock proteins in human skeletal muscle: relationships to age and sarcopenia. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2015;70(2):174–181.
  73. Semba RD, Bandinelli S, Sun K, Guralnik JM, Ferrucci L. Plasma carboxymethyl-lysine, an advanced glycation end product, and all-cause and cardiovascular disease mortality in older community-dwelling adults. J Am Geriatr Soc. 2009;57(10):1874–1880.
  74. Koyama Y, Takeishi Y, Arimoto T, et al. High serum level of pentosidine, an advanced glycation end product (AGE), is a risk factor of patients with heart failure. J Card Fail. 2007;13(3):199–206.
  75. 83. Chang J-B, Chu N-F, Syu J-T, Hsieh A-T, Hung Y-R. Advanced glycation end products (AGEs) in relation to atherosclerotic lipid profiles in middle-aged and elderly diabetic patients. Lipids Health Dis. 2011;10:228.
  76. Semba RD, Fink JC, Sun K, Windham BG, Ferrucci L. Serum carboxymethyl-lysine, a dominant advanced glycation end product, is associated with chronic kidney disease: the Baltimore longitudinal study of aging. J Ren Nutr. 2010;20(2):74–81.
  77. Sanguineti R, Puddu A, Mach F, Montecucco F, Viviani GL. Advanced glycation end products play adverse proinflammatory activities in osteoporosis. Mediators Inflamm. 2014;2014:975872.
  78. Dalal M, Ferrucci L, Sun K, Beck J, Fried LP, Semba RD. Elevated serum advanced glycation end products and poor grip strength in older community-dwelling women. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2009;64A(1):132–137.
  79. Pilleron S, Rajaobelina K, Tabue Teguo M, et al. Accumulation of advanced glycation end products evaluated by skin autofluorescence and incident frailty in older adults from the Bordeaux Three-City cohort. PLoS One. 2017;12(10):e0186087.
  80. Di Domenico F, Tramutola A, Butterfield DA. Role of 4-hydroxy-2-nonenal (HNE) in the pathogenesis of alzheimer disease and other selected age-related neurodegenerative disorders. Free Radic Biol Med. 2017;111:253–261.
  81. Coto Montes A, Boga JA, Bermejo Millo C, et al. Potential early biomarkers of sarcopenia among independent older adults. Maturitas. 2017;104:117–122.
  82. Milaneschi Y, Cesari M, Simonsick EM, et al. Health ABC study Lipid peroxidation and depressed mood in community-dwelling older men and women. PLoS One. 2013;8(6):e65406.
  83. Sabanayagam C, Lye WK, Januszewski A, et al. Urinary isoprostane levels and age-related macular degeneration. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2017;58(5):2538–2543.
  84. Miller E, Morel A, Saso L, Saluk J. Isoprostanes and neuroprostanes as biomarkers of oxidative stress in neurodegenerative diseases. Oxid Med Cell Longev. 2014;2014:572491.
  85. Murakami H, Guillet C, Tardif N, et al. Cumulative 3-nitrotyrosine in specific muscle proteins is associated with muscle loss during aging. Exp Gerontol. 2012;47(2):129–135.
  86. Tang WHW, Katz R, Brennan M-L, et al. Usefulness of myeloperoxidase levels in healthy elderly subjects to predict risk of developing heart failure. Am J Cardiol. 2009;103(9):1269–1274.
  87. Giovannini S, Onder G, Leeuwenburgh C, et al. Myeloperoxidase levels and mortality in frail community-living elderly individuals. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2010;65(4):369–376.
  88. Tzikas S, Schlak D, Sopova K, et al. Increased myeloperoxidase plasma levels in patients with Alzheimer’s disease. J Alzheimers Dis. 2014;39(3):557–564.
  89. Jekell A, Hossain A, Alehagen U, Dahlström U, Rosén A. Elevated circulating levels of thioredoxin and stress in chronic heart failure. Eur J Heart Fail. 2004;6(7):883–890.
  90. Yoshida Y, Yoshikawa A, Kinumi T, et al. Hydroxyoctadecadienoic acid and oxidatively modified peroxiredoxins in the blood of Alzheimer’s disease patients and their potential as biomarkers. Neurobiol Aging. 2009;30(2):174–185.
  91. Nickel CH, Messmer AS, Geigy N, et al. Stress markers predict mortality in patients with nonspecific complaints presenting to the emergency department and may be a useful risk stratification tool to support disposition planning. Acad Emerg Med Off J Soc Acad Emerg Med. 2013;20(7):670–679.
  92. Pizzarelli F, Maas R, Dattolo P, et al. Asymmetric dimethylarginine predicts survival in the elderly. Age (Dordr) 2013;35(6):2465–2475.
  93. Erlinge D, Gurbel PA, James S, et al. Prasugrel 5 mg in the very elderly attenuates platelet inhibition but maintains noninferiority to prasugrel 10 mg in nonelderly patients: the GENERATIONS trial, a pharmacodynamic and pharmacokinetic study in stable coronary artery disease patients. J Am Coll Cardiol. 2013;62(7):577–583.
  94. Testa G, Cacciatore F, Galizia G, et al. Charlson comorbidity index does not predict long-term mortality in elderly subjects with chronic heart failure. Age Ageing. 2009;38(6):734–740.
  95. Wang J, Tan G-J, Han L-N, Bai Y-Y, He M, Liu H-B. Novel biomarkers for cardiovascular risk prediction. J Geriatr Cardiol. 2017;14(2):135–150.
  96. Lu J, Holmgren A. The thioredoxin antioxidant system. Free Radic Biol Med. 2014;66:75–87.
  97. Espinosa-Diez C, Miguel V, Mennerich D, et al. Antioxidant responses and cellular adjustments to oxidative stress. Redox Biol. 2015;6:183–197.
  98. Cardounel AJ, Cui H, Samouilov A, et al. Evidence for the pathophysiological role of endogenous methylarginines in regulation of endothelial NO production and vascular function. J Biol Chem. 2007;282(2):879–887.
  99. Geiger J, Teichmann L, Grossmann R, et al. Monitoring of clopidogrel action: comparison of methods. Clin Chem. 2005;51(6):957–965.
  100. Ran An, Ellen Wilms, Ad A M Masclee, Hauke Smidt, Erwin G Zoetendal,Daisy Jonkers, Age-dependent changes in GI physiology and microbiota: time to reconsider? Gut 2018;67:2213–2222. doi:10.1136/gutjnl-2017-315542.
  101. The aging gut: physiology. Clin Geriatr Med 2007;23:757–67.
  102. Watanabe Y, Hirano H, Arai H, et al. Relationship between frailty and oral function in community-dwelling elderly adults. J Am Geriatr Soc 2017;65:66–76.
