Select Your Style

Choose View Style

  • Full
  • Boxed

Choose Colour style

  • skyblue
  • green
  • blue
  • coral
  • cyan
  • eggplant
  • pink
  • slateblue
  • gold
  • red

Μελέτη ανασκόπησης: Η Προστατευτική Επίδραση των Αντιοξειδωτικών και των Φυτοχημικών Ενώσεων στην Φλεγμονή

Η μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τον John Papaconstantinou [1] με τίτλο: «Ο ρόλος των μονοπατιών της σηματοδότησης της φλεγμονής και το οξειδωτικό στρες στην ανάπτυξη της γηραντικών χαρακτηριστικών (Senescence) και του φαινότυποι της γήρανσης στην καρδιαγγειακή νόσο», αναλύοντας τις μελέτες των Nakamura K., και συνεργατών … Chen Q.,  και συνεργατών [2-12] περιγράφουν: «Τα φυσιολογικά αλλά πολύπλοκα δίκτυα μετατροπής σήματος που ανταποκρίνονται στις φλεγμονώδεις ή/και οξειδωτικές προκλήσεις του οξειδωτικού στρες, προκαλούμενο από τις ελεύθερες ρίζες οξυγόνου (ROS), είναι σημαντικοί παράγοντες που προωθούν την έκφραση των χαρακτηριστικών της γήρανσης (senescence, in vitro-κύτταρα στην καλλιέργεια) και την γήρανση (in vivo, ζωικά και ανθρώπινα μοντέλα). Αυτοί οι παράγοντες διαδραματίζουν βασικό ρόλο στην ανάπτυξη καρδιαγγειακών παθολογιών.

Επιπλέον, αυτά τα δίκτυα σηματοδότησης συμβάλλουν στην ανάπτυξη των ασθενειών του οξειδωτικού στρες που σχετίζονται με την ηλικία, οι οποίοι υποδηλώνουν διασταυρούμενη σχέση μεταξύ των προκλήσεων της φλεγμονής και του οξειδωτικού στρες και την ανάπτυξη των χαρακτηριστικών της γήρανσης, της γήρανσης και της καρδιαγγειακής νόσου (CVD).

Ακόμη περισσότερο, η αναστολή (ή εξασθένιση/καταστολή) αυτών των δικτύων σηματοδότησης καθυστερεί την εμφάνιση αυτών των ασθενειών.

Φαίνεται, ως εκ τούτου, ότι αυτά τα δίκτυα ανταπόκρισης της φλεγμονής-ROS περιλαμβάνουν τις φυσιολογικές διεργασίες (α) senescence και γήρανσης, (β) οξειδωτικό στρες και φλεγμονή και, (γ) καρδιομυοπάθεια (ασθένειες της φλεγμονής και του οξειδωτικού στρες) και στον προσδιορισμό της διάρκειας της καλής υγείας (healthspan) και της διάρκεια ζωής [1].

Η φλεγμονή και το οξειδωτικό στρες είναι σημαντικές πηγές τόσο της ενδογενούς, π.χ., της στείρας φλεγμονής [2] όσο και των εξωγενών προκλήσεων, που προωθούν την senescence και τον φαινότυπο τη γήρανσης.

Υπάρχει, επομένως, μια φυσιολογική αλληλεπίδραση που συνδέει τις φλεγμονώδεις διεργασίες και τις ROS, με την ενεργοποίηση downstream δικτύων που επάγουν τα φυσιολογικά χαρακτηριστικά της senescence, της γήρανση, και τις καρδιο-μυοπάθειες.

Ο κύκλος φλεγμονής-οξειδωτικού στρες των φυσιολογικών αλληλεπιδράσεων που προωθούν τη senescence και τη γήρανση, μπορεί έτσι να ευνοήσει την εξέλιξη τέτοιων ασθενειών του οξειδωτικού στρες, όπως η καρδιομυοπάθεια.

Ένα κυρίαρχο παθοφυσιολογικό χαρακτηριστικό της γήρανσης συμπεριλαμβάνει τον αυξημένο και σταθερό ενδογενές επίπεδο έκφρασης των στείρων οδών σηματοδότησης απόκρισης στρες που περιλαμβάνουν τις οδούς p38 MAPK, SAPK/JNK και NFκB. Αυτές είναι οι κύριες οδοί σηματοδότησης [2, 3, 4] που προωθούν την έναρξη και την εξέλιξη των φαινοτύπων γήρανσης και CVD.

Υπάρχει, συνεπώς, μια αυξημένη και διαρκής κατάσταση χρόνιου φλεγμονώδους οξειδωτικού στρες που επάγει την κατάσταση χρόνιου στρες που σχετίζεται με την ηλικία και μπορεί έτσι να διαδραματίσει βασικό ρόλο στην παροχή αυξημένης ευπάθειας του ιστού που σχετίζεται με την ηλικία στην έναρξη και την εξέλιξη αυτών των ασθενειών [2, 3, 4].

Τα δίκτυα σηματοδότησης των ιστών που σχετίζονται με την ηλικιακή κατάσταση του χρόνιου στρες είναι έτσι ενδεικτικά των φλεγμονωδών διεργασιών, που προέρχονται και επάγονται από την senescence activated secretory protein (senescence ενεργοποιημένη εκκριτική πρωτεΐνη – SASP) με αποτέλεσμα την  αυξημένη ενδογενή φλεγμονή και το οξειδωτικό στρες.

Αυτές οι φυσιολογικές διαδικασίες σηματοδότησης είναι βασικοί παράγοντες που προωθούν την ανάπτυξη των χαρακτηριστικών του στρες που προκαλείται από τη γήρανση και την μείωση των λειτουργιών των ιστών της γήρανσης. Τα χαρακτηριστικά αυτά συμβάλλουν επίσης στην εξέλιξη των ασθενειών του οξειδωτικού στρες που σχετίζονται με την ηλικία.

Το οξειδωτικό στρες είναι ένας σημαντικός αιτιολογικός παράγοντας πολλών καρδιακών διαταραχών που σχετίζονται με την ηλικία και περιλαμβάνουν ισχαιμία/επαναιμάτωση, υπερτασικές καρδιακές παθήσεις, διαβήτη, κλπ. Αυτές οι καρδιαγγειακές διαταραχές παρουσιάζουν ενδογενή επίπεδα παραγόντων που προωθούν τη φλεγμονή, δηλαδή τις κυτοκίνες.

Οι επαγόμενες/αυξημένες οδούς σηματοδότησης που προκαλούνται/αυξάνονται από το οξειδωτικό στρες που προκαλείται από τις ROS, στοχεύουν στα συστήματα που προκαλούν την αύξηση των ROS και την φλεγμονή, όπως οι NADPH-oxidases και οι λανθασμένα αναδιπλωμένες πρωτεΐνες ως αντιδράσεις στο στρες του του ενδοπλασματικού δικτύου (ΕΔ) και των μιτοχονδρίων [5-8].

Η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία της ατμοσφαιρικής αλυσίδας (ETC) για την παραγωγή ενέργειας με την μορφή του ATP, έχει προσδιοριστεί ως σημαντική πηγή της ηλικίας-σχετικής με την παραγωγή ROS [9-12] τονίζοντας έτσι τη σημασία της κατανόησης των μηχανισμών που συνδέουν τη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία (ROS) με τις ROS-αποκριτικές οδούς σηματοδότησης που προωθούν τα χαρακτηριστικά της γήρανσης, της γήρανσης και των ασθενειών του οξειδωτικού στρες».

Το Ενδοπλασματικό Δίκτυο

Η μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας των Aditya Dandekar και συνεργατών [13] με τίτλο: «Cross Talk Μεταξύ Στρες του Ενδοπλασματικού Δικτύου, του Οξειδωτικού Στρες, και της Φλεγμονή στην υγεία και τις ασθένειες», αναλύοντας τις μελέτες των Kaufman RJ … Voeltz GK, και συνεργατών [14-17] περιγράφει: «Το ενδοπλασματικό δίκτυο (ΕΔ) είναι ένα οργανίδιο που είναι υπεύθυνο για την αναδίπλωση των πρωτεϊνών [14 , 15].

Προκειμένου να διπλωθούν κατάλληλα και να συγκεντρωθούν αυτές οι πρωτεΐνες, το ΕΔ διατηρεί ένα βελτιστοποιημένο περιβάλλον και ένα σύστημα ελέγχου υψηλής ακρίβειας για να εξασφαλίσει ότι, μόνο σωστά διπλωμένες πρωτεΐνες εκκρίνονται έξω από το ΕΔ.

Όλες οι πρωτεΐνες που παράγονται στα ριβοσώματα κατά την διάρκεια της ζωής ενός κυττάρου εισέρχονται στο ΕΔ προκειμένου να πάρουν την τελική λειτουργική τους δομή και μορφή. Στην πορεία τους μέσα στο ΕΔ αναδιπλώνονται σε μια διαδικασία που ονομάζεται πρωτεϊνική δίπλωση (protein folding). Η τελική δίπλωση των πρωτεϊνών ονομάζεται τεταρτοταγή μορφή και αναπαριστά την λειτουργική μορφή μιας όποιας πρωτεΐνης στον χώρο.

Το οξειδωτικό περιβάλλον που παρέχεται από το ER διευκολύνει την ορθή λειτουργία των μοριακών chaperones και των ενζύμων που εμπλέκονται στη μετά-μεταφραστική τροποποίηση, αναδίπλωση, και ολιγομερισμό [14, 16, 17].

Στο ΕΔ, ανιχνεύονται και διατηρούνται οι ξετυλιγμένες ή αναδιπλωμένες πρωτεΐνες μέχρι να διπλωθούν ή να υποβαθμιστούν σωστά.

Μια αύξηση στην μετάφραση των εκκρινόμενων, διαμεμβρανικών και στην κυτταρική μεμβράνη ενσωματωμένων πρωτεϊνών ή μια μείωση της ικανότητας  δίπλωσης των πρωτεϊνών ή λάθη στην διαδικασία και στο αποτέλεσμα της αναδίπλωσης των πρωτεϊνών στους αυλούς του ΕΔ, ονομάζεται στρες του ΕΔ.

Ως ανταπόκριση σε αυτό το στρες, στο ΕΔ έχει αναπτυχθεί ένα ιδιαίτερα εξειδικευμένο μονοπάτι σηματοδότησης, το οποίο ονομάζεται Unfolded Protein Response (UPR).

Το σύστημα UPR ανακουφίζει το στρες του ΕΔ με την αύξηση της ικανότητας αναδίπλωσης των πρωτεϊνών, τη μείωση του ποσοστού και του ρυθμού της μετάφρασης των πρωτεϊνών, και την υποβάθμιση και καταστροφή των μη διπλωμένων και λανθασμένα αναδιπλωμένων πρωτεϊνών.

Η κανονική σηματοδότηση του συστήματος UPR ξεκινά με την ενεργοποίηση τριών ΕΔ μεμβράνο-δεσμευτικών μεταγωγέων: το ένζυμο IRE1, τον παράγοντα ATF6, και την κινάση Double-Stranded RNA-Activated Protein Kinase-like ER kinase (PERK).

Μέσω του μεταγραφικού και μεταφραστικού επαναπρογραμματισμού, το σύστημα UPR (για συντομία θα περιγράφεται ως UPR) προσπαθεί να βοηθήσει τα στρεσαρισμένα κύτταρα να προσαρμοστούν και να επιβιώσουν από τις συνθήκες στρες ΕΔ.

Σε περίπτωση όμως που η ομοιόσταση της αναδίπλωσης των πρωτεϊνών δεν μπορεί να επιτευχθεί στο ΕΔ, το UPR ξεκινά προγραμματισμένη σηματοδότηση του κυτταρικού θανάτου.

Πώς Λειτουργεί Σηματοδότηση και η Μεσολάβηση UPR;

Η μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας των Aditya Dandekar και συνεργατών [13] με τίτλο: «Cross Talk Μεταξύ Στρες του Ενδοπλασματικού Δικτύου, του Οξειδωτικού Στρες, και της Φλεγμονή στην υγεία και τις ασθένειες», αναλύοντας τις μελέτες των Lee AH, και συνεργατών … Qiu Q, και συνεργατών [18-38]περιγράφει: «Το IRE1α  είναι ο πιο διατηρημένος (στην διάρκεια της εξέλιξης των ειδών) μεταγωγέας UPR που διαθέτει δραστηριότητες τόσο ser/thr κινάσης όσο και δραστηριότητες ενδοριβονουκλεάσης. Υπό συνθήκες ΕΔ στρες, το IRE1α  δημιουργεί ομοδιμερές και αυτοφωσφορυλιώνεται για να καταστήσει τη δραστηριότητα του ως RNase.

Το ενεργοποιημένο IRE1α  καταλύει μια μη συμβατική συγκόλληση του mRNA της encoding X-box binding protein 1 (XBP1). Η ενεργοποιημένη πρωτεΐνη XBP1, που κωδικοποιήθηκε από αυτό το spliced XBP1 mRNA, λειτουργεί ως ισχυρός παράγοντας μεταγραφής που ενεργοποιεί την έκφραση ενός αριθμού chaperodes του ΕΔ και ενζύμων για την προώθηση της αναδίπλωσης των πρωτεϊνών, την έκκριση των σωστά διπλωμένων πρωτεϊνών, και την υποβάθμιση και καταστροφή των εσφαλμένα διπλωμένων πρωτεϊνών [18, 19].

Σε συνδυασμό με την ενεργοποίηση του XBP1, το IRE1α  μπορεί επίσης να ενισχύσει την υποβάθμιση και καταστροφή ορισμένων mRNAs ή microRNAs, μια διαδικασία γνωστή ως Ρυθμιζόμενη IRE1-εξαρτώμενη αποσύνθεση (RIDD) [20-22].

Η φυσιολογική σημασία του RIDD εξερευνήθηκε για πρώτη φορά στα κύτταρα εντόμων, όπου θεωρήθηκε ότι ήταν ένας μηχανισμός για τη μείωση του στρες του ΕΔ περιορίζοντας το φορτίο των πρωτεϊνών κατά την είσοδο τους στο ΕΔ [20].

Πρόσφατα, τα αυξανόμενα στοιχεία δείχνουν ότι το IRE1α μέσω του μηχανισμού RIDD, ρυθμίζει νια ποικιλία της κυτταρικής φυσιολογίας, συμπεριλαμβανομένου του μεταβολισμού, του ανοσοποιητικού συστήματος, της διαφοροποίησης κυττάρων, και της απόπτωσης, [23 –29].

Υπό συνθήκες στρες ΕΔ, PERK φωσφορυλιώνει τον παράγοντα eukaryotic translation initiation factor 2 alpha (eIF2α), ο οποίος μειώνει την μετάφραση πρωτεϊνών με ένα γενικό τρόπο [30]. Η ελαττωμένη πρωτεϊνική μετάφραση μειώνει το φορτίο της αναδίπλωσης πρωτεϊνών του ΕΔ.

Ωστόσο, υπό χρόνιο ή σοβαρό στρες στο ΕΔ, η φωσφορυλίωση του EIF2α με τη μεσολάβηση του PERK οδηγεί σε μετάφραση εκλεκτικών mRNAs.

Στα θηλαστικά, το φωσφορυλιωμένο eIF2α  μπορεί να μεσολαβήσει στη μετάφραση του παράγοντα activating trans-activator 4 (ATF4), η οποία προκαλεί την έκφραση ενός προ-αποπτωτικού παράγοντα του CHOP/GADD153, που οδηγεί σε απόπτωση που προκαλείται από το στρες του ΕΔ.

Κάτω από το στρες του ΕΔ, το ATF4 μπορεί επίσης να προκαλέσει την επαγωγή της έκφρασης της πρωτεΐνης growth arrest and DNA damage-inducible protein GADD34 [31, 32].

Το GADD34 αλληλεπιδρά με την καταλυτική υπομονάδα της type 1 protein serine/threonine phosphatase (PP1) για την αποφωσφοπυρυλίοση του eIF2α, παρέχοντας έναν μηχανισμό αρνητικής ανάδρασης στην οδό PERK/eIF2α  UpR.

Υπό συνθήκες ΕΔ-στρες, η μεμβρανική πρωτεΐνη του ΕΔ ATF6 μετατοπίζεται στο σύστημα Golgi [33].

Στο Golgi, ο κυτταροπλασματικός τομέας της πρωτεΐνης διασπάται από τις πρωτεάσες της περιοχής-1 και της τοποθεσίας-2, τα ίδια ένζυμα που επεξεργάζονται τις πρωτεΐνες που επεξεργάζονται την πρωτεΐνη sterol-responsive binding element proteins (SREBPs) [34].

Το ενεργοποιημένο ATF6 λειτουργεί ως παράγοντας μεταγραφής που παίζει μερικώς περιττούς ρόλους του XBP1 στη διευκόλυνση της αναδίπλωσης και της έκκρισης πρωτεϊνών, καθώς και της υποβάθμισης των αναδιπλωμένων πρωτεϊνών [35, 36].

Τα τελευταία χρόνια, το πεδίο εφαρμογής και οι συνέπειες του συστήματος UPR έχουν επεκταθεί σημαντικά [37].

Μια ποικιλία από παθοφυσιολογικά ερεθίσματα, το περιβαλλοντικό στρες, ακόμη και ο τρόπο ζωής μπορεί να προκαλέσει άμεσα ή έμμεσα στρες του ΕΔ και να ενεργοποιήσει τις ίδιες οδούς UPR που προκαλούνται από βιοχημικά ερεθίσματα ή διάφορα φάρμακα [37].

Τα αυξανόμενα στοιχεία δείχνουν ότι τα φυσιολογικά ή παθολογικά στρεσογόνα ερεθίσματα, ανεξάρτητα από τις ξεδιπλωμένες ή αναδιπλωμένες πρωτεΐνες, μπορούν επίσης να ενεργοποιήσουν τους μετατροπείς UPR, οδηγώντας στη φυσιολογική σηματοδότηση UPR, με αποτέλεσμα την διαμόρφωση της λειτουργίας των κυττάρων και την επιβίωση τους [37, 38]».

Πώς Ενσωματώνεται το στρες του ΕΔ και ποια είναι η Απάντηση στο Οξειδωτικό Στρες;

Η μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας των Aditya Dandekar και συνεργατών [13] με τίτλο: «Cross Talk Μεταξύ Στρες του Ενδοπλασματικού Δικτύου, του Οξειδωτικού Στρες, και της Φλεγμονή στην υγεία και τις ασθένειες», αναλύοντας τις μελέτες των Zhang K, Kaufman RJ … Laing S, και συνεργατών [39-48] περιγράφει: «Η διασταυρούμενη σχέση μεταξύ του στρες του ΕΔ και του οξειδωτικού στρες αποδεικνύεται σε πολλές φυσιολογικές και παθολογικές καταστάσεις [39].

Ο σχηματισμός δεσμών δισουλφιδίου σε πρωτεΐνες που βρίσκονται στο ΕΔ οδηγείται από τα ένζυμα protein disulfide isomerase (PDI) and ER oxidase 1α (ERO1) [40-42].

Το PDI δέχεται ηλεκτρόνια από υποστρώματα που αναδιπλώνουν τις πρωτεΐνες, οξειδώνοντας έτσι την ομάδα θειόλης σε υπολείμματα πρωτεϊνικής κυστεΐνης με αποτέλεσμα το σχηματισμό δεσμών δισουλφιδίου. Το ERO1 μεσολαβεί στη μεταφορά ηλεκτρονίων από το PDI στο μοριακό οξυγόνο, οδηγώντας στην παραγωγή ελευθέρων ριζών οξυγόνου (ROS).

Το ROS, που παράγεται από το ΕΔ ή από άλλες πηγές, μπορεί να στοχεύσει τα κανάλια ασβεστίου του ΕΔ, οδηγώντας σε απελευθέρωση ασβεστίου στο ΕΔ. ΤοCa 2 + που απελευθερώνεται από το EΔ προσλαμβάνεται από τα μιτοχόνδρια, στα οποία διεγείρει τον μιτοχονδριακό μεταβολισμό και την παραγωγή επιπλέον ROS.

Κατά τη διάρκεια του στρες του ΕΔ, η πρωτεΐνη CHOP ρυθμίζει την έκφραση του ERO1α, η οποία μπορεί να επάγει την πρωτεΐνη inositol-1,4,5-trisphosphate receptor (IP3R)-mediated Ca 2+,  με αποτέλεσμα την Ca 2 + απελευθέρωση από το ΕΔ [43, 44, 45].

Το ΕΔ και τα μιτοχόνδρια συνδέονται φυσικά και λειτουργικά μέσω των μιτοχονδρίων που σχετίζονται με τις μεμβράνες του ΕΔ (MAMs), στα οποία είναι ζωτικής σημασίας η ρύθμιση του Ca 2 + και η πρόσληψη του στο μιτοχονδριακό κυτταρόπλασμα [46].

Τα κύρια κανάλια Ca 2+ συμπεριλαμβανομένου του IP3R και του καναλιού ανιόντων που εξαρτάται από την τάση (VDAC) εμπλουτίζονται σε MAMs. Προτάθηκε ότι ο αισθητήρας στρες του ΕΔ PERK συνδέεται με MAMs, όπου λειτουργεί για να διατηρήσει την αντιπαράθεση στα ER-μιτοχόνδρια και να προωθήσει το ΕΔ-μιτοχονδριακό στρες επάνω στο οξειδωτικό στρες [47].

Ένα πραγματικό παράδειγμα για την ενσωμάτωση του στρες του ΕΔ και του οξειδωτικού στρες είναι η αντίδραση στο στρες που προκαλείται από την μόλυνση της ατμόσφαιρας με τα σωματίδια (PM) στο ήπαρ [48].

Πρόσφατη έρευνα κατέδειξε ότι η έκθεση των ποντικών που σχετίζονται με την εισπνοή περιβαλλοντικών ρύπων PM (PM 2.5) προκαλεί το στρες του ΕΔ και ενεργοποίηση του PERK, οδηγώντας σε φωσφορυλίωση του eIF2α και επαγωγή του CHOP.

Η ενεργοποίηση του UPR με τη μεσολάβηση του PERK που προκαλείται από τα μικροσωματίδια PM 2,5  της μόλυνσης της ατμόσφαιρας μπορεί να κατασταλεί με αναστολή της παραγωγής ROS από τα μιτοχόνδρια και το NAPDH.

Είναι ενδιαφέρον ότι η έκθεση σε PM 2.5 μπορεί να ενεργοποιήσει το RID με την μεσολάβηση του IRE1α και του IRE1α, αλλά όχι το Xbp1 mRNA με τη μεσολάβηση του IRE1α στο ήπαρ [48].

Ποια είναι η Επίδραση του Συστήματος της Σηματοδότησης UPR στο Αμυντικό Σύστημα;

Η μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας των Aditya Dandekar και συνεργατών [13] με τίτλο: «Cross Talk Μεταξύ Στρες του Ενδοπλασματικού Δικτύου, του Οξειδωτικού Στρες, και της Φλεγμονή στην υγεία και τις ασθένειες», αναλύοντας τις μελέτες των Smith JA, και συνεργατών … Zheng M, και συνεργατών [49-61] περιγράφει: «Τα κύτταρα του ανοσοποιητικού απελευθερώνουν κυτοκίνες, αντιμικροβιακά πεπτίδια και ελεύθερες ρίζες ως απάντηση σε κυτταρικές λοιμώξεις, βλάβες και οδούς στρες.

Η οδός του συστήματος σηματοδότησης UPR συμμετέχει ενεργά στην εύρυθμη λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος.

Ο αρχικός μεταγωγέας του συστήματος UPR, η πρωτεΐνη IRE1α  ενεργοποιείται για να προσδώσει ανοσία κατά της βακτηριακής λοίμωξης συνδέοντας ένα τμήμα της τοξίνης της χολέρας [24].

Η φλεγμονώδης αντίδραση, με τη μεσολάβηση του IRE1α, εξαρτάται από τη δραστηριότητα RNase του IRE1α  καταστρέφοντας ενδογενή mRNA.

Η δραστικότητα IRE1α RNase δεσμεύει την πρωτεΐνη RIG-I),  και στο επόμενο βήμα ενισχύει και επάγει τις οδούς του πυρηνικού παράγοντα μεταγραφής NF-κB και της ιντερφερόνης [24].

Επιπλέον, η λοίμωξη από Brucella melitenis είναι γνωστό ότι διαμορφώνει το ΕΔ γύρω από τον πυρήνα. Η μόλυνση Brucella στα μακροφάγα ενεργοποιεί την οδό σηματοδότησης UPR [49]. Ταυτόχρονα, διεγείρει TLR2, TLR4, και TLR6 [50-52].

Το IRE1α-mediated UPR διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην ωρίμανση των δενδριτικών κυττάρων (DC). Η απώλεια του XBP1 καταστέλλει το κύριο σύμπλεγμα ιστοσυμβατότητας (MHC) και την έκφραση CD80. Η ανεπάρκεια του μονοπατιού XBP1 στα DC επηρεάζει επίσης την ικανότητα των DC να διεγείρουν τον πολλαπλασιασμό των Τ κυττάρων [25, 53].

Η οδός IRE1α-XBP1 του συστήματος σηματοδότησης UPR εμπλέκεται αποκλειστικά στην έκκριση αντισωμάτων με τη μεσολάβηση β κυττάρων [54].

Η έλλειψη λειτουργίας της οδού IRE1-XBP1 στα DC ενεργοποιεί τον μηχανισμό RIDD, κάτι που οδηγεί σε διάσπαση των mRNAs, συμπεριλαμβανομένων και εκείνων που κωδικοποιούν τα CD18 integrins και τα συστατικά των συμπλόκων MHC κατηγορίας Ι [25, 55].

Το UPR έχει αποδειχθεί ότι εμπλέκεται στη διαφοροποίηση και την ενεργοποίηση των Τ κυττάρων. Το IRE1α ενεργοποιείται κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης των κυττάρων Τ και σε CD8+ effector και ενεργοποιεί τα CD4+ helper T κυττάρων[56-58].

Οι παράγοντες απόκρισης στο στρες είναι upregulated στα διαφοροποιημένα Th2 κύτταρα, και το eIF2α μεταγωγέας του συστήματος UPR, διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση της μετάφρασης του IL-4 στα Th2 κύτταρα [59]. Το IRE1α προωθεί την παραγωγή κυτοκινών IL-4 σταθεροποιώντας το IL4 mRNA στα CD4+ Τ κύτταρα [60].

Η θεραπεία των κυττάρων Τ με τον ειδικό αναστολέα 4u8c IRE1α μπορεί να καταστείλει την παραγωγή IL4, IL5 και IL13, επιβεβαιώνοντας έτσι το ρόλο του IRE1α στη ρύθμιση της IL-4 στα κύτταρα Τ.

Όλες οι οδοί του συστήματος σηματοδότησης UΠR ενεργοποιούνται στα Τ κύτταρα  που διεγείρονται με φυτοασυγκολλητίνη [61]. Τα κύτταρα CD8+ T χρειάζονται οπωσδήποτε λειτουργική την οδό IRE1-XBP1 για αντιική ανοσολογική απόκριση.

Το σύστημα σηματοδότησης UPR και ποια Είναι η Επίδραση του στην Παραγωγή Φλεγμονωδών Κυτοκινών;

Η μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας των Aditya Dandekar και συνεργατών [13] με τίτλο: «Cross Talk Μεταξύ Στρες του Ενδοπλασματικού Δικτύου, του Οξειδωτικού Στρες, και της Φλεγμονή στην υγεία και τις ασθένειες», αναλύοντας τις μελέτες των Gargalovic PS, και συνεργατών … Martinon F,  και συνεργατών [62-65]περιγράφει: «Ο κλάδος IRE1α  του συστήματος σηματοδότησης UPR είναι ένας σημαντικός ρυθμιστής των φλεγμονωδών κυτοκινών στα ενδοθηλιακά κύτταρα, τα μακροφάγα και τα λεμφοκύτταρα υπό παθοφυσιολογικές συνθήκες.

Τα οξειδωμένα φωσφολιπίδια προκαλούν στρες στο ΕΔ και ενεργοποίηση του συστήματος σηματοδότησης UPR σε ανθρώπινα ενδοθηλιακά κύτταρα της αορτής και σε ανθρώπινες αθηροσκληρωτικές βλάβες [62].

Μέσω της στόχευσης γονιδίων και φαρμακολογικών προσεγγίσεων, ο  ενεργοποιητής XBP1 του συστήματος σηματοδότησης UPR, βρέθηκε να είναι απαραίτητος για τη βέλτιστη έκφραση των γονιδίων IL8, IL6, MCP1, CXC και CXCL3 σε ανθρώπινα αορτικά ενδοθηλιακά κύτταρα σε βασική κατάσταση ή μετά τη θεραπεία των οξειδωμένων φωσφολιπιδίων [63].

Η παρατήρηση αυτή ήταν αναμενόμενη, με το ρόλο του XBP1 στην πρόκληση των προ αγγειογόνων παραγόντων, συμπεριλαμβανομένης της IL8, σε πολλαπλές κυτταρικές σειρές υπό επαγωγείς στρες του ΕΔ, όπως thapsigarg [64].

Η ανταπόκριση στο στρες του ΕΔ έχει αποδειχθεί ότι εμπλέκεται σε φλεγμονώδεις παθολογίες μέσω της ρύθμισης της παραγωγής των προ- φλεγμονωδών κυτοκινών. Το στρες του ΕΔ οδηγεί τα μακροφάγα να παράγουν ώριμη IL-1β σε απάντηση σε διέγερση με TLR4 μέσω μιας caspase- 8- και TRIF-εξαρτώμενη οδό [64].

Στη ρευματοειδή αρθρίτιδα (RA), ο κλάδος συστήματος σηματοδότησης UPR με τη μεσολάβηση του IRE1α/XBP1 ενεργοποιείται σε μακροφάγα από αρθρικό υγρό ανθρώπινων ασθενών με ΡΑ [38].

Το IRE1α διαδραματίζει βασικό ρόλο στη διευκόλυνση της παραγωγής προφλεγμονωδών κυτοκινών, συμπεριλαμβανομένων των IL6, TNFα, IL1β και RANTES, από μακροφάγα στο ζωικό μοντέλο της φλεγμονώδους ΡΑ.

Στα μακροφάγα και τα ουδετερόφιλα, η σηματοδότηση TLR, μέσω του παράγοντα 6 (TRAF6) που σχετίζεται με τους υποδοχείς MyD88 και TNF, αλληλοεπιδρά με το IRE1α, οδηγώντας στην ενεργοποίηση του IRE1a για την προώθηση της έκφρασης των γονιδίων που κωδικοποιούν προ-φλεγμονώδεις κυτοκίνες [38].

Το TRAF6 διαδραματίζει βασικό ρόλο στην ενεργοποίηση του IRE1α με τη μεσολάβηση του TLR, καταλύοντας την ubiquitination του IRE1α και εμποδίζοντας την πρόσληψη πρωτεϊνικής φωσφατάσης 2A (PP2A), μια φωσφατάσης που αδρανοποιεί το IRE1α.

Η ενεργοποίηση του IRE1α με τη μεσολάβηση του TLR και ο ρόλος του στην παραγωγή προ-φλεγμονωδών κυτοκινών είναι αναμενόμενος με το ρόλο του XBP1 στην προ-φλεγμονώδη αντίδραση με τη μεσολάβηση μακροφάγων κατά τη βακτηριακή λοίμωξη [65].

Ωστόσο, αποτελέσματα από knockdown πειράματα σε μοντέλα, γεγονός που υποδηλώνει ότι το IRE1α μπορεί να ρυθμίσει την προφλεγμονώδη αντίδραση μέσω πρόσθετων στόχων [38].

Σημαντικό είναι ότι η διαγραφή του γονιδίου IRE1α ή η αγωγή με τον αναστολέα IRE1α-specific-4u8c μπορεί να καταστείλει σημαντικά την προ-φλεγμονώδη αντίδραση και την ανάπτυξη της ΡΑ σε ποντίκια [38].

Αυτές οι ανακαλύψεις εμπλέκουν ότι η ενεργοποίηση IRE1α με τη μεσολάβηση του TLR είναι ένας πιθανός θεραπευτικός στόχος για φλεγμονώδη ΡΑ».

Ποια είναι η επίδραση του Συστήματος Σηματοδότησης του UPR στις Φλεγμονώδεις και στις Μεταβολικές Ασθένειες

Η μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας των Aditya Dandekar και συνεργατών [13] με τίτλο: «Cross Talk Μεταξύ Στρες του Ενδοπλασματικού Δικτύου, του Οξειδωτικού Στρες, και της Φλεγμονή στην υγεία και τις ασθένειες», αναλύοντας τις μελέτες των Afrazi A, και συνεργατών  … O’Neill CM,  και συνεργατών [66-72] περιγράφει: «Η ανταπόκριση του ΕΔ στο στρες εμπλέκεται σε πολλές φλεγμονώδεις ασθένειες.

Η διασταυρούμενη σχέση μεταξύ της σηματοδότησης TLR4 και της σηματοδότησης του στρες του ΕΔ έχει αποδειχθεί σημαντική για τη φλεγμονή στα μοντέλα ΡΑ και νεκρωτικής εντεροκολίτιδας (NE) [38, 66].

Στο μοντέλο NE, η οδός του άξονα TLR4-Myd88 προκαλεί στρες στο ΕΔ του εντερικού επιθήλιου. TLR4 σηματοδότηση διεγείρει την ενεργοποίηση του κλάδου PERKCHOP της σηματοδότησης UPR, η οποία στη συνέχεια οδηγεί σε απόπτωση στα κύτταρα.

Ως φλεγμονώδες και εκκριτικό όργανο που λειτουργεί σε ένα μικροβιακό περιβάλλον, το εντερικό επιθήλιο είναι εξαιρετικά ευαίσθητο σε εξωκυτταρικές και ενδοκυτταρικές προκλήσεις και διαταραχές [ 67].

Η διαταραχή του συστατικού XBP1 του UPR καταστέλλει την ικανότητα του εντερικού επιθηλίου να επιλύσει το στρες του ΕΔ και οδηγεί σε αυθόρμητη εντερική φλεγμονώδη διαταραχή παρόμοια με την ανθρώπινη φλεγμονώδη νόσο του εντέρου [67, 68].

Η δυσλειτουργία του XBP1 αντιπροσωπεύει έναν γενετικό παράγοντα κινδύνου τόσο για τη νόσο του Crohn όσο και για την ελκώδη κολίτιδα [68, 69].

Τα κύτταρα ή οι ιστοί με φλεγμονώδη μεταβολικά χαρακτηριστικά ανταποκρίνονται σε υπερβολικές θρεπτικές ουσίες ή ενεργειακές διακυμάνσεις ενεργοποιώντας τα σήματα ενδοκυτταρικής καταπόνησης, συμπεριλαμβανομένων των συστατικών του συστήματος σηματοδότησης UPR, για να διευκολύνουν τη φλεγμονώδη αντίδραση [70].

Για παράδειγμα, η έκθεση των ανθρώπινων παγκρεατικών κυττάρων στο κορεσμένο φοινικικό οξύ προκαλεί στρες ΕΔ, ενεργοποίηση του NF-κB, και upregulation των κυτοκινών, συμπεριλαμβανομένων των IL-1β, TNF, IL-6, IL-8, CCL2, και CXCL1 [71].

Αυξημένα επίπεδα κυκλοφορούντων προ-φλεγμονωδών κυτοκινών, IL6 και IL1β, προκαλούν στρες ΕΔ σε νησίδες απομονωμένες από φυσιολογικά ποντίκια και ανθρώπους και προκαλεί δυσλειτουργία του παγκρέατικης  νησίδας[72]. Η έκθεση σε υψηλά επίπεδα IL-1β και IL-6 διατάραξε τις ενδοκυτταρικές αντιδράσεις ασβεστίου που διεγείρονται από τη γλυκόζη σε νησίδες, και αυτή η επίδραση ήταν πιο σοβαρή σε νησίδες από προ-διαβητικά ποντίκια [72].

Τα αυξημένα επίπεδα IL-1β και IL-6 διεγείρουν την απελευθέρωση ασβεστίου στο ΕΔ και αυξάνουν (upregulated) τους δείκτες στρες του ΕΔ GRP78/BiP, ATF4 και CHOP. Η αύξηση της ρύθμισης της φλεγμονής και της απόκρισης στο στρες του ΕΔ συσχετίζονται με μειωμένη έκκριση ινσουλίνης που διεγείρεται από τη γλυκόζη και αυξημένο θάνατο των κυττάρων της νησίδας σε προδιαβητικά ποντίκια db/db.

Πράγματι, η εξωγενής χορήγηση IL6 και IL-1β σε προδιαβητικά ποντίκια οδήγησε σε ελλείψεις στοn χειρισμό ασβεστίου και την έκκριση ινσουλίνης, γεγονός που υποδηλώνει ότι η συστηματική προ-φλεγμονώδης αντίδραση μπορεί να προκαλέσει δυσλειτουργία της νησίδας που σχετίζεται με το στρες στα πρώτα στάδια του διαβήτη τύπου 2 [72].

Ποιος είναι ο Ρόλος του Οξειδωτικού Στρες σε Διάφορες Παθήσεις;

Στη μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Sebastian Steven, και συνεργάτες [73] με τίτλο: «Αγγειακή φλεγμονή και οξειδωτικό στρες: Κύρια εναύσματα για καρδιαγγειακές παθήσεις», οι συντάκτες της μελέτης περιγράφουν: «Το οξειδωτικό στρες είναι ένας σημαντικός αιτιολογικός παράγοντας πολλών καρδιακών διαταραχών που σχετίζονται με την ηλικία και περιλαμβάνουν ισχαιμία/επαναιμάτωση, υπερτασικές καρδιακές παθήσεις, διαβήτη, κλπ. Αυτές οι καρδιαγγειακές διαταραχές παρουσιάζουν ενδογενή επίπεδα παραγόντων που προωθούν τη φλεγμονή, δηλαδή τις κυτοκίνες.

