Select Your Style

Choose View Style

  • Full
  • Boxed

Choose Colour style

  • skyblue
  • green
  • blue
  • coral
  • cyan
  • eggplant
  • pink
  • slateblue
  • gold
  • red

Μελέτη ανασκόπησης: Η Νευροπροστατευτική Επίδραση των Αντιοξειδωτικών και των Φυτοχημικών Ενώσεων στην Θεραπεία των Διαταραχών Μνήμης, της νόσου Alzheimer (AD) και στις Νευροεκφυλιστικές Νόσους

Η Νευροπροστατευτική Επίδραση των Αντιοξειδωτικών και των Φυτοχημικών Ενώσεων στην Θεραπεία των Διαταραχών Μνήμης, της νόσου Alzheimer (AD) και στις Νευροεκφυλιστικές Νόσους

Η μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Vincenzo Solfrizzi και συνεργάτες με τίτλο: «Διατροφικές Παρεμβάσεις και Γνωστικά αποτελέσματα σε ασθενείς με γνωστικές διαταραχές ύστερης ζωής: Μια συστηματική ανασκόπηση», που δημοσιεύθηκε στο έγκριτο επιστημονικό περιοδικό Neuroscience and Biobehavioral Reviews, περιγράφει: «Η νόσος του Alzheimer (AD) είναι μια σχετιζόμενη με την ηλικία νευροεκφυλιστική διαταραχή που έχει αυξηθεί στον επιπολασμό καθώς οι άνθρωποι ζουν περισσότερο.

Στην πραγματικότητα, μέχρι το 2050, ο αριθμός των ατόμων που ζουν με AD στις Ηνωμένες Πολιτείες προβλέπεται να διπλασιαστεί σχεδόν από περίπου 5,7 εκατομμύρια σε 13,8 εκατομμύρια, τροφοδοτείται σε μεγάλο βαθμό από τη γήρανση [Alzheimer’s Association, 2018, 2].

Μεταξύ του 2000 και του 2014, οι θάνατοι από AD αυξήθηκαν κατά 89%, ενώ οι θάνατοι από την υπ’ αριθμόν ένα αιτία θανάτου (καρδιακές παθήσεις) μειώθηκαν κατά 14% [Alzheimer’s Association, 2018, 2].

Ως εκ τούτου, λαμβάνοντας υπόψη τον αντίκτυπο της AD στη δημόσια υγεία και την απουσία διαθέσιμων θεραπειών τροποποίησης της νόσου για τη θεραπεία της AD [3, 4], υπάρχει μεγάλη ανάγκη για την πρόληψη της εμφάνισης της νόσου και την επιβράδυνση της εξέλιξης της AD.

Τα τελευταία είκοσι χρόνια, αρκετές μελέτες παρατήρησης πρότειναν μια μεγάλη ποικιλία δυνητικά τροποποιήσιμων παραγόντων κινδύνου για τη γνωστική δυσλειτουργία και την AD [5], οι οποίοι έχουν προταθεί ως στόχοι για προληπτικές στρατηγικές.

Εκτός από τους παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου, οι ψυχολογικές συνθήκες, το επίπεδο εκπαίδευσης, η συμμετοχή σε κοινωνικές και διανοητικά διεγερτικές δραστηριότητες, οι αισθητηριακές αλλαγές και ο τρόπος ζωής, συμπεριλαμβανο-μένης της διατροφής, της σωματικής δραστηριότητας και του καφέ, του αλκοόλ και της κατανάλωσης καπνού, έχουν αποκτήσει κρίσιμο ρόλο [5, 6]».

Η μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Morgan Robinson και συνεργάτες με τίτλο: «Πρόσφατη πρόοδος στην έρευνα της νόσου του Alzheimer, Μέρος 2: Γενετική και Επιδημιολογία» [7], αναλύοντας τις μελέτες των Tanzi RE, Bertram L …  Tosto G, Reitz C [8-11] περιγράφει: «Από τον προσδιορισμό του αμυλοειδούς-β , της πρόδρομου πρωτεΐνης (AβPP) και των ενζύμων που διασπούν το AβPP (β- and γ-secretasess) σε τοξικό αμυλοειδές β (Αβ),πολλές μεταλλάξεις σε βασικά μέρη αυτών των πρωτεϊνών, συμπεριλαμβανομένων των Aβ γPP, Presenilin 1 (PSEN1) και Presenilin 2 (PSEN2), έχουν εμπλακεί σε οικογενειακή ή πρώιμη έναρξη της AD [8].

Με την πρόοδο της γονιδιωματικής αλληλουχίας και της βιοπληροφορικής, έχουν επίσης εντοπιστεί και προσδιορισεί και άλλοι γενετικοί παραγόντες κινδύνου, όπως αυτοί που αφορούν το μεταβολισμό των λιπιδίων και την ανοσολογική λειτουργία [9–11].

Είναι σημαντικό να τονισθεί ότι, η έναρξη της AD, η ηλικία έναρξης και η εξέλιξη της νόσου δεν διέπονται εξ ολοκλήρου από τη γενετική: τόσο ο τρόπος ζωής όσο και οι περιβαλλοντικοί παράγοντες φαίνεται να επηρεάζουν σημαντικά την εξέλιξη της νόσου.

Αυτοί οι παράγοντες μπορούν να ασκήσουν την επιρροή τους μέσω επιγενετικών αλλαγών στο DNA και άλλων αλλαγών στην έκφραση γονιδίων.

Είναι αυτοί οι παράγοντες που μιλούν πιο καθαρά για την πολυπλοκότητα της παθολογίας της AD [7]».

Ποια είναι η Επιδημιολογία της AD;

Η μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Morgan Robinson και συνεργάτες με τίτλο: «Πρόσφατη πρόοδος στην έρευνα της νόσου του Alzheimer, Μέρος 2: Γενετική και Επιδημιολογία» [7], αναλύοντας τις μελέτες των Centers for Disease Control and Prevention … Jellinger KA, Attems J [12-25] περιγράφει: «Η παθογένεση της AD είναι πολύπλευρη και δεν περιορίζεται σε ένα σύνολο απλών μοριακών αλληλεπιδράσεων που συμβαίνουν με την ηλικία σε άτομα με γενετικές προδιαθέσεις στην ίδια την ασθένεια.

Κατά την τελευταία δεκαετία περίπου, έχουν γίνει μεγάλα βήματα προς την κατεύθυνση της καλύτερης κατανόησης της επιδημιολογίας της AD, συμπεριλαμβανομένης της εμφάνισής της, των παραγόντων κινδύνου και των μεθόδων πιθανής παρέμβασης.

Ποιος είναι ο Επιπολασμός και η Συχνότητα Εμφάνισης της AD;

Το Κέντρο Ελέγχου Ασθενειών έχει εκτιμήσει ότι ο αριθμός των ατόμων ηλικίας άνω των 65 ετών θα αυξηθεί από 420 εκατομμύρια σε σχεδόν 1 δισεκατομμύριο από το 2000 έως το 2030 [12].

Αυτός ο αυξανόμενος γηριατρικός πληθυσμός έχει επιβαρύνει σημαντικά όχι μόνο την παγκόσμια οικονομία, αλλά και τις οικογένειες και τους φροντιστές εκείνων που πάσχουν από ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία.

Λόγω της σύνδεσης της AD με τη γήρανση, αυτή η ασθένεια μπορεί να γίνει ένα δυσεπίλυτο πρόβλημα σε παγκόσμια κλίμακα, καθώς οι ηλικιωμένοι πληθυσμοί συνεχίζουν να αυξάνονται.

Τα στοιχεία απογραφής έχουν προβλέψει ότι μέχρι το 2050, θα υπάρξουν 13.8 εκατομμύριο άνθρωποι που θα διαγιγνώσκονται με την άνοια AD, με πάνω από το μισό άνω από την ηλικία 85 ετών στις Ηνωμένες Πολιτείες μόνο [13].

Επί του παρόντος, υπάρχουν πάνω από 36,5 εκατομμύρια άνθρωποι στον κόσμο που πάσχουν από άνοια, και η πλειοψηφία αυτών των περιπτώσεων σχετίζονται με την AD. Κάθε χρόνο, περίπου 5-7 εκατομμύρια νέα κρούσματα AD καταγράφονται στον γηριατρικό πληθυσμό [14–18].

Η συχνότητα εμφάνισης της AD αυξάνεται περίπου εκθετικά με την ηλικία έως ότου επιτευχθεί ένα σημείο καμπής στην ηλικία των 85 [7]. Τα αντικρουόμενα αποτελέσματα από διαφορετικές μελέτες δείχνουν ότι, είτε παρατηρείται μείωση της επίπτωσης μετά την επίτευξη ενός πεδίου [19], είτε ότι δεν παρατηρείται μείωση και το πεδίο συνεχίζεται [20, 21].

Άλλες μελέτες έχουν δείξει μείωση του ποσοστού επιτάχυνσης της επίπτωσης, παρά το γεγονός ότι διατηρεί μια αυξανόμενη τάση με εξαιρετικά γηρατειά [22, 23]. Είναι ενδιαφέρον, καθώς τα ποσοστά AD σε περιστατικά με προχωρημένο γήρας, η συχνότητα εμφάνισης της αγγειακής άνοιας μειώνεται, ενώ μικτές παθολογίες δείχνουν μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης με αυξημένα γηρατειά [24].

Αυτές οι παράδοξες παρατηρήσεις μπορούν να αποδοθούν σε διαφορές στα σύνολα δεδομένων, όπου οι διαφορές σε παράγοντες όπως το φύλο, το εκπαιδευτικό επίπεδο και η συννοσηρότητα επηρεάζουν τα ποσοστά επίπτωσης [25].

Απαιτούνται περαιτέρω μελέτες σε παγκόσμια κλίμακα για να διευκρινιστούν οι τάσεις τελικού σταδίου που μπορεί να είναι σημαντικές για την πρόβλεψη της μελλοντικής επιβάρυνσης και του αντίκτυπου της AD.

Βάρος και αντίκτυπος

Η μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Morgan Robinson και συνεργάτες με τίτλο: «Πρόσφατη πρόοδος στην έρευνα της νόσου του Alzheimer, Μέρος 2: Γενετική και Επιδημιολογία» [7], αναλύοντας τις μελέτες των Kukull WA και συνεργατών … Wimo A, και συνεργατών [26-30] περιγράφει: «Το σημερινό πρότυπο της επιδημιολογίας της AD είναι ότι, καθώς ο γηριατρικός πληθυσμός αυξάνεται μαζί με τη συχνότητα εμφάνισης της AD, θα υπάρξει μεγαλύτερο οικονομικό βάρος και κοινωνικός αντίκτυπος.

Το 2013, καταγράφηκαν 84.767 θάνατοι από AD σε επίσημα πιστοποιητικά θανάτου, καθιστώντας την AD την έκτη κύρια αιτία θανάτου στις Ηνωμένες Πολιτείες [26]. Είναι επίσης πιθανό ότι η θνησιμότητα λόγω της AD, όπως αναφέρεται στα πιστοποιητικά θανάτου, υποτιμά σε μεγάλο βαθμό τον συνολικό αριθμό των θανάτων [27].

Εν τω μεταξύ, τα ποσοστά θνησιμότητας από μερικές από τις πιο κοινές μη μεταδοτικές ασθένειες, όπως οι καρδιακές παθήσεις, εγκεφαλικό επεισόδιο, και ο καρκίνος του προστάτη, έχουν μειωθεί σημαντικά με την πάροδο των ετών, λόγω της προόδου των στρατηγικών υγειονομικής περίθαλψης με στόχο αυτές τις ασθένειες, ενώ οι θάνατοι από AD συνέχισαν να αυξάνεται [27].

Τα στοιχεία αυτά αποτελούν τη βάση της σημασίας της έρευνας για την AD, καθώς η τάση αυτή θα συνεχιστεί χωρίς νέες προόδους στην κατανόηση, τη θεραπεία και την πρόληψη.

Δεδομένου ότι περισσότερα άτομα διαγιγνώσκονται με AD, πρόσθετη χρηματοδότηση θα απαιτηθεί για την επίσημη / άτυπη φροντίδα στο σπίτι, τα έξοδα για το γηροκομείο, τις κρατικές δαπάνες υγειονομικής περίθαλψης, τα έξοδα για τους φροντιστές, και πολλά άλλα.

Παγκοσμίως, το κοινωνικό κόστος της άνοιας ήταν περίπου 315 δισεκατομμύρια δολάρια ΗΠΑ το 2005 [14]. Στις Ηνωμένες Πολιτείες, το συνολικό ετήσιο κόστος της άνοιας εκτιμάται σε 215 δισεκατομμύρια δολάρια το 2010, και μέχρι το 2040 το ετήσιο κόστος αναμένεται να διπλασιαστεί [27, 28].

Δεδομένου ότι η AD είναι μια ανίατη προοδευτική ασθένεια, η επίμονη φροντίδα και θεραπεία μπορεί να τριπλασιάσει τις δαπάνες ενός τυπικού ασθενούς AD σε σύγκριση με έναν χωρίς AD [29, 30].

Οι προληπτικές στρατηγικές που μπορούν να συμβάλουν στην καθυστέρηση της εμφάνισης της AD θα συμβάλουν σημαντικά στη μείωση του παγκόσμιου οικονομικού φόρτου και των κοινωνικών επιπτώσεων αυτής της νόσου [17], και η στενή παρακολούθηση των παραγόντων κινδύνου της AD μπορεί να διαδραματίσει μεγάλο ρόλο σε αυτές τις στρατηγικές μετριασμού.

Ποιοι είναι οι Παράγοντες που επηρεάζουν την έναρξη της AD;

Η μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Morgan Robinson και συνεργάτες με τίτλο: «Πρόσφατη πρόοδος στην έρευνα της νόσου του Alzheimer, Μέρος 2: Γενετική και Επιδημιολογία» [7], αναλύοντας τις μελέτες Li J, και συνεργατών … Boyle PA, και συνεργατών [31-58] περιγράφει: «Αν και το γήρας είναι ο πρωταρχικός παράγοντας κινδύνου για την AD, υπάρχουν πολλοί άλλοι παράγοντες κινδύνου και προστασίας που μπορεί να επηρεάσουν την εξέλιξη ή την ανάπτυξη της AD.

Αυτοί οι παράγοντες μπορούν να ομαδοποιηθούν σε δύο κύριους τομείς: προϋπάρχουσες παθήσεις ή ασθένειες και επιλογές τρόπου ζωής.

Η παχυσαρκία συνδέεται ευρέως με αυξημένο κίνδυνο υπέρτασης, εγκεφαλικού επεισοδίου και διαβήτη.

Αυτές οι ασθένειες μπορεί να είναι παράγοντες που αυξάνουν τον κίνδυνο γνωστικής παρακμής, παίζοντας έτσι έμμεσο ρόλο στην ανάπτυξη της AD.

Υπάρχουν αυξανόμενα στοιχεία που υποδεικνύουν ότι οι αγγειακοί παράγοντες κινδύνου μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο εμφάνισης άνοιας AD [31].

Υπέρβαροι ασθενείς βιώνουν ατροφία λευκής ουσίας στα βασικά γάγγλια τους και στην corona radia [32].

Ο μηχανισμός στον οποίο η παχυσαρκία προκαλεί αυτές τις μειώσεις στη λευκή ουσία δεν είναι σαφής, αν και υπάρχει μια ισχυρή συσχέτιση μεταξύ της παχυσαρκίας, της προκαλούμενης μικρο-φλεγμονής, και μεταβολικές διαταραχές όπως ο διαβήτης τύπου 2 [33, 34].

Ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 (T2DM) σχετίζεται με την παχυσαρκία και συχνά προηγείται η αντίσταση στην ινσουλίνη, ακολουθούμενη από ακατάλληλη παραγωγή ινσουλίνης με αποτέλεσμα ανεπάρκεια της ινσουλίνης και, ως εκ τούτου, μειωμένη ικανότητα μεταβολισμού της γλυκόζης [35].

Ο T2DM έχει αποδειχθεί ότι αυξάνει τον κίνδυνο της AD και την νευροεκφύλιση [36–38].

Σε μελέτη των Talbot και συνεργατών αναφέρθηκε στην αντίσταση στην ινσουλίνη του εγκεφάλου σε φυσιολογικά έως ήπια γνωστικά μειωμένη άτομα και συγκρίθηκε με άτομα με AD [39]. Τα αποτελέσματά τους έδειξαν μια σταθερή αύξηση της αντίστασης της ινσουλίνης του εγκεφάλου στους ασθενείς με AD σχηματισμούς του ιππόκαμπου [39].

Σε συνδυασμό με τα πειράματα άλλων ομάδων για την αντίσταση στην ινσουλίνη, τα δεδομένα αυτά υποδεικνύουν ότι η αντίσταση στην ινσουλίνη του εγκεφάλου μπορεί να είναι ένας πρώιμος και κοινός δείκτης AD, μαζί με αντίσταση IGF-1 και δυσλειτουργία IRS-1 [35 38–41]. Η αντίσταση στην ινσουλίνη μπορεί επίσης να σχετίζεται με μειωμένο εγκεφαλικό μεταβολικό ρυθμό γλυκόζης στα πρώτα στάδια της AD. [42].

Η σωματική δραστηριότητα και η διατροφή είναι σημαντικά στοιχεία για τη διατήρηση μια καλής γενικής υγείας.

Έχει αναφερθεί ότι η τακτική άσκηση σχετίζεται με καθυστερημένη εμφάνιση της AD και μειωμένο κίνδυνο άνοιας [14, 41–43]. Το περπάτημα έχει αποδειχθεί ότι συσχετίζεται με μεγαλύτερο όγκο φαιάς ουσίας, ο οποίος είναι ένας προστατευτικός παράγοντας για τη γνωστική παρακμή [41, 44].

Συγκεκριμένα, η αερόβια άσκηση μπορεί να αντιστρέψει την απώλεια όγκου ιππόκαμπου στα τέλη της ενήλικης ζωής και επομένως να βελτιώσει τη γνωστική λειτουργία και να καθυστερήσει την παρακμή της [48].

Η καθημερινή σωματική δραστηριότητα έχει συσχετιστεί με μειωμένη γνωστική παρακμή και κίνδυνο AD [49, 50].

Η Διατροφή έχει επίσης αποδειχθεί να έχει επιπτώσεις στη γνωστική λειτουργία σε ηλικιωμένους ενήλικες και στην AD.

Ειδικότερα, η μεσογειακή διατροφή και οι δίαιτες με υψηλή περιεκτικότητα σε θαλασσινά έχουν λάβει μεγάλη προσοχή για την προστασία της μνήμης [51, 52], ενώ τα στοιχεία δείχνουν ότι οι δίαιτες με υψηλή περιεκτικότητα σε ζάχαρη και κορεσμένα λίπη έχουν αρνητικές επιπτώσεις στη γνωστική λειτουργία [53].

Οι διανοητικά απαιτητικές δραστηριότητες μπορεί να λειτουργήσουν ως προστατευτικός παράγοντας κατά της εμφάνισης και της εξέλιξης της AD [14, 54].

Η Andel και συνεργάτες στην μελέτη τους εξέτασαν τον κίνδυνο της AD σε συνδυασμό με την πολυπλοκότητα των εργασιών που εκτελούνται για μεγάλο χρονικό διάστημα [55].

Τα ευρήματά τους δείχνουν ότι τα διανοητικά απαιτητικά καθήκοντα μεγαλύτερης πολυπλοκότητας μπορεί να μειώσουν τον κίνδυνο της AD [55]. Αυτά τα αποτελέσματα και άλλα έχουν οδηγήσει στο σχηματισμό της γνωστικής υπόθεσης επιφύλαξης, η οποία υποθέτει ότι οι υπερβολικές δενδριτικές συνδέσεις παρέχουν ένα αποθεματικό έτσι ώστε η εκτελεστική λειτουργία να διατηρείται ακόμα και με την αυξανόμενη εγκεφαλική ατροφία [56].

Το άγχος είναι ένας παράγοντας στην ανάπτυξη πολλών χρόνιων παθήσεων, συμπεριλαμβανομένης της AD, και τα επίπεδα των γλυκοκορτικοειδών συχνά συσχετίζονται με γνωστικά ελλείμματα και παθολογία της AD [57, 58].

Η σχέση μεταξύ στρες και ανοσοποιητικού συστήματος μπορεί να διαδραματίσει σημαντικό ρόλο στην εξήγηση της σχέσης μεταξύ στρες και AD [58].

Το αν το άγχος συμβάλλει στην παθολογία της AD ή είναι αποτέλεσμα της AD δεν είναι απολύτως σαφές. Είναι πιθανό όμως, ότι η παθολογία της AD και το στρες δρουν σε ένα θετικό βρόχο ανάδρασης, και οι δύο επιδεινώνοντας το ένα το άλλο.

Η ψυχολογική ευεξία είναι σημαντική για την υγιή γήρανση.

Η κακή ψυχολογική ευεξία, όπως μετράται από το αυτοαναφερόμενο σθένος και τη δραστηριότητα, έχει συσχετιστεί με μεγαλύτερη παθολογία της AD σε άτομα με ήπια γνωστική δυσλειτουργία, σε σύγκριση με τους μάρτυρες, όπως μετράται με τη χρήση απεικόνισης PET [58].

Παρόμοια αποτελέσματα έχουν αναφερθεί σε συνδυασμό με την αίσθηση του σκοπού στη ζωή, όπου η μεταθανάτια ανάλυση 246 ηλικιωμένων ενηλίκων αποκάλυψε στα άτομα με υψηλότερα επίπεδα σκοπού αντίστοιχα μειωμένη παθολογία και καλύτερη γνωστική λειτουργία [58].

Ποια είναι η Γενετική της AD;

Η μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Morgan Robinson και συνεργάτες με τίτλο: «Πρόσφατη πρόοδος στην έρευνα της νόσου του Alzheimer, Μέρος 2: Γενετική και Επιδημιολογία» [7], αναλύοντας τις μελέτες των Irvine GB  και συνεργατών … Karch C, Goate A [59-71] περιγράφει: «Τα σημαντικότερα γονίδια της AD που συσχετίστηκαν για πρώτη φορά με την AD υποστηρίζουν σε μεγάλο βαθμό την παραδοσιακής υπόθεσης του καταρράκτη αμυλοειδούς.

Τα γονίδια AβPP, PSEN1 και PSEN2 επηρεάζουν άμεσα την παραγωγή ή τη διάσπαση του αμυλοειδούς.

Μετά την ανακάλυψη αυτών των αρχικών γενετικών συσχετισμών, ανακαλύφθηκε ότι ορισμένες μεταλλάξεις σε αυτά τα γονίδια είναι σχεδόν σίγουρα υπεύθυνες για το EOAD (familial or early onset AD), που προκαλείται από την αύξηση της συνάθροισης τοξικών ειδών αμυλοειδούς [7, 59–61].

Η παθολογία του late onset AD (LOAD), ωστόσο, φαίνεται να είναι πολύ πιο περίπλοκη.

Οι παθολογίες του LOAD εμφανίζονται πολύ αργότερα, προχωρούν πιο αργά και όλα αυτά χωρίς γενετικές μεταλλάξεις σε ΑβPP, PSEN1 και PSEN2.

Ως εκ τούτου, ήταν ένα μακροχρόνιο ερώτημα για το αν οι ίδιες παθολογίες αποτελούν τη βάση αυτών των φαινομενικά διακριτών εκδηλώσεων της AD λαμβάνοντας υπόψη τις πολύ παρόμοιες παθολογίες, αν και με πολύ πιο αργό ρυθμό εξέλιξης.

Η υπερπαραγωγή ή/και η μειωμένη κάθαρση του αμυλοειδούς (Αβ)  εμφανίζονται τόσο στο LOAD όσο και στο EOAD, αν και οι ειδικοί μηχανισμοί που μπορεί να διαφέρουν, παραμένουν ασαφείς.

Το επόμενο σημαντικό γονίδιο που προσδιορίζεται και σχετίζεται με το LOAD,  κωδικοποιεί μια ρυθμιστική πρωτεΐνη που ονομάζεται απολιποπρωτεΐνη Ε (APOE). Η APOE εμπλέκεται στο μεταβολισμό και τη διακίνηση των λιπιδίων.

Χωρίς προφανή άμεση σύνδεση με την οδό του αμυλοειδούς αυτό επισκίασε περαιτέρω την σύνδεση μεταξύ της πρώιμης και της καθυστερημένης εμφάνισης της AD. Ο προσδιορισμός τώρα 20 + γονιδίων που σχετίζονται με το LOAD αποκαλύπτει ότι, η αιτιολογία της  διαφέρει από την πρώιμη έναρξη AD.

H πολυπλοκότητα των γενετικών παραγόντων που εμπλέκονται στην AD, αλλά και μια μεγάλη συλλογή γονιδίων επηρεάζουν την εξέλιξη της νόσου και αλλά και τον κίνδυνο για αυτή.

Οι μελέτες σύνδεσης σε όλο το γονιδίωμα (GWAS) έχουν χρησιμοποιηθεί για τον εντοπισμό αλληλόμορφων που σχετίζονται με ένα συγκεκριμένο χαρακτηριστικό ή ασθένεια. Τα GWAS δεν απαιτούν αλληλουχία μεγάλων συνόλων γονιδιωμάτων, αλλά βασίζονται στην ανάλυση μεμονωμένων πολυμορφισμών νουκλεοτιδίων (SNPs) σε μεγάλο αριθμό loci εντός του γονιδιώματος [11].

Μελέτες σύνδεσης σε όλο το γονιδίωμα (Genome wide association studies, GWAS) και η AD

Gwas των ανθρώπινων που βρίσκονται σε ηλικία μεταξύ 90 και 99 ετών και αυτών που είναι άνω των 100 ετών, έχουν αποκαλύψει γενετικές υπογραφές με ποικίλη προγνωστική δύναμη για εξαιρετικά μεγάλη διάρκεια ζωής, με τρεις διαφορετικές υπογραφές που αντιστοιχούν σε τρεις διαφορετικές διάρκειες ζωής [62].

Μόνο ένα συγκεκριμένο SNP στο APOE/TOMM40 έφθασε σε αδιάψευστη σημασία σε όλο το γονιδίωμα, ενώ 112 SNPs συσχετίστηκαν μεν, αλλά δεν πληρούσαν, το αυστηρό όριο για τη σημασία τους σε όλο το γονιδίωμα [62].

Συνολικά, τα δεδομένα αυτά υποδηλώνουν ότι η γενετική προδιάθεση για εξαιρετική μακροζωία είναι αποτέλεσμα της κοινής επίδρασης των συνόλων των SNPs και όχι μια μικρή επιλογή συγκεκριμένων SNPs, που έχει παρατηρηθεί ομοίως με άλλους σύνθετους φαινότυπους [62].

Οι πρώτες GWAS δεν μπόρεσαν να βρουν νέους τόπους που εμπλέκονται στο LOAD χωρίς να έχουν άλλη θέση εκτός από τις περιοχές της APOE που να έχουν σημασία.

Αυτό οφείλεται πιθανώς στην περιορισμένη ισχύ των μικρών GWAS [11]. Δύο μεγαλύτερες μελέτες που δημοσιεύθηκαν το 2009 από τους Lambert και συνεργάτες  και Harold και συνεργάτες προσδιόρισαν νέα loci που συνδέουν την AD με τα γονίδια CLU, CR1, και PICALM.  Αυτά τα γονίδια κωδικοποιούν την απολιποπρωτεΐνη J, το συμπλήρωμα υποδοχέα τύπου 1 (μια πρωτεΐνη που εμπλέκονται στην έμφυτη ανοσία), και μια πρωτεΐνη δέσμευσης λιπιδίων που εμπλέκονται στην ενδοκυττάρωση και το σχηματισμό κυστιδίων, αντίστοιχα [63, 64].

Για να επιβεβαιώσει αυτό το εύρημα σε ένα ανεξάρτητο δείγμα, και ενδεχομένως να βρει νέους γενετικούς τόπους (loci) που συνδέονται με την AD, η μελέτη των Seshadri και συνεργατών, εκτέλεσε GWAS που αποτελούνταν από τρία στάδια σε περισσότερα από 35.000 άτομα [65].

Διαπίστωσαν σημαντική συσχέτιση της CLLU και της PICALM καθώς και των νέων loci κοντά στο BIN1 και το EXOC3L2/BLOC1S3/MARK4 [65].

Πραγματοποιήθηκε περαιτέρω επαλήθευση της συσχέτισης CR1, CLU και PICALM με το LOAD σε μελέτη συσχέτισης μετά-ανάλυσης της AD [66].

Η χωριστή ανάλυση στο πλαίσιο των γονότυπων APOE, που αντιπροσωπεύουν το αλληλόμορφο APOEɛ4, είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση της συσχέτισης με το PICALM, γεγονός που υποδηλώνει αλληλεπίδραση μεταξύ γονότυπων PICALM και APOE [67].

Μια τριφασική GWAS πραγματοποιήθηκε από την Κοινοπραξία Γενετικής της Νόσου Aλτσχάιμερ (ADGC) χρησιμοποιώντας τόσο κοινή ανάλυση όσο και μετά-ανάλυση.

Η ADGC προσδιόρισε οκτώ γονίδια που πιστεύεται ότι έχουν μεγάλη σημασία. Τέσσερα από τα οποία είχαν προηγουμένως συσχετιστεί με LOAD (CR1, CLU, BIN1 και PILCOM), και τέσσερα που αντιπροσωπεύουν νέες ενώσεις MS4A4A, CD2AP, EPHA1 και CD33: γονίδια που εμπλέκονται στην ανοσολογική λειτουργία, διακίνηση κυτταροσκελετού-μεμβράνης, την ενδοκυτταρική σηματοδότηση και κάθαρση Aβ [68]. Οι μελέτες αυτές τονίζουν τη σύνθετη φύση των γενετικών παραγόντων κινδύνου που εμπλέκονται στην AD.

Περισσότερες πληροφορίες πληροφορίες περιγράφονται στην ανασκόπηση των Morgan Robinson και συνεργατών [7, 69, 70].

Μια μεγάλη μετά-ανάλυση των GWAS που δημοσιεύθηκε το 2013 και αφορούσε συνολικά 74.046 άτομα εντόπισε έντεκα νέους τόπους που σχετίζονται με την AD. Άλλοι εννέα προηγουμένως γνωστοί loci είχαν σημαντική συσχέτιση, συμπεριλαμβανομένων των: APOE, BIN1, CLU, CR1 και PICALM μεταξύ άλλων [71].

Από τα έντεκα νέα γονίδια που βρέθηκαν να σχετίζονται με AD, τα γονίδια SORL1 και CASS4 μπορεί να εμπλέκονται στην οδό AβPP. Τα γονίδια CASS4 και FERMAT2 στην οδός TAU. Τα γονίδια HLA-DRB5-DRB1, INPP5D, και MEF2C στην ανοσολογική λειτουργία και φλεγμονή; και το SORL1 μπορεί να εμπλέκεται στη μεταφορά λιπιδίων και την ενδοκυττάρωση [71].

Η μελέτη αυτή ενισχύει τη σύνθετη φύση της AD εντοπίζοντας 20 γενετικούς τόπους που επηρεάζουν τον κίνδυνο, την ηλικία εμφάνισης και τη σοβαρότητα της νόσου. Πρόσθετες ολοκληρωμένες αναθεωρήσεις του GWAS στην AD παρέχονται στις αναφορές [9, 11].

Ποια είναι η επίδραση των μεταλλάξεων των AβPP και PSEN;

Η μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Morgan Robinson και συνεργάτες με τίτλο: «Πρόσφατη πρόοδος στην έρευνα της νόσου του Alzheimer, Μέρος 2: Γενετική και Επιδημιολογία» [7], αναλύοντας τις μελέτες των Jonsson T, και συνεργατών … Morris JC, και συνεργατών [72-80] περιγράφει: «Η παραγωγή του αμυλοειδούς (Aβ) εξαρτάται από την ενζυμική επεξεργασία από το ένζυμο 1 (BACE1).

Οι μεταλλάξεις στην περιοχή κωδικοποίησης του AβPP κοντά ή στο σημείο διάσπασης που προκαλεί το ένζυμο που κωδικοποιείται από το γονίδιο BACE1 μπορούν να αυξήσουν την τοξική παραγωγή Aβ, ενώ οι μεταλλάξεις στην περιοχή Aβ του AβPP μπορεί να οδηγήσουν σε επιταχυνόμενη συνάθροιση.

Μια GWAS 1.795 Ισλανδών είχε ως αποτέλεσμα τον εντοπισμό μιας μετάλλαξης κωδικοποίησης (A673T) δίπλα στο σημείο διάσπασης BACE1, η οποία στη συνέχεια αποδείχθηκε ότι μειώνει το σχηματισμό του Aβ κατά 40% in vitro. Επιπλέον αυτή η μετάλλαξη όχι μόνο παρέχει την προστασία από την AD, αλλά προστατεύει επίσης από τη γνωστική πτώση των ηλικιωμένων [72].

Η γ-secretase είναι ένα κρίσιμο ένζυμο που διασπά μια ποικιλία πρωτεϊνών μεμβράνης τύπου Ι, συμπεριλαμβανομένων των πρωτεϊνών AβPP και Notch. Η αδρανοποίηση της γ-εκκριτάσης σε ποντίκια προκαλεί παρόμοια αποστήματα του δέρματος με αυτά που βρίσκονται στην ανθρώπινη ακμή inversa (acne inversa, AI), μια φλεγμονώδης νόσος του θύλακα της τρίχας. Οι μελέτες σύνδεσης σε όλο το γονιδίωμα και η ανάλυση απλοτύτων (haplotype) των γενετικών δεδομένων από έξι κινεζικές οικογένειες που εμφανίζουν την οικογενή AI αποκάλυψαν διάφορες αλλά και διαφορετικές μεταλλάξεις στα γονίδια που κωδικοποιούν διάφορα συστατικά του πρωτεϊνικού συμπλέγματος της γ-εκκριτάσης (συμπεριλαμβανομένων: PSEN1, presenilin enhancer 2, and nicastrin) [73].

Καθώς οι μεταλλάξεις σε PSEN1 και PSEN2 είναι γνωστό ότι προκαλούν οικογενειακή AD και άλλες μορφές άνοιας, η AI μπορεί να είναι μια σχετιζόμενη αλλελική διαταραχή. Ωστόσο, από τα 15 άτομα που ήταν άνω των 50 ετών, κανένα δεν παρουσίασε συμπτώματα AD ή άνοιας [74]. Περαιτέρω μελέτες σε αυτά τα άτομα με AI που περιέχουν μεταλλάξεις PSEN1 είναι απαραίτητες για να καθοριστεί μια σύνδεση μεταξύ της AI που προκαλείται από μεταλλάξεις στο PSEN1 και AD.

Η αυτοφαγία (Autophagy) είναι ζωτικής σημασίας για την απομάκρυνση των συγκεντρωμένων πρωτεϊνικών ειδών που μπορεί να συσσωρεύονται εντός των κυττάρων, ιδίως των αμυλοειδών-β (amyloid-β, Aβ).

Στην μελέτη τους οι Hee και συνεργάτες έχουν αναφέρει ότι, η λυσοσωμική εξαρτώμενη πρωτεόλυση που εμπλέκεται στην αυτοφαγία εξαρτάται από την υπομονάδα PSEN1 της γ-secretase ενώ η μη λυσοσωμική πρωτεόλυση δεν είναι [75].