  103. Madhavan A, Lagorio LA, Crary MA, et al. Prevalence of and risk factors for dysphagia in the community dwelling elderly: A systematic review. J Nutr Health Aging 2016;20:806–15.
  104. Affoo RH, Foley N, Garrick R, et al. Meta-Analysis of Salivary Flow Rates in Young and Older Adults. J Am Geriatr Soc 2015;63:2142–51.
  105. Rogus-Pulia NM, Gangnon R, Kind A, et al. A pilot study of perceived mouth dryness, perceived swallowing effort, and saliva substitute effects in healthy adults across the age range. Dysphagia 2017:1–6.
  106. Nagler RM, Hershkovich O. Age-related changes in unstimulated salivary function and composition and its relations to medications and oral sensorial complaints. Aging Clin Exp Res 2005;17:358–66.
  107. Gutschow CA, Leers JM SW, et al. Effect of aging on esophageal motility in patients with and without GERD. GMS German Medical Science 2011:9.
  108. Rayner CK, Horowitz M. Physiology of the ageing gut. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2013;16:33–8.
  109. Gregersen H, Pedersen J, Drewes AM. Deterioration of muscle function in the human esophagus with age. Dig Dis Sci 2008;53:3065–70.
  110. Soenen S, Rayner CK, Jones KL, et al. The ageing gastrointestinal tract. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2016;19:12–18.
  111. Serra-Prat M, Mans E, Palomera E, et al. Gastrointestinal peptides, gastrointestinal motility, and anorexia of aging in frail elderly persons. Neurogastroenterol Motil 2013;25:291–45.
  112. Bai JPF, Burckart GJ, Mulberg AE. Literature review of gastrointestinal physiology in the elderly, in pediatric patients, and in patients with gastrointestinal diseases. J Pharm Sci 2016;105:476–83.
  113. Tottey W, Feria-Gervasio D, Gaci N, et al. Colonic transit time is a driven force of the gut microbiota composition and metabolism: in vitro evidence. J Neurogastroenterol Motil 2017;23:124–34.
  114. Roager HM, Hansen LBS, Bahl MI, et al. Colonic transit time is related to bacterial metabolism and mucosal turnover in the gut. Nat Microbiol 2016;1:16093.
  115. Salles N. Basic mechanisms of the aging gastrointestinal tract. Dig Dis 2007;25:112–7.
  116. Rémond D, Shahar DR, Gille D, et al. Understanding the gastrointestinal tract of the elderly to develop dietary solutions that prevent malnutrition. Oncotarget 2015;6:13858–98.
  117. Moss C, Dhillo WS, Frost G, et al. Gastrointestinal hormones: the regulation of appetite and the anorexia of ageing. J Hum Nutr Diet 2012;25:3–15.
  118. Masclee AAM, Geuskens LM, Driessen WMM, et al. Effect of aging on plasma cholecystokinin secretion and gallbladder emptying. Age 1988;11:136–40.
  119. Saffrey MJ. Cellular changes in the enteric nervous system during ageing. Dev Biol 2013 ;382:344–55.
  120. Woudstra T, Thomson ABR. Nutrient absorption and intestinal adaptation with ageing. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2002;16:1–15.
  121. Giezenaar C, Chapman I, Luscombe-Marsh N, et al. Ageing is associated with decreases in appetite and energy intake—a meta-analysis in healthy adults. Nutrients 2016;8:28.
  122. Verlaan S, Ligthart-Melis GC, Wijers SLJ, et al. High prevalence of physical frailty among community-dwelling malnourished older adults–a systematic review and meta-analysis. J Am Med Dir Assoc 2017;18:374–82.
  123. Tran L, Greenwood-Van Meerveld B. Age-associated remodeling of the intestinal epithelial barrier. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2013;68:1045–56.
  124. Wilms E, Troost F, Jonkers D, et al. The effects of four weeks pectin intake on intestinal permeability in young adults and elderly. Gastroenterology 2017;152:S814–S815.
  125. Castañeda-Delgado JE, Miranda-Castro NY, González-Amaro R, et al. Production of antimicrobial peptides is preserved in aging. Clinical Immunology 2013;148:198–205.
  126. Mabbott NA, Kobayashi A, Sehgal A, et al. Aging and the mucosal immune system in the intestine. Biogerontology 2015;16:133–45.
  127. Maijó M, Clements SJ, Ivory K, et al. Nutrition, diet and immunosenescence. Mech Ageing Dev 2014;136-137:116–28.
  128. Elisavet Stavropoulou & Eugenia Bezirtzoglou, Human microbiota in aging and infection: A review, Critical Reviews in Food Science and Nutrition, DOI:10.1080/10408398.2017.1379469.
  129. Marengoni, A., Angleman, S., Melis, R., Manglalasche,F., Karp, A., Garmen, A., Meinow, B., Fratiglioni, L.(2011).Aging with multimorbidity: a systematic review of the literature. Ageing Res Rev .10 (4):430-439.
  130. Konstandi, M., Voidarou, C., Papadaki, E., Tsiotsias, A., Kotsovolou, O., Evangelou, E., Bezirtzoglou, E. (2006). Stress modifies the vaginal flora in cyclic female rats. MEHD. 18:161-169.
  131. Bezirtzoglou, E., Maipa, V., Voidarou, C., Tsiotsias, A., Papapetropoulou, M(2000). Foodborne intestinal pathogens. MEHD. S2: 96–104.
  132. Bezirtzoglou, E., Stavropoulou, E.(2011). Immunology and probiotic impact of the newborn and young children intestinal microflora. Anaerobe. 17(6):369-374.
  133. Bezirtzoglou, E., Maipa, V., Chotoura, N., Apazidou, E., Tsiotsias, A., Voidarou, C., Kostakis, D. (2006). Occurrence of Bifidobacerium in the intestine of newborns by fluorescence in situ hydridization. CIMID. 29(5-6):345-352.
  134. Stark, C.A., Edlund, C., Sjostedt, S., Kristensen, G., Nord, C.E. (1993). Antimicrobial resistance in human oral and intestinal anaerobic microfloras. Antimicrob Agents Chem. 37(8):1665-1669.
  135. Bezirtzoglou, E. (1997). The intestinal microflora during the first weeks of life. Anaerobe. 3:173-177.
  136. Bezirtzoglou,E., Romond, C.(1989).Effect of the feeding practices on the establishment of bacterial interactions in the intestine of the newborn delivered by cesarian section. J Perin Med. 17: 139–145.
  137. Bezirtzoglou, E., Tsiotsias, A., Welling, G.W.(2011). Microbiota profile in feces of breast- and formula-fed newborns by using fluorescence in situ hybridization (FISH). Anaerobe. 17(6): 478–483.