Οι επαγόμενες/αυξημένες οδούς σηματοδότησης που προκαλούνται/αυξάνονται από το οξειδωτικό στρες και τις ελεύθερες ρίζες οξυγόνου (ROS) στοχεύουν στα συστήματα που παράγουν ROS, όπως NADPH-oxidases και στο ενδοπλασματικό δίκτυο (ΕΔ, βλέπε παραπάνω) και των μιτοχονδρίων.

Η στενή σχέση μεταξύ φλεγμονής και ισορροπίας REDOX υποστηρίχθηκε επίσης από αναφορές για επιδεινωμένο φλεγμονώδη φαινότυπο απουσία αντιοξειδωτικών αμυντικών πρωτεϊνών (π.χ., υπεροξειδίου δισμουτάσης, ιμενογυγενάση-1 και υπεροξεδάση γλουταθειόνης) ή υπερέκφραση ελευθέρων ριζών οξυγόνου που παράγουν διάφορα ένζυμα (π.χ., Οξιδάση NADPH).

Η αξία της ανοσοδιαμόρφωσης για την θεραπεία της καρδιαγγειακής νόσου υποστηρίχθηκε πρόσφατα από κλινικές δοκιμές μεγάλης κλίμακας που κατέδειξαν μειωμένη καρδιαγγειακή θνησιμότητα σε ασθενείς με αθηροσκληρωτική νόσο όταν αντιμετωπίζονται με εξαιρετικά ειδικές αντιφλεγμονώδεις θεραπείες (π.χ. χρήση μονοκλωνικών αντισωμάτων κατά των κυτοκινών).

Τα σύγχρονα αντιδιαβητικά καρδιαγγειακά φάρμακα (π.χ., αναστολείς SGLT2, αναστολείς DPP-4 και ανάλογα GLP-1) φαίνεται να μοιράζονται αυτές τις ανοσοτροποποιητικές ιδιότητες και να εμφανίζουν ισχυρές αντιοξειδωτικές επιδράσεις, οι οποίες μπορεί να εξηγήσουν την επιτυχή μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου.

Τα κενά στην κατανόησή μας σχετικά με αυτό το θέμα αφήνουν αρκετό χώρο για ανακάλυψη. Οι περιορισμοί στη μεθοδολογία και την αξιολόγηση της οξειδωτικής-αντιοξειδωτικής κατάστασης του σώματος είναι ένα από τα σοβαρά μειονεκτήματα.

Ποια είναι η Ταξινόμηση της φλεγμονής;

Στη μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Palanisamy Arulselvan,και συνεργάτες [74] με τίτλο: «Ρόλος των αντιοξειδωτικών και των φυσικών προϊόντων στη φλεγμονή», οι συντάκτες της μελέτης περιγράφουν: «Τα στάδια της φλεγμονής εξαρτώνται από τη διάρκεια της διαδικασίας, καθώς και διάφορους ανοσολογικούς παράγοντες και η φλεγμονή έχει ταξινομηθεί σε δύο διαφορετικές κατηγορίες που είναι οξείες και χρόνιες διεργασίες».

Τι είναι η Οξεία φλεγμονή.

Στη μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Palanisamy Arulselvan,και συνεργάτες [74] με τίτλο: «Ρόλος των αντιοξειδωτικών και των φυσικών προϊόντων στη φλεγμονή», οι συντάκτες της μελέτης αυτής αναλύοντας τις μελέτες των Schmid-Schönbein G. W. … Serhan C. N. [75-84], περιγράφουν ότι: «Η οξεία φλεγμονή είναι μια σύντομη διαδικασία, που διαρκεί από λεπτά έως λίγες ημέρες, και τα κύρια χαρακτηριστικά της είναι η διαρροή πρωτεϊνών πλάσματος ή υγρού και η κίνηση των λευκοκυττάρων στην εξω-αγγειακή περιοχή [77].

Αυτές οι κυτταρικές και αγγειακές αντιδράσεις μεσολαβούν από χημικούς παράγοντες που παράγονται από το κύτταρα ή το πλάσμα και είναι υπεύθυνες για τα κλασικά κλινικά συμπτώματα της φλεγμονής, όπως οίδημα, ερυθρότητα, πόνος, αυξημένη θερμοκρασία στην περιοχή, και απώλεια της λειτουργίας.

Ακόμα κι αν μια φλεγμονώδης αντίδραση μπορεί να λάβει χώρα σε οποιοδήποτε ζημιογόνο ερέθισμα, το χαρακτηριστικό αυτής της διαδικασίας είναι η αντίδραση του αγγειακού συνδετικού ιστού [77].

Υπάρχουν τρία κύρια βήματα στις οξείες φλεγμονώδεις. Οι αντιδράσεις περιλαμβάνουν την αυξημένη ροή αίματος στην περιοχή της φλεγμονής, ακολουθούμενη από αγγειοδιαστολή και ενισχυμένη αγγειακή διαπερατότητα με διαρροή πλάσματος από τη μικροκυκλοφορία, και τη μετανάστευση των φαγοκυτταρικών λευκοκυττάρων στον περιβάλλοντα ιστό [75, 76, 77, 78].

Οι πρώτες μεταβολές που παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια της φλεγμονής είναι αλλαγές στην αγγειακή ροή και μεταβολές στο διαμέτρημα των μικρών αιμοφόρων αγγείων. Τα πρόσφατα παραγόμενα τριχοειδή αγγεία και τα μεγαλύτερα αρτηρίες ενισχύουν τη ροή του αίματος σε αυτή την περιοχή.

Οι προοδευτικές μεταβολές στο ενδοθήλιο ενισχύουν την αγγειακή διαπερατότητα του μικροαγγειακού συστήματος, προκαλώντας μια διαφυγή του υγρού στην εξωαγγειακή περιοχή [77]. Ο μειωμένος όγκος υγρού στον αυλό των αιμοφόρων αγγείων βελτιώνει το ιξώδες του αίματος και μειώνει το ρυθμό ροής.

Τέλος, μετά από αυτές τις αλλαγές στην κυκλοφορία του αίματος, αρχίζει η περιθωριοποίηση των λευκοκυττάρων και τα λευκοκύτταρα προσκολλώνται στο ενδοθήλιο, στην αρχή, κυλώντας και στη συνέχεια προσφύοντας. Στη συνέχεια, κινούνται μέσα από το αγγειακό τοίχωμα (διαμετακίνηση) στον διάμεσο ιστό.

Σε αυτό το στάδιο, επιτυγχάνεται ο κρίσιμος σκοπός της οξείας φλεγμονής, η οποία παρέχει λευκοκύτταρα και μεσολαβητές πλάσματος στην τραυματισμένη περιοχή [77, 78].

Με βάση τον τύπο της λοίμωξης (βακτήρια, ιός, παράσιτο, κ.λπ.) οι αισθητήρες, οι μεσολαβητές και οι ιστοί-στόχοι διαφέρουν κατά τη διάρκεια της φλεγμονώδους αντίδρασης [79].

Για παράδειγμα, τα βακτηριακά παθογόνα αναγνωρίζονται μέσω υποδοχέων του έμφυτου ανοσοποιητικού συστήματος, όπως οι υποδοχείς που μοιάζουν με διόδια (TLRs). Αυτοί εκφράζονται σε μακροφάγα που βρίσκονται μόνιμα στους ιστούς και διεγείρουν την παραγωγή φλεγμονωδών κυτοκινών (π.χ., TNF-α,IL-1β,και IL-6), χημειοκινών (π.χ., chemokine C-C motif ligand 2 and chemokine CXC motif ligand 8), και PGE2 [80].

Αυτές οι φλεγμονώδεις παραγωγές στη συνέχεια αντιδρούν στους ιστούς-στόχους που περιλαμβάνουν τοπικά αιμοφόρα αγγεία για την τόνωση της αγγειοδιαστολής, εξαγγείωση των ουδετερόφιλων και διαρροή πλάσματος στο μολυσμένο σημείο (οξεία φλεγμονή).

Στη συνέχεια, τα μακροφάγα που βρίσκονται στους ιστούς και τα μαστοκύτταρα βρίσκουν τα παθογόνα ακολουθεί η εξάλειψή τους. Αυτή η διαδικασία επικουρείται από συστατικά του πλάσματος και ξεκινά από τα αντισώματα και τα συστατικά τους [81, 82].

Οι εξαιρετικά ισχυροί μεσολαβητές και effectors δεν κάνουν διακρίσεις μεταξύ των μικροβιακών στόχων και των στόχων υποδοχής. Έτσι, η βλάβη στους ιστούς υποδοχής είναι αναπόφευκτη [81, 82].

Μια αποτελεσματική οξεία φλεγμονώδης αντίδραση έχει ως αποτέλεσμα την απομάκρυνση μολυσματικών παραγόντων που ακολουθείται από ένα στάδιο επισκευής και επίλυσης που διαμεσολαβείται μέσω μακροφάγων που βρίσκονται στους ιστούς [83].

Η μετατόπιση των δεικτών λιπιδίων από τις προφλεγμονώδεις προσταγλανδινές σε λιποξίνες, οι οποίες έχουν αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα, είναι ζωτικής σημασίας για τις αλλαγές από τη φλεγμονή στην ανάλυση.

Σε αυτό το στάδιο, οι λιποξίνες μειώνουν το ρόλο των ουδετερόφιλων και, εναλλακτικά, ενεργοποιούν το ρόλο των μονοκυττάρων, τα οποία εξαλείφουν τα νεκρά κύτταρα και ενεργοποιούν την αναδιαμόρφωση των ιστών.

Οι Protectins και οι resolvins αποτελούν μια άλλη κατηγορία δεικτών λιπιδίων εκτός από TGF-β  και άλλους αυξητικούς παράγοντες που παράγονται από τα μακροφάγα. Αυτά έχουν επίσης ζωτικό ρόλο στην επίλυση της φλεγμονής συμπεριλαμβανομένου του θεμελίου της επισκευής ιστών [83, 84].

Τι είναι η Χρόνια Φλεγμονή;

Στη μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Palanisamy Arulselvan,και συνεργάτες [74] με τίτλο: «Ρόλος των αντιοξειδωτικών και των φυσικών προϊόντων στη φλεγμονή», οι συντάκτες της μελέτης αυτής αναλύοντας τις μελέτες των Eaves-Pyles T., και συνεργατών … Iwaisako K., και συνεργατών [85-93], περιγράφουν ότι: «Η φλεγμονή είναι μια ζωτικής σημασίας απάντηση του ανθρώπινου ανοσοποιητικού συστήματος.

Παρ ‘όλα αυτά, η κατάσταση της χρόνιας φλεγμονής μπορεί να έχει αρκετές δευτερογενείς συνέπειες στη βιολογική ανταπόκριση που σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο χρόνιων ασθενειών και διαταραχών.

Η χρόνια φλεγμονή στον ιστό συμβαίνει συνήθως όταν φλεγμονώδεις αντιδράσεις είναι ελλείψει ενός πραγματικού ερεθίσματος.

Εμφανίζεται συνήθως μέσω λοιμώξεων που δεν επιλύονται είτε εντός ενδογενών μηχανισμών προστασίας είτε μέσω κάποιου άλλου μηχανισμού αντίστασης από τις άμυνες του ξενιστή [11].

Μπορούν επίσης να συμβούν από φυσικούς ή χημικούς παράγοντες, οι οποίοι δεν μπορούν να διαλυθούν, καθώς και από κάποιο είδος γενετικής ευαισθησίας.

Η εμμονή ξένων σωμάτων, οι συνεχείς χημικές εκθέσεις, η υποτροπιάζουσα οξεία φλεγμονή ή συγκεκριμένα παθογόνα είναι όλοι κρίσιμοι λόγοι για χρόνια φλεγμονή [12].

Η μοριακή και κυτταρική διαδικασία της χρόνιας φλεγμονής ποικίλλει και εξαρτάται από τον τύπο των φλεγμονωδών κυττάρων και του οργάνου [13].

Για παράδειγμα, στις δυτικές χώρες, η χρόνια ηπατική νόσος (CLD) σχετίζεται κυρίως με χρόνια ηπατίτιδα Β, λοίμωξη ηπατίτιδας C, μεταβολική νόσο, κατανάλωση αλκοόλ, την ηπατική βλάβη που προκαλείται από ναρκωτικά/τοξίνες ή/και αυτοάνοσες αιτίες, οι οποίες περιλαμβάνουν χολική νόσο με τη μεσολάβηση του ανοσοποιητικού συστήματος. Ως εκ τούτου, η CLD αποτελεί σημαντικό βάρος για τη δημόσια υγεία και αποτελεί κύρια αιτία παγκόσμιας νοσηρότητας και θνησιμότητας [14].

Η ηπατική φλεγμονή είναι ένας από τους κοινούς τύπους ηπατικών ασθενειών και είναι γνωστή ως ο κύριος οδηγός ηπατικής βλάβης των ιστών που συμβάλλει στην ινογένεση και το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα [15].

Η φλεγμονώδης αντίδραση σε όλη την CLD μπορεί να οδηγήσει στο έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα, το οποίο είναι το αρχικό βήμα του ανοσοποιητικού συστήματος του σώματος προς την εισβολή παθογόνων παραγόντων και είναι ζωτικής σημασίας για τη συνολική επιβίωση του σώματος υποδοχής.

Τα έμφυτα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος του ήπατος περιλαμβάνουν κύτταρα Kupffer, ουδετερόφιλα, μονοκύτταρα, δενδριτικά κύτταρα, φυσικά κύτταρα Τ δολοφόνων, και φυσικά κύτταρα δολοφόνων για να κινήσουν και να διατηρήσουν την ηπατική φλεγμονή μέσω της γενιάς κυτοκινών [16].

Μια άναρχη ισορροπία παραγωγής κυτοκινών μετά από τη ζημία συκωτιού μπορεί να οδηγήσει στο θάνατο των ηπατοκυττάρων, το οποίο συμβαίνει σε διάφορες οξείες και χρόνιες ασθένειες συκωτιού [17]. Η φλεγμονώδης διαδικασία που είναι πολύ ισχυρή ή αποτυγχάνει να φθάσει στο στάδιο επίλυσης θα γίνει χρόνια και θα οδηγήσει στην απώλεια της μεγάλης ποσότητας ηπατοκυττάρων, οδηγώντας σε βλάβη του παρεγχύματος του ήπατος [18].

Δεδομένου ότι myofibroblast μπορεί να αναγεννηθούν από τα ηπατικά βλαστοκύτταρα, τα οποία μπορούν να αντικατασταθούν από νεκρά ηπατοκύτταρα, αυτό μπορεί να οδηγήσει σε μια ανεπίλυτη φλεγμονώδη αντίδραση που μπορεί να τονώσει ινοτική / κυρωτική κατάσταση, που μπορεί να διακριθεί μέσω μιας αμετάκλητης μείωσης της ηπατικής λειτουργίας [19]. Ένα συνηθισμένο μοριακό χαρακτηριστικό της ηπατίτιδας είναι η παρουσία βλάβης του ηπατικού ιστού και των φλεγμονωδών κυττάρων.

Ποια είναι η Σχέση της Χρόνιας Φλεγμονή με τις Ασθένειες;

Στη μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Palanisamy Arulselvan,και συνεργάτες [74] με τίτλο: «Ρόλος των αντιοξειδωτικών και των φυσικών προϊόντων στη φλεγμονή», οι συντάκτες της μελέτης αυτής αναλύοντας τις μελέτες των Engler R., και συνεργατών … Colbert L. H., και συνεργατών [94-105], περιγράφουν ότι: «Η Φλεγμονή υπάρχει σε ασθενείς με λοιμώξεις, περιβαλλοντικές ασθένειες (έκθεση στον αμίαντο και εισπνοή καπνού, κ.λπ.), ασθένειες του ανοσοποιητικού συστήματος, και χρόνιες ασθένειες όπως ο διαβήτης, ουρική αρθρίτιδα, ρευματοειδής αρθρίτιδα, καρκίνος, και ούτω καθεξής.

Σήμερα, είναι επίσης προφανές ότι μια ποικιλία ασθενειών έχουν δείξει φλεγμονώδη αντίδραση, όπως φλεβικές και χρόνιες αρτηριακές ασθένειες [94-96], ισχαιμία του μυοκαρδίου [97, 98], νόσο του Alzheimer, το οξύ εγκεφαλικό επεισόδιο [96], ο καρκίνος και η αρτηριακή υπέρταση [99].

Εδώ και πολλές δεκαετίες, υπάρχει επίσης μια ποικιλία κλινικών παρατηρήσεων και μοριακών δεδομένων για φλεγμονή στην οστεοαρθρίτιδα [100, 101]. Επιπλέον, υπάρχουν ορισμένοι δείκτες φλεγμονής σε ασθενείς με κατάθλιψη [102]. Ο αριθμός των ασθενειών, οι οποίες σχετίζονται με μοριακούς μεσολαβητές της φλεγμονής, είναι μεγάλοι και επεκτείνονται.

Οι ερευνητές έχουν επίσης αποδείξει ότι η φλεγμονή σχετίζεται με την παχυσαρκία [101, 102] και την ανεπαρκή τυπική σωματική άσκηση [103].

Επί του παρόντος, η φλεγμονή έχει γίνει ένα ζωτικής σημασίας θέμα για τη μελέτη της ανθρώπινης ασθένειας.

Οι αντιφλεγμονώδεις ενώσεις, οι οποίες έχουν αποδειχθεί χρήσιμες σε μια συγκεκριμένη ασθένεια, θα μπορούσαν ενδεχομένως να αποδειχθούν χρήσιμες σε μια άλλη ασθένεια. Είναι ενδιαφέρον, θα μπορούσε να ανοίξει ένα τεράστιο φάσμα δυνατοτήτων παρέμβασης στη χρήση αντιφλεγμονωδών ενώσεων [104, 105].

Η Φλεγμονή και οι Μεταβολικές Διαταραχές

Στη μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Mohammad Hosein Farzaei, και συνεργάτες [106] με τίτλο: «Στόχευση της φλεγμονής με τα φλαβονοειδή: Νέα θεραπευτική στρατηγική για μεταβολικές διαταραχές», οι συντάκτες της μελέτης αυτής αναλύοντας τις μελέτες των Medzhitov R. … Houstis N., και συνεργατών [107-125], περιγράφουν ότι: «Η φλεγμονή είναι μια αμυντική στρατηγική που αναπτύχθηκε σε υψηλότερους οργανισμούς στην πυραμίδα της εξέλιξης, ως αντίδραση στις επιβλαβείς επιπτώσεις της βλάβης των ιστών, στην μικροβιακή λοίμωξη, και άλλες επιβλαβείς συνθήκες.

Είναι μια σημαντική ανοσολογική απάντηση από τον ξενιστή που βοηθά στην επισκευή των ιστών και την εξάλειψη των επιβλαβών ερεθισμάτων [107]. Ωστόσο, η μακροχρόνια φλεγμονή είναι συχνά επιβλαβής και μπορεί να προκαλέσει αρκετές μεταβολικές ασθένειες [108].

Επιπλέον, η υψηλή θερμιδική πρόσληψη σε συνδυασμό με τον ανενεργό τρόπο ζωής οδηγεί σε αυξημένη συχνότητα εμφάνισης παχυσαρκίας, διαβήτη τύπου 2 και καρδιαγγειακών παθήσεων, οι οποίες σχετίζονται με χρόνιες ασθένειες [109, 110, 111].

Ο μεταβολισμός και η φλεγμονή είναι αλληλένδετα. Μεταβολικές διαταραχές εμφανίζουν ένα ισχυρό φλεγμονώδες θεμέλιο, και η φλεγμονή συνδέεται επίσης με μεταβολικές αλλαγές (Εξέταση Βιοχημικής Γενετικής).

Η σύνθετη αλληλεπίδραση μεταξύ φλεγμονωδών και μεταβολικών οδών υπογραμμίζεται από τη βιολογική και λειτουργική ομοιότητα των μακροφάγων και των λιποκυττάρων. Και στους δύο τύπους κυττάρων, παρατηρείται παρόμοια γονιδιακή έκφραση.

Αρκετές πρωτεΐνες λιποκυττάρων εκφράζονται από τα μακροφάγα όπως ο ο υποδοχέας PPARγ, η πρωτεΐνη της αδιπονεκτίνης 2 (aP2) και η πρωτεΐνη δέσμευσης λιποκυττάρων/μακροφάγων λιπαρών οξέων (FABP). Επιπλέον, τα λιποκύτταρα εκφράζουν πολλά γονιδιακά προϊόντα «μακροφάγων», όπως την IL-6, τον TNF-α και τις μεταλλοπρωτεΐνες (MMPs) [112, 113].

Τα μονοκύτταρα στις περιοχές μόλυνσης διαφοροποιούνται στα μακροφάγα κάτω από την επίδραση του τοπικού περιβάλλοντος των κυτοκινών [114]. Με βάση τη λειτουργία και την έκφραση κυτοκινών, τα διαφοροποιημένα μακροφάγα ταξινομούνται ως μακροφάγα Μ1 και Μ2.

Τα μακροφάγα Μ1 παράγουν προ-φλεγμονώδεις κυτοκίνες όπως IL-1, IL-6 και TNF-α, οι οποίες έχουν ως αποτέλεσμα την κινητοποίηση των ουδετερόφιλων και βοηθούν στην έναρξη της έμφυτης ανοσολογικής απόκρισης κατά των παθογόνων παραγόντων.

Επιπλέον, τα κύτταρα Τ διεγείρονται από την αθροιστική δράση των προ-φλεγμονωδών κυτοκινών και των ligands τους. Τα μακροφάγα Μ1 και τα Τ λεμφοκύτταρα συνδέονται με χρόνια φλεγμονή σε μεταβολικές διαταραχές. Τα μακροφάγα M2 είναι αντιφλεγμονώδεις μεσολαβητές που συμμετέχουν στην επούλωση τραυμάτων και στην αγγειογονική διαδικασία [115].

Ο παράγοντας μεταγραφής NF-κB είναι ένας γνωστός φλεγμονώδης και ανοσολογικός μεσολαβητής που συνδέει τη φλεγμονή με μεταβολικές αντιδράσεις.

Βοηθά στην καλύτερη κατανόηση των μεταβολικών ασθενειών και παρέχει εικόνα για την ανάπτυξη θεραπευτικών στρατηγικών. Τα μοριακά μοτίβα που σχετίζονται με παθογόνα (PAMP) και οι κυτοκίνες ενεργοποιούν υποδοχείς επιφάνειας κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων των TLRs, οι οποίοι ξεκινούν μια οδό σηματοδότησης που ενεργοποιεί τον NF-κB [116].

Η NF-κΒ-ρυθμισμένη έκφραση γονιδίων είναι υπεύθυνη για τη διαφοροποίηση των διαφόρων τύπων κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος. Η συμμετοχή του NF-κB αποκαλύφθηκε σε τρεις κοινές μεταβολικές διαταραχές: αθηροσκλήρωση, παχυσαρκία και στην αντίσταση στην ινσουλίνη.

Τα εξωκυτταρικά ερεθίσματα ελέγχουν τη δραστηριότητα του NF-κB. Ο πυρηνικός εντοπισμός και η μεταγραφική λειτουργία του NF-κB εμποδίζεται με τον αναστολέα του  κΒ (ΙεκΒ).

Το IkB απομονώνει τον NF-κB στο κυτταρόπλασμα των εφησυχασμένων κυττάρων. Η αλληλεπίδραση της κυτοκίνης ή του PAMP με τους υποδοχείς της επιφάνειας των κυττάρων αρχίζει μια ακολουθία σηματοδότησης που ενεργοποιεί την κινάση του αναστολέα του συμπλέγματος κΒ (ΙΚ). Η φωσφορυλίωση του Ικ από το ΙΚ διεγείρει τη διάλυσή του που απελευθερώνει NF-κB και, κατά συνέπεια, το NF-κB κινείται μέσα στον πυρήνα και προωθεί τη μεταγραφή των γονιδίων-στόχων. Τα ευρήματα της έρευνας δείχνουν ότι το σύμπλεγμα IKKγ/IKKβ ξεκινά την έκφραση γονιδίων που ρυθμίζεται από το NF-κB downstream των TLRs και των υποδοχέων των κυτοκινών [116].

Τα περισσότερα εφησυχασμένα κύτταρα δεν εκφράζουν το IKK3, αλλά το NF-κB προκαλεί τη μεταγραφή downstream των φλεγμονωδών ερεθισμάτων [117].

Τα ευρήματα της έρευνας έδειξαν τη συμμετοχή της μη κανονικής κινάσης IKK3 στην παχυσαρκία που προκαλείται από τη διατροφή υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά. Σε απάντηση στις υπερβολικές θρεπτικές ουσίες, η έκφραση IKK3 αυξάνεται περίπου 40 φορές στα κύτταρα και τα διεισδυτικά μακροφάγα [118].

Τα IKK3-knockdown ποντίκια προστατεύονται από την προ-φλεγμονώδη ενεργοποίηση των οδών αυτών, την χρόνια φλεγμονή στο συκώτι και τον λιπώδη ιστό, και από την διατροφή-προκληθείσα αντίσταση ινσουλίνης λόγω της μικρότερης αύξησης βάρους και ενδεχομένως της ακατάλληλης παραγωγής κυτοκινών και της οδού σηματοδότησης [119, 120, 121, 122, 123].

Ως εκ τούτου, η IKK οικογένεια σηματοδότησης και του καταρράκτη που προκαλεί, εκτελεί μια ζωτική λειτουργία στην υπερδιατροφή που προκαλείται από την παχυσαρκία, καθώς και σε μεταβολικές ασθένειες.

Οι φλεγμονώδεις διεργασίες αναγνωρίζονται ικανές για να προκαλέσουν αθηροσκλήρωση. Η αθηροσκλήρωση αρχίζει με τη συσσώρευση υπερβολικών μη μεταβολισμένων λιποπρωτεϊνών στο αίμα.

Οι οξειδωμένες λιποπρωτεϊνές προκαλούν στα αγγειακά ενδοθήλια την απελευθέρωση χημειοκινών, την macrophage inflammatory protein-1α την MCP-1 (monocyte chemoattractant protein-1), τα οποία προσελκύουν λευκοκύτταρα στο σημείο φλεγμονής [119, 120].

Η συσχέτιση του οξειδωτικού στρες και της μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας με την φλεγμονή εμπλέκονται στον διαβήτη τύπου 2, οδηγώντας σε αντίσταση στην ινσουλίνη στα μυϊκά και στα λιποκύτταρα κύτταρα, καθώς και μειωμένη έκκριση ινσουλίνης από τα β κύτταρα των νησίδων Langerhans [122, 123].

Το οξειδωτικό στρες ενεργοποιεί τις οδούς NF-κB και c-Jun N-terminal κινάσης (JNK) και, ως εκ τούτου, δείχνει την ικανότητα των  ROS να προκαλούν αντίσταση στην ινσουλίνη [123, 124, 125].

Για περισσότερες πληροφορίες ανατρέξτε επίσης στην μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας με τίτλο: «Τα Αντιοξειδωτικά και οι Φυτοχημικές Ενώσεις και η Δυνητική τους Χρήση στο Μεταβολικό Σύνδρομο».

Η Φλεγμονή στον Διαβήτη και στην Αντίσταση στην Ινσουλίνη

Στη μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Mohammad Hosein Farzaei, και συνεργάτες [106] με τίτλο: «Στόχευση της φλεγμονής με τα φλαβονοειδή: Νέα θεραπευτική στρατηγική για μεταβολικές διαταραχές», οι συντάκτες της μελέτης αυτής αναλύοντας τις μελέτες των Wellen K.E., Hotamisligil G.S.  … Pickup J.C. και συνεργατών [126-156], περιγράφουν ότι: «Ο Σακχαρώδης Διαβήτης (DM) χαρακτηρίζεται ειδικά από μια μέτρια ή απόλυτη έλλειψη ινσουλίνης, που οδηγεί σε υπεργλυκαιμία [126]. Ο DM μπορεί να κατηγοριοποιηθεί σε γενικές γραμμές στον διαβήτη τύπου 1 και τύπου 2.

Το πρώτο είναι μια αυτοάνοση καταστροφή των ινσουλινοπαραγωγών κυττάρων β, και το δεύτερο προκαλείται από την αντίσταση στην ινσουλίνη σε συνδυασμό με την αποτυχία των  β κυττάρων να αντισταθμίσουν την αντίσταση αυτή [126].

Ο τύπος 2 DM (T2DM) είναι ένα πρόβλημα δημόσιας υγείας που πέτυχε την έκταση πανδημίας λόγω του αυξημένου ποσοστού επίπτωσης του. [127]. Ο T2DM μπορεί να προκαλέσει ποικίλες επιπλοκές, όπως νευροπάθεια, αμφιβληστροειδοπάθεια και νεφροπάθεια, καθώς και αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακών παθήσεων [128, 129]. Παράγοντες όπως η διατροφή, ο ανενεργός τρόπος ζωής, η παχυσαρκία, η ηλικία και η γενετική φέρονται να είναι υπεύθυνοι για την ανάπτυξη του DM και των επιπλοκών του [130].

Στην περίπτωση του διαβήτη τύπου 1, η ινσουλίνη ρυθμίζει το επίπεδο γλυκόζης στο αίμα σηματοδοτώντας τα κύτταρα να συλλαμβάνουν τη γλυκόζη (ζάχαρη) από την κυκλοφορία του αίματος, αλλά αυτή η πρόσληψη διακόπτεται από την καταστροφή των β  κυττάρων [131].

Αυτό οφείλεται τόσο στους περιβαλλοντικούς όσο και στους γενετικούς παράγοντες στο πλαίσιο ενός περιβάλλοντος καταπόνησης [132]. Το στρες ενεργοποιεί την παραγωγή αυτό-αντιγόνων όπως της ινσουλίνης, της φωσφατάσης της τυροσίνης, της αποκαρβοξυλάσης του γλουταμινικού οξέος και το αντιγόνο των κυττάρων νησίδας 69 από  β  κύτταρα [133, 134].

Αυτά τα αυτό-αντιγόνα αναγνωρίζονται από τα αυτο-αντισώματα και τα αυτο-αντιδραστικά κύτταρα Τ που παρέχουν την ειδικότητα στην αυτοάνοση καταστροφή [135, 136]. Η διείσδυση των μακροφάγων, των δενδριτικών κυττάρων και των CD4+ και CD8+ Τα κυττάρων, καθώς και η ισορροπία των CD4+ Th1/Th2, είναι υπεύθυνη για τη βλάβη των  β  κυττάρων.

Κύτταρα, όπως τα μακροφάγα, παρουσιάζουν τα πεπτίδια του αντιγόνου στα κυκλοφορούντα κύτταρα Τ μέσω των μορίων MHC στους παγκρεατικούς λεμφαδένες, οι οποίοι ενεργοποιούν τα κύτταρα Τ. Ο NF-κΒ εμπλέκεται στην ενεργοποίηση των κυττάρων Τ, των μονοκυττάρων και των δενδριτικών κυττάρων και ενεργοποιούνται από προ-φλεγμονώδεις κυτοκίνες [137]. Τα ενεργοποιημένα CD4+ Th1 T κύτταρα IL-2 και ιντερφερόνη-γ, τα οποία με τη σειρά τους ενεργοποιούν τα CD8+ Τ κύτταρα και άλλα μακροφάγα, τα οποία εκκρίνουν διάφορες φλεγμονώδεις κυτοκίνες, όπως η ιντερλευκίνη-1β  (IL-1β),το TNF-α και το ROS.

Αυτές οι φλεγμονώδεις κυτοκίνες διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην καταστροφή β-κυττάρων[138, 139]. Μεταξύ αυτών, η IL-1β  αναφέρθηκε ότι είναι η πιο καταστροφική, καθώς αναστέλλει τη μιτοχονδριακή λειτουργία του κυττάρου δημιουργώντας NO [140].

Διαπιστώθηκε ότι οι φλεγμονώδεις οδοί εμπλέκονται στην εξέλιξη του τύπου 1 και τύπου 2 DM. Ωστόσο, περαιτέρω μελέτες δείχνουν ότι διαφορετικές αιτιώδεις φλεγμονώδεις οδοί συνδέονται με κάθε τύπο DM.

Η αντίληψη της σύνδεσης της φλεγμονής με T2DM παρέχει μια συναρπαστική και νέα εικόνα για την καλύτερη κατανόηση της νόσου. Η φλεγμονή εμπλέκεται τόσο στην παθογένεση όσο και στις συνέπειες της νόσου.

Στο διαβήτη, οι πολυφαινόλες βρέθηκαν να διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην καταστολή των επιπέδων γλυκόζης στο αίμα, ενισχύοντας την αντιοξειδωτική κατάσταση στα παγκρεατικά κύτταρα και αυξάνοντας την ενεργοποίηση της PPARγ  [141].

Οι πιθανοί μηχανισμοί μέσω των οποίων οι πολυφαινόλες επηρεάζουν αυτή την κατάσταση αντιπροσωπεύουν διάφορες ιδιότητες, και δραστηριότητες όπως και τους αντιοξειδωτικούς μηχανισμούς και τις ελεύθερες ρίζες. Η συσχέτιση της φλεγμονής στη μεταβολική νόσο μπορεί να θεωρηθεί ως μια διαφοροποιημένη επαγόμενη έκφραση της προ-φλεγμονώδους κυτοκίνης TNF-α  στα λιποκύτταρα των παχύσαρκων ζώων.

Η σύνδεση του TNF-α  με τον διαλυτό υποδοχέα του έχει ως αποτέλεσμα τη μείωση της αντίστασης στην ινσουλίνη στα παχύσαρκα ζώα. Τα ευρήματα αυτά αποτελούν την γέφυρα σύνδεσης μεταξύ του αυξημένου επιπέδου έκφρασης και της συγκέντρωσης στο πλάσμα των προ-φλεγμονωδών κυτοκινών στην αντίσταση στην ινσουλίνη.

Η αντίσταση στην ινσουλίνη είναι μια περίπλοκη μεταβολική κατάσταση, η οποία προκαλεί έλλειψη ευαισθησίας στην ινσουλίνη, καθώς και downstream μεταβολικές δράσεις στις συγκεντρώσεις γλυκόζης στον ορό στους τρεις μεταβολικούς ιστούς, δηλαδή, το ήπαρ, το σκελετικό μυ και τον λευκό λιπώδη ιστό [142].

Η αντίσταση στην ινσουλίνη διαδραματίζει βασικό ρόλο στα μεταβολικά σύνδρομα και αποδείχθηκε επίσης ότι σχετίζεται με την μη αλκοολική λιπώδη ηπατική νόσο [143, 144]. Η φλεγμονώδης σηματοδότηση στοχεύει σε αυτή την οδό σηματοδότησης downstream του υποδοχέα ινσουλίνης, η οποία οδηγεί στην αντίσταση στην ινσουλίνη. Η  έκθεση του TNF-α στα κύτταρα ή τα αυξημένα ελεύθερα λιπαρά οξέα (FFA) διεγείρουν την ανασταλτική φωσφορυλίωση του υπολείμματος της σερίνης του IRS-1.

Αυτή η ανασταλτική φωσφορυλίωση μειώνει το επίπεδο φωσφορυλίωσης τυροσίνης του IRS-1 σε απάντηση στην ινσουλίνη, καθώς επίσης επηρεάζει τη δεσμευτική ικανότητά της στον υποδοχέα ινσουλίνης, οδηγώντας έτσι στην αναστολή της downstream σηματοδότησης και της επίδρασης της ινσουλίνης.

Η σύνδεση του TNF-α  στον υποδοχέα του ενεργοποιεί αρκετές οδούς σηματοδότησης, οι οποίες έχουν ως αποτέλεσμα την ενεργοποίηση πολλών παραγόντων μεταγραφής, όπως το NF-κB και τοJNK.

Μόλις ενεργοποιηθούν αυτοί οι παράγοντες μεταγραφής, προκαλούν φωσφορυλίωση του IRS-1 στην 307η θέση (σερίνη), και αυτό έχει ως αποτέλεσμα την ινσουλίνη-υποδοχέα-μεσολάβηση της φωσφορυλίωσης της τυροσίνης του IRS-1. Μια μελέτη για το ανθρώπινο ενδοθήλιο της ανθρώπινης αορτής έδειξε ότι το TNF-α  ρύθμισε μειωμένη φωσφορυλίωση τυροσίνης, καθώς και προς τα κάτω έκφραση του ίδιου του υποδοχέα ινσουλίνης [146].

Πρόσφατα, η IL-6 αναφέρθηκε ότι αναστέλλει τις οδούς σήματος ινσουλίνης στα ηπατικά κύτταρα. Αυτή η επίδραση σχετίζεται με τον καταστολέα της σηματοδότησης κυτοκινών-3 (SOCS-3), μια πρωτεΐνη που δείχνει μια συσχέτιση με τον υποδοχέα ινσουλίνης. Η IL-6 προκαλεί αναστολή της SOCS-3 αυτο-φωσφορυλίωσης, IRS-1 φωσφορυλίωσης στο υπόλειμμα τυροσίνης του, επίσης δεσμευτική συγγένεια μεταξύ της p85 υπομονάδας της φωσφοινοσιτίδης-3-κινάσης (PI3K) στον IRS-1, και στη συνέχεια ενεργοποίηση της οδού Akt. Αυτές οι επιδράσεις της IL-6 αναφέρονται τόσο σε in vitro κύτταρα HepG-2 όσο και σε in vivo ποντίκια [147].