Δείχνουν ότι σε μοντέλα η PSEN1 knockout μετάλλαξη, εμποδίζει την ενεργοποίηση των πρωτεάσεων που εμπλέκονται στην υποβάθμιση των αυτοφαγικών λυσοσωμάτων, όπως φαίνεται να ενεργεί ως chaperone για v-ATPase V0a1 υπομονάδα εντός του ενδοπλασματικού δικτύου (ER).

Με παρόμοιο τρόπο, οι μεταλλάξεις της κωδικοποίησης των γονιδίων PSEN1 που είναι υπεύθυνη για την οικογενειακή AD, προκαλούν επίσης τα κύτταρα να εμφανίζουν ελλείψεις στην αυτοφαγία αν και σε μικρότερο βαθμό από τα κύτταρα νοκ-άουτ [76].

Το σύμπλεγμα γ-secretase διαδραματίζει κρίσιμο ρόλο στην επεξεργασία του AβPP σε θραύσματα Aβ μέσω του κύριου καταλυτικού συστατικού του, του PSEN1, το οποίο διαδραματίζει επίσης κρίσιμο ρόλο στην αυτοφαγία.

Πρόσφατες εργασίες δείχνουν ότι οι αναστολείς γ-secretase δεν επηρεάζουν την αυτοφαγία, γεγονός που υποδηλώνει ότι ο ρόλος που διαδραματίζει το PSEN1 στη πρωτεόλυση στα λυσοσώματα, είναι ανεξάρτητος από την γ-secretase [77]. Με αυτό τον τρόπο τονίζεται η σημασία της αυτοφαγίας στην επιτάχυνση της εξέλιξης της νόσου, όπως φαίνεται στην presenilin- based FAD και ότι η αυτοφαγία δεν εξαρτάται από γ-secretase, αλλά από την πολυλειτουργική υπομονάδα PSEN1.

Η αλληλούχιση (ανάλυση της αλληλουχίας του DNA) μερικών σημαντικών γνωστών γονιδίων της AD AβPP, PSEN1, PSEN2, microtubule που σχετίζονται με την πρωτεΐνη TAU (MAPT), και progranulin (GRN) σε 439 οικογένειες με ιστορικό φορτίου προσδιόρισε 33 nonsense, missense και splice-site παραλλαγές ακολουθίας μέσα σε 60 οικογένειες (13,7%), σε συνολικά 1.806 περιπτώσεις [78].

Από αυτές τις περιπτώσεις, 28 ήταν σπάνιες μη συνώνυμες παραλλαγές, οκτώ παθογόνες ή πιθανές παθογόνες παραλλαγές σε AβPP, MAPT, PSEN1 και GRN, αλλά όχι PSEN2, τρεις από τις οποίες δεν είχαν προσδιοριστεί προηγουμένως [78]. Οι μεταλλάξεις MAPT και GRN σε αυτό το δείγμα μπορεί να αντιπροσωπεύουν εσφαλμένη διάγνωση ή επικάλυψη με την AD.

Το κύριο παθογόνο συστατικό του AβPP πιστεύεται ότι είναι το Aβ. Ωστόσο, κατά τη διάρκεια της διάσπασης του AβPP, παράγονται επίσης δύο άλλα θραύσματα, το μεγάλο εξωκυτταρικό θραύσμα sAPPβ και το ενδοκυτταρικό θραύσμα, ο ρόλος των δύο δεν είναι κατανοητός.

To προφίλ της μεταγραφής αποκάλυψε ότι η έκφραση του γονιδίου transthyretin και Klotho εξαρτάται από το AβPP [79]. Το θραύσμα sAPPβ αποδείχθηκε ότι αποκαθιστά την έκφραση γονιδίων TTR και Klotho σε ποντίκια με διπλά νοκ-άουτ AβPP-like protein 2. Ωστόσο, αυτό δεν είχε καμία επίδραση είτε θανατηφόρα και είτε στο νευρομυϊκό σύστημα στο μοντέλο του ποντικιού [80]. Τα αποτελέσματα αυτά δείχνουν ότι το sAPPβ ρυθμίζει την γονιδιακή έκφραση του TTR και του Klotho αλλά ότι το AβPP και τα προϊόντα διάσπασης του εξυπηρετούν και άλλους κρίσιμους ρόλους στην κανονική φυσιολογία.

Ποια είναι η επίδραση των Απολιποπρωτεϊνών στην AD;

Η μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Morgan Robinson και συνεργάτες με τίτλο: «Πρόσφατη πρόοδος στην έρευνα της νόσου του Alzheimer, Μέρος 2: Γενετική και Επιδημιολογία» [7], αναλύοντας τις μελέτες των Castellano JM, και συνεργατών … Guerreiro R, και συνεργατών [81-89] περιγράφει: «Το αλληλόμορφο APOEɛ4 είναι ένας σημαντικός γενετικός παράγοντας κινδύνου για την AD, προκαλώντας την πρώιμη έναρξη και την επιτάχυνση των συμπτωμάτων.

Αυτά τα συμπτώματα συσχετίζονται παθολογικά με αυξημένη εναπόθεση του αμυλοειδούς στον φλοιό, όπως παρατηρείται με μεγαλύτερη δέσμευση από 11C labelled Pittsburgh Compound B (PiB) imaging agent.

Το APOE ήταν ο πρώτος σημαντικός γνωστός παράγοντας κινδύνου για το LOAD με το AβPP, το PSEN1 και το PSEN2 να είναι υπεύθυνα για την οικογενειακή ή την EOAD. Πέρα από την AD, το APOE έχει συνδεθεί με την αθηροσκλήρωση, την φλεγμονώδη κατάσταση των αρτηριών, καθώς και την υπέρταση [81].

Η σχέση μεταξύ της διαταραγμένης ομοιόστασης των λιπιδίων— μεταφορά, μεταβολισμός και σηματοδότηση— και διαφόρων ασθενειών, συμπεριλαμβανο-μένων των φλεγμονωδών, νευροεκφυλιστικών και καρδιαγγειακών παθήσεων, είναι ασαφής. Είναι πιθανό ότι οι ακριβείς μηχανισμοί της νόσου διαφέρουν μεταξύ των διαφόρων τύπων φορέα APOE με AD και ότι οι μηχανισμοί αυτοί θα μπορούσαν να συνθέσουν, ή να δράσουν συνεργατικά με την ιστορικά κεντρική παθολογία των Aβ.

Η λιποπρωτεΐνη APOE είναι ο κύριος διαμορφωτής της χοληστερόλης στον εγκέφαλο και συνδέεται έντονα με την παθολογία της AD λόγω του σύνθετου ρόλου της στην ομοιόσταση των λιπιδίων και των πρωτεϊνών [82].

Για την περαιτέρω κατανόηση του ρόλου των διαφόρων γονότυπων της APOE, έχουν πραγματοποιηθεί προκλινικές μετρήσεις της AD in vivo της Aβ και της tau πρωτεΐνης με εγκεφαλική  απεικόνιση του 11C labelled Pittsburgh Compound B (PiB) imaging agent στον εγκέφαλο και στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (CSF) [83].

Η δέσμευση piB αυξήθηκε ανάλογα με την ηλικία και αυξήθηκε περαιτέρω με τη λειτοπυργία των γονιδίων του APOE ɛ4, τα επίπεδα του Aβ42 στο CSF. APEɛ2 δεν έδειξε καμία δέσμευση του PiB και αύξησε το Aβ42 στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (CSF)  [83].

Οι δείκτες της παθολογίας TAU δεν συσχετίστηκαν με γονότυπο APOE που υποδηλώνει ότι το γονίδιο APOE δεν επηρεάζει την παθολογία tau αλλά δρα στην παθολογία του Aβ [83].

Οι μοριακοί και απεικονιστικοί βιοδείκτες του εγκεφαλικού Aβ στον άνθρωπο έχουν βρεθεί να ποικίλλουν ανάλογα με την ισομορφή του APOE που υποδηλώνει διαφορικές επιδράσεις των αλληλόμορφων APOE στην ομοιόσταση Aβ [83].

Η συγκέντρωση Aβ σε άτομα με φυσιολογική γνωστική λειτουργία άνω των 70 ετών, όπως μετρήθηκε από το CSF και την απεικόνιση με PiB, ήταν υψηλότερη σε ɛ4 και χαμηλότερη σε ɛ2 ισομορφών, με μόνο ένα αντίγραφο της πιο κοινής ισομορφής (ɛ3) να έχει επίπεδα PiB στο μισό από ɛ4 [83, 84].

Η In vivo μείωση του μεταβολισμού και της κάθαρσης του Aβ, παρατηρήθηκε σε πειράματα μικρο-αιμοκάθαρσης με ένα μοντέλο ποντικού αμυλοείδωσης Aβ που εξέφρασε επίσης ανθρώπινες ισομορφές APOE, ενώ τα επίπεδα της σύνθεσης Aβ παρέμειναν αμετάβλητα [74]. Αυτό υποδηλώνει ότι APOE διαδραματίζει ρόλο στο μεταβολισμό του αμυλοειδούς και στην κάθαρση, αλλά όχι στην σύνθεση, και ότι η αύξηση της ρύθμισης των μηχανισμών εκκαθάρισης μπορεί να είναι μια αποτελεσματική στρατηγική για την πρόληψη της AD, ιδιαίτερα σε APOEɛ4 θετικά άτομα.

Η APOE ɛ4 είναι ο μεγαλύτερος γνωστός γενετικός παράγοντας κινδύνου για το LOAD σε σύγκριση με την APOEɛ3 [8]. Τα διαγονιδιακά ποντίκια που τροποποιήθηκαν για να έχουν αυξημένο φορτίο Aβ και ομόζυγο είτε για ισομορφή APOE (ɛ3/ɛ3 και ɛ4/ɛ4) συγκρίθηκαν με ποντίκια με απλωδία είτε ισομορφής (ɛ3/- και ɛ4/-) [85].

Και τα δύο στελέχη των απλωιδών ποντικών παρουσίασαν μειώσεις στην έκφραση του APOE με αποτέλεσμα την μειωμένη εναπόθεση πλάκας Aβ και μικρογλοιϊκή ενεργοποίηση [85], γεγονός που υποδηλώνει ότι τα αλληλόμορφα APOE γενικά αυξάνουν την εναπόθεση πλάκας και την παθολογία Aβ.

Αρκετές GWAS έχουν εντοπίσει μια συσχέτιση μεταξύ της APOE και την διαφοροποίηση της εναπόθεσης της μιτοχονδριακής πρωτεΐνης (outer mitochondrial membrane 40 homolog) και της APOC1 σε μια συγκεκριμένη περιοχή.

Η φυλογενετική ανάλυση όλων των πολυμορφισμών, συμπεριλαμβανομένων των δομικών και των SNPs, αποκάλυψε μια πολυμορφική παραλλαγή πολυ-Τ στο TOMM40 που είναι ένας πρώιμος προάγγελος της AD σε ασθενείς με APOE ɛ3/ɛ4 γονότυπο, με τον μεγαλύτερο πολυμορφισμό, με αποτέλεσμα να προκαλεί την πρώιμη εμφάνιση κατά μέσο όρο κατά 7 έτη (70,5±1,2 έτη έναντι 77,6±2,1 ετών) [15].

Το TOMM40 κωδικοποιεί μια υπομονάδα πρωτεΐνης των πόρων της εξωτερικής μιτοχονδριακής μεμβράνης. Τα αμυλοειδή (Aβ) είναι γνωστό ότι συσσωρεύονται στα μιτοχόνδρια και μπορεί να προκαλέσει την δυσλειτουργία του. Σύμφωνα με τα παραπάνω φαίνεται να υπάρχει μια φυσιολογική βάση για αυτές τις επιδράσεις.

Οι φορείς του αλληλόμορφου APOE ɛ4 είχαν μειώσει τη δέσμευση PiB με αυξημένη άσκηση, ενώ η καθιστική συμπεριφορά είχε το αντίθετο αποτέλεσμα [87] γεγονός που υποδηλώνει ότι η άσκηση μειώνει την εναπόθεση αμυλοειδούς μέσα στον εγκέφαλο και είναι ιδιαίτερα ευεργετική για τους φορείς APOEɛ4, μειώνοντας δυνητικά τον κίνδυνο ή καθυστερώντας την έναρξη της AD.

Η φλεγμονή στην AD είναι ένα καθιερωμένο φαινόμενο. H φλεγμονή ρυθμίζεται εν μέρει από τους μεσολαβητές των λιπιδίων και τις αλλαγές της μεμβράνης των λιπιδίων.

Μειωμένα επίπεδα απολιποπρωτεΐνης A-I (APOA-I) και λιποπρωτεϊνών υψηλής πυκνότητας στο πλάσμα βρίσκονται σε ασθενείς με AD, χωρίς να μπορεί να διαπιστωθεί αν μια αύξηση σε ένα από αυτά τα μόρια θα ήταν ευεργετική [88].

H πρωτεΐνη CLU, επίσης γνωστή ως απολιποπρωτεΐνη J, έχει προσδιοριστεί σε πολλαπλές GWAS της AD, ιδίως δε, το γ αλληλόμορφο SNP αυξάνει τις πιθανότητες ανάπτυξης AD, με περίπου το 37% των Καυκάσιων που μεταφέρουν δύο αντίγραφα του CLU-C αυτό είναι ένα σημαντικό γονίδιο ενδιαφέροντος [89].

Ποια είναι η σχέση των Γονιδίων και των Πολυμορφισμών της Λιπιδικής Ομοιόσταση, των Ελευθέρων Ριζών Οξυγόνου (ROS) και η Δυσλειτουργία του Ανοσοποιητικού Συστήματος στην AD;

Η μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Morgan Robinson και συνεργάτες με τίτλο: «Πρόσφατη πρόοδος στην έρευνα της νόσου του Alzheimer, Μέρος 2: Γενετική και Επιδημιολογία» [7], αναλύοντας τις μελέτες των Jonsson T, και συνεργατών και Bhaskar K, και συνεργατών [90-91] περιγράφει: «Εκτός από τις ενώσεις των απολιποπρωτεϊνών με την AD, έχουν επίσης εμπλακεί στην AD και άλλα γονίδια που είναι σημαντικά για την ομοιόσταση των λιπιδίων και την ανοσολογική λειτουργία.

Οι ελεύθερες ρίζες  οξυγόνου (ROS) είναι ζωτικής σημασίας σηματοδότηση για την αυτοφαγία, την λυσοσωμική εξαρτώμενη υποβάθμιση των συγκεντρωμένων πρωτεϊνικών προϊόντων στο σώμα, όπως το Aβ.

Knock-down (πλήρης διαγραφή) της οδού της αποτοξίνωσης ROS που αφορούν την SOD1 είχε ως αποτέλεσμα την αύξηση των ROS και στη συνέχεια την αυτοφαγία, ενώ τόσο οι ROS παραγωγή και η αυτοφαγία μειώθηκαν όταν αντιμετωπίζονται με αντιοξειδωτικά [83].

Τα δεδομένα έκφρασης των γονιδίων υποδεικνύουν ότι υπάρχει μια επαγωγή (up-regulation) της αυτοφαγίας σε περιοχές του εγκεφάλου που σχετίζονται με την παθολογία σε ασθενείς με AD. Αυτό έρχεται σε αντίθεση με την μείωση που παρατηρείται στην κανονική γήρανση των ατόμων που δεν είναι AD [83].

Η αυξημένη αυτοφαγία σε ασθενείς με AD είναι πιθανό να αντισταθμίσει την αυξημένη αναδιπλωμένη πρωτεΐνη Aβ με ανεξάρτητο ROS τρόπο [83]. Οι αλλαγές στα επίπεδα έκφρασης της αυτοφαγίας είναι πιθανό να προκαλούνται από τα Aβ, τόσο από την παραγωγή ROS όσο και από τους μηχανισμούς μεταγραφής [80].

Ο μεταβολισμός της χοληστερόλης, η φλεγμονή και το γενετικό αμυντικό σύστημα έχουν συσχετιστεί με το LOAD, τόσο σε φυσιολογικές όσο και σε επιδημιολογικές μελέτες. Ωστόσο, δεν είναι σαφές εάν αυτές οι συσχετίσεις αυτές είναι αιτιώδεις ή επακόλουθες.

Χρησιμοποιώντας δύο σύνολα δεδομένων GWAS [70, 71], οι μελέτες των Jones και συνεργατών παρείχε στοιχεία που αποδεικνύουν ότι τα γονίδια που εμπλέκονται στο μεταβολισμό της στερόλης και των λιπιδίων, και η ανοσολογική απόκριση είναι πιθανό να εμπλέκονται στην αιτιολογία του LOAD [17].

Είναι ενδιαφέρον ότι οι λειτουργικές κατηγορίες γονιδίων από τις βάσεις δεδομένων γονιδίων οντολογίας και KEGG που εμπλέκονται στις διαδικασίες στερόλης, λιπιδίων και ανοσοποιητικού συστήματος βρέθηκαν σε περίσσεια, αλλά καμία κατηγορία γονιδίων που να σχετίζεται άμεσα με το AβPP, την επεξεργασία AβPP ή το Aβ δεν βρέθηκε να περιέχει σημαντικά SNPs για οποιοδήποτε σύνολο δεδομένων. Αυτό είναι αντίθετο με GWAS του EOAD που βρήκε τις ενώσεις μεταξύ των γονιδίων στην οδό Aβ [17]. Αυτό υποδηλώνει μια έντονη διαφορά στην αιτιολογία του EOAD και LOAD, αν και η παθολογία Aβ είναι κεντρική αλλά οι μηχανισμοί της κάθε ασθένειας διαφέρουν.

Ο γενετικός παράγοντας κινδύνου CD33 που προσδιορίζεται από GWAS είναι μια διαμεμβρανική πρωτεΐνη που εμπλέκεται στην έμφυτη ανοσία (γενετικό αμυντικό σύστημα) αλλά του οποίου η λειτουργία στον εγκέφαλο είναι σε μεγάλο βαθμό άγνωστη [74, 76].

Σε μια πρόσφατη μελέτη, ο Griciucet al. Ανέφερε 2 φορές αύξηση στην έκφραση του CD33 στη μικρογλοία του εγκεφάλου των ασθενών με AD, όπως μετρήθηκε μεταθανάτια σε 25 ασθενείς με AD και 15 μάρτυρες με την ίδια ηλικία [88].

Ένα μικρό προστατευτικό αλληλόμορφο του CD33 βρέθηκε να μην περιλαμβάνει αλλαγές στα επίπεδα mRNA παρά τη χαμηλότερη έκφραση πρωτεΐνης που υποδηλώνει ότι αυτό το αλληλόμορφο επηρεάζει τη μετάφραση ή τη σταθερότητα των πρωτεϊνών [88].

Η μελέτη από τους Griciuc και συνεργάτες απέδειξε επίσης ότι το CD33 αναστέλλει την πρόσληψη και την κάθαρση του Aβ από τα μικρογλοιακά κύτταρα in vitro και in vivo χρησιμοποιώντας ένα διαγονιδιακό μοντέλο AD σε συνδυασμό με διπλό νοκ-άουτ CD33 (APP/PSEN1/CD33-/-) [88]. Αυτή η παρατήρηση υποδηλώνει έναν πιθανό ρόλο για το CD33 στην παθολογία του Aβ, και ίσως και την παρέμβαση.

Η ενεργοποίηση του υποδοχέα REM2 έχει συσχετιστεί με μια μορφή πρώιμης εμφάνισης άνοιας. Για να διερευνήσει τη σύνδεση στο πλαίσιο της ειδικής άνοιας AD, περαιτέρω αξιολόγηση από Guerreiro et al. Έχει βρει 22 διαφορετικά χαμηλής συχνότητας TREM2 αλληλόμορφα σε 1.092 ασθενείς με AD, αλλά μόνο 5 διαφορετικά αλληλόμορφα σε 1.107 ελέγχους [89].

Εξαιρετικά σημαντική συσχέτιση, από τη μετα-ανάλυση τριών GWAS, της παραλλαγής TREM2 R47H με AD βρέθηκε και στη συνέχεια επικυρώθηκε με την αλληλουχία επιπλέον 1.887 ασθενών με AD και 4.061 μαρτύρων [89].

Η παραλλαγή R47H βρέθηκε να αυξάνει σημαντικά τον κίνδυνο της AD σε μια μελέτη σύνδεσης 2.261 Ισλανδών.

Επιπλέον, τα άτομα που δεν σχετίζονται με την AD με αυτή τη μετάλλαξη μεταξύ 80 και 100 ετών είχαν φτωχότερη γνωστική λειτουργία από τους μάρτυρες [90].

Το TREM2 εμπλέκεται στο νευρο-αμυντικό σύστημα μέσω του αντιφλεγμονώδους ρόλου του στον εγκέφαλο και είναι πιθανό ότι η μετάλλαξη R47H παρεμβαίνει σε αυτή τη λειτουργία για να προδιαθέτουν τα άτομα στην AD.

Το υπερφωσφορυλιωμένο MAPT, ένας οριστικός δείκτης TAU-παθειών και που παρατηρείται στην AD, προωθείται με νευροφλεγμονή, ο οποίος ενεργοποιείται και συντηρείται από μικρογλοιακά κύτταρα.

Τα ποντίκια που δεν υποβάλλονται σε θεραπεία με ανοσοδραστική λιποπολυσακχαρίτη που στερείται μικρογλοϊκού ειδικού υποδοχέα fractalkine (CX3CR1) αποδείχθηκε ότι είναι πιο ευαίσθητα στην υπερφωσφορυλίωση του MAPT από τα ποντίκια ελέγχου που εξαρτώνται από τους υποδοχείς 4 και ιντερλευκίνης-1 [91]. Η ίδια τάση παρατηρήθηκε σε ποντίκια Tg με εξανθρωπισμένο MAPT, εκτός από την υπερφωσφορυλίωση αυξήθηκαν τα επίπεδα της ενεργού p38 MAPT [91].

Άλλοι Γενετικοί Παράγοντες στην Μνήμη και στην Νευροεκφύλιση

Η μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Morgan Robinson και συνεργάτες με τίτλο: «Πρόσφατη πρόοδος στην έρευνα της νόσου του Alzheimer, Μέρος 2: Γενετική και Επιδημιολογία» [7], αναλύοντας τις μελέτες των Adlard PA,  και συνεργατών και Zhang Y, και συνεργατών [92-94] περιγράφει: «Ο πρωτεϊνικός μεταφορέας ψευδάργυρου-3 (ZnT3) ελέγχει τα επίπεδα συναπτικού ψευδαργύρου ZnT3. Τα διπλά KO ποντίκια εκφράζουν τα γνωστικά ελλείμματα φαινοτυπικά παρόμοια με AD [92].

Τα ZnT3 διπλά ποντίκια KO παρουσιάζουν τα σχετικά με την ηλικία γνωστικά ελλείμματα στη μάθηση και τη μνήμη που αρχίζουν σε 6 μήνες λόγω των μειώσεων των πρωτεϊνών στον ιππόκαμπο που εμπλέκονται στη μάθηση και τη μνήμη [92]. Στην AD τα εξωκυτταρικά Aβ απομονώνουν και παγιδεύουν τον Zn και τα ZnT3 μ αποτέλεσμα τα μειωμένα επίπεδα στον εγκέφαλο, και την αντίστοιχη μείωση του διασυναπτικού ψευδαργύρου [92]. Αυτές οι ομοιότητες κάνουν τα ZnT3 διπλά ποντίκια KO πιθανό υποψήφιο ως φαινοτυπικό μοντέλο του AD.

Σε ένα σπάνιο παράδειγμα γενετικού παράγοντα που αυξάνει τη γνωστική λειτουργία, το lentiviral vector που προκαλεί την υπερέκφραση της πρωτεϊνικής κινάσης Mζ (PKMζ) στο νεοφλοιό και έχει αποδειχθεί ότι ενισχύει τη μακροπρόθεσμη μνήμη, ενώ η χρήση ενός διαταραγμένου κυρίαρχου αρνητικού PKMζ παρατηρήθηκε ότι διαταράσσει τη μνήμη [93].

Η φωσφατάση STEP ρυθμίζει την εσωτερική σχέση των NMDA και NMDA ligands, οι οποίες περιλαμβάνουν το Aβ. αυτή η με τη μεσολάβηση του NMDA εσωτερίκευση του Aβ μπορεί να είναι ένα σημαντικό συστατικό της συναπτικής δυσλειτουργίας που παρατηρείται στην AD [94]. Όταν η δραστηριότητα STEP μειώθηκε σε ένα τριπλό διαγονιδιακό μοντέλο ποντικού ad (3xTg-AD/STEP-/-), παρατηρήθηκε αντιστροφή των γνωστικών και κυτταρικών ελλειμμάτων σε σύγκριση με τα ποντίκια 3xTg-AD με κανονική έκφραση STEP, παρά το γεγονός ότι είχαν τα ίδια επίπεδα Aβ και φωσφορυλιωμένου TAU [94].

Ποια είναι η Επίδραση της Επιγενετικής στην Γονιδιακή Έκφραση;

Η μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Morgan Robinson και συνεργάτες με τίτλο: «Πρόσφατη πρόοδος στην έρευνα της νόσου του Alzheimer, Μέρος 2: Γενετική και Επιδημιολογία» [7], αναλύοντας τις μελέτες Nunez-Iglesias J, και συνεργατών … Colantuoni C, και συνεργατών [95-104] περιγράφει: «Τα MicroRNA (miRNA) είναι ένας μικρός μη-κωδικοποίησης νουκλεϊκός ρυθμιστής των νουκλεϊκών οξέων της μετά-μεταγραφής που μπορεί να μειώσει τη πρωτεϊνική μετάφραση με τη σύνδεση στη συμπληρωματική ακολουθία του μεταγραφέντος mRNA.

Το πρώτο προφίλ των miRNAs στον εγκέφαλο ασθενών με AD πραγματοποιήθηκε πρόσφατα δείχνοντας ότι, τα επίπεδα miRNA στον βρεγματικό λοβό του φλοιού σε ασθενείς με AD μπορεί να συσχετιστεί θετικά ή αρνητικά με τα επίπεδα των mRNA-στόχων τους επισημαίνοντας, και πάλι, την πολυπλοκότητα της διαδρομής από το γονίδιο στο πρωτεϊνικό προϊόν [95].

Μεταβολές στις αλληλεπιδράσεις miRNA–mRNA παρατηρήθηκαν στην AD έναντι της ομάδας ελέγχου.

 Ο τρόπος με τον οποίο αυτές οι αλλαγές επηρεάζουν την εξέλιξη της AD είναι άγνωστος και απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για να διευκρινιστεί ο ρόλος του miRNA  στην AD [95].

Η παραγωγή πρωτεϊνών ρυθμίζεται σε μεγάλο βαθμό από χημικές τροποποιήσεις στο γονιδίωμα. Το σύστημα αυτό αναφέρεται ως επιγονιδίωμα.

Η ακετυλίωση των ιστονών αποσταθεροποιεί την ηλεκτροστατική συγγένεια μεταξύ των ιστονών και του DNA καθιστώντας τη χρωματίνη ευκολότερη στην πρόσβαση, και προωθώντας τη μεταγραφή. Αυτή η επιγενετική διαδικασία της γονιδιακής έκφρασης είναι ζωτικής σημασίας για τη μάθηση και τη μνήμη.

Η φωσφορυλίωση της ιστόνης έχει παρατηρηθεί απευθείας στον εγκεφαλικό ιστό από ασθενείς με AD [96] και έχει παρατηρηθεί μείωση της ακετυλικής ιστόνης σε ζωικά μοντέλα ΑD λόγω της αυξημένης ιστονικής δεακετυλάσης (HDAC)-2 [97].

Η μεθυλίωση του DNA είναι μια ισχυρή μορφή επιγενετικού μηχανισμού που έχει παρατηρηθεί ότι μεταβάλλεται σε ασθενείς με AD [98, 99]. Οι επιγονιδιωματικές μελέτες αποκαλύπτουν στην AD κοινές τοποθεσίες μεθυλίωσης που εμφανίζονται σε διάφορες περιοχές, συμπεριλαμβανομένων των γονιδιωματικών περιοχών ABCA7 και BIN1.

Αυτές έχουν προσδιοριστεί προηγουμένως σε γονιδιωματικές μελέτες και επικυρωμένες συσχετίσεις μετρώντας την έκφραση του RNA των κοντινών γονιδίων, συμπεριλαμβανομένων των: ANK1, CDH23, DP2A, RPL13, SERPINF1 και 2 [98].

Το ANK1 έχει προσδιοριστεί ανεξάρτητα σε μια μελέτη σύνδεσης σε επίπεδο επιγονιδιώματος ως γονίδιο του οποίου η μεθυλίωση συνδέεται με την απορρύθμιση του φλοιού στο πλαίσιο της AD [100].

Αρκετά loci βρέθηκαν να συνδέονται με την AD, όπως συζητήθηκε σε προηγούμενα τμήματα, ένας ρόλος για τη μεθυλίωση του DNA σε αυτές τις τοποθεσίες στην AD βρέθηκε δε πρόσφατα.

Τα loci είναι οι εξής: SORL1, ABCA7, HLA-DRB5, SLC24A4 και BIN1 [101]. Εξακολουθεί να υπάρχει μεγάλη αβεβαιότητα ως προς τον πλήρη ρόλο για τη μεθυλίωση του DNA και άλλες μορφές επιγενετικής ρύθμισης στις αλλαγές στην έκφραση γονιδίων που συνδέονται και προκαλούνται από την AD. Οι συνδέσεις μεταξύ της ρύθμισης και των μοριακών δομών που προκύπτουν μόλις αρχίζουν να εξετάζονται.

Η έκφραση γονιδίων είναι σημαντική δεδομένου ότι ελέγχει τις μοριακές οδούς που μεσολαβούν μέσω της λειτουργίας των μεταφρασμένων πρωτεϊνών. Αυτές οι συνδέσεις μεταξύ της ρύθμισης του γονιδιώματος και των μοριακών οδών ανώτερης τάξης μπορούν να διερευνηθούν μέσω ποικίλων προσεγγίσεων.

Σε μια μελέτη που χρησιμοποιεί μια ολοκληρωμένη προσέγγιση συστημάτων που συγκρίνει τις μοριακές δομές δικτύων 1.647 μεταθανάτιων εγκεφάλων των ασθενών LOAD και των μαρτύρων, παρατηρήθηκε σημαντική ποσότητα αναδιαμορφώσεων στις ανοσολογικές και μικρογλοιακές -συγκεκριμένες οδούς,  και ποιο συγκεκριμένα στα γονίδια που εμπλέκονται στην παθογόνο φαγοκυττάρωση [102].

Η γενετική και η επιγενετική ρύθμιση αυτών των γενετικών κόμβων μπορεί να είναι εν μέρει υπεύθυνη για τις διαφορές που παρατηρούνται μεταξύ των ατόμων που παρατηρούνται στην LOAD και στα άτομα ελέγχου.

Η φλεγμονή και η ανοσία διαδραματίζουν βασικό ρόλο στην υγεία και τη γήρανση, μια δυσλειτουργία που οδηγεί σε καρδιαγγειακές, νευροεκφυλιστικές και άλλες ανοσολογικές παθήσεις.

Πολλά γονίδια που εμπλέκονται στην ανοσία έχουν επίσης συσχετιστεί με την AD. Μια πρόσφατη έκφραση ποσοτικής σημασίας locus (eQTL) μελέτη, η οποία είχε ως στόχο να εντοπίσει περιοχές του DNA με παραλλαγές που συμβάλλουν σε ένα συγκεκριμένο χαρακτηριστικό, έχουν αποκαλύψει ενδιαφέρουσες γνώσεις.

Αυτό έλαβε χώρα συγκρίνοντας την έκφραση των γονιδίων σε λευκοκύτταρα που προέρχονται από μυελοειδή (μονοκύτταρα) και λεμφοειδή (κύτταρα Τ) κύτταρα [96]. Βρέθηκαν συσχετίσεις σε γονίδια που σχετίζονται με την AD και QTLS σε μονοκύτταρα, ενώ εντοπίστηκαν QTL κυττάρων Τ που αντιστοιχούν σε γονίδια που σχετίζονται με την αυτο-ανοσία [103].

Αυτή η πόλωση μεταξύ των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος τονίζει τη σημασία του τύπου της έκφρασης των γονιδίων των κυττάρων και των γενετικών παραγόντων κινδύνου στην ασθένεια. Επιπλέον, καθώς τα μυελοειδή παράγωγα κύτταρα συνδέονται συχνότερα με έμφυτη ανοσία σε αντίθεση με την προσαρμοστική ανοσία, αυτή η μελέτη δείχνει ότι η νευροεκφύλιση και η γήρανση του εγκεφάλου σχετίζεται περισσότερο με δυσλειτουργία στην έμφυτη και όχι στην προσαρμοστική ανοσία.

Η μεταγραφή και η γενετική μεταθανάτια ανάλυση του προμετωπιαίου φλοιού από 269 άτομα χωρίς νευρολογική διαταραχή στο μεγαλύτερο μέρος της ανθρώπινης διάρκειας ζωής, από την ανάπτυξη του εμβρύου έως τα γηρατειά, αποκαλύπτει χρονικές αλλαγές στην έκφραση γονιδίων που παγκοσμίως φαίνεται να είναι ανεξάρτητες από τον γονότυπο [104].

Παρά τις χιλιάδες γενετικές ενώσεις των SNPs (Single Nucleotide Polymorphisms) με την έκφραση γονιδίων, αυτές οι μεγάλες γενετικές διαφορές μεταξύ των ατόμων δεν οδηγούν σε καμία αλλαγή στα μεταγραφόμενα σχεδιαγράμματα τους, και τη μοριακή δομή, στον προμετωπιαίο φλοιό μεταξύ των ατόμων παρόμοιας ηλικίας [104].

Τα αποτελέσματα αυτά δείχνουν τη σημασία των ιδιαίτερα ρυθμιζόμενων οδών που παράγουν μοριακές δομές υψηλότερης τάξης που εξαρτώνται από την ηλικία και στον εγκέφαλο παρά τις τεράστιες γενετικές διακυμάνσεις στον πληθυσμό [104].

Ποια είναι τα Αποδεικτικά Στοιχεία του Οξειδωτικού Στρες στη νόσο του Alzheimer;

Η μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Xinglong Wang και συνεργάτες [105] με τίτλο: «Οξειδωτικό στρες και μιτοχονδριακή δυσλειτουργία στην νόσο Alzheimer», αναλύοντας τις μελέτες των Lovell MA και συνεργατών … Venkateshappa C, και συνεργατών [106-152] περιγράφει: «Οι ελεύθερες ρίζες οξυγόνου (ROS) παράγονται υπό κανονικές συνθήκες και τα επίπεδά τους διατηρούνται σχετικά χαμηλά από την ευαίσθητη ισορροπία μεταξύ του ρυθμού παραγωγής τους και του ρυθμού εκκαθάρισής τους από αντιοξειδωτικά και συναφή ένζυμα.