  138. Fallani, M., Young,D., Scott, J., Norin, E., Adam, R., Aguilera, M., et al. (2010). Intestinal microbiota of 6-week-old infants across Europe: geographic influence beyond delivery mode, breast-feeding, and antibiotics. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 51: 77–84, doi:10.1097/MPG.0b013e3181d1b11e
  139. Fanaro, S., Chierci,R., Guerrini,P., Vigi, V.(2003). Intestinal microflora in early infancy: composition and development. Acta Paediatr Suppl, 91 (441):48-55.
  140. Baumgart, D.C., Dignass, A. U. (2002). Intestinal barrier function. Curr Op Clin Nutr Metab Care. 5(6): 685–694.
  141. Balmer, S. E., Wharton, B. A.(1989). Diet and faecal flora in the newborn: breast milk and infant formula. Arch. Dis. Child. 64: 1672–1677, doi:10.1136/adc.64.12. 1685
  142. Benno, Y., Sawada, K., Mitsuoka, T. (1984). The intestinal microflora of infants: composition of fecal flora in breast-fed and bottle-fed infants. Microbiol. Immunol. 28: 975–986.
  143. Hebuterne, X. (2003).Gut changes attributed to ageing: effects on intestinal microflora. Curr Op Clin Nutr Metab Care. 6(1): 49–54.
  144. Yoshikawa, T.T., Norman, D.C. (2001). Infectious disease in the aging: a clinical handbook, Totowa, Humana Press, NJ.
  145. Mullie, C., Romond, M.B., Yazourh, A., Libersa,., Bezirtzoglou, E., Romond, C.(2002). Influence of stress on faecal carriage of C. perfringens. MEHD. 14:118-121.
  146. Mackie, R. I., Sghir, A., Gaskins, H. R. (1999). Developmental microbial ecology of the neonatal gastrointestinal tract. Am. J. Clin. Nutr. 69: 1035S–1045S.
  147. Harmsen, H. J., Wildeboer-Veloo,A. C., Wagendorp, A. A., Bindels, J. G., Welling, G. W. (2000). Analysis of intestinal flora development in breast-fed and formula-fed infants by using molecular identification and detection methods. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 30: 61–67,doi:10.1097/00005176-200001001-00010.
  148. Fanaro, S., Chierci,R., Guerrini,P., Vigi, V.(2003). Intestinal microflora in early infancy: composition and development. Acta Paediatr Suppl, 91 (441):48-55.
  149. Adlerberth, I., Wold, A. E. (2009). Establishment of the gut microbiota in Western infants. Acta Paediatr. 98:229–238, doi: 10.1111/j.1651-2227.2008.01060.
  150. Humblot, C.,Murkovic, M.,Rigotter-Gois, L.,Bensaada, M.,Bouclet,A.,Andrieux, C.,Anba, J.,Rabot, S.(2007). β-glucuronidase in human intestinal microbiota is necessary for the colonic genotoxicity of the food-borne carcinogen 2-amino-3-methylimidazo[4,5-f]quinolone in rats. Carcinogenesis. 28(11):2419-2425.
  151. Plessas, S., Bosnea, L., Alexopoulos, A., Bezirtzoglou, E.(2012). Potential effects of probiotics in cheese and yogurt production; A review .Eng Life Sci.12(4):433 – 440.
  152. Larbi, A., Rymkiewicz, P., Vasudev, A., Low, I., Shadan,N.B., Mustafah,S., Ayyadhury, S., Fulop, T.(2013) .The immune system in the elderly: a fair fight against diseases? Aging Health.9(1):35-47.
  153. Wollscheid-Lengeling, E., Kerksiek, K. (2009). Infectious diseases and aging. www.infectionresearch.de
  154. Camerini,V., Ishikawa, I.(2002). Extrathymic T cell development in mucosal tissue. Mucosal Immunol. Update. 17(5): 5–7.
  155. Vasto, S., Caruso, C.(2004). Immunity & Ageing: a new journal looking at ageing from animmunological point of view. Immun Ageing.25: 406–410, 1:1,doi:10.1186/1742-4933-I-I.
  156. Culley, F.J. (2009). Natural killer cells in infection and inflammation of the lung.Immunol. 128(2): 151–163.
  157. Butcher, S., Chahel, H., Lord, J.M.(2000). Ageing and the neutrophil: no appetite for killing? Immunol. 100: 411–416.
  158. Zhang, L., Wang, C.C. (2014). Inflammatory response of macrophages in infection. Hepatobil Pancreat Dis Int.13 (2):138-152.
  159. Dunston, C.R., Griffiths, H.R. (2010) .The effect of ageing on macrophage Toll-like receptormediated responses in the fight against pathogens. Curr Exp Immunol. doi: 10.1111/1365-2249. 2010. 04213.x
  160. Gavazzi, G., Krause, K.H. (2002). Ageing and infection. Lancet Inf Dis. 2:659-666.
  161. Ginaldi, L., De Martinis, M,,D’ Ostillio, A,, Marini, L., Loreto, M.F. (1999) .The immune system in the elderly. Immun Res 20(3): 117–126.
  162. Marengoni, A., Angleman, S., Melis, R., Manglalasche,F., Karp, A., Garmen, A., Meinow, B., Fratiglioni, L.(2011).Aging with multimorbidity: a systematic review of the literature. Ageing Res Rev .10 (4):430-439.
  163. Lynch, H.E., Goldberg, G.L., Sempowski, G.D.(2009).Thymic involution and immune reconstitution. Trends Immunol .30(7): 366–373.
  164. Chou,J.P., Effros. R.B.(2013). Tcell replicative senescence in human aging. Curr Pharm Des. 19(9): 1680–1698.
  165. Nikolich-Zugich, J.(2005) .Tcell aging: Naïve but not young. J Exp Med. 201(6): 837–840.
  166. Lynch, H.E., Goldberg, G.L., Sempowski, G.D.(2009).Thymic involution and immune reconstitution. Trends Immunol .30(7): 366–373.
  167. Dempsey, L.A.(2014). Aging B cells repertoires. Nature Immunol .15:142-150.
  168. Dunn, A.J., Swiergiel, A.H. (1998). The role of cytokines in infection-related behavior. Ann NY Acad Sci. 1(840): 577–585.
  169. Caruso, C., Buffa, S., Candore, G., Colonna-Romano, G., Dunn-Walters, D., Kipling, D., Pawelec, G.(2009). Mechanisms of immunosenescence. Immun Ageing. 6:10-15 doi:10.1186/1742-4933-6-10.
  170. Freitas, A.A., De Magalhaes, J.P. (2011). A review and appraisal of the DNA damage theory of ageing. Mutation Res.728: 12–22.