Η IL-6, μια προ-φλεγμονώδης κυτοκίνη, που απελευθερώνεται από διάφορους ιστούς, και κυρίως στον λιπώδη ιστό, προκαλεί αντίσταση στην ινσουλίνη με την μείωση της ρύθμισης της έκφρασης του μεταφορέα γλυκόζης-4 (GLUT-4) και IRS-1.

Η προς τα μείωση της έκφρασης του GLUT-4 και IRS-1 οδηγείται από IL-6-μεσολάβηση και ενεργοποίηση της JAK-STAT σηματοδότησης μονοπάτι και αυξημένο επίπεδο SOCS-3 [148, 149].

Έτσι, η καταστολή του επιπέδου του ορού της IL-6 θα μπορούσε να βελτιώσει τις επιπλοκές της αντίστασης στην ινσουλίνη [150]. Άλλοι μηχανισμοί μέσω των οποίων IL-6 προκαλεί αντίσταση στην ινσουλίνη είναι αποκλεισμός της οδού PI3K, η μειωμένη σύνθεση γλυκογόνου με τη μείωση της έκφρασης του miRNA-200s, και upregulation του GATA-binding factor 2 [151, 152, 153].

Στην μελέτη τους οι Kim και συνεργάτες [153] πρότεινε ότι η αντίσταση του ανθρώπινου σκελετικού μυός στην ινσουλίνη είναι IL-6-οδηγείται και οδηγεί σε STAT-3-μεσολάβηση TLR-4 έκφραση γονιδίων. Η αντίσταση στην ινσουλίνη προκαλεί μείωση της αντιλιπολυτικής δράσης της ινσουλίνης, η οποία στη συνέχεια αυξάνει τη σύνθεση των ηπατικών τριγλυκεριδίων [154].

Επιπλέον, αναγνωρίζεται επίσης η συσχέτιση της χρόνιας φλεγμονής με την αντίσταση στην ινσουλίνη. Οι υπεύθυνοι μηχανισμοί μέσω των οποίων η χρόνια φλεγμονή προκαλεί T2DM δεν είναι καλά κατανοητοί και υπόκεινται σε περαιτέρω έρευνα.

Ωστόσο, διαπιστώθηκε ότι, σε παχύσαρκες συνθήκες, τα λιποκύτταρα συνθέτουν και εκκρίνουν προ-φλεγμονώδεις κυτοκίνες (IL-1, IL-6, και TNF-α),και εμπλέκονται σε διάφορες μεταβολικές οδούς που σχετίζονται με την αντίσταση στην ινσουλίνη, την παραγωγή ROS, τη δραστηριότητα της λιπάσης της λιποπρωτεΐνης λιπάσης και στη λειτουργία των αδιποκυττάρων [155]. Διαδραματίζουν, τόσο η ενεργοποιημένη έμφυτη όσο και η επίκτητη ανοσία, ζωτικό ρόλο στην παθογένεση του διαβήτη, με πειστικά δεδομένα ότι ο διαβήτης τύπου 2 περιλαμβάνει φλεγμονώδη συστατικά [156].

Για περισσότερες πληροφορίες ανατρέξτε επίσης στην μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας με τίτλο: «Τα Αντιοξειδωτικά και οι Φυτοχημικές Ενώσεις και η Δυνητική τους Χρήση στον Διαβήτη».

Η Φλεγμονή στην παχυσαρκία

Στη μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Mohammad Hosein Farzaei, και συνεργάτες [106] με τίτλο: «Στόχευση της φλεγμονής με τα φλαβονοειδή: Νέα θεραπευτική στρατηγική για μεταβολικές διαταραχές», οι συντάκτες της μελέτης αυτής αναλύοντας τις μελέτες των Semenkovich C.F., … Heymsfield S.B., Wadden T.A., [157-175], περιγράφουν ότι: «Η παχυσαρκία βρίσκεται στο κέντρο των μεταβολικών διαταραχών και σχετίζεται με αντίσταση στην ινσουλίνη, καρδιαγγειακή νόσο, αθηροσκλήρωση, διαβήτη τύπου 2, εκφυλιστικές διαταραχές, λιπώδη ηπατική νόσο, νόσο των αεραγωγών κ.α. [157].

Η φλεγμονή παρατηρείται συνήθως σε παχύσαρκους και υπέρβαρους ασθενείς. Η φλεγμονή που προκαλείται από την παχυσαρκία θεωρείται ως χαμηλής έντασης χρόνια φλεγμονή [158,159].

Ως αποτέλεσμα της φλεγμονής, οι λιπώδης ιστοί απελευθερώνουν πολλούς φλεγμονώδεις μεσολαβητές. Σε πολλές μελέτες, οι συγκεντρώσεις των φλεγμονωδών βιοδεικτών στο πλάσμα βρέθηκαν να είναι σημαντικά υψηλότερες από τις φυσιολογικές, σε σχέση με μη παχύσαρκα άτομα [160, 161].

Τα μακροφάγα και τα λιποκύτταρα εκκρίνουν διάφορες πρωτεΐνες που ρυθμίζουν συνολικά μεταβολικά μονοπάτια, συμπεριλαμβανομένης της αποθήκευσης λίπους [162, 163].

Ο πρώτος μοριακός σύνδεσμος μεταξύ φλεγμονής και παχυσαρκίας είναι το TNF-α. Είναι ακόμα κάπως ασαφές ποιοι παράγοντες προκαλούν την έκφραση του TNF-α. Μελέτες υποδεικνύουν ότι τα διαιτητικά λιπαρά οξέα (FA), όπως αυτά της μακράς αλύσου, θαλάσσιας προέλευσης n-3 FA, προκαλούν αντι-αθηρογόνες και αντι-φλεγμονώδεις επιδράσεις [164]. Μπορεί να ειπωθεί ότι το επίπεδο του TNF-α  ρυθμίζεται από τη διατροφή και, πιο συγκεκριμένα, μπορεί επίσης να ενισχυθεί μόνο με υπερινσουλιναιμία [165].

Αυτή η φλεγμονώδης κυτοκίνη εκκρίνεται κυρίως από τα μονοκύτταρα και τα μακροφάγα. Η ενεργοποίηση του υποδοχέα TNF-α έχει ως αποτέλεσμα την διέγερση της σηματοδότησης NF-κΒ μέσω του αναστολέα της  κΒ κινάσης  β  (Ikkβ)[166].

Η οικογένεια NF-κB/Rel περιλαμβάνει τον NF-κB1 (p50/p105), τον NF-κB2 (p52/p100), το p65 (RelA), το RelB και το c-Rel [167]. Αυτά τα μόρια αντιπροσωπεύουν μια οικογένεια παραγόντων μεταγραφής που βρίσκονται συνήθως στο κυτταρόπλασμα σε ανενεργή κατάσταση. Συνδέονται με μια ρυθμιστική πρωτεΐνη από τους αναστολείς της οικογένειας των πρωτεϊνών  κΒ (IkB), η οποία περιλαμβάνει ικβγ, Iκββ, Iκβα, Ικ. Β, ΙκΒε και Bcl-3 σε όλα τα ανώτερα σπονδυλωτά [168].

Σε απάντηση στα πολλαπλά ερεθίσματα των φλεγμονωδών κυτοκινών, το ΙκΒα, το οποίο συνδέεται με το p50-p56 ως ετερόδιμερές και το p50 ομοδιμερές, που είναι φωσφοφυλλοιομένο από το ΙΚ. Το συγκρότημα ΙΚ αποτελείται από τουλάχιστον τρεις υπομονάδες, δηλαδή τις κινάσες IKKα, IKKβκαι IKKγ  [167, 169].

Το IKK φωσφορυλιώνει το ικΒα  ειδικά στο υπόλειμμα σερίνης στο Ν-αμίνο τέλος, το οποίο στη συνέχεια μειώνεται διαδοχικά και υποβαθμίζεται επιλεκτικά από το πρωτεόσωμα 26S, απελευθερώνοντας έτσι το NF-κΒ [170]. Το ελεύθερο NF-κΒ συνδέεται έπειτα με τα στοιχεία ενισχυτή κΒ των γονιδίων στόχων και προκαλεί τη μεταγραφή των προ-φλεγμονωδών γονιδίων [167, 171].

Επιπλέον, μελέτες προτείνουν την συμβολή ορισμένων σχετικών διαμεσολαβητών. Οι αδιποκίνες, όπως η λεπτίνη, η αδιπονεκτίνη, η IL-6, και ο TNF-α  επηρεάζουν ιδιαίτερα τον μεταβολισμό των λιποκυττάρων και τη χρήση της ινσουλίνης και, ως εκ τούτου, παρουσιάζουν μια ισχυρή συσχέτιση με την παχυσαρκία και τη σχετική μεταβολική νόσο [172].

Ωστόσο, η φλεγμονή που προκαλείται από την παχυσαρκία είναι χαμηλής έντασης και υποστηρίζεται κυρίως από χαμηλές συγκεντρώσεις φλεγμονωδών κυτοκινών.

Παρατηρήθηκε ότι, η φλεγμονή που προκαλείται από την παχυσαρκία παρουσιάζει παρόμοια χαρακτηριστικά στις μοριακές πτυχές της με την αθηροσκλήρωση όπως αυτή τεκμαίρεται από την διαταραχή του μεταβολισμού των λιπιδίων και την αντίσταση στην ινσουλίνη.

Η φλεγμονή που προκαλείται από την παχυσαρκία υπολογίζεται ως μία από τις σημαντικότερες επιπλοκές του μεταβολικού συνδρόμου [173, 174, 175].

Αξίζει να σημειωθεί ότι τα αναφερόμενα ευρήματα καταδεικνύουν σαφώς τη συμμετοχή και τη σημασία των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος σε φλεγμονή που προκαλείται από την παχυσαρκία.

Για περισσότερες πληροφορίες ανατρέξτε επίσης στην μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας με τίτλο: «Τα Αντιοξειδωτικά και Φυτοχημικές Ενώσεις και η Δυνητική τους χρήση στην Παχυσαρκία».

Η Φλεγμονή στην λιπώδη νόσο του ήπατος

Στη μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Mohammad Hosein Farzaei, και συνεργάτες [106] με τίτλο: «Στόχευση της φλεγμονής με τα φλαβονοειδή: Νέα θεραπευτική στρατηγική για μεταβολικές διαταραχές», οι συντάκτες της μελέτης αυτής αναλύοντας τις μελέτες των Benedict M., και συνεργατών … Zeng L., και συνεργατών [176-204], περιγράφουν ότι: «Η λιπώδης ηπατική νόσος, που προσδιορίζεται επίσης ως ηπατική στεάτωση, προκαλείται από τη συσσώρευση διαφόρων λιπαρών οξέων, κυρίως τριγλυκεριδίων, στο ήπαρ [176]. Τα ελεύθερα λιπαρά οξέα (FFAs) είναι ο κυρίαρχος τύπος λιπιδίων στο ήπαρ (σχεδόν τα δύο τρίτα των λιπιδίων).

Η συσσώρευση λιπιδίων στο ήπαρ είναι γνωστό ότι προκύπτει από αυξημένη de novo ηπατική λιπογένεση, την λιπόλυση από τον σπλαχνικό λιπώδη ιστό, την μειωμένη έκκριση της λιποπρωτεΐνης των τριγλυκεριδίων και την οξείδωση των ελεύθερων λιπαρών οξέων [177].

Η συσώρευση των λιπιδίων και ένα περιβάλλον στρες στα μιτοχόνδρια των ηπατικών κυττάρων οδηγούν στην παραγωγή TNF-α  και ROS, τα οποία συμβάλλουν περαιτέρω στη φλεγμονή [178].

Η φλεγμονή αποτελεί αναπόσπαστο μέρος σχεδόν όλων των οξέων και χρόνιων ηπατικών διαταραχών, συμπεριλαμβανομένων των λιπωδών ηπατικών διαταραχών, όπως η αλκοολική ηπατική νόσο (ALD) και η μη αλκοολική λιπώδης ηπατική νόσο (NAFLD).

Οι προ-φλεγμονώδεις κυτοκίνες ρυθμίζουν σημαντικά χαρακτηριστικά των ηπατικών διαταραχών, συμπεριλαμβανομένης της φάσης οξείας αντίδρασης, της οξείας ηπατικής ανεπάρκειας, της χολόστασης, της υπερ-γαμμασφαιριναιμίας, της στεάτωσης και της ανάπτυξης της ίνωσης [179, 180].

Η απόκριση οξείας φάσης ρυθμίζεται σε κρίσιμη κατάσταση από φλεγμονώδεις κυτοκίνες. Ένα από τα ιδιαίτερα χαρακτηριστικά πολλών χρόνιων ηπατικών διαταραχών είναι η στείρα φλεγμονή, ειδικά στην ALD και στην NAFLD [181]. Φλεγμονώδεις κυτοκίνες, π.χ., IL-1ομγενή μέλη (IL-1 αα, IL-1β,IL-1Rα,IL-18, IL-33, IL-36, IL-37 και IL-38), σχετίζονται με τη ρύθμιση της αθηροσκλήρωσης, της αντίστασης στην ινσουλίνη και της φλεγμονής των λιπών ιστών, τα οποία είναι κοινά χαρακτηριστικά του NAFLD [182, 183].

Η παχυσαρκία και η αντίσταση στην ινσουλίνη είναι και οι δύο καταστάσεις που είναι υπεύθυνες για τη συσσώρευση λιπιδίων και τη φλεγμονή του ήπατος [184]. Η έκφραση των δύο σημαντικότερων προ-φλεγμονωδών κυτοκινών, του TNF-α  και της IL-6, ενισχύεται από την αύξηση του λίπους και της αντίστασης στην ινσουλίνη στο σώμα [185].

Το πιο προσβεβλημένο κυτταρικό οργανίδιο σε αυτή τη νόσο της ηπατικής στεάτωσης είναι το ενδοπλασματικό δίκτυο (Βλέπε παραπάνω), του οποίου η ενεργοποίηση συνδέεται άμεσα με την κατάσταση ανθεκτικότητας στην ινσουλίνη [186].

Πολλοί παράγοντες, όπως η ανώμαλη συγκέντρωση του ROS, η ανισορροπία του Ca2+, και η συσσώρευση των ξεδιπλωμενών πρωτεϊνών, οδηγούν στην ενεργοποίηση της endonuclease inositol-requiring protein 1 [187]. Η διέγερση της πρωτεϊνικής κινάσης και η έκκριση FFAs από τον λιπώδη ιστό προκαλούν JNKs ή στρες ενεργοποιούμενες πρωτεϊνικές κινάσες (SAPKs). Η διέγερση JNK διαμεσολαβείται από διάφορους παράγοντες, συμπεριλαμβανομένου του TNF-α, της IL-1, του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGF), του αυξητικού παράγοντα του όγκου ββ  (TGF-β) και των ROS[1488].

Η ενεργοποιημένη JNK σηματοδοτεί τη συσσώρευση μακροφάγων, την έκφραση των normal T-cell, και την έκκριση AP-1 και IL-8, τα οποία συμβάλλουν περαιτέρω στις φλεγμονώδεις καταστάσεις [189].

Το στρες του ενδοπλασματικού δικτύου (EΔ, βλέπε παραπάνω) προκαλεί άμεσα την ενεργοποίηση της κινάσης IκΒ, ενώ η κινάση MAP, όπως η NF-κΒ-επαγώμενη κινάση, διαδραματίζει έμμεσο ρόλο. Η φωσφορυλίωση του ΙΚα και του ΙΚβ  διεγείρει την έκφραση του NF-κΒ και προωθεί το ετερο-σύμπλεγμα NF-κΒp65–p50. Το σύμπλεγμα αλληλοεπιδρά με τους φλεγμονώδεις καταρράκτες μέσω της μεταγραφής προ-φλεγμονωδών μορίων, όπως ΝΟ, μόρια πρόσφυσης, κυκλοοξυγονάσεις (COX), κυτοκίνες (IL-6, IL-1β, TGF-β, και TNF-α) και χημειοκίνες [190].

Η Φλεγμονή στην Οξεία αλκοολική ηπατίτιδα (AAH)

Αλκοολική ηπατική νόσο (ALD) χαρακτηρίζεται από ποικίλα μεταβολικά χαρακτηριστικά, συμπεριλαμβανομένων της ουδετεροφιλίας, της ανορεξίας, του πυρετού, του μυϊκού καταβολισμού, της ενεργοποίησης των μονοκυττάρων και μακροφάγων, αλλαγμένο μεταβολισμό των μικροθρεπτικών μετάλλων.

Η IL-1 και ο TNF-α  φαίνεται ότι συμμετέχουν στις περισσότερες από αυτές τις διαδικασίες [182]. Η οξεία αλκοολική ηπατίτιδα (AAH) ήταν η πρώτη ασθένεια που χαρακτηρίστηκε από αύξηση της δραστικότητας IL-1 στον ορό. Ο πυρετός και η ουδετεροφιλία είναι τα διακριτικά κλινικά χαρακτηριστικά της AAH [191]. Οι ασθενείς με σοβαρή AAH έχουν πολύ υψηλή (σχεδόν 10 φορές) δραστηριότητα IL-1 στον ορό.

Η AAH είναι από τις πρώτες ασθένειες στις οποίες ανιχνεύθηκαν αυξημένα επίπεδα TNF-α  [192]. Τα επίπεδα του TNF-α και των διαλυτών υποδοχέων του παράγοντα αυτού συσχετίζονται άμεσα με ενδοτοξαιμία, μειωμένη εντερική διαπερατότητα και θνησιμότητα.

Η έκφραση IL-8 στον ορό βρίσκεται υπό τον άμεσο έλεγχο των IL-1 και TNF-α. Ως εκ τούτου, τα επίπεδα IL-8 στον ορό συσχετίζονται με τη διάγνωση ασθενών με AAH. Δεδομένου ότι η IL-8 είναι υπεύθυνη για την πρόσληψη ουδετερόφιλων στο ήπαρ, η ηπατική του έκφραση συσχετίζεται με την εξέλιξη των ασθενών με αλκοολική ηπατίτιδα (AH) [193].

Οι ασθενείς με ALD εμφανίζουν αυξημένα επίπεδα προφλεγμονώδους κυτοκίνης IL-18 στον ορό, καθώς και σε μονοπυρηνικά κύτταρα περιφερικού αίματος. Τα υψηλότερα επίπεδα IL-18 ορού και ο φυσικός ανταγωνιστής της, η δεσμευτική πρωτεΐνη IL-18 (IL-18BP), σχετίζονται με τη θνησιμότητα στην AAH [194].

Ένα αυξημένο επίπεδο IL-17, μια άλλη φλεγμονώδης κυτοκίνη που επηρεάζει την πρόσληψη ουδετερόφιλων, παρατηρείται επίσης στην ανθρώπινη ALD. Το επίπεδό της συσχετίζεται άμεσα με φλεγμονή του ήπατος [195].

Η έρευνα για την ALD αποκάλυψε ότι η AAH είναι μια διαταραχή με γνώμονα την κυτοκίνη, που χαρακτηρίζεται από την ανιχνεύσιμη ποσότητα πολλών προ-φλεγμονωδών μεσολαβητών στη συστηματική κυκλοφορία. Ως εκ τούτου, η στόχευση της οδού των κυτταροκινών θα μπορούσε να είναι μια ακόμη στρατηγική για θεραπευτική παρέμβαση [179].

Η φλεγμονή στην NAFLD

Το NAFLD μπορεί να οριστεί ως συλλογή λίπους (>5%) σε ηπατοκύτταρα χωρίς την πρόσληψη υπερβολικής αλκοόλης [196 197]. Περισσότερο από το 30% του πληθυσμού του δυτικού κόσμου επηρεάζεται από αυτή την ασθένεια, ιδιαίτερα ο παχύσαρκος πληθυσμός (76%) και οι T2DM (50%) ασθενείς.

Η παθογένεση της NAFLD είναι πολύπλοκη και ασκεί την επιβλαβή επίδρασή της στα ηπατικά κύτταρα μέσω δύο μηχανισμών, δηλαδή συσσώρευσης λιπαρών οξέων στα ηπατικά κύτταρα και οξειδωτικής βλάβης με τη μεσολάβηση του στρες στα ηπατοκύτταρα [198].

Η συσσώρευση τριγλυκεριδίων στα ηπατικά κύτταρα συμβαίνει είτε λόγω υπερβολικής πρόσληψης κορεσμένων λιπαρών οξέων και παχυσαρκίας είτε λόγω υπεργλυκαιμίας και υπερινσουλιναιμίας όπως στην περίπτωση της αντίστασης στην ινσουλίνη [199].

Υπεργλυκαιμία και υπερινσουλιναιμία upregulate την έκφραση carbohydrate response element-binding protein (ChREBP) and sterol regulatory element-binding protein (SREBP-1c), αντίστοιχα. Αυτό με τη σειρά του ενεργοποιεί την έκφραση των γονιδίων που σχετίζονται με τη σύνθεση FFA και μειώνει επίσης την β-οξείδωση των λιπαρών οξέων [200].

Η Φλεγμονώδης βλάβη στα ηπατικά κύτταρα έχει ως αποτέλεσμα την αυξημένη έκφραση του PPAR-γ, των οποίων η έκφραση οδηγεί στη συσσώρευση των FFA στο ήπαρ. Ο υποδοχέας ήπατος Χ (LXR) upregulates η έκφραση του SREBP-1c και chREBP, τα οποία είναι γονίδια που εμπλέκονται στη σύνθεση FFA, κάτι που οδηγεί σε στεάτωση [201].

Το οξειδωτικό στρες είναι ο δεύτερος μηχανισμός μέσω του οποίου η NAFLD βλάπτει το ήπαρ. Κατά τη διάρκεια της φλεγμονής του ήπατος, τα ηπατοκύτταρα και τα φλεγμονώδη κύτταρα εκκρίνουν κυτοκίνες, όπως IL-6, TNF-ακαι ROS. [198].

Όλες αυτές οι δραστηριότητες ενεργοποιούν τα ηπατικά ενδοθηλιακά κύτταρα, τα οποία αυξάνουν την έκφραση κυτοκινών και ενεργοποιούν τελικά τα ηπατικά stellate κύτταρα, τα οποία προκαλούν φαινοτυπικές αλλαγές που σχετίζονται με προ-ινωδογόνες και προ-φλεγμονώδεις λειτουργίες [202].

Η υπερβολική συσσώρευση λιπιδίων οδηγεί σε τραυματισμό των ηπατοκυττάρων και ενεργοποιεί μια φλεγμονώδη αντίδραση, αυξάνοντας τον κίνδυνο ηπατικής νόσου [203].

Η ανοσολογική απόκριση του ήπατος σχηματίζεται από κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, όπως δενδριτικά κύτταρα (DCs), natural killer cells (NK), Kupffer cells, ουδετερόφιλα, μονοκύτταρα, και NK Τ κύτταρα (NKT). Αυτά τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος αρχίζουν και διατηρούν ηπατική φλεγμονή μέσω ενός συγκροτήματος χημειοκινών και κυτοκινών, ειδικά της IL -1β  και του TNF, καθώς και των ROS [204].

Η ενεργοποίηση της ηπατικής φλεγμονής, όπως αναφέρθηκε παραπάνω, προκαλείται από τη συσσώρευση μολυσματικού και μη μολυσματικού υλικού, το οποίο παράγεται κατά τη διάρκεια του τραυματισμού των κυττάρων και από τους υποδοχείς pattern recognition receptors (PRRs).

Οι υποδοχείς PRRs περιλαμβάνουν NLRs, C-type lectin receptors (CLRs), TLRs, και αρκετοί άλλους υποδοχείς [205]. Στην παθολογική κατάσταση της NAFLD, η συσσώρευση λιπαρών οξέων προκαλεί φλεγμονώδεις καταρράκτες στα ηπατοκύτταρα, γεγονός που έχει ως αποτέλεσμα την ενεργοποίηση του caspase-1, καθώς και την παραγωγή TNF-α  και IL-1β.

Μεταξύ των διαφόρων NLRs, το inflammasome NLRP3 είναι γνωστό ως βασικός παράγοντας που συμβάλλει στην παθολογική ανάπτυξη των φλεγμονωδών ασθενειών. Το φλεγμονόσωμα NLRP3 εμπλέκεται στην ενεργοποίηση της πρωτεΐνης apoptosis-associated speck like protein to CARD (ASC) που σχετίζεται με την απόπτωση, το οποίο μπορεί να οδηγήσει στην απελευθέρωση προ-φλεγμονωδών κυτοκινών, όπως IL-1β  και IL-18. Αυτό  οδηγεί    στην  ανάπτυξη της NAFLD [198, 206].

Ποια είναι η Συμβολή της Φλεγμονής στους Καρδιαγγειακούς και Παράγοντες Κινδύνου και στο Παγκόσμιο Βάρος της Νόσου;

Στη μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Sebastian Steven, και συνεργάτες [73] με τίτλο: ««Αγγειακή φλεγμονή και οξειδωτικό στρες: Κύρια εναύσματα για καρδιαγγειακές παθήσεις», αναλύοντας τις μελέτες των Becker L., και συνεργατών … Hansson G. K. [207-226], οι συντάκτες της μελέτης περιγράφουν: «Ενδοθηλιακή (αγγειακή) δυσλειτουργία είναι μια πρώιμη συσχέτιση για στεφανιαία νόσο στον άνθρωπο [207] και εμφανίζεται σε πολλές χαμηλού βαθμού φλεγμονώδεις ασθένειες, συμπεριλαμβανομένης της ρευματοειδούς αρθρίτιδας [208, 209] (για περισσότερες πληροφορίες ανατρέξτε στην μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας με τίτλο: «Τα Αντιοξειδωτικά και οι Φυτοχημικές Ενώσεις και η Δυνητική τους Χρήση στην Ρευματοειδή Αρθρίτιδα), ψωρίαση (για περισσότερες πληροφορίες ανατρέξτε στην μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας με τίτλο: «Τα Αντιοξειδωτικά και η Δυνητική τους χρήση στην Ψωρίαση») [210], και διαβήτη τύπου 2 [211] (για περισσότερες πληροφορίες ανατρέξτε στην μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας με τίτλο: «Τα Αντιοξειδωτικά και οι Φυτοχημικές Ενώσεις και η Δυνητική τους Χρήση στον Διαβήτη» και έτσι επιταχύνει την αθηροσκλήρωση και προκαλεί καρδιαγγειακή θνησιμότητα.

Ενδοθηλιακή δυσλειτουργία βρίσκεται επίσης σε σοβαρές φλεγμονώδεις καταστάσεις[207]. Η μελέτη PROVE IT-TIMI 22 κατέδειξε ότι τα υψηλά επίπεδα CRP σε ασθενείς με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο προέβλεπαν θάνατο από έμφραγμα του μυοκαρδίου [212], η οποία προσθέτει περαιτέρω υποστήριξη στην εντυπωσιακή συσχέτιση που διαπιστώθηκε μεταξύ φλεγμονής και αυξημένου κινδύνου καρδιαγγειακής νόσου (που αναθεωρήθηκε στις μελέτες [213–215]) και παρέχει επίσης ισχυρά στοιχεία για στενή αλληλεπίδραση μεταξύ φλεγμονής, οξειδωτικού στρες και της REDOX σηματοδότησης, παρουσιάζοντας ένα πλούσιο πεδίο για μελλοντική έρευνα.

Η φλεγμονή διαδραματίζει επίσης κεντρικό ρόλο σε νευροεκφυλιστικές διεργασίες όπως η νόσος του Alzheimer [216-218] και η νόσος του Πάρκινσον [219, 220] (για περισσότερες πληροφορίες ανατρέξτε στην μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας με τίτλο: «Η Νευροπροστατευτική Επίδραση των Αντιοξειδωτικών και των Φυτοχημικών Ενώσεων στην Θεραπεία των Διαταραχών Μνήμης, της νόσου Alzheimer (AD) και στις Νευροεκφυλιστικές Νόσους»). Κατά συνέπεια, οι φλεγμονώδεις διαταραχές αποτελούν σημαντική πρόκληση για τα συστήματα υγειονομικής περίθαλψης και τις κοινωνίες σε όλο τον κόσμο.

Η Μελέτη παγκόσμιου βάρους των ασθενειών (GBD) από το 2012 δείχνει μια σημαντική μετατόπιση στους παράγοντες που επηρεάζουν το προσδόκιμο ζωής από τις μεταδοτικές παιδικές ασθένειες προς τις μη μεταδοτικές ασθένειες που είναι κοινές στην ηλικία [221, 222]. Αυτή η μελέτη διαπίστωσε επίσης ότι συλλογικά, η υπέρταση, η ισχαιμική καρδιακή νόσος, το κάπνισμα, και η εγκεφαλοαγγειακή νόσος αντιπροσώπευαν περισσότερο από το 50% των παγκόσμιων θανάτων.

Αυτές οι ασθένειες και οι παράγοντες κινδύνου είναι επίσης οι κύριες αιτίες της πρόωρης θνησιμότητας και ευθύνονται για περισσότερο από το 20% των ετών ζωής που χάνονται λόγω σοβαρής αναπηρίας [221, 222].

Σύμφωνα με μια πιο πρόσφατη ενημέρωση του GBD, ο διαβήτης και οι σχετικές μεταβολικές ασθένειες αντιμετωπίζουν συνεχή αύξηση του επιπολασμού καθώς και της επίπτωσης τους (για περισσότερες πληροφορίες ανατρέξτε στην μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας με τίτλο: «Τα Αντιοξειδωτικά και οι Φυτοχημικές Ενώσεις και η Δυνητική τους Χρήση στον Διαβήτη»).

Ο διαβήτης (υψηλή γλυκόζη αίματος νηστείας), η υπερλιπιδαιμία (υψηλή ολική χοληστερόλη) και η παχυσαρκία (υψηλός δείκτης μάζας σώματος) κατατάσσονται στις θέσεις 3, 4 και 7, αντίστοιχα, στον κατάλογο των κορυφαίων παραγόντων κινδύνου για την υγεία [223] για περισσότερες πληροφορίες ανατρέξτε στις μελέτες ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας με τίτλο: «Τα Αντιοξειδωτικά και οι Φυτοχημικές Ενώσεις και η Δυνητική τους Χρήση στον Διαβήτη» και «Τα Αντιοξειδωτικά και Φυτοχημικές Ενώσεις και η Δυνητική τους χρήση στην Παχυσαρκία»).

Το γεγονός ότι οι 4 παράγοντες κινδύνου που σχετίζονται με προβλήματα εγκεφαλο/καρδιαγγειακής υγείας και 3 παράγοντες καρδιομεταβολικού κινδύνου εντοπίστηκαν μεταξύ των κύρια αιτίων της παγκόσμιας θνησιμότητας υπογραμμίζει τη σημασία της κατάλληλης καρδιαγγειακής θεραπείας.

Αν και οι φλεγμονώδεις διεργασίες δεν αναφέρονται ρητά στη Μελέτη Παγκόσμιου Φορτίου Ασθενειών (μόνο οι λοιμώξεις του κατώτερου αναπνευστικού αναφέρονται μεταξύ των 14 σημαντικότερων παραγόντων κινδύνου για παγκόσμιους θανάτους [221, 222], η συμβολή των δυσρυθμιζόμενων ανοσολογικών αποκρίσεων και της χρόνιας (χαμηλού βαθμού) φλεγμονής στην αθηροσκλήρωση και στη συνέχεια στην ανάπτυξη και εξέλιξη καρδιαγγειακών παθήσεων είναι καλά αποδεκτή και τεκμηριωμένη [224–226].

Αυξημένος επιπολασμός καρδιαγγειακών παθήσεων σε μεγαλύτερη ηλικία

Στη μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Sebastian Steven, και συνεργάτες [73] με τίτλο: ««Αγγειακή φλεγμονή και οξειδωτικό στρες: Κύρια εναύσματα για καρδιαγγειακές παθήσεις», αναλύοντας τις μελέτες των Kelly D. T. Paul … Jousilahti P., και συνεργατών [227-255], οι συντάκτες της μελέτης περιγράφουν: «Ο αριθμός των ατόμων ηλικίας άνω των 65 ετών προβλέπεται να αυξηθεί δραματικά τις επόμενες δεκαετίες, παρουσιάζοντας τη δημογραφική αλλαγή ως αναδυόμενο ζήτημα στη δυτική κοινωνία [227].

Οι δημογραφικές μετατοπίσεις προς έναν γερασμένο πληθυσμό θα έχουν οικονομικές επιπτώσεις, όπως οι αυξημένες δαπάνες για τα συνταξιοδοτικά ταμεία και θα ενισχύσουν επίσης την οικονομική επιβάρυνση για το κόστος υγειονομικής περίθαλψης.

Η αναμενόμενη αύξηση της επιβάρυνσης των καρδιαγγειακών παθήσεων (CVD) που αντιστοιχεί στη στροφή προς έναν ηλικιωμένο πληθυσμό δημιουργεί επείγουσα ανάγκη για έρευνα στον τομέα της συμπλήρωσης των περιορισμένων υφιστάμενων γνώσεων, προκειμένου να μειωθεί η προβλεπόμενη αύξηση της νοσηρότητας και της θνησιμότητας.

Ειδικότερα, είναι απαραίτητο να διευκρινιστεί η παθοφυσιολογική σύγκλιση των ξεχωριστών ασθενειών με συννοσηρότητες που επίσης αυξάνονται καθώς η ηλικία εξελίσσεται [228-230].

Η καρδιαγγειακή πάθηση συμβάλλει σημαντικά στη νοσηρότητα και τη θνησιμότητα των ηλικιωμένων και συσχετίζεται στενά με την ηλικία [231] λόγω του φαινομένου της «αγγειακής γήρανσης», το οποίο περιλαμβάνει όλες τις αλλαγές που σχετίζονται με την ηλικία στα αγγεία.

Δεδομένου ότι τα γερασμένα αγγεία είναι πιο επιρρεπή σε αθηροσκληρωτικές βλάβες, αγγειακό τραυματισμό, μειωμένη αγγειογένεση και ασβεστοποίηση [232], είναι σαφές ότι το γηράσκον ενδοθήλιο είναι όλο και πιο ανίκανο να ρυθμίσει όλα τα καθήκοντά του, εκδηλώνοντας ως σημαντική δυσλειτουργία της ενδοθηλιακής χαλάρωσης (ενδοθηλιακή δυσλειτουργία) σε ηλικιωμένους [233, 234].

Αυτό υποστηρίζει τα δημογραφικά δεδομένα που απεικονίζουν μια θετική συσχέτιση μεταξύ της επίπτωσης της καρδιαγγειακής νόσου ή των επιπλοκών και της ηλικίας, που υποστηρίζονται επίσης από την υψηλότερη χρήση φαρμάκων καρδιαγγειακής νόσου με αυξανόμενη ηλικία [235].

Μηχανιστικά, τόσο τα λεία μυϊκά όσο και τα ενδοθηλιακά κύτταρα εμπλέκονται στη διαδικασία αγγειακής γήρανσης, επειδή η γήρανση οδηγεί σε αρτηριακή δυσκαμψία και ενδοθηλιακή δυσλειτουργία. Οι δύο αυτοί παράγοντες είναι γνωστό ότι συσχετίζονται με μελλοντικά καρδιαγγειακά επεισόδια στον άνθρωπο [236].

Δεδομένου ότι η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία προωθεί την ενεργοποίηση των θρόμβων [237], την ενεργοποίηση των αγγειοσυστολής, την ενεργοποίηση/διείσδυση λευκοκυττάρων [238, 239] και τον ομαλό πολλαπλασιασμό των μυϊκών κυττάρων (πάχος intima-media) [240] στο τοίχωμα του αγγείου, είναι συνεπώς ένας πρώιμος προάγγελος για την ανάπτυξη αθηροσκλήρωσης, υπέρτασης και μελλοντικών καρδιαγγειακών επεισοδίων (για ανασκόπηση, βλ. [241]).

Πρόσφατα, έχουν εντοπιστεί τρεις αλληλεξαρτώμενοι βασικοί παράγοντες στη διαδικασία αγγειακής γήρανσης που μπορούν να προκαλέσουν ενδοθηλιακή δυσλειτουργία: μειωμένη σηματοδότηση μονοξειδίου του αζώτου, οξειδωτικό στρες και φλεγμονή [242].

Η εξαρτώμενη από την ηλικία ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και το οξειδωτικό στρες βρίσκονται σε όλα τα αγγεία, από την αορτή και οι στεφανιαίες αρτηρίες έως τα δοχεία αντίστασης του μικροκυκλοφορικού συστήματος (για αναθεώρηση, βλέπε [243]).

Παράλληλα με την ευρεία παρουσία οξειδωτικού στρες, η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία στους ηλικιωμένους δεν σχετίζεται μόνο με καρδιαγγειακή νόσο αλλά και με άλλες διαταραχές που σχετίζονται με τη γήρανση, όπως η στυτική δυσλειτουργία, η νεφρική δυσλειτουργία, η νόσος του Alzheimer ή η αμφιβληστροειδοπάθεια [244–247].

Τονίζοντας αυτό, μελέτες από Mayhan et al. έδειξε μια μειωμένη eNOS-εξαρτώμενη αντιδραστικότητα σε εγκεφαλικά αρτηρίες, συνδέεται πλέον θετικά με το αυξημένο οξειδωτικό στρες στην μεγαλύτερη ηλικία [248]. Η Ενδοθηλιακή δυσλειτουργία έχει αποδειχθεί στη γήρανση των αγγείων του αμφιβληστροειδούς [249] και επίσης εμπλέκεται ως συνεισφέρων παράγοντας στη νευροεκφυλιστική νόσο [250, 251].