Έτσι, είτε ενισχυμένη παραγωγή ROS ή η μειωμένη δράση του αντιοξειδωτικού συστήματος θα άρει την κυτταρική ισορροπία REDOX προς την οξειδωτική ανισορροπία και θα προκαλέσει υπερπαραγωγή ROS. Οι ROS είναι συνήθως εξαιρετικά δραστικές και ασταθείς ουσίες και έχουν πολύ σύντομο χρόνο ημίσειας ζωής, καθιστώντας έτσι δύσκολο να μετρηθούν άμεσα.

Τα οξειδωμένα βιομόρια που παράγονται από το ROS είναι πολύ πιο σταθερά και χρησιμοποιούνται συνήθως ως δείκτες ROS. Επιπλέον, το φορτίο ROS θα μπορούσε επίσης να αξιολογηθεί έμμεσα μετρώντας τα επίπεδα αντιοξειδωτικών ή αντιοξειδωτικών ενζύμων. Στην πραγματικότητα, η οξειδωτική ανισορροπία και η σημαντική αύξηση των υποπροϊόντων της έχουν αναφερθεί με συνέπεια στην AD.

Η Υπεροξείδωση λιπιδίων στην AD

Ένα μεγάλο μέρος της έρευνας έχει αποδείξει ότι η υπεροξείδωση των λιπιδίων ενισχύεται σημαντικά στην AD. Η υπεροξείδωση των λιπιδίων αναφέρεται στη διαδικασία κατά την οποία τα λιπίδια δέχονται επίθεση από τις ROS μέσω ενός μηχανισμού αλυσιδωτής αντίδρασης ελεύθερων ριζών για τη δημιουργία προϊόντων υπεροξείδωσης λιπιδίων.

Μακράν, τα πιο εκτεταμένα προϊόντα υπεροξειδίωσης των λιπιδίων που μελετήθηκαν στην AD είναι οι δραστικές αλδεΰδες, συμπεριλαμβανομένων των 4-υδροξυνονικών, μαλονδιαλδεΰδη (MDA), και 2-προπενάλη (acrolein), και χημικά και μεταβολικά σταθερή ισοπροστατανοειδή συμπεριλαμβανομένων των: F2- ισοπροστάνες και F4- νευροπροστάνες.

Αναφέρθηκε ότι τα επίπεδα 4-υδροξυνονικών είναι σημαντικά αυξημένα στον ιππόκαμπο [106-108], τον entorhinal φλοιό [108], τον κροταφικό φλοιό [108], την αμυγδαλή [106, 107], τον παραιπποκαμποκαπικό γύρο [109], το ventricular υγρό [110] και το πλάσμα [111] σε ασθενείς με AD σε σύγκριση με τα άτομα ελέγχου με ίδια ηλικία.

Σημαντική αύξηση του MDA αναφέρθηκε επίσης στον ιππόκαμπο [106], τον πυριομορφικό φλοιό [106], τον κροταφικό λοβό [112, 113], τον ινιακό λοβό [14] και τα ερυθροκύτταρα [115] στους ασθενείς με AD.

Αρκετές μελέτες δεν βρήκαν καμία αλλαγή της βασικής MDA [116-120], αλλά σημαντική υψηλότερη διεγερμένη παραγωγή MDA σε διάφορες περιοχές του εγκεφάλου σε ασθενείς με AD [116, 119].

Επιπλέον, η ακρολένη (acrolein), η πιο δραστική από τις α,β-ακόρεστες αλδεΰδες, βρέθηκε να είναι αυξημένη σε ασθενείς με AD στον ιππόκαμπο / parahippocampal gyrus [121-23], αμυγδαλή [122], ανώτερη και μέση κροταφική gyrus [123], και παρεγκεφαλίδα [123].

Οι F2-ισοπροστάνες και οι F4-νευροπροστάνες είναι σταθερά προϊόντα που παράγονται από την υπεροξείδωση των αραχιδονικών οξέων και του δοκοσαεξανοϊκού οξέος, αντίστοιχα. Διαπιστώθηκε ότι τα επίπεδά τους αυξήθηκαν σημαντικά σε μετωπικούς/κροταφικούς λοβούς [124], στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό [125–127], στα ούρα [127] και στο πλάσμα [127] ασθενών με AD.

Η Οξείδωση πρωτεϊνών στην AD

Οξειδωτικές τροποποιήσεις των πρωτεϊνών, που προκύπτουν είτε από την άμεση επίθεση ROS, ή από την αντίδραση με γλυκίωση, γλυκοξιδίωση, και τα προϊόντα υπεροξείδωσης των λιπιδίων, έχουν επίσης αναφερθεί εκτενώς στην AD.

Οι πιο ευρέως μελετημένοι δείκτες της οξείδωσης των πρωτεϊνών είναι οι πρωτεϊνικά καρβονύλια και η 3-νιτροτυροσίνη.

Μια σημαντική αύξηση της περιεκτικότητας σε πρωτεϊνικό καρβονύλιο αναφέρθηκε στον ιππόκαμπο [128, 129], στον βρεγματικό λοβό [130] και στον ανώτερο μεσαίο κροταφικό γύρο σε ασθενείς με AD. [129].

Ωστόσο, εξακολουθεί να παραμένει αμφιλεγόμενη κατά πόσον υπάρχει αύξηση των συνολικών επιπέδων καρβονυλίου του εγκεφάλου σε AD [117, 130, 131].

Σημαντική αύξηση του επιπέδου του καρβονυλίου συγκεκριμένων πρωτεϊνών όπως η κινάση κρεατίνης, η συνθάση γλουταμίνης και η υδρολάση L-1 καρβικίκινης και καρβοξυ-τερματικού L-1 ανιχνεύθηκε σε διαφορετικές περιοχές του εγκεφάλου στην AD, συμπεριλαμβανομένου του ιππόκαμπου, του μετωπιαίου και κροταφικού λοβού, του κατώτερου βρεγματικού λοβού και της παρεγκεφαλίδας [129, 132–134].

Η άλλη σημαντική πρωτεϊνική οξειδωτική τροποποίηση, η 3-νιτροτυροσίνη, είναι το τελικό προϊόν της αλληλεπίδρασης των υπεροξυνιτρωδών με υπολείμματα τυροσίνης και διαπιστώθηκε ότι αυξήθηκε σημαντικά σε ασθενείς με  AD σε διάφορες περιοχές του εγκεφάλου [134–140] και στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό [137].

Η Οξείδωση DNA/RNA στην AD

Πολυάριθμες μελέτες έχουν παράσχει στοιχεία ότι η οξειδωτική ζημιά του DNA/RNA αυξάνεται στην AD.  

Η οξειδωτική ζημιά του DNA μπορεί να προκαλέσει τα διπλά σπασίματα του σκέλους του DNA, οξειδωτική ζημία στην αλληλεπίδραση DNA/DNA ή DNA/πρωτεΐνης, και να προκαλέσει την τροποποίηση βάσεων.

Υψηλά επίπεδα σπασιμάτων DNA βρέθηκαν τόσο στον ιππόκαμπο στην AD [141] όσο και στον εγκεφαλικό φλοιό [142].

Οι πιο ευρέως χρησιμοποιούμενοι οξειδωτικοί δείκτες DNA στην AD είναι η 8-υδροξυδεοξυγουανοσίνη (8-OHdG) και η 8-υδροξυγουανοσίνη (8-OHG), η οποία είναι το προϊόν της οξείδωσης της γουανίνης.

Η γουανίνη είναι η βάση που εκτίθεται πιο εύκολα στο οξειδωτικό στρες λόγω του χαμηλού δυναμικού οξείδωσης σε σύγκριση με τις άλλες τρεις βάσεις DNA.

Οι εγκέφαλοι ασθενών με AD παρουσίασαν σημαντική αύξηση 8OHdG και 8-OHG και στο μιτοχονδριακό DNA και στο πυρηνικό DNA έναντι των ηλικιακά-αντιστοιχισμένων ελέγχων [130, 135, 143].

Το RNA είναι σε μεγάλο βαθμό ενιαία λανθάνον και συνήθως υποβάλλεται σε παρόμοιες οξειδωτικές βλάβες / τροποποιήσεις ως DNA. Η κυρίαρχη οξείδωση αναφέρθηκε σε AD του κυτταροπλασματικού RNA παρά του πυρηνικού DNA [144]. Σημαντικά υψηλότερα επίπεδα οξειδωμένων rRNA ή mRNAs καταγράφηκαν επίσης σε AD [145–147].

Τα Κυτταρικά Αντιοξειδωτικά

Εκτός από την ευρεία αύξηση των οξειδωτικών βιομορίων, έχει αναφερθεί επανειλημμένα η σημαντική μείωση των επιπέδων των κυτταρικών αντιοξειδωτικών ή αντιοξειδωτικών ενζύμων.

Τα επίπεδα στο πλάσμα αντιοξειδωτικών όπως η αλβουμίνη, η χολερυθρίνη, το ουρικό οξύ, το λυκοπένιο, η βιταμίνη Α, η βιταμίνη C και η βιταμίνη Ε, βρέθηκαν να μειώνονται σε ασθενείς με AD. [148, 149].

Σημαντική μείωση στη δράση των αντιοξειδωτικών ενζύμων όπως του υπεροξειδίου της δισμουτάσης, της καταλάσης, της υπεροξειδάσης της γλουταθειόνης και η ιμεοξυδάση αναφέρθηκαν επίσης σε διάφορες περιοχές του εγκεφάλου σε ασθενείς με AD, συμπεριλαμβανομένου του μετωπιαίου και κροταφικού φλοιού, αν και τα επίπεδα έκφρασης ορισμένων από αυτά αυξήθηκαν [113, 150–152]».

Είναι το Οξειδωτικό Στρες ένα Πρώιμο Γεγονός στη νόσο του Alzheimer (AD);

Η μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Xinglong Wang και συνεργάτες [105] με τίτλο: «Οξειδωτικό στρες και μιτοχονδριακή δυσλειτουργία στην νόσο Alzheimer», αναλύοντας τις μελέτες των Mufson EJ, και συνεργατών … Llewellyn DJ, και συνεργατών [153-183] περιγράφει: «Είναι γνωστό ότι η AD έχει μια μακρά λανθάνουσα περίοδο πριν εμφανιστούν τα συμπτώματα και μπορεί να γίνει διάγνωση.

Πρόσφατες μελέτες κατέδειξαν ότι η έναρξη της AD προηγείται συνήθως μιας ενδιάμεσης φάσης γνωστής ως ήπια γνωστική δυσλειτουργία (MCI), όταν δεν υπάρχει σημαντική αύξηση των γεροντικών πλακών και των NFTs [153–155].

Πράγματι, τα άτομα MCI παρουσίασαν σημαντική οξειδωτική ανισορροπία σε σύγκριση με τους ελέγχους με την ίδια ηλικία. Για παράδειγμα, τα επίπεδα της ισοπροστάνης 8,12-iso-iPF2α-VI αυξήθηκαν σημαντικά στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό, το πλάσμα και τα ούρα των ατόμων με MCI σε σύγκριση με τα άτομα ελέγχου με την ίδια ηλικία, ενώ τα επίπεδα των δεικτών εγκεφαλονωτιαίων υγρών AD όπως το Αβ ή το TAU παρέμειναν αμετάβλητα [156].

H ενισχυμένη συνολική υπεροξείδωση των πρωτεϊνών, καθώς και οξειδωτική τροποποίηση των συγκεκριμένων πρωτεϊνών βρέθηκε επίσης στον ιππόκαμπο και ανώτερη και μέση χρονική gyri σε ασθενείς με MCI [157, 158].

Προηγούμενες και πιο πρόσφατες μελέτες έδειξαν σημαντικά μειωμένα επίπεδα μη ενζυματικών αντιοξειδωτικών όπως το ουρικό οξύ, η βιταμίνη C, η βιταμίνη Ε, η βιταμίνη Α, η λουτεΐνη, η ζεαξανθίνη, η β-κρυπτοξανθίνη και η β-α-καροτένιο. Επίσης έδιεξαν και μειωμένη δραστικότητα αντιοξειδωτικών ενζύμων όπως η υπεροξεδάση της διμουτάσης, η υπεροξειδάση της γλουταθειόνης και η αναγωγάση της γλουταθειόνης σε ασθενείς με MCI [159, 160].

Δεδομένου ότι τα άτομα με MCI βρίσκονται σε υψηλό κίνδυνο να προχωρήσουν σε πρώιμο AD και η διαδεδομένη οξειδωτική βλάβη στο MCI θα μπορούσε να προηγηθεί της έντονης AD με τις νευροπαθολογικές μεταβολές, τα γεγονότα αυτά δείχνουν έντονα ότι η οξειδωτική ανισορροπία εμφανίζεται στο πολύ πρώιμο στάδιο της AD και είναι πιθανώς ένα κεντρικό χαρακτηριστικό της παθογένεσης της AD.

Στην πραγματικότητα, αναφέρθηκε επίσης ότι το προϊόν υπεροξείδωσης των λιπιδίων, ισοπροστάντη 8,12-iso-iPF2alpha-VI, αυξάνεται στα ούρα, το αίμα και το εγκεφαλονωτιαίο υγρό των ασθενών με AD και συσχετίζεται με τη σοβαρότητα της νόσου [127], γεγονός που υποδηλώνει περαιτέρω ότι το οξειδωτικό στρες παίζει επίσης σημαντικό ρόλο στην εξέλιξη της νόσου.

Οι ασθενείς με σύνδρομο Down (DS), που προκαλούνται από την τρισωμία του χρωμοσώματος 21, χαρακτηρίζονται από ενισχυμένη παραγωγή Αβ  στον εγκέφαλο και αυξημένη συχνότητα εμφάνισης ανάπτυξης AD στις μέσες ηλικίες [161], έδειξαν προβλέψιμη εξέλιξη της παθολογίας τύπου AD με την ηλικία.

Σημαντικό οξειδωτικό στρες εμφανίζεται σε νεαρούς ασθενείς με DS ελλείψει σημαντικών παθολογικών χαρακτηριστικών της AD, όπως γεροντικές πλάκες και NFTs [162–165].

Οι in vitro καλλιεργημένοι νευρώνες με DS που προέρχονται από εμβρυϊκό DS κατέδειξαν επίσης υψηλότερα επίπεδα ROS και σημαντική οξειδωτική βλάβη [166]. Τα αποτελέσματα της ROS υπερπαραγωγής προηγήθηκε του νευρικού θάνατου, και ότι τα αντιοξειδωτικά θα μπορούσαν να ενισχύσουν σημαντικά νευρική βιωσιμότητα, έντονα πρότεινε ότι οι DS νευρώνες είχαν μια προκαθορισμένη οξειδωτική ανισορροπία, η οποία ήταν πιθανώς υπεύθυνη για τα νευρικά ελλείμματα και τις επακόλουθες παθολογικές αλλαγές κατά τη διάρκεια της εξέλιξης της DS.

Ανάλογα με τη σταθερότητα των προϊόντων τροποποίησης οξείδωσης, δύο διακριτά πρότυπα κατανομής της οξειδωτικής τροποποίησης αποκαλύφθηκαν από λεπτομερείς και in situ μελέτες:

Τα προϊόντα της υπεροξείδωσης των λιπιδίων ή της πρωτεϊνικής γλυκίωσης συχνά προκαλούν σύμπλοκα μόρια που είναι ανθεκτικά στον καταβολισμό και στην καταστροφή τους, ιδίως δε στο σημείο της παραγωγής, με ότι αυτό συνεπάγεται για την λειτουργικότητα upstream και downstream.

Αυτές οι τροποποιήσεις πιθανόν να αντιπροσωπεύουν μια αθροιστική οξειδωτική βλάβη κατά τη διάρκεια της νόσου. Η in situ ανίχνευση αυτών των τροποποιήσεων δείχνει ότι ήταν ευρέως παρόντες σε νευρώνες με και χωρίς σχετική παθολογία [136, 167, 168].

Αντίθετα, το οξειδωμένο DNA/RNAs καταστρέφεται γρήγορα, τα επίπεδα των οποίων πιθανώς αντανακλούν το οξειδωτικό στρες σταθερής κατάστασης. Ωστόσο, η οξείδωση του RNA είναι εμφανής σε κύτταρα χωρίς παθολογία, αλλά λιγότερο άφθονη σε νευρώνες με παθολογία στον εγκέφαλο της AD [169–172].

Τα δεδομένα αυτά υποδεικνύουν ότι το οξειδωτικό στρες εμφανίζεται νωρίτερα από την AD, και πιθανόν να συμβάλλει στο σχηματισμό της σχετιζόμενης με την AD παθολογίας και επιπλέον, η σχετιζόμενη με την AD παθολογία μπορεί να διαδραματίσει προστατευτικό ρόλο στην απόσβεση της παραγωγής ROS.

Μια τέτοια έννοια υποστηρίζεται επίσης από μελέτες σε ασθενείς με DS όπου το οξειδωτικό στρες σταδιακά μειώθηκε όταν η αμυλοειδούς παθολογία αυξήθηκε με την ηλικία [173].

Παρ ‘όλα αυτά, μια πιο πρόσφατη μελέτη ζωντανής απεικόνισης έδειξε ενεργή παραγωγή ROS ακολουθούμενη από νευρικό θάνατο στην εγγύτητα με αμυλοειδείς πλάκες στον εγκέφαλο των APP/PS1 σε διαγονιδιακά ποντίκια [174]. Εάν αυτή η παρατήρηση μπορεί να μεταφραστεί άμεσα στην ανθρώπινη κατάσταση είναι ασαφές δεδομένου ότι πολλές θεραπευτικές αποτελεσματικές στα μοντέρλα AD ποντικιών απέτυχαν να έχουν οποιοδήποτε κλινικό όφελος στους ανθρώπους ασθενείς.

Συνολικά, οι μελέτες αυτές δείχνουν ότι το οξειδωτικό στρες δεν είναι μόνο ένα πρώιμο γεγονός κατά τη διάρκεια της νόσου, αλλά και προηγείται της παθολογίας της AD που υποδηλώνει έναν κεντρικό ρόλο του οξειδωτικού στρες στην παθογένεση της AD.

Τα στοιχεία που υποστηρίζουν περαιτέρω τον αιτιολογικό ρόλο της οξειδωτικής ανισορροπίας στην παθογένεση της AD προέρχονται από μελέτες σε μοντέλα της νόσου που δείχνουν ότι η ανεπάρκεια αντιοξειδωτικών από μόνη της είναι επαρκής για να προκαλέσει νευρολογικά ελλείμματα παρόμοια με εκείνα της AD.

Για παράδειγμα, έχει αναφερθεί εκτενώς ότι η ανεπάρκεια της βιταμίνης Ε, ένα από τα πιο σημαντικά λιποδιαλυτά αντιοξειδωτικά, συνδέεται με την άνοια και άλλα νευρολογικά συμπτώματα με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης AD [175, 176], και η προσθήκη βιταμίνης Ε θα μπορούσε να αντιστρέψει τη νευρολογική δυσλειτουργία [176].

Εκτός από τη βιταμίνη Ε, οι ελλείψεις άλλων βιταμινών που έχουν αντιοξειδωτική δράση αναφέρθηκαν επίσης ότι μπορεί να επηρεάσουν τη λειτουργία του εγκεφάλου.

Η έλλειψη φυλλικού οξέος, μια υδατοδιαλυτή βιταμίνη που είναι σημαντική για την ανάπτυξη και τη φυσιολογική λειτουργία του κεντρικού νευρικού συστήματος [177], είχε ως αποτέλεσμα γνωστική παρακμή, άνοια, κατάθλιψη και άλλα νευρολογικά συμπτώματα [178, 179].

Και, η θεραπεία με φολικό οξύ θα μπορούσε να ανακουφίσει σημαντικά νευρολογικά ελλείμματα σε εκείνους τους ασθενείς ανεπάρκειας φυλλικού οξέος [180]. Άνοια, γνωστική δυσλειτουργία και άλλα νευρολογικά συμπτώματα της AD έχουν επίσης βρεθεί σε άτομα με έλλειψη της βιταμίνη Β12 [181] και ανεπάρκεια της βιταμίνης D3 [182].

Συνολικά, τα ευρήματα αυτά δείχνουν ότι η οξειδωτική ανισορροπία είναι ένα πρώιμο γεγονός και πιθανότατα παίζει σημαντικό ρόλο στην παθογένεση της AD».

Ποια είναι η Σχέση της Μιτοχονδριακής Δυσλειτουργία και του Οξειδωτικό Στρες στη νόσο του Alzheimer (AD);

Η μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Xinglong Wang και συνεργάτες [105] με τίτλο: «Οξειδωτικό στρες και μιτοχονδριακή δυσλειτουργία στην νόσο Alzheimer», αναλύοντας τις μελέτες των Mufson EJ, και συνεργατών … Llewellyn DJ, και συνεργατών [153-183] περιγράφει: «

Τα μιτοχόνδρια είναι η κύρια πηγή οξειδωτικού στρες, επειδή η αναπόφευκτη διαρροή ηλεκτρονίων κατά τη μεταφορά τους για την παραγωγή ενέργειας με την μορφή του ATP και νερού, οδηγεί στη συνεχή παραγωγή ανιόντων του υπεροξειδίου το οποίο, παρά την παρουσία ενός αποτελεσματικού μιτοχονδριακού/κυτταρικού αντιοξειδωτικού συστήματος, είναι υπεύθυνο για το 90% της παραγωγής του ενδογενούς ROS.

Μελέτες προτείνουν ότι, τα δυσλειτουργικά μιτοχόνδρια είναι λιγότερο αποδοτικοί παραγωγοί ATP αλλά πιο αποδοτικοί παραγωγοί ROS, τα οποία θα μπορούσαν να αποτελέσουν σημαντική πηγή οξειδωτικής ανισορροπίας που παρατηρείται στην AD [183, 184].

Πράγματι, η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία είναι ένα προεξέχον και πρώιμο χαρακτηριστικό της AD [185], και σχεδόν όλες οι πτυχές της μιτοχονδριακής λειτουργίας έχουν αναφερθεί ότι είναι μειωμένη σε ασθενείς με AD.

Μειωμένος ενεργειακός μεταβολισμός

Ο μειωμένος μεταβολισμός της ενέργειας στον άρρωστο εγκέφαλο είναι μία από τις καλύτερα τεκμηριωμένες ανωμαλίες στην AD.

Στην πραγματικότητα, ο χαμηλός μεταβολισμός γλυκόζης κατά την έναρξη και η διαμήκης μείωση του μεταβολισμού της γλυκόζης θεωρείται ως ένα ευαίσθητο μέτρο χρήσιμο για την παρακολούθηση της αλλαγής στη γνωστική λειτουργία και τη λειτουργικότητα σε AD και MCI, και υιοθετείται όλο και περισσότερο για να βοηθήσει τη διάγνωση και χρησιμοποιείται για να προβλέψει τη μελλοντική γνωστική παρακμή [186-188].

Μεταβολές των βασικών ενζύμων στην οξειδωτική φωσφορυλίωση

Μια γονιδιωματική μελέτη σε όλο το γονιδίωμα δείχνει ότι η εγκεφαλική μεταβολική μείωση της γλυκόζης στη AD σχετίζεται με μειωμένη νευρική έκφραση των πυρηνικών γονιδίων κωδικοποίησης υπομονάδων της μιτοχονδριακής αλυσίδας μεταφοράς ηλεκτρονίων.

Πράγματι, αρκετά βασικά ένζυμα αυτού του οξειδωτικού μεταβολισμού, συμπεριλαμβανομένου του συμπλέγματος αφυδρογονάσης, το α-κετογλουταρικό, του συμπλέγματος πυρουβικής αφυδρογονάσης και της cytochrome οξειδάσης, όλα κατέδειξαν μειωμένη έκφραση ή/και δραστικότητα σε AD [184, 189–194] (βλέπε Εξέταση Βιοχημικής Γενετικής).

Η μεταβολή όλων αυτών συσχετίστηκε σημαντικά με την κλινική κατάσταση και τον αριθμό των πλακών [195]. Το αυξημένο οξειδωτικό στρες πιθανότατα προκάλεσε περαιτέρω μείωση της δραστικότητας ορισμένων από αυτά τα ένζυμα, όπως αυτό του συμπλέγματος αφυδρογονάσης και του α-κετογλουταρικού.

Δυσομοιόσταση του Ασβεστίου

Δυσλειτουργικά μιτοχόνδρια συμβάλλουν στην δυσομοιόσταση του ασβεστίου μέσω μειωμένης ικανότητας εξισορρόπησης ή άμεσης επίδρασης στα κανάλια ασβεστίου του ενδοπλασματικού δικτυίου [196].

Πράγματι, η κακή διαχείριση ασβεστίου αναφέρθηκε σε περιφερικά κύτταρα από ασθενείς με AD, έτσι ώστε το ενδοπλασματικό δικτυο (ER) να αναπτύσσει υπερφόρτωση ασβεστίου και η πρόσληψη ασβεστίου μειώνεται [197, 198].

Έμμεσα στοιχεία δείχνουν αυξημένα επίπεδα του ενδοκυτταρικού ασβεστίου στον εγκέφαλο ασθενών AD, δεδομένου ότι calvodulin-εξαρτώμενη κινάση και η calpain είναι αυξημένα σε ευάλωτους νευρώνες νωρίς στη διαδικασία ανάπτυξης  της νόσου [199-202].

Πιο πρόσφατα, αποδείχθηκε ότι η λειτουργία των μιτοχονδρίων που σχετίζεται με τις μεμβράνες ER και την ER-μιτοχονδριακή επικοινωνία αυξάνονται σημαντικά σε ινοβλάστες από ασθενείς με την οικογενή και αλλά και σποραδικές μορφές της AD [203].

Σταθερά, η αυξημένη έκφραση αρκετών πρωτεϊνών διεπαφής ER-μιτοχονδρίων αναφέρθηκαν επίσης στο αρχικό στάδιο της AD. [204].

Αυτά δείχνουν ότι η αλλαγμένη μιτοχονδριακή εξωτερική μεμβράνη (MAM) πιθανώς συμβάλει στη δυσομοιόσταση του ασβεστίου και στην μιτοχονδριακή δυσλειτουργία.

Μιτοχονδριακό DNA (mtDNA)

Αυξημένα επίπεδα σποραδικών μεταλλάξεων στο mtDNA συμπεριλαμβανομένης της πιο συχνής διαγραφής 5 kb καταδείχτηκαν στον εγκέφαλο των ασθενών με AD [205, 206].

Στην πραγματικότητα, αρκετές από τις μεταλλάξεις στις περιοχές ελέγχου mtDNA ήταν μοναδικές για την AD [207–210].

Λόγω της απουσίας προστατευτικών πρωτεϊνών όπως η ιστόνη, η σχετική έλλειψη αποτελεσματικού συστήματος επιδιόρθωσης DNA και η κοντινή απόσταση από την τοποθεσία της παραγωγής των ROS, το mtDNA είναι ευάλωτο σε επίθεση ROS.

Η ανάλυση της οξειδωμένης νουκλεοσίδης αποκάλυψε τριπλάσια αύξηση της οξειδωτικής βλάβης στο mtDNA στον εγκέφαλο της AD [211], η οποία πιθανώς είναι η αιτία των αυξημένων μεταλλάξεων.

Σύμφωνα με τη συστηματική αύξηση του οξειδωτικού στρες, οι μεταλλάξεις στο mtDNA βρέθηκαν επίσης σε δείγματα αίματος ασθενών με AD και στην λεμφοβλαστοειδή γραμμή που προέρχονται από δείγματα αίματος με AD.

Πολλές από αυτές τις μεταλλάξεις εμφανίζονται σε σημεία του γνωστού ρυθμιστικού στοιχείου μεταγραφής και αναπαραγωγής του mtDNA και προκαλούν έτσι μειωμένα επίπεδα μεταγραφής κρίσιμων μιτοχονδριακών πρωτεϊνών που είναι επιβλαβής για τη μιτοχονδριακή λειτουργία [207, 212].

Ένας αιτιώδης ρόλος των μεταβολών του mtDNA σε ορισμένα από τα ελλείμματα που σχετίζονται με την AD, όπως το οξειδωτικό στρες και τα βιοχημικά ελλείμματα στη δραστηριότητα της κυτοχρωμικής οξειδάσης και του χειρισμού του ασβεστίου, καταδείχθηκαν σε cybrids (υβρίδια) όπου το mtDNA από ασθενείς με AD μεταφέρθηκε σε κυτταρικές σειρές χωρίς mtDNA [213].

Αποπτωτική οδός

Τα μιτοχόνδρια βρίσκονται στο κέντρο της εγγενούς αποπτωτικής οδού. Αν και παραμένει αμφιλεγόμενο εάν η απόπτωση διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στη νευροεκφύλιση και στην νευροεκφύλιση της Ad, είναι σαφές ότι πολλά συστατικά της εγγενούς απόπτωσης οδού ενεργοποιούνται ή τροποποιούνται στον εγκέφαλο της AD [215].

Είναι ενδιαφέρον να σημειωθεί ότι η ενεργοποίηση αυτών των μορίων μπορεί να μην οδηγήσει απαραίτητα σε απόπτωση. Για παράδειγμα, φαίνεται ότι το caspase 3 είναι ενεργοποιημένο σε ασθενείς με AD, το οποίο συνδέεται με διάσπαση TAU και σχηματισμό NFT [216].

Ανώμαλη μιτοχονδριακή δυναμική και οξειδωτικό στρες στη νόσο του Alzheimer

Η κανονική λειτουργία των μιτοχονδρίων εξαρτάται από την άθικτη δομή τους για να κρατήσει την κατάλληλη ηλεκτροχημική λειτουργία. Δομικά κατεστραμμένα μιτοχόνδρια, όπως αποδεικνύεται από σπασμένα cristae και μερική ή σχεδόν πλήρη απώλεια της εσωτερικής δομής, ήταν άφθονα και αντιπροσωπεύουν ένα σημαντικό χαρακτηριστικό σε ευάλωτους νευρώνες σε βιοψίες εγκεφάλου ασθενών με AD.

Επίσης, όπως αποκαλύπτεται από την ηλεκτρονική μικροσκοπία [205], είναι πιθανόν η δομική βάση της σημαντικής μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας στην AD.

Ακόμη περισσότερο, σημειώθηκε μια μικρή αλλά σημαντική αύξηση στο μιτοχονδριακό μέγεθος μαζί με μια σημαντική μείωση του αριθμού των μιτοχονδρίων σε αυτούς τους νευρώνες [205].

Το μέγεθος και ο αριθμός των μιτοχονδρίων ρυθμίζονται από τη δυναμική διαδικασία της μιτοχονδριακής σχάσης και σύντηξης [217], επομένως, αυτή η μελέτη ήταν η πρώτη που ενέπλεξε τη συμμετοχή της ανώμαλης μιτοχονδριακής δυναμικής στην AD.

Τα μιτοχόνδρια είναι εξαιρετικά δυναμικά οργανίδια που υποβάλλονται σε συνεχή απόπτωση και σε συμβάντα σύντηξης που ρυθμίζουν τη μορφολογία και την κατανομή των μιτοχονδρίων [218].

Η μιτοχονδριακή σχάση και η σύντηξη ρυθμίζονται από μιτοχονδριακές πρωτεΐνες σχάσης όπως η πρωτεΐνη 1 που μοιάζει με dynamin (DLP1, αναφέρεται επίσης ως DRP1), Fis1 [219, 220] και Mff [221], και μιτοφουσίνη. Πρωτεΐνες σύντηξης όπως Mitofusin 1 (Mfn1), Mitofusin 2 (Mfn2), και OPA1 [219, 220].

Η πλειοψηφία του DLP1 βρίσκεται στο κυτταρόπλασμα. Ωστόσο, κατά τη διάρκεια της σχάσης, η DLP1 προσλαμβάνεται στην μιτοχονδριακή επιφάνεια και εμφανίζεται ως στικτή με κηλίδες. Fis1, Mff, Mfn1, και Mfn2 είναι μιτοχονδριακές πρωτεΐνες transmembrane (διαμεμβρανικές) εντοπισμένες στην εξωτερική μιτοχονδριακή μεμβράνη [222, 223], ενώ η OPA1 εντοπίζεται στην εσωτερική μιτοχονδριακή μεμβράνη.

Προς υποστήριξη της συμμετοχής της αλλαγμένης μιτοχονδριακής δυναμικής στην AD, πρόσφατες μελέτες κατέδειξαν σημαντικές αλλαγές στην έκφραση σχεδόν όλων των μιτοχονδριακών πρωτεϊνών σχάσης και των πρωτεϊνών σύντηξης συμπεριλαμβανομένων των DLP1, OPA1, Mfn1/2 και Fis1 στον εγκέφαλο από ασθενείς με AD [224–228].

Το μιτοχονδριακό DLP1, το κρίσιμο κλάσμα για τη μιτοχονδριακή σχάση, αυξάνεται στον εγκέφαλο AD [224]. Με συνέπεια, DLP1 φωσφορυλίωση σε Ser616 και S-νιτροζυλίωση του DLP1, τα οποία είτε διευκολύνουν DLP1 μετατόπιση στα μιτοχόνδρια ή να ενεργοποιήσουν τη δραστηριότητα GTPase του DLP1 και, συνεπώς, διευκολύνουν μιτοχονδριακή σχάση, αυξάνονται επίσης σε AD [224, 229].

Είναι ενδιαφέρον ότι το DLP1 αλληλεπιδρά με  το β μονομερές και τα ολιγομερή Α β και το φωσφορυλιωμένο TAU στους ιστούς του εγκεφάλου της AD [226, 230], αν και μένει να καθοριστεί πώς τέτοιες αλληλεπιδράσεις μπορεί να επηρεάσουν τη μιτοχονδριακή δυναμική.

Πιο λεπτομερής ανάλυση αποκάλυψε σημαντικά μειωμένο μιτοχονδριακό μήκος, αλλά αυξημένο μιτοχονδριακό πλάτος και σημαντική αύξηση του συνολικού μεγέθους, που είχε ως αποτέλεσμα μια πιο στρογγυλή και παχύτερη (δηλαδή, πρησμένη) μορφολογία των μιτοχονδρίων σε ευάλωτους νευρώνες σε βιοψίες από εγκεφάλους ασθενών με AD [231-241].

Ενώ μένει να καθοριστεί εάν και πώς η υπερβολική σχάση προκαλεί δομική βλάβη στα μιτοχόνδρια στην AD, είναι σαφές ότι η υπερβολική σχάση είναι αρκετή για να προκαλέσει πολλές επιβλαβείς συνέπειες που παρατηρούνται στην AD, συμπεριλαμβανομένης της αυξημένης οξειδωτικής πίεσης [242].

Αναφέρθηκε ότι οι ROS υπερπαράγονται μαζί με τον μιτοχονδριακό κατακερματισμό όταν τα νευρικά κύτταρα εκτέθηκαν σε υψηλές συγκεντρώσεις γλυκόζης [242]. Η αναστολή της μιτοχονδριακής πρόσληψης πυρουβικών, ένα αποτελεσματικό μέσο για να σταματήσει η αύξηση ROS, δεν εμπόδισε τον μιτοχονδριακό κατακερματισμό ενώ η γενετική αναστολή της μιτοχονδριακής σχάσης από την κυρίαρχη αρνητική μεταλλαγμένη μορφή DLP1 εμπόδισε την παραγωγή ROS σε υψηλές συνθήκες γλυκόζης, γεγονός που υποδηλώνει ότι ο μιτοχονδριακός κατακερματισμός διαδραματίζει κρίσιμο ρόλο στην υπερπαραγωγή ROS και στην οξειδωτική ανισορροπία [242-248].