  171. Aubert, G., Landorp, P.M. (2008).Telomeres and aging .Physiol Rev.88 (2):557-559.
  172. Shammas, M.(2011). Telomeres,lifestyle, cancer and aging. Curr Opin Nutr Metab Care .14(1):28-34.
  173. Chondrogianni, N., Gonos, E.S.(2008). Proteasome activation as a novel anti-ageing strategy.IUBMB Life. 60: 651–655.
  174. Chondrogianni, N., Trougakos, I.P., Kletsas, D., Chen, Q.M., Gonos, E.M.(2008) Partial proteasome inhibition in human fibroblasts triggers accelerated M1 senescence or M2 crisis depending on the p53 and RB status. Aging Cell 7:717-732.
  175. Kim, S.H., Kaminker, P., Campisi, J. (2002). Telomeres, ageing and cancer: in search of a happy ending. Oncogene. 21:503-511.
  176. Chahal,H.S., Drake, W.M.(2007). The endocrine system and aging. J Pathol. 211: 173–180.
  177. Goronzy, J.J.(2012). Immune ageing and autoimmunity. Cell Mol Life Sci .69(10):1615-1623.
  178. Marengoni, A., Angleman, S., Melis, R., Manglalasche,F., Karp, A., Garmen, A., Meinow, B., Fratiglioni, L.(2011).Aging with multimorbidity: a systematic review of the literature. Ageing Res Rev .10 (4):430-439.
  179. Sauerwein-Teissi,M., Lung, T.L., Marx,F.(2002). Lack of antibody production following immunization in old age: association with CD8(+)CD28(-)T clonal expansions and an imbalance in the production of Th1 and Th2 cytokines. J Immunol .168(11):5893-5899.
  180. Nicolle, L.E.(2005) .Complicated urinary tract infection in adults, AMMI, Guideline paper. Can J Infect Dis Med Microbiol. 16(6):349-360.
  181. Crossley, K.B., Peterson, P.K. (1996). Infections in the elderly. Clin Inf Dis.22:209-215.
  182. Duncan, S.H., Flint, H.J.(2013). Probiotics and prebiotics in ageing populations. Maturitas. 75(1): 44–50.
  183. Aitken, A.E., Morgan, E.T. (2006).Regulation of Human Cytochrome P4502C mRNAs by Cytokines. The FASEB J.20: A658-665.
  184. Frye,R .F., Zgheib, N.K., Matzke, G.R., Chaves-Gnecco,D., Rabinovitz, M., Shaikh, O.S., Branch, R.A.(2006). Liver disease selectively modulates cytochrome P450—mediated metabolism, Clin Pharmacol Ther. 80(3): 235–245.
  185. Kathleen Mikkelsen and Vasso Apostolopoulos, B Vitamins and Ageing, Subcell Biochem. 2018;90:451-470. doi: 10.1007/978-981-13-2835-0_15.
  186. Porter K, Hoey L, Hughes CF, Ward M, McNulty H (2016) Causes, consequences and public health implications of low B-vitamin status in ageing. Nutrients 8. https://doi.org/10.3390/nu8110725
  187. WHO (2017) Ageing and nutrition: a growing global challenge. http://www.who.int/nutrition/topics/ageing/en/index1.html
  188. Wong CW (2015) Vitamin B12 deficiency in the elderly: is it worth screening? Hong Kong Med J 21:155–164. https://doi.org/10.12809/hkmj144383
  189. Mikkelsen K, Stojanovska L, Apostolopoulos V (2016a) The effects of vitamin B in depression. Curr Med Chem 23:4317–4337
  190. Mikkelsen K, Stojanovska L, Tangalakis K, Bosevski M, Apostolopoulos V (2016b) Cognitive decline: a vitamin B perspective. Maturitas 93:108–113. https://doi.org/10.1016/j.maturitas.2016.08.001
  191. Mikkelsen K, Stojanovska L, Polenakovic M, Bosevski M, Apostolopoulos V (2017a) Exercise and mental health. Maturitas 106:48–56. https://doi.org/10.1016/j.maturitas.2017.09.003
  192. Mikkelsen K, Stojanovska L, Prakash M, Apostolopoulos V (2017b) The effects of vitamin B on the immune/cytokine network and their involvement in depression. Maturitas 96:58–71. https://doi.org/10.1016/j.maturitas.2016.11.012
  193. Mikkelsen K, Hallam K, Stojanovska L, Apostolopoulos V (2018) Yeast based spreads improve anxiety and stress. J Funct Foods 40:471–476. https://doi.org/10.1016/j.jff.2017.11.034
  194. Nemazannikova N, Mikkelsen K, Stojanovska L, Blatch GL, Apostolopoulos V (2017) Is there a link between vitamin B and multiple sclerosis? Med Chem. https://doi.org/10.2174/1573406413666170906123857
  195. Abdou E, Hazell AS (2014) Thiamine deficiency: an update of pathophysiologic mechanisms and future therapeutic considerations. Neurochem Res. https://doi.org/10.1007/s11064-014-1430-z
  196. Carney MW, Williams DG, Sheffield BF (1979) Thiamine and pyridoxine lack newly-admitted psychiatric patients. Br J Psychiatry J Ment Sci 135:249–254
  197. Read DH, Harrington DD (1981) Experimentally induced thiamine deficiency in beagle dogs: clinical observations. Am J Vet Res 42:984–991
  198. Zhang G, Ding H, Chen H, Ye X, Li H, Lin X, Ke Z (2013) Thiamine nutritional status and depressive symptoms are inversely associated among older Chinese adults. J Nutr 143:53–58. https://doi.org/10.3945/jn.112.167007
  199. Meldrum BS (2000) Glutamate as a neurotransmitter in the brain: review of physiology and pathology. J Nutr 130:1007S–1015S
  200. Pavlin M, Repic M, Vianello R, Mavri J (2015) The chemistry of neurodegeneration: kinetic data and their implications. Mol Neurobiol. https://doi.org/10.1007/s12035-015-9284-1
  201. Schmitt A, Falkai P (2015) Classification and neurobiological concepts of mania, bipolar disorder and major depression. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 265:271–272. https://doi.org/10.1007/s00406-015-0599-8
  202. Serafini GRZ, Amore M (2015) The role of glutamate excitotoxicity and neuroinflammation in depression and suicidal behavior: focus on microglia cells. Neuroimmunol Neuroinflammation 2:127
  203. Liu D, Ke Z, Luo J (2017) Thiamine deficiency and neurodegeneration: the interplay among oxidative stress, endoplasmic reticulum stress, and autophagy. Mol Neurobiol 54:5440–5448. https://doi.org/10.1007/s12035-016-0079-9
  204. Wang X, Xu M, Frank JA, Ke ZJ, Luo J (2017) Thiamine deficiency induces endoplasmic reticulum stress and oxidative stress in human neurons derived from induced pluripotent stem cells. Toxicol Appl Pharmacol 320:26–31. https://doi.org/10.1016/j.taap.2017.02.009