Μειωμένη eNOS σηματοδότηση, αγγειακή φλεγμονή, και οξειδωτικό στρες είναι οι βασικοί παράγοντες στην παθογένεση της ηλικίας-εξαρτώμενη ενδοθηλιακής δυσλειτουργία, όπως αποδεικνύεται πολλές μελέτες (για αναθεώρηση, βλέπε [252, 253]).

Σε συνδυασμό, όλα αυτά τα δεδομένα εμπλέκουν τη γήρανση ως ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για καρδιαγγειακές παθήσεις, κυρίως λόγω της οξειδωτικής ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας που προκαλείται από το οξειδωτικό στρες και της χαμηλής έντασης φλεγμονής [254, 255]».

Οξειδωτικό στρες ως μοριακή σκανδάλη των καρδιαγγειακών παθήσεων

Στη μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Sebastian Steven, και συνεργάτες [73] με τίτλο: ««Αγγειακή φλεγμονή και οξειδωτικό στρες: Κύρια εναύσματα για καρδιαγγειακές παθήσεις», αναλύοντας τις μελέτες Ohara Y., και συνεργατών … Nassar T., και συνεργατών [256-314], οι συντάκτες της μελέτης περιγράφουν: «Η μελέτη των Ohara και συνεργατών και η μελέτη των Harrison και Ohara ήταν οι πρώτοι που περιγράφουν το ρόλο του οξειδωτικού στρες στην ανάπτυξη και την εξέλιξη της καρδιαγγειακής νόσου χρησιμοποιώντας ένα πειραματικό μοντέλο υπερχοληστερολαιμίας [256, 257].

Στα χρόνια που μεσολάβησαν, έχει αναγνωριστεί ότι η πλειοψηφία των καρδιαγγειακών παθήσεων μπορεί να χαρακτηριστεί από ανισορροπία μεταξύ του σχηματισμού των συστημάτων ROS και ROS-υποβάθμιση μέσω των αντιοξειδωτικών [258, 259].

Αυτή η ανισορροπία οδηγεί στη συσσώρευση υπεροξειδίου του οξυγόνου, υπεροξειδίου του υδρογόνου και άλλων προϊόντων όπως το υπεροξυνιτρώδες και το υποχλωρικό οξύ [259]. Μελέτες ανασκόπησης [260, 261, 262] αναλύουν με λεπτομέρειες τους μοριακούς μηχανισμούς της ενδοθηλιακής (αγγειακής) δυσλειτουργίας, συμπεριλαμβανομένων των εμπλεκόμενων πηγών ROS και των στόχων τους, των «διακοπτών REDOX» στην οδό ·NO/cGMP και των σχετικών καταρρωτών σηματοδότησης.

Υπάρχουν επίσης οδοί ενεργοποίησης μεταξύ διαφορετικών πηγών ROS με τρόπο διασταύρωσης [263-265], το οποίο αποδείχθηκε κυρίως για τον άξονα NOX-2/μιτοχονδρίων [266, 267], αποσύνδεση eNOS και μετατροπή αφυδρογονάσης/οξειδάσης ξανθίνης [259, 268], όπου ο «σχηματισμός ROS που προκαλείται από το φορτίο των ROS» μπορεί να βρεθεί όπως αναφέρθηκε αρχικά για αυτο-προκληθείσα μιτοχονδριακή ενίσχυση ROS [269].

Πιο πρόσφατα, η έννοια REDOX crosstalk επεκτάθηκε στην υπέρταση που προκαλείται από την AT-II, την ενεργοποίηση nox-2 που ενεργοποιεί την Sirt3 S-glutathionylation που οδηγεί στην ακετυλοίωση της αγγειακής SOD2 και μειωμένη δραστηριότητα SOD2, η οποία είχε ως αποτέλεσμα την αυξημένη συγκέντρωση μιτοχονδριακού υπεροξειδίου, μειωμένη ενδοθηλιακή βιοδιαθεσιμότητα του νιτρικού οξειδίου και επιδείνωση της υπέρτασης [270, 271].

Αυτή η έννοια αποδείχθηκε ακόμη και να είναι λειτουργική στο αγγειακό οξειδωτικό στρες που προκαλείται από τον καπνό, την ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και την υπέρταση [272].

Εν ολίγοις, υπάρχει ένας σημαντικός ρόλος που διαδραματίζει το οξειδωτικό στρες στην ανάπτυξη των καρδιαγγειακών παθήσεων, όπου μεσολαβεί η αποσύνδεση της ενδοθηλιακής συνθάσης του μονοξειδίου του αζώτου (eNOS) [273], καθιστώντας την eNOS αποσύνδεση ως σήματος κατατεθέν των περισσότερων καρδιαγγειακών παθήσεων [274, 275].

Η λειτουργική εκδήλωση της αποσύνδεσης eNOS είναι ενδοθηλιακή δυσλειτουργία, μετρήσιμη μέσω της acetylcholine-dependent or flow-mediated dilation (FMD), καθιστώντας την ενδοθηλιακή δυσλειτουργία μια σημαντική, μετρήσιμη, και έγκαιρη πρόβλεψη για καρδιαγγειακά επεισόδια [276, 277].

Λόγω της σχεδόν πανταχού παρούσας παρουσίας οξειδωτικού στρες στις καρδιαγγειακές παθήσεις, έχει σφυρηλατηθεί ένας σημαντικός σύνδεσμος μεταξύ του οξειδωτικού στρες και της καρδιαγγειακής πρόγνωσης, που υποστηρίζεται από δεδομένα από μεγάλες κλινικές δοκιμές.

Μια μελέτη 636 ατόμων έδειξε μια θετική συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων της υπεροξειδάσης γλουταθειόνης-1, ένα αντιοξειδωτικό ένζυμο, και την καρδιαγγειακή επιβίωση χωρίς επεισόδια [278].

Μια άλλη μελέτη διαπίστωσε ότι οι οξειδωτικοί δείκτες στρες του ορού D-ROM (παράγωγα των αντιδραστικών μεταβολιτών οξυγόνου, ενδεικτικά των επιπέδων ROS) και τα συνολικά επίπεδα θειόλης (αντιπροσωπευτικά της συνολικής κατάστασης REDOX), συσχετίστηκαν έντονα και ανεξάρτητα με τη θνησιμότητα όλων των αιτίων και καρδιαγγειακής νόσου σε 10.622 άνδρες [279].

Τέλος, μια μετά-ανάλυση 14 κλινικών δοκιμών που εκτείνονται σε περισσότερους από 1.900 συμμετέχοντες έδωσε στοιχεία ότι τα επίπεδα της 8-υδροξυ-2-δεοξυγουανοσίνης (δείκτης οξειδωτικής βλάβης του DNA) αυξήθηκαν σε ασθενείς με καρδιαγγειακή νόσο [280].

Επιπλέον, έχουν υπάρξει αρκετές μικρές κλινικές μελέτες κοόρτης. Αυτές περιλαμβάνουν την αξιολόγηση των διαφορικών επιδράσεων της βιταμίνης C στη flow-mediated dilation (FMD) σε ασθενείς με υψηλό ή χαμηλό φορτίο ROS [276].

Άλλες μελέτες που χρησιμοποιούν FMD καταδεικνύουν σημαντικά μειωμένη ανταπόκριση και χαμηλότερα επίπεδα μειωμένης αναπαραγωγής γλουταθειόνης σε καπνιστές (n = 52) έναντι των ελέγχων [281], θετική συσχέτιση μεταξύ του FMD και της δραστικότητας της δισμουτάσης (υποκατάστατο της αντιοξειδωτικής αμυντικής κατάστασης) και αρνητικές συσχετίσεις μεταξύ FMD και οξειδωμένης λιποπρωτεΐνης χαμηλής πυκνότητας (oxLDL, οξειδωτικός δείκτης στρες και εκκινητής της αθηροσκλήρωσης) καθώς και ασύμμετρα επίπεδα διμεθυλαργινίνης (ADMA, αναστολέας του eNOS και δείκτης καρδιαγγειακού κινδύνου) σε 59 ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο [282].

Στην άπνοια ύπνου, σε μια μελέτη 69 ασθενών έναντι των μαρτύρων βρέθηκαν αρνητικές συσχετίσεις μεταξύ του δείκτη αντιδραστικής υπεραιμίας (μέτρηση της αγγειακής λειτουργίας) και των επιπέδων μαλονδιαλδεΰδης/8-οξο-δεοξυγανοσίνης έναντι 69 ασθενών έναντι των μαρτύρων [283].

Μεγάλες κλινικές δοκιμές για μη εκλεκτική αντιοξειδωτική θεραπεία (κυρίως με βιταμίνη C και Ε, με χρόνια υψηλή δόση από του στόματος χορήγηση) έχουν διεξαχθεί και έχουν με έκπληξη αποτύχει να δείξουν όφελος για την υγεία για τη θεραπεία της καρδιαγγειακής νόσου [284, 285], με λίγες μόνο εξαιρέσεις, όπως στην Ευρωπαϊκή Προοπτική Έρευνα για τον Καρκίνο- (EPIC-) Norfolk μελέτη με μέτρηση των επιπέδων της βιταμίνης C στο πλάσμα όλων των συμμετεχόντων [286] και μικρές μελέτες κοόρτης χρησιμοποιώντας οξεία χορήγηση (κυρίως έγχυση) βιταμινών (αναθεωρούνται σε [214, 215]). Επίσης, το συνθετικό αντιοξειδωτικό NXY-059 απέτυχε να αποδείξει τα οφέλη σε ασθενείς με εγκεφαλικό επεισόδιο μετά από δαπανηρή ανάπτυξη και κλινικές μελέτες [287].

Ως εκ τούτου, η εστίαση έχει μετατοπιστεί σε site- and source-specific αντιοξειδωτική θεραπεία (π.χ., Nrf2 αγωνιστές, αναστολείς μυελοπεροξειδάσης, και αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης) μέσω της οποίας μπορούμε να αντλήσουμε καλύτερη κατανόηση αυτών των αντιοξειδωτικών συστημάτων [288, 289-292].

Η θεωρία ελεύθερων ριζών της γήρανσης εκφράστηκε αρχικά από Harman ήδη από το 1954 [293]. Στην αρχή, το επίκεντρο της προσοχής του ήταν στην ρίζα του υδροξυλίου και στο μοριακό οξυγόνο [294].

Η θεωρία επεκτάθηκε έπειτα για να περιλάβει τα μιτοχόνδρια, τα οποία είναι τώρα γνωστά ως η πιο άφθονη κυτταρική πηγή ROS αλλά και αντίστοιχα ότι είναι μια σημαντική πηγή ROS στους γηράσκοντος ιστούς [295, 296].

Η μιτοχονδριακή ζημία του DNA συσσωρεύεται στο κύτταρο γήρανσης που οδηγεί στη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία [297] και τις με την γήρανση-σχετικές καρδιαγγειακές και νευροεκφυλιστικές ασθένειες [298, 299, 300].

Υπάρχουν ουσιαστικά στοιχεία για τη συμβολή του οξειδωτικού στρες στη συντόμευση του διαστήματος καλής υγείας και για τις επιβλαβείς επιδράσεις στη φυσιολογική λειτουργία των οργάνων, στον αγγειακό φαινότυπο, και στην φλεγμονή [301-313].

Τα ενδοθηλιακά κύτταρα ενεργοποιούνται ως απάντηση στην υπεργλυκαιμία, οδηγώντας σε αυξημένη έκφραση ενδοθηλιακών πρωτεϊνών και παραγωγή προφλεγμοδών μεταβολιτών. Αυτός ο προ φλεγμονώδης φαινότυπος ευνοεί την προσκόλληση λευκοκυττάρων και μονοκυττάρων στο ενδοθήλιο.

Η ενεργοποίηση των ενδοθηλιακών κυττάρων στο διαβήτη μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη βιοδιαθεσιμότητα ΝΟS, η οποία προηγείται της διαταραχής στην ενδοθηλιακή λειτουργία και τη μείωση του αποθέματος της στεφανιαίας ροής. Η κυτταρική ενεργοποίηση του διαβητικού ενδοθηλίου μπορεί να είναι ένα βασικό γεγονός που παρέχει τη χαρακτηριστική μειωμένη σταθερότητα της πλάκας και ρήξη που σχετίζεται με το σχηματισμό θρόμβου και την απόφραξη του αγγείου [314].

Τα υψηλά επίπεδα γλυκόζης στο πλάσμα αυξάνουν το σχηματισμό ενώσεων μεταφοράς ηλεκτρονίων όπως το NADPH που οδηγεί σε αυξημένο σχηματισμό ROS. Αυτό με τη σειρά του θα οδηγήσει σε οξειδωτικές τροποποιήσεις πρωτεϊνών, όπως ο σχηματισμός 3-νιτροτυροσίνης [315], η οξειδωτική διαταραχή του συμπλέγματος ψευδαργύρου-θείου και η αποσύνδεση του eNOS [316] καθώς και αυξημένα επίπεδα τοξικών αλδεΰδων [317], όλα τα κοινά χαρακτηριστικά του διαβήτη.

Επιπλέον, η αυξημένη NADPH που προέρχεται από την οξειδάση ROS οδηγεί σε οξειδωτική εξάντληση της τετραϋδροβιοπερίνης (BH4), μια κρίσιμη προϋπόθεση για την αποσύνδεση eNOS.

Είναι σημαντικό, η αποσύνδεση του eNOS είναι ένας μεσολαβητής της ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας, η οποία με τη σειρά της αποτελεί χαρακτηριστικό γνώρισμα στο αρχικό στάδιο του σακχαρώδους διαβήτη [318].

Ωστόσο, μέσω της υπερέκφρασης του ενζύμου σύνθεσης BH4 GTP-cyclohydrolasse, τα επίπεδα BH4 μπορούν να διασωθούν και η αποσύνδεση του eNOS να προληφθεί σε διαβητικά ποντίκια [320].

Σε διαβητικούς ασθενείς, η οξεία έγχυση BH4 επανασύνδεσε το eNOS και η βελτίωσε την ενδοθηλιακή λειτουργία [319]. Συμπλήρωση με λιποϊκό οξύ ή βιταμίνη C, βελτίωσε επίσης την ενδοθηλιακή λειτουργία σε διαβητικά άτομα [320]. Συμπληρωματικά σε αυτό, τα αντιοξειδωτικά έχουν αποδειχθεί ότι έχουν ευεργετική επίδραση στην ενδοθηλιακή λειτουργία [297, 317–320]».

Η Φλεγμονή ως μοριακή σκανδάλη καρδιαγγειακών παθήσεων

Στη μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Sebastian Steven, και συνεργάτες [73] με τίτλο: ««Αγγειακή φλεγμονή και οξειδωτικό στρες: Κύρια εναύσματα για καρδιαγγειακές παθήσεις», αναλύοντας τις μελέτες των Harrison D. G., και συνεργατών … Rodriguez-Iturbe B., και συνεργατών [321-364], οι συντάκτες της μελέτης περιγράφουν: «Η φλεγμονή είναι ένας σημαντικός παράγοντας τόσο στις χρόνιες παθήσεις όσο και στις καρδιαγγειακές παθήσεις. Η χρόνια νεφρική νόσο, η μη αλκοολική λιπώδης ηπατική νόσος και η νευροεκφύλιση ενεργοποιούνται από ή σχετίζονται με χαμηλής ποιότητας φλεγμονή [214, 215,  264].

Η χαμηλής έντασης φλεγμονή (η μικροφλεγμονή) συμβάλλει επίσης στο χαρακτηριστικό οξειδωτικό στρες που σχετίζεται με τις περισσότερες καρδιαγγειακές παθήσεις [213, 263, 321], που αντιπροσωπεύουν έναν παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου [322] που μπορεί να στοχοποιηθεί από φαρμακολογική θεραπεία [323].

Ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, η ρευματοειδής αρθρίτιδα και η ψωρίαση είναι αυτοάνοσα νοσήματα που γεφυρώνουν το χάσμα μεταξύ χρόνιων και καρδιαγγειακών παθήσεων, καθώς έχουν αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο [324–327].

Επιπλέον, η ψωρίαση έχει χαρακτηριστεί ακόμη και ως ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο [328] όπου οι ασθενείς που παρουσιάζουν ψωρίαση ή σχετική φλεγμονώδη αρθρίτιδα συνιστώνται από την Ευρωπαϊκή Ένωση κατά των Ρευματισμών να υποβληθούν και σε καρδιαγγειακή θεραπεία [329].

Σύμφωνα με αυτό, η συστολική αρτηριακή πίεση των ασθενών με ρευματοειδή αρθρίτιδα ή ψωρίαση μειώθηκε με ανοσοκατασταλτική θεραπεία [330. Η βάση σε αυτή τη σύσταση έγκειται στην παρουσίαση της ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας που βρίσκεται σε ψωριασικούς ασθενείς, καθώς και σε εκείνους με ρευματοειδή αρθρίτιδα [331, 332].

Η πρόσφατη έρευνα έχει αποκαλύψει συνδέσεις μεταξύ των φλεγμονωδών δικτύων σηματοδότησης και του εγκεφάλου (για περισσότερες πληροφορίες ανατρέξτε στην μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας με τίτλο: «Η Νευροπροστατευτική Επίδραση των Αντιοξειδωτικών και των Φυτοχημικών Ενώσεων στην Θεραπεία των Διαταραχών Μνήμης, της νόσου Alzheimer (AD) και στις Νευροεκφυλιστικές Νόσους», «Αντιοξειδωτικά και η Δυνητική Χρήση τους ως Συμπληρωματική Αγωγή στην Θεραπεία της Σκλήρυνσης Κατά Πλάκας» και  «Τα Αντιοξειδωτικά και οι Φυτοχημικές Ενώσεις και η Δυνητική τους Χρήση στην Αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση (ALS)»), το αυτόνομο νευρικό σύστημα (για περισσότερες πληροφορίες ανατρέξτε στην μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας με τίτλο: «Τα Αντιοξειδωτικά και οι Φυτοχημικές Ενώσεις και η Δυνητική τους Χρήση στο Στρες και στις Διαταραχές της Διάθεσης»), και την σπλήνα τόσο στην αθηροσκλήρωση όσο και στο έμφραγμα του μυοκαρδίου [333].

Δεν αποτελεί έκπληξη το γεγονός ότι πρόσθετες μελέτες διαπίστωσαν ότι η στοχευμένη αντιφλεγμονώδης θεραπεία μείωσε την καρδιαγγειακή θνησιμότητα στην ψωρίαση (άξονας IL-17/IL-23) [334–336], τον συστηματικό ερυθηματώδη λύκο (IL-17A σηματοδότηση) [337], και τη ρευματοειδή αρθρίτιδα (IL-6, TNF-α,και IL-17A καταρράκτες) [338, 339].

Αρκετές από τις προαναφερθείσες κυτοκίνες (π.χ. ιντερλευκίνες IL-6, IL-1β,IL-17A και ο παράγοντας νέκρωσης όγκων άλφα (TNF-α))συσχετίζονται θετικά με καρδιαγγειακά συμβάματα [340].

Κατά συνέπεια, οι κλινικές δοκιμές αναστολέων ή ανταγωνιστών υποδοχέων IL-1 (anakinra, rilonacept, canakinumab (δοκιμή CANTOS) και gevokizumab) σε ασθενείς με καρδιαγγειακή νόσο βρίσκονται σε εξέλιξη ή έχουν ήδη ολοκληρωθεί [341].

Επίσης, οι πρόσφατες ανακαλύψεις του Γονιδιώματος-Wide Association Study (GWAS) σχετικά με loci κινδύνου σε μια μεγάλη ομάδα πληθυσμού (n = 194.427 συμμετέχοντες) δείχνουν ένα σημαντικό ρόλο των αρτηριακών τοίχων και ειδικές διεργασίες φλεγμονής στην ανάπτυξη και την εξέλιξη της στεφανιαίας νόσου.

Για παράδειγμα, εντοπίστηκαν SNPs μέσα ή κοντά σε γονίδια που εμπλέκονται στην κυτταρική πρόσφυση, τη μετανάστευση των λευκοκυττάρων και την αθηροσκλήρωση (PECAM1, rs1867624), την πήξη και τη φλεγμονή (PROCR, rs867186 (p.Ser219Gly)) [342].

Επίσης, άλλα πρόσφατα δεδομένα από GWAS περιείχαν αρκετούς τόπους κινδύνου που συνδέονται με την καρδιαγγειακή φλεγμονή [343]. Τα ενδοθηλιακά μικροσωματίδια (EMPs) είναι κυστίδια με εύρος μεγέθους 0,1-1,0  μm που απελευθερώνονται κατά την ενεργοποίηση των ενδοθηλιακών κυττάρων ή την απόπτωση και προωθούν την αθηροσκλήρωση με την επαγωγή οξειδωτικού στρες και της αγγειακής φλεγμονής [344].

Ως εκ τούτου, οι πλυοτροπικές αντιφλεγμονώδεις επιδράσεις των πιο επιτυχημένων καρδιαγγειακών φαρμάκων (π.χ., στατίνες, αναστολείς ΜΕΑ και αναστολείς AT1R) καθώς και νέα αντιδιαβητικά φάρμακα (γλιπτίνες, ανάλογα GLP-1 και αναστολείς SGLT2), τα οποία έχουν βρεθεί ότι διαθέτουν ισχυρές ανοσοκατασταλτικές ιδιότητες σε πειραματικές αναλύσεις και έναρξη μετά την κυκλοφορία στην αγορά, αντιπροσωπεύουν πολύτιμα θεραπευτικά πρόσθετα [214, 345, 346].

Όλα αυτά τα δεδομένα υποστηρίζουν μια σύνδεση μεταξύ καρδιαγγειακών παθήσεων και χρόνιων αυτοάνοσων νοσημάτων μέσω.

Αξίζει να σημειωθεί ότι υπάρχουν επίσης αρνητικά δεδομένα, όπως φαίνεται από την πρόσφατη μελέτη για τη μεθοτρεξάτη χαμηλής δόσης για την πρόληψη αθηροσκληρωτικών συμβαμάτων (n = 4.786 ασθενείς) [347]. Η μελέτη διακόπηκε νωρίτερα, δεδομένου ότι η μεθοτρεξάτη δεν μείωσε τα επίπεδα της IL- 1β,της IL-6 και της CRP ούτε τον αριθμό των καρδιαγγειακών επεισοδίων και το πιο σημαντικό προκάλεσε υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης μη βασικών καρκίνων του δέρματος σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Η παρουσία μικροφλεγμονής είναι επίσης αξιοσημείωτη ως γήρανση του ανοσοποιητικού συστήματος (immunosenescence) στο πλαίσιο της διαδικασίας γήρανσης, η οποία συμβάλλει σε υψηλότερο επιπολασμό των μεταβολικών και καρδιαγγειακών επιπλοκών στους ηλικιωμένους [348].

Η σαφής επικάλυψη μεταξύ των παραγόντων κινδύνου των καρδιαγγειακών παθήσεων και του διαβήτη, ιδίως όσον αφορά τη φλεγμονή, υποδηλώνει ότι η immunosenescence θα μπορούσε να αποτελέσει βασικό παράγοντα για ασθένειες που σχετίζονται με τη γήρανση και αυξημένη συννοσηρότητα στους ηλικιωμένους.

Ως εκ τούτου, η ομαλοποίηση του χρόνιου μικροφλεγμονώδους φαινοτύπου και επιπλέον, η στόχευση του μιτοχονδριακού οξειδωτικού στρες (mtROS) θα μπορούσε να αποτελέσει μια πολλά υποσχόμενη στρατηγική για την αύξηση του διαστήματος καλής υγείας [349].

Ο σχηματισμός mtROS αυξάνεται με την προχωρημένη ηλικία [45] και οδηγεί στην ενεργοποίηση των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος και της οξειδάσης NADPH, διεγείροντας έτσι την απελευθέρωση κυτοκινών και το inflammasome [350-354].

Η υπόθεση ότι η στόχευση στο μιτοχονδριακό ROS θα μπορούσε να είναι μια στρατηγική για την καταστολή του χρόνιου φλεγμονώδους φαινοτύπου της προχωρημένης ηλικίας υποστηρίχθηκε πρόσφατα από μια μελέτη σε ένα ζωικό μοντέλο για την ενεργοποίηση της metformin-dependent AMP-activated protein kinase. Τα ηλικιωμένα ζώα είχαν αυξημένη διάρκεια ζωής και healthspan ως αποτέλεσμα της καταστολής της φλεγμονής και της οξειδωτικής βλάβης [355].

Υπάρχει επίσης μια ζωτική ς σημασίας διασταύρωση μεταξύ του οξειδωτικού στρες και των συστατικών AGE/RAGE [356–358] που οδηγεί σε αυξημένη φλεγμονή [359–361].

Επίσης, η υπέρταση, ένας κορυφαίος παράγοντας καρδιαγγειακού κινδύνου για την παγκόσμια θνησιμότητα και το βάρος της νόσου, θεωρείται πλέον ως φλεγμονώδης νόσος [362].

Αξίζει να σημειωθεί ότι πιο πρόσφατα οι αυτοάνοσοι μηχανισμοί αναφέρθηκαν ως η κινητήρια δύναμη της υπέρτασης που οδηγεί σε διείσδυση των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος, οξειδωτικό στρες, και διέγερση του ενδοfl;ebioy συστήματος αγγειοτενσίνης (intrarenal angiotensin system) με την ενεργοποίηση της έμφυτης και προσαρμοστικής ανοσίας [363, 364]. Αυτή η νέα έννοια βασίζεται κυρίως στην ανακάλυψη αυτοαντιγόνων (π.χ. ισοκετικές – isoketal-modified proteins- τροποποιημένες πρωτεΐνες από μελέτες σε ζώα και ανθρώπους).

H Αλληλεπίδραση του οξειδωτικού στρες και της φλεγμονής

Στη μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Sebastian Steven, και συνεργάτες [73] με τίτλο: «Αγγειακή φλεγμονή και οξειδωτικό στρες: Κύρια εναύσματα για καρδιαγγειακές παθήσεις», αναλύοντας τις μελέτες των Dikalov S. I., και συνεργατών … Kirchner T., και συνεργατών [365-398], οι συντάκτες της μελέτης περιγράφουν: «Οι φλεγμονώδεις διεργασίες συνδέουν σαφώς την αγγειακή δυσλειτουργία και τις καρδιαγγειακές παθήσεις όπως την αρτηριακή υπέρταση, την υπερχοληστερον-αιμία και την στεφανιαία νόσος [73].

Επιπλέον, τα πρόσφατα δεδομένα παρέχουν μια βάση για αυτή τη στενή συσχέτιση μεταξύ των REDOX ρυθμιστικών οδών και της φλεγμονής μέσω της REDOX ενεργοποίησης των ανοσοκυττάρων από to μιτοχονδριακό υπεροξείδιο/υπεροξείδιο του υδρογόνου και την επακόλουθη ενεργοποίηση της NADPH οξειδάσης (NOX-2) [73, 365].

Ο μιτοχονδριακός σχηματισμός υπεροξειδίου/υπεροξειδίου του υδρογόνου είναι μια ισχυρή σκανδάλη για την ενεργοποίηση nox-2, η οποία είναι με τη σειρά της κρίσιμη για την ενεργοποίηση, την πρόσληψη και τη διείσδυση των μυελοκυστικών κυττάρων [366, 367] και των Τ κυττάρων [368].

Παρουσιάστηκε επίσης σημαντικός ρόλος των β κυττάρων για την ανάπτυξη της υπέρτασης από τη θεραπεία AT-II [369]. Αντιστρόφως, η ομαλοποίηση της αρτηριακής πίεσης σε υπερτασικά ποντίκια καταστέλλει τη διείσδυση των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος [370], ενισχύοντας τα στοιχεία ότι η φλεγμονή είναι ένας βασικός παράγοντας στην αγγειακή δυσλειτουργία μέσω REDOX crosstalk των μιτοχονδρίων και NOX-2 με τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος και μέσω διαφόρων άλλων γεγονότων σηματοδότησης όπως ο μεταβολισμός των λιπαρών οξέων (π.χ., σχηματισμός λευκοτρινών ή oxL).

Λεπτομέρειες σχετικά με την αλληλεπίδραση των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος (κυρίως μονοκύτταρα / μακροφάγα), αιμοπετάλια, και αγγειακά κύτταρα με την εξέταση των redox-based μηχανισμών μπορεί να ανατρέξει κανείς στις αναφορές: [73, 371-373].

Επίσης, η οξείδωση των πρωτεϊνών, η οξειδωτική βλάβη του DNA και τα οξειδωμένα νουκλεοτίδια, η REDOX ενεργοποίηση πρωτεϊνικών κινάσεων (π.χ. ERK1/2, JNK) και η αναστολή των πρωτεϊνικών φωσφατασών ρυθμίζουν τις φλεγμονώδεις διεργασίες.

Για παράδειγμα, το mtROS μπορεί να αυξήσει τη μιτοχονδριακή διαπερατότητα (ανοίγοντας τον πόρο μετάβασης της μιτοχονδριακής διαπερατότητας) με επακόλουθη απελευθέρωση του (οξειδωμένου) mtDNA, το οποίο αντιπροσωπεύει ένα μοριακό μοτίβο που σχετίζεται με τη βλάβη (DAMP) και ξεκινά μια διαδικασία που ονομάζεται «στείρα φλεγμονή» (Σχήμα 2) [73, 374].

Άλλα παραδείγματα για τη συμβολή του ROS στις οδούς φλεγμονής είναι ο ανασυδυαστικός σχηματισμός πρωτεϊνικών συμπλεγμάτων (π.χ. p53-JNK, Nrf2-Keap1), την ρύθμιση REDOX των μεσολαβητών της φλεγμονής (π.χ., HMGB1, S100 πρωτεΐνες, και DAMPs), και μέσω REDOX η διαμόρφωση των παραγόντων μεταγραφής που εμπλέκονται σε φλεγμονώδεις οδούς (π.χ., Nrf2, AP-1, NF-κΒ, και HIF-1α) [375, 376].

Πρόσθετα πρόσφατα στοιχεία που συνδέουν το οξειδωτικό στρες, την φλεγμονή και την ανάπτυξη υπέρτασης έγκειται στο σχηματισμό ισοκετικών, εξαιρετικά αντιδραστικών ενώσεων που σχηματίζουν πρωτεϊνικά πρόσθετα που μπορούν στη συνέχεια να προκαλέσουν διείσδυση των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος στο αγγειακό σύστημα και την υψηλή αρτηριακή πίεση [377].

Το κυτταρικό δυναμικό REDOX ελέγχει τη μετανάστευση μονοκυττάρων/πρόσληψη μακροφάγων [378]. Τέλος, οι τροποποιήσεις REDOX της φωσφατάσης MAPK 1 [379] και της πρωτεΐνης slingshot-1L-binding 14-3-3zeta [380] καθώς και οι μεταβολές στο πρότυπο s-glueathionylation [381] αντιπροσωπεύουν άλλους πιθανούς ρυθμιστικούς μηχανισμούς REDOX.

Για περισσότερες πληροφορίες και ανάλυση του μηχανισμού μπορεί να ανατρέξει κανείς στις αναφορές: [383-398].

Ποιος είναι ο Ρόλος της Επιγενετικής στην Φλεγμονή;

Στη μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Sukanya Raghuraman, και συνεργάτες [399] με τίτλο: «Ο Αναδυόμενος Ρόλος της Επιγενετικής στη Φλεγμονή και στον Ανοσομεταβολισμό», αναλύοντας τις μελέτες των Lawson, B.R. και συνεργατών … Deiuliis, J.A. [400-425], οι συντάκτες της ανασκόπησης αυτής περιγράφουν: «Οι περιβαλλοντικές επιδράσεις, όπως η διατροφική κατάσταση, προκαλούν επιγενετικές μεταβολές [399]. Τα αναδυόμενα στοιχεία δείχνουν ότι τα προϋπάρχοντα επιγενετικά σημάδια μέσα στα γονίδια ανταποκρίνονται στα περιβαλλοντικά ερεθίσματα ενεργοποιώντας ή καταστέλλοντας τη μεταγραφή γονιδίων.

Οι επιγενετικές αλλαγές διαδραματίζουν επομένως έναν σημαντικό ρόλο για την σύνθετη αλληλεπίδραση μεταξύ της γενετικής και των περιβαλλοντικών παραγόντων για να οδηγήσουν τις φλεγμονώδεις αλλαγές που συνοδεύουν τις προκληθείσες μεταβολικές ασθένειες.

Η διαθεσιμότητα τεχνολογιών αλληλουχίας υψηλής απόδοσης που επιτρέπουν την ταχεία χαρτογράφηση του επιγονιδιώματος σε συστήματα κυτταροκαλλιέργειας, ζωικών μοντέλων και ανθρώπων έχει αυξήσει σημαντικά τις διαθέσιμες πληροφορίες στον τομέα αυτό.

Ο επιγενετικός έλεγχος της ανοσολογικής απάντησης αρχίζει κατά τη στιγμή των  γραμμών των αιμοποιητικών κυττάρων, όταν τα stem cells του ανοσοποιητικού συστήματος κατευθύνονται για να διαφοροποιηθούν μέσω συγκεκριμένων οδών με την ακριβή ρύθμιση της γενεαλογίας και με απόλυτα συγκεκριμένη καταστολή ή ενεργοποίησης γονιδίων [399, 400].

Η μεθυλίωση του DNA, η ομοιοπολική τροποποίηση των ιστονών και η έκφραση μη κωδικοποιημένων RNA, ιδίως των miRNAs, είναι τα πιο συχνά παρατηρηθέντα επιγενετικά φαινόμενα που εμπλέκονται σε φλεγμονώδεις διεργασίες.

Αυτοί οι επιγενετικοί μηχανισμοί διαδραματίζουν ρόλο στο συντονισμό των downstream χαρακτηριστικών του ανοσοποιητικού συστήματος, συμπεριλαμβανο-μένων της διαφοροποίησης των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος, της λειτουργίας και της πρόσληψης.

Ποιες είναι οι Επιγενετικές Αλλαγές στις Μεταβολικές Ασθένειες και ποιος ο Ρόλος τους στην Φλεγμονή

Οι κίνδυνοι παχυσαρκίας και μεταβολικών ασθενειών συνδέονται με γενετική προδιάθεση και περιβαλλοντικούς παράγοντες, με την έκθεση σε περιβαλλοντικές προκλήσεις που οδηγούν στον αναπρογραμματισμό των νευρικών, ενδοκρινικών και μεταβολικών λειτουργιών μέσω επιγενετικών τροποποιήσεων [402].

Η τροποποιημένη μεθυλίωση DNA, η τροποποίηση της ιστόνης, ή τα δυσρυθμιζόμενα επίπεδα miRNAs έχουν συνδεθεί με τις εξασθενημένες μεταβολικές λειτουργίες στα όργανα που συμμετέχουν ενεργά στη γλυκόζη/την ομοιόσταση λιπιδίων [401, 403], αλλά έχουν επίσης προσδιοριστεί συστηματικά στα παχύσαρκα και διαβητικά άτομα τύπου 2 (T2DM) [404–407].

Οι επιγενετικές διεργασίες είναι καθοριστικής σημασίας για την ενσωμάτωση περιβαλλοντικών ενδείξεων, όπως η διαθεσιμότητα υποστρώματος ή τα σήματα στρες, έτσι ώστε να «αναπρογραμματιστεί» το ανοσοποιητικό σύστημα στις μεταβολικές ασθένειες.

H Τροποποιημένη Μεθυλίωση του DNA στην Παχυσαρκία και στον Διαβήτη Τύπου 2 (T2DM)

Η πρώτη μελέτη που πρότεινε μια σύνδεση μεταξύ επιγενετικών αλλαγών και της τροποποιημένης ανοσολογικής λειτουργίας στην παχυσαρκία ανέφερε τροποποιημένα επίπεδα μεθυλίωσης στο UBASH3B (πρωτεΐνη που σχετίζεται με την ubiquitin και SH3 που περιέχει τομέα και TRIM3, τριμερές μοτίβο- που περιέχει 3 γονίδια, δύο γονίδια που εμπλέκονται στη ρύθμιση του πολλαπλασιασμού και της λειτουργίας των κυττάρων Τ και των μακροφάγων [402].

Μια προσέγγιση γονιδίων υποψηφίων στο ολικό αίμα προσδιόρισε περαιτέρω την υπομεθυλίωση του προαγωγέα (promotor: ειδική περιοχή ελέγχου upstream ενός γονιδίου που ελέγχει και μέσω πυρηνικών παραγόντων μεταγραφής επάγεται έντονα ή καταστέλλεται η μεταγραφή ενός γονιδίου) TNFA στα λευκοκύτταρα από παχύσαρκα άτομα, που συνδέει την αλλαγμένη μεθυλίωση DNA με τη συστηματική φλεγμονή στην παχυσαρκία [405]. Μια συσχέτιση μεταξύ της γενικής μεθυλίωσης DNA στα περιφερικά λευκοκύτταρα αίματος και της αντίστασης ινσουλίνης αναφέρθηκε στα μονοζυγωτικά δίδυμα [406]. 

Μια τέτοια συσχέτιση στα μονοπυρηνικά κύτταρα περιφερικού αίματος (PBMC) από παχύσαρκα και T2DM άτομα δεν επιβεβαιώθηκε  [399]. Αυτή η διαφορά μπορεί να εξηγηθεί από τη διαφορά στα δείγματα και τα θέματα που χρησιμοποιούνται για την ανάλυση, μπορεί επίσης να προτείνει ένα γονιδιακό-και site-specific πρότυπο της μεθυλίωσης DNA.

Πράγματι, μια μεταγενέστερη μελέτη εντόπισε γενική υπερμεθυλίωση του DNA στα Β κύτταρα σε παχύσαρκα και σε T2DM άτομα, και αυτό το τροποποιημένο μοτίβο ήταν γονίδιο-και κυτταρο-ειδικό [407].