Οι πιο πρόσφατες μελέτες κατέδειξαν ότι, μέσω της ρύθμισης των μιτοχονδριακών σχάσης και των πρωτεϊνών σύντηξης όπως dlp1 και Mfn2, τόσο ενδογενής [251] και εξωγενής [252] εφαρμογή του ROS θα μπορούσε να επηρεάσει άμεσα μιτοχονδριακή σχάση και ισορροπία σύντηξης, να προκαλέσει μιτοχονδριακό κατακερματισμό και περαιτέρω προκαλέσει επακόλουθη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία, συμπεριλα-μβανομένης της υπερπαραγωγής ROS και έτσι να σχηματίσουν έναν φαύλο κύκλο που ενισχύει το οξειδωτικό στρες.

Σαφώς, απαιτούνται περισσότερες μελέτες για να κατανοήσουμε την έναρξη του οξειδωτικού στρες και την κρίσιμη συμβολή της μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας στην AD.

Ο ρόλος του Μικροβιώματος του Εντέρου στην Ανάπτυξη της νόσου του Alzheimer

Η μελέτη των Karol Kowalski, and Agata Mulak [253] με τίτλο: «Ο Άξονας Εγκεφάλου-εντέρου στην ασθένεια Alzheimer», αναλύοντας τις μελέτες των Cherny I, και συνεργατών … He Z, και συνεργατών [254-273] περιγράφει:

Βακτηριακά αμυλοειδή

Το μικροβίωμα του εντέρου είναι μια πηγή σημαντικής ποσότητας αμυλοειδών. Το καλύτερα μελετημένο βακτηριακό αμυλοειδές είναι το curli που παράγεται από το Escherichia coli [254].

Η παραγωγή αμυλοειδών πρωτεϊνών βοηθά τα βακτηριακά κύτταρα να συνδεθούν μεταξύ τους σχηματίζοντας βιοταινίες και να αντισταθούν στην καταστροφή από φυσικούς ή ανοσοποιητικούς παράγοντες [254, 255]. Αν και τα βακτηριακά αμυλοειδή διαφέρουν από τα αμυλοειδή του ΚΝΣ στην κύρια δομή τους, μοιράζονται ομοιότητες στην τριτογενή δομή τους [256, 257].

Η έκθεση σε βακτηριακές αμυλοειδείς πρωτεΐνες στο έντερο μπορεί να προκαλέσει ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος, κατά συνέπεια, ενισχύοντας την ανοσολογική απόκριση στην ενδογενή παραγωγή νευρικού αμυλοειδούς στον εγκέφαλο [258].  

Μέσω του μοριακού μιμητισμού τα βακτηριακά αμυλοειδή μπορούν να λειτουργήσουν ως πρωτεΐνες πράιον, προκαλώντας διασταυρούμενη σπορά, στην οποία μια αμυλογενής πρωτεΐνη (curli, tau, Aβ,  α-syn,και πριόν) επάγει μια άλλη (π.χ., πρωτεΐνες ξενιστών με διαφορετική κύρια δομή) κ.ο.κ. Η διασταυρούμενη σπορά αμυλοειδών πρωτεϊνών από βακτηριακά αμυλοειδή έχει τεκμηριωθεί τόσο in vivo όσο και in vitro [259, 260].

Λιποπολυσακχαρίτες

Μια πειραματική μελέτη σε ένα ζωικό μοντέλο έχει δείξει ότι η έγχυση βακτηριακού λιποπολυσακχαρίτη (LPS) στην τέταρτη κοιλία του εγκεφάλου αναπαράγει πολλά από τα φλεγμονώδη και παθολογικά χαρακτηριστικά που παρατηρήθηκαν στην AD.

Επιπλέον, η ένεση LPS στην περιτοναϊκή κοιλότητα των ποντικών έχει οδηγήσει σε παρατεταμένη αύξηση του Αβ  στον ιππόκαμπο με αποτέλεσμα γνωστικές ανωμαλίες [261]. Τα αποτελέσματα των in vitro μελετών επιβεβαίωσαν ότι το βακτηριακό LPS προάγει την αμυλοειδούς φιμπριλλογένεση [262].

Πρόσφατα, η παρουσία LPS έχει ανιχνευθεί στον ιππόκαμπο και τα εγκεφαλικά άλατα νεοφλοιού από ασθενείς με AD [263]. Το μεγαλύτερο μέρος του LPS συναθροίζεται στην περιπυρηνική περιοχή [264] μειώνοντας σημαντικά την παραγωγή των προϊόντων μεταγραφής του DNA [265].

Επιπλέον, Το LPS βρίσκεται παράλληλα με το Αβ1–40/42 σε αμυλοειδείς πλάκες και γύρω από τα αιμοφόρα αγγεία [266]. Η συγκέντρωση του LPS στο πλάσμα σε ασθενείς με AD είναι επίσης σημαντικά υψηλότερη από ό,τι σε υγιείς ανθρώπους [267]. Άλλα βακτηριακά προϊόντα όπως το E.coli pili protein [268] ή νουκλεϊκά οξέα [269] βρέθηκαν επίσης στον ανθρώπινο εγκέφαλο και ήταν πιο διαδεδομένα σε ασθενείς με AD.

Το LPS ενεργοποιεί τα TLRs εκφρασμένα σε μικρογλοϊκά κύτταρα του έμφυτου ανοσοποιητικού συστήματος, τα οποία αναγνωρίζουν κοινές βλάβες ή παθογόνα σχετιζόμενα μοριακά μοτίβα [270].

Μέσω αλληλεπιδράσεων με πρωτεΐνες CD14 και MD-2, το LPS ενεργοποιεί τον υποδοχέα TLR4 που προωθεί τη φλεγμονώδη αντίδραση [271]. Η ενεργοποίηση του TLR4 από το CD14 μεσολαβεί επίσης τη φλεγμονώδη αντίδραση σε πρωτεΐνες Aβ [272] και S100A8/A9 [273].

Ο άλλος υποδοχέας που ενεργοποιείται από το LPS, το TLR2, ενεργοποιείται επίσης από τα Αβ και τα βακτηριακά αμυλοειδή. Αυτές οι αλληλεπιδράσεις υποστηρίζουν την έννοια της μοριακής μίμησης αυτών των σωματιδίων».

Φλεγμονή του εντέρου και δυσλειτουργία του εντερικού φραγμού

Η μελέτη των Karol Kowalski, and Agata Mulak [253] με τίτλο: «Ο Άξονας Εγκεφάλου-εντέρου στην ασθένεια Alzheimer», αναλύοντας τις μελέτες των Wang C, και συνεργατών … Pistollato F, και συνεργατών [274-290] περιγράφει: «Η εντερική φλεγμονώδης διαδικασία προκαλεί τη μετανάστευση των πολυμορφοπυρηνικών κυττάρων από την κυκλοφορία στον βλεννογόνο του εντέρου ή ακόμα περισσότερο στον αυλό του εντέρου, στην περίπτωση διαταραχής της αρχιτεκτονικής του βλεννογόνου.

Η διαδικασία της εντερικής φλεγμονής μπορεί να μετρηθεί έμμεσα με την αξιολόγηση της συγκέντρωσης της καλπροτεκτίνης κοπράνων. Τα επίπεδα καλπροτεκτίνης αυξάνονται σημαντικά στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό και στον εγκέφαλο των ασθενών με AD, γεγονός που προωθεί τη συγκέντρωση του αμυλοειδούς και τη συναθροισμό με Αβ [274].

Σε μία μελέτη το αυξημένο επίπεδο καλπροτεκτίνης κοπράνων βρέθηκε σε σχεδόν 70% των ασθενών με AD, και θεωρήθηκε ότι θα μπορούσε να διαφοροποιήσει την κυκλοφορία και να συμβάλει στη νευροφλεγμονή [275].

Αντίστοιχες αλλαγές στην ακεραιότητα του εντερικού επιθηλιακού φραγμού και την ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος του εντέρου που εκφράζονται από τα αυξημένα επίπεδα καλπροτεκτίνης κοπράνων έχουν επίσης αναφερθεί σε ασθενείς με Πάρκινσον (PD) [276].

Η φλεγμονή του εντέρου και η δυσβίωση συνδέονται άμεσα με δυσλειτουργία του φράγματος του εντέρου και αυξημένη εντερική διαπερατότητα («διαρροή εντέρου») μπορεί να συμβάλει στη διαδικασία της νευροεκφύλισης [277, 278].

Το εντερικό φράγμα αποτελείται από το στρώμα βλέννας, εντερικό επιθήλιο, και lamina propria. Η διακοπή αυτού του φράγματος οδηγεί σε αυξημένη διαπερατότητα προκαλώντας μετατόπιση βακτηρίων (διαδικασία γνωστή ως ατοποβίωση) και επιβλαβών ουσιών στην κυκλοφορία του αίματος [279-281].

Ένας πολύ υψηλός αριθμός βακτηρίων που εντοπίζονται στο παχύ έντερο χωρίζεται φυσικά από τον ξενιστή από ένα παχύ, αδιαπέραστο στρώμα βλέννας. Αντίθετα, στο λεπτό έντερο η βλέννα επιτρέπει σε σωματίδια τόσο μεγάλα όσο τα βακτήρια να διεισδύσουν, αν και οι υψηλές συγκεντρώσεις αντιβακτηριακών προϊόντων εμποδίζουν τα βακτήρια να φτάσουν στην επιφάνεια των κυττάρων.

Η σύνθεση του μικροβιώματος καθορίζει τις ιδιότητες του στρώματος βλέννας που επηρεάζουν τη διαπερατότητά του [282].53 Η αφθονία των βακτηριδίων Akkermansia mucinia muciniphila βελτιώνει τη λειτουργία του φράγματος του εντέρου, μειώνει την παχυσαρκία και τη συστηματική φλεγμονή [283, 284].

Ορισμένα προβιοτικά στελέχη όπως το Lactobacillus plantarum, το E. coli Nissile και το Bifidobacterium infantis ενισχύουν την αύξηση της έκφρασης των πρωτεϊνών που σχηματίζουν τα λεγόμενα tight junctions [281]. Άλλα βακτηριακά προϊόντα και εξωτοξίνες, διαταράσσουν την επιθηλιακή ακεραιότητα των κυττάρων.

Διαφορετικά παθογόνα στελέχη E. coli, Σαλμονέλα, Shigella, Helicobacter pylori, Vibrio, ή Clostridium μεσολαβούν και προκαλούν αλλαγές στα tight junctions [281]. Η εξωτοξίνη των βακτηριοειδών fragilis διαταράσσει τα adherence junctions με την διάσπαση του μορίου πρόσφυσης των κυττάρων Ε-cadherin [282].

Εκτός από τις μεταβολές στη σύνθεση του μικροβιώματος του εντέρου, η αυξημένη ποσότητα βακτηρίων στο λεπτό έντερο επηρεάζει επίσης τη διαπερατότητα, όπως φαίνεται στη μικρή εντερική βακτηριακή υπερανάπτυξη [283].

Νευροφλεγμονή

Η Νευροφλεγμονή που εκφράζεται με την ενεργοποίηση μικρογλιάς, δραστικών αστροκυττάρων και συμπληρώματος κοντά σε αμυλοειδείς πλάκες είναι ένα γνωστό χαρακτηριστικό του AD [284]. Η αυξημένη φλεγμονώδης ανταπόκριση ανιχνεύεται επίσης στο αίμα και το εγκεφαλονωτιαίο υγρό των ασθενών με AD.60

Η φυσιολογική κάθαρση του Αβ  είναι πολύ αποτελεσματική [285]. Στα πρώτα στάδια της χαμηλής συγκέντρωσης Αβ  ενεργοποιείται η μικρογλία μέσω των CD14 και TLR προωθώντας τη φαγοκυττάρωση και την κάθαρση αμυλοειδούς.

Η διαδικασία της ολιγομεροποίησης αυξάνει σημαντικά την κατακράτηση αμυλοειδούς. Υπερβολική μικρογλοιική διέγερση και αυξημένη νευροφλεγμονώδη σηματοδότηση μέσω του παράγοντα μεταγραφής NF-κB, προφλεγμονώδεις κυτοκίνες και δραστικοί οξειδωτικοί και νιτροζικοί (ROS/RNS) στρεσογόνοι παράγοντες οδηγούν σε κυτταρικό θάνατο νευρικά κύτταρα και κύτταρα γλοιας [286].

Μια άλλη συνέπεια της νευροφλεγμονής είναι η μείωση της ρύθμισης του ενεργοποίησης του υποδοχέα που εκφράζεται στα μυελοειδή κύτταρα 2, γεγονός που μειώνει περαιτέρω τη φαγοκυττάρωση που οδηγεί στη συσσώρευση Αβ [287]».

Επισκόπηση των Φυτοχημικών στην AD

Η ανασκόπηση της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Bharath Kumar Velmurugan και συνεργάτες [291] με τίτλο: «Ο νευροπροστατευτικός ρόλος των φυτοχημικών», αναλύοντας τις μελέτες των Somani, S.J., και συνεργατών … Si, H.; Liu, D. [292-298] περιγράφει: «Σήμερα, υπάρχει επιτακτική ανάγκη για καθημερινή κατανάλωση φρούτων και λαχανικών, επειδή είναι γεμάτα φυτοχημικά [292]. Τα φυτοχημικά βρίσκονται φυσικά και έχουν αποδειχθεί ότι έχουν προστατευτική δράση κατά του οξειδωτικού στρες και της νευροφλεγμονής, τα οποία είναι σημαντικά χαρακτηριστικά γνωρίσματα των νευροεκφυλιστικών παθήσεων (NDs) [293].

Τα κοινά φυτοχημικά που συναντάμε στην καθημερινή μας ζωή είναι η κουρκουμίνη, η quercetin, το δικιουλφίδιο, τα φλαβονοειδή και η επιγαλοκατεχίνη-3-(EGCG). Τα Φυτοχημικά επάγουν το ανοσοποιητικό σύστημα, μειώνουν τις συσσωματώσεις των αιμοπεταλίων και ρυθμίζουν το μεταβολισμό των ορμονών [294].

Μια ομάδα ερευνητών πρότεινε ότι η μεγαλύτερη κατανάλωση μεσογειακής διατροφής που περιέχει ελαιόλαδο έχει ως αποτέλεσμα σημαντική βελτίωση της κατάστασης της υγείας, όπως φαίνεται από τη σημαντική μείωση της συνολικής θνησιμότητας (13%) σε ασθενείς με PD και AD [295].

Σωρευτικά στοιχεία έχουν δείξει ότι τα φυτοχημικά ως nutraceuticals μπορούν να ανακουφίσουν την κατάσταση των NDs, αλλά ο υποκείμενος μηχανισμός είναι εντελώς άγνωστος. Μια μελέτη έχει υποστηρίξει ότι τα φυτοχημικά βελτιώνουν την κατάσταση με την αντιοξειδωτική και ριζική ικανότητα καθαρισμού τους [296].

Οι κυτταρικοί στόχοι των φυτοχημικών δεν είναι γνωστοί, αλλά εικάζεται ότι αυτές οι ενώσεις δεν μπορούν να εκτελέσουν τη λειτουργία τους μόνο ρυθμίζοντας το μεταβολισμό των ενζύμων και την έκφραση γονιδίων, και μπορεί να ενεργοποιούν τις οδούς απόκρισης στρες που τα κύτταρα θα χρησιμοποιήσουν ως ασπίδα [297].

 Μια άλλη υπόθεση είναι ότι τα φυτοχημικά δρουν ως μόρια προσκόλλησης (ligand), όπου συνδέονται σε συγκεκριμένους υποδοχείς στις κυτταρικές μεμβράνες ή στους πυρήνες, συμμετέχοντας στη συνέχεια σε μια καθοδική (downstream) οδό μεταγωγής σημάτων και εκθέτοντας την αντιοξειδωτική τους δράση [298].

Nutraceuticals (Αντιοξειδωτικά και Φυτοχημικές Ενώσεις) για την Διαχείριση Νευροεκφυλιστικών Παθήσεων (NDs)

Οι συντάκτες της μελέτης ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας G. P. Poornimai Abirami και συνεργάτες με τίτλο «Έλεγχος της αντιδραστικής νευροβλάστωσης, νευροπλαστικότητας και οι Φυτοχημικές Ενώσεις για την αποτελεσματική διαχείριση της διαταραχής του φάσματος του αυτισμού» (299) αναλύοντας της μελέτες των Fujiwara, T., και συνεργατών και Alanazi, A. S. [300, 301]περιγράφουν: «Τα nutraceuticals αποτελούν μέρος μιας σύγχρονης, επιστημονικής και ιατρικής προσπάθειας για τη διευκόλυνση της αναγέννησης ή της πρόληψης, της διαχείρισης και της θεραπείας των ασθενειών μέσω της εφαρμογής συμπληρωμάτων διατροφής και διατροφής με ρυθμιζόμενο τρόπο.

Σύμφωνα με το Ίδρυμα Καινοτομίας στην Ιατρική (FIM) των ΗΠΑ, οποιαδήποτε βρώσιμη ουσία ή συστατικό τροφίμων που εξασφαλίζει ιατρικά οφέλη ή οφέλη για την υγεία μπορεί να θεωρηθεί ως nutraceuticals.

Τα Nutraceuticals περιλαμβάνουν προϊόντα ή τροποποιημένα παραδοσιακά τρόφιμα με συμπλήρωμα διατροφής βιταμινών, ανόργανων συστατικών, αμινοξέων, φυτικών παραγώγων, και προβιοτικά μικρόβια που φαίνεται ότι έχουν ευεργετικές επιδράσεις στην υγειονομική περίθαλψη και τα ιατρικά συστήματα [300, 301].

Ποιο είναι το Νευροπροστατευτικό Δυναμικό των Φυτοχημικών στις Νευροεκφυλιστικές Παθήσεις (ND)  και στην AD;

Ποια είναι η Νευροπροστατευτική Επίδραση των Κατεχινών από Εκχυλίσματα Τσαγιού (Epigallocatechin-3-Galate) στις Νευροεκφυλιστικές Παθήσεις (ND) και στην AD;

Η ανασκόπηση της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Bharath Kumar Velmurugan και συνεργάτες [291] με τίτλο: «Ο νευροπροστατευτικός ρόλος των φυτοχημικών», αναλύοντας τις μελέτες των Pervin, M., και συνεργατών … Henkel, J.S., και συνεργατών [302-322] περιγράφει: «Η πιο ευρέως πολυφαινόλη στα φύλλα τσαγιού είναι η επιγαλοκατεχίνη-3-galate (EGCG) και τις τελευταίες δεκαετίες, έχει τραβήξει την προσοχή της επιστημονικής κοινότητας λόγω των δυνατοτήτων της στην καθυστέρηση του εκφυλισμού των νευρώνων. Η συχνότητα εμφάνισης των NDs συσχετίζεται αντιστρόφως με την κατανάλωση τσαγιού [302].

Πολλές ερευνητικές μελέτες έχουν διεξαχθεί σε μοντέλα AD όπου χορηγήθηκε το EGCG. Σε μία από αυτές τις μελέτες, ένα φάρμακο που ονομάζεται D-gal χορηγήθηκε σε μοντέλα AD και μείωσε δραστικά τις αμυλοειδείς πλάκες [303–305].

Μια άλλη ερευνητική ομάδα έχει προτείνει ότι με τη χορήγηση EGCG, οι μειώθηκαν τα επίπεδα των β- και γ-secretases παράλληλα με την αναστολή ERK και NF-κΒ,  εμποδίζοντας έτσι το θάνατο των νευρικών κυττάρων [306].

Μια άλλη μελέτη πρότεινε ότι με τη χορήγηση EGCG, οι αμυλοειδούς πλάκες μειώθηκαν λόγω διάσπασης του APP από α-secretase [307].

Στην περίπτωση της PD, μια μελέτη έχει προτείνει ότι οι ενήλικες που είχαν τρία ή περισσότερα φλιτζάνια τσάι αντιμετωπίζουν μειωμένο κίνδυνο ανάπτυξης PD. Διαπίστωσε επίσης ότι το σύστημα καθαρισμού ελεύθερων ριζών που ενισχύεται με την αύξηση της γλουταθειόνης, η οποία με τη σειρά της ενεργοποιεί τον πυρινικό παράγοντα μεταγραφής CREB και το Bcl-2, γεγονός που οδηγεί σε θετικές εκδηλώσεις [308].

Από την άλλη, η δράση του EGCG εξαρτάται από τη συγκέντρωση. Χαμηλές συγκεντρώσεις EGCG ασκούν νευροπροστασία, ενώ οι υψηλές συγκεντρώσεις του EGCG τείνουν να έχουν αντι-πολλαπλασιαστικές επιδράσεις και να εμποδίζουν την αγγειογένεση. [309].

Η EGCG είναι ένα σημαντικό μέλος της οικογένειας κατεχινών με ένα δαχτυλίδι 3,4,5 τριυδροξυ-Β, λόγω του οποίου παρουσιάζει αντιοξειδωτικά αποτελέσματα και ανάγει τις ελεύθερες ρίζες [310]. Η οδός μέσω της οποίας το EGCG παρουσιάζει αντιοξειδωτικές ιδιότητες είναι το σύστημα Nrf2/ARE [311]. Σε μία μελέτη, έχει διαπιστωθεί ότι ενεργοποιεί δύο ένζυμα καθαρισμού των ελευθέρων ριζών, την SOD και καταλάση [310, 312].

Ο λόγος για τον οποίο η EGCG προσφέρει μια πολλά υποσχόμενη λύση είναι λόγω της ικανότητάς της να διασχίσει τον εγκεφαλονωτιαίο φραγμό (BBB) και φυσικά οι μεταλλικές χηλικές ιδιότητες. Έχει παρατηρηθεί σε μία μελέτη ότι η EGCG αποτρέπει την σίδηρο-εξαρτώμενη-συσσωμάτωση της πρωτεΐνης α-synuclein και αποκαθιστά υς ντοπαμινεργικούς (DA) νευρώνες [313]. Μετά τη διεξαγωγή πολλών κλινικών μελετών, έχει αποδειχθεί ότι σε υψηλές συγκεντρώσεις αναστέλλει το κυτοχρώμιο p450 και είναι υπεύθυνο για την υπεροξείδωση των λιπιδίων in vitro καθώς και in vivo [314, 315].

 Σε χαμηλές συγκεντρώσεις, αποτρέπει την οξείδωση ενώ σε υψηλότερες συγκεντρώσεις παρουσιάζει προ-οξειδωτικές ιδιότητες [316].

Στα κύτταρα SH-SY5Y, το EGCG παρουσιάζει νευροπροστασία παίζοντας κρίσιμο ρόλο στην ενδοκυτταρική οδό σηματοδότησης της πρωτεϊνικής κινάσης C (PKC) και παρατηρείται ότι οι αναστολείς PKC συμμετέχουν στον τρόπο νευροπροστασίας από το EGCG.

Η EGCG αναστέλλει τη νευροτοξίνη 6-υδροξυντοπαμίνη (6-OHDA) ενεργοποιώντας τη φωσφορυλίωση της πρωτεϊνικής κινάσης C (PKC) [309]. Δεν ενεργοποιούνται μόνο η οδός σηματοδότησης PKC, αλλά και άλλες οδοί όπως το PI3k/Akt, το MAPK και οι οδοί που ρυθμίζουν την εισροή ασβεστίου [317, 318].

Σε μία μελέτη, έχει παρατηρηθεί ότι η EGCG δεν φωσφορυλιώνει τα ERK1/ERK2, αλλά συμμετέχει σε μείωση των επιπέδων ERK1/2 που προκαλούνται λόγω οξειδωτικού στρες [319].

Υπάρχει στενή σχέση μεταξύ φλεγμονής και νευροεκφυλιστικών ασθενειών και η EGCG μειώνει τη φλεγμονή μειώνοντας την έκφραση φλεγμονωδών μορίων σε IL1 , TNF και TGB [320, 321].

Ωστόσο, παρατηρήθηκαν αντιφατικά αποτελέσματα όταν χορηγήθηκαν υψηλές συγκεντρώσεις EGCG.

Σε υψηλότερες συγκεντρώσεις, αυξάνει την έκφραση των φλεγμονωδών μορίων TNF και IL6 σε σύγκριση με μια χαμηλότερη δόση στην οποία προσφέρει νευροπροστασία.

Ο ακριβής μηχανισμός για το πώς το EGCG ασκεί αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες έτσι είναι ακόμα άγνωστος [322].

Η μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Kazuki Ide, και συνεργατών [323] με τίτλο: «Επιδράσεις των Κατεχινών του τσαγιού στη νόσο του Alzheimer: Πρόσφατες ενημερώσεις και προοπτικές», περιγράφει: «Η τρέχουσα αναθεώρηση εισάγει στην παθοφυσιολογία της AD και συνοψίζει τις πρόσφατες μελέτες και προοπτικές σχετικά με τις επιπτώσεις των κατεχινών στην AD με βάση αυτό που είναι γνωστό από τους μοριακούς μηχανισμούς που εμπλέκονται, την έρευνα που έχει ολοκληρωθεί μέχρι σήμερα και την μετά-ανάλυση κλινικών μελετών παρατήρησης.

Όπως συνοψίζεται σε αυτό το άρθρο, καθώς και τις λειτουργικές επιδράσεις της θεραπείας με κατεχίνη στη γνωστική λειτουργία, πειραματικές μελέτες έχουν αποκαλύψει διάφορους υποτιθέμενους μηχανισμούς που διέπουν τα αποτελέσματα [323].

H μετά-ανάλυση κλινικών μελετών παρατήρησης αποκάλυψε μια δοσοεξαρτώμενη συσχέτιση, μετά τη συγκέντρωση των αποτελεσμάτων των >45.000 ατόμων [323].

Αυτή η δοσοεξαρτώμενη συσχέτιση μπορεί να υποστηρίξει εύρωστα τις θετικές επιδράσεις στον άνθρωπο. Ωστόσο, τα αποτελέσματα των παρεμβατικών μελετών είναι ασαφή. Τρεις από τις τέσσερις μελέτες έδειξαν θετικά αποτελέσματα βάση συμπλήρωμα διατροφής. Ωστόσο, το μέγεθος του δείγματος αυτών των μελετών ήταν σχετικά μικρό (<100 άτομα) και τα αποτελέσματα των τυχαιοποιημένων μελετών δεν ήταν συνεπή.

Αυτή η ασυνέπεια μπορεί να προκύψει από διαφορές στο σχεδιασμό και τις ρυθμίσεις της μελέτης. Απαιτείται πρόσθετη έρευνα για την επιβεβαίωση των επιπτώσεων.

Παρ ‘όλα αυτά, μια μελέτη που δεν έδειξε καμία βελτίωση στη γνωστική λειτουργία αποκάλυψε αλλαγές σε ένα δείκτη του οξειδωτικού στρες, υποδεικνύοντας ότι η πρόσληψη τσαγιού έχει κάποιο όφελος για την υγεία μεταξύ των ατόμων με γνωστική δυσλειτουργία. Ως εκ τούτου, η διεξαγωγή πρόσθετων μελετών είναι δικαιολογημένη.

Οι συντάκτες της μελέτης ανασκόπησης Kazuki Ide, και συνεργάτες [323] καταλήσουν:

«Εν ολίγοις, έχουν διεξαχθεί διάφορες μελέτες μέχρι σήμερα, και θα συνεχίσουν να διεξάγονται, για να εξεταστούν τις επιπτώσεις των κατεχινών στην AD.

Αρκετά αποτελέσματα δείχνουν ότι οι κατεχίνες έχουν πολλά υποσχόμενες θεραπευτικές δυνατότητες, οι οποίες μπορούν να συμβάλουν στη βελτίωση της ποιότητας ζωής των πληθυσμών που γηράσκουν».

Ποια είναι η Νευροπροστατευτική Επίδραση της Κουρκουμίνης στις Νευροεκφυλιστικές Παθήσεις (ND) και στην AD;

Η ανασκόπηση της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Bharath Kumar Velmurugan και συνεργάτες [291] με τίτλο: «Ο νευροπροστατευτικός ρόλος των φυτοχημικών», αναλύοντας τις μελέτες των Nam, S.M. και συνεργατών … Anastacio, J.R., και συνεργατών [323-340] περιγράφει: «Η κουρκουμίνη είναι ένα από τα σημαντικά συστατικά του κουρκουμά, ο οποίος κατέχει εξέχουσα θέση μεταξύ των ινδικών μπαχαρικών. Η κουρκουμίνη έχει διάφορες φαρμακευτικές ιδιότητες και ως εκ τούτου χρησιμοποιείται στη θεραπεία του διαβήτη, των χολικών διαταραχών, του βήχα και των ηπατικών διαταραχών [324–327].

Ένας από τους μηχανισμούς που έχει προταθεί για την κουρκουμίνη είναι ότι έχει την ικανότητα να συνδεθεί με τις αμυλοειδείς πλάκες αναστέλλοντας τον πυρηνικό παράγοντα μεταγραφής NF-κΒ  μειώνοντας έτσι την παθογένεση της AD. [324].

Αυτό ελέγχθηκε σε ένα πείραμα στο οποίο ελέγχθηκαν περίπου 214 ενώσεις με αντιοξειδωτικές ιδιότητες και διαπιστώθηκε ότι η κουρκουμίνη έχει την υψηλότερη συγγένεια προς τις αμυλοειδείς πλάκες [328].

Οι γνωστικές διαταραχές βελτιώθηκαν σε γερασμένα ποντίκια λόγω της αύξησης των επιπέδων CREB και BDNF που προκλήθηκε από τη χορήγηση της κουρκουμίνης [66].

Έχει επίσης αποδειχθεί ότι η κουρκουμίνη βοηθά στην αναγέννηση των νευρώνων ενεργοποιώντας τις οδούς σηματοδότησης Trk/PI3K επάγοντας τα επίπεδα BDNF σε ένα μοντέλο PD (Parkinson Disease) [329]. Η κουρκουμίνη πιστεύεται ότι λειτουργεί μειώνοντας τα επίπεδα του TNF-α  και caspase και ταυτόχρονα αυξάνοντας τα επίπεδα του BDNF [324, 330].

Σε πρόσφατες μελέτες, έχουν με νανοσωματίδια κουρκουμίνης παρατηρήθηκε καλύτερη κατάσταση της γνωστικής δυσλειτουργίας με την ανάκτηση των επιπέδων BDNF μέσω των οδών σηματοδότησης Akt/GSK-3 [331]. Η κουρκουμίνη προσφέρει ένα πολλά υποσχόμενο ασφαλές και φθηνό προληπτικό μέτρο για τη ND, επειδή δρα σε διάφορες μοριακές πτυχές αυτών των ασθενειών.

Η τρέχουσα έρευνα επικεντρώνεται στην εύρεση παραγώγων κουρκουμίνης που θα έχουν περισσότερες λιπόφιλες ιδιότητες για να τους βοηθήσουν να διασχίσουν τον BBB και θα έχουν μεγαλύτερη συγγένεια για τις αμυλοειδείς πλάκες [332].

Πρόσφατες έρευνες έχουν επίσης δείξει ότι η κουρκουμίνη μείωσε το σχηματισμό αμυλοειδούς in vivo και σε κυτταρικές καλλιέργειες [333]. Σε μία μελέτη που διεξήχθη από Zhang και συνεργάτες, αποδείχθηκε ότι η κουρκουμίνη όχι μόνο διαταράσσει τα επίπεδα Α, αλλά εμποδίζει επίσης την ωρίμανση της αμυλοειδούς- πρόδρομης πρωτεΐνης (APP) στους νευρώνες του ποντικιού [334].

Ο μηχανισμός μέσω του οποίου η κουρκουμίνη προστατεύει από τις πλάκες Α είναι με αναστολή του NF-κΒ. Όχι μόνο η κουρκουμίνη είναι ενεργή κατά της AD, αλλά η κουρκουμίνη είναι επίσης σε θέση να προστατεύσει από το PD με την αποσταθεροποίηση της πρωτεΐνης -συνουκλίνης [330].

Η φλεγμονή επιδεινώνει την περίπτωση σε περίπτωση NDs και η κουρκουμίνη τείνει να μειώσει την έκφραση της IL-6 και του TNF-α. Έχει διαπιστωθεί ότι τα μακροφάγα του εγκεφάλου χάνουν την λειτουργικότητά τους στην AD και δεν μπορούν να φαγοκυττάρουν σωστά [335].

Έχει βρεθεί ότι η κουρκουμίνη αποκαθιστά τη φαγοκυττάρωση και ήταν σε θέση να καθαρίσει τις αμυλοειδείς πλάκες στη μικρογλιακή κυτταρική γραμμή N9 [336].

Σε ερευνητικές μελέτες, έχει διαπιστωθεί ότι οι αμυλοειδείς πλάκες σε ασθενείς με AD περιέχουν σίδηρο και η παρουσία τους είναι επίσης υπεύθυνη για τη δημιουργία προηγμένων τελικών προϊόντων γλυκίωσης (AGES), ελεύθερων ριζών, οξείδωσης πρωτεϊνών και DNA, υπεροξείδωσης των λιπιδίων κ.λπ.

Τα μοντέλα PD μπορούν να παραχθούν από 6-OHDA και 1-μεθυλο-4-φαινυλ-1,2,3,6-τετραϋδροπυριδίνη (MPTP) και η κουρκουμίνη ανακουφίζει τις συνθήκες σε αυτά τα μοντέλα με αναστολή των ROS [329,337]. Θεωρείται ότι η κουρκουμίνη αναστέλλει την οδό JNK στη νευροτοξικότητα που προκαλείται από το MPTP και το MPP σε ζωικά μοντέλα [338].

Η επίδραση της κουρκουμίνης έχει μελετηθεί σε μοντέλα μυγών φρούτων και έχει αποδειχθεί ότι η κουρκουμίνη βελτιώνει τη διάρκεια ζωής και τη μετακίνηση σε διαφορετικά μοντέλα μυγών φρούτων AD [339].

Ένα από τα κύρια προβλήματα που συνδέονται με την κουρκουμίνη είναι η κακή βιοδιαθεσιμότητά της, η οποία θα μπορούσε να αντιμετωπιστεί με την αλλαγή της χημικής δομής της κουρκουμίνης ή με σύζευξη της κουρκουμίνης με λιπόφιλες ενώσεις [340].

Η μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους P. Hemachandra Reddya και συνεργάτες [341] με τίτλο: «Προστατευτικές επιδράσεις του μπαχαρικού της ινδικής κουρκουμίνης κατά του αμυλοειδούς- στη νόσο του Alzheimer», καταλήγουν:

«Με βάση θετικά και ευεργετικά ευρήματα από κυτταρικά και ζωικά μοντέλα, αρκετές ομάδες διεξήγαγαν κλινικές μελέτες σε ανθρώπους που χρησιμοποιούν κουρκουμίνη και τα παράγωγά της.

Οι μελέτες αυτές έχουν παράσχει αδιάσειστα στοιχεία που δείχνουν ότι η κουρκουμίνη έχει ευεργετικά αποτελέσματα σε μελέτες σε ανθρώπους.