  205. Leong DK, Le O, Oliva L, Butterworth RF (1994) Increased densities of binding sites for the “peripheral-type” benzodiazepine receptor ligand [3H]PK11195 in vulnerable regions of the rat brain in thiamine deficiency encephalopathy. J Cereb Blood Flow Metab 14:100–105. https://doi.org/10.1038/jcbfm.1994.14
  206. Sharma A, Bist R, Bubber P (2013) Thiamine deficiency induces oxidative stress in brain mitochondria of Mus musculus. J Physiol Biochem 69:539–546. https://doi.org/10.1007/s13105-013-0242-y
  207. Shibata M et al (2006) Regulation of intracellular accumulation of mutant Huntingtin by Beclin 1. J Biol Chem 281:14474–14485. https://doi.org/ 10.1074/jbc.M600364200
  208. Begum G, Harvey L, Dixon CE, Sun D (2013) ER stress and effects of DHA as an ER stress inhibitor. Transl Stroke Res 4:635–642. https://doi.org/10.1007/s12975-013-0282-1
  209. Mota SI et al (2015) Oxidative stress involving changes in Nrf2 and ER stress in early stages of Alzheimer’s disease. Biochim Biophys Acta 1852:1428–1441. https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2015.03.015
  210. Costantini A, Pala MI, Compagnoni L, Colangeli M (2013) High-dose thiamine as initial treatment for Parkinson’s disease. BMJ Case Rep. https://doi.org/10.1136/bcr-2013-009289
  211. Foraker AB, Khantwal CM, Swaan PW (2003) Current perspectives on the cellular uptake and trafficking of riboflavin. Adv Drug Deliv Rev 55:1467–1483
  212. Massey V (2000) The chemical and biological versatility of riboflavin. Biochem Soc Trans 28:283–296
  213. Miyake Y et al (2006) Dietary folate and vitamins B12, B6, and B2 intake and the risk of postpartum depression in Japan: the Osaka Maternal and Child Health Study. J Affect Disord 96:133–138. https://doi.org/10.1016/j.jad.2006.05.024
  214. Murakami K, Mizoue T, Sasaki S, Ohta M, Sato M, Matsushita Y, Mishima N (2008) Dietary intake of folate, other B vitamins, and omega-3 polyunsaturated fatty acids in relation to depressive symptoms in Japanese adults. Nutrition 24:140–147. https://doi.org/10.1016/j.nut.2007.10.013
  215. Powers HJ (2003) Riboflavin (vitamin B-2) and health. Am J Clin Nutr 77:1352–1360
  216. Wickens AP (2001) Ageing and the free radical theory. Respir Physiol 128:379–391.
  217. Sadowska-Bartosz I, Bartosz G (2014) Effect of antioxidants supplementation on aging and longevity. Biomed Res Int 2014:404680. https://doi.org/10.1155 /2014/404680
  218. Ashoori M, Saedisomeolia A (2014) Riboflavin (vitamin B(2)) and oxidative stress: a review. Br J Nutr 111:1985–1991. https://doi.org/10.1017/S0007114514 000178 ,
  219. Zou YX, Ruan MH, Luan J, Feng X, Chen S, Chu ZY (2017) Anti-aging effect of riboflavin via endogenous antioxidant in fruit fly Drosophila Melanogaster. J Nutr Health Aging 21:314–319. https://doi.org/10.1007/s12603-016-0752-8
  220. Digby JE et al (2012) Anti-inflammatory effects of nicotinic acid in human monocytes are mediated by GPR109A dependent mechanisms. Arterioscler Thromb Vasc Biol 32:669–676. https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.111.241836
  221. Lipszyc PS, Cremaschi GA, Zorrilla-Zubilete M, Bertolino ML, Capani F, Genaro AM, Wald
  222. MR (2013) Niacin modulates pro-inflammatory cytokine secretion. A potential mechanism involved in its anti-atherosclerotic effect. Open Cardiovasc Med J 7:90–98. https://doi.org/10.2174/1874192401307010090
  223. Davison KM, Kaplan BJ (2012) Nutrient intakes are correlated with overall psychiatric functioning in adults with mood disorders. Can J Psychiatry 57:85–92
  224. Fu L, Doreswamy V, Prakash R (2014) The biochemical pathways of central nervous system neural degeneration in niacin deficiency. Neural Regen Res 9:1509–1513. https://doi.org/10.4103/1673-5374.139475
  225. Li D et al (2010) Chronic niacin overload may be involved in the increased prevalence of obesity in US children. World J Gastroenterol: WJG 16:2378–2387
  226. Smesny S, Baur K, Rudolph N, Nenadic I, Sauer H (2010) Alterations of niacin skin sensitivity in
  227. recurrent unipolar depressive disorder. J Affect Disord 124:335–340. https://doi.org/10.1016/j.jad.2009.12.017
  228. Lanza IR, Nair KS (2010) Mitochondrial function as a determinant of life span. Pflugers Arch 459:277–289. https://doi.org/10.1007/s00424-009-0724-5
  229. Gomes AP et al (2013) Declining NAD(+) induces a pseudohypoxic state disrupting nuclear-mitochondrial communication during aging. Cell 155:1624–1638. https://doi.org/10.1016/j.cell.2013.11.037
  230. Scheibye-Knudsen M et al (2014) A high-fat diet and NAD(+) activate Sirt1 to rescue premature aging in cockayne syndrome. Cell Metab 20:840–855. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2014.10.005
  231. Imai S, Guarente L (2014) NAD+ and sirtuins in aging and disease. Trends Cell Biol 24:464–471. https://doi.org/10.1016/j.tcb.2014.04.002
  232. Bird TD, Stranahan S, Sumi SM, Raskind M (1983) Alzheimer’s disease: choline acetyltransferase activity in brain tissue from clinical and pathological subgroups. Ann Neurol 14:284–293. https://doi.org/10.1002/ana.410140306
  233. Fu AL, Li Q, Dong ZH, Huang SJ, Wang YX, Sun MJ (2004) Alternative therapy of Alzheimer’s disease via supplementation with choline acetyltransferase. Neurosci Lett 368:258–262. https://doi.org/10.1016/j.neulet.2004.05.116
  234. Arenth PM, Russell KC, Ricker JH, Zafonte RD (2011) CDP-choline as a biological supplement during neurorecovery: a focused review. PMR 3:S123–S131. https://doi.org/10.1016/j.pmrj.2011.03.012
  235. Gareri P, Castagna A, Cotroneo AM, Putignano S, De Sarro G, Bruni AC (2015) The role of citicoline in cognitive impairment: pharmacological characteristics, possible advantages, and doubts for an old drug with new perspectives. Clin Interv Aging 10:1421–1429. https://doi.org/10.2147/CIA.S87886