Σε αυτή τη μελέτη, η γενική μεθυλίωση του DNA στα Β κύτταρα συσχετίστηκε με την αντίσταση στην ινσουλίνη, γεγονός που υποδηλώνει ότι οι πρώιμες διαταραχές στη μεταβολική ομοιόσταση είναι πιθανές ωθήσεις για μεταβολές στο επιγονιδίωμα των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος, και θα μπορούσαν να συμβάλουν στην αλλαγή της λειτουργίας των Β κυττάρων σε μεταβολικές ασθένειες [399].

Τα αυξημένα επίπεδα κορεσμένων λιπαρών οξέων, σήμα κατατεθέν της παχυσαρκίας, συνδέονται με την αύξηση της ρύθμισης του DNMT3 B στα μακροφάγα, με αποτέλεσμα την ενισχυμένη πόλωση του Μ1 και τη φλεγμονή του λιπώδους ιστού [399].

Αντίθετα, η αναστολή του DNMT3B στα μακροφάγα όχι μόνο μείωσε τη φλεγμονή αλλά και αποκατέστησε την ευαισθησία στην ινσουλίνη στα λιποκύτταρα. Η αναδιαμόρφωση του ανοσοποιητικού συστήματος στη μεταβολική ασθένεια συνδέεται στενά με επιγενετικές τροποποιήσεις, ιδιαίτερα της μεθυλίωσης του DNA.

Η παρακολούθηση των αλλαγών στην μεθυλίωση των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος θα μπορούσε να αποτελέσει ένα χρήσιμο εργαλείο για την ανίχνευση και την κατάσταση των μεταβολικών επιπλοκών, ή για τον εντοπισμό των ατόμων που διατρέχουν κίνδυνο ανάπτυξης μεταβολικών επιπλοκών.

Τροποποιήσεις Ιστονών και μεταβολικές διαταραχές

Το Hdac4 έχει αναφερθεί ότι μειώνεται σε PBMC σε παχύσαρκα άτομα, και να συσχετίζεται αντιστρόφως με την έκφραση της προ-φλεγμονώδης χημειοκίνης CCL5 [408].

Η έκτοπη έκφρασή του ανέστειλε την ενεργοποίηση του NF-kB που προκλήθηκε από το TNF-α, επιβεβαιώνοντας τον ρυθμιστικό του ρόλο του στην φλεγμονή. Τα μονοκύτταρα από άτομα τύπου1 και T2DM παρουσιάζουν αυξημένη υπερακετηλίωση H3 στις περιοχές προώθησης της TNFA και της κυκλοοξυγενάσης2 (COX2) [409], ενώ η μεθυλίωση H3K4 συμβάλλει στη δυσλειτουργία των μονοκυττάρων σταθεροποιώντας το NF-kBp65 στα σημεία επαγωγής των προαγωγέων των φλεγμονωδών γονιδίων [410].

Στην παχυσαρκία, η φλεγμονή μαστίζει αρκετούς μεταβολικά ενεργούς ιστούς, όπως το ήπαρ και τον λιπώδη ιστό (ΑΤ). Τα ηπατοκύτταρα που καλλιεργήθηκαν με ελεύθερα λιπαρά οξέα upregulate την έκφραση του γονιδίου Brg1 και της πρωτεΐνης Brahma. Το Brg1 επάγει τη φλεγμονή με την αύξηση της ακετθλίωσης της ιστόνης των γονιδίων κοντά στις περιοχές υποστηρικτής των IL1, IL6, και Mcp1 [411].

Τα επίπεδα ενδοτοξίνης αυξάνονται σε ασθένειες του ήπατος και της παχυσαρκίας και ένα in vitro LPS επεξεργασμένο μοντέλο σειράς κυττάρων ηπατοκυττάρων δείχνει αυξημένη ακετυλίωσης της ιστόνης H3K9/K18Ac στους γονιδιακούς loci Tnfa και Ccl2 [412]. Το SIRT1, μια κατηγορία ΙΙΙ HDAC, είναι downregulated (ιδιαίτερα μειωμένη έκφραση) στον ΑΤ των παχύσαρκων ατόμων, με αποτέλεσμα την αύξηση της πρόσληψης μακροφάγων μέσω της αυξημένης παραγωγής χημειοκινών και κυτοκινών [413].

Ο κεντρικός ρόλος που διαδραματίζουν τα HDACs στη ρύθμιση των φλεγμονωδών διαδικασίες, καθώς και τη δυνητική ικανότητα του HDACi να ρυθμίζει την παραγωγή προ φλεγμονωδών κυτοκινών και να προκαλεί την παραγωγή κατασταλτικών πληθυσμών Treg, θα μπορούσε να ανοίξει νέες θεραπευτικές οδούς για τη θεραπεία των φλεγμονωδών ασθενειών και ιδίως του διαβήτη [414, 415].

Μη κωδικοποιημένα RNAs και οι μεταβολικές διαταραχές

Αρκετά miRNAs εκφράζονται διαφορικά σε παχύσαρκα ή TD2M άτομα τόσο στους ιστούς όσο και σε συστηματικό επίπεδο.

Τα miRNAs δρουν κυρίως ως καταστολείς των φλεγμονωδών αποκρίσεων είτε με την στόχευση είτε με την ενεργό αφαίρεση των συστατικών της οδού του NF-kB. miR-146b-5p, ένα miRNA που εμπλέκονται στη διαμόρφωση των φλεγμονωδών οδών, μειώνεται σε μονοκύτταρα από παχύσαρκα [416] και T2DM [417] άτομα.

Toll-like receptor4(TLR4)-προκαλούμενη αναστολή του miR-107 είναι μειωμένη στην παχυσαρκία, με αποτέλεσμα την αυξημένη φλεγμονώδη αντίδραση σε μακροφάγα [418]. Αύξηση της έκφρασης inmiR-103 και miR-143 επιδεικνύεται σε PBMC σε μοντέλα πριν από τους διαβήτη αλλά και στον T2DM [419].

Και τα δύο miRNAs έχουν συσχετιστεί με μειωμένη adipogenesis, που επηρεάζουν την αύξηση του λιπώδους ιστού (ΑΤ) σε καταστάσεις αυξημένης διαθεσιμότητας υποστρώματος, δυνητικά συμβάλλοντας στη δυσλειτουργία του ΑΤ και στην αντίσταση στην ινσουλίνη [420].

Στην παχυσαρκία, η αυξημένη διακίνηση φλεγμονωδών κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος στον ΑΤ ελέγχεται από την έκφραση χημειοκινών [3]. Σε παχύσαρκα άτομα, τα αυξημένα επίπεδα CCL2 σχετίζονται με μειωμένη έκφραση του miRNA-126 και miRNA-193b, ενώ η υπερέκφραση και των δύο miRNAs οδηγεί σε μειωμένη παραγωγή CCL2 από μακροφάγα, που επηρεάζουν την πρόσληψη των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος και τη φλεγμονή στο ΑΤ [421].

Η έκφραση περισσότερων από 30 miRNAs μεταβάλλεται στα ανθρώπινα ηπατοκύτταρα που καλλιεργούνται παρουσία αυξημένων συγκεντρώσεων λιπαρών οξέων [422], και ο ηπατικός ιστός από άτομα που έχουν διαγνωστεί με μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα (NASH) έχουν διαφορετικό προφίλ miRNA σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική ιστολογία του ήπατος [423].

Πολλά από τα upregulated miRNAs σε μια ηπατική κυτταρική γραμμή που καλλιεργείται σε ένα προφλεγμονώδη και πλούσιο σε λιπαρά περιβάλλον φαίνεται να στοχεύουν στην μετανάστευση των λευκοκυττάρων, τις αλληλεπιδράσεις υποδοχέων κυτοκινών-κυτοκινών και την οδό σηματοδότησης adipocytokine [422].

Αρκετά miRNAs που εκφράζονται διαφορικά στη ρύθμιση της παχυσαρκίας και έχουν επίσης εμπλακεί στη ρύθμιση του φλεγμονώδους καταρράκτη στα λιποκύτταρα [421], και μαζί με το miRNA-126 και miRNA-193b ελέγχουν την έκκριση του CCL2 από τα λιποκύτταρα [420], αντικατοπτρίζοντας έναν μηχανισμό που παρατηρείται στα μακροφάγα.

Η συμβολή των lncRNA (long non coding RNA) στην φλεγμονή παραμένει σε μεγάλο βαθμό υπομελετημένος. Μια πρόσφατη έκθεση περιέγραψε την αύξηση του lncRNAE33 στα μακροφάγα από διαβητικά μέσω μετάλλαξης (db/db) και διαβητικά ποντίκια που προκαλούνται από τη διατροφή [423]. η υπερέκφραση του LncRNAE33 στα κύτταρα RAW συσχετίστηκε με την αύξηση της ρύθμισης αρκετών προ-φλεγμονωδών γονιδίων, ενώ η σίγαση του γονιδίου lncRNAE33 ανέτρεψε αυτές τις επιδράσεις.

Η χρήση των miRNAs ως βιοδεικτών για την έγκαιρη ανίχνευση και κατάσταση των μεταβολικών διαταραχών έχει πολλά πλεονεκτήματα. Τα miRNAs είναι σχετικά σταθερά και εύκολα ανιχνεύσιμα, ενώ πολλά εκκρίνονται στα υγρά του σώματος. Ωστόσο, παράγοντες όπως η έλλειψη τυποποιημένων μεθόδων μέτρησης και η απουσία βάσεων δεδομένων για τα miRNA που αφορούν συγκεκριμένες ασθένειες ενδέχεται να παρεμποδίσουν την άμεση εκμετάλλευσή τους ως διαγνωστικών δεικτών [424].

Ποιος είναι ο Προστατευτικός ρόλος των Πολυφαινολών στην χρόνια φλεγμονή;

Στην μελέτη ανασκόπησης  της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Tarique Hussain και συνεργάτες [426], με τίτλο: «Οξειδωτικό στρες και φλεγμονή: Τι μπορούν να κάνουν οι πολυφαινόλες για εμάς;», αναλύοντας τις μελέτες των Sosa V., και συνεργατών … Shama V. Joseph, και συνεργατών [427-441], οι συντάκτες της μελέτης περιγράφουν: «Πρόκειται για χρωστικές ουσίες όπως η κουρκουμίνη, η κερσετίνη, η λουτεΐνη, η εσπερετίνη, το λυκοπένειο, η σουλφοραφάνη, οι κατεχίνες, τα εκχυλίσματα ροδιού κ.α., οι οποίες δίνουν το κόκκινο και μωβ χρώμα στα μούρα, στα σταφύλια, στα ρόδια, στα κρεμμύδια κ.α. και οι οποίες με τη σειρά τους παρουσιάζουν αντιοξειδωτική και αντιφλεγμονώδη δράση στον οργανισμό.

Οι αντιοξειδωτικές ιδιότητες των πολυφαινολών μπορεί να είναι ευεργετικές στη διαδικασία της φλεγμονής και άλλης επίδρασης που προκαλείται από την χρόνια ή την μικροφλεγμονή [427, 428].

Πολλές επιδημιολογικές και ανθρώπινες μελέτες έχουν προτείνει ότι η καθημερινή πρόσληψη πολυφαινολών αλλά και πλούσιας διατροφής όπως φρούτα, λαχανικά, κακάο, τσάι και κρασί μπορεί να παρουσιάζει καρποφόρες επιδράσεις στον άνθρωπο [429, 430].

Επιπλέον, οι μελέτες μετά-ανάλυσης έδειξαν ότι η υψηλότερη πρόσληψη τριών φλυτζανιών τσαγιού την ημέρα καταστέλλει τους κινδύνους κατά 11% [431], ενώ η επαρκής πρόσληψη κόκκινου κρασιού σχετίζεται με 32% χαμηλότερο κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου (CVD) [432].

Αν και ο ενεργός ρόλος των φλαβονοειδών σε σχέση με την καρδιαγγειακή νόσου πρέπει να συζητηθεί, στην πραγματικότητα, η συστηματική ανασκόπηση των φλαβονοειδών σόγιας και κακάο ασκεί ευεργετικές επιδράσεις στην υγεία και στην πρόληψη του κινδύνου καρδιαγγειακής νόσου [433].

Ο μηχανισμός των πολυφαινολών στην αγγειακή λειτουργία εξαρτάται από την ικανότητα της συνθάσης του νιτρικού οξειδίου (eNOS) και τη βιοδιαθεσιμότητά της στο ενδοθήλιο [434, 435].

Αυτός ο αγγειακός μηχανισμός ελέγχου των επιπέδων μονοξειδίου του αζώτου πιστεύεται ότι επιτυγχάνεται με την συμμετοχή των πολυφαινολών στην μοριακή σηματοδότηση των κινασών, όπως η οδός PI3-κινάσης/Akt και την φωσφορυλίωση eNOS και την ρύθμιση του ενδοκυτταρικού Ca2+ που τελικά οδηγεί σε παραγωγή NO [436, 437].

Οι φλαβανόλες και οι φλαβονόλες μπορούν επίσης να αλληλοεπιδράσουν και να μειώσουν τα περιστατικά αγγειακής βλάβης σχετιζόμενου με την ηλικία [438] με την αλληλεπίδραση της σηματοδότησης MAPK [439] και της μείωσης της παραγωγής των παραγόντων μεταγραφής (δηλ., NF-kB) που προκαλεί τη μείωση της NADPH οξειδάσης [440, 441].

Οι συντάκτες της μελέτης αυτής [426] καταλήγουν:

«Οι πολυφαινόλες είναι ενώσεις με διάφορες πιθανές βιολογικές ιδιότητες όπως αντιοξειδωτικά, αντιφλεγμονώδη, αντιπλαστικά, αντιγήρανση, καρδιοπροστα-τευτικές,  αντιμικροβιακές και άλλες ιδιότητες.

Οι πολυφαινόλες κερδίζουν το ενδιαφέρον λόγω των ευρέων εφαρμογών τους σε διαφορετικές παθολογικές καταστάσεις.

Το οξειδωτικό στρες ενεργοποιεί μια ποικιλία φλεγμονωδών μεσολαβητών που εμπλέκονται σε διάφορες χρόνιες ασθένειες.

Κλινικά στοιχεία δείχνουν ότι το οξειδωτικό στρες και η φλεγμονή που συνδέονται με την υπερπαραγωγή των ROS είναι πιθανό να αντιπροσωπεύουν ένα σημαντικό συστατικό για την ανάπτυξη πολλών ασθενειών, συμπεριλαμβανομένων των χρόνιων ασθενειών που σχετίζονται με τη φλεγμονή.

Πολυάριθμες μελέτες που πραγματοποιήθηκαν με ζωικά και κυτταρικά μοντέλα δείχνουν ότι η διαιτητική πρόσληψη πολυφαινολών μπορεί να είναι ευεργετική ως βοηθητική θεραπεία για την πρόληψη και τη θεραπεία μεταξύ τέτοιων ασθενειών.

Ωστόσο, έχουν διεξαχθεί μόνο λίγες κλινικές μελέτες, ιδίως εκείνες που πραγματοποιήθηκαν με διπλό τυφλό τρόπο, προκειμένου να διαπιστωθεί η συνάφεια αυτών των πειραματικών μελετών για την παρέκταση στον άνθρωπο.

Μια καλύτερη αποσαφήνιση και κατανόηση των μηχανισμών που πιθανώς εμπλέκονται στον προστατευτικό ρόλο των πολυφαινολών σε δυσμενείς καταστάσεις θα βοηθήσει στον ακριβέστερο προσδιορισμό των κλινικών καταστάσεων όπου η κατανάλωση πολυφαινολών θα αποδειχθεί ευεργετική.

Μια τέτοια έρευνα μπορεί επιπλέον να αποδειχθεί χρήσιμη για την ανάπτυξη νέων ενώσεων με αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα.

Ποιος είναι ο Προστατευτικός Ρόλος της καρβακρόλης (αιθέριο έλαιο της ρίγανης)  και άλλων αιθέριων ελαίων στην χρόνια φλεγμονή;

Στην ανασκόπηση της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Érica Martins de Lavor, και συνεργάτες [442], με τίτλο: «Αιθέρια έλαια (ΕΕ) και οι σημαντικές ενώσεις τους στη θεραπεία της χρόνιας φλεγμονής: Μια ανασκόπηση των αντιοξειδωτικών δυναμικού σε προκλινικές μελέτες και μοριακούς μηχανισμούς», οι συντάκτες της μελέτης αυτής περιγράφουν: «Σε αυτή την ανασκόπηση, οι εξειδικευμένες βάσεις δεδομένων PubMed, Science Direct, Scopus, Open Grey, Scielo και BIREME χρησιμοποιήθηκαν για αναζήτηση βιβλιογραφίας τον Μάρτιο και τον Απρίλιο του 2018, χρησιμοποιώντας διαφορετικούς συνδυασμούς των ακόλουθων λέξεων-κλειδιών: αιθέρια έλαια, πτητικά έλαια, αντιοξειδωτικά και φλεγμονή.

Εφαρμόστηκαν τα ακόλουθα κριτήρια ένταξης: μελέτες με ΕΕ ή τις κύριες ενώσεις τους με αντιφλεγμονώδη και αντιοξειδωτική δράση in vitro ή/και in vivo. Οι μελέτες εξαιρέθηκαν σύμφωνα με τα ακόλουθα κριτήρια αποκλεισμού: άρθρα ανασκόπησης, μετα-αναλύσεις, περιλήψεις, πρακτικές συνεδρίων, συντακτική/επιστολές, εκθέσεις περιπτώσεων και μελέτες σε ανθρώπους, και άρθρα που δημοσιεύθηκαν πριν από 20 χρόνια».

Οι συντάκτες της ανασκόπησης αυτής καταλήγουν [441]:

«Αυτή η συστηματική ανασκόπηση δείχνει ότι τα ΕΕ και οι κύριες ενώσεις τους έχουν τη δυνατότητα για την θεραπεία φλεγμονωδών ασθενειών ειδικά σε χρόνιες φλεγμονώδεις παθήσεις.

Οι κύριοι στόχοι δράσης που παρουσιάστηκαν σε αυτή την ανασκόπηση για τη θεραπεία χρόνιων φλεγμονών ήταν η μείωση των ελευθέρων ριζών οξυγόνου και αζώτου και η μείωση του της έκφρασης του πυρηνικού παράγοντα μεταγραφής NF-κB και κατ’ επέκταση η μείωση της έκφρασης των προφλεγμοδών κυτοκινών.

In vivo δοκιμές ανέφεραν διάφορα μοντέλα της φλεγμονής που μοιάζουν με ανθρώπινες παθολογίες, συμπεριλαμβανομένης της αξιολόγησης του μηχανισμού δράσης τους, τα αντιοξειδωτικά ένζυμα, και μοριακές επιδράσεις των EΕ.

Όσον αφορά την αυστηρότητα των δεδομένων σχεδιασμού των μελετών που περιλαμβάνονται σε αυτή την ανασκόπηση, οι περισσότερες από τις μελέτες παρουσίασαν μέτρια ποιότητα που δείχνει ότι ορισμένες πτυχές πρέπει ακόμα να βελτιωθούν, αλλά γενικά παρέχουν στοιχεία για το αντιφλεγμονώδες δυναμικό που σχετίζεται με την αντιοξειδωτική δράση των EΕ».

Ποιος είναι ο Προστατευτικός Ρόλος των Βιταμινών της σειράς Β στην οξείδωση και κατ’ επέκταση στην φλεγμονή;

Οι συντάκτες της μελέτης Meinrad Lindschinger, και συνεργάτες [442], με τίτλο: «Μια τυχαιοποιημένη πιλοτική δοκιμή για την αξιολόγηση της βιοδιαθεσιμότητας των φυσικών έναντι συνθετικών συμπλέγματα βιταμίνης Β σε υγιείς ανθρώπους και οι επιπτώσεις τους στην ομοκυστεΐνη, το οξειδωτικό στρες, και τα αντιοξειδωτικά επίπεδα», οι συντάκτες περιγράφουν: «Η μελέτη αυτή στοχεύει στη σύγκριση της φυσικής έναντι της συνθετικής βιταμίνης Β σε υγιή άτομα, σε σχέση με τη βιοδιαθεσιμότητα κάθε συστατικού, καθώς και τις επιπτώσεις τους στην ομοκυστεΐνη και το οξειδωτικό στρες.

Ένα πλήρες φάσμα βιταμινών Β είναι απαραίτητo, επειδή ακόμη και στις ανεπτυγμένες χώρες, μεγάλα τμήματα του πληθυσμού, όπως οι ηλικιωμένοι, έχουν διατροφικές ελλείψεις των βιταμινών Β.

Στη μελέτη μας, η ομοκυστεΐνη μειώθηκε στην ομάδα που πήρε το φυσικό σύμπλεγμα βιταμινών Β, πιθανώς λόγω του εύρους της διασποράς στην ομάδα που λαμβάνει συνθετικές βιταμίνες Β στην αρχή της μελέτης.

Αυτό είναι αξιοσημείωτο σε σχέση με τις συγκριτικά χαμηλές συγκεντρώσεις βιταμίνης Β σε σύγκριση με άλλες μελέτες. Το γεγονός και μόνο ότι οι συμμετέχοντες στην μελέτη ήταν υγιή άτομα θα πρέπει να συνεπάγεται επαρκή αντιοξειδωτική ικανότητα.

Παρατηρήσαμε στην πραγματικότητα ένα αυξημένο επίπεδο στον ορό Ολικής Αντιοξειδωτικής Ικανότητας(TAC) στο τέλος των συμπληρωμάτων (Τ5) στην περίπτωση του φυσικού συμπλέγματος βιταμινών Β και μια περαιτέρω μείωση κατά τη διάρκεια μη λήψης.

Όταν δεν υπάρχει αναπλήρωση, π.χ., κατά τη διάρκεια της περιόδου έκπλυσης, το σύστημα επανέρχεται στη αρχική του εικόνα. Τα ενδογενή αντιοξειδωτικά αυξήθηκαν τόσο στον ημερήσιο κύκλο όσο και στη μακροπρόθεσμη περίοδο παρατήρησης.

Αυτή η επίδραση συσχετίστηκε με λιγότερο οξειδωτικό στρες, όπως αντανακλάται σε μια σημαντική μείωση των συνολικών υπεροξειδίων. Κατά συνέπεια, το σύμπλεγμα βιταμινών Β φαίνεται να είναι ένας βασικός παράγοντας στον κύκλο REDOX, εμποδίζοντας έτσι το οξειδωτικό στρες.

Η κύρια αδυναμία αυτής της πιλοτικής μελέτης ήταν ο αποκλεισμός του τμήματος διασταύρωσης λόγω των επιδράσεων στην πλειονότητα των βιοδεικτών. Αυτή η επίδραση υποτιμήθηκε δεδομένου ότι οι βιταμίνες Β είναι υδατοδιαλυτές και μεταβολίζονται γρήγορα, έτσι ώστε οποιαδήποτε περίσσεια απεκκρίνεται με τα ούρα.

Οι συντάκτες τις μελέτης αυτής καταλήγουν [442]:

Αυτή η κλινική διπλή-τυφλή πιλοτική μελέτη επικεντρώθηκε σε συστηματικές μεταβολές των επιπέδων βιταμίνης Β στον ορό σε υγιή άτομα σε απάντηση σε συμπληρώματα βιταμίνης Β (φυσικές βιταμίνες έναντι συνθετικών μορφών), στην περιοχή περίπου 2,5 φορές πάνω από τη συνιστώμενη ημερήσια δόση.

Όσον αφορά τη βιοδιαθεσιμότητα, και οι δύο ομάδες παρουσίασαν αξιοσημείωτη αύξηση στα επίπεδα ορού κάθε βιταμίνης Β στο τέλος των συμπληρωμάτων.

Η αύξηση των επιπέδων βιταμίνης Β στον ορό συσχετίστηκε με βελτιωμένη αντιοξειδωτική κατάσταση, με αύξηση και των δύο αντιοξειδωτικών συστημάτων  ενζυμικών  και μη ενζυμικών αντιοξειδωτικών, που σχετίζονται αντιστρόφως με τη μείωση του οξειδωτικού στρες (συμπεριλαμβανομένης της ομοκυστεΐνης)».

Η μελέτη των Talitha C. Ford, Luke A. Downey, Tamara Simpson, Grace McPhee, Chris Oliver, and Con Stough [443] με τίτλο: « Η επίδραση ενός συμπληρώματος πολυβιταμινών βιταμίνης Β υψηλής δόσης στη σχέση μεταξύ του μεταβολισμού του εγκεφάλου και των βιοδεικτών αίματος του οξειδωτικού στρες: Μια τυχαιοποιημένη δοκιμή ελέγχου», περιγράφει: «Αυτή η μελέτη είναι η πρώτη που διερεύνησε την άμεση επίδραση των συμπληρωμάτων πολυβιταμίνης Β για 6 μήνες στον μεταβολίτη 1H-MRS (proton magnetic spectroscopy) και στους βιοδείκτες αίματος, και τις σχέσεις μεταξύ αυτών των βιοδεικτών, σε υγιείς ενήλικες.

Μετά την 6μηνη χορήγηση πολυβιταμίνης, παρατηρήθηκε η αναμενόμενη αύξηση της βιταμίνης Β6 και Β12 στο πλάσμα του αίματος, καθώς και μείωση των επιπέδων ομοκυστεΐνης στο πλάσμα του αίματος.

Οι συγκεντρώσεις του μεταβολίτη του εγκεφάλου 1H-MRS στο posterior cingulate cortex (PCC), μια περιοχή που συνδέεται σε μεγάλο βαθμό κατά μήκος του φλοιού και είναι ιδιαίτερα μεταβολικά ενεργή [444], δεν επηρεάστηκαν σημαντικά από την παρέμβαση, αν και υπήρχαν προκαταρκτικά στοιχεία για αυξημένη συγκέντρωσηN-acetylaspartate (NAA), η οποία φάνηκε να σχετίζεται με αυξημένα επίπεδα βιταμίνης Β6 στο πλάσμα του αίματος.

Τα επίπεδα βιταμίνης Β6 μετά την παρέμβαση συσχετίστηκαν επίσης με αυξημένη χολίνη και κρεατίνη, ενώ η αυξημένη βιταμίνη Β12 συσχετίστηκε με αυξημένες συγκεντρώσεις κρεατίνης.

Μαζί, τα ευρήματα αυτά παρέχουν προκαταρκτικά στοιχεία για τη χρησιμότητα των συμπληρωμάτων βιταμίνης Β στη μείωση της φλεγμονής και του οξειδωτικού στρες, και στην επαγωγή των νευρικών μεταβολικών διεργασιών.

Οι μεταβολίτες του εγκεφάλου NAA, κρεατίνη, και χολίνη είναι δείκτες της κυτταρικής μεμβράνης, της ενέργειας, και του οξειδωτικού μεταβολισμού.

Αν και η βιταμίνη Β6, η βιταμίνη Β12, και το φυλλικό οξύ μοιράζονται έναν ρόλο στη διατήρηση της καρδιαγγειακής, νευρικής, και ψυχολογικής υγείας [445, 446, 447] μέσω της ρύθμισης της ομοκυστεΐνης [448, 449, 450], αυτά τα στοιχεία δείχνουν ότι η αύξηση της βιταμίνης Β6 και της βιταμίνης Β12 στο πλάσμα οδήγησε τη μείωση στα επίπεδα ομοκυστεΐνης στο πλάσμα σε αυτή τη μελέτη, δεδομένου ότι δεν υπήρξε σημαντική αλλαγή στα επίπεδα φυλλικού οξέος.

Η κατάλυση της ομοκυστεΐνης οδηγείται από ένζυμα που εξαρτώνται από τη βιταμίνη Β6 και τη βιταμίνη Β12 (κυσταθειονίνη Β-συνθάση και συνθάση μεθειονίνης, αντίστοιχα) [448], γεγονός που υποδηλώνει ότι η συμπλήρωση με πολυβιταμίνης Β μπορεί να προωθήσει τη διάσπαση της ομοκυστεΐνης σε μεγαλύτερο βαθμό από το φυλλικό οξύ.

Η σχέση μεταξύ του αίματος και του εγκεφάλου στις μεταβολικές διεργασίες ερευνήθηκε με τον 1H-MRS, όπως οι μεταβολίτες του εγκεφάλου NAA, κρεατίνη, και χολίνη είναι δείκτες της κυτταρικής μεμβράνης, της ενέργειας, και του οξειδωτικού μεταβολισμού, τα οποία περιλαμβάνουν τους βιοδείκτες του αίματος ομοκυστεΐνη, βιταμίνη Β6, βιταμίνη Β12, και φυλλικό οξύ [451, 452].

Παρά αυτή τη γνωστή αλληλεπίδραση, λίγες μελέτες έχουν ερευνήσει επίσημα τη σχέση μεταξύ του εγκεφάλου και των βιοδεικτών αίματος του μεταβολισμού. Τα δεδομένα αυτά κατέδειξαν ότι, όπως αναμενόταν, οι αυξήσεις της βιταμίνης Β6 στο πλάσμα συσχετίστηκαν με αυξήσεις στον εγκέφαλο του NAA, της κρεατίνης, και της χολίνης στο PCC, μια περιοχή που είναι ιδιαίτερα συνδεδεμένη σε όλο τον φλοιό και είναι εξαιρετικά μεταβολικά ενεργή [444].

Επιπλέον, υπήρχαν προκαταρκτικά στοιχεία για αύξηση των συγκεντρώσεων PCC NAA μετά το 6μηνο και την χορήγηση του συμπληρώματος.

Το NΑΑ εμπλέκεται στον οξειδωτικό μεταβολισμό και στην μυελίνωση, και οι ΝΑΑ ποσοτικοποιημένες συγκεντρώσεις με τη χρήση 1H-MRS πιστεύεται ότι χαρακτηρίζουν νευρική πυκνότητα και βιωσιμότητα [451, 453, 454].

Αυτό αποδεικνύεται περαιτέρω από τη μειωμένη συγκέντρωση του NAA μετά από νευρολογική βλάβη, η οποία υποδηλώνει απομυελίνωση και μειωμένο μεταβολισμό και έχει εμπλακεί σε γνωστικά ελλείμματα και παθολογία [451].

Δεν υπήρχε, ωστόσο, καμία σχέση μεταξύ της βιταμίνης Β12 ή των συγκεντρώσεων φυλλικού οξέος και του NAA, γεγονός που υποδηλώνει ότι η μεταβολική οδός που είναι υπεύθυνη για την καταλυτική ομοκυστεΐνη στην κυστεΐνη, στην οποία η βιταμίνη Β6 είναι συν-παράγοντας [455], μπορεί να συνδέεται στενότερα με τις συγκεντρώσεις NAA.

Ομοίως, οι συγκεντρώσεις χολίνης συσχετίστηκαν με αυξημένα επίπεδα βιταμίνης Β6 μόνο, γεγονός που υποδηλώνει ότι ο κύκλος εργασιών της κυτταρικής μεμβράνης (κυτταρική ανάπτυξη, πολλαπλασιασμός, και διάσπαση) μπορεί να σχετίζεται πιο άμεσα με την αφαίρεση της ομοκυστεΐνης εντελώς, και όχι το ρυθμιστικό κύκλο απομεθυλίωσης-επαναμεθυλίωσης που εξαρτάται από τη βιταμίνη Β12 και φυλλικό οξύ.

Έτσι, το 1H-MRS μπορεί να είναι ένα πολύτιμο εργαλείο με το οποίο να ποσοτικοποιούνται οι δείκτες της διάσπασης της ομοκυστεΐνης, του οξειδωτικού μεταβολισμού και του κύκλου εργασιών της κυτταρικής μεμβράνης σε περιοχές του εγκεφάλου που είναι εξειδικευμένες για την εξυπηρέτηση συγκεκριμένων λειτουργιών, παρέχοντας πολύτιμες πληροφορίες σχετικά με το ρόλο του περιφερειακού οξειδωτικού μεταβολισμού και του κύκλου εργασιών των κυτταρικών μεμβρανών τόσο σε υγιείς όσο και σε νοσούντες πληθυσμούς.

Τέλος, τα υψηλότερα επίπεδα βιταμίνης Β6 και Β12 στο πλάσμα σχετίζονταν με αυξημένες συγκεντρώσεις κρεατίνης στο PCC, το οποίο προβλεπόταν δεδομένου ότι η 1Η-MRS-ποσοτικοποιημένη κρεατίνη σηματοδοτεί το μεταβολισμό της κυτταρικής ενέργειας, την αποθήκευση της ενέργειας και την φλοιώδη ομοιόσταση μέσω του κρίσιμου ρόλου της στην τριφωσφορική αδενοσίνη και τη μεταφορά της διφωσφορικής αδενοσίνης [453, 456].

Η βιταμίνη Β6 και Β12 εμπλέκονται στο μεταβολισμό της. Μαζί, επομένως, αυτές οι βιταμίνες είναι απαραίτητες για τη ρύθμιση του οξειδωτικού μεταβολισμού και, συνεπώς, την προστασία από το οξειδωτικό στρες [449, 450].

Η διαπίστωση των αυξημένων επιπέδων βιταμίνης Β6 και Β12 με υψηλότερες συγκεντρώσεις κρεατίνης υποδηλώνει ότι η συμπλήρωση συμβάλλει στην αύξηση του κυτταρικού μεταβολισμού στο PCC, και ότι η κρεατίνη ποσοτικοποιημένη με 1H-MRS μπορεί να είναι ένας βιώσιμος δείκτης και για τις δύο πτυχές του μεταβολισμού της ομοκυστεΐνης.

Μερικοί περιορισμοί αυτής της μελέτης απαιτούν αναφορά. Πρώτον, το μικρό μέγεθος του δείγματος. Επομένως, τα αποτελέσματα αυτά θα πρέπει να ερμηνευθούν ως προκαταρκτικά συμπεράσματα που δικαιολογούν περαιτέρω έρευνα με μεγαλύτερο δείγμα.

Δεύτερον, το χρονικό πλαίσιο παρέμβασης των 6 μηνών μπορεί να ήταν πολύ σύντομο για σημαντικές αλλαγές στους νευρικούς βιοχημικούς δείκτες του μεταβολισμού να εμφανιστούν σε ένα υγιές δείγμα, περιορίζοντας έτσι την ικανότητα ανίχνευσης αλλαγών του μεταβολίτη που σχετίζεται με την παρέμβαση.

Τρίτον, αυτή η μελέτη επικεντρώθηκε ειδικά στην αποτελεσματικότητα της υψηλής βιταμίνης Β σε πολυβιταμίνη και σε δείκτες αίματος του οξειδωτικού στρες. Ωστόσο, θα πρέπει να αναγνωριστεί ότι πρόσθετες αλλαγές συγκέντρωσης βιταμίνης αίματος λόγω του συμπληρώματος (π.χ., Β1, Β5, Β7) μπορεί να έχουν μετριάσει μερικά από τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης. Επιπλέον, το συμπλήρωμα περιείχε μια σειρά από πρόσθετες βιταμίνες και μέταλλα που μπορεί να έχουν επηρεάσει τη σχέση μεταξύ του αίματος και τους δείκτες του εγκεφάλου.

Παρ ‘όλα αυτά, ως προκαταρκτική μελέτη που ερευνά τη σχέση μεταξύ PCC νευρικών και βιοδεικτών αίματος, και η επίδραση των συμπληρωμάτων βιταμίνης Β σε αυτή τη σχέση, τα ευρήματα της τρέχουσας μελέτης παρέμβασης παρέχουν σημαντική εικόνα για τη χρησιμότητα των διαφόρων τρόπων για τη διερεύνηση της υγείας του σώματος και του εγκεφάλου.

Οι συντάκτες της μελέτης αυτής καταλήγουν [443]:

«Αυτή η μελέτη ήταν η πρώτη που διερεύνησε την αποτελεσματικότητα των συμπληρωμάτων πολυβιταμίνης Β υψηλής δόσης στη διαμόρφωση της σχέσης μεταξύ των νευρικών και βιοδεικτών αίματος του οξειδωτικού στρες.

Στην μελέτη αυτή αποδείχθηκε ότι μειώνει τους δείκτες του αίματος για το οξειδωτικό στρες (ομοκυστεΐνη) και επίσης ότι συντελεί στην αύξηση των δεικτών του εγκεφάλου για τον μεταβολισμό και μυελίνωσης, αλλά όχι την ενέργεια ή το μεταβολισμό της κυτταρικής μεμβράνης.

Τα αυξανόμενα επίπεδα βιταμινών υψηλής δόσης Β στο αίμα συσχετίστηκαν επίσης με αυξημένο νευρικό μεταβολισμό. Αυτά τα ευρήματα δείχνουν ότι υψηλής δόσης της ομάδα  Β με συμπληρώματα βιταμινών μπορεί να είναι αποτελεσματική στη μείωση του οξειδωτικού στρες και φλεγμονή μέσω της αύξησης του μεταβολισμού, και μπορεί να επάγει την μυελίνωση (παραγωγή μυελίνης), τον κυτταρικό μεταβολισμό, και την αποθήκευση ενέργειας.

Μαζί, τα ευρήματα αυτά τονίζουν τη σημασία των βιταμινών της ομάδας Β στη διατήρηση της υγείας του εγκεφάλου σε υγιείς ενήλικες και μπορεί να έχουν σημαντικές επιπτώσεις στην πρόληψη και την ανακούφιση των ασθενειών και της αναπηρίας».