Απαιτούνται περαιτέρω κλινικές μελέτες σε ανθρώπους για να επιβεβαιωθούν οι ευεργετικές επιδράσεις της κουρκουμίνης σε ανθρώπους με AD και σε άτομα με ήπια γνωστική δυσλειτουργία».

Ποια είναι η Νευροπροστατευτική Επίδραση της Ρεσβερατρόλης στις Νευροεκφυλιστικές Παθήσεις (ND) και στην AD;

Η ανασκόπηση της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Bharath Kumar Velmurugan και συνεργάτες [291] με τίτλο: «Ο νευροπροστατευτικός ρόλος των φυτοχημικών», αναλύοντας τις μελέτες των Anastacio, J.R., και συνεργατών … Zhang, F., και συνεργατών [342-356] περιγράφει: «

Η ρεσβερατρόλη είναι μια φαινολική ένωση που βρίσκεται στα σταφύλια, τα φιστίκια, το κρασί και το τσάι. Ονομάζεται μόριο «θαύμα»  επειδή παρουσιάζει αντιοξειδωτικές και αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες σε σχέση με τις ND [342].

Διάφορα γνωστικά ελαττώματα που προκλήθηκαν σε μοντέλα αρουραίων αντιστράφηκαν μετά την χορήγηση της ρεσβερατρόλης αναστέλλοντας τα επίπεδα TNF-α  και IL-1 και αυξάνοντας τα επίπεδα BDNF στον ιππόκαμπο [342].

Περαιτέρω μελέτες έδειξαν ότι η ρεσβερατρόλη αυξάνει τα επίπεδα IL-10 που προάγει την αντι-φλεγμονώδη δράση αναστέλλοντας τα επίπεδα του TNF-α  και του NF-κΒ.  Οι οδοί ERK1-2/CREB σηματοδότησης ενεργοποιήθηκαν, οι οποίοι προωθούν την επιβίωση των νευρώνων με την αύξηση της έκκρισης των επιπέδων του νευροτροφικού παράγοντα BDNF και GDNF μετά τη χορήγηση της ρεσβερατρόλης [342, 343].

Κατά τη διάρκεια της ND, τα γλοιώδη κύτταρα ενεργοποιούνται απελευθερώνοντας φλεγμονώδεις κυτοκίνες και διάφορα νευροτοξικά μόρια όπως το μονοξείδιο του αζώτου, το υπεροξείδιο, κ.λπ. Η ρεσβερατρόλη προσδίδει νευροπροστασία καταστέλλοντας την ενεργοποίηση των γλοιιακών κυττάρων [344].

Σε μία μελέτη, έχει διαπιστωθεί ότι στο μοντέλο που παρασκευάζεται με τη χορήγηση στρεπτοζοτοκίνης, η ρεσβερατρόλη επιτυγχάνει την αποκατάσταση των γνωστικών λειτουργιών [345]. Η ρεσβερατρόλη έχει βρεθεί να έχει ένα ρόλο στην αποσταθεροποίηση των πλακών και εμποδίζει το σχηματισμό τους [346].

Σε μια πρόσφατη μελέτη, παρατηρήθηκε ότι η ρεσβερατρόλη αποτρέπει τη νευροτοξικότητα που προκαλείται από το 6-OHDA με την ενεργοποίηση του SIRT-1 το οποίο χάθηκε παρουσία αναστολέα του SIRT1, δηλαδή, της σιρτινόλης [347, 348].

Η ρεσβερατρόλη εμφανίζει νευροπροστατευτικές επιδράσεις σε κυτταρικά μοντέλα PD που προκαλούνται από ροτενόνη μέσω της ενεργοποίησης της οδού AMPK-SIRT1-autophagy [349]. Οι αντιφλεγμονώδεις και αντιοξειδωτικές ιδιότητες της ρεσβερατρόλης έχουν μελετηθεί διεξοδικά από τα τελευταία χρόνια [350–352], αλλά πρόσφατα η ενεργοποίηση του SIRT-1 και των vitagenes από τη ρεσβερατρόλη έχει ιδιαίτερο ενδιαφέρον και παρουσιάζει πολύ μεγάλη ερευνητική δραστηριότητα [353].

Μια μελέτη έχει δείξει ότι η ρεσβερατρόλη λειτουργεί με τον ίδιο τρόπο όπως ο περιορισμός θερμίδων λειτουργώντας στην αύξηση της μακροζωίας [354]. Ο μοριακός μηχανισμός της ρεσβερατρόλης είναι με από-ακετυλίωση του PGC-1 και ενεργοποίηση της PPAR [100]. Η ενεργοποίηση της PPAR οδηγεί στην ενεργοποίηση του γονιδίου της καταλάσης μέσω της οδού PI3K/Nrf/keap [355]. Η ρεσβερατρόλη προσφέρει νευροπροστατευτικές επιδράσεις με την πρόκληση μιτοχονδριακής βιογένεσης με την ενεργοποίηση του AMPK [348].

Οι ελεύθερες ρίζες οξυγόνου προσδιορίζονται ως μία από τις κύριες αιτίες της νευροεκφύλισης, η οποία προκαλείται στην NADPH οξειδάση και τη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία [356].

Όλες αυτές οι μελέτες αποδεικνύουν ότι η ρεσβερατρόλη προσφέρει μια πολλά υποσχόμενη λύση για NDs

Οι συντάκτες της μελέτης ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Malavvika Kulashekar και συνεργάτες [357] με τίτλο: «Το Δυναμικό της ρεσβερατρόλης στην συμπληρωματική διαχείριση των καρδιαγγειακών παθήσεων, παχυσαρκίας, διαβήτη, νόσου Alzheimer, και στον καρκίνο», καταλήγουν:

«Για να διερευνηθεί η ασφάλεια και η ανεκτικότητα της ρεσβερατρόλης σε ασθενείς με AD, μια δοκιμή φάσης ΙΙ ανέλυσε τους βιοδείκτες AD και άλλα κλινικά τελικά σημεία σε ανθρώπους συμμετέχοντες με ήπια έως μέτρια AD που έλαβαν θεραπεία για 52 εβδομάδες με αυξανόμενες δόσεις ρεσβερατρόλης. Σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, η ρεσβερατρόλη φάνηκε να σταθεροποιεί τη μείωση του εγκεφαλονωτιατιού υγρού (ΚΠΣ) και των επιπέδων του Aβ40 στο πλάσμα που αναμένεται να αυξάνουν με την προώθηση της άνοιας.

Επίσης, σε ασθενείς με AD που έχει επιβεβαιωθεί με βιοδείκτες (δηλ. CSF Aβ42 levels lower than 600 ng/mL at the start), η ρεσβερατρόλη σταθεροποίησε αυτά τα επίπεδα

Η ρεσβερατρόλη επίσης αμβλύνει και μειώνει την AD κατά τη διάρκεια μελέτης περιόδου 52 εβδομάδων  σύμφωνα με την αξιολόγηση των αποτελεσμάτων Cooperative Study Activities of Daily Living scores.

Επιπλέον, η ομάδα ρεσβερατρόλης έδειξε μείωση του όγκου του εγκεφάλου (εκτός από CSF, the brainstem, and the cerebellum) και μια αύξηση του όγκου της κοιλίας, γεγονός που υποδηλώνει ότι η ρεσβερατρόλη ασκεί ισχυρές αντιφλεγμονώδεις ενέργειες που οδηγούν σε μειωμένο οίδημα του εγκεφάλου.

Τα ευρήματα αυτά ήταν πιο έντονα σε μια υποομάδα ασθενών που ήταν φορείς γονιδίων apolipoproteinε4.

Αν και η ερμηνεία αυτών των αποτελεσμάτων παραμένει ασαφής, όλες οι δόσεις ρεσβερατρόλης ήταν ασφαλείς και καλά ανεκτές, με τις πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες να είναι ναυτία και διάρροια.

Τα ευρήματα αυτά απαιτούν περισσότερη έρευνα για το πώς η φαρμακολογία και η χορήγηση της ρεσβερατρόλης μπορεί να τροποποιηθεί για να βελτιώσει τις επιπτώσεις της AD στον άνθρωπο».

Ποια είναι η Νευροπροστατευτική Επίδραση των Φλαβονοειδών, Σχετιζόμενη με την Ηλικιακή Γνωστική Παρακμή και την Νευροεκφύλιση;

Η ανασκόπηση της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Emma Flanagan και συνεργάτες [358] με τίτλο: «Αντίκτυπος των φλαβονοειδών στους κυτταρικούς και μοριακούς μηχανισμούς που διέπουν τη γνωστική παρακμή που σχετίζεται με την ηλικία και τη νευροεκφύλιση, αναλύοντας τις μελέτες των Dixon RA, και συνεργατών … Prince M, και συνεργατών [359-392] περιγράφει: «Ακόμη και ελλείψει παθολογικής νευροεκφύλισης, η γνωστική παρακμή που σχετίζεται με την ηλικία έχει καταδειχθεί με συνέπεια σε μελέτες στις οποίες εμπλέκονται τόσο τα ζώα όσο και οι άνθρωποι.

Οι μεταβολές της γνωστικής λειτουργίας φαίνεται να συμβαίνουν κυρίως σε τομείς που σχετίζονται με την αποθήκευση νεοαποκτηθέντων πληροφοριών, συμπεριλαμβανομένης της βραχυπρόθεσμης μνήμης [359], της μνήμης εργασίας και της εκτελεστικής λειτουργίας [360].

Ο συνολικός μειωμένος κίνδυνος γνωστικής παρακμής που έχει παρατηρηθεί με υψηλότερες προσλήψεις φρούτων και λαχανικών είναι πιθανό να οφείλεται σε υψηλότερη πρόσληψη διαφόρων φλαβονοειδών όπως λυκοπένιο, σουλφοραφάνη, κερσετίνη  κ.α. [361].

Σε μεσήλικες ενήλικες η υψηλότερη συνολική πρόσληψη φλαβονοειδών έχει συσχετιστεί με καλύτερη πρόσφατη μνήμη και γλωσσική απόδοση [362], και μεγαλύτερη γνωστική απόδοση κατά την έναρξη με λιγότερη μείωση κατά την παρακολούθηση σε ηλικιωμένους [363].

Τα ευρήματα αυτά ενθάρρυναν την περαιτέρω διερεύνηση συγκεκριμένων φλαβονοειδών, των πιθανών οφελών τους για την υγεία και των μηχανισμών με τους οποίους θα μπορούσαν να ασκήσουν αυτές τις επιδράσεις.

Τα μούρα έχουν λάβει ιδιαίτερη προσοχή για την πρόληψη της σχετιζόμενης με την ηλικία γνωστικής παρακμής λόγω των σημαντικά υψηλών συγκεντρώσεων φλαβονοειδών. Τα βατόμουρα είναι ιδιαίτερα πλούσια σε φλαβονοειδή, η πιο διαδεδομένη είναι ανθοκυανιδίνες (delphinidin, cyanidin, πετουνιδίνη, πεονιδνική και μαλβιδίνη), φλαβανόλες (κατεχίνη, επιατετσίνη, προκυανιδίνες Τύπου Β) και φλαβονόλες (quercetin και μυρικετίνη) [364].

Σε μοντέλα μνήμης σε τρωκτικά, τα συμπληρώματα βατόμουρων έχουν αποδειχθεί για να βελτιώσουν τη χωρική μνήμη [365], τη μνήμη αναγνώρισης αντικειμένων [366] και την ανασταλτική εκμάθηση κλιματισμού φόβου [367]. Το βατόμουρο φαίνεται να έχει μια έντονη επίδραση στη βραχυπρόθεσμη μνήμη [368] και έχει αποδειχθεί επίσης για να βελτιώσει τη μακροπρόθεσμη μνήμη αναφοράς μετά από 8 εβδομάδες των συμπληρωμάτων στους ηλικιωμένους αρουραίους [365, 369].

Όσον αφορά τις μελέτες στις οποίες συμμετείχαν άνθρωποι, μια μακροπρόθεσμη προοπτική μελέτη των νευρολογικά υγιών ηλικιωμένων ενηλίκων παρατήρησε ότι, η μεγαλύτερη πρόσληψη ανθοκυανιδιδίνων σχετίζεται με ένα βραδύτερο ρυθμό γνωστικής παρακμής και συσχετίστηκε με καθυστέρηση 2,5 ετών στην έναρξη των ελλειμμάτων [370].

Εκτός από τα μούρα, μελέτες σε ζώα που αφορούν φλαβανόλες από κακάο και τσάι παρέχουν θετικές αποδείξεις ότι αυτά τα φλαβονοειδή θα μπορούσαν επίσης να προστατεύσουν από τη γνωστική παρακμή [371, 372].

Όσον αφορά την παθολογική γνωστική εξασθένηση, περίπου το 60 έως 80% των περιπτώσεων άνοιας οφείλονται σε AD [373], επηρεάζοντας πάνω από 25 εκατομμύρια ανθρώπους παγκοσμίως [374]. Η AD διαγιγνώσκεται με βάση ένα συνδυασμό κλινικού ιστορικού, που συχνά παρέχεται από ένα στενό μέλος της οικογένειας, και απόδοσης σε νευροψυχολογικές δοκιμές με ιδιαίτερη έμφαση στην απόδοση της βραχυπρόθεσμης μνήμης.

Η ήπια γνωστική δυσλειτουργία (MCI) χαρακτηρίζεται από γνωστική δυσλειτουργία ελλείψει σημαντικής διαταραχής της καθημερινής λειτουργίας [375], και τα άτομα που διαγιγνώσκονται με MCI έχουν αυξημένο κίνδυνο να προχωρήσουν σε AD [376, 377].

Αρκετές επιδημιολογικές μελέτες έχουν διερευνήσει τις συσχετίσεις μεταξύ της υψηλότερης πρόσληψης διαιτητικών φλαβονοειδών και πιθανών νευροπροστατευτικών επιδράσεων στο πλαίσιο της άνοιας.

Για παράδειγμα, η υψηλότερη πρόσληψη τροφίμων πλούσιων σε φλαβονοειδή συσχετίστηκε με σημαντικά χαμηλότερο κίνδυνο άνοιας σε μια μεγάλη ομάδα ηλικιωμένων ενηλίκων ηλικίας 65 ετών και άνω [378].

Οι γονιδιακές μεταλλάξεις στην κωδικοποίηση της αμυλοειδούς πρόδρομης πρωτεΐνης (APP) ή της πρεσενιλίνης (PS1 και PS2) [379], και πιο πρόσφατα του γονιδίου APOE με τη μετάλλαξη αλληλόμορφου E4, έχουν προσδιοριστεί ως σημαντικοί δείκτες πρόβλεψης γενετικής ευαισθησίας για AD [380], με πάνω από το 60% των ατόμων που επηρεάζονται από την AD να μεταφέρουν την παραλλαγή APOE4 σε σύγκριση με πολύ χαμηλότερο επιπολασμό 25-27% στον γενικό πληθυσμό.

Ο γονότυπος APOE4 συνδέεται με ταχύτερη γνωστική παρακμή [381] και φτωχότερες επιδόσεις ακόμη και σε νευρολογικά υγιείς φορείς [382]. Ο γονότυπος APOE4 συνδέεται επίσης με μια πρώιμη ηλικία εμφάνισης της νόσου [28] και υψηλότερο ποσοστό μετατροπής σε AD σε άτομα που διαγνώστηκαν με MCI [383].

Ιδιαίτερης σημασίας είναι τα αναδυόμενα στοιχεία που υποδηλώνουν ότι η επίδραση του γονότυπου APOE4 μπορεί να τροποποιηθεί με την ευεργετική επίδραση των φλαβονοειδών στη γνωστική λειτουργία και τον επιπολασμό της AD.

Για παράδειγμα, η μεγαλύτερη κατανάλωση φρούτων και λαχανικών πλούσιων σε φλαβονοειδή συσχετίστηκε με μειωμένο κίνδυνο άνοιας, ιδίως μεταξύ των μη φορέων APOE4 στη μελέτη κοόρτης τριών πόλεων [361].

Επίσης, στο σχέδιο Kame, προτάθηκε μια συχνότερη κατανάλωση τροφίμων πλούσιων σε φλαβονοειδή για να καθυστερήσει την έναρξη της AD, ιδίως στους φορείς APOE4 [384]. Ως εκ τούτου, απαιτείται περαιτέρω έρευνα προκειμένου να διευκρινιστούν οι ακριβείς μηχανισμοί με τους οποίους η παρουσία της μετάλλαξης APOE4 διαμορφώνει τα οφέλη για την υγεία από τα διαιτητικά φλαβονοειδή.

Τα αποτελέσματα από μελέτες παρέμβασης στις οποίες εμπλέκονται άνθρωποι είναι λιγότερο διαδεδομένα. Προηγούμενες κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι η κατανάλωση φλαβανόλης από κακάο βελτίωσε τη μνήμη εργασίας και την προσοχή [385, 386], ενώ αύξησε σημαντικά την εγκεφαλική ροή αίματος σε όλο τον εγκέφαλο [387], ιδιαίτερα στο οδοντωτό gyrus [388], σε υγιείς ενήλικες.

Μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη δοκιμή με εικονικό φάρμακο του χυμού σταφυλιών Concord σε ενήλικες μεγαλύτερης ηλικίας με μείωση της μνήμης έδειξε βελτίωση στην λεκτική κωδικοποίηση [389], και παρόμοιες επιδράσεις παρατηρήθηκαν με χυμό βατόμουρου χορηγούμενο πάνω από 12 εβδομάδες [390].

Ομοίως, στην μελέτη των Desideri και συνεργατών (2012) παρατηρήθηκε επίσης καλύτερη λεκτική απόδοση ευχέρεια σε άτομα μεγαλύτερης ηλικίας με MCI μετά την κατανάλωση ενός ποτού υψηλή σε flavan-3-ol πάνω από μόλις 8 εβδομάδες [391].

Ως εκ τούτου, η κατανάλωση τροφών πλούσιων σε φλαβονοειδή μπορεί να έχει τη δυνατότητα να περιορίσει ή ακόμα και να αντιστρέψει τη γνωστική παρακμή που σχετίζεται με την ηλικία. Ωστόσο, τα ευρήματα που υποστηρίζουν τις αιτιώδεις επιδράσεις των διαιτητικών φλαβονοειδών στην πρόληψη της σχετιζόμενης με την ηλικία γνωστικής παρακμής και της άνοιας από παρεμβατικές μελέτες εξακολουθούν να παραμένουν αραιά.

Δεδομένων των πολλά υποσχόμενων αποτελεσμάτων από επιδημιολογικές και προκλινικές μελέτες, πρέπει να δοθεί περαιτέρω προσοχή στον προσδιορισμό της αιτιώδους συνάφειας της κατανάλωσης φλαβονοειδών στη βελτίωση της γνωστικής λειτουργίας και στην πρόληψη της άνοιας.

Οι συντάκτες της μελέτης ανασκόπησης Emma Flanagan και συνεργάτες [358] καταλήγουν:

«Η γήρανση του πληθυσμού, η γνωστική παρακμή που σχετίζεται με την ηλικία και η νευροεκφύλιση αποτελούν σημαντική πρόκληση για το μέλλον.

Το κόστος άνοιας μόνο για το Ηνωμένο Βασίλειο εκτιμάται σε 26 δισεκατομμύρια λίρες Αγγλίας ετησίως, με το κόστος να αναμένεται να διπλασιαστεί τα επόμενα 25 χρόνια σε 55 δισεκατομμύρια λίρες Αγγλίας έως το 2040 [392].

Η μείωση της γνωστικής παρακμής που σχετίζεται με την ηλικία κατά μόλις 1% ετησίως θα ακύρωνε όλες τις εκτιμώμενες αυξήσεις του κόστους μακροχρόνιας περίθαλψης λόγω της γήρανσης του πληθυσμού μας [392].

Τα πιθανά νευροπροστατευτικά οφέλη των διαιτητικών φλαβονοειδών (αλλά και άλλων) θα μπορούσαν να παρέχουν μια πολλά υποσχόμενη εναλλακτική στρατηγική για την καταπολέμηση της σχετιζόμενης με την ηλικία γνωστικής παρακμής και της παθολογικής νευροεκφύλισης.

Ωστόσο, δεδομένης της έλλειψης δοκιμών παρέμβασης που διεξήχθησαν σε ανθρώπους υπό κλινικές συνθήκες, η αιτιώδης συνάφεια των σχέσεων μεταξύ της πρόσληψης φλαβονοειδών και αυτών των επιπτώσεων στην υγεία, καθώς και οι ακριβείς μηχανισμοί τους δεν έχουν ακόμη τεκμηριωθεί [358]».