  236. Mitchell ES, Conus N, Kaput J (2014) B vitamin polymorphisms and behavior: Evidence of associations with neurodevelopment, depression, schizophrenia, bipolar disorder and cognitive decline. Neurosci Biobehav Rev 47C:307–320. https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2014.08.006
  237. Jansen PA et al (2013) Combination of pantothenamides with vanin inhibitors as a novel antibiotic strategy against gram-positive bacteria. Antimicrob Agents Chemother 57:4794–4800. https://doi.org/10.1128/AAC.00603-13
  238. Spry C, Macuamule C, Lin Z, Virga KG, Lee RE, Strauss E, Saliba KJ (2013) Pantothenamides are potent, on-target inhibitors of Plasmodium falciparum growth when serum pantetheinase is inactivated. PLoS One 8:e54974. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0054974
  239. Gardner TS (1948) The use of Drosophila melanogaster as a screening agent for longevity factors; the effects of biotin, pyridoxine, sodium yeast nucleate, and pantothenic acid on the life span of the fruit fly. J Gerontol 3:9–13
  240. Inoue S, Koya-Miyata S, Ushio S, Iwaki K, Ikeda M, Kurimoto M (2003) Royal Jelly prolongs the life span of C3H/HeJ mice: correlation with reduced DNA damage. Exp Gerontol 38:965–969
  241. Honda Y et al (2011) Lifespan-extending effects of royal jelly and its related substances on the nematode Caenorhabditis elegans. PLoS One 6:e23527. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0023527
  242. Xin XX et al (2016) Supplementation with major royal-jelly proteins increases lifespan, feeding, and fecundity in Drosophila. J Agric Food Chem 64:5803–5812. https://doi.org/10.1021/acs.jafc.6b00514
  243. Balk EM, Raman G, Tatsioni A, Chung M, Lau J, Rosenberg IH (2007) Vitamin B6, B12, and folic acid supplementation and cognitive function: a systematic review of randomized trials. Arch Intern Med 167:21–30. https://doi.org/10.1001/archinte.167.1.21
  244. Malouf R, Grimley Evans J (2003) The effect of vitamin B6 on cognition. Cochrane Database Syst Rev CD004393 https://doi.org/10.1002/14651858. D004393 
  245. Murakami K, Mizoue T, Sasaki S, Ohta M, Sato M, Matsushita Y, Mishima N (2008) Dietary intake of folate, other B vitamins, and omega-3 polyunsaturated fatty acids in relation to depressive symptoms in Japanese adults. Nutrition 24:140–147. https://doi.org/10.1016/j.nut.2007.10.013
  246. Richard FE (2014) Pyridoxine deficiency workup. http://emedicine.medscape.com/article/124947-workup. Accessed 18 March 2015
  247. Wang HS, Kuo MF (2007) Vitamin B6 related epilepsy during childhood. Chang Gung Med J 30:396–401
  248. Wu XY, Lu L (2012) Vitamin B6 deficiency, genome instability and cancer. Asian Pac J Cancer Prev: APJCP 13:5333–5338
  249. Tamanna N, Mahmood N (2015) Food processing and Maillard reaction products: effect on human health and nutrition. Int J Food Sci 2015:526762. https://doi.org/10.1155/2015/526762
  250. Bailey AJ (2001) Molecular mechanisms of ageing in connective tissues. Mech Ageing Dev 122:735–755
  251. Jansirani, Anathanaryanan PH (2004) A comparative study of lens protein glycation in various forms of cataract. Indian J Clin Biochem 19:110–112. https://doi.org/10.1007/BF02872403
  252. King RH (2001) The role of glycation in the pathogenesis of diabetic polyneuropathy. Mol Pathol 54:400–408
  253. Shimizu F, Sano Y, Tominaga O, Maeda T, Abe MA, Kanda T (2013) Advanced glycation end-products disrupt the blood-brain barrier by stimulating the release of transforming growth factor-beta by pericytes and vascular endothelial growth factor and matrix metalloproteinase-2 by endothelial cells in vitro. Neurobiol Aging 34:1902–1912. https://doi.org/10.1016/j.neurobiolaging.2013.01.012
  254. Voziyan PA, Hudson BG (2005) Pyridoxamine: the many virtues of a maillard reaction inhibitor. Ann N Y Acad Sci 1043:807–816. https://doi.org/10.1196/ annals.1333.093
  255. Fava M, Mischoulon D (2009) Folate in depression: efficacy, safety, differences in formulations, and clinical issues. J Clin Psychiatry 70(Suppl 5):12–17. https://doi.org/10.4088/JCP.8157su1c.03
  256. Loria-Kohen V, Gomez-Candela C, Palma-Milla S, Amador-Sastre B, Hernanz A, Bermejo LM (2013) A pilot study of folic acid supplementation for improving homocysteine levels, cognitive and depressive status in eating disorders. Nutr Hosp 28:807–815. https://doi.org/10.3305/nh.2013.28.3.6335
  257. Walker JG et al (2012) Oral folic acid and vitamin B-12 supplementation to prevent cognitive decline in community-dwelling older adults with depressive symptoms – the Beyond Ageing Project: a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr 95:194–203. https://doi.org/10.3945/ajcn.110.007799
  258. Balk EM, Raman G, Tatsioni A, Chung M, Lau J, Rosenberg IH (2007) Vitamin B6, B12, and folic acid supplementation and cognitive function: a systematic review of randomized trials. Arch Intern Med 167:21–30. https://doi.org/10.1001 /archinte.167.1.21 
  259. Du J et al. (2014) The role of nutrients in protecting mitochondrial function and neurotransmitter signaling: implications for the treatment of depression, PTSD, and suicidal behaviors. Crit Rev Food Sci Nutr 0 https://doi.org/10.1080/104083 98.2013.876960
  260. Jerneren F, Elshorbagy AK, Oulhaj A, Smith SM, Refsum H, Smith AD (2015) Brain atrophy in cognitively impaired elderly: the importance of long-chain omega-3 fatty acids and B vitamin status in a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr 102:215–221. https://doi.org/10.3945/ajcn.114.103283
  261. Mitchell ES, Conus N, Kaput J (2014) B vitamin polymorphisms and behavior: Evidence of associations with neurodevelopment, depression, schizophrenia, bipolar disorder and cognitive decline. Neurosci Biobehav Rev 47C:307–320. https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2014.08.006
  262. Pitkin RM (2007) Folate and neural tube defects. Am J Clin Nutr 85:285S–288S