Βιβλιογραφία

  1. John Papaconstantinou, The Role of Signaling Pathways of Inflammation and Oxidative Stress in Development of Senescence and Aging Phenotypes in Cardiovascular Disease, Cells. 2019 Nov; 8(11): 1383, doi: 10.3390/cells8111383
  2. Nakamura K., Shichita T. Cellular and molecular mechanisms of sterile inflammation in ischaemic stroke. J. Biochem. 2019;165:459–464. doi: 10.1093/jb/mvz017.
  3. Hsieh C.C., Papaconstantinou J. The effect of aging on p38 signaling pathway activity in the mouse liver and in response to ROS generated by 3-nitropropionic acid. Mech. Ageing Dev. 2002;123:1423–1435. doi: 10.1016/S0047-6374(02)00084-2.
  4. 3. Hsieh C.C., Rosenblatt J.I., Papaconstantinou J. Age-associated changes in SAPK/JNK and p38 MAPK signaling in response to the generation of ROS by 3-nitropropionic acid. Mech. Ageing Dev. 2003;124:733–746. doi: 10.1016/S0047-6374(03)00083-6.
  5. Beckman K.B., Ames B.N. The free radical theory of aging matures. Physiol. Rev. 1998;78:547–581. doi: 10.1152/physrev.1998.78.2.547.
  6. Harman D. Aging: A theory based on free radical and radiation chemistry. J. Gerontol. 1956;11:298–300. doi: 10.1093/geronj/11.3.298. [
  7. Papaconstantinou J. Unifying model of the programmed (intrinsic) and stochastic (extrinsic) theories of aging. The stress response genes, signal transduction-redox pathways and aging. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1994;719:195–211. doi: 10.1111/j.1749-6632.1994.tb56829.x.
  8. Sohal R.S., Dubey A. Mitochondrial oxidative damage, hydrogen peroxide release, and aging. Free Radic. Biol. Med. 1994;16:621–626. doi: 10.1016/0891-5849(94)90062-0.
  9. Finkel T., Holbrook N.J. Oxidants, oxidative stress and the biology of ageing. Nature. 2000;408:239–247. doi: 10.1038/35041687.
  10. Balaban R.S., Nemoto S., Finkel T. Mitochondria, oxidants, and aging. Cell. 2005;120:483–495. doi: 10.1016/j.cell.2005.02.001.
  11. Turrens J.F. Mitochondrial formation of reactive oxygen species. J. Physiol. 2003;552:335–344. doi: 10.1113/jphysiol.2003.049478.
  12. Chen Q., Vazquez E.J., Moghaddas S., Hoppel C.L., Lesnefsky E.J. Production of reactive oxygen species by mitochondria: Central role of complex III. J. Biol. Chem. 2003;278:36027–36031. doi: 10.1074/jbc.M304854200.
  13. Aditya Dandekar , Roberto Mendez , and Kezhong Zhang, Cross Talk Between ER Stress, Oxidative Stress, and Inflammation in Health and Disease, Stress Responses: Methods and Protocols, Methods in Molecular Biology, vol. 1292, DOI 10.1007/978-1-4939-2522-3_15
  14. Kaufman RJ (1999) Stress signaling from the lumen of the endoplasmic reticulum: coordination of gene transcriptional and translational controls. Genes Dev 13:1211–1233
  15. Ron D, Walter P (2007) Signal integration in the endoplasmic reticulum unfolded protein response. Nat Rev Mol Cell Biol 8:519–529
  16. Gething MJ, Sambrook J (1992) Protein folding in the cell. Nature 355:33–45
  17. Voeltz GK, Rolls MM, Rapoport TA (2002) Structural organization of the endoplasmic reticulum. EMBO Rep 3:944–950
  18. Yoshida H, Matsui T, Yamamoto A, Okada T, Mori K (2001) XBP1 mRNA is induced by ATF6 and spliced by IRE1 in response to ER stress to produce a highly active transcription factor. Cell 107:881–891
  19. Lee AH, Iwakoshi NN, Glimcher LH (2003) XBP-1 regulates a subset of endoplasmic reticulum resident chaperone genes in the unfolded protein response. Mol Cell Biol 23:7448–7459
  20. Hollien J, Weissman JS (2006) Decay of endoplasmic reticulum-localized mRNAs during the unfolded protein response. Science 313:104–107
  21. Hollien J, Lin JH, Li H, Stevens N, Walter P, Weissman JS (2009) Regulated Ire1-dependent decay of messenger RNAs in mammalian cells. J Cell Biol 186:323–331
  22. Upton JP, Wang L, Han D, Wang ES, Huskey NE, Lim L, Truitt M, McManus MT, Ruggero D, Goga A, Papa FR, Oakes SA (2012) IRE1alpha cleaves select microRNAs during ER stress to derepress translation of proapoptotic Caspase-2. Science 338:818–822.
  23. Han D, Lerner AG, Vande Walle L, Upton JP, Xu W, Hagen A, Backes BJ, Oakes SA, Papa FR (2009) IRE1alpha kinase activation modes control alternate endoribonuclease outputs to determine divergent cell fates. Cell 138:562–575
  24. Cho JA, Lee AH, Platzer B, Cross BC, Gardner BM, De Luca H, Luong P, Harding HP, Glimcher LH, Walter P, Fiebiger E, Ron D, Kagan JC, Lencer WI (2013) The unfolded protein response element IRE1alpha senses bacterial proteins invading the ER to activate RIG-I and innate immune signaling. Cell Host Microbe 13:558–569
  25. Martens L, Vetters J, Delrue I, De Rycke R, Parthoens E, Pouliot P, Iwawaki T, Janssens S, Lambrecht BN (2014) The unfolded-proteinresponse sensor IRE-1alpha regulates the function of CD8alpha+ dendritic cells. Nat Immunol 15:248–257
  26. Benhamron S, Hadar R, Iwawaky T, So JS, Lee AH, Tirosh B (2014) Regulated IRE1- dependent decay participates in curtailing immunoglobulin secretion from plasma cells. Eur J Immunol 44:867–876.
  27. Iqbal J, Dai K, Seimon T, Jungreis R, Oyadomari M, Kuriakose G, Ron D, Tabas I, Hussain MM (2008) IRE1beta inhibits chylomicron production by selectively degrading MTP mRNA. Cell Metab 7:445–455
  28. So JS, Hur KY, Tarrio M, Ruda V, Frank-Kamenetsky M, Fitzgerald K, Koteliansky V, Lichtman AH, Iwawaki T, Glimcher LH, Lee AH (2012) Silencing of lipid metabolism genes through IRE1alpha-mediated mRNA decay lowers plasma lipids in mice. Cell Metab 16:487–499
  29. Coelho DS, Cairrao F, Zeng X, Pires E, Coelho AV, Ron D, Ryoo HD, Domingos PM (2013) Xbp1-independent Ire1 signaling is required for photoreceptor differentiation and rhabdomere morphogenesis in Drosophila. Cell Rep 5:791–801
  30. Harding HP, Zhang Y, Ron D (1999) Protein translation and folding are coupled by an endoplasmic- reticulum-resident kinase. Nature 397:271–274
  31. Novoa I, Zeng H, Harding HP, Ron D (2001) Feedback inhibition of the unfolded protein response by GADD34-mediated dephosphorylation of eIF2alpha. J Cell Biol 153:1011–1022
  32. Ma Y, Hendershot LM (2003) Delineation of a negative feedback regulatory loop that controls protein translation during endoplasmic reticulum stress. J Biol Chem 278:34864–34873
  33. Ye J, Rawson RB, Komuro R, Chen X, Dave UP, Prywes R, Brown MS, Goldstein JL (2000) ER stress induces cleavage of membranebound ATF6 by the same proteases that process SREBPs. Mol Cell 6:1355–1364
  34. Brown MS, Ye J, Rawson RB, Goldstein JL (2000) Regulated intramembrane proteolysis: a control mechanism conserved from bacteria to humans. Cell 100:391–398
  35. Okada T, Yoshida H, Akazawa R, Negishi M, Mori K (2002) Distinct roles of activating transcription factor 6 (ATF6) and double-stranded RNA-activated protein kinase-like endoplasmic reticulum kinase (PERK) in transcription during the mammalian unfolded protein response. Biochem J 366:585–594
  36. Yamamoto K, Sato T, Matsui T, Sato M, Okada T, Yoshida H, Harada A, Mori K (2007) Transcriptional induction of mammalian ER quality control proteins is mediated by single or combined action of ATF6alpha and XBP1. Dev Cell 13:365–376
  37. Zhang K, Kaufman RJ (2008) From endoplasmic- reticulum stress to the infl amatory response. Nature 454:455–462
  38. Qiu Q, Zheng Z, Chang L, Zhao YS, Tan C, Dandekar A, Zhang Z, Lin Z, Gui M, Li X, Zhang T, Kong Q, Li H, Chen S, Chen A, Kaufman RJ, Yang WL, Lin HK, Zhang D, Perlman H, Thorp E, Zhang K, Fang D (2013) Toll-like receptor-mediated IRE1alpha activation as a therapeutic target for inflammatory arthritis. EMBO J 32:2477–2490
  39. Zhang K, Kaufman RJ (2008) From endoplasmic- reticulum stress to the infl amatory response. Nature 454:455–462
  40. Qiu Q, Zheng Z, Chang L, Zhao YS, Tan C, Dandekar A, Zhang Z, Lin Z, Gui M, Li X, Zhang T, Kong Q, Li H, Chen S, Chen A, Kaufman RJ, Yang WL, Lin HK, Zhang D, Perlman H, Thorp E, Zhang K, Fang D (2013) Toll-like receptor-mediated IRE1alpha activation as a therapeutic target for inflammatory arthritis. EMBO J 32:2477–2490
  41. Tu BP, Weissman JS (2004) Oxidative protein folding in eukaryotes: mechanisms and consequences. J Cell Biol 164:341–346
  42. Tu BP, Weissman JS (2002) The FAD- and O(2)-dependent reaction cycle of Ero1-mediated oxidative protein folding in the endoplasmic reticulum. Mol Cell 10:983–994
  43. Cuozzo JW, Kaiser CA (1999) Competition between glutathione and protein thiols for disulphide-bond formation. Nat Cell Biol 1:130–135
  44. Li G, Mongillo M, Chin KT, Harding H, Ron D, Marks AR, Tabas I (2009) Role of ERO1-alpha- mediated stimulation of inositol 1,4,5-triphosphate receptor activity in endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis. J Cell Biol 186:783–792
  45. Hetz C (2012) The unfolded protein response: controlling cell fate decisions under ER stress and beyond. Nat Rev Mol Cell Biol 13: 89–102
  46. Szabadkai G, Bianchi K, Varnai P, De Stefani D, Wieckowski MR, Cavagna D, Nagy AI, Balla T, Rizzuto R (2006) Chaperonemediated coupling of endoplasmic reticulum and mitochondrial Ca2+ channels. J Cell Biol 175:901–911
  47. Verfaillie T, Rubio N, Garg AD, Bultynck G, Rizzuto R, Decuypere JP, Piette J, Linehan C, Gupta S, Samali A, Agostinis P (2012) PERK is required at the ER-mitochondrial contact sites to convey apoptosis after ROS-based ER stress. Cell Death Differ 19:1880–1891
  48. Laing S, Wang G, Briazova T, Zhang C, Wang A, Zheng Z, Gow A, Chen AF, Rajagopalan S, Chen LC, Sun Q, Zhang K (2010) Airborne particulate matter selectively activates endoplasmic reticulum stress response in the lung and liver tissues. Am J Physiol Cell Physiol 299:C736–C749
  49. Smith JA, Khan M, Magnani DD, Harms JS, Durward M, Radhakrishnan GK, Liu YP, Splitter GA (2013) Brucella induces an unfolded protein response via TcpB that supports intracellular replication in macrophages. PLoS Pathog 9:e1003785
  50. Campos MA, Rosinha GM, Almeida IC, Salgueiro XS, Jarvis BW, Splitter GA, Qureshi N, Bruna-Romero O, Gazzinelli RT, Oliveira SC (2004) Role of Toll-like receptor 4 in
  51. induction of cell-mediated immunity and resistance to Brucella abortus infection in mice. Infect Immun 72:176–186
  52. de Almeida LA, Macedo GC, Marinho FA, Gomes MT, Corsetti PP, Silva AM, Cassataro J, Giambartolomei GH, Oliveira SC (2013) Toll like receptor 6 plays an important role in host innate resistance to Brucella abortus infection in mice. Infect Immun 81:1654–1662
  53. Oliveira SC, de Oliveira FS, Macedo GC, de Almeida LA, Carvalho NB (2008) The role of innate immune receptors in the control of Brucella abortus infection: toll-like receptors and beyond. Microbes Infect 10:1005–1009
  54. Zanetti M (2013) Cell-extrinsic effects of the tumor unfolded protein response on myeloid cells and T cells. Ann N Y Acad Sci 1284:6–11
  55. Iwakoshi NN, Lee AH, Vallabhajosyula P, Otipoby KL, Rajewsky K, Glimcher LH (2003) Plasma cell differentiation and the unfolded protein response intersect at the transcription factor XBP-1. Nat Immunol. 4:321–329
  56. van Anken E, Orsi A, Sitia R (2014) A RIDDle solved: why an intact IRE1/XBP1 signaling relay is key for humoral immune responses. Eur J Immunol 44(3):641–645
  57. Brunsing R, Omori SA, Weber F, Bicknell A, Friend L, Rickert R, Niwa M (2008) B- and T-cell development both involve activity of the unfolded protein response pathway. J Biol Chem 283:17954–17961
  58. Kamimura D, Bevan MJ (2008) Endoplasmic reticulum stress regulator XBP-1 contributes to effector CD8+ T cell differentiation during acute infection. J Immunol 181:5433–5441
  59. Kemp KL, Lin Z, Zhao F, Gao B, Song J, Zhang K, Fang D (2013) The serine-threonine kinase inositol-requiring enzyme 1alpha (IRE1alpha) promotes IL-4 production in T helper cells. J Biol Chem 288:33272–33282
  60. Scheu S, Stetson DB, Reinhardt RL, Leber JH, Mohrs M, Locksley RM (2006) Activation of the integrated stress response during T helper cell differentiation. Nat Immunol 7:644–651
  61. Zheng M, Zhang Q, Joe Y, Lee BH, Ryu do G, Kwon KB, Ryter SW, Chung HT (2013) Curcumin induces apoptotic cell death of activated human CD4+ T cells via increasing endoplasmic reticulum stress and mitochondrial dysfunction. Int Immunopharmacol 15: 517–523
  62. Gargalovic PS, Gharavi NM, Clark MJ, Pagnon J, Yang WP, He A, Truong A, Baruch-Oren T, Berliner JA, Kirchgessner TG, Lusis AJ (2006) The unfolded protein response is an important regulator of inflammatory genes in endothelial cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol 26:2490–2496
  63. Pereira ER, Liao N, Neale GA, Hendershot LM (2010) Transcriptional and posttranscriptional regulation of proangiogenic factors by the unfolded protein response. PLoS One 5
  64. Shenderov K, Riteau N, Yip R, Mayer-Barber KD, Oland S, Hieny S, Fitzgerald P, Oberst A, Dillon CP, Green DR, Cerundolo V, Sher A (2014) Cutting edge: Endoplasmic reticulum stress licenses macrophages to produce mature IL-1beta in response to TLR4 stimulation through a caspase-8- and TRIF-dependent pathway. J Immunol 192:2029–2033
  65. Chen X, Lee AH, Glimcher LH (2010) TLR activation of the transcription factor XBP1 regulates innate immune responses in macrophages. Nat Immunol 11:411–418
  66. Afrazi A, Branca MF, Sodhi CP, Good M, Yamaguchi Y, Egan CE, Lu P, Jia H, Shaffi ey S, Lin J, Ma C, Vincent G, Prindle T Jr, Weyandt S, Neal MD, Ozolek JA, Wiersch J, Tschurtschenthaler M, Shiota C, Gittes GK, Billiar TR, Mollen K, Kaser A, Blumberg R, Hackam DJ (2014) Toll-like receptor 4- mediated endoplasmic reticulum stress in intestinal crypts induces necrotizing enterocolitis. J Biol Chem 289:9584–9599
  67. Kaser A, Adolph TE, Blumberg RS (2013) The unfolded protein response and gastrointestinal disease. Semin Immunopathol 35:307–319
  68. Kaser A, Lee AH, Franke A, Glickman JN, Zeissig S, Tilg H, Nieuwenhuis EE, Higgins DE, Schreiber S, Glimcher LH, Blumberg RS (2008) XBP1 links ER stress to intestinal inflammation and confers genetic risk for human infl ammatory bowel disease. Cell 134:743–756
  69. Glas J, Seiderer J, Czamara D, Pasciuto G, Diegelmann J, Wetzke M, Olszak T, Wolf C, Muller-Myhsok B, Balschun T, Achkar JP, Kamboh MI, Franke A, Duerr RH, Brand S (2012) PTGER4 expression-modulating polymorphisms in the 5p13.1 region predispose to Crohn’s disease and affect NF-kappaB and XBP1 binding sites. PLoS One 7:e52873
  70. Gregor MF, Hotamisligil GS (2011) Infl ammatory mechanisms in obesity. Annu Rev Immunol 29:415–445
  71. Igoillo-Esteve M, Marselli L, Cunha DA, Ladriere L, Ortis F, Grieco FA, Dotta F, Weir GC, Marchetti P, Eizirik DL, Cnop M (2010) Palmitate induces a pro-infl ammatory response in human pancreatic islets that mimics CCL2 expression by beta cells in type 2 diabetes. Diabetologia 53:1395–1405
  72. O’Neill CM, Lu C, Corbin KL, Sharma PR, Dula SB, Carter JD, Ramadan JW, Xin W, Lee JK, Nunemaker CS (2013) Circulating levels of IL-1B+IL-6 cause ER stress and dysfunction in islets from prediabetic male mice. Endocrinology 154:3077–3088
  73. Sebastian Steven, Katie Frenis, Matthias Oelze, Sanela Kalinovic, Marin Kuntic, Maria Teresa Bayo Jimenez, Ksenija Vujacic-Mirski, Johanna Helmstädter, Swenja Kröller-Schön, Thomas Münzel, and Andreas Daiber, Oxid Med Cell Longev. 2019; 2019: 7092151, doi: 10.1155/2019/7092151
  74. Palanisamy Arulselvan, Masoumeh Tangestani Fard, Woan Sean Tan,  Sivapragasam Gothai, Sharida Fakurazi, Mohd Esa Norhaizan, and S. Suresh Kumar, Role of Antioxidants and Natural Products in Inflammation, Oxid Med Cell Longev. 2016; 2016: 5276130, doi: 10.1155/2016/5276130
  75. Analysis of inflammation. Annual Review of Biomedical Engineering. 2006;8:93–151. doi: 10.1146/annurev.bioeng.8.061505.095708.
  76. Henson P., Larsen G., Henson J., Newman S., Musson R., Leslie C. Resolution of pulmonary inflammation. Federation Proceedings. 1984;43(13):2799–2806.
  77. Markiewski M. M., Lambris J. D. The role of complement in inflammatory diseases from behind the scenes into the spotlight. American Journal of Pathology. 2007;171(3):715–727. doi: 10.2353/ajpath.2007.070166.
  78. Kobayashi H., Higashiura Y., Shigetomi H., Kajihara H. Pathogenesis of endometriosis: the role of initial infection and subsequent sterile inflammation (Review) Molecular Medicine Reports. 2014;9(1):9–15. doi: 10.3892/mmr.2013.1755.
  79. Medzhitov R. Inflammation 2010: new adventures of an old flame. Cell. 2010;140(6):771–776. doi: 10.1016/j.cell.2010.03.006.
  80. Pecchi E., Dallaporta M., Jean A., Thirion S., Troadec J.-D. Prostaglandins and sickness behavior: old story, new insights. Physiology and Behavior. 2009;97(3-4):279–292. doi: 10.1016/j.physbeh.2009.02.040.
  81. Nathan C. Points of control in inflammation. Nature. 2002;420(6917):846–852. doi: 10.1038/nature01320.
  82. Medzhitov R. Origin and physiological roles of inflammation. Nature. 2008;454(7203):428–435. doi: 10.1038/nature07201.
  83. Serhan C. N., Savill J. Resolution of inflammation: the beginning programs the end. Nature Immunology. 2005;6(12):1191–1197. doi: 10.1038/ni1276.
  84. Serhan C. N. Resolution phase of inflammation: novel endogenous anti-inflammatory and pro resolving lipid mediators and pathways. Annual Review of Immunology. 2007;25:101–137. doi: 10.1146/annurev.immunol.25.022106.141647.
  85. Eaves-Pyles T., Allen C. A., Taormina J., et al. Escherichia coli isolated from a Crohn’s disease patient adheres, invades, and induces inflammatory responses in polarized intestinal epithelial cells. International Journal of Medical Microbiology. 2008;298(5-6):397–409. doi: 10.1016/j.ijmm.2007.05.011.
  86. Ferguson L. R. Chronic inflammation and mutagenesis. Mutation Research—Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis. 2010;690(1-2):3–11. doi: 10.1016/j.mrfmmm.2010.03.007
  87. Weber A., Boege Y., Reisinger F., Heikenwalder M. Chronic liver inflammation and hepatocellular carcinoma: persistence matters. Swiss Medical Weekly. 2011;141(4) doi: 10.4414/smw.2011.13197.13197
  88. Czaja A. J., Manns M. P. Advances in the diagnosis, pathogenesis, and management of autoimmune hepatitis. Gastroenterology. 2010;139(1):58–72.e4. doi: 10.1053/j.gastro.2010.04.053
  89. Berasain C., Castillo J., Perugorria M. J., Latasa M. U., Prieto J., Avila M. A. Inflammation and liver cancer: new molecular links. Annals of the New York Academy of Sciences. 2009;1155:206–221. doi: 10.1111/j.1749-6632.2009.03704.x.
  90. Liaskou E., Wilson D. V., Oo Y. H. Innate immune cells in liver inflammation. Mediators of Inflammation. 2012;2012:21. doi: 10.1155/2012/949157.949157
  91. Schattenberg J. M., Schuchmann M., Galle P. R. Cell death and hepatocarcinogenesis: dysregulation of apoptosis signaling pathways. Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2011;26(1):213–219. doi: 10.1111/j.1440-1746.2010.06582.x.
  92. Schattenberg J. M., Galle P. R., Schuchmann M. Apoptosis in liver disease. Liver International. 2006;26(8):904–911. doi: 10.1111/j.1478-3231.2006.01324.x.
  93. Iwaisako K., Brenner D. A., Kisseleva T. What’s new in liver fibrosis? The origin of myofibroblasts in liver fibrosis. Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2012;27(supplement 2):65–68. doi: 10.1111/j.1440-1746.2011.07002.x.
  94. Engler R., Schmid-Schönbein G., Pavelec R. Leukocyte capillary plugging in myocardial ischemia and reperfusion in the dog. The American Journal of Pathology. 1983;111(1):98–111.
  95. Schmid-Schönbein G. W., Takase S., Bergan J. J. New advances in the understanding of the pathophysiology of chronic venous insufficiency. Angiology. 2001;52(1, supplement):S27–S34. doi: 10.1177/000331970105200104.
  96. Schmid-Schönbein G. W., Hugli T. E. A new hypothesis for microvascular inflammation in shock and multiorgan failure: self-digestion by pancreatic enzymes. Microcirculation. 2005;12(1):71–82. doi: 10.1080/10739680590896009.
  97. Entman M. L., Michael L., Rossen R. D., et al. Inflammation in the course of early myocardial ischemia. The FASEB Journal. 1991;5(11):2529–2537.
  98. Anselmi A., Abbate A., Girola F., et al. Myocardial ischemia, stunning, inflammation, and apoptosis during cardiac surgery: a review of evidence. European Journal of Cardio-Thoracic Surgery. 2004;25(3):304–311. doi: 10.1016/j.ejcts.2003.12.003.
  99. Suematsu M., Suzuki H., Delano F. A., Schmid-Schönbein G. W. The inflammatory aspect of the microcirculation in hypertension: oxidative stress, leukocytes/endothelial interaction, apoptosis. Microcirculation. 2002;9(4):259–276. doi: 10.1038/sj.mn.7800141.
  100. Stürmer T., Brenner H., Koenig W., Günther K.-P. Severity and extent of osteoarthritis and low grade systemic inflammation as assessed by high sensitivity C reactive protein. Annals of the Rheumatic Diseases. 2004;63(2):200–205. doi: 10.1136/ard.2003.007674.
  101. Benito M. J., Veale D. J., FitzGerald O., van den Berg W. B., Bresnihan B. Synovial tissue inflammation in early and late osteoarthritis. Annals of the Rheumatic Diseases. 2005;64(9):1263–1267. doi: 10.1136/ard.2004.025270.
  102. Toker S., Shirom A., Shapira I., Berliner S., Melamed S. The association between burnout, depression, anxiety, and inflammation biomarkers: C-reactive protein and fibrinogen in men and women. Journal of Occupational Health Psychology. 2005;10(4):344–362. doi: 10.1037/1076-8998.10.4.344.
  103. Nicklas B. J., Ambrosius W., Messier S. P., et al. Diet-induced weight loss, exercise, and chronic inflammation in older, obese adults: a randomized controlled clinical trial. The American Journal of Clinical Nutrition. 2004;79(4):544–551.
  104. Calabro P., Chang D. W., Willerson J. T., Yeh E. T. H. Release of C-reactive protein in response to inflammatory cytokines by human adipocytes: linking obesity to vascular inflammation. Journal of the American College of Cardiology. 2005;46(6):1112–1113. doi: 10.1016/j.jacc.2005.06.017.
  105. Colbert L. H., Visser M., Simonsick E. M., et al. Physical activity, exercise, and inflammatory markers in older adults: findings from the health, aging and body composition study. Journal of the American Geriatrics Society. 2004;52(7):1098–1104. doi: 10.1111/j.1532-5415.2004.52307.x.
  106. Mohammad Hosein Farzaei, Amit Kumar Singh, Ramesh Kumar, Courtney R. Croley, Abhay K. Pandey, Ericsson Coy-Barrera, Jayanta Kumar Patra, Gitishree Das, Rout George Kerry,6 Giuseppe Annunziata, Gian Carlo Tenore, Haroon Khan, Matteo Micucci, Roberta Budriesi, Saeideh Momtaz, Seyed Mohammad Nabavi, and Anupam Bishayee, Targeting Inflammation by Flavonoids: Novel Therapeutic Strategy for Metabolic Disorders, Int J Mol Sci. 2019 Oct; 20(19): 4957, doi: 10.3390/ijms20194957
  107. Medzhitov R. Origin and physiological roles of inflammation. Nature. 2008;454:428–435. doi: 10.1038/nature07201.
  108. Hotamisligil G.S. Inflammation and metabolic disorders. Nature. 2006;444:860–867. doi: 10.1038/nature05485.
  109. Luo W., Morrison H., de Groh M., Waters C., DesMeules M., Jones-McLean E., Ugnat A.M., Desjardins S., Lim M., Mao Y. The burden of adult obesity in Canada. Chronic. Dis. Can. 2007;27:135–144
  110. Kumar S., Pandey A.K. Free radicals: Health implications and their mitigation by herbals. Br. J. Med. Med. Res. 2015;7:438–457. doi: 10.9734/BJMMR/2015/16284.
  111. Sharma A.K., Kumar S., Chashoo G., Saxena A.K., Pandey A.K. Cell cycle inhibitory activity of Piper longum against A549 cell line and its protective effect against metal-induced toxicity in rats. Indian J. Biochem. Biophys. 2014;51:358–364.
  112. Makowski L., Boord J.B., Maeda K., Babaev V.R., Uysal K.T., Morgan M.A., Parker R.A., Suttles J., Fazio S., Hotamisligil G.S., et al. Lack of macrophage fatty-acid-binding protein aP2 protects mice deficient in apolipoprotein E against atherosclerosis. Nat. Med. 2001;7:699–705. doi: 10.1038/89076.
  113. Bouloumie A., Sengenes C., Portolan G., Galitzky J., Lafontan M. Adipocyte produces matrix metalloproteinases 2 and 9: Involvement in adipose differentiation. Diabetes. 2001;50:2080–2086. doi: 10.2337/diabetes.50.9.2080.
  114. Mantovani A., Sica A., Locati M. Macrophage polarization comes of age. Immunity. 2005;23:344–346. doi: 10.1016/j.immuni.2005.10.001.
  115. Laskin D.L. Macrophages and inflammatory mediators in chemical toxicity: A battle of forces. Chem. Res. Toxicol. 2009;22:1376–1385. doi: 10.1021/tx900086v.
  116. Baker R.G., Hayden M.S., Ghosh S. NF-kappaB, inflammation, and metabolic disease. Cell Metab. 2011;13:11–22. doi: 10.1016/j.cmet.2010.12.008.
  117. Tenoever B.R., Ng S.L., Chua M.A., McWhirter S.M., Garcia-Sastre A., Maniatis T. Multiple functions of the IKK-related kinase IKKepsilon in interferon-mediated antiviral immunity. Science. 2007;315:1274–1278. doi: 10.1126/science.1136567.
  118. Chiang S.H., Bazuine M., Lumeng C.N., Geletka L.M., Mowers J., White N.M., Ma J.T., Zhou J., Qi N., Westcott D., et al. The protein kinase IKKepsilon regulates energy balance in obese mice. Cell. 2009;138:961–975. doi: 10.1016/j.cell.2009.06.046.
  119. Weisberg S.P., Hunter D., Huber R., Lemieux J., Slaymaker S., Vaddi K., Charo I., Leibel R.L., Ferrante A.W., Jr. CCR2 modulates inflammatory and metabolic effects of high-fat feeding. J. Clin. Investig. 2006;116:115–124. doi: 10.1172/JCI24335.
  120. Rocha V.Z., Libby P. Obesity, inflammation, and atherosclerosis. Nat. Rev. Cardiol. 2009;6:399–409. doi: 10.1038/nrcardio.2009.55.
  121. Kumar S., Kumar R., Dwivedi A., Pandey A.K. In vitro antioxidant, antibacterial, and cytotoxic activity and in vivo effect of Syngonium podophyllum and Eichhornia crassipes leaf extracts on isoniazid induced oxidative stress and hepatic markers. Biomed. Res. Int. 2014;2014 doi: 10.1155/2014/459452.
  122. Kumar S., Pandey A.K. Chemistry and biological activities of flavonoids: An overview. Sci. World J. 2013;2013 doi: 10.1155/2013/162750.
  123. Furukawa S., Fujita T., Shimabukuro M., Iwaki M., Yamada Y., Nakajima Y., Nakayama O., Makishima M., Matsuda M., Shimomura I. Increased oxidative stress in obesity and its impact on metabolic syndrome. J. Clin. Investig. 2004;114:1752–1761. doi: 10.1172/JCI21625.
  124. Lin Z., Kumar A., SenBanerjee S., Staniszewski K., Parmar K., Vaughan D.E., Gimbrone Jr M.A., Balasubramanian V., García-Cardeña G., Jain M.K. Kruppel-like factor 2 (KLF2) regulates endothelial thrombotic function. Circ. Res. 2005;96:48–57. doi: 10.1161/01.RES.0000159707.05637.a1.
  125. Houstis N., Rosen E.D., Lander E.S. Reactive oxygen species have a causal role in multiple forms of insulin resistance. Nature. 2006;440:944. doi: 10.1038/nature04634.
  126. Wellen K.E., Hotamisligil G.S. Inflammation, stress, and diabetes. J. Clin. Investig. 2005;115:1111–1119. doi: 10.1172/JCI25102.
  127. Wild S., Roglic G., Green A., Sicree R., King H. Global prevalence of diabetes: Estimates for the year 2000 and projections for 2030. Diabetes Care. 2004;27:1047–1053. doi: 10.2337/diacare.27.5.1047. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  128. Semenkovich C.F. Insulin resistance and atherosclerosis. J. Clin. Investig. 2006;116:1813–1822. doi: 10.1172/JCI29024.
  129. King A.J. The use of animal models in diabetes research. Br. J. Pharmacol. 2012;166:877–894. doi: 10.1111/j.1476-5381.2012.01911.x.
  130. Singh R., Shaw J., Zimmet P. Epidemiology of childhood type 2 diabetes in the developing world. Pediatr Diabetes. 2004;5:154–168. doi: 10.1111/j.1399-543X.2004.00060.x.
  131. Atkinson M.A., Eisenbarth G.S., Michels A.W. Type 1 diabetes. Lancet. 2014;383:69–82. doi: 10.1016/S0140-6736(13)60591-7.
  132. Atkinson M.A. The pathogenesis and natural history of type 1 diabetes. Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2012;2 doi: 10.1101/cshperspect.a007641.
  133. Yoon J.W., Jun H.S. Autoimmune destruction of pancreatic beta cells. Am. J. 2005;12:580–591.
  134. van Lummel M., Zaldumbide A., Roep B.O. Changing faces, unmasking the beta-cell: Post-translational modification of antigens in type 1 diabetes. Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes Obes. 2013;20:299–306. doi: 10.1097/MED.0b013e3283631417.
  135. Vcelakova J., Blatny R., Halbhuber Z., Kolar M., Neuwirth A., Petruzelkova L., Ulmannova T., Kolouskova S., Sumnik Z., Pithova P. The effect of diabetes-associated autoantigens on cell processes in human PBMCs and their relevance to autoimmune diabetes development. J. Diabetes Res. 2013; 2013 doi: 10.1155/2013/589451.
  136. Mauvais F.X., Diana J., van Endert P. Beta cell antigens in type 1 diabetes: Triggers in pathogenesis and therapeutic targets. F1000Research. 2016;5 doi: 10.12688/f1000research.7411.1.
  137. Zhao Y., Krishnamurthy B., Mollah Z.U., Kay T.W., Thomas H.E. NF-kappaB in type 1 diabetes. Inflamm. Allergy Drug Targets. 2011;10:208–217. doi: 10.2174/187152811795564046.
  138. Limbert C. Type 1 diabetes-an auto-inflammatory disease: A new concept, new therapeutical strategies. J. Transl. Med. 2012;10:I12. doi: 10.1186/1479-5876-10-S3-I12.
  139. Hohmeier H.E., Tran V.V., Chen G., Gasa R., Newgard C.B. Inflammatory mechanisms in diabetes: Lessons from the beta-cell. Int J. Obes Relat Metab Disord. 2003;27:12–16. doi: 10.1038/sj.ijo.0802493.
  140. Kaneto H., Matsuoka T.A., Katakami N., Kawamori D., Miyatsuka T., Yoshiuchi K., Yasuda T., Sakamoto K., Yamasaki Y., Matsuhisa M. Oxidative stress and the JNK pathway are involved in the development of type 1 and type 2 diabetes. Curr. Mol. Med. 2007;7:674–686. doi: 10.2174/156652407782564408.
  141. Nishiyama T., Mae T., Kishida H., Tsukagawa M., Mimaki Y., Kuroda M., Sashida Y., Takahashi K., Kawada T., Nakagawa K., et al. Curcuminoids and sesquiterpenoids in turmeric (Curcuma longa L.) suppress an increase in blood glucose level in type 2 diabetic KK-Ay mice. J. Agric. Food Chem. 2005;53:959–963. doi: 10.1021/jf0483873.
  142. Chawla A., Nguyen K.D., Goh Y.P. Macrophage-mediated inflammation in metabolic disease. Nat. Rev. Immunol. 2011;11:738–749. doi: 10.1038/nri3071.
  143. Mavrogiannaki A.N., Migdalis I.N. Nonalcoholic Fatty liver disease, diabetes mellitus and cardiovascular disease: Newer data. Int. J. Endocrinol. 2013;2013 doi: 10.1155/2013/450639.
  144. Saltiel A.R., Pessin J.E. Insulin signaling pathways in time and space. Trends Cell Biol. 2002;12:65–71. doi: 10.1016/S0962-8924(01)02207-3.
  145. Rehman K., Akash M.S. Mechanisms of inflammatory responses and development of insulin resistance: How are they interlinked? J. Biomed. Sci. 2016;23 doi: 10.1186/s12929-016-0303-y.
  146. Badawi A., Klip A., Haddad P., Cole D.E., Bailo B.G., El-Sohemy A., Karmali M. Type 2 diabetes mellitus and inflammation: Prospects for biomarkers of risk and nutritional intervention. Diabetes Metab. Syndr. Obes. 2010;3:173–186. doi: 10.2147/DMSO.S9089.
  147. Serrano-Marco L., Barroso E., El Kochairi I., Palomer X., Michalik L., Wahli W., Vazquez-Carrera M. The peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) beta/delta agonist GW501516 inhibits IL-6-induced signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) activation and insulin resistance in human liver cells. Diabetologia. 2012;55:743–751. doi: 10.1007/s00125-011-2401-4.
  148. Lukic L., Lalic N.M., Rajkovic N., Jotic A., Lalic K., Milicic T., Seferovic J.P., Macesic M., Gajovic J.S. Hypertension in obese type 2 diabetes patients is associated with increases in insulin resistance and IL-6 cytokine levels: Potential targets for an efficient preventive intervention. Int. J. Env. Res. Public. Health. 2014;11:3586–3598. doi: 10.3390/ijerph110403586.
  149. Kawaguchi T., Shiba N., Takano Y., Maeda T., Sata M. Hybrid training of voluntary and electrical muscle contractions decreased fasting blood glucose and serum interleukin-6 levels in elderly people: A pilot study. Appl. Physiol. Nutr. Metab. 2011;36:276–283. doi: 10.1139/h10-108.
  150. Dou L., Zhao T., Wang L., Huang X., Jiao J., Gao D., Zhang H., Shen T., Man Y., Wang S., et al. miR-200s contribute to interleukin-6 (IL-6)-induced insulin resistance in hepatocytes. J. Biol. Chem. 2013;288:22596–22606. doi: 10.1074/jbc.M112.423145.
  151. Yin J., Hao Z., Ma Y., Liao S., Li X., Fu J., Wu Y., Shen J., Zhang P., Li X., et al. Concomitant activation of the PI3K/Akt and ERK1/2 signalling is involved in cyclic compressive force-induced IL-6 secretion in MLO-Y4 cells. Cell Biol. Int. 2014;38:591–598. doi: 10.1002/cbin.10235.
  152. Kumar S., Pandey A.K. Oxidative Stress-Related MicroRNAs as Diagnostic Markers: A Newer Insight in Diagnostics. In: Maurya P.K., Chandra P., editors. Oxidative Stress: Diagnostic Methods and Applications in Medical Science. Springer; Berlin/Heidelberg, Germany: 2017. [(accessed on 29 August 2019)]. pp. 113–125. Available online: https://link.springer.com/chapter/10.1007/978-981-10-4711-4_6.
  153. Kim T.H., Choi S.E., Ha E.S., Jung J.G., Han S.J., Kim H.J., Kim D.J., Kang Y., Lee K.W. IL-6 induction of TLR-4 gene expression via STAT3 has an effect on insulin resistance in human skeletal muscle. Acta Diabetol. 2013;50:189–200. doi: 10.1007/s00592-011-0259-z.