Βιβλιογραφία

  1. Vincenzo Solfrizzi, Pasquale Agosti, Madia Lozupone, Carlo Custodero, Andrea 323Schilardi, Vincenzo Valiani, Andrea Santamato, Rodolfo Sardone, Vittorio Dibello, Luca Di Lena, Nutritional Interventions and Cognitive-related Outcomes in Patients with Late-life Cognitive Disorders: A Systematic Review, Neuroscience and Biobehavioral Reviews (2018), https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2018.10.022
  2. Alzheimer’s Association. 2018 Alzheimer’s disease facts and figures. Alzheimers Dement 2018;14:367-429.
  3. Panza, F., Seripa, D., Solfrizzi, V., Imbimbo, B.P., Lozupone, M., Leo, A., Sardone, R., Gagliardi, G., Lofano, L., Creanza, B.C., Bisceglia, P., Daniele, A., Bellomo, A., Greco, A., Logroscino, G., 2016. Emerging drugs to reduce abnormal β-amyloid protein in Alzheimer’s disease patients. Expert Opin. Emerg. Drugs 21, 377-391.
  4. Panza F, Lozupone M, Logroscino G, Imbimbo, B:P., 2018a. A critical appraisal of amyloid-β-targeting therapies for Alzheimer’s disease, Nature Reviews Neurology 15(2):73-88 DOI: 10.1038/s41582-018-0116-6
  5. Livingston, G., Sommerlad, A., Orgeta, V., Costafreda, S.G., Huntley, J., Ames, D., Ballard, C., Banerjee, S., Burns, A., Cohen-Mansfield, J., Cooper, C., Fox, N., Gitlin, L.N., Howard, R., Kales, H.C., Larson, E.B., Ritchie, K., Rockwood, K., Sampson, E.L., Samus, Q., Schneider, L.S., Selbæk, G., Teri, L., Mukadam, N., 2017. Dementia prevention, intervention, and care. Lancet 390, 2673-2734.
  6. Solfrizzi, V., Custodero, C., Lozupone, M., Imbimbo, B.P., Valiani, V., Agosti, P., Schilardi, A., D’Introno, A., La Montagna, M., Calvani, M., Guerra, V., Sardone, R., Abbrescia, D.I., Bellomo, A., Greco, A., Daniele, A., Seripa, D., Logroscino, G., Sabbá, C., Panza, F., 2017. Relationships of Dietary Patterns, Foods, and Micro- and Macronutrients with Alzheimer’s Disease and Late-Life Cognitive Disorders: A Systematic Review. J. Alzheimers Dis. 59, 815-849.
  7. Morgan Robinson, Brenda Y. Lee, and Francis T. Hane, Recent Progress in Alzheimer’s Disease Research, Part 2: Genetics and Epidemiology, J Alzheimers Dis. 2017; 57(2): 317–330, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5366246/   doi: 10.3233/JAD-161149
  8. Tanzi RE, Bertram L (2005) Twenty years of the Alzheimer’s disease amyloid hypothesis: A genetic perspective. Cell 120, 545–555. [PubMed] [Google Scholar]
  9. Medway C, Morgan K (2014) Review: The genetics of Alzheimer’s disease; putting flesh on the bones. Neuropathol Appl Neurobiol 40, 97–105. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  10. Jones L, Holmans PA, Hamshere ML, Harold D, Moskvina V, Ivanov D, Pocklington A, Abraham R, Hollingworth P, Sims R, Gerrish A, Pahwa JS, Jones N, Stretton A, Morgan AR, Lovestone S, Powell J, Proitsi P, Lupton MK, Brayne C, Rubinsztein DC, Gill M, Lawlor B, Lynch A, Morgan K, Brown KS, Passmore PA, Craig D, Mcguinness B, Todd S, Holmes C, Mann D, Smith AD, Love S, Kehoe PG, Mead S, Fox N, Rossor M, Collinge J, Maier W, Jessen F, Schürmann B, van den Bussche H, Heuser I, Peters O, Kornhuber J, Wiltfang J, Dichgans M, Frölich L, Harald H, Hüll M, Rujescu D, Goate AM, Kauwe JSK, Cruchaga C, Nowotny P, Morris JC, Mayo K, Livingston G, Bass NJ, Gurling H, Mcquillin A, Gwilliam R, Deloukas P, Al-Chalabi A, Shaw CE, Singleton AB, Guerreiro R, Mühleisen TW, Nöthen MM, Moebus S, Jöckel KH, Klopp N, Wichmann HE, Rüther E, Carrasquillo MM, Pankratz VS, Younkin SG, Hardy J, O’Donovan MC, Owen MJ, Williams J (2010) Genetic evidence implicates the immune system and cholesterol metabolism in the aetiology of Alzheimer’s disease. PLoS One 5, e13950. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  11. Tosto G, Reitz C (2013) Genome-wide association studies in Alzheimer’s disease: A review. Curr Neurol Neurosci Rep 13, 381. [PMC free article] [PubMed] [Google//Scholar]
  12. Centers for Disease Control and Prevention (2003) Public health and aging: Trends in aging–United States and worldwide. JAMA 289, 1371–1373. [PubMed] [Google Scholar]
  13. Hebert LE, Weuve J, Scherr PA, Evans DA (2013) Alzheimer disease in the United States (2010-2050) estimated using the 2010 census. Neurology 80, 1778–1783. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  14. Qiu C, Kivipelto M, von Strauss E (2009) Epidemiology of Alzheimer’s disease: Occurrence, determinants, and strategies toward intervention. Dialogues Clin Neurosci 11, 111–128. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  15. Ferri CP, Prince M, Brayne C, Brodaty H, Fratiglioni L, Ganguli M, Hall K, Hasegawa K, Hendrie H, Huang Y, Jorm A, Mathers C, Menezes PR, Rimmer E, Scazufca M (2005) Global prevalence of dementia: A Delphi consensus study. Lancet 366, 2112–2117. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  16. Wimo A, Winblad B, Aguero-Torres H, von Strauss E (2003) The magnitude of dementia occurrence in the world. Alzheimer Dis Assoc Disord 17, 63–67. [PubMed] [Google Scholar]
  17. Brookmeyer R, Johnson E, Ziegler-Graham K, Arrighi HM (2007) Forecasting the global burden of Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement 3, 186–191. [PubMed] [Google Scholar]
  18. Sosa-Ortiz AL, Acosta-Castillo I, Prince MJ (2012) Epidemiology of dementias and Alzheimer’s disease. Arch Med Res 43, 600–608. [PubMed] [Google Scholar]
  19. Langa KM, Larson EB, Crimmins E, Faul JD, Levine DA, Kabeto MU, Weir DR (2017) A Comparison of the Prevalence of Dementia in the United States in 2000 and 2012. JAMA Intern Med 177, 51–58. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  20. Miech RA, Breitner JCS, Zandi PP, Khachaturian AS, Anthony JC, Mayer L (2002) Incidence of AD may decline in the early 90s for men, later for women: The Cache County study. Neurology 58, 209–218. [PubMed] [Google Scholar]
  21. Fratiglioni L, Launer LJ, Andersen K, Breteler MM, Copeland JR, Dartigues JF, Lobo A, Martinez-Lage J, Soininen H, Hofman A (2000) Incidence of dementia and major subtypes in Europe: A collaborative study of population-based cohorts. Neurologic Diseases in the Elderly Research Group. Neurology 54, S10–S15. [PubMed] [Google Scholar]
  22. Matthews F, Brayne C (2005) The incidence of dementia in England and Wales: Findings from the five identical sites of the MRC CFA Study. PLoS Med 2, e193. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  23. Gao S, Hendrie HC, Hall KS, Hui S (1998) The relationships between age, sex, and the incidence of dementia and Alzheimer disease: A meta-analysis. Arch Gen Psychiatry 55, 809–815. [PubMed] [Google Scholar]
  24. Hall CB, Verghese J, Sliwinski M, Chen Z, Katz M, Derby C, Lipton RB (2005) Dementia incidence may increase more slowly after age 90: Results from the Bronx Aging Study. Neurology 65, 882–886. [PubMed] [Google Scholar]
  25. Jellinger KA, Attems J (2010) Prevalence of dementia disorders in the oldest-old: An autopsy study. Acta Neuropathol 119, 421–433. [PubMed] [Google Scholar]
  26. Kukull WA, Higdon R, Bowen JD, McCormick WC, Teri L, Schellenberg GD, van Belle G, Jolley L, Larson EB (2002) Dementia and Alzheimer disease incidence: A prospective cohort study. Arch Neurol 59, 1737–1746. [PubMed] [Google Scholar]
  27. Alzheimer’s Association (2015) Alzheimer’s disease facts and figures. Alzheimers Dement 11, 332–384. [PubMed] [Google Scholar]
  28. James BD, Leurgans SE, Hebert LE, Scherr PA, Yaffe K, Bennett DA (2014) Contribution of Alzheimer disease to mortality in the United States. Neurology 82, 1045–1050. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  29. Hurd MD, Martorell P, Delavande A, Mullen KJ, Langa KM (2013) Monetary costs of dementia in the United States. N Engl J Med 368, 1326–1334. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  30. Wimo A, Winblad B, Jonsson L (2007) An estimate of the total worldwide societal costs of dementia in 2005. Alzheimers Dement 3, 81–91. [PubMed] [Google Scholar]
  31. Li J, Wang YJ, Zhang M, Xu ZQ, Gao CY, Fang CQ, Yan JC, Zhou HD (2011) Vascular risk factors promote conversion from mild cognitive impairment to Alzheimer disease. Neurology 76, 1485–1491. [PubMed] [Google Scholar]
  32. Raji CA, Ho AJ, Parikshak NN, Becker JT, Lopez OL, Kuller LH, Hua X, Leow AD, Toga AW, Thompson PM (2010) Brain structure and obesity. Hum Brain Mapp 31, 353–364. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  33. Shoelson SE, Herrero L, Naaz A (2007) Obesity, inflammation, and insulin resistance. Gastroenterology 132, 2169–2180. [PubMed] [Google Scholar]
  34. de Heredia FP, Gómez-Martínez S, Marcos A (2012) Obesity, inflammation and the immune system. Proc Nutr Soc 71, 332–338. [PubMed] [Google Scholar]
  35. Baker LD, Cross DJ, Minoshima S, Belongia D, Watson GS, Craft S (2011) Insulin resistance and Alzheimer-like reductions in regional cerebral glucose metabolism for cognitively normal adults with prediabetes or early type 2 diabetes. Arch Neurol 68, 51–57. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  36. Korf ESC, White LR, Scheltens P, Launer LJ (2006) Brain aging in very old men with type 2 diabetes: The Honolulu-Asia Aging Study. Diabetes Care 29, 2268–2274. [PubMed] [Google Scholar]
  37. Ronnemaa E, Zethelius B, Sundelof J, Sundstrom J, Degerman-Gunnarsson M, Berne C, Lannfelt L, Kilander L (2008) Impaired insulin secretion increases the risk of Alzheimer disease. Neurology 71, 1065–1071. [PubMed] [Google Scholar]
  38. Xu WL, von Strauss E, Qiu CX, Winblad B, Fratiglioni L (2009) Uncontrolled diabetes increases the risk of Alzheimer’s disease: A population-based cohort study. Diabetologia 52, 1031–1039. [PubMed] [Google Scholar]
  39. Talbot K, Wang H-Y, Kazi H, Han L-Y, Bakshi KP, Stucky A, Fuino RL, Kawaguchi KR, Samoyedny AJ, Wilson RS, Arvanitakis Z, Schneider JA, Wolf BA, Bennett DA, Trojanowski JQ, Arnold SE (2012) Demonstrated brain insulin resistance in Alzheimer’s disease patients is associated with IGF-1 resistance, IRS-1 dysregulation, and cognitive decline. J Clin Invest 122, 1316–1338. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  40. Bomfim TR, Forny-Germano L, Sathler LB, Brito-Moreira J, Houzel J-C, Decker H, Silverman MA, Kazi H, Melo HM, McClean PL, Holscher C, Arnold SE, Talbot K, Klein WL, Munoz DP, Ferreira ST, De Felice FG (2012) An anti-diabetes agent protects the mouse brain from defective insulin signaling caused by Alzheimer’s disease- associated Abeta oligomers. J Clin Invest 122, 1339–1353. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  41. Abbott RD, White LR, Ross GW, Masaki KH, Curb JD, Petrovitch H (2004) Walking and dementia in physically capable elderly men. JAMA 292, 1447–1453. [PubMed] [Google Scholar]
  42. Karp A, Paillard-Borg S, Wang H-X, Silverstein M, Winblad B, Fratiglioni L (2006) Mental, physical and social components in leisure activities equally contribute to decrease dementia risk. Dement Geriatr Cogn Disord 21, 65–73. [PubMed] [Google Scholar]
  43. Larson EB, Wang L, Bowen JD, McCormick WC, Teri L, Crane P, Kukull W (2006) Exercise is associated with reduced risk for incident dementia among persons 65 years of age and older. Ann Intern Med 144, 73–81. [PubMed] [Google Scholar]
  44. Erickson KI, Raji CA, Lopez OL, Becker JT, Rosano C, Newman AB, Gach HM, Thompson PM, Ho AJ, Kuller LH (2010) Physical activity predicts gray matter volume in late adulthood: The Cardiovascular Health Study. Neurology 75, 1415–1422. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  45. Erickson KI, Voss MW, Prakash RS, Basak C, Szabo A, Chaddock L, Kim JS, Heo S, Alves H, White SM, Wojcicki TR, Mailey E, Vieira VJ, Martin SA, Pence BD, Woods JA, McAuley E, Kramer AF (2011) Exercise training increases size of hippocampus and improves memory. Proc Natl Acad Sci U S A 108, 3017–3022. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  46. Buchman AS, Boyle PA, Yu L, Shah RC, Wilson RS, Bennett DA (2012) Total daily physical activity and the risk of AD and cognitive decline in older adults. Neurology 78, 1323–1329. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  47. Middleton LE, Manini TM, Simonsick EM, Harris TB, Barnes DE, Tylavsky F, Brach JS, Everhart JE, Yaffe K (2011) Activity energy expenditure and incident cognitive impairment in older adults. Arch Intern Med 171, 1251–1257. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  48. Perim Baldo M, Aboussaleh Y, Hardman RJ, Kennedy G, Macpherson H, Scholey AB, Pipingas A (2016) Adherence to a Mediterranean-style diet and effects on cognition in adults: A qualitative evaluation and systematic review of longitudinal and prospective trials. Front Nutr 3, 1–13. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  49. Morris MC, Brockman J, Schneider JA, Wang Y, Bennett DA, Tangney CC, Rest O, Van De (2016) Association of seafood consumption, brain mercury level, and APOE ɛ4 status with brain neuropathology in older adults. JAMA 15, 489–497. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  50. Francis H, Stevenson R (2013) The longer-term impacts of Western diet on human cognition and the brain. Appetite 63, 119–128. [PubMed] [Google Scholar]
  51. Crowe M, Andel R, Pedersen NL, Johansson B, Gatz M (2003) Does participation in leisure activities lead to reduced risk of Alzheimer’s disease? A prospective study of Swedish twins. J Gerontol B Psychol Sci Soc Sci 58, P249–P255. [PubMed] [Google Scholar]
  52. Andel R, Crowe M, Pedersen NL, Mortimer J, Crimmins E, Johansson B, Gatz M (2005) Complexity of work and risk of Alzheimer’s disease: A population-based study of Swedish twins. J Gerontol B Psychol Sci Soc Sci 60, P251–P258. [PubMed] [Google Scholar]
  53. Stern Y (2012) Cognitive reserve in ageing and Alzheimer’s disease. Lancet Neurol 11, 1006–1012. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  54. Sotiropoulos I, Catania C, Pinto LG, Silva R, Pollerberg GE, Takashima A, Sousa N, Almeida OFX (2011) Stress acts cumulatively to precipitate Alzheimer’s disease-like tau pathology and cognitive deficits. J Neurosci 31, 7840–7847. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  55. Carroll JC, Iba M, Bangasser DA, Valentino RJ, James MJ, Brunden KR, Lee VM-Y, Trojanowski JQ (2011) Chronic stress exacerbates tau pathology, neurodegeneration, and cognitive performance through a corticotropin-releasing factor receptor-dependent mechanism in a transgenic mouse model of tauopathy. J Neurosci 31, 14436–14449. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  56. Cohen S, Janicki-Deverts D, Doyle WJ, Miller GE, Frank E, Rabin BS, Turner RB (2012) Chronic stress, glucocorticoid receptor resistance, inflammation, and disease risk. Proc Natl Acad Sci U S A 109, 5995–5999. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  57. Chen ST, Siddarth P, Saito NY, Rueda F, Haight T, Ercoli LM, Miller KJ, Lavretsky H, Barrio JR, Bookheimer SY, Small GW, Merrill DA (2014) Psychological well-being and regional brain amyloid and tau in mild cognitive impairment. Am J Geriatr Psychiatry 22, 362–369. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  58. Boyle PA, Buchman A, Wilson R, Yu L, Schneider J, Bennett DA (2012) Effect on purpose of life on the relation between Alzheimer disease pathologic changes on cognitive function in advanced age. Arch Gen Psychiatry 69, 499–505. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  59. Irvine GB, El-Agnaf OM, Shankar GM, Walsh DM (2008) Protein aggregation in the brain: The molecular basis for Alzheimer’s andarkinson’s diseases. Mol Med 14, 451–564. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  60. Lovestone S, Mcloughlin DM (2002) Protein aggregates and dementia: Is there a common toxicity? J Neurol Neurosurg Psychiatry 72, 152–161. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  61. Campion D, Martinez M, Hannequin D, Brice A, Thomas-Anterion C, Michon A, Babron MC, Dubois B, Goas Y, Jaillard-Serradt A, Ledoze F, Pasquier F, Puel M, Zimmerman MA, Bellis M, Mallet J, Agid Y, Clerget-Darpoux F (1995) Characteristics of familial aggregation in early-onset Alzheimer’s disease: Evidence of subgroups. Am J Med Genet 60, 221–227. [PubMed] [Google Scholar]
  62. Sebastiani P, Solovieff N, DeWan AT, Walsh KM, Puca A, Hartley SW, Melista E, Andersen S, Dworkis DA, Wilk JB, Myers RH, Steinberg MH, Montano M, Baldwin CT, Hoh J, Perls TT (2012) Genetic signatures of exceptional longevity in humans. PLoS One 7, e29848. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  63. Harold D, Abraham R, Hollingworth P, Sims R, Gerrish A, Hamshere ML, Pahwa JS, Moskvina V, Dowzell K, Williams A, Jones N, Thomas C, Stretton A, Morgan AR, Lovestone S, Powell J, Proitsi P, Lupton MK, Brayne C, Rubinsztein DC, Gill M, Lawlor B, Lynch A, Morgan K, Brown KS, Passmore PA, Craig D, McGuinness B, Todd S, Holmes C, Mann D, Smith AD, Love S, Kehoe PG, Hardy J, Mead S, Fox N, Rossor M, Collinge J, Maier W, Jessen F, Schürmann B, Heun R, van H, Heuser I, Kornhuber J, Wiltfang J, Dichgans M, Frölich L, Hampel H, Hüll M, Rujescu D, Goate AM, Kauwe JSK, Cruchaga C, Nowotny P, Morris JC, Mayo K, Sleegers K, Bettens K, Engelborghs S, De Deyn PP, Van Broeckhoven C, Livingston G, Bass NJ, Gurling H, McQuillin A, Gwilliam R, Deloukas P, Al-Chalabi A, Shaw CE, Tsolaki M, Singleton AB, Guerreiro R, Mühleisen TW, Nöthen MM, Moebus S, Jöckel K-H, Klopp N, Wichmann H-E, Carrasquillo MM, Pankratz VS, Younkin SG, Holmans PA, O’Donovan M, Owen MJ, Williams J (2009) Genome-wide association study identifies variants at CLU and PICALM associated with Alzheimer’s disease. Nat Genet 41, 1088–1093. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  64. Lambert JC, Heath S, Even G, Campion D, Sleegers K, Hiltunen M, Combarros O, Zelenika D, Bullido MJ, Tavernier B, Letenneur L, Bettens K, Berr C, Pasquier F, Fievet N, Barberger-Gateau P, Engelborghs S, De Deyn P, Mateo I, Franck A, Helisalmi S, Porcellini E, Hanon O, de Pancorbo MM, Lendon C, Dufouil C, Jaillard C, Leveillard T, Alvarez V, Bosco P, Mancuso M, Panza F, Nacmias B, Bossu P, Piccardi P, Annoni G, Seripa D, Galimberti D, Hannequin D, Licastro F, Soininen H, Ritchie K, Blanche H, Dartigues JF, Tzourio C, Gut I, Van Broeckhoven C, Alperovitch A, Lathrop M, Amouyel P (2009) Genome-wide association study identifies variants at CLU and CR1 associated with Alzheimer’s disease. Nat Genet 41, 1094–1099. [PubMed] [Google Scholar]
  65. Seshadri S, Fitzpatrick AL, Ikram MA, DeStefano AL, Gudnason V, Boada M, Bis JC, Smith AV, Carassquillo MM, Lambert JC, Harold D, Schrijvers EM, Ramirez-Lorca R, Debette S, Longstreth WT Jr, Janssens AC, Pankratz VS, Dartigues JF, Hollingworth P, Aspelund T, Hernandez I, Beiser A, Kuller LH, Koudstaal PJ, Dickson DW, Tzourio C, Abraham R, Antunez C, Du Y, Rotter JI, Aulchenko YS, Harris TB, Petersen RC, Berr C, Owen MJ, Lopez-Arrieta J, Varadarajan BN, Becker JT, Rivadeneira F, Nalls MA, Graff-Radford NR, Campion D, Auerbach S, Rice K, Hofman A, Jonsson PV, Schmidt H, Lathrop M, Mosley TH, Au R, Psaty BM, Uitterlinden AG, Farrer LA, Lumley T, Ruiz A, Williams J, Amouyel P, Younkin SG, Wolf PA, Launer LJ, Lopez OL, van Duijn CM, Breteler MM, Consortium CHARGE, GERAD1, Consortium, EADI1, Consortium (2010) Genome-wide analysis of genetic loci associated with Alzheimer disease. JAMA 303, 1832–1840. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  66. Jun G, Naj AC, Beecham GW, Wang L-S, Buros J, Gallins PJ, Buxbaum JD, Ertekin-Taner N, Fallin MD, Friedland R, Inzelberg R, Kramer P, Rogaeva E, St George-Hyslop P, Alzheimer’s Disease Genetics Consortium, Cantwell LB, Dombroski BA, Saykin AJ, Reiman EM, Bennett DA, Morris JC, Lunetta KL, Martin ER, Montine TJ, Goate AM, Blacker D, Tsuang DW, Beekly D, Cupples LA, Hakonarson H, Kukull W, Foroud TM, Haines J, Mayeux R, Farrer LA, Pericak-Vance MA, Schellenberg GD (2010) Meta-analysis confirms CR1, CLU, and PICALM as alzheimer disease risk loci and reveals interactions with APOE genotypes. Arch Neurol 67, 1473–1484. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  67. Naj AC, Jun G, Beecham GW, Wang L-S, Vardarajan BN, Buros J, Gallins PJ, Buxbaum JD, Jarvik GP, Crane PK, Larson EB, Bird TD, Boeve BF, Graff-Radford NR, De Jager PL, Evans D, Schneider JA, Carrasquillo MM, Ertekin-Taner N, Younkin SG, Cruchaga C, Kauwe JSK, Nowotny P, Kramer P, Hardy J, Huentelman MJ, Myers AJ, Barmada MM, Demirci FY, Baldwin CT, Green RC, Rogaeva E, St George-Hyslop P, Arnold SE, Barber R, Beach T, Bigio EH, Bowen JD, Boxer A, Burke JR, Cairns NJ, Carlson CS, Carney RM, Carroll SL, Chui HC, Clark DG, Corneveaux J, Cotman CW, Cummings JL, DeCarli C, DeKosky ST, Diaz-Arrastia R, Dick M, Dickson DW, Ellis WG, Faber KM, Fallon KB, Farlow MR, Ferris S, Frosch MP, Galasko DR, Ganguli M, Gearing M, Geschwind DH, Ghetti B, Gilbert JR, Gilman S, Giordani B, Glass JD, Growdon JH, Hamilton RL, Harrell LE, Head E, Honig LS, Hulette CM, Hyman BT, Jicha GA, Jin L-W, Johnson N, Karlawish J, Karydas A, Kaye JA, Kim R, Koo EH, Kowall NW, Lah JJ, Levey AI, Lieberman AP, Lopez OL, Mack WJ, Marson DC, Martiniuk F, Mash DC, Masliah E, McCormick WC, McCurry SM, McDavid AN, McKee AC, Mesulam M, Miller BL, Miller CA, Miller JW, Parisi JE, Perl DP, Peskind E, Petersen RC, Poon WW, Quinn JF, Rajbhandary RA, Raskind M, Reisberg B, Ringman JM, Roberson ED, Rosenberg RN, Sano M, Schneider LS, Seeley W, Shelanski ML, Slifer MA, Smith CD, Sonnen JA, Spina S, Stern RA, Tanzi RE, Trojanowski JQ, Troncoso JC, Van Deerlin VM, Vinters HV, Vonsattel JP, Weintraub S, Welsh-Bohmer KA, Williamson J, Woltjer RL, Cantwell LB, Dombroski BA, Beekly D, Lunetta KL, Martin ER, Kamboh MI, Saykin AJ, Reiman EM, Bennett DA, Morris JC, Montine TJ, Goate AM, Blacker D, Tsuang DW, Hakonarson H, Kukull WA, Foroud TM, Haines JL, Mayeux R, Pericak-Vance MA, Farrer LA, Schellenberg GD (2011) Common variants at MS4A4/MS4A6E, CD2AP, CD33 and EPHA1 are associated with late-onset Alzheimer’s disease. Nat Genet 43, 436–441. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  68. Lee JH, Cheng R, Barral S, Reitz C, Medrano M, Lantigua R, Jiménez-Velazquez IZ, Rogaeva E, St George-Hyslop PH, Mayeux R (2011) Identification of novel loci for Alzheimer disease and replication of CLU, PICALM, and BIN1 in Caribbean Hispanic individuals. Arch Neurol 68, 320–328. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  69. Logue MW, Schu M, Vardarajan BN, Buros J, Green RC, Go RCP, Griffith P, Obisesan TO, Shatz R, Borenstein A, Cupples LA, Lunetta KL, Fallin MD, Baldwin CT, Farrer LA (2011) A comprehensive genetic association study of Alzheimer disease in African Americans. Arch Neurol 68, 1569–1579. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  70. Lambert JC, Ibrahim-Verbaas CA, Harold D, Naj AC, Sims R, Bellenguez C, DeStafano AL, Bis JC, Beecham GW, Grenier-Boley B, Russo G, Thorton-Wells TA, Jones N, Smith AV, Chouraki V, Thomas C, Ikram MA, Zelenika D, Vardarajan BN, Kamatani Y, Lin CF, Gerrish A, Schmidt H, Kunkle B, Dunstan ML, Ruiz A, Bihoreau MT, Choi SH, Reitz C, Pasquier F, Cruchaga C, Craig D, Amin N, Berr C, Lopez OL, De Jager PL, Deramecourt V, Johnston JA, Evans D, Lovestone S, Letenneur L, Morón FJ, Rubinsztein DC, Eiriksdottir G, Sleegers K, Goate AM, Fiévet N, Huentelman MW, Gill M, Brown K, Kamboh MI, Keller L, Barberger-Gateau P, McGuiness B, Larson EB, Green R, Myers AJ, Dufouil C, Todd S, Wallon D, Love S, Rogaeva E, Gallacher J, St George-Hyslop P, Clarimon J, Lleo A, Bayer A, Tsuang DW, Yu L, Tsolaki M, Bossú P, Spalletta G, Proitsi P, Collinge J, Sorbi S, Sanchez-Garcia F, Fox NC, Hardy J, Deniz Naranjo MC, Bosco P, Clarke R, Brayne C, Galimberti D, Mancuso M, Matthews F, Moebus S, Mecocci P, Del Zompo M, Maier W, Hampel H, Pilotto A, Bullido M, Panza F, Caffarra P, Nacmias B, Gilbert JR, Mayhaus M, Lannefelt L, Hakonarson H, Pichler S, Carrasquillo MM, Ingelsson M, Beekly D, Alvarez V, Zou F, Valladares O, Younkin SG, Coto E, Hamilton-Nelson KL, Gu W, Razquin C, Pastor P, Mateo I, Owen MJ, Faber KM, Jonsson PV, Combarros O, O’Donovan MC, Cantwell LB, Soininen H, Blacker D, Mead S, Mosley TH, Bennett DA, Harris TB, Fratiglioni L, Holmes C, de Bruijn RF, Passmore P, Montine TJ, Bettens K, Rotter JI, Brice A, Morgan K, Foroud TM, Kukull WA, Hannequin D, Powell JF, Nalls MA, Ritchie K, Lunetta KL, Kauwe JS, Boerwinkle E, Riemenschneider M, Boada M, Hiltuenen M, Martin ER, Schmidt R, Rujescu D, Wang LS, Dartigues JF, Mayeux R, Tzourio C, Hofman A, Nöthen MM, Graff C, Psaty BM, Jones L, Haines JL, Holmans PA, Lathrop M, Pericak-Vance MA, Launer LJ, Farrer LA, van Duijn CM, Van Broeckhoven C, Moskvina V, Seshadri S, Williams J, Schellenberg GD, Amouyel P (2013) Meta-analysis of 74,046 individuals identifies 11 new susceptibility loci for Alzheimer’s disease. Nat Genet 45, 1452–1458. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  71. Karch C, Goate A (2015) Alzheimer’s disease risk genes and mechanisms of disease. Biol Psychiatry 77, 43–51. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  72. Jonsson T, Atwal JK, Steinberg S, Snaedal J, Jonsson PV, Bjornsson S, Stefansson H, Sulem P, Gudbjartsson D, Maloney J, Hoyte K, Gustafson A, Liu Y, Lu Y, Bhangale T, Graham RR, Huttenlocher J, Bjornsdottir G, Andreassen OA, Jönsson EG, Palotie A, Behrens TW, Magnusson OT, Kong A, Thorsteinsdottir U, Watts RJ, Stefansson K (2012) A mutation in APP protects against Alzheimer’s disease and age-related cognitive decline. Nature 488, 96–99. [PubMed] [Google Scholar]
  73. Wang B, Yang W, Wen W, Sun J, Su B, Liu B, Ma D, Lv D, Wen Y, Qu T, Chen M, Sun M, Shen Y, Zhang X (2010) γ-secretase gene mutations in familial acne inversa. Science 330, 1065. [PubMed] [Google Scholar]
  74. Lee JH, Yu WH, Kumar A, Lee S, Mohan PS, Peterhoff CM, Wolfe DM, Martinez-Vicente M, Massey AC, Sovak G, Uchiyama Y, Westaway D, Cuervo AM, Nixon RA (2010) Lysosomal proteolysis and autophagy require presenilin 1 and are disrupted by Alzheimer-related PS1 mutations. Cell 141, 1146–1158. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  75. Neely KM, Green KN, LaFerla FM (2011) Presenilin is necessary for efficient proteolysis through the autophagy-lysosome system in a γ-secretase-independent manner. J Neurosci 31, 2781–2791. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  76. Cruchaga C, Chakraverty S, Mayo K, Vallania FLM, Mitra RD, Faber K, Williamson J, Bird T, Diaz-Arrastia R, Foroud TM, Boeve BF, Graff-Radford NR, Jean St, Lawson P, Ehm M, Mayeux MG, Goate R, for the AM, – NIA-LOAD, Family Study NCRAD, Consortium (2012) Rare variants in APP, PSEN1 and PSEN2 increase risk for AD in late-onset Alzheimer’s disease families. PLoS One 7, 1–10. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  77. Li H, Wang B, Wang Z, Guo Q, Tabuchi K, Hammer RE, Südhof TC, Zheng H (2010) Soluble amyloid precursor protein (APP) regulates transthyretin and Klotho gene expression without rescuing the essential function of APP. Proc Natl Acad Sci U S A 107, 17362–17367. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  78. Sparks DL (1997) Coronary artery disease, hypertension, ApoE, and cholesterol: A link to Alzheimer’s disease? Ann N Y Acad Sci 826, 128–146. [PubMed] [Google Scholar]
  79. Puglielli L, Tanzi RE, Kovacs DM (2003) Alzheimer’s disease: The cholesterol connection. Nat Neurosci 6, 345–351. [PubMed] [Google Scholar]
  80. Morris JC, Roe CM, Xiong C, Fagan AM, Goate AM, Holtzman DM, Mintun MA (2010) APOE predicts amyloid-beta but not tau Alzheimer pathology in cognitively normal aging. Ann Neurol 67, 122–131. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  81. Castellano JM, Kim J, Stewart FR, Jiang H, DeMattos RB, Patterson BW, Fagan AM, Morris JC, Mawuenyega KG, Cruchaga C, Goate AM, Bales KR, Paul SM, Bateman RJ, Holtzman DM (2011) Human apoE isoforms differentially regulate brain amyloid-β peptide clearance. Sci Transl Med 3, 89ra57. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  82. Kim J, Jiang H, Park S, Eltorai AEM, Stewart FR, Yoon H, Basak JM, Finn MB, Holtzman DM (2011) Haploinsufficiency of human APOE reduces amyloid deposition in a mouse model of amyloid-β amyloidosis. J Neurosci 31, 18007–18012. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  83. Roses AD, Lutz MW, Amrine-Madsen H, Saunders AM, Crenshaw DG, Sundseth SS, Huentelman MJ, Welsh-Bohmer KA, Reiman EM (2010) A TOMM40 variable-length polymorphism predicts the age of late-onset Alzheimer’s disease. Pharmacogenomics J 10, 375–384. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  84. Head D, Bugg JM, Goate AM, Fagan AM, Mintun MA, Benzinger T, Holtzman DM, Morris JC (2012) Exercise engagement as a moderator of the effects of APOE genotype on amyloid deposition. Arch Neurol 69, 636–643. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  85. Lewis TL, Cao D, Lu H, Mans RA, Su YR, Jungbauer L, Linton MF, Fazio S, LaDu MJ, Li L (2010) Overexpression of human apolipoprotein A-I preserves cognitive function and attenuates neuroinflammation and cerebral amyloid angiopathy in a mouse model of Alzheimer disease. J Biol Chem 285, 36958–36968. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  86. Braskie MN, Jahanshad N, Stein JL, Barysheva M, McMahon KL, de Zubicaray GI, Martin NG, Wright MJ, Ringman JM, Toga AW, Thompson PM (2011) Common Alzheimer’s disease risk variant within the CLU gene affects white matter microstructure in young adults. J Neurosci 31, 6764–6770. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  87. Lipinski MM, Zheng B, Lu T, Yan Z, Py BF, Ng A, Xavier RJ, Li C, Yankner BA, Scherzer CR, Yuan J (2010) Genome-wide analysis reveals mechanisms modulating autophagy in normal brain aging and in Alzheimer’s disease. Proc Natl Acad Sci U S A 107, 14164–14169. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  88. Griciuc A, Serrano-Pozo A, Parrado AR, Lesinski AN, Asselin CN, Mullin K, Hooli B, Choi S, Hyman BT, Tanzi RE (2013) Alzheimer’s disease risk gene cd33 inhibits microglial uptake of amyloid beta. Neuron 78, 631–643. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  89. Guerreiro R, Wojtas A, Bras J, Carrasquillo M, Rogaeva E, Majounie E, Cruchaga C, Sassi C, Kauwe JSK, Younkin S, Hazrati L, Collinge J, Pocock J, Lashley T, Williams J, Lambert J-C, Amouyel P, Goate A, Rademakers R, Morgan K, Powell J, St George-Hyslop P, Singleton A, Hardy J (2013) TREM2 Variants in Alzheimer’s Disease. N Engl J Med 368, 117–127. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  90. Jonsson T, Stefansson H, Steinberg S, Jonsdottir I, Jonsson PV, Snaedal J, Bjornsson S, Huttenlocher J, Levey AI, Lah JJ, Rujescu D, Hampel H, Giegling I, Andreassen OA, Engedal K, Ulstein I, Djurovic S, Ibrahim-Verbaas C, Hofman A, Ikram MA, van Duijn CM, Thorsteinsdottir U, Kong A, Stefansson K (2013) Variant of TREM2 Associated with the Risk of Alzheimer’s Disease. N Engl J Med 368, 107–116. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  91. Konerth M, Kokiko-Cochran ON, Cardona A, Ransohoff RM, Lamb BT (2010) Regulation of tau pathology by the microglial fractalkine receptor. Neuron 68, 19–31. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  92. Adlard PA, Parncutt JM, Finkelstein DI, Bush AI (2010) Cognitive loss in zinc transporter-3 knock-out mice: A phenocopy for the synaptic and memory deficits of Alzheimer’s disease? J Neurosci 30, 1631–1636. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  93. Shema R, Haramati S, Ron S, Hazvi S, Chen A, Sacktor TC, Dudai Y (2011) Enhancement of consolidated long-term memory by overexpression of protein kinase Mzeta in the neocortex: Supplementary Material. Science 331, 1207–1210. [PubMed] [Google Scholar]
  94. Zhang Y, Kurup P, Xu J, Carty N, Fernandez SM, Nygaard HB, Pittenger C, Greengard P, Strittmatter SM, Nairn AC, Lombroso PJ (2010) Genetic reduction of striatal-enriched tyrosine phosphatase (STEP) reverses cognitive and cellular deficits in an Alzheimer’s disease mouse model. Proc Natl Acad Sci U S A 107, 19014–19019. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  95. Nunez-Iglesias J, Liu CC, Morgan TE, Finch CE, Zhou XJ (2010) Joint genome-wide profiling of miRNA and mRNA expression in Alzheimer’s disease cortex reveals altered miRNA regulation. PLoS One 5, e8898. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  96. Rao JS, Keleshian VL, Klein S, Rapoport SI (2012) Epigenetic modifications in frontal cortex from Alzheimer’s disease and bipolar disorder patients. Transl Psychiatry 2, e132. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  97. Gräff J, Rei D, Guan J-S, Wang W-Y, Seo J, Hennig KM, Nieland TJF, Fass DM, Kao PF, Kahn M, Su SC, Samiei A, Joseph N, Haggarty SJ, Delalle I, Tsai L-H (2012) An epigenetic blockade of cognitive functions in the neurodegenerating brain. Nature 483, 222–226. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  98. De Jager PL, Srivastava G, Lunnon K, Burgess J, Schalkwyk LC, Yu L, Eaton ML, Keenan BT, Ernst J, McCabe C, Tang A, Raj T, Replogle J, Brodeur W, Gabriel S, Chai HS, Younkin C, Younkin SG, Zou F, Szyf M, Epstein CB, Schneider JA, Bernstein BE, Meissner A, Ertekin-Taner N, Chibnik LB, Kellis M, Mill J, Bennett DA (2014) Alzheimer’s disease: Early alterations in brain DNA methylation at ANK1, BIN1, RHBDF2 and other loci. Nat Neurosci 17, 1156–1163. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  99. Lord J, Cruchaga C (2014) The epigenetic landscape of Alzheimer’s disease. Nat Neurosci 17, 1138–1140. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  100. Lunnon K, Smith R, Hannon E, De Jager PL, Srivastava G, Volta M, Troakes C, Al-Sarraj S, Burrage J, Macdonald R, Condliffe D, Harries LW, Katsel P, Haroutunian V, Kaminsky Z, Joachim C, Powell J, Lovestone S, Bennett DA, Schalkwyk LC, Mill J (2014) Methylomic profiling implicates cortical deregulation of ANK1 in Alzheimer’s disease. Nat Neurosci 17, 1164–1170. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  101. Yu L, Chibnik LB, Srivastava GP, Pochet N, Yang J, Xu J, Kozubek J, Obholzer N, Leurgans SE, Schneider JA, Meissner A, De Jager PL, Bennett DA (2015) Association of brain DNA methylation in SORL1, ABCA7, HLA-DRB5, SLC24A4, and BIN1 with pathological diagnosis of Alzheimer disease. JAMA Neurol 72, 15–24. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  102. Zhang B, Gaiteri C, Bodea LG, Wang Z, McElwee J, Podtelezhnikov AA, Zhang C, Xie T, Tran L, Dobrin R, Fluder E, Clurman B, Melquist S, Narayanan M, Suver C, Shah H, Mahajan M, Gillis T, Mysore J, MacDonald ME, Lamb JR, Bennett DA, Molony C, Stone DJ, Gudnason V, Myers AJ, Schadt EE, Neumann H, Zhu J, Emilsson V (2013) Integrated systems approach identifies genetic nodes and networks in late-onset Alzheimer’s disease. Cell 153, 707–720. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  103. Raj T, Rothamel K, Mostafavi S, Ye C, Lee MN, Replogle JM, Feng T, Lee M, Asinovski N, Frohlich I, Imboywa S, Von Korff A, Okada Y, Patsopoulos NA, Davis S, McCabe C, Paik H, Srivastava GP, Raychaudhuri S, Hafler DA, Koller D, Regev A, Hacohen N, Mathis D, Benoist C, Stranger BE, De Jager PL (2014) Polarization of the effects of autoimmune and neurodegenerative risk alleles in leukocytes. Science 344, 519–523. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  104. Colantuoni C, Lipska BK, Ye T, Hyde TM, Tao R, Leek JT, Colantuoni EA, Elkahloun AG, Herman MM, Weinberger DR, Kleinman JE (2011) Temporal dynamics and genetic control of transcription in the human prefrontal cortex. Nature 478, 519–523. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  105. Xinglong Wang, Wenzhang Wang, Li Li, George Perry, Hyoung-gon Lee, and Xiongwei Zhu, Oxidative Stress and Mitochondrial Dysfunction in Alzheimer’s Disease, Biochim Biophys Acta. 2014 Aug; 1842(8): 1240–1247, doi: 10.1016/j.bbadis.2013.10.015