  263. Yang Q, Botto LD, Erickson JD, Berry RJ, Sambell C, Johansen H, Friedman JM (2006) Improvement in stroke mortality in Canada and the United States, 1990 to 2002. Circulation 113:1335–1343. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA .105.570846
  264. Huo Y et al (2015) Efficacy of folic acid therapy in primary prevention of stroke among adults with hypertension in China: the CSPPT randomized clinical trial. JAMA 313:1325–1335. https://doi.org/10.1001/jama.2015.2274
  265. Casas JP, Bautista LE, Smeeth L, Sharma P, Hingorani AD (2005) Homocysteine and stroke: evidence on a causal link from mendelian randomisation. Lancet 365:224–232. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(05)17742-3
  266. Holmes MV et al (2011) Effect modification by population dietary folate on the association between MTHFR genotype, homocysteine, and stroke risk: a meta-analysis of genetic studies and randomised trials. Lancet 378:584–594. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(11)60872-6
  267. Saposnik G, Ray JG, Sheridan P, McQueen M, Lonn E, Heart Outcomes Prevention Evaluation I (2009) Homocysteine-lowering therapy and stroke risk, severity, and disability: additional findings from the HOPE 2 trial. Stroke 40:1365–1372. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.108.529503
  268. Bottiglieri T, Laundy M, Crellin R, Toone BK, Carney MW, Reynolds EH (2000) Homocysteine, folate, methylation, and monoamine metabolism in depression. J Neurol Neurosurg Psychiatry 69:228–232
  269. Tucker KL, Qiao N, Scott T, Rosenberg I, Spiro A 3rd (2005) High homocysteine and low B vitamins predict cognitive decline in aging men: the veterans affairs normative aging study. Am J Clin Nutr 82:627–635
  270. Xiu LL, Lee MS, Wahlqvist ML, Chen RC, Huang YC, Chen KJ, Li D (2012) Low and high homocysteine are associated with mortality independent of B group vitamins but interactive with cognitive status in a free-living elderly cohort. Nutr Res 32:928–939. https://doi.org/10.1016/j.nutres.2012.09.005
  271. Almeida OP, Ford AH, Flicker L (2015) Systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials of folate and vitamin B12 for depression International psychogeriatrics. IPA 27:727–737. https://doi.org/10.1017/ S1041610215000046
  272. Petridou ET, Kousoulis AA, Michelakos T, Papathoma P, Dessypris N, Papadopoulos FC, Stefanadis C (2016) Folate and B12 serum levels in association with depression in the aged: a systematic review and meta-analysis. Aging Ment Health 20:965–973. https://doi.org/10.1080/13607863.2015.1049115
  273. Sengul O, Uygur D, Gulec M, Dilbaz B, Simsek EM, Goktolga U (2014) The comparison of folate and vitamin B12 levels between depressive and nondepressive postmenopausal women. Turk J Med Sci 44:611–615
  274. Seppala J et al (2013) Association between vitamin b12 levels and melancholic depressive symptoms: a Finnish population-based study. BMC Psychiatry 13:145. https://doi.org/10.1186/1471-244X-13-145
  275. Syed EU, Wasay M, Awan S (2013) Vitamin B12 supplementation in treating major depressive disorder: a randomized controlled trial. Open Neurol J 7:44–48. https://doi.org/10.2174/1874205X01307010044
  276. Dayon L et al (2017) One-carbon metabolism, cognitive impairment and CSF measures of Alzheimer pathology: homocysteine and beyond. Alzheimers Res Ther 9:43. https://doi. org/10.1186/s13195-017-0270-x
  277. S. Mahajan and N. Tuteja, “Cold, salinity and drought stresses:an overview,” Archives of Biochemistry and Biophysics, vol. 444, no. 2, pp. 139–158, 2005.
  278. C. Forni, D. Duca, and B. R. Glick, “Mechanisms of plant response to salt and drought stress and their alteration by rhizobacteria,” Plant and Soil, vol. 410, no. 1-2, pp. 335–356, 2017.
  279. A. Ramakrishna and G. A. Ravishankar, “Influence of abiotic stress signals on secondary metabolites in plants,” Plant Signaling and Behavior, vol. 6, no. 11, pp. 1720–1731, 2011.
  280. D.Hidalgo, R. Sanchez, L. Lalaleo, M. Bonfill, P. Corchete, and J. Palazon, “Biotechnological production of pharmaceuticals and biopharmaceuticals in plant cell and organ cultures,” Current Medicinal Chemistry, vol. 25, no. 30, pp. 3577–3596, 2018.
  281. J. D. Phillipson, “Phytochemistry and medicinal plants,” Phytochemistry, vol. 56, no. 3, pp. 237–243, 2001.
  282. N. Gurnani, D. Mehta, M. Gupta, and B. K. Mehta, “Natural products: source of potential drugs,” African Journal of Basic & Applied Sciences, vol. 6, no. 6, pp. 171–186, 2014.
  283. A.N.Winter,M. C. Brenner,N. Punessen et al., “Comparison of the neuroprotective and anti-inflammatory effects of the anthocyanin metabolites, protocatechuic acid and 4-hydroxybenzoic acid,” Oxidative Medicine and Cellular Longevity, vol. 2017, Article ID 6297080, 13 pages, 2017.
  284. D. M. Kasote, S. S. Katyare, M. V. Hegde, and H. Bae, “Significance of antioxidant potential of plants and its relevance to therapeutic applications,” International Journal of Biological Sciences, vol. 11, no. 8, pp. 982–991, 2015.
  285. C.H. Foyer andG.Noctor, “Redox homeostasis and antioxidant signaling: a metabolic interface between stress perception and physiological responses,” The Plant Cell, vol. 17, no. 7, pp. 1866–1875, 2005.
  286. W. Stahl and H. Sies, “Antioxidant activity of carotenoids,” Molecular Aspects of Medicine, vol. 24, no. 6, pp. 345–351, 2003.
  287. K. Jomova and M. Valko, “Health protective effects of carotenoids and their interactions with other biological antioxidants,” European Journal of Medicinal Chemistry, vol. 70, pp. 102–110, 2013.
  288. I. M. Petyaev, “Lycopene deficiency in ageing and cardiovascular disease,” Oxidative Medicine and Cellular Longevity, vol. 2016, Article ID3218605, 6 pages, 2016.
  289. A. J. Young and G. M. Lowe, “Antioxidant and prooxidant properties of carotenoids,” Archives of Biochemistry and Biophysics, vol. 385, no. 1, pp. 20–27, 2001.