  154. Gaggini M., Morelli M., Buzzigoli E., DeFronzo R.A., Bugianesi E., Gastaldelli A. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and its connection with insulin resistance, dyslipidemia, atherosclerosis and coronary heart disease. Nutrients. 2013;5:1544–1560. doi: 10.3390/nu5051544.
  155. Crook M. Type 2 diabetes mellitus: A disease of the innate immune system? An update. Diabet. Med. 2004;21:203–207. doi: 10.1046/j.1464-5491.2003.01030.x.
  156. Pickup J.C. Inflammation and activated innate immunity in the pathogenesis of type 2 diabetes. Diabetes Care. 2004;27:813–823. doi: 10.2337/diacare.27.3.813.
  157. Semenkovich C.F. Insulin resistance and atherosclerosis. J. Clin. Investig. 2006;116:1813–1822. doi: 10.1172/JCI29024.
  158. Gregor M.F., Hotamisligil G.S. Inflammatory mechanisms in obesity. Annu. Rev. Immunol. 2011;29:415–445. doi: 10.1146/annurev-immunol-031210-101322.
  159. Klop B., Elte J.W.F., Cabezas M.C. Dyslipidemia in obesity: Mechanisms and potential targets. Nutrients. 2013;5:1218–1240. doi: 10.3390/nu5041218.
  160. Calder P.C., Ahluwalia N., Brouns F., Buetler T., Clement K., Cunningham K., Esposito K., Jönsson L.S., Kolb H., Lansink M. Dietary factors and low-grade inflammation in relation to overweight and obesity. Br. J. Nutr. 2011;106:S71–S78. doi: 10.1017/S0007114511005460.
  161. Bray G.A., Frühbeck G., Ryan D.H., Wilding J.P.H. Management of obesity. Lancet. 2016;387:1947–1956. doi: 10.1016/S0140-6736(16)00271-3.
  162. Li Z., Hardij J., Bagchi D.P., Scheller E.L., MacDougald O.A. Development, regulation, metabolism and function of bone marrow adipose tissues. Bone. 2018;110:134–140. doi: 10.1016/j.bone.2018.01.008.
  163. Onder Y., Green C.B. Rhythms of metabolism in adipose tissue and mitochondria. Neurobiol. Sleep Circadian Rhythm. 2018;4:57–63. doi: 10.1016/j.nbscr.2018.01.001.
  164. Cawthorn W.P., Sethi J.K. TNF-α and adipocyte biology. Febs. Lett. 2008;582:117–131. doi: 10.1016/j.febslet.2007.11.051.
  165. McTernan P.G., Harte A.L., Anderson L.A., Green A., Smith S.A., Holder J.C., Barnett A.H., Eggo M.C., Kumar S. Insulin and rosiglitazone regulation of lipolysis and lipogenesis in human adipose tissue in vitro. Diabetes. 2002;51:1493–1498. doi: 10.2337/diabetes.51.5.1493.
  166. de Luca C., Olefsky J.M. Inflammation and insulin resistance. Febs. Lett. 2008;582:97–105. doi: 10.1016/j.febslet.2007.11.057.
  167. Chen F., Castranova V., Shi X., Demers L.M. New insights into the role of nuclear factor-κB, a ubiquitous transcription factor in the initiation of diseases. Clin. Chem. 1999;45:7–17.
  168. Shirane M., Hatakeyama S., Hattori K., Nakayama K., Nakayama K.-I. Common pathway for the ubiquitination of IκBα, IκBβ, and IκBε mediated by the F-box protein FWD1. J. Biol. Chem. 1999;274:28169–28174. doi: 10.1074/jbc.274.40.28169.
  169. DiDonato J.A., Hayakawa M., Rothwarf D.M., Zandi E., Karin M. A cytokine-responsive IκB kinase that activates the transcription factor NF-κB. Nature. 1997;388:548. doi: 10.1038/41493.
  170. Chen Z., Hagler J., Palombella V.J., Melandri F., Scherer D., Ballard D., Maniatis T. Signal-induced site-specific phosphorylation targets I kappa B alpha to the ubiquitin-proteasome pathway. Genes. Dev. 1995;9:1586–1597. doi: 10.1101/gad.9.13.1586.
  171. Israël A. The IKK complex, a central regulator of NF-κB activation. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2010;2 doi: 10.1101/cshperspect.a000158.
  172. Stolarczyk E. Adipose tissue inflammation in obesity: A metabolic or immune response? Curr. Opin. Pharmacol. 2017;37:35–40. doi: 10.1016/j.coph.2017.08.006.
  173. Taleb S. Inflammation in atherosclerosis. Arch. Cardiovasc. Dis. 2016;109:708–715. doi: 10.1016/j.acvd.2016.04.002.
  174. Ye J. Mechanisms of insulin resistance in obesity. Front. Med. 2013;7:14–24. doi: 10.1007/s11684-013-0262-6.
  175. Mechanisms, Pathophysiology, and Management of Obesity. N. Engl. J. Med. 2017;376:254–266. doi: 10.1056/NEJMra1514009.
  176. Benedict M., Zhang X. Non-alcoholic fatty liver disease: An expanded review. World J. Hepatol. 2017;9:715–732. doi: 10.4254/wjh.v9.i16.715.
  177. Kawano Y., Cohen D.E. Mechanisms of hepatic triglyceride accumulation in non-alcoholic fatty liver disease. J. Gastroenterol. 2013;48:434–441. doi: 10.1007/s00535-013-0758-5.
  178. Arrigo T., Leonardi S., Cuppari C., Manti S., Lanzafame A., D’Angelo G., Gitto E., Marseglia L., Salpietro C. Role of the diet as a link between oxidative stress and liver diseases. World J. Gastroenterol. 2015;21:384. doi: 10.3748/wjg.v21.i2.384.
  179. Niederreiter L., Tilg H. Cytokines and fatty liver diseases. Liver Res. 2018;2:14–20. doi: 10.1016/j.livres.2018.03.003.
  180. Singh A.K., Bishayee A., Pandey A.K. Targeting Histone Deacetylases with Natural and Synthetic Agents: An Emerging Anticancer Strategy. Nutrients. 2018;10:731. doi: 10.3390/nu10060731.
  181. Kubes P., Mehal W.Z. Sterile inflammation in the liver. Gastroenterology. 2012;143:1158–1172. doi: 10.1053/j.gastro.2012.09.008.
  182. Tilg H. Cytokines and liver diseases. Can. J. Gastroenterol. 2001;15:661–668. doi: 10.1155/2001/746736.
  183. Tilg H., Moschen A.R. Inflammatory mechanisms in the regulation of insulin resistance. Mol. Med. 2008;14:222–231. doi: 10.2119/2007-00119.Tilg.
  184. Utzschneider K.M., Kahn S.E. Review: The role of insulin resistance in nonalcoholic fatty liver disease. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006;91:4753–4761. doi: 10.1210/jc.2006-0587.
  185. Tilg H., Moschen A.R. Evolution of inflammation in nonalcoholic fatty liver disease: The multiple parallel hits hypothesis. Hepatology. 2010;52:1836–1846. doi: 10.1002/hep.24001.
  186. Gentile C.L., Frye M.A., Pagliassotti M.J. Fatty acids and the endoplasmic reticulum in nonalcoholic fatty liver disease. Biofactors. 2011;37:8–16. doi: 10.1002/biof.135.
  187. Cerpa-Cruz S., González-Díaz V., Martínez-Bonilla G., Gutiérrez-Ureña S., Rodríguez-Cortés E. Non-Alcoholic Fatty Steatohepatitis an Inflammatory Disorder Beyond the Liver. J. Clin. Cell. Immunol. 2013;4:2. doi: 10.4172/2155-9899.1000159.
  188. Seki E., Brenner D.A., Karin M. A liver full of JNK: Signaling in regulation of cell function and disease pathogenesis, and clinical approaches. Gastroenterology. 2012;143:307–320. doi: 10.1053/j.gastro.2012.06.004.
  189. Tarantino G., Caputi A. JNKs, insulin resistance and inflammation: A possible link between NAFLD and coronary artery disease. World J. Gastroenterol. 2011;17:3785. doi: 10.3748/wjg.v17.i33.3785.
  190. Zeng L., Tang W.J., Yin J.J., Zhou B.J. Signal transductions and nonalcoholic fatty liver: A mini-review. Int. J. Clin. Exp. Med. 2014;7:1624–1631. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar] Zhang X. Non-alcoholic fatty liver disease: An expanded review. World J. Hepatol. 2017;9:715–732. doi: 10.4254/wjh.v9.i16.715.
  191. Kawano Y., Cohen D.E. Mechanisms of hepatic triglyceride accumulation in non-alcoholic fatty liver disease. J. Gastroenterol. 2013;48:434–441. doi: 10.1007/s00535-013-0758-5.
  192. Arrigo T., Leonardi S., Cuppari C., Manti S., Lanzafame A., D’Angelo G., Gitto E., Marseglia L., Salpietro C. Role of the diet as a link between oxidative stress and liver diseases. World J. Gastroenterol. 2015;21:384. doi: 10.3748/wjg.v21.i2.384.
  193. Niederreiter L., Tilg H. Cytokines and fatty liver diseases. Liver Res. 2018;2:14–20. doi: 10.1016/j.livres.2018.03.003.
  194. Singh A.K., Bishayee A., Pandey A.K. Targeting Histone Deacetylases with Natural and Synthetic Agents: An Emerging Anticancer Strategy. Nutrients. 2018;10:731. doi: 10.3390/nu10060731.
  195. Kubes P., Mehal W.Z. Sterile inflammation in the liver. Gastroenterology. 2012;143:1158–1172. doi: 10.1053/j.gastro.2012.09.008.
  196. Tilg H. Cytokines and liver diseases. Can. J. Gastroenterol. 2001;15:661–668. doi: 10.1155/2001/746736.
  197. Tilg H., Moschen A.R. Inflammatory mechanisms in the regulation of insulin resistance. Mol. Med. 2008;14:222–231. doi: 10.2119/2007-00119.Tilg.
  198. Utzschneider K.M., Kahn S.E. Review: The role of insulin resistance in nonalcoholic fatty liver disease. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006;91:4753–4761. doi: 10.1210/jc.2006-0587.
  199. Tilg H., Moschen A.R. Evolution of inflammation in nonalcoholic fatty liver disease: The multiple parallel hits hypothesis. Hepatology. 2010;52:1836–1846. doi: 10.1002/hep.24001.
  200. Gentile C.L., Frye M.A., Pagliassotti M.J. Fatty acids and the endoplasmic reticulum in nonalcoholic fatty liver disease. Biofactors. 2011;37:8–16. doi: 10.1002/biof.135.
  201. Cerpa-Cruz S., González-Díaz V., Martínez-Bonilla G., Gutiérrez-Ureña S., Rodríguez-Cortés E. Non-Alcoholic Fatty Steatohepatitis an Inflammatory Disorder Beyond the Liver. J. Clin. Cell. Immunol. 2013;4:2. doi: 10.4172/2155-9899.1000159.
  202. Seki E., Brenner D.A., Karin M. A liver full of JNK: Signaling in regulation of cell function and disease pathogenesis, and clinical approaches. Gastroenterology. 2012;143:307–320. doi: 10.1053/j.gastro.2012.06.004.
  203. Tarantino G., Caputi A. JNKs, insulin resistance and inflammation: A possible link between NAFLD and coronary artery disease. World J. Gastroenterol. 2011;17:3785. doi: 10.3748/wjg.v17.i33.3785.
  204. Zeng L., Tang W.J., Yin J.J., Zhou B.J. Signal transductions and nonalcoholic fatty liver: A mini-review. Int. J. Clin. Exp. Med. 2014;7:1624–1631.
  205. Martinon F., Burns K., Tschopp J. The inflammasome: A molecular platform triggering activation of inflammatory caspases and processing of proIL-beta. Mol. Cell. 2002;10:417–426. doi: 10.1016/S1097-2765(02)00599-3.
  206. Ozaki E., Campbell M., Doyle S.L. Targeting the NLRP3 inflammasome in chronic inflammatory diseases: Current perspectives. J. Inflamm. Res. 2015;8:15–27. doi: 10.2147/JIR.S51250.
  207. Prado K., Foppa M., et al. Endothelial dysfunction assessed by brachial artery ultrasound in severe sepsis and septic shock. Journal of Critical Care. 2012;27(3):316.e9–316.e14. doi: 10.1016/j.jcrc.2011.08.002.
  208. Bergholm R., Leirisalo-Repo M., Vehkavaara S., Makimattila S., Taskinen M. R., Yki-Jarvinen H. Impaired responsiveness to NO in newly diagnosed patients with rheumatoid arthritis. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2002;22(10):1637–1641. doi: 10.1161/01.ATV.0000033516.73864.4E.
  209. Hansel S., Lassig G., Pistrosch F., Passauer J. Endothelial dysfunction in young patients with long-term rheumatoid arthritis and low disease activity. Atherosclerosis. 2003;170(1):177–180. doi: 10.1016/S0021-9150(03)00281-8.
  210. Mehta N. N., Azfar R. S., Shin D. B., Neimann A. L., Troxel A. B., Gelfand J. M. Patients with severe psoriasis are at increased risk of cardiovascular mortality: cohort study using the General Practice Research Database. European Heart Journal. 2010;31(8):1000–1006. doi: 10.1093/eurheartj/ehp567.
  211. Henry R. M. A., Ferreira I., Kostense P. J., et al. Type 2 diabetes is associated with impaired endothelium-dependent, flow-mediated dilation, but impaired glucose metabolism is not; the Hoorn Study. Atherosclerosis. 2004;174(1):49–56. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2004.01.002.
  212. Ridker P. M., Cannon C. P., Morrow D., et al. C-reactive protein levels and outcomes after statin therapy. The New England Journal of Medicine. 2005;352(1):20–28. doi: 10.1056/NEJMoa042378.
  213. Karbach S., Wenzel P., Waisman A., Munzel T., Daiber A. eNOS uncoupling in cardiovascular diseases – the role of oxidative stress and inflammation. Current Pharmaceutical Design. 2014;20(22):3579–3594.
  214. Steven S., Munzel T., Daiber A. Exploiting the pleiotropic antioxidant effects of established drugs in cardiovascular disease. International Journal of Molecular Sciences. 2015;16(8):18185–18223. doi: 10.3390/ijms160818185.
  215. Daiber A., Steven S., Weber A., et al. Targeting vascular (endothelial) dysfunction. British Journal of Pharmacology. 2017;174(12):1591–1619. doi: 10.1111/bph.13517.
  216. Prasad K. N. Simultaneous activation of Nrf2 and elevation of antioxidant compounds for reducing oxidative stress and chronic inflammation in human Alzheimer’s disease. Mechanisms of Ageing and Development. 2016;153:41–47. doi: 10.1016/j.mad.2016.01.002.
  217. Wes P. D., Sayed F. A., Bard F., Gan L. Targeting microglia for the treatment of Alzheimer’s disease. Glia. 2016;64(10):1710–1732. doi: 10.1002/glia.22988.
  218. Katsumoto A., Takeuchi H., Takahashi K., Tanaka F. Microglia in Alzheimer’s disease: risk factors and inflammation. Frontiers in Neurology. 2018;9:p. 978. doi: 10.3389/fneur.2018.00978.
  219. Gorelenkova Miller O., Behring J. B., Siedlak S. L., et al. Upregulation of glutaredoxin-1 activates microglia and promotes neurodegeneration: implications for Parkinson’s disease. Antioxidants & Redox Signaling. 2016;25(18):967–982. doi: 10.1089/ars.2015.6598.
  220. Troncoso-Escudero P., Parra A., Nassif M., Vidal R. L. Outside in: unraveling the role of neuroinflammation in the progression of Parkinson’s disease. Frontiers in Neurology. 2018;9:p. 860. doi: 10.3389/fneur.2018.00860.
  221. Lim S. S., Vos T., Flaxman A. D., et al. A comparative risk assessment of burden of disease and injury attributable to 67 risk factors and risk factor clusters in 21 regions, 1990–2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. The Lancet. 2012;380(9859):2224–2260. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61766-8.
  222. Murray C. J., Ezzati M., Flaxman A. D., et al. GBD 2010: design, definitions, and metrics. The Lancet. 2012;380(9859):2063–2066. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61899-6.
  223. Cohen A. J., Brauer M., Burnett R., et al. Estimates and 25-year trends of the global burden of disease attributable to ambient air pollution: an analysis of data from the Global Burden of Diseases Study 2015. The Lancet. 2017;389(10082):1907–1918. doi: 10.1016/S0140-6736(17)30505-6.
  224. Iseme R. A., McEvoy M., Kelly B., et al. A role for autoantibodies in atherogenesis. Cardiovascular Research. 2017;113(10):1102–1112. doi: 10.1093/cvr/cvx112.
  225. Kaptoge S., Seshasai S. R. K., Gao P., et al. Inflammatory cytokines and risk of coronary heart disease: new prospective study and updated meta-analysis. European Heart Journal. 2014;35(9):578–589. doi: 10.1093/eurheartj/eht367.
  226. Hansson G. K. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease. The New England Journal of Medicine. 2005;352(16):1685–1695. doi: 10.1056/NEJMra043430.
  227. Dudley White international lecture. Our future society. A global challenge. Circulation. 1997;95(11):2459–2464. doi: 10.1161/01.CIR.95.11.2459.
  228. Cesari M., Onder G., Russo A., et al. Comorbidity and physical function: results from the aging and longevity study in the Sirente geographic area (ilSIRENTE study) Gerontology. 2006;52(1):24–32. doi: 10.1159/000089822.
  229. Yancik R., Ershler W., Satariano W., Hazzard W., Cohen H. J., Ferrucci L. Report of the national institute on aging task force on comorbidity. The Journals of Gerontology Series A: Biological Sciences and Medical Sciences. 2007;62(3):275–280. doi: 10.1093/gerona/62.3.275.
  230. Wieland G. D. From bedside to bench: research in comorbidity and aging. Science of Aging Knowledge Environment. 2005;2005(39):p. pe29. doi: 10.1126/sageke.2005.39.pe29.
  231. Lakatta E. G., Levy D. Arterial and cardiac aging: major shareholders in cardiovascular disease enterprises: part I: aging arteries: a “set up” for vascular disease. Circulation. 2003;107(1):139–146. doi: 10.1161/01.CIR.0000048892.83521.58.
  232. Herrera M. D., Mingorance C., Rodriguez-Rodriguez R., Alvarez de Sotomayor M. Endothelial dysfunction and aging: an update. Ageing Research Reviews. 2010;9(2):142–152. doi: 10.1016/j.arr.2009.07.002.
  233. Seals D. R., Jablonski K. L., Donato A. J. Aging and vascular endothelial function in humans. Clinical Science. 2011;120(9):357–375. doi: 10.1042/CS20100476.
  234. Tanaka H., Dinenno F. A., Seals D. R. Age-related increase in femoral intima-media thickness in healthy humans. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2000;20(9):p. 2172. doi: 10.1161/01.ATV.20.9.2172.
  235. Bischoff B., Silber S., Richartz B. M., et al. Inadequate medical treatment of patients with coronary artery disease by primary care physicians in Germany. Clinical Research in Cardiology. 2006;95(8):405–412. doi: 10.1007/s00392-006-0399-2.
  236. Ras R. T., Streppel M. T., Draijer R., Zock P. L. Flow-mediated dilation and cardiovascular risk prediction: a systematic review with meta-analysis. International Journal of Cardiology. 2013;168(1):344–351. doi: 10.1016/j.ijcard.2012.09.047.
  237. Shechter M., Shechter A., Hod H., et al. Brachial artery endothelial function predicts platelet function in control subjects and in patients with acute myocardial infarction. Platelets. 2012;23(3):202–210. doi: 10.3109/09537104.2011.604805.
  238. Vallbracht K. B., Schwimmbeck P. L., Seeberg B., Kuhl U., Schultheiss H. P. Endothelial dysfunction of peripheral arteries in patients with immunohistologically confirmed myocardial inflammation correlates with endothelial expression of human leukocyte antigens and adhesion molecules in myocardial biopsies. Journal of the American College of Cardiology. 2002;40(3):515–520. doi: 10.1016/S0735-1097(02)01990-3.
  239. Krikke M., Tesselaar K., Arends J. E., et al. Maraviroc intensification improves endothelial function in abacavir-treated patients, an open-label randomized cross-over pilot study. Infectious Diseases and Therapy. 2016;5(3):389–404. doi: 10.1007/s40121-016-0115-0.
  240. Lind L., Sarabi M., Millgard J., Kahan T., Edner M. Endothelium-dependent vasodilation and structural and functional changes in the cardiovascular system are dependent on age in healthy subjects. Clinical Physiology. 1999;19(5):400–409. doi: 10.1046/j.1365-2281.1999.00194.x.
  241. Venereau E., Casalgrandi M., Schiraldi M., et al. Mutually exclusive redox forms of HMGB1 promote cell recruitment or proinflammatory cytokine release. Journal of Experimental Medicine.
  242. El Assar M., Angulo J., Rodriguez-Manas L. Oxidative stress and vascular inflammation in aging. Free Radical Biology & Medicine. 2013;65:380–401. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2013.07.003.
  243. Crimi E., Ignarro L. J., Napoli C. Microcirculation and oxidative stress. Free Radical Research. 2007;41(12):1364–1375. doi: 10.1080/10715760701732830.
  244. Burnett A. L. The role of nitric oxide in erectile dysfunction: implications for medical therapy. The Journal of Clinical Hypertension. 2006;8(12) Supplement 4:53–62. doi: 10.1111/j.1524-6175.2006.06026.x.
  245. Csiszar A., Toth J., Peti-Peterdi J., Ungvari Z. The aging kidney: role of endothelial oxidative stress and inflammation. Acta Physiologica Hungarica. 2007;94(1-2):107–115. doi: 10.1556/APhysiol.94.2007.1-2.10.
  246. Price J. M., Hellermann A., Hellermann G., Sutton E. T. Aging enhances vascular dysfunction induced by the Alzheimer’s peptide β-amyloid. Neurological Research. 2004;26(3):305–311. doi: 10.1179/016164104225014003.
  247. Coleman H. R., Chan C. C., Ferris F. L., III, Chew E. Y. Age-related macular degeneration. The Lancet. 2008;372(9652):1835–1845. doi: 10.1016/S0140-6736(08)61759-6.
  248. Mayhan W. G., Arrick D. M., Sharpe G. M., Sun H. Age-related alterations in reactivity of cerebral arterioles: role of oxidative stress. Microcirculation. 2008;15(3):225–236. doi: 10.1080/10739680701641421.
  249. Militante J., Lombardini J. B. Age-related retinal degeneration in animal models of aging: possible involvement of taurine deficiency and oxidative stress. Neurochemical Research. 2004;29(1):151–160. doi: 10.1023/B:NERE.0000010444.97959.1b.
  250. Fischer R., Maier O. Interrelation of oxidative stress and inflammation in neurodegenerative disease: role of TNF. Oxidative Medicine and Cellular Longevity. 2015;2015:18. doi: 10.1155/2015/610813.610813
  251. Blasiak J., Petrovski G., Vereb Z., Facsko A., Kaarniranta K. Oxidative stress, hypoxia, and autophagy in the neovascular processes of age-related macular degeneration. BioMed Research International. 2014;2014:7. doi: 10.1155/2014/768026.768026
  252. Daiber A., Kienhoefer J., Zee R., et al. The role of mitochondrial reactive oxygen species formation for age-induced vascular dysfunction. In: Bondy S., Maiese K., editors. Aging and Age-Related Disorders. Humana Press; 2010. pp. 237–257.
  253. Mikhed Y., Daiber A., Steven S. Mitochondrial oxidative stress, mitochondrial DNA damage and their role in age-related vascular dysfunction. International Journal of Molecular Sciences. 2015;16(7):15918–15953. doi: 10.3390/ijms160715918.
  254. Gerhard M., Roddy M. A., Creager S. J., Creager M. A. Aging progressively impairs endothelium-dependent vasodilation in forearm resistance vessels of humans. Hypertension. 1996;27(4):849–853. doi: 10.1161/01.HYP.27.4.849.
  255. Jousilahti P., Vartiainen E., Tuomilehto J., Puska P. Sex, age, cardiovascular risk factors, and coronary heart disease: a prospective follow-up study of 14 786 middle-aged men and women in Finland. Circulation. 1999;99(9):1165–1172. doi: 10.1161/01.CIR.99.9.1165.
  256. Ohara Y., Peterson T. E., Harrison D. G. Hypercholesterolemia increases endothelial superoxide anion production. The Journal of Clinical Investigation. 1993;91(6):2546–2551. doi: 10.1172/JCI116491.
  257. Harrison D. G., Ohara Y. Physiologic consequences of increased vascular oxidant stresses in hypercholesterolemia and atherosclerosis: implications for impaired vasomotion. The American Journal of Cardiology. 1995;75(6):75B–81B. doi: 10.1016/0002-9149(95)80018-N.
  258. .Griendling K. K., FitzGerald G. A. Oxidative stress and cardiovascular injury: part II: animal and human studies. Circulation. 2003;108(17):2034–2040. doi: 10.1161/01.CIR.0000093661.90582.c4.
  259. Griendling K. K., FitzGerald G. A. Oxidative stress and cardiovascular injury: part I: basic mechanisms and in vivo monitoring of ROS. Circulation. 2003;108(16):1912–1916. doi: 10.1161/01.CIR.0000093660.86242.BB.
  260. Schulz E., Wenzel P., Munzel T., Daiber A. Mitochondrial redox signaling: interaction of mitochondrial reactive oxygen species with other sources of oxidative stress. Antioxidants & Redox Signaling. 2014;20(2):308–324. doi: 10.1089/ars.2012.4609.
  261. Sies H. Oxidative stress: a concept in redox biology and medicine. Redox Biology. 2015;4:180–183. doi: 10.1016/j.redox.2015.01.002.
  262. Daiber A., Oelze M., Daub S., et al. Vascular redox signaling, redox switches in endothelial nitric oxide synthase (eNOS uncoupling), and endothelial dysfunction. In: Laher I., editor. Systems Biology of Free Radicals and Antioxidants. Berlin, Heidelberg: Springer; 2014. pp. 1177–1211.
  263. Wenzel P., Kossmann S., Munzel T., Daiber A. Redox regulation of cardiovascular inflammation – immunomodulatory function of mitochondrial and Nox-derived reactive oxygen and nitrogen species. Free Radical Biology & Medicine. 2017;109:48–60. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2017.01.027.
  264. Daiber A., Di Lisa F., Oelze M., et al. Crosstalk of mitochondria with NADPH oxidase via reactive oxygen and nitrogen species signalling and its role for vascular function. British Journal of Pharmacology. 2017;174(12):1670–1689. doi: 10.1111/bph.13403.
  265. Daiber A. Redox signaling (cross-talk) from and to mitochondria involves mitochondrial pores and reactive oxygen species. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Bioenergetics. 2010;1797(6-7):897–906. doi: 10.1016/j.bbabio.2010.01. 032.
  266. Dikalov S. Cross talk between mitochondria and NADPH oxidases. Free Radical Biology & Medicine. 2011;51(7):1289–1301. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2011. 06.033.
  267. Doughan A. K., Harrison D. G., Dikalov S. I. Molecular mechanisms of angiotensin II–mediated mitochondrial dysfunction: linking mitochondrial oxidative damage and vascular endothelial dysfunction. Circulation Research. 2008;102(4):488–496. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.107.162800.
  268. Kroller-Schon S., Steven S., Kossmann S., et al. Molecular mechanisms of the crosstalk between mitochondria and NADPH oxidase through reactive oxygen species—studies in white blood cells and in animal models. Antioxidants & Redox Signaling. 2014;20(2):247–266. doi: 10.1089/ars.2012.4953.
  269. Dikalova A. E., Bikineyeva A. T., Budzyn K., et al. Therapeutic targeting of mitochondrial superoxide in hypertension. Circulation Research. 2010;107(1):106–116. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.109.214601.
  270. Zorov D. B., Filburn C. R., Klotz L. O., Zweier J. L., Sollott S. J. Reactive oxygen species (Ros-induced) Ros release: a new phenomenon accompanying induction of the mitochondrial permeability transition in cardiac myocytes. The Journal of Experimental Medicine. 2000;192(7):1001–1014. doi: 10.1084/jem.192.7.1001.
  271. Dikalova A. E., Itani H. A., Nazarewicz R. R., et al. Sirt3 impairment and SOD2 hyperacetylation in vascular oxidative stress and hypertension. Circulation Research. 2017;121(5):564–574. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.117.310933.
  272. Dikalov S. I., Dikalova A. E. Crosstalk between mitochondrial hyperacetylation and oxidative stress in vascular dysfunction and hypertension. Antioxidants & Redox Signaling. 2019 doi: 10.1089/ars.2018.7632.
  273. Honda Y., Imajo K., Kato T., et al. The selective SGLT2 inhibitor ipragliflozin has a therapeutic effect on nonalcoholic steatohepatitis in mice. PLoS One. 2016;11(1, article e0146337) doi: 10.1371/journal.pone.0146337.
  274. Dikalov S., Itani H., Richmond B., et al. Tobacco smoking induces cardiovascular mitochondrial oxidative stress, promotes endothelial dysfunction, and enhances hypertension. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. 2019;316(3):H639–H646. doi: 10.1152/ajpheart.00595.2018.
  275. Forstermann U., Munzel T. Endothelial nitric oxide synthase in vascular disease: from marvel to menace. Circulation. 2006;113(13):1708–1714. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.602532.
  276. Heitzer T., Schlinzig T., Krohn K., Meinertz T., Munzel T. Endothelial dysfunction, oxidative stress, and risk of cardiovascular events in patients with coronary artery disease. Circulation. 2001;104(22):2673–2678. doi: 10.1161/hc4601.099485.
  277. Munzel T., Daiber A., Ullrich V., Mulsch A. Vascular consequences of endothelial nitric oxide synthase uncoupling for the activity and expression of the soluble guanylyl cyclase and the cGMP-dependent protein kinase. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2005;25(8):1551–1557. doi: 10.1161/01.ATV.0000168896.64927.bb.
  278. Schachinger V., Britten M. B., Zeiher A. M. Prognostic impact of coronary vasodilator dysfunction on adverse long-term outcome of coronary heart disease. Circulation. 2000;101(16):1899–1906. doi: 10.1161/01.CIR.101.16.1899.
  279. Blankenberg S., Rupprecht H. J., Bickel C., et al. Glutathione peroxidase 1 activity and cardiovascular events in patients with coronary artery disease. The New England Journal of Medicine. 2003;349(17):1605–1613. doi: 10.1056/NEJMoa030535.
  280. Schottker B., Brenner H., Jansen E. H., et al. Evidence for the free radical/oxidative stress theory of ageing from the CHANCES consortium: a meta-analysis of individual participant data. BMC Medicine. 2015;13(1):p. 300. doi: 10.1186/s12916-015-0537-7.
  281. di Minno A., Turnu L., Porro B., et al. 8-Hydroxy-2-deoxyguanosine levels and cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis of the literature. Antioxidants & Redox Signaling. 2016;24(10):548–555. doi: 10.1089/ars. 2015.6508.
  282. Fratta Pasini A., Albiero A., Stranieri C., et al. Serum oxidative stress-induced repression of Nrf2 and GSH depletion: a mechanism potentially involved in endothelial dysfunction of young smokers. PLoS One. 2012;7(1, article e30291) doi: 10.1371/journal.pone.0030291.
  283. Yilmaz M. I., Saglam M., Caglar K., et al. The determinants of endothelial dysfunction in CKD: oxidative stress and asymmetric dimethylarginine. American Journal of Kidney Diseases. 2006;47(1):42–50. doi: 10.1053/j.ajkd.2005.09.029.
  284. Jurado-Gamez B., Fernandez-Marin M. C., Gomez-Chaparro J. L., et al. Relationship of oxidative stress and endothelial dysfunction in sleep apnoea. European Respiratory Journal. 2011;37(4):873–879. doi: 10.1183/09031936. 00027910.
  285. Munzel T., Gori T., Bruno R. M., Taddei S. Is oxidative stress a therapeutic target in cardiovascular disease? European Heart Journal. 2010;31(22):2741–2748. doi: 10.1093/eurheartj/ehq396.
  286. Schmidt H. H. H. W., Stocker R., Vollbracht C., et al. Antioxidants in translational medicine. Antioxidants & Redox Signaling. 2015;23(14):1130–1143. doi: 10.1089/ars.2015.6393.
  287. Khaw K. T., Bingham S., Welch A., et al. Relation between plasma ascorbic acid and mortality in men and women in EPIC-Norfolk prospective study: a prospective population study. The Lancet. 2001;357(9257):657–663. doi: 10.1016/S0140-6736(00)04128-3.
  288. Schmidt H. H. H. W., Stocker R., Vollbracht C., et al. Antioxidants in translational medicine. Antioxidants & Redox Signaling. 2015;23(14):1130–1143. doi: 10.1089/ars.2015.6393.
  289. Shuaib A., Lees K. R., Lyden P., et al. NXY-059 for the treatment of acute ischemic stroke. The New England Journal of Medicine. 2007;357(6):562–571. doi: 10.1056/NEJMoa070240.
  290. Dao V. T.-V., Casas A. I., Maghzal G. J., et al. Pharmacology and clinical drug candidates in redox medicine. Antioxidants & Redox Signaling. 2015;23(14):1113–1129. doi: 10.1089/ars.2015.6430.
  291. Casas A. I., Dao V. T. V., Daiber A., et al. Reactive oxygen-related diseases: therapeutic targets and emerging clinical indications. Antioxidants & Redox Signaling. 2015;23(14):1171–1185. doi: 10.1089/ars.2015.6433.
  292. Cuadrado A., Manda G., Hassan A., et al. Transcription factor NRF2 as a therapeutic target for chronic diseases: a systems medicine approach. Pharmacological Reviews. 2018;70(2):348–383. doi: 10.1124/pr.117.014753.
  293. Harman D. Aging: a theory based on free radical and radiation chemistry. Journal of Gerontology. 1956;11(3):298–300. doi: 10.1093/geronj/11.3.298.
  294. Waters W. A. Some recent developments in the chemistry of free radicals. Journal of the Chemical Society. 1946:409–415. doi: 10.1039/jr9460000409.
  295. Cadenas E., Davies K. J. A. Mitochondrial free radical generation, oxidative stress, and aging. Free Radical Biology & Medicine. 2000;29(3-4):222–230. doi: 10.1016/S0891-5849(00)00317-8.
  296. Lenaz G., Bovina C., D’Aurelio M., et al. Role of mitochondria in oxidative stress and aging. Annals of the New York Academy of Sciences. 2002;959(1):199–213. doi: 10.1111/j.1749-6632.2002.tb02094.x.
  297. Kujoth G. C., Hiona A., Pugh T. D., et al. Mitochondrial DNA mutations, oxidative stress, and apoptosis in mammalian aging. Science. 2005;309(5733):481–484. doi: 10.1126/science.1112125.
  298. El Assar M., Angulo J., Rodriguez-Manas L. Oxidative stress and vascular inflammation in aging. Free Radical Biology & Medicine. 2013;65:380–401. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2013.07.003.
  299. Yin F., Boveris A., Cadenas E. Mitochondrial energy metabolism and redox signaling in brain aging and neurodegeneration. Antioxidants & Redox Signaling. 2014;20(2):353–371. doi: 10.1089/ars.2012.4774.
  300. van der Loo B., Bachschmid M., Skepper J. N., et al. Age-associated cellular relocation of Sod 1 as a self-defense is a futile mechanism to prevent vascular aging. Biochemical and Biophysical Research Communications. 2006;344(3):972–980. doi: 10.1016/j.bbrc.2006.03.224.
  301. Pérez V. I., Bokov A., Remmen H. V., et al. Is the oxidative stress theory of aging dead? Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – General Subjects. 2009;1790(10):1005–1014. doi: 10.1016/j.bbagen.2009.06.003.
  302. Lebovitz R. M., Zhang H., Vogel H., et al. Neurodegeneration, myocardial injury, and perinatal death in mitochondrial superoxide dismutase-deficient mice. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1996;93(18):9782–9787. doi: 10.1073/pnas.93.18.9782.
  303. Li Y., Huang T. T., Carlson E. J., et al. Dilated cardiomyopathy and neonatal lethality in mutant mice lacking manganese superoxide dismutase. Nature Genetics. 1995;11(4):376–381. doi: 10.1038/ng1295-376.
  304. Salmon A. B., Richardson A., Perez V. I. Update on the oxidative stress theory of aging: does oxidative stress play a role in aging or healthy aging? Free Radical Biology & Medicine. 2010;48(5):642–655. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2009.12. 015.
  305. Muller F. L., Lustgarten M. S., Jang Y., Richardson A., Van Remmen H. Trends in oxidative aging theories. Free Radical Biology & Medicine. 2007;43(4):477–503. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2007.03.034.