  106. Lovell MA, Ehmann WD, Butler SM, Markesbery WR. Elevated thiobarbituric acid-reactive substances and antioxidant enzyme-activity in the brain in Alzheimer’s disease. Neurology. 1995;45:1594–1601. [PubMed] [Google Scholar]
  107. Markesbery WR, Lovell MA. Four-hydroxynonenal, a product of lipid peroxidation, is increased in the brain in Alzheimer’s disease. Neurobiol Aging. 1998;19:33–36. [PubMed] [Google Scholar]
  108. Montine KS, Reich E, Neely MD, Sidell KR, Olson SJ, Markesbery WR, Montine TJ. Distribution of reducible 4-hydroxynonenal adduct immunoreactivity in Alzheimer disease is associated with APOE genotype. J Neuropathol Exp Neurol. 1998;57:415–425. [PubMed] [Google Scholar]
  109. Markesbery WR, Lovell MA. Four-hydroxynonenal, a product of lipid peroxidation, is increased in the brain in Alzheimer’s disease. Neurobiol Aging. 1998;19:33–36. [PubMed] [Google Scholar]
  110. Lovell MA, Ehmann WD, Mattson MP, Markesbery WR. Elevated 4-hydroxynonenal in ventricular fluid in Alzheimer’s disease. Neurobiol Aging. 1997;18:457–461. [PubMed] [Google Scholar]
  111. McGrath LT, McGleenon BM, Brennan S, McColl D, McIlroy S, Passmore AP. Increased oxidative stress in Alzheimer’s disease as assessed with 4-hydroxynonenal but not malondialdehyde. QJM-Mon J Assoc Phys. 2001;94:485–490. [PubMed] [Google Scholar]
  112. Palmer AM, Burns MA. Selective increase in lipid peroxidation in the inferior temporal cortex in Alzheimer’s disease. Brain Res. 1994;645:338–342. [PubMed] [Google Scholar]
  113. Marcus DL, Thomas C, Rodriguez C, Simberkoff K, Tsai JS, Strafaci JA, Freedman ML. Increased peroxidation and reduced antioxidant enzyme activity in Alzheimer’s disease. Exp Neurol. 1998;150:40–44. [PubMed] [Google Scholar]
  114. Miranda MD, de Bruin VMS, Vale MR, Viana GSB. Lipid peroxidation and nitrite plus nitrate levels in brain tissue from patients with Alzheimer’s disease. Gerontology. 2000;46:179–184. [PubMed] [Google Scholar]
  115. Bermejo P, Gomez-Serranillos P, Santos J, Pastor E, Gil P, Martin-Aragon S. Determination of malonaldehyde in Alzheimer’s disease: a comparative study of high-performance liquid chromatography and thiobarbituric acid test. Gerontology. 1997;43:218–222. [PubMed] [Google Scholar]
  116. Hajimohammadreza I, Brammer M. Brain membrane fluidity and lipid peroxidation in Alzheimer’s disease. Neurosci Lett. 1990;112:333–337. [PubMed] [Google Scholar]
  117. Hayn M, Kremser K, Singewald N, Cairns N, Nemethova M, Lubec B, Lubec G. Evidence against the involvement of reactive oxygen species in the pathogenesis of neuronal death in Down’s syndrome and Alzheimer’s disease. Life Sci. 1996;59:537–544. [PubMed] [Google Scholar]
  118. Lyras L, Cairns NJ, Jenner A, Jenner P, Halliwell B. An assessment of oxidative damage to proteins, lipids, and DNA in brain from patients with Alzheimer’s disease. J Neurochem. 1997;68:2061–2069. [PubMed] [Google Scholar]
  119. McIntosh LJ, Trush MA, Troncoso JC. Increased susceptibility of Alzheimer’s disease temporal cortex to oxygen free radical-mediated processes. Free Radic Biol Med. 1997;23:183–190. [PubMed] [Google Scholar]
  120. Fernandes MAS, Proenca MT, Nogueira AJA, Grazina MMM, Oliveira LMV, Fernandes AIP, Santiago B, Santana I, Oliveira CR. Influence of apolipoprotein E genotype on blood redox status of Alzheimer’s disease patients. Int J Mol Med. 1999;4:179–186. [PubMed] [Google Scholar]
  121. Calingasan NY, Uchida K, Gibson GE. Protein-bound acrolein: a novel marker of oxidative stress in Alzheimer’s disease. J Neurochem. 1999;72:751–756. [PubMed] [Google Scholar]
  122. Lovell MA, Xie CS, Markesbery WR. Acrolein is increased in Alzheimer’s disease brain and is toxic to primary hippocampal cultures. Neurobiol Aging. 2001;22:187–194. [PubMed] [Google Scholar]
  123. Williams TI, Lynn BC, Markesbery WR, Lovell MA. Increased levels of 4-hydroxynonenal and acrolein, neurotoxic markers of lipid peroxidation, in the brain in Mild Cognitive Impairment and early Alzheimer’s disease. Neurobiol Aging. 2006;27:1094–1099. [PubMed] [Google Scholar]
  124. Pratico D, MYLV, Trojanowski JQ, Rokach J, Fitzgerald GA. Increased F2-isoprostanes in Alzheimer’s disease: evidence for enhanced lipid peroxidation in vivo. FASEB J. 1998;12:1777–1783. [PubMed] [Google Scholar]
  125. Montine TJ, Markesbery WR, Morrow JD, Roberts LJ., 2nd Cerebrospinal fluid F2-isoprostane levels are increased in Alzheimer’s disease. Ann Neurol. 1998;44:410–413. [PubMed] [Google Scholar]
  126. Roberts LJ, 2nd, Montine TJ, Markesbery WR, Tapper AR, Hardy P, Chemtob S, Dettbarn WD, Morrow JD. Formation of isoprostane-like compounds (neuroprostanes) in vivo from docosahexaenoic acid. J Biol Chem. 1998;273:13605–13612. [PubMed] [Google Scholar]
  127. Pratico D, Clark CM, Lee VM, Trojanowski JQ, Rokach J, FitzGerald GA. Increased 8,12-iso-iPF2alpha-VI in Alzheimer’s disease: correlation of a noninvasive index of lipid peroxidation with disease severity. Ann Neurol. 2000;48:809–812. [PubMed] [Google Scholar]
  128. Hensley K, Hall N, Subramaniam R, Cole P, Harris M, Aksenov M, Aksenova M, Gabbita SP, Wu JF, Carney JM, Lovell M, Markesbery WR, Butterfield DA. Brain regional correspondence between Alzheimer’s disease histopathology and biomarkers of protein oxidation. J Neurochem. 1995;65:2146–2156. [PubMed] [Google Scholar]
  129. Aksenov MY, Aksenova MV, Butterfield DA, Geddes JW, Markesbery WR. Protein oxidation in the brain in Alzheimer’s disease. Neuroscience. 2001;103:373–383. [PubMed] [Google Scholar]
  130. Lyras L, Cairns NJ, Jenner A, Jenner P, Halliwell B. An assessment of oxidative damage to proteins, lipids, and DNA in brain from patients with Alzheimer’s disease. J Neurochem. 1997;68:2061–2069. [PubMed] [Google Scholar]
  131. Smith CD, Carney JM, Starke-Reed PE, Oliver CN, Stadtman ER, Floyd RA, Markesbery WR. Excess brain protein oxidation and enzyme dysfunction in normal aging and in Alzheimer disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 1991;88:10540–10543. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  132. Aksenova MV, Aksenov MY, Payne RM, Trojanowski JQ, Schmidt ML, Carney JM, Butterfield DA, Markesbery WR. Oxidation of cytosolic proteins and expression of creatine kinase BB in frontal lobe in different neurodegenerative disorders. Dement Geriatr Cogn Disord. 1999;10:158–165. [PubMed] [Google Scholar]
  133. Aksenov M, Aksenova M, Butterfield DA, Markesbery WR. Oxidative modification of creatine kinase BB in Alzheimer’s disease brain. J Neurochem. 2000;74:2520–2527. [PubMed] [Google Scholar]
  134. Castegna A, Aksenov M, Thongboonkerd V, Klein JB, Pierce WM, Booze R, Markesbery WR, Butterfield DA. Proteomic identification of oxidatively modified proteins in Alzheimer’s disease brain. Part II: dihydropyrimidinase-related protein 2, alpha-enolase and heat shock cognate 71. J Neurochem. 2002;82:1524–1532. [PubMed] [Google Scholar]
  135. Good PF, Werner P, Hsu A, Olanow CW, Perl DP. Evidence of neuronal oxidative damage in Alzheimer’s disease. Am J Pathol. 1996;149:21–28. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  136. Smith MA, Richey Harris PL, Sayre LM, Beckman JS, Perry G. Widespread peroxynitrite-mediated damage in Alzheimer’s disease. J Neurosci. 1997;17:2653–2657. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  137. Tohgi H, Abe T, Yamazaki K, Murata T, Ishizaki E, Isobe C. Alterations of 3-nitrotyrosine concentration in the cerebrospinal fluid during aging and in patients with Alzheimer’s disease. Neurosci Lett. 1999;269:52–54. [PubMed] [Google Scholar]
  138. Butterfield DA, Kanski J. Brain protein oxidation in age-related neurodegenerative disorders that are associated with aggregated proteins. Mech Ageing Dev. 2001;122:945–962. [PubMed] [Google Scholar]
  139. Castegna A, Thongboonkerd V, Klein JB, Lynn B, Markesbery WR, Butterfield DA. Proteomic identification of nitrated proteins in Alzheimer’s disease brain. J Neurochem. 2003;85:1394–1401. [PubMed] [Google Scholar]
  140. Reed TT, Pierce WM, Jr, Turner DM, Markesbery WR, Butterfield DA. Proteomic identification of nitrated brain proteins in early Alzheimer’s disease inferior parietal lobule. J Cell Mol Med. 2009;13:2019–2029. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  141. Anderson AJ, Su JH, Cotman CW. DNA damage and apoptosis in Alzheimer’s disease: colocalization with c-Jun immunoreactivity, relationship to brain area, and effect of postmortem delay. J Neurosci. 1996;16:1710–1719. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  142. Mullaart E, Boerrigter ME, Ravid R, Swaab DF, Vijg J. Increased levels of DNA breaks in cerebral cortex of Alzheimer’s disease patients. Neurobiol Aging. 1990;11:169–173. [PubMed] [Google Scholar]
  143. Mecocci P, Macgarvey U, Beal MF. Oxidative damage to mitochondrial-DNA is increased in Alzheimer’s disease. Ann Neurol. 1994;36:747–751. [PubMed] [Google Scholar]
  144. Nunomura A, Perry G, Pappolla MA, Wade R, Hirai K, Chiba S, Smith MA. RNA oxidation is a prominent feature of vulnerable neurons in Alzheimer’s disease. J Neurosci. 1999;19:1959–1964. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  145. Shan X, Tashiro H, Lin CLG. The identification and characterization of oxidized RNAs in Alzheimer’s disease. J Neurosci. 2003;23:4913–4921. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  146. Ding QX, Markesbery WR, Chen QH, Li F, Keller JN. Ribosome dysfunction is an early event in Alzheimer’s disease. J Neurosci. 2005;25:9171–9175. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  147. Honda K, Smith MA, Zhu XW, Baus D, Merrick WC, Tartakoff AM, Hattier T, Harris PL, Siedlak SL, Fujioka H, Liu Q, Moreira PI, Miller FP, Nunomura A, Shimohama S, Perry G. Ribosomal RNA in Alzheimer disease is oxidized by bound redox-active iron. J Biol Chem. 2005;280:20978–20986. [PubMed] [Google Scholar]
  148. Foy CJ, Passmore AP, Vahidassr MD, Young IS, Lawson JT. Plasma chain-breaking antioxidants in Alzheimer’s disease, vascular dementia and Parkinson’s disease. QJM. 1999;92:39–45. [PubMed] [Google Scholar]
  149. Kim TS, Pae CU, Yoon SJ, Jang WY, Lee NJ, Kim JJ, Lee SJ, Lee C, Paik IH, Lee CU. Decreased plasma antioxidants in patients with Alzheimer’s disease. Int J Geriatr Psychiatry. 2006;21:344–348. [PubMed] [Google Scholar]
  150. Omar RA, Chyan YJ, Andorn AC, Poeggeler B, Robakis NK, Pappolla MA. Increased expression but reduced activity of antioxidant enzymes in Alzheimer’s disease. J Alzheimers Dis. 1999;1:139–145. [PubMed] [Google Scholar]
  151. Dore S. Decreased activity of the antioxidant heme oxygenase enzyme: implications in ischemia and in Alzheimer’s disease. Free Radic Biol Med. 2002;32:1276–1282. [PubMed] [Google Scholar]
  152. Venkateshappa C, Harish G, Mahadevan A, Srinivas Bharath MM, Shankar SK. Elevated oxidative stress and decreased antioxidant function in the human hippocampus and frontal cortex with increasing age: implications for neurodegeneration in Alzheimer’s disease. Neurochem Res. 2012;37:1601–1614. [PubMed] [Google Scholar]
  153. Mufson EJ, Chen EY, Cochran EJ, Beckett LA, Bennett DA, Kordower JH. Entorhinal cortex beta-amyloid load in individuals with mild cognitive impairment. Exp Neurol. 1999;158:469–490. [PubMed] [Google Scholar]
  154. Markesbery WR, Schmitt FA, Kryscio RJ, Davis DG, Smith CD, Wekstein DR. Neuropathologic substrate of mild cognitive impairment. Arch Neurol. 2006;63:38–46. [PubMed] [Google Scholar]
  155. Price JL, McKeel DW, Jr, Buckles VD, Roe CM, Xiong C, Grundman M, Hansen LA, Petersen RC, Parisi JE, Dickson DW, Smith CD, Davis DG, Schmitt FA, Markesbery WR, Kaye J, Kurlan R, Hulette C, Kurland BF, Higdon R, Kukull W, Morris JC. Neuropathology of nondemented aging: presumptive evidence for preclinical Alzheimer disease. Neurobiol Aging. 2009;30:1026–1036. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  156. Pratico D, Clark CM, Liun F, Rokach J, Lee VY, Trojanowski JQ. Increase of brain oxidative stress in mild cognitive impairment: a possible predictor of Alzheimer disease. Arch Neurol. 2002;59:972–976. [PubMed] [Google Scholar]
  157. Butterfield DA, Poon HF, St Clair D, Keller JN, Pierce WM, Klein JB, Markesbery WR. Redox proteomics identification of oxidatively modified hippocampal proteins in mild cognitive impairment: insights into the development of Alzheimer’s disease. Neurobiol Dis. 2006;22:223–232. [PubMed] [Google Scholar]
  158. Keller JN, Schmitt FA, Scheff SW, Ding Q, Chen Q, Butterfield DA, Markesbery WR. Evidence of increased oxidative damage in subjects with mild cognitive impairment. Neurology. 2005;64:1152–1156. [PubMed] [Google Scholar]
  159. Rinaldi P, Polidori MC, Metastasio A, Mariani E, Mattioli R, Cherubini A, Catani M, Cecchetti R, Senin U, Mecocci P. Plasma antioxidants are similarly depleted in mild cognitive impairment and in Alzheimer’s disease. Neurobiol Aging. 2003;24:915–919. [PubMed] [Google Scholar]
  160. Torres LL, Quaglio NB, de Souza GT, Garcia RT, Dati LM, Moreira WL, Loureiro AP, de Souza-Talarico JN, Smid J, Porto CS, Bottino CM, Nitrini R, Barros SB, Camarini R, Marcourakis T. Peripheral oxidative stress biomarkers in mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease. J Alzheimers Dis. 2011;26:59–68. [PubMed] [Google Scholar]
  161. Coyle JT, Oster-Granite ML, Gearhart JD. The neurobiologic consequences of Down syndrome. Brain Res Bull. 1986;16:773–787. [PubMed] [Google Scholar]
  162. Nunomura A, Perry G, Aliev G, Hirai K, Takeda A, Balraj EK, Jones PK, Ghanbari H, Wataya T, Shimohama S, Chiba S, Atwood CS, Petersen RB, Smith MA. Oxidative damage is the earliest event in Alzheimer disease. J Neuropathol Exp Neurol. 2001;60:759–767. [PubMed] [Google Scholar]
  163. Jovanovic SV, Clements D, MacLeod K. Biomarkers of oxidative stress are significantly elevated in Down syndrome. Free Radic Biol Med. 1998;25:1044–1048. [PubMed] [Google Scholar]
  164. Pallardo FV, Degan P, d’Ischia M, Kelly FJ, Zatterale A, Calzone R, Castello G, Fernandez-Delgado R, Dunster C, Lloret A, Manini P, Pisanti MA, Vuttariello E, Pagano G. Multiple evidence for an early age pro-oxidant state in Down Syndrome patients. Biogerontology. 2006;7:211–220. [PubMed] [Google Scholar]
  165. Cenini G, Dowling ALS, Beckett TL, Barone E, Mancuso C, Murphy MP, LeVine H, Lott IT, Schmitt FA, Butterfield DA, Head E. Association between frontal cortex oxidative damage and beta-amyloid as a function of age in Down syndrome. Biochim Biophys Acta. 2012;1822:130–138. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  166. Busciglio J, Yankner BA. Apoptosis and increased generation of reactive oxygen species in Down’s syndrome neurons in vitro. Nature. 1995;378:776–779. [PubMed] [Google Scholar]
  167. Takeda A, Smith MA, Avila J, Nunomura A, Siedlak SL, Zhu X, Perry G, Sayre LM. In Alzheimer’s disease, heme oxygenase is coincident with Alz50, an epitope of tau induced by 4-hydroxy-2-nonenal modification. J Neurochem. 2000;75:1234–1241. [PubMed] [Google Scholar]
  168. Sayre LM, Zelasko DA, Harris PL, Perry G, Salomon RG, Smith MA. 4-Hydroxynonenal-derived advanced lipid peroxidation end products are increased in Alzheimer’s disease. J Neurochem. 1997;68:2092–2097. [PubMed] [Google Scholar]
  169. Nunomura A, Perry G, Pappolla MA, Wade R, Hirai K, Chiba S, Smith MA. RNA oxidation is a prominent feature of vulnerable neurons in Alzheimer’s disease. J Neurosci. 1999;19:1959–1964. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  170. Nunomura A, Chiba S, Kosaka K, Takeda A, Castellani RJ, Smith MA, Perry G. Neuronal RNA oxidation is a prominent feature of dementia with Lewy bodies. Neuroreport. 2002;13:2035–2039. [PubMed] [Google Scholar]
  171. Nunomura A, Chiba S, Lippa CF, Cras P, Kalaria RN, Takeda A, Honda K, Smith MA, Perry G. Neuronal RNA oxidation is a prominent feature of familial Alzheimer’s disease. Neurobiol Dis. 2004;17:108–113. [PubMed] [Google Scholar]
  172. Nunomura A, Tamaoki T, Motohashi N, Nakamura M, McKeel DW, Jr, Tabaton M, Lee HG, Smith MA, Perry G, Zhu X. The earliest stage of cognitive impairment in transition from normal aging to Alzheimer disease is marked by prominent RNA oxidation in vulnerable neurons. J Neuorpathol Exp Neurol. 2012;71:233–241. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  173. Nunomura A, Perry G, Hirai K, Aliev G, Takeda A, Chiba S, Smith MA. Neuronal RNA oxidation in Alzheimer’s disease and Down’s syndrome. Ann N Y Acad Sci. 1999;893:362–364. [PubMed] [Google Scholar]
  174. Xie H, Hou S, Jiang J, Sekutowicz M, Kelly J, Bacskai BJ. Rapid cell death is preceded by amyloid plaque-mediated oxidative stress. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013;110:7904–7909. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  175. Aslam A, Misbah SA, Talbot K, Chapel H. Vitamin E deficiency induced neurological disease in common variable immunodeficiency: two cases and a review of the literature of vitamin E deficiency. Clin Immunol. 2004;112:24–29. [PubMed] [Google Scholar]
  176. Howard L, Ovesen L, Satya-Murti S, Chu R. Reversible neurological symptoms caused by vitamin E deficiency in a patient with short bowel syndrome. Am J Clin Nutr. 1982;36:1243–1249. [PubMed] [Google Scholar]
  177. Reynolds EH. Folic acid, ageing, depression, and dementia. BMJ. 2002;324:1512–1515. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  178. Botez MI, Fontaine F, Botez T, Bachevalier J. Folate-responsive neurological and mental disorders: report of 16 cases. Neuropsychological correlates of computerized transaxial tomography and radionuclide cisternography in folic acid deficiencies. Eur Neurol. 1977;16:230–246. [PubMed] [Google Scholar]
  179. Reynolds EH, Rothfeld P, Pincus JH. Neurological disease associated with folate deficiency. Br Med J. 1973;2:398–400. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  180. Godfrey PSA, Toone BK, Carney MWP, Flynn TG, Bottiglieri T, Laundy M, Chanarin I, Reynolds EH. Enhancement of recovery from psychiatric illness by methylfolate. Lancet. 1990;336:392–395. [PubMed] [Google Scholar]
  181. Blundo C, Marin D, Ricci M. Vitamin B12 deficiency associated with symptoms of frontotemporal dementia. Neurol Sci. 2011;32:101–105. [PubMed] [Google Scholar]
  182. Llewellyn DJ, Lang IA, Langa KM, Melzer D. Vitamin D and cognitive impairment in the elderly U.S. population. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2011;66:59–65. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  183. Castellani R, Hirai K, Aliev G, Drew KL, Nunomura A, Takeda A, Cash AD, Obrenovich ME, Perry G, Smith MA. Role of mitochondrial dysfunction in Alzheimer’s disease. J Neurosci Res. 2002;70:357–360. [PubMed] [Google Scholar]
  184. Gibson GE, Sheu KF, Blass JP. Abnormalities of mitochondrial enzymes in Alzheimer disease. J Neural Transm. 1998;105:855–870. [PubMed] [Google Scholar]
  185. Wang X, Su B, Zheng L, Perry G, Smith MA, Zhu X. The role of abnormal mitochondrial dynamics in the pathogenesis of Alzheimer’s disease. J Neurochem. 2009;109(Suppl 1):153–159. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  186. Yamane T, Ikari Y, Nishio T, Ishii K, Ishii K, Kato T, Ito K, Silverman DH, Senda M, Asada T, Arai H, Sugishita M, Iwatsubo T the J-ADNI Study Group. Visual-statistical interpretation of 18F-FDG-PET images for characteristic Alzheimer patterns in a multicenter study: inter-rater concordance and relationship to automated quantitative evaluation. AJNR Am J Neuroradiol. 2013 doi: 10.3174/ajnr.A3665. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  187. Shokouhi S, Claassen D, Kang H, Ding Z, Rogers B, Mishra A, Riddle WR I for The Alzheimer’s Disease Neuroimaging. Longitudinal progression of cognitive decline correlates with changes in the spatial pattern of brain 18F-FDG PET. J Nucl Med. 2013;54:1564–1569. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  188. Landau SM, Harvey D, Madison CM, Koeppe RA, Reiman EM, Foster NL, Weiner MW, Jagust WJ I Alzheimer’s Disease Neuroimaging. Associations between cognitive, functional, and FDG-PET measures of decline in AD and MCI. Neurobiol Aging. 2011;32:1207–1218. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  189. Chandrasekaran K, Giordano T, Brady DR, Stoll J, Martin LJ, Rapoport SI. Impairment in mitochondrial cytochrome oxidase gene expression in Alzheimer disease. Brain Res Mol Brain Res. 1994;24:336–340. [PubMed] [Google Scholar]
  190. Cottrell DA, Blakely EL, Johnson MA, Ince PG, Turnbull DM. Mitochondrial enzyme-deficient hippocampal neurons and choroidal cells in AD. Neurology. 2001;57:260–264. [PubMed] [Google Scholar]
  191. Maurer I, Zierz S, Moller HJ. A selective defect of cytochrome c oxidase is present in brain of Alzheimer disease patients. Neurobiol Aging. 2000;21:455–462. [PubMed] [Google Scholar]
  192. Nagy Z, Esiri MM, LeGris M, Matthews PM. Mitochondrial enzyme expression in the hippocampus in relation to Alzheimer-type pathology. Acta Neuropathol (Berl) 1999;97:346–354. [PubMed] [Google Scholar]
  193. Parker WD, Jr, Mahr NJ, Filley CM, Parks JK, Hughes D, Young DA, Cullum CM. Reduced platelet cytochrome c oxidase activity in Alzheimer’s disease. Neurology. 1994;44:1086–1090. [PubMed] [Google Scholar]
  194. Parker WD, Jr, Parks J, Filley CM, Kleinschmidt-DeMasters BK. Electron transport chain defects in Alzheimer’s disease brain. Neurology. 1994;44:1090–1096. [PubMed] [Google Scholar]
  195. Bubber P, Haroutunian V, Fisch G, Blass JP, Gibson GE. Mitochondrial abnormalities in Alzheimer brain: mechanistic implications. Ann Neurol. 2005;57:695–703. [PubMed] [Google Scholar]
  196. Gibson GE, Chen HL, Xu H, Qiu L, Xu Z, Denton TT, Shi Q. Deficits in the mitochondrial enzyme alpha-ketoglutarate dehydrogenase lead to Alzheimer’s disease-like calcium dysregulation. Neurobiol Aging. 2012;33:1121, e1113–1124. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  197. Peterson C, Gibson GE, Blass JP. Altered calcium uptake in cultured skin fibroblasts from patients with Alzheimer’s disease. N Engl J Med. 1985;312:1063–1065. [PubMed] [Google Scholar]
  198. Ito E, Oka K, Etcheberrigaray R, Nelson TJ, McPhie DL, Tofel-Grehl B, Gibson GE, Alkon DL. Internal Ca2+ mobilization is altered in fibroblasts from patients with Alzheimer disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 1994;91:534–538. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  199. Nixon RA. The calpains in aging and aging-related diseases. Ageing Res Rev. 2003;2:407–418. [PubMed] [Google Scholar]
  200. Keller JN, Guo Q, Holtsberg FW, Bruce-Keller AJ, Mattson MP. Increased sensitivity to mitochondrial toxin-induced apoptosis in neural cells expressing mutant presenilin-1 is linked to perturbed calcium homeostasis and enhanced oxyradical production. J Neurosci. 1998;18:4439–4450. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  201. Kruman I, Guo Q, Mattson MP. Calcium and reactive oxygen species mediate staurosporine-induced mitochondrial dysfunction and apoptosis in PC12 cells. J Neurosci Res. 1998;51:293–308. [PubMed] [Google Scholar]
  202. McKee AC, Kosik KS, Kennedy MB, Kowall NW. Hippocampal neurons predisposed to neurofibrillary tangle formation are enriched in type II calcium/calmodulin-dependent protein kinase. J Neuropathol Exp Neurol. 1990;49:49–63. [PubMed] [Google Scholar]
  203. Area-Gomez E, Del Carmen Lara Castillo M, Tambini MD, Guardia-Laguarta C, de Groof AJ, Madra M, Ikenouchi J, Umeda M, Bird TD, Sturley SL, Schon EA. Upregulated function of mitochondria-associated ER membranes in Alzheimer disease. EMBO J. 2012;31:4106–4123. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  204. Hedskog L, Pinho CM, Filadi R, Ronnback A, Hertwig L, Wiehager B, Larssen P, Gellhaar S, Sandebring A, Westerlund M, Graff C, Winblad B, Galter D, Behbahani H, Pizzo P, Glaser E, Ankarcrona M. Modulation of the endoplasmic reticulum-mitochondria interface in Alzheimer’s disease and related models. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013;110:7916–7921. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  205. 105. Hirai K, Aliev G, Nunomura A, Fujioka H, Russell RL, Atwood CS, Johnson AB, Kress Y, Vinters HV, Tabaton M, Shimohama S, Cash AD, Siedlak SL, Harris PL, Jones PK, Petersen RB, Perry G, Smith MA. Mitochondrial abnormalities in Alzheimer’s disease. J Neurosci. 2001;21:3017–3023. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  206. 106. Corral-Debrinski M, Horton T, Lott MT, Shoffner JM, McKee AC, Beal MF, Graham BH, Wallace DC. Marked changes in mitochondrial DNA deletion levels in Alzheimer brains. Genomics. 1994;23:471–476. [PubMed] [Google Scholar]
  207. Coskun PE, Beal MF, Wallace DC. Alzheimer’s brains harbor somatic mtDNA control-region mutations that suppress mitochondrial transcription and replication. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004;101:10726–10731. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  208. Lin MT, Simon DK, Ahn CH, Kim LM, Beal MF. High aggregate burden of somatic mtDNA point mutations in aging and Alzheimer’s disease brain. Hum Mol Genet. 2002;11:133–145. [PubMed] [Google Scholar]
  209. Coskun P, Wyrembak J, Schriner SE, Chen HW, Marciniack C, Laferla F, Wallace DC. A mitochondrial etiology of Alzheimer and Parkinson disease. Biochim Biophys Acta. 2012;1820:553–564. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  210. Coskun PE, Wyrembak J, Derbereva O, Melkonian G, Doran E, Lott IT, Head E, Cotman CW, Wallace DC. Systemic mitochondrial dysfunction and the etiology of Alzheimer’s disease and down syndrome dementia. J Alzheimers Dis. 2010;20(Suppl 2):S293–310. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  211. Mecocci P, MacGarvey U, Beal MF. Oxidative damage to mitochondrial DNA is increased in Alzheimer’s disease. Ann Neurol. 1994;36:747–751. [PubMed] [Google Scholar]
  212. Wallace DC, Stugard C, Murdock D, Schurr T, Brown MD. Ancient mtDNA sequences in the human nuclear genome: a potential source of errors in identifying pathogenic mutations. Proc Natl Acad Sci U S A. 1997;94:14900–14905. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  213. Khan SM, Cassarino DS, Abramova NN, Keeney PM, Borland MK, Trimmer PA, Krebs CT, Bennett JC, Parks JK, Swerdlow RH, Parker WD, Jr, Bennett JP., Jr Alzheimer’s disease cybrids replicate beta-amyloid abnormalities through cell death pathways. Ann Neurol. 2000;48:148–155. [PubMed] [Google Scholar]
  214. Zhu X, Raina AK, Perry G, Smith MA. Apoptosis in Alzheimer disease: a mathematical improbability. Curr Alzheimer Res. 2006;3:393–396. [PubMed] [Google Scholar]
  215. Raina AK, Hochman A, Zhu X, Rottkamp CA, Nunomura A, Siedlak SL, Boux H, Castellani RJ, Perry G, Smith MA. Abortive apoptosis in Alzheimer’s disease. Acta Neuropathol. 2001;101:305–310. [PubMed] [Google Scholar]
  216. Avila J. Alzheimer disease: caspases first. Nat Rev Neurol. 2010;6:587–588. [PubMed] [Google Scholar]
  217. Chan DC. Fusion and fission: interlinked processes critical for mitochondrial health. Ann Rev Genet. 2012;46:265–287. [PubMed] [Google Scholar]
  218. Detmer SA, Chan DC. Functions and dysfunctions of mitochondrial dynamics. Nat Rev Mol Cell Biol. 2007;8:870–879. [PubMed] [Google Scholar]
  219. Chan DC. Mitochondria: dynamic organelles in disease, aging, and development. Cell. 2006;125:1241–1252. [PubMed] [Google Scholar]
  220. Knott AB, Perkins G, Schwarzenbacher R, Bossy-Wetzel E. Mitochondrial fragmentation in neurodegeneration. Nat Rev Neurosci. 2008;9:505–518. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  221. Otera H, Wang CX, Cleland MM, Setoguchi K, Yokota S, Youle RJ, Mihara K. Mff is an essential factor for mitochondrial recruitment of Drp1 during mitochondrial fission in mammalian cells. J Cell Biol. 2010;191:1141–1158. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  222. Chen H, Chomyn A, Chan DC. Disruption of fusion results in mitochondrial heterogeneity and dysfunction. J Biol Chem. 2005;280:26185–26192. [PubMed] [Google Scholar]
  223. Ishihara N, Eura Y, Mihara K. Mitofusin 1 and 2 play distinct roles in mitochondrial fusion reactions via GTPase activity. J Cell Sci. 2004;117:6535–6546. [PubMed] [Google Scholar]
  224. Wang X, Su B, Lee HG, Li X, Perry G, Smith MA, Zhu X. Impaired balance of mitochondrial fission and fusion in Alzheimer’s disease. J Neurosci. 2009;29:9090–9103. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  225. Bossy B, Petrilli A, Klinglmayr E, Chen J, Lutz-Meindl U, Knott AB, Masliah E, Schwarzenbacher R, Bossy-Wetzel E. S-Nitrosylation of DRP1 does not affect enzymatic activity and is not specific to Alzheimer’s disease. J Alzheimers Dis. 20(Suppl 2):S513–526. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  226. Manczak M, Calkins MJ, Reddy PH. Impaired mitochondrial dynamics and abnormal interaction of amyloid beta with mitochondrial protein Drp1 in neurons from patients with Alzheimer’s disease: implications for neuronal damage. Hum Mol Genet. 20:2495–2509. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  227. Wang X, Su B, Fujioka H, Zhu X. Dynamin-like protein 1 reduction underlies mitochondrial morphology and distribution abnormalities in fibroblasts from sporadic Alzheimer’s disease patients. Am J Pathol. 2008;173:470–482. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  228. Wang S, Song J, Tan M, Albers KM, Jia J. Mitochondrial fission proteins in peripheral blood lymphocytes are potential biomarkers for Alzheimer’s disease. Eur J Neurol. 2012;19:1015–1022. [PubMed] [Google Scholar]
  229. Cho DH, Nakamura T, Fang J, Cieplak P, Godzik A, Gu Z, Lipton SA. S-nitrosylation of Drp1 mediates beta-amyloid-related mitochondrial fission and neuronal injury. Science. 2009;324:102–105. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  230. Manczak M, Reddy PH. Abnormal interaction between the mitochondrial fission protein Drp1 and hyperphosphorylated tau in Alzheimer’s disease neurons: implications for mitochondrial dysfunction and neuronal damage. Hum Mol Genet. 2012;21:2538–2547. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  231. Wang X, Su B, Siedlak SL, Moreira PI, Fujioka H, Wang Y, Casadesus G, Zhu X. Amyloid-beta overproduction causes abnormal mitochondrial dynamics via differential modulation of mitochondrial fission/fusion proteins. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105:19318–19323. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  232. Chen H, McCaffery JM, Chan DC. Mitochondrial fusion protects against neurodegeneration in the cerebellum. Cell. 2007;130:548–562. [PubMed] [Google Scholar]
  233. Zhu X, Perry G, Smith MA, Wang X. Abnormal mitochondrial dynamics in the pathogenesis of Alzheimer’s disease. J Alzheimers Dis. 2013;33(Suppl 1):S253–262. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  234. Calkins MJ, Manczak M, Mao P, Shirendeb U, Reddy PH. Impaired mitochondrial biogenesis, defective axonal transport of mitochondria, abnormal mitochondrial dynamics and synaptic degeneration in a mouse model of Alzheimer’s disease. Hum Mol Genet. 20:4515–4529. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  235. DuBoff B, Gotz J, Feany MB. Tau promotes neurodegeneration via DRP1 mislocalization in vivo. Neuron. 2012;75:618–632. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  236. Quintanilla RA, Matthews-Roberson TA, Dolan PJ, Johnson GV. Caspase-cleaved tau expression induces mitochondrial dysfunction in immortalized cortical neurons: implications for the pathogenesis of Alzheimer disease. J Biol Chem. 2009;284:18754–18766. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  237. Quintanilla RA, Dolan PJ, Jin YN, Johnson GV. Truncated tau and Abeta cooperatively impair mitochondria in primary neurons. Neurobiol Aging. 2012;33:619, e625–635. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  238. Cho MH, Kim DH, Choi JE, Chang EJ, Seung Y. Increased phosphorylation of dynamin-related protein 1 and mitochondrial fission in okadaic acid-treated neurons. Brain Res. 2012;1454:100–110. [PubMed] [Google Scholar]
  239. Schulz KL, Eckert A, Rhein V, Mai S, Haase W, Reichert AS, Jendrach M, Muller WE, Leuner K. A new link to mitochondrial impairment in tauopathies. Mol Neurobiol. 2012;46:205–216. [PubMed] [Google Scholar]
  240. Cagalinec M, Safiulina D, Liiv M, Liiv J, Choubey V, Wareski P, Veksler V, Kaasik A. Principles of the mitochondrial fusion and fission cycle in neurons. J Cell Sci. 2013;126:2187–2197. [PubMed] [Google Scholar]
  241. Trushina E, Nemutlu E, Zhang S, Christensen T, Camp J, Mesa J, Siddiqui A, Tamura Y, Sesaki H, Wengenack TM, Dzeja PP, Poduslo JF. Defects in mitochondrial dynamics and metabolomic signatures of evolving energetic stress in mouse models of familial Alzheimer’s disease. PloS one. 2012;7:e32737. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  242. Yu T, Robotham JL, Yoon Y. Increased production of reactive oxygen species in hyperglycemic conditions requires dynamic change of mitochondrial morphology. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006;103:2653–2658. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  243. Benard G, Bellance N, James D, Parrone P, Fernandez H, Letellier T, Rossignol R. Mitochondrial bioenergetics and structural network organization. J Cell Sci. 2007;120:838–848. [PubMed] [Google Scholar]