  290. S. Hassan and U. Mathesius, “The role of flavonoids in root–rhizosphere signalling: opportunities and challenges for improving plant–microbe interactions,” Journal of Experimental Botany, vol. 63, no. 9, pp. 3429–3444, 2012.
  291. C. Forni, A. Frattarelli, A. Lentini, S. Beninati, S. Lucioli, and E. Caboni, “Assessment of the antiproliferative activity on murine melanoma cells of extracts from elicited cell suspensions of strawberry, strawberry tree, blackberry and red raspberry,” Plant Biosystems, vol. 150, no. 5-6, pp. 1233–1239, 2016.
  292. S. Lucioli, C. Di Bari, P. Nota, A. Frattarelli, C. Forni, and E. Caboni, “Methyl jasmonate promotes anthocyanins production in Prunus salicina × Prunus persica in vitro shoot cultures,” Plant Biosystems, vol. 151, no. 5, pp. 788–791, 2017.
  293. R. N. Bennett and R. M.Wallsgrove, “Secondary metabolites in plant defence mechanisms,” New Phytologist, vol. 127, no. 4, pp. 617–633, 1994.
  294. K. B. Pandey and S. I. Rizvi, “Plant polyphenols as dietary antioxidants in human health and disease,” Oxidative Medicine and Cellular Longevity, vol. 2, no. 5, pp. 270–278, 2009.
  295. J. F. Moran, R. V. Klucas, R. J. Grayer, J. Abian, and M. Becana, “Complexes of iron with phenolic compounds from soybean nodules and other legume tissues: prooxidant and antioxidant properties,” Free Radical Biology & Medicine, vol. 22, no. 5, pp. 861–870, 1997.
  296. V.-L. Truong, M. Jun, and W.-S. Jeong, “Role of resveratrol in regulation of cellular defense systems against oxidative stress,” BioFactors, vol. 44, no. 1, pp. 36–49, 2018.
  297. B. L. Queen and T. O. Tollefsbol, “Polyphenols and aging,” Current Aging Science, vol. 3, no. 1, pp. 34–42, 2010.
  298. Y.-R. Li, S. Li, and C.-C. Lin, “Effect of resveratrol and pterostilbene on aging and longevity,” BioFactors, vol. 44, no. 1, pp. 69–82, 2018.
  299. J. K. Prasain, S. H.Carlson, and J.M.Wyss, “Flavonoids and agerelated disease: Risk, benefits and critical windows,” Maturitas, vol. 66, no. 2, pp. 163–171, 2010.
  300. James A. McCubrey et al., Effects of resveratrol, curcumin, berberine and other nutraceuticals on aging, cancer development, cancer stem cells and microRNAs, a Mega-Review, AGING 2017, Vol. 9, No. 6
  301. L.-M. Hung, J.-K. Chen, S.-S. Huang, R.-S. Lee, and M.-J. Su, “Cardioprotective effect of resveratrol, a natural antioxidant derived fromgrapes,” Cardiovascular Research, vol. 47, no. 3, pp.549–555, 2000.
  302. P. Vitaglione, S. Sforza, G. Galaverna et al., “Bioavailability of trans-resveratrol from red wine in humans,” Molecular Nutrition & Food Research, vol. 49, no. 5, pp. 495–504, 2005.
  303. C.-L. Kao, L.-K. Chen, Y.-L. Chang et al., “Resveratrol protects human endothelium from H(2)O(2)-induced oxidative stress and senescence via SirT1 activation,” Journal of Atherosclerosis and Thrombosis, vol. 17, no. 9, pp. 970–979, 2010.
  304. C. A. de La Lastra and I.Villegas, “Resveratrol as an antioxidant and pro-oxidant agent: mechanisms and clinical implications,” Biochemical Society Transactions, vol. 35, no. 5, pp. 1156–1160, 2007.
  305. C. Forni, R. Braglia, N.Mulinacci et al., “Antineoplastic activity of Strawberry Crude Extracts on B16-F10 melanoma cells,” Molecular BioSystems, vol. 10, no. 6, pp. 1255–1263, 2014.
  306. A. Bunea, D. Rugin˜a, Z. Sconta et al., “Anthocyanin determination in blueberry extracts from various cultivars and their antiproliferative and apoptotic properties in B16-F10 metastatic murine melanoma cells,” Phytochemistry, vol. 95, pp. 436–444, 2013.
  307. S. Nandi, M. Vracko, and M. C. Bagchi, “Anticancer activity of selected phenolic compounds: QSAR studies using ridge regression and neural networks,” Chemical Biology & Drug Design, vol. 70, no. 5, pp. 424–436, 2007.
  308. A. W. Boots, M. Drent, V. C. J. de Boer, A. Bast, and G. R. M. M. Haenen, “Quercetin reduces markers of oxidative stress and inflammation in sarcoidosis,” Clinical Nutrition, vol. 30, no. 4, pp. 506–512, 2011.
  309. R. A. D. Oliveira and I.M. Fierro, “New strategies for patenting biological medicines used in rheumatoid arthritis treatment,” Expert Opinion on Therapeutic Patents, vol. 28, no. 8, pp. 635–646, 2018.
  310. A. Xagorari, A. Papapetropoulos, A. Mauromatis, M. Economou, T. Fotsis, and C. Roussos, “Luteolin inhibits an endotoxin-stimulated phosphorylation cascade and proinflammatory cytokine production in macrophages,” The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 296, no. 1, pp. 181–187, 2001.
  311. F. Javadi, A. Ahmadzadeh, S. Eghtesadi et al., “The effect of quercetin on inflammatory factors and clinical symptoms in women with rheumatoid arthritis: a double-blind, randomized controlled trial,” Journal of the American College of Nutrition, vol. 36, no. 1, pp. 9–15, 2017.
  312. Z. Shamekhi, R. Amani, Z. Habibagahi, F. Namjoyan, A. Ghadiri, and A. Saki Malehi, “A randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial examining the effects of green tea extract on systemic lupus erythematosus disease activity and quality of life,” Phytotherapy Research, vol. 31, no. 7, pp. 1063–1071, 2017.
  313. G. Liang, H. Zhou, Y. Wang et al., “Inhibition of LPS-induced production of inflammatory factors in the macrophages by mono-carbonyl analogues of curcumin,” Journal of Cellular andMolecular Medicine, vol. 13, no. 9 B, pp. 3370–3379, 2009.
  314. Shama V. Joseph, Indika Edirisinghe & Britt M. Burton-Freeman, Fruit polyphenols: A review of anti-inflammatory effects in humans, Critical Reviews in Food Science and Nutrition, DOI: 10.1080/10408398.2013.767221

Αφήστε μια απάντηση

Η ηλ. διεύθυνση σας δεν δημοσιεύεται. Τα υποχρεωτικά πεδία σημειώνονται με *