  306. Dai D.-F., Chiao Y., Marcinek D. J., Szeto H. H., Rabinovitch P. S. Mitochondrial oxidative stress in aging and healthspan. Longevity & Healthspan. 2014;3(1):p. 6. doi: 10.1186/2046-2395-3-6.
  307. Hamilton R. T., Walsh M. E., Van Remmen H. Mouse models of oxidative stress indicate a role for modulating healthy aging. Journal of Clinical & Experimental Pathology. 2012;1(Supplement 4) doi: 10.4172/2161-0681.S4-005.
  308. Berry A., Cirulli F. The p66Shc gene paves the way for healthspan: evolutionary and mechanistic perspectives. Neuroscience & Biobehavioral Reviews. 2013;37(5):790–802. doi: 10.1016/j.neubiorev.2013.03.005.
  309. Wanagat J., Dai D. F., Rabinovitch P. Mitochondrial oxidative stress and mammalian healthspan. Mechanisms of Ageing and Development. 2010;131(7-8):527–535. doi: 10.1016/j.mad.2010.06.002.
  310. Wenzel P., Schuhmacher S., Kienhofer J., et al. Manganese superoxide dismutase and aldehyde dehydrogenase deficiency increase mitochondrial oxidative stress and aggravate age-dependent vascular dysfunction. Cardiovascular Research. 2008;80(2):280–289. doi: 10.1093/cvr/cvn182.
  311. Oelze M., Kroller-Schon S., Steven S., et al. Glutathione peroxidase-1 deficiency potentiates dysregulatory modifications of endothelial nitric oxide synthase and vascular dysfunction in aging. Hypertension. 2014;63(2):390–396. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.113.01602.
  312. Baumgartner-Parzer S. M., Wagner L., Pettermann M., Gessl A., Waldhausl W. Modulation by high glucose of adhesion molecule expression in cultured endothelial cells. Diabetologia. 1995;38(11):1367–1370. doi: 10.1007/BF00401771.
  313. Brodsky S. V., Gealekman O., Chen J., et al. Prevention and reversal of premature endothelial cell senescence and vasculopathy in obesity-induced diabetes by ebselen. Circulation Research. 2004;94(3):377–384. doi: 10.1161/01.RES.0000111802.09964.EF.
  314. Xu J., Xie Z., Reece R., Pimental D., Zou M. H. Uncoupling of endothelial nitric oxidase synthase by hypochlorous acid: role of NAD(P)H oxidase–derived superoxide and peroxynitrite. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2006;26(12):2688–2695. doi: 10.1161/01.ATV.0000249394.94588.82.
  315. Desco M. C., Asensi M., Marquez R., et al. Xanthine oxidase is involved in free radical production in type 1 diabetes: protection by allopurinol. Diabetes. 2002;51(4):1118–1124. doi: 10.2337/diabetes.51.4.1118.
  316. Heitzer T., Krohn K., Albers S., Meinertz T. Tetrahydrobiopterin improves endothelium-dependent vasodilation by increasing nitric oxide activity in patients with type II diabetes mellitus. Diabetologia. 2000;43(11):1435–1438. doi: 10.1007/s001250051551.
  317. Alp N. J., Mussa S., Khoo J., et al. Tetrahydrobiopterin-dependent preservation of nitric oxide–mediated endothelial function in diabetes by targeted transgenic GTP–cyclohydrolase I overexpression. The Journal of Clinical Investigation. 2003;112(5):725–735. doi: 10.1172/JCI17786.
  318. Heitzer T., Finckh B., Albers S., Krohn K., Kohlschutter A., Meinertz T. Beneficial effects of α-lipoic acid and ascorbic acid on endothelium-dependent, nitric oxide-mediated vasodilation in diabetic patients: relation to parameters of oxidative stress. Free Radical Biology & Medicine. 2001;31(1):53–61. doi: 10.1016/S0891-5849(01)00551-2.
  319. Ye G., Metreveli N. S., Donthi R. V., et al. Catalase protects cardiomyocyte function in models of type 1 and type 2 diabetes. Diabetes. 2004;53(5):1336–1343. doi: 10.2337/diabetes.53.5.1336.
  320. Nassar T., Kadery B., Lotan C., Da’as N., Kleinman Y., Haj-Yehia A. Effects of the superoxide dismutase-mimetic compound tempol on endothelial dysfunction in streptozotocin-induced diabetic rats. European Journal of Pharmacology. 2002;436(1-2):111–118. doi: 10.1016/S0014-2999(01)01566-7.
  321. Harrison D. G., Guzik T. J., Lob H. E., et al. Inflammation, immunity, and hypertension. Hypertension. 2011;57(2):132–140. doi: 10.1161/HYPERTENSION-AHA.110.163576.
  322. Kaptoge S., Seshasai S. R. K., Gao P., et al. Inflammatory cytokines and risk of coronary heart disease: new prospective study and updated meta-analysis. European Heart Journal. 2014;35(9):578–589. doi: 10.1093/eurheartj/eht367.
  323. Ridker P. M., Everett B. M., Thuren T., et al. Antiinflammatory therapy with canakinumab for atherosclerotic disease. The New England Journal of Medicine. 2017;377(12):1119–1131. doi: 10.1056/NEJMoa1707914.
  324. Soltesz P., Kerekes G., Der H., et al. Comparative assessment of vascular function in autoimmune rheumatic diseases: considerations of prevention and treatment. Autoimmunity Reviews. 2011;10(7):416–425. doi: 10.1016/j.autrev. 2011.01.004.
  325. Murdaca G., Colombo B. M., Cagnati P., Gulli R., Spano F., Puppo F. Endothelial dysfunction in rheumatic autoimmune diseases. Atherosclerosis. 2012;224(2):309–317. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2012.05.013.
  326. Vena G. A., Vestita M., Cassano N. Psoriasis and cardiovascular disease. Dermatologic Therapy. 2010;23(2):144–151. doi: 10.1111/j.1529-8019.2010. 01308.x.
  327. Hak A. E., Karlson E. W., Feskanich D., Stampfer M. J., Costenbader K. H. Systemic lupus erythematosus and the risk of cardiovascular disease: results from the nurses’ health study. Arthritis & Rheumatism. 2009;61(10):1396–1402. doi: 10.1002/art.24537.
  328. Kim H. S., Ullevig S. L., Nguyen H. N., Vanegas D., Asmis R. Redox regulation of 14-3-3ζ controls monocyte migration. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2014;34(7):1514–1521. doi: 10.1161/ATVBAHA.114.303746.
  329. Peters M. J. L., Symmons D. P. M., McCarey D., et al. EULAR evidence-based recommendations for cardiovascular risk management in patients with rheumatoid arthritis and other forms of inflammatory arthritis. Annals of the Rheumatic Diseases. 2010;69(2):325–331. doi: 10.1136/ard.2009.113696.
  330. Herrera J., Ferrebuz A., MacGregor E. G., Rodriguez-Iturbe B. Mycophenolate mofetil treatment improves hypertension in patients with psoriasis and rheumatoid arthritis. Journal of the American Society of Nephrology. 2006;17(12) Supplement 3:S218–S225. doi: 10.1681/ASN.2006080918.
  331. Sodergren A., Karp K., Boman K., et al. Atherosclerosis in early rheumatoid arthritis: very early endothelial activation and rapid progression of intima media thickness. Arthritis Research & Therapy. 2010;12(4, article R158) doi: 10.1186/ar3116.
  332. Balci D. D., Balci A., Karazincir S., et al. Increased carotid artery intima‐media thickness and impaired endothelial function in psoriasis. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology. 2009;23(1):1–6. doi: 10.1111/j.1468-3083.2008.02936.x.
  333. Libby P., Nahrendorf M., Swirski F. K. Leukocytes link local and systemic inflammation in ischemic cardiovascular disease: an expanded “cardiovascular continuum” Journal of the American College of Cardiology. 2016;67(9):1091–1103. doi: 10.1016/j.jacc.2015.12.048.
  334. Di Cesare A., Di Meglio P., Nestle F. O. The IL-23/Th17 axis in the immunopathogenesis of psoriasis. Journal of Investigative Dermatology. 2009;129(6):1339–1350. doi: 10.1038/jid.2009.59.
  335. Leonardi C., Matheson R., Zachariae C., et al. Anti–interleukin-17 monoclonal antibody ixekizumab in chronic plaque psoriasis. The New England Journal of Medicine. 2012;366(13):1190–1199. doi: 10.1056/NEJMoa1109997.
  336. Papp K. A., Leonardi C., Menter A., et al. Brodalumab, an anti–interleukin-17–receptor antibody for psoriasis. The New England Journal of Medicine. 2012;366(13):1181–1189. doi: 10.1056/NEJMoa1109017.
  337. Crispin J. C., Tsokos G. C. IL-17 in systemic lupus erythematosus. Journal of Biomedicine and Biotechnology. 2010;2010:4. doi: 10.1155/2010/943254.943254.
  338. Choy E. Understanding the dynamics: pathways involved in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Rheumatology. 2012;51(Supplement 5):v3–v11. doi: 10.1093/rheumatology/kes113.
  339. Pasceri V., Yeh E. T. H. A tale of two diseases: atherosclerosis and rheumatoid arthritis. Circulation. 1999;100(21):2124–2126. doi: 10.1161/01.CIR.100.21.2124.
  340. Lei Y., Wang K., Deng L., Chen Y., Nice E. C., Huang C. Redox regulation of inflammation: old elements, a new story. Medicinal Research Reviews. 2015;35(2):306–340. doi: 10.1002/med.21330.
  341. Van Tassell B. W., Toldo S., Mezzaroma E., Abbate A. Targeting interleukin-1 in heart disease. Circulation. 2013;128(17):1910–1923. doi: 10.1161/CIRCULATION AHA.113.003199.
  342. Howson J. M. M., Zhao W., Barnes D. R., et al. Fifteen new risk loci for coronary artery disease highlight arterial-wall-specific mechanisms. Nature Genetics. 2017;49(7):1113–1119. doi: 10.1038/ng.3874.
  343. Klarin D., Zhu Q. M., Emdin C. A., et al. Genetic analysis in UK Biobank links insulin resistance and transendothelial migration pathways to coronary artery disease. Nature Genetics. 2017;49(9):1392–1397. doi: 10.1038/ng.3914.
  344. Paudel K. R., Panth N., Kim D. W. Circulating endothelial microparticles: a key hallmark of atherosclerosis progression. Scientifica. 2016;2016:9. doi: 10.1155/2016/8514056.8514056.
  345. Matsubara J., Sugiyama S., Sugamura K., et al. A dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, des-fluoro-sitagliptin, improves endothelial function and reduces atherosclerotic lesion formation in apolipoprotein E–deficient mice. Journal of the American College of Cardiology. 2012;59(3):265–276. doi: 10.1016/j.jacc. 2011.07.053.
  346. Shah Z., Kampfrath T., Deiuliis J. A., et al. Long-term dipeptidyl-peptidase 4 inhibition reduces atherosclerosis and inflammation via effects on monocyte recruitment and chemotaxis. Circulation. 2011;124(21):2338–2349. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.041418.
  347. Ridker P. M., Everett B. M., Pradhan A., et al. Low-dose methotrexate for the prevention of atherosclerotic events. The New England Journal of Medicine. 2019;380(8):752–762. doi: 10.1056/NEJMoa1809798.
  348. Guarner V., Rubio-Ruiz M. E. Low-grade systemic inflammation connects aging, metabolic syndrome and cardiovascular disease. Interdisciplinary Topics in Gerontology. 2015;40:99–106. doi: 10.1159/000364934.
  349. Howcroft T. K., Campisi J., Louis G. B., et al. The role of inflammation in age-related disease. Aging. 2013;5(1):84–93. doi: 10.18632/aging.100531.
  350. Bulua A. C., Simon A., Maddipati R., et al. Mitochondrial reactive oxygen species promote production of proinflammatory cytokines and are elevated in TNFR1-associated periodic syndrome (TRAPS) Journal of Experimental Medicine. 2011;208(3):519–533. doi: 10.1084/jem.20102049.
  351. West A. P., Brodsky I. E., Rahner C., et al. TLR signalling augments macrophage bactericidal activity through mitochondrial ROS. Nature. 2011;472(7344):476–480. doi: 10.1038/nature09973.
  352. Zhou R., Yazdi A. S., Menu P., Tschopp J. A role for mitochondria in NLRP3 inflammasome activation. Nature. 2011;469(7329):221–225. doi: 10.1038/nature09663.
  353. Zhou R., Tardivel A., Thorens B., Choi I., Tschopp J. Thioredoxin-interacting protein links oxidative stress to inflammasome activation. Nature Immunology. 2010;11(2):136–140. doi: 10.1038/ni.1831.
  354. Nazarewicz R. R., Dikalov S. I. Mitochondrial ROS in the prohypertensive immune response. American Journal of Physiology-Regulatory, Integrative and Comparative Physiology. 2013;305(2):R98–R100. doi: 10.1152/ajpregu.00208. 2013.
  355. Martin-Montalvo A., Mercken E. M., Mitchell S. J., et al. Metformin improves healthspan and lifespan in mice. Nature Communications. 2013;4(1) doi: 10.1038/ncomms3192.
  356. Wautier M. P., Chappey O., Corda S., Stern D. M., Schmidt A. M., Wautier J. L. Activation of NADPH oxidase by AGE links oxidant stress to altered gene expression via RAGE. American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism. 2001;280(5):E685–E694. doi: 10.1152/ajpendo.2001.280.5.E685.
  357. Coughlan M. T., Thorburn D. R., Penfold S. A., et al. RAGE-induced cytosolic ROS promote mitochondrial superoxide generation in diabetes. Journal of the American Society of Nephrology. 2009;20(4):742–752. doi: 10.1681/ASN.2008050514.
  358. Nishikawa T., Edelstein D., Du X. L., et al. Normalizing mitochondrial superoxide production blocks three pathways of hyperglycaemic damage. Nature. 2000;404(6779):787–790. doi: 10.1038/35008121.
  359. Schulz E., Wenzel P., Munzel T., Daiber A. Mitochondrial redox signaling: interaction of mitochondrial reactive oxygen species with other sources of oxidative stress. Antioxidants & Redox Signaling. 2014;20(2):308–324. doi: 10.1089/ars.2012.4609.
  360. Kroller-Schon S., Steven S., Kossmann S., et al. Molecular mechanisms of the crosstalk between mitochondria and NADPH oxidase through reactive oxygen species—studies in white blood cells and in animal models. Antioxidants & Redox Signaling. 2014;20(2):247–266. doi: 10.1089/ars.2012.4953.
  361. Bucciarelli L. G., Wendt T., Qu W., et al. RAGE blockade stabilizes established atherosclerosis in diabetic apolipoprotein E–null mice. Circulation. 2002;106(22):2827–2835. doi: 10.1161/01.CIR.0000039325.03698.36.
  362. Harrison D. G., Vinh A., Lob H., Madhur M. S. Role of the adaptive immune system in hypertension. Current Opinion in Pharmacology. 2010;10(2):203–207. doi: 10.1016/j.coph.2010.01.006.
  363. Rodriguez-Iturbe B., Pons H., Johnson R. J. Role of the Immune system in hypertension. Physiological Reviews. 2017;97(3):1127–1164. doi: 10.1152/physrev.00031.2016.
  364. Rodriguez-Iturbe B., Pons H., Quiroz Y., Lanaspa M. A., Johnson R. J. Autoimmunity in the pathogenesis of hypertension. Nature Reviews Nephrology. 2014;10(1):56–62. doi: 10.1038/nrneph.2013.248.
  365. Dikalov S. I., Li W., Doughan A. K., Blanco R. R., Zafari A. M. Mitochondrial reactive oxygen species and calcium uptake regulate activation of phagocytic NADPH oxidase. American Journal of Physiology-Regulatory, Integrative and Comparative Physiology. 2012;302(10):R1134–R1142. doi: 10.1152/ajpregu.00842.2010.
  366. Wenzel P., Knorr M., Kossmann S., et al. Lysozyme M–positive monocytes mediate angiotensin II–induced arterial hypertension and vascular dysfunction. Circulation. 2011;124(12):1370–1381. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA. 111.034470.
  367. Kossmann S., Schwenk M., Hausding M., et al. Angiotensin II–induced vascular dysfunction depends on interferon-γ–driven immune cell recruitment and mutual activation of monocytes and NK-cells. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2013;33(6):1313–1319. doi: 10.1161/ATVBAHA.113.301437.
  368. Guzik T. J., Hoch N. E., Brown K. A., et al. Role of the T cell in the genesis of angiotensin II–induced hypertension and vascular dysfunction. Journal of Experimental Medicine. 2007;204(10):2449–2460. doi: 10.1084/jem.20070657.
  369. Chan C. T., Sobey C. G., Lieu M., et al. Obligatory role for B cells in the development of angiotensin II–dependent hypertension. Hypertension. 2015;66(5):1023–1033. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.115.05779.
  370. Itani H. A., McMaster W. G., Jr., Saleh M. A., et al. Activation of human T cells in hypertension: studies of humanized mice and hypertensive humans. Hypertension. 2016;68(1):123–132. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.116.07237.
  371. Kossmann S., Lagrange J., Jackel S., et al. Platelet-localized FXI promotes a vascular coagulation-inflammatory circuit in arterial hypertension. Science Translational Medicine. 2017;9(375, article eaah4923) doi: 10.1126/ scitranslmed.aah4923.
  372. Gasparyan A., Stavropoulos-Kalinoglou A., Toms T., Douglas K., Kitas G. Association of mean platelet volume with hypertension in rheumatoid arthritis. Inflammation & Allergy-Drug Targets. 2010;9(1):45–50. doi: 10.2174/187152810791292854.
  373. Leader A., Pereg D., Lishner M. Are platelet volume indices of clinical use? A multidisciplinary review. Annals of Medicine. 2012;44(8):805–816. doi: 10.3109/07853890.2011.653391.
  374. Wenzel P. Monocytes as immune targets in arterial hypertension. British Journal of Pharmacology. 2019;176(12):1966–1977. doi: 10.1111/bph.14389.
  375. Knorr M., Munzel T., Wenzel P. Interplay of NK cells and monocytes in vascular inflammation and myocardial infarction. Frontiers in Physiology. 2014;5:p. 295. doi: 10.3389/fphys.2014.00295.
  376. Karbach S., Lagrange J., Wenzel P. Thromboinflammation and vascular dysfunction. Hämostaseologie. 2018 doi: 10.1055/s-0038-1676130.
  377. Pittman K., Kubes P. Damage-associated molecular patterns control neutrophil recruitment. Journal of Innate Immunity. 2013;5(4):315–323. doi: 10.1159/000 347132.
  378. Ortona E., Maselli A., Delunardo F., Colasanti T., Giovannetti A., Pierdominici M. Relationship between redox status and cell fate in immunity and autoimmunity. Antioxidants & Redox Signaling. 2014;21(1):103–122. doi: 10.1089/ars.2013.5752.
  379. Brune B., Dehne N., Grossmann N., et al. Redox control of inflammation in macrophages. Antioxidants & Redox Signaling. 2013;19(6):595–637. doi: 10.1089/ars.2012.4785.
  380. Janko C., Filipovic M., Munoz L. E., et al. Redox modulation of HMGB1-related signaling. Antioxidants & Redox Signaling. 2014;20(7):1075–1085. doi: 10.1089/ ars.2013.5179.
  381. Kirabo A., Fontana V., de Faria A. P. C., et al. DC isoketal-modified proteins activate T cells and promote hypertension. The Journal of Clinical Investigation. 2014;124(10):4642–4656. doi: 10.1172/JCI74084.
  382. Qiao M., Zhao Q., Lee C. F., et al. Thiol oxidative stress induced by metabolic disorders amplifies macrophage chemotactic responses and accelerates atherogenesis and kidney injury in LDL receptor-deficient mice. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2009;29(11):1779–1786. doi: 10.1161/ATVBAHA.109.191759.
  383. Kim H. S., Ullevig S. L., Zamora D., Lee C. F., Asmis R. Redox regulation of MAPK phosphatase 1 controls monocyte migration and macrophage recruitment. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2012;109(41):E2803–E2812. doi: 10.1073/pnas.1212596109.
  384. Kim H. S., Ullevig S. L., Nguyen H. N., Vanegas D., Asmis R. Redox regulation of 14-3-3ζ controls monocyte migration. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2014;34(7):1514–1521. doi: 10.1161/ATVBAHA.114.303746.
  385. Ullevig S., Kim H., Asmis R. S-glutathionylation in monocyte and macrophage (dys)function. International Journal of Molecular Sciences. 2013;14(8):15212–15232. doi: 10.3390/ijms140815212.
  386. Boeck C., Koenig A. M., Schury K., et al. Inflammation in adult women with a history of child maltreatment: the involvement of mitochondrial alterations and oxidative stress. Mitochondrion. 2016;30:197–207. doi: 10.1016/j.mito.2016. 08.006.
  387. Abais J. M., Xia M., Zhang Y., Boini K. M., Li P. L. Redox regulation of NLRP3 inflammasomes: ROS as trigger or effector? Antioxidants & Redox Signaling. 2015;22(13):1111–1129. doi: 10.1089/ars.2014.5994.
  388. Bae J. Y., Park H. H. Crystal structure of NALP3 protein pyrin domain (PYD) and its implications in inflammasome assembly. Journal of Biological Chemistry. 2011;286(45):39528–39536. doi: 10.1074/jbc.M111.278812.
  389. Maugeri N., Rovere-Querini P., Baldini M., et al. Oxidative stress elicits platelet/leukocyte inflammatory interactions via HMGB1: a candidate for microvessel injury in sytemic sclerosis. Antioxidants & Redox Signaling. 2014;20(7):1060–1074. doi: 10.1089/ars.2013.5298.
  390. Stark K., Philippi V., Stockhausen S., et al. Disulfide HMGB1 derived from platelets coordinates venous thrombosis in mice. Blood. 2016;128(20):2435–2449. doi: 10.1182/blood-2016-04-710632.
  391. Lei Y., Wang K., Deng L., Chen Y., Nice E. C., Huang C. Redox regulation of inflammation: old elements, a new story. Medicinal Research Reviews. 2015;35(2):306–340. doi: 10.1002/med.21330.
  392. Venereau E., Casalgrandi M., Schiraldi M., et al. Mutually exclusive redox forms of HMGB1 promote cell recruitment or proinflammatory cytokine release. Journal of Experimental Medicine. 2012;209(9):1519–1528. doi: 10.1084/jem.20120189.
  393. Azevedo E. P., Rochael N. C., Guimaraes-Costa A. B., et al. A metabolic shift toward pentose phosphate pathway is necessary for amyloid fibril- and phorbol 12-myristate 13-acetate-induced neutrophil extracellular trap (NET) formation. Journal of Biological Chemistry. 2015;290(36):22174–22183. doi: 10.1074/jbc.M115.640094.
  394. Dan Dunn J., Alvarez L. A., Zhang X., Soldati T. Reactive oxygen species and mitochondria: a nexus of cellular homeostasis. Redox Biology. 2015;6:472–485. doi: 10.1016/j.redox.2015.09.005.
  395. Douda D. N., Khan M. A., Grasemann H., Palaniyar N. SK3 channel and mitochondrial ROS mediate NADPH oxidase-independent NETosis induced by calcium influx. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2015;112(9):2817–2822. doi: 10.1073/pnas.1414055112.
  396. Lood C., Blanco L. P., Purmalek M. M., et al. Neutrophil extracellular traps enriched in oxidized mitochondrial DNA are interferogenic and contribute to lupus-like disease. Nature Medicine. 2016;22(2):146–153. doi: 10.1038/nm.4027.
  397. Morshed M., Hlushchuk R., Simon D., et al. NADPH oxidase–independent formation of extracellular DNA traps by basophils. The Journal of Immunology. 2014;192(11):5314–5323. doi: 10.4049/jimmunol.1303418.
  398. Kirchner T., Moller S., Klinger M., Solbach W., Laskay T., Behnen M. The impact of various reactive oxygen species on the formation of neutrophil extracellular traps. Mediators of Inflammation. 2012;2012:10. doi: 10.1155/2012/849136. 849136
  399. Sukanya Raghuraman, Ida Donkin, Soetkin Versteyhe, Romain Barrès, and David Simar, The Emerging Role of Epigenetics in Inflammation and Immunometabolism, Trends inEndocrinology&Metabolism, TEM 1164 No. of Pages14
  400. Lawson, B.R. et al. (2012) Transmethylation in immunity and autoimmunity. Clin. Immunol. 143, 8–21
  401. Barrès, R. et al. (2013) Weight loss after gastric bypass surgery in human obesity remodels promoter methylation. Cell Rep. 3, 1020– 1027.
  402. van Dijk,S.J. et al. (2014) Epigenetics and human obesity. Int. J. Obes. 39, 85–97
  403. Ng, S-F. et al. (2010) Chronic high-fat diet in fathers programs b cell dysfunction in female rat offspring. Nature 467, 963–966
  404. Wang, X. et al. (2010) Obesity related methylation changes in DNA of peripheral blood leukocytes. BMC Med. 8, 87
  405. Hermsdorff, H.H. et al. (2013) TNF-alpha promoter methylation in peripheral white blood cells: relationship with circulating TNF/,truncal fat and n-6PUF A intake in young women. Cytokine 64,  265–271
  406. Zhao,J. et al. (2012)Global DNA methylation is associated with insulin resistance: a monozygotic twin study. Diabetes 61, 542–546
  407. Simar, D. et al. (2014) DNA methylation is altered in Band NK lymphocytes in obese and type 2 diabetic human. Metabolism 63, 1188–1197
  408. Abu-Farha, M. et al. (2013) Proteomics analysis of human obesity reveals the epigenetic facto rHDAC4 as a potential Target for obesity. PLoS ONE 8, e75342
  409. Miao, F. et al. (2004) In vivo chromatin remodeling events leading to inflammatory gene transcription under diabetic conditions. J. Biol. Chem. 279, 18091–18097
  410. Li, Y. et al. (2008) Role of the histone H3 lysine 4 methyl transferase, SET7/9, in the regulation of NF-kB-dependent inflammatory genes: relevance to diabetes and inflammation. J. Biol. Chem. 283, 26771–26781
  411. 59. Tian, W. et al. (2013) Brahma-related gene1 bridges epigenetic regulation of proinflammatory cytokine production to steatohepatitis in mice. Hepatology 58, 576–588
  412. Mikula, M. et al. (2014) Obesity increase shistoneH3lysine9 and 18 acetylation at TnfaandCcl2 genes inmouse liver. Int. J.Mol. Med. 34, 1647–1654
  413. Gillum, M.P. et al. (2011) SirT1 regulates adipose tissue inflammation. Diabetes 60, 3235–3245
  414. Christensen, D.P. et al. (2011) Histone deacetylase(HDAC)inhibition as a nove ltreatment for diabetes mellitus. Mol. Med. 17, 378–390
  415. Tao, R. et al. (2007) Deacetylase inhibition promotes the generation and function of regulatory Tcells. Nat. Med. 13, 1299–1307
  416. Hulsmans, M. et al. (2012) Decrease of miR-146b-5pin monocytes during obesity is associated with loss of the anti-inflammatory but not insulin signaling action of adiponectin. PLoS ONE 7, e32794
  417. Balasubramanyam, M. et al. (2011) Impaired miR-146a expression links subclinical inflammation and insulin resistance inType2 diabetes. Mol. Cell.Bioch. 351, 197–205
  418. Foley, N.H. et al. (2012) miR-107:aToll-like receptor-regulated miRNA dysregulated in obesity and type II diabetes. J. Leukoc. Biol. 92, 521–527
  419. Vatandoost, N. et al. (2015) Dysregulated miR-103 and miR-143 expression in peripheral blood mononuclear cells from induced prediabetes and type2 diabetes rats. Gene 572, 95–100
  420. Xie, H. et al. (2009) MicroRNAs induced during adipogenes is that accelerate fat cell development are downregulated in obesity. Diabetes 58, 1050–1057
  421. Arner, E. et al. (2012) Adipose tissue microRNAs as regulators of CCL2 production in human obesity. Diabetes 61, 1986–1993
  422. Zheng, L. et al. (2010) Effect of miRNA-10b in regulating cellular steatosis level by targeting PPAR-/ expression, a novel mechanism for the pathogenesis of NAFLD. J. Gastroenterol.Hepatol. 25, 156–163
  423. Abente, E.J. et al. (2016) MicroRNAs in obesity-associated disorders. Arch. Biochem.Biophys. 589, 108–119
  424. Feng, Y.Y. et al. (2014) Aberrant hepatic microRNA expression in nonalcoholic fatty liver disease. Cell. Physiol.Biochem. 34, 1983– 1997
  425. (2016) MicroRNAs as regulators of metabolic disease: Pathophysiologic significance and emerging role as biomarkers and therapeutics. Int. J.Obes. 40, 88–101.
  426. Tarique Hussain,  Bie Tan, Yulong Yin, Francois Blachier, Myrlene C. B. Tossou, and Najma Rahu, Oxidative Stress and Inflammation: What Polyphenols Can Do for Us? Oxid Med Cell Longev. 2016; 2016: 7432797, doi: 10.1155/2016/7432797.
  427. Sosa V., Moliné T., Somoza R., Paciucci R., Kondoh H. E., LLeonart M. E. Oxidative stress and cancer: an overview. Ageing Research Reviews. 2013;12(1):376–390. doi: 10.1016/j.arr.2012.10.004.
  428. Pollard M., Suckow M. A. Dietary prevention of hormone refractory prostate cancer in Lobund-Wistar rats: a review of studies in a relevant animal model. Comparative Medicine. 2006;56(6):461–467.
  429. Arts I. C. W., Jacobs D. R., Jr., Harnack L. J., Gross M., Folsom A. R. Dietary catechins in relation to coronary heart disease death among postmenopausal women. Epidemiology. 2001;12(6):668–675. doi: 10.1097/00001648-200111000-00015.
  430. Yochum L., Kushi L. H., Meyer K., Folsom A. R. Dietary flavonoid intake and risk of cardiovascular disease in postmenopausal women. American Journal of Epidemiology. 1999;149(10):943–949. doi: 10.1093/oxfordjournals.aje.a009738.
  431. Peters U., Poole C., Arab L. Does tea affect cardiovascular disease? A meta-analysis. American Journal of Epidemiology. 2001;154(6):495–503. doi: 10.1093/aje/154.6.495.
  432. Di Castelnuovo A., Rotondo S., Iacoviello L., Donati M. B., De Gaetano G. Meta-analysis of wine and beer consumption in relation to vascular risk. Circulation. 2002;105(24):2836–2844. doi: 10.1161/01.CIR.0000018653.19696.01.
  433. Hooper L., Kroon P. A., Rimm E. B., et al. Flavonoids, flavonoid-rich foods, and cardiovascular risk: a meta-analysis of randomized controlled trials. American Journal of Clinical Nutrition. 2008;88(1):38–50.
  434. Heiss C., Dejam A., Kleinbongard P., Schewe T., Sies H., Kelm M. Vascular effects of cocoa rich in flavan-3-ols. The Journal of the American Medical Association. 2003;290(8):1030–1031. doi: 10.1001/jama.290.8.1030.
  435. Appeldoorn M. M., Venema D. P., Peters T. H. F., et al. Some phenolic compounds increase the nitric oxide level in endothelial cells in vitro. Journal of Agricultural and Food Chemistry. 2009;57(17):7693–7699. doi: 10.1021/jf901381x.
  436. Lorenz M., Wessler S., Follmann E., et al. Constituent of green tea, epigallocatechin-3-gallate, activates endothelial nitric oxide synthase by a phosphatidylinositol-3-OH-kinase-, cAMP-dependent protein kinase-, and Akt-dependent pathway and leads to endothelial-dependent vasorelaxation. Journal of Biological Chemistry. 2004;279:6190–6195. doi: 10.1074/jbc.m309114200.
  437. Stoclet J.-C., Chataigneau T., Ndiaye M., et al. Vascular protection by dietary polyphenols. European Journal of Pharmacology. 2004;500(1–3):299–313. doi: 10.1016/j.ejphar.2004.07.034.
  438. Peppa M., Raptis S. A. Advanced glycation end products and cardiovascular disease. Current Diabetes Reviews. 2008;4(2):92–100. doi: 10.2174/15733 9908784220732.
  439. Huang S.-M., Wu C.-H., Yen G.-C. Effects of flavonoids on the expression of the pro-inflammatory response in human monocytes induced by ligation of the receptor for AGEs. Molecular Nutrition and Food Research. 2006;50(12):1129–1139. doi: 10.1002/mnfr.200600075.
  440. Kim J. M., Lee E. K., Kim D. H., Yu B. P., Chung H. Y. Kaempferol modulates pro-inflammatory NF-κB activation by suppressing advanced glycation endproducts-induced NADPH oxidase. Age. 2010;32(2):197–208. doi: 10.1007/s11357-009-9124-1.
  441. Shama V. Joseph, Indika Edirisinghe & Britt M. Burton-Freeman, Fruit polyphenols: A review of anti-inflammatory effects in humans, Critical Reviews in Food Science and Nutrition, 2015, DOI: 10.1080/10408398.2013.7672.
  442. Érica Martins de Lavor, Antônio Wilton Cavalcante Fernandes, Roxana Braga de Andrade Teles, Ana Ediléia Barbosa Pereira Leal, Raimundo Gonçalves de Oliveira Júnior, Mariana Gama e Silva, Ana Paula de Oliveira, Juliane Cabral Silva,  Maria Tais de Moura Fontes Araújo, Henrique Douglas Melo Coutinho, Irwin Rose Alencar de Menezes, Laurent Picot, and Jackson Roberto Guedes da Silva Almeida, Essential Oils and Their Major Compounds in the Treatment of Chronic Inflammation: A Review of Antioxidant Potential in Preclinical Studies and Molecular Mechanisms, Oxid Med Cell Longev. 2018; 2018: 6468593, doi: 10.1155/2018/6468593.
  443. Meinrad Lindschinger, Franz Tatzber, Wolfgang Schimetta, Irene Schmid, Barbara Lindschinger, Gerhard Cvirn, Olaf Stanger, Eugenia Lamont, and Willibald Wonisch, A Randomized Pilot Trial to Evaluate the Bioavailability of Natural versus Synthetic Vitamin B Complexes in Healthy Humans and Their Effects on Homocysteine, Oxidative Stress, and Antioxidant Levels, Oxid Med Cell Longev. 2019 Dec 12; 2019: 6082613, doi: 10.1155/2019/6082613.
  444. Leech R., Sharp D.J. The role of the posterior cingulate cortex in cognition and disease. Brain. 2013;137:12–32. doi: 10.1093/brain/awt162.
  445. Reynolds E. Vitamin B12, folic acid, and the nervous system. Lancet Neurol. 2006;5:949–960. doi: 10.1016/S1474-4422(06)70598-1.
  446. Gröber U., Kisters K., Schmidt J. Neuroenhancement with vitamin B12—Underestimated neurological significance. Nutrients. 2013;5:5031–5045. doi: 10.3390/nu5125031.
  447. Smithells R., Sheppard S., Schorah C. Vitamin dificiencies and neural tube defects. Arch. Dis. Child. 1976;51:944–950. doi: 10.1136/adc.51.12.944.
  448.  Blom H.J., Smulders Y. Overview of homocysteine and folate metabolism. With special references to cardiovascular disease and neural tube defects. J. Inherit. Metab. Dis. 2011;34:75–81. doi: 10.1007/s10545-010-9177-4.
  449. Kruman I.I., Culmsee C., Chan S.L., Kruman Y., Guo Z., Penix L., Mattson M.P. Homocysteine elicits a DNA damage response in neurons that promotes apoptosis and hypersensitivity to excitotoxicity. J. Neurosci. 2000;20:6920–6926. doi: 10.1523/JNEUROSCI.20-18-06920.2000.
  450. Miller A.L. The methionine-homocysteine cycle and its effects on cognitive diseases.(Homocysteine & Cognitive) Altern. Med. Rev. 2003;8:7–20.
  451. Scavuzzo C.J., Moulton C.J., Larsen R.J. The use of magnetic resonance spectroscopy for assessing the effect of diet on cognition. Nutr. Neurosci. 2018;21:1–15. doi: 10.1080/1028415X.2016.1218191.
  452. 12. Scholey A. Nutrients for neurocognition in health and disease: Measures, methodologies and mechanisms. Proc. Nutr. Soc. 2018;77:73–83. doi: 10.1017/S0029665117004025.
  453. .Pouwels P.J.W., Frahm J. Regional Metabolite Concentration in Human Brains as Determined by Qulaitative Localized Proton MRS. Magn. Resonance Med. 1998;39:53–60. doi: 10.1002/mrm.1910390110.
  454. Moffett J.R., Ross B., Arun P., Madhavarao C.N., Namboodiri A.M. N-Acetylaspartate in the CNS: From neurodiagnostics to neurobiology. Progr. Neurobiol. 2007;81:89–131. doi: 10.1016/j.pneurobio.2006.12.003.
  455. Mattson M.P., Shea T.B. Folate and homocysteine metabolism in neural plasticity and neurodegenerative disorders. Trends Neurosci. 2003;26:137–146. doi: 10.1016/S0166-2236(03)00032-8.
  456. Rae C.D. A guide to the metabolic pathways and function of metabolites observed in human brain 1 H magnetic resonance spectra. Neurochem. Res. 2014;39:1–36. doi: 10.1007/s11064-013-1199-5.

Αφήστε μια απάντηση

Η ηλ. διεύθυνση σας δεν δημοσιεύεται. Τα υποχρεωτικά πεδία σημειώνονται με *