  244. Liot G, Bossy B, Lubitz S, Kushnareva Y, Sejbuk N, Bossy-Wetzel E. Complex II inhibition by 3-NP causes mitochondrial fragmentation and neuronal cell death via an NMDA- and ROS-dependent pathway. Cell Death Differ. 2009;16:899–909. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  245. Wang X, Su B, Liu W, He X, Gao Y, Castellani RJ, Perry G, Smith MA, Zhu X. DLP1-dependent mitochondrial fragmentation mediates 1-methyl-4-phenylpyridinium toxicity in neurons: implications for Parkinson’s disease. Aging Cell. 2011;10:807–823. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  246. Wang X, Perry G, Smith MA, Zhu X. Amyloid-beta-derived diffusible ligands cause impaired axonal transport of mitochondria in neurons. Neurodegener Dis. 2010;7:56–59. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  247. Liu W, Acin-Perez R, Geghman KD, Manfredi G, Lu B, Li C. Pink1 regulates the oxidative phosphorylation machinery via mitochondrial fission. Proc Natl Acad Sci U S A. 108:12920–12924. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  248. Ban-Ishihara R, Ishihara T, Sasaki N, Mihara K, Ishihara N. Dynamics of nucleoid structure regulated by mitochondrial fission contributes to cristae reformation and release of cytochrome c. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013;110:11863–11868. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  249. Frieden M, James D, Castelbou C, Danckaert A, Martinou JC, Demaurex N. Ca(2+) homeostasis during mitochondrial fragmentation and perinuclear clustering induced by hFis1. J Biol Chem. 2004;279:22704–22714. [PubMed] [Google Scholar]
  250. Chen H, Vermulst M, Wang YE, Chomyn A, Prolla TA, McCaffery JM, Chan DC. Mitochondrial fusion is required for mtDNA stability in skeletal muscle and tolerance of mtDNA mutations. Cell. 141:280–289. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  251. Distelmaier F, Valsecchi F, Forkink M, van Emst-de Vries S, Swarts HG, Rodenburg RJ, Verwiel ET, Smeitink JA, Willems PH, Koopman WJ. Trolox-sensitive reactive oxygen species regulate mitochondrial morphology, oxidative phosphorylation and cytosolic calcium handling in healthy cells. Antioxid Redox Signal. 2012;17:1657–1669. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  252. Li JC, Donath S, Li YR, Qin D, Prabhakar BS, Li PF. miR-30 regulates mitochondrial fission through targeting p53 and the dynamin-related protein-1 pathway. Plos Genet. 2010;6:e1000795. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  253. Karol Kowalski, and Agata Mulak, Brain-Gut-Microbiota Axis in Alzheimer’s Disease, J Neurogastroenterol Motil 2019; 25(1): 48-60  https://doi.org/10.5056/jnm18087
  254. Cherny I, Rockah L, Levy-Nissenbaum O, Gophna U, Ron EZ, Gazit E. The formation of Escherichia coli curli amyloid fibrils is mediated by prion-like peptide repeats. J Mol Biol 2005;352:245-252. Pubmed CrossRef
  255. Friedland RP, Chapman MR. The role of microbial amyloid in neurodegeneration. PLoS Pathog 2017;13:e1006654. Pubmed KoreaMed CrossRef
  256. Zhao Y, Dua P, Lukiw WJ. Microbial sources of amyloid and relevance to amyloidogenesis and Alzheimer’s disease (AD). J Alzheimers Dis Parkinsonism 2015;5:177. Pubmed KoreaMed CrossRef
  257. Friedland RP. Mechanisms of molecular mimicry involving the microbiota in neurodegeneration. J Alzheimers Dis 2015;45:349-362. Pubmed CrossRef
  258. Chen SG, Stribinskis V, Rane MJ, et al. Exposure to the functional bacterial amyloid protein curli enhances alpha-synuclein aggregation in aged Fischer 344 rats and Caenorhabditis elegans. Sci Rep 2016;6:34477. Pubmed KoreaMed CrossRef
  259. Lundmark K, Westermark GT, Olsén A, Westermark P. Protein fibrils in nature can enhance amyloid protein A amyloidosis in mice: cross-seeding as a disease mechanism. Proc Natl Acad Sci USA 2005;102:6098-6102. Pubmed KoreaMed CrossRef
  260. Zhou Y, Smith D, Leong BJ, Brännström K, Almqvist F, Chapman MR. Promiscuous cross-seeding between bacterial amyloids promotes interspecies biofilms. J Biol Chem 2012;287:35092-35103. Pubmed KoreaMed CrossRef
  261. Hauss-Wegrzyniak B, Vraniak PD, Wenk GL. LPS-induced neuroinflammatory effects do not recover with time. Neuroreport 2000;11:1759-1763. Pubmed CrossRef
  262. Kahn MS, Kranjac D, Alonzo CA, et al. Prolonged elevation in hippo-campal Aβ and cognitive deficits following repeated endotoxin exposure in the mouse. Behav Brain Res 2012;229:176-184. Pubmed CrossRef
  263. Asti A, Gioglio L. Can a bacterial endotoxin be a key factor in the kinetics of amyloid fibril formation?. J Alzheimers Dis 2013;39:169-179. Pubmed CrossRef
  264. Saleem F, Bjorndahl TC, Ladner CL, Perez-Pineiro R, Ametaj BN, Wishart DS. Lipopolysaccharide induced conversion of recombinant prion protein. Prion 2014;8:221-232. Pubmed KoreaMed CrossRef
  265. Zhao Y, Jaber V, Lukiw WJ. Secretory products of the human GI tract microbiome and their potential impact on Alzheimer’s disease (AD): detection of lipopolysaccharide (LPS) in AD hippocampus. Front Cell Infect Microbiol 2017;7:318. Pubmed KoreaMed CrossRef
  266. Zhao Y, Cong L, Jaber V, Lukiw WJ. Microbiome-derived lipopolysaccharide enriched in the perinuclear region of Alzheimer’s disease brain. Front Immunol 2017;8:1064. Pubmed KoreaMed CrossRef
  267. Zhao Y, Cong L, Lukiw WJ. Lipopolysaccharide (LPS) accumulates in neocortical neurons of Alzheimer’s disease (AD) brain and impairs transcription in human neuronal-glial primary co-cultures. Front Aging Neurosci 2017;9:407. Pubmed KoreaMed CrossRef
  268. Zhan X, Stamova B, Jin LW, DeCarli C, Phinney B, Sharp FR. Gram-negative bacterial molecules associate with Alzheimer disease pathology. Neurology 2016;87:2324-2332. Pubmed KoreaMed CrossRef
  269. Zhang R, Miller RG, Gascon R, et al. Circulating endotoxin and systemic immune activation in sporadic amyotrophic lateral sclerosis (sALS). J Neuroimmunol 2009;206:121-124. Pubmed KoreaMed CrossRef
  270. Emery DC, Shoemark DK, Batstone TE, et al. 16S rRNA next generation sequencing analysis shows bacteria in Alzheimer’s post-mortem brain. Front Aging Neurosci 2017;9:195. Pubmed KoreaMed CrossRef
  271. Lukiw WJ. Bacteroides fragilis lipopolysaccharide and inflammatory signaling in Alzheimer’s disease. Front Microbiol 2016;7:1544. Pubmed KoreaMed CrossRef
  272. Fassbender K, Walter S, Kühl S, et al. The LPS receptor (CD14) links innate immunity with Alzheimer’s disease. FASEB J 2004;18:203-205. Pubmed CrossRef
  273. He Z, Riva M, Björk P, et al. CD14 Is a co-receptor for TLR4 in the S100A9-induced pro-inflammatory response in monocytes. PLoS One 2016;11:e0156377.
  274. Wang C, Klechikov AG, Gharibyan AL, et al. The role of pro-inflammatory S100A9 in Alzheimer’s disease amyloid-neuroinflammatory cascade. Acta Neuropathol 2014;127:507-522.
  275. Leblhuber F, Geisler S, Steiner K, Fuchs D, Schütz B. Elevated fecal calprotectin in patients with Alzheimer’s dementia indicates leaky gut. J Neural Transm 2015;122:1319-1322.
  276. Mulak A, Budrewicz S, Panek-Jeziorna M, et al. Fecal biomarkers of gut inflammation and intestinal barrier dysfunction in Parkinson’s disease. Gastroenterology 2017;152:S924. CrossRef
  277. Marizzoni M, Provasi S, Cattaneo A, Frisoni GB. Microbiota and neurodegenerative diseases. Curr Opin Neurol 2017;30:630-638. Pubmed CrossRef
  278. Sochocka M, Donskow-Łysoniewska K, Diniz BS, Kurpas D, Brzozowska E, Leszek J. The gut microbiome alterations and inflammation-driven pathogenesis of Alzheimer’s disease – a Critical Review. Mol Neurobiol 2018. (In press) Pubmed KoreaMed CrossRef
  279. Potgieter M, Bester J, Kell DB, Pretorius E. The dormant blood microbiome in chronic, inflammatory diseases. FEMS Microbiol Rev 2015;39:567-591. Pubmed KoreaMed CrossRef
  280. König J, Wells J, Cani PD, et al. Human intestinal barrier function in health and disease. Clin Transl Gastroenterol 2016;7:e196. Pubmed KoreaMed CrossRef
  281. Bischoff SC, Barbara G, Buurman W, et al. Intestinal permeability – a new target for disease prevention and therapy. BMC Gastroenterol 2014;14:189. Pubmed KoreaMed CrossRef
  282. Jakobsson HE, Rodríguez-Piñeiro AM, Schütte A, et al. The composition of the gut microbiota shapes the colon mucus barrier. EMBO Rep 2015;16:164-177. Pubmed KoreaMed CrossRef
  283. Alkasir R, Li J, Li X, Jin M, Zhu B. Human gut microbiota: the links with dementia development. Protein Cell 2017;8:90-102. Pubmed KoreaMed CrossRef
  284. Everard A, Belzer C, Geurts L, et al. Cross-talk between Akkermansia muciniphila and intestinal epithelium controls diet-induced obesity. Proc Nati Acad Sci USA 2013;110:9066-9071.
  285. Choi VM, Herrou J, Hecht AL, et al. Activation of Bacteroides fragilis toxin by a novel bacterial protease contributes to anaerobic sepsis in mice. Nat Med 2016;22:563-567.
  286. Mulak A, Bonaz B. Brain-gut-microbiota axis in Parkinson’s disease. World J Gastroenterol 2015;21:10609-10620.
  287. Cattaneo A, Cattane N, Galluzzi S, et al. Association of brain amyloidosis with pro-inflammatory gut bacterial taxa and peripheral inflammation markers in cognitively impaired elderly. Neurobiol Aging 2017;49:60-68. Pubmed CrossRef
  288. McIntee FL, Giannoni P, Blais S, et al. In vivo differential brain clearance and catabolism of monomeric and oligomeric Alzheimer’s Aβ protein. Front Aging Neurosci 2016;8:223. Pubmed KoreaMed CrossRef
  289. Li CQ, Zheng Q, Wang Q, Zeng QP. Biotic/abiotic stress-driven Alzheimer’s disease. Front Cell Neurosci 2016;10:269. Pubmed KoreaMed CrossRef
  290. Pistollato F, Sumalla Cano S, Elio I, Masias Vergara M, Giampieri F, Battino M. Role of gut microbiota and nutrients in amyloid formation and pathogenesis of Alzheimer disease. Nutr Rev 2016;74:624-634.
  291. Bharath Kumar Velmurugan, Baskaran Rathinasamy, Bharathi Priya Lohanathan, Varadharajan Thiyagarajan and Ching-Feng Weng, Neuroprotective Role of Phytochemicals, a Review, Molecules 2018, 23, 2485; doi:10.3390/molecules23102485
  292. Somani, S.J.; Modi, K.P.; Majumdar, A.S.; Sadarani, B.N. Phytochemicals and their potential usefulness in inflammatory bowel disease. Phytother. Res. 2015, 29, 339–350. [CrossRef] [PubMed]
  293. Kim, J.; Lee, H.J.; Lee, K.W. Naturally occurring phytochemicals for the prevention of Alzheimer’s disease. J. Neurochem. 2010, 112, 1415–1430. [CrossRef] [PubMed]
  294. Farooqui, A.A. Effect of lifestyle, aging, and phytochemicals on the onset of neurological disorders. In Phytochemicals, Signal Transduction, and Neurological Disorders; Springer: New York, NY, USA, 2012; pp. 1–29.
  295. Sofi, F.; Cesari, F.; Abbate, R.; Gensini, G.F.; Casini, A. Adherence to mediterranean diet and health status: Meta-analysis. BMJ 2008, 337, a1344. [CrossRef] [PubMed]
  296. Nikolova, M. Screening of radical scavenging activity and polyphenol content of Bulgarian plant species. Pharmacogn. Res. 2011, 3, 256–259. [CrossRef] [PubMed]
  297. Martin, D.; Rojo, A.I.; Salinas,M.; Diaz, R.; Gallardo, G.; Alam, J.; De Galarreta, C.M.; Cuadrado, A. Regulation of heme oxygenase-1 expression through the phosphatidylinositol 3-kinase/Akt pathway and the Nrf2 transcription factor in response to the antioxidant phytochemical carnosol. J. Biol. Chem. 2004, 279, 8919–8929. [CrossRef] [PubMed]
  298. Phytochemical genistein in the regulation of vascular function: New insights. Curr. Med. Chem. 2007, 14, 2581–2589. [CrossRef] [PubMed]
  299. G. P. Poornimai Abirami, Risna Kanjirassery Radhakrishnan, Esther Johnson, Syed Aasish Roshan, Ajisha Yesudhas, Suhadha Parveen, Abir Biswas, Vijaya Roobini Ravichandran, Anusuyadevi Muthuswamy, and Mahesh Kandasamy, The Regulation of Reactive Neuroblastosis, Neuroplasticity, and Nutraceuticals for Effective Management of Autism Spectrum Disorder, M. M. Essa, M. W. Qoronfleh (eds.), Personalized Food Intervention and Therapy for Autism Spectrum Disorder Management, Advances in Neurobiology 24, https://doi.org/10.1007/978-3-030-30402-7_8
  300. Fujiwara, T., Morisaki, N., Honda, Y., Sampei, M., & Tani, Y. (2016). Chemicals, nutrition, and autism spectrum disorder: A mini-review. Frontiers in Neuroscience, 10, 174.
  301. Alanazi, A. S. (2013). The role of nutraceuticals in the management of autism. Saudi Pharmaceutical Journal, 21(3), 233–243.
  302. Pervin, M.; Unno, K.; Ohishi, T.; Tanabe, H.; Miyoshi, N.; Nakamura, Y. Beneficial effects of green tea catechins on neurodegenerative diseases. Molecules 2018, 23, 1297. [CrossRef] [PubMed]
  303. Walker, J.M.; Klakotskaia, D.; Ajit, D.; Weisman, G.A.; Wood, W.G.; Sun, G.Y.; Serfozo, P.; Simonyi, A.; Schachtman, T.R. Beneficial effects of dietary EGCG and voluntary exercise on behavior in an alzheimer’s disease mouse model. J. Alzheimers Dis. 2015, 44, 561–572. [CrossRef] [PubMed]
  304. Chan, S.; Kantham, S.; Rao, V.M.; Palanivelu, M.K.; Pham, H.L.; Shaw, P.N.; McGeary, R.P.; Ross, B.P.Metal chelation, radical scavenging and inhibition of abeta42 fibrillation by food constituents in relation toAlzheimer’s disease. Food Chem 2016, 199, 185–194. [CrossRef] [PubMed]
  305. Wobst, H.J.; Sharma, A.; Diamond, M.I.; Wanker, E.E.; Bieschke, J. The green tea polyphenol (-)-epigallocatechin gallate prevents the aggregation of tau protein into toxic oligomers at substoichiometric ratios. FEBS Lett. 2015, 589, 77–83. [CrossRef] [PubMed]
  306. Liu, M.; Chen, F.; Sha, L.; Wang, S.; Tao, L.; Yao, L.; He, M.; Yao, Z.; Liu, H.; Zhu, Z.; et al. (-)-epigallocatechin-3-gallate ameliorates learning and memory deficits by adjusting the balance of TrkA/p75NTR signaling in APP/PS1 transgenic mice. Mol. Neurobiol. 2014, 49, 1350–1363. [CrossRef] [PubMed]
  307. Smith, A.; Giunta, B.; Bickford, P.C.; Fountain, M.; Tan, J.; Shytle, R.D. Nanolipidic particles improve the bioavailability and alpha-secretase inducing ability of epigallocatechin-3-gallate (EGCG) for the treatment ofAlzheimer’s disease. Int J. Pharm. 2010, 389, 207–212. [CrossRef] [PubMed]
  308. Choi, J.Y.; Park, C.S.; Kim, D.J.; Cho, M.H.; Jin, B.K.; Pie, J.E.; Chung, W.G. Prevention of nitric oxide-mediated 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-induced Parkinson’s disease in mice by tea phenolic epigallocatechin 3-gallate. Neurotoxicology 2002, 23, 367–374. [CrossRef]
  309. Koh, S.H.; Kim, S.H.; Kwon, H.; Park, Y.; Kim, K.S.; Song, C.W.; Kim, J.; Kim, M.H.; Yu, H.J.; Henkel, J.S.; et al. Epigallocatechin gallate protects nerve growth factor differentiated PC12 cells from oxidative-radical-stress-induced apoptosis through its effect on phosphoinositide 3-kinase/Akt and glycogen synthase kinase-3. Brain Res. Mol. Brain Res. 2003, 118, 72–81. [CrossRef] [PubMed]
  310. Kalaiselvi, P.; Rajashree, K.; Priya, L.B.; Padma, V.V. Cytoprotective effect of epigallocatechin-3-gallate against deoxynivalenol-induced toxicity through anti-oxidative and anti-inflammatory mechanisms in HT-29 cells. Food Chem. Toxicol. 2013, 56, 110–118. [CrossRef] [PubMed]
  311. Han, J.; Wang, M.; Jing, X.; Shi, H.; Ren, M.; Lou, H. (-)-epigallocatechin gallate protects against cerebral ischemia-induced oxidative stress via Nrf2/ARE signaling. Neurochem. Res. 2014, 39, 1292–1299. [CrossRef] [PubMed]
  312. Srividhya, R.; Jyothilakshmi, V.; Arulmathi, K.; Senthilkumaran, V.; Kalaiselvi, P. Attenuation of senescence-induced oxidative exacerbations in aged rat brain by (-)-epigallocatechin-3-gallate. Int J. Dev. Neurosci. 2008, 26, 217–223. [CrossRef] [PubMed]
  313. Bieschke, J.; Russ, J.; Friedrich, R.P.; Ehrnhoefer, D.E.; Wobst, H.; Neugebauer, K.; Wanker, E.E. EGCG remodels mature alpha-synuclein and amyloid-beta fibrils and reduces cellular toxicity. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2010, 107, 7710–7715. [CrossRef] [PubMed]
  314. Schneider, L.S.; Mangialasche, F.; Andreasen, N.; Feldman, H.; Giacobini, E.; Jones, R.; Mantua, V.; Mecocci, P.; Pani, L.; Winblad, B.; et al. Clinical trials and late-stage drug development for Alzheimer’s disease: An appraisal from 1984 to 2014. J. Intern. Med. 2014, 275, 251–283. [CrossRef] [PubMed]
  315. Mangialasche, F.; Solomon, A.;Winblad, B.; Mecocci, P.; Kivipelto, M. Alzheimer’s disease: Clinical trials and drug development. Lancet Neurol. 2010, 9, 702–716. [CrossRef]
  316. Castellano-Gonzalez, G.; Pichaud, N.; Ballard, J.W.; Bessede, A.; Marcal, H.; Guillemin, G.J. Epigallocatechin-3-gallate induces oxidative phosphorylation by activating cytochrome c oxidase in human cultured neurons and astrocytes. Oncotarget 2016, 7, 7426–7440. [CrossRef] [PubMed]
  317. Chen, Y.; Huang, L.; Zhang, H.; Diao, X.; Zhao, S.; Zhou, W. Reduction in autophagy by (-)-epigallocatechin-3-gallate (EGCG): A potential mechanism of prevention of mitochondrial dysfunction after subarachnoid hemorrhage. Mol. Neurobiol. 2017, 54, 392–405. [CrossRef] [PubMed]
  318. Ortiz-Lopez, L.; Marquez-Valadez, B.; Gomez-Sanchez, A.; Silva-Lucero, M.D.; Torres-Perez, M.; Tellez-Ballesteros, R.I.; Ichwan, M.; Meraz-Rios, M.A.; Kempermann, G.; Ramirez-Rodriguez, G.B. Green tea compound epigallo-catechin-3-gallate (EGCG) increases neuronal survival in adult hippocampal neurogenesis in vivo and in vitro. Neuroscience 2016, 322, 208–220. [CrossRef] [PubMed]
  319. Levites, Y.; Amit, T.; Youdim, M.B.; Mandel, S. Involvement of protein kinase c activation and cell survival/cell cycle genes in green tea polyphenol (-)-epigallocatechin 3-gallate neuroprotective action. J. Biol. Chem. 2002, 277, 30574–30580. [CrossRef] [PubMed]
  320. Li, R.; Huang, Y.G.; Fang, D.; Le, W.D. (-)-epigallocatechin gallate inhibits lipopolysaccharide-induced microglial activation and protects against inflammation-mediated dopaminergic neuronal injury. J. Neurosci. Res. 2004, 78, 723–731. [CrossRef] [PubMed]
  321. Cheng-Chung Wei, J.; Huang, H.C.; Chen, W.J.; Huang, C.N.; Peng, C.H.; Lin, C.L. Epigallocatechin gallate attenuates amyloid beta-induced inflammation and neurotoxicity in EOC 13.31 microglia. Eur. J. Pharmacol. 2016, 770, 16–24. [CrossRef] [PubMed]
  322. Rogers, J.; Perkins, I.; van Olphen, A.; Burdash, N.; Klein, T.W.; Friedman, H. Epigallocatechin gallate modulates cytokine production by bone marrow-derived dendritic cells stimulated with lipopolysaccharide or muramyldipeptide, or infected with legionella pneumophila. Exp. Biol. Med. (Maywood) 2005, 230, 645–651. [CrossRef] [PubMed]
  323. Norihiro Matsuoka, Hiroshi Yamada, Daisuke Furushima, and Koji Kawakami, Effects of Tea Catechins on Alzheimer’s Disease: Recent Updates and Perspectives, Molecules. 2018 Sep; 23(9): 2357, doi: 10.3390/molecules23092357
  324. Nam, S.M.; Choi, J.H.; Yoo, D.Y.; Kim, W.; Jung, H.Y.; Kim, J.W.; Yoo, M.; Lee, S.; Kim, C.J.; Yoon, Y.S.; et al. Effects of curcumin (curcuma longa) on learning and spatial memory as well as cell proliferation and neuroblast differentiation in adult and aged mice by upregulating brain-derived neurotrophic factor and creb signaling. J. Med. Food 2014, 17, 641–649. [CrossRef] [PubMed]
  325. Soleimani, H.; Amini, A.; Taheri, S.; Sajadi, E.; Shafikhani, S.; Schuger, L.A.; Reddy, V.B.; Ghoreishi, S.K.; Pouriran, R.; Chien, S.; et al. The effect of combined photobiomodulation and curcumin on skin wound healing in type I diabetes in rats. J. Photochem. Photobiol. B 2018, 181, 23–30. [CrossRef] [PubMed]
  326. Kang, Q.H.; Chen, A.P.; Mehta, J.L. Curcumin inhibits Ox-LDL-Activated Hepatic Stellate cells in vitro by suppressing gene expression of lectin-like oxidized-LDL receptor via activation of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma. Gastroenterology 2008, 134, A-779. [CrossRef]
  327. El-Bahr, S.M. Effect of curcumin on hepatic antioxidant enzymes activities and gene expressions in rats intoxicated with aflatoxin b1. Phytother. Res. 2015, 29, 134–140. [CrossRef] [PubMed]
  328. Kim, H.; Park, B.S.; Lee, K.G.; Choi, C.Y.; Jang, S.S.; Kim, Y.H.; Lee, S.E. Effects of naturally occurring compounds on fibril formation and oxidative stress of beta-amyloid. J. Agric. Food Chem. 2005, 53, 8537–8541. [CrossRef] [PubMed]
  329. Yang, J.Q.; Song, S.L.; Li, J.; Liang, T. Neuroprotective effect of curcumin on hippocampal injury in 6-ohda-induced Parkinson’s disease rat. Pathol. Res. Pract. 2014, 210, 357–362. [CrossRef] [PubMed]
  330. Liu, D.;Wang, Z.; Gao, Z.; Xie, K.; Zhang, Q.; Jiang, H.; Pang, Q. Effects of curcumin on learning and memory deficits, BDNF, and ERK protein expression in rats exposed to chronic unpredictable stress. Behav. Brain Res. 2014, 271, 116–121. [CrossRef] [PubMed]
  331. Hoppe, J.B.; Coradini, K.; Frozza, R.L.; Oliveira, C.M.; Meneghetti, A.B.; Bernardi, A.; Pires, E.S.; Beck, R.C.R.; Salbego, C.G. Free and nanoencapsulated curcumin suppress beta-amyloid-induced cognitive impairments in rats: Involvement of BDNF and Akt/GSK-3 beta signaling pathway. Neurobiol. Learn. Mem. 2013, 106, 134–144. [CrossRef] [PubMed]
  332. Mourtas, S.; Canovi, M.; Zona, C.; Aurilia, D.; Niarakis, A.; La Ferla, B.; Salmona, M.; Nicotra, F.; Gobbi, M.; Antimisiaris, S.G. Curcumin-decorated nanoliposomes with very high affinity for amyloid-beta 1-42 peptide. Biomaterials 2011, 32, 1635–1645. [CrossRef] [PubMed]
  333. Wang, J.Q.; Xiong, T.T.; Zhou, J.; He, H.J.; Wu, D.D.; Du, X.W.; Li, X.Y.; Xu, B. Enzymatic formation of curcumin in vitro and in vivo. Nano Res. 2018, 11, 3453–3461. [CrossRef]
  334. Zhang, C.; Browne, A.; Child, D.; Tanzi, R.E. Curcumin decreases amyloid-beta peptide levels by attenuating the maturation of amyloid-beta precursor protein. J. Biol. Chem. 2010, 285, 28472–28480. [CrossRef] [PubMed]
  335. Rogers, J.; Lue, L.F. Microglial chemotaxis, activation, and phagocytosis of amyloid beta-peptide as linked phenomena in Alzheimer’s disease. Neurochem. Int. 2001, 39, 333–340. [CrossRef]
  336. He, G.L.; Luo, Z.; Yang, J.; Shen, T.T.; Chen, Y.; Yang, X.S. Curcumin ameliorates the reduction effect of PGE(2) on fibrillar beta-amyloid peptide (1-42)-induced microglial phagocytosis through the inhibition of EP2-PKA signaling in N9 microglial cells. PLoS ONE 2016, 11, e0147721. [CrossRef]
  337. Zbarsky, V.; Datla, K.P.; Parkar, S.; Rai, D.K.; Aruoma, O.I.; Dexter, D.T. Neuroprotective properties of the natural phenolic antioxidants curcumin and naringenin but not quercetin and fisetin in a 6-ohda model of Parkinson’s disease. Free Radic. Res. 2005, 39, 1119–1125. [CrossRef] [PubMed]
  338. Yu, S.; Zheng, W.; Xin, N.; Chi, Z.H.; Wang, N.Q.; Nie, Y.X.; Feng, W.Y.; Wang, Z.Y. Curcumin prevents dopaminergic neuronal death through inhibition of the c-Jun N-terminal kinase pathway. Rejuv. Res. 2010, 13, 55–64. [CrossRef] [PubMed]
  339. Caesar, I.; Jonson, M.; Nilsson, K.P.R.; Thor, S.; Hammarstrom, P. Curcumin promotes a-beta fibrillation and reduces neurotoxicity in transgenic drosophila. PLoS ONE 2012, 7, e31424. [CrossRef] [PubMed]
  340. Anastacio, J.R.; Netto, C.A.; Castro, C.C.; Sanches, E.F.; Ferreira, D.C.; Noschang, C.; Krolow, R.; Dalmaz, C.; Pagnussat, A. Resveratrol treatment has neuroprotective effects and prevents cognitive impairment after chronic cerebral hypoperfusion. Neurol. Res. 2014, 36, 627–633. [CrossRef] [PubMed]
  341. P. Hemachandra Reddya, Maria Manczak, Xiangling Yin, Mary Catherine Grady, Andrew Mitchell, Sahil Tonk, Chandra Sekhar Kuruvaa, Jasvinder Singh Bhattia, Ramesh Kandimalla, Murali Vijayan, Subodh Kumara, Rui Wang, Jangampalli Adi Pradeepkiran, Gilbert Ogunmokun, Kavya Thamarai, Kandi Quesada, Annette Boles and Arubala P. Redd, Protective Effects of Indian Spice Curcumin Against Amyloid-in Alzheimer’s Disease, Journal of Alzheimer’s Disease 61 (2018) 843–866, DOI 10.3233/JAD-170512
  342. Netto, C.A.; Castro, C.C.; Sanches, E.F.; Ferreira, D.C.; Noschang, C.; Krolow, R.; Dalmaz, C.; Pagnussat, A. Resveratrol treatment has neuroprotective effects and prevents cognitive impairment after chronic cerebral hypoperfusion. Neurol. Res. 2014, 36, 627–633. [CrossRef] [PubMed]
  343. Ma, T.; Tan, M.S.; Yu, J.T.; Tan, L. Resveratrol as a therapeutic agent for Alzheimer’s disease. BioMed Res. Int. 2014, 2014, 350516. [CrossRef] [PubMed]
  344. Tian, Z.Y.;Wang, J.H.; Xu, M.;Wang, Y.; Zhang, M.; Zhou, Y.Y. Resveratrol improves cognitive impairment by regulating apoptosis and synaptic plasticity in streptozotocin-induced diabetic rats. Cell. Physiol. Biochem. 2016, 40, 1670–1677. [CrossRef] [PubMed]
  345. Karuppagounder, S.S.; Pinto, J.T.; Xu, H.; Chen, H.L.; Beal, M.F.; Gibson, G.E. Dietary supplementation with resveratrol reduces plaque pathology in a transgenicmodel ofAlzheimer’s disease.Neurochem. Int. 2009, 54, 111–118. [CrossRef] [PubMed]
  346. Albani, D.; Polito, L.; Batelli, S.; De Mauro, S.; Fracasso, C.; Martelli, G.; Colombo, L.; Manzoni, C.; Salmona, M.; Caccia, S.; et al. The sirt1 activator resveratrol protects SK-N-BE cells from oxidative stress and against toxicity caused by alpha-synuclein or amyloid-beta (1-42) peptide. J. Neurochem. 2009, 110, 1445–1456. [CrossRef] [PubMed]
  347. Yazir, Y.; Utkan, T.; Gacar, N.; Aricioglu, F. Resveratrol exerts anti-inflammatory and neuroprotective effects to preventmemory deficits in rats exposed to chronic unpredictablemild stress. Physiol. Behav. 2015, 138, 297–304. [CrossRef] [PubMed]
  348. Wu, Y.C.; Li, X.Q.; Zhu, J.X.; Xie, W.J.; Le, W.D.; Fan, Z.; Jankovic, J.; Pan, T.H. Resveratrol-activated AMPK/SIRT1/autophagy in cellular models of Parkinson’s disease. Neurosignals 2011, 19, 163–174. [CrossRef] [PubMed]
  349. Coutinho, D.D.; Pacheco, M.T.; Frozza, R.L.; Bernardi, A. Anti-inflammatory effects of resveratrol: Mechanistic insights. Int. J. Mol. Sci. 2018, 19, 1812. [CrossRef] [PubMed]
  350. Wang, M.J.; Huang, H.M.; Hsieh, S.J.; Jeng, K.C.G.; Kuo, J.S. Resveratrol inhibits interleukin-6 production in cortical mixed glial cells under hypoxia/hypoglycemia followed by reoxygenation. J. Neuroimmunol. 2001, 112, 28–34. [CrossRef]
  351. Chen, C.Y.; Jang, J.H.; Li, M.H.; Surh, Y.J. Resveratrol upregulates heme oxygenase-1 expression via activation of NF-E2-related factor 2 in PC12 cells. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005, 331, 993–1000. [CrossRef] [PubMed]
  352. Zhang, H.Q.; Schools, G.P.; Lei, T.; Wang, W.; Kimelberg, H.K.; Zhou, M. Resveratrol attenuates early pyramidal neuron excitability impairment and death in acute rat hippocampal slices caused by oxygen-glucose deprivation. Exp. Neurol. 2008, 212, 44–52. [CrossRef] [PubMed]
  353. Timmers, S.; Konings, E.; Bilet, L.; Houtkooper, R.H.; van de Weijer, T.; Goossens, G.H.; Hoeks, J.; van der Krieken, S.; Ryu, D.; Kersten, S.; et al. Calorie restriction-like effects of 30 days of resveratrol supplementation on energy metabolism and metabolic profile in obese humans. Cell Metab. 2011, 14, 612–622. [CrossRef] [PubMed]
  354. Zhang, F.; Lu, Y.F.;Wu, Q.; Liu, J.; Shi, J.S. Resveratrol promotes neurotrophic factor release from astroglia. Exp. Biol. Med. (Maywood) 2012, 237, 943–948. [CrossRef] [PubMed]
  355. Rubiolo, J.A.; Mithieux, G.; Vega, F.V. Resveratrol protects primary rat hepatocytes against oxidative stress damage: Activation of the Nrf2 transcription factor and augmented activities of antioxidant enzymes. Eur. J. Pharmacol. 2008, 591, 66–72. [CrossRef] [PubMed]
  356. Zhang, F.; Shi, J.S.; Zhou, H.; Wilson, B.; Hong, J.S.; Gao, H.M. Resveratrol protects dopamine neurons against lipopolysaccharide-induced neurotoxicity through its anti-inflammatory actions. Mol. Pharmacol. 2010, 78, 466–477. [CrossRef] [PubMed]
  357. Malavvika Kulashekar, Sayra M. Stom, PA-C; Jacob D. Peuler, Resveratrol’s Potential in the Adjunctive Management of Cardiovascular Disease, Obesity, Diabetes, Alzheimer Disease, and Cancer, J Am Osteopath Assoc. 2018;118(9):596-605, doi:10.7556/jaoa.2018.133
  358. Emma Flanagan, Michael Müller, Michael Hornberger, and David Vauzour, Impact of Flavonoids on Cellular and Molecular Mechanisms Underlying Age-Related Cognitive Decline and Neurodegeneration, Curr Nutr Rep. 2018; 7(2): 49–57, doi: 10.1007/s13668-018-0226-1
  359. Dixon RA, Wahlin A, Maitland SB, Hultsch DF, Hertzog C, Backman L. Episodic memory change in late adulthood: generalizability across samples and performance indices. Mem Cogn. 2004;32(5):768–778. doi: 10.3758/BF03195867. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  360. Siedlecki KL, Salthouse TA, Berish DE. Is there anything special about the aging of source memory? Psychol Aging. 2005;20(1):19–32. doi: 10.1037/0882-7974.20.1.19. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  361. Barberger-Gateau P, Raffaitin C, Letenneur L, Berr C, Tzourio C, Dartigues JF, et al. Dietary patterns and risk of dementia: the Three-City cohort study. Neurology. 2007;69(20):1921–1930. doi: 10.1212/01.wnl.0000278116.37320.52. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  362. Kesse-Guyot E, Fezeu L, Andreeva VA, Touvier M, Scalbert A, Hercberg S, et al. Total and specific polyphenol intakes in midlife are associated with cognitive function measured 13 years later. J Nutr. 2012;142(1):76–83. doi: 10.3945/jn.111.144428. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  363. Letenneur L, Proust-Lima C, Le GA, Dartigues JF, Barberger-Gateau P. Flavonoid intake and cognitive decline over a 10-year period. Am J Epidemiol. 2007;165(12):1364–1371. doi: 10.1093/aje/kwm036. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  364. Rothwell JA, Perez-Jimenez J, Neveu V, Medina-Remon A, M’Hiri N, Garcia-Lobato P, et al. Phenol-Explorer 3.0: a major update of the Phenol-Explorer database to incorporate data on the effects of food processing on polyphenol content. Database (Oxford) 2013;2013:bat070. doi: 10.1093/database/bat070. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  365. Williams CM, El Mohsen MA, Vauzour D, Rendeiro C, Butler LT, Ellis JA, et al. Blueberry-induced changes in spatial working memory correlate with changes in hippocampal CREB phosphorylation and brain-derived neurotrophic factor (BDNF) levels. Free Radic Biol Med. 2008;45(3):295–305. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2008.04.008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  366. Goyarzu P, Malin DH, Lau FC, Taglialatela G, Moon WD, Jennings R, et al. Blueberry supplemented diet: effects on object recognition memory and nuclear factor-kappa B levels in aged rats. Nutr Neurosci. 2004;7(2):75–83. doi: 10.1080/10284150410001710410. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  367. Barros D, Amaral OB, Izquierdo I, Geracitano L, Do Carmo Bassols Raseira M, Henriques AT, et al. Behavioral and genoprotective effects of Vaccinium berries intake in mice. Pharmacol Biochem Behav. 2006;84(2):229–234. doi: 10.1016/j.pbb.2006.05.001. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  368. Ramirez MR, Izquierdo I, Do Carmo Bassols Raseira M, Zuanazzi JA, Barros D, Henriques AT. Effect of lyophilised Vaccinium berries on memory, anxiety and locomotion in adult rats. Pharmacol Res. 2005;52(6):457–462. doi: 10.1016/j.phrs.2005.07.003. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  369. Rendeiro C, Vauzour D, Kean RJ, Butler LT, Rattray M, Spencer JP, et al. Blueberry supplementation induces spatial memory improvements and region-specific regulation of hippocampal BDNF mRNA expression in young rats. Psychopharmacology. 2012;223(3):319–330. doi: 10.1007/s00213-012-2719-8. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  370. Devore EE, Kang JH, Breteler MM, Grodstein F. Dietary intakes of berries and flavonoids in relation to cognitive decline. Ann Neurol. 2012; 10.1002/ana.23594. [PMC free article] [PubMed]
  371. van Praag H, Lucero MJ, Yeo GW, Stecker K, Heivand N, Zhao C, et al. Plant-derived flavanol (-)epicatechin enhances angiogenesis and retention of spatial memory in mice. J Neurosci. 2007;27(22):5869–5878. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0914-07.2007. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  372. Li Q, Zhao HF, Zhang ZF, Liu ZG, Pei XR, Wang JB, et al. Long-term administration of green tea catechins prevents age-related spatial learning and memory decline in C57BL/6 J mice by regulating hippocampal cyclic amp-response element binding protein signaling cascade. Neuroscience. 2009;159(4):1208–1215. doi: 10.1016/j.neuroscience.2009.02.008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  373. Alzheimer’s A. 2012 Alzheimer’s disease facts and figures. Alzheimers Dement. 2012;8(2):131–168. doi: 10.1016/j.jalz.2012.02.001. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  374. Walsh DM, Teplow DB. Chapter 4 – Alzheimer’s disease and the amyloid β-protein. In: David BT, editor. Progress in molecular biology and translational science. Academic Press; 2012. p. 101–24. [PubMed]
  375. Petersen RC, Negash S. Mild cognitive impairment: an overview. CNS Spectr. 2008;13(1):45–53. doi: 10.1017/S1092852900016151. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  376. Albert MS, DeKosky ST, Dickson D, Dubois B, Feldman HH, Fox NC, et al. The diagnosis of mild cognitive impairment due to Alzheimer’s disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2011;7(3):270–279. doi: 10.1016/j.jalz.2011.03.008. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  377. Mitchell AJ, Shiri-Feshki M. Rate of progression of mild cognitive impairment to dementia—meta-analysis of 41 robust inception cohort studies. Acta Psychiatr Scand. 2009;119(4):252–265. doi: 10.1111/j.1600-0447.2008.01326.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  378. Commenges D, Scotet V, Renaud S, Jacqmin-Gadda H, Barberger-Gateau P, Dartigues JF. Intake of flavonoids and risk of dementia. Eur J Epidemiol. 2000;16(4):357–363. doi: 10.1023/A:1007614613771. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  379. Price DL, Tanzi RE, Borchelt DR, Sisodia SS. Alzheimer’s disease: genetic studies and transgenic models. Annu Rev Genet. 1998;32:461–493. doi: 10.1146/annurev.genet.32.1.461. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  380. Jones L, Harold D, Williams J. Genetic evidence for the involvement of lipid metabolism in Alzheimer’s disease. Biochim Biophys Acta. 2010;1801(8):754–761. doi: 10.1016/j.bbalip.2010.04.005. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  381. Corder EH, Saunders AM, Strittmatter WJ, Schmechel DE, Gaskell PC, Small GW, et al. Gene dose of apolipoprotein E type 4 allele and the risk of Alzheimer’s disease in late onset families. Science. 1993;261(5123):921–923. doi: 10.1126/science.8346443. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  382. Packard CJ, Westendorp RG, Stott DJ, Caslake MJ, Murray HM, Shepherd J, et al. Association between apolipoprotein E4 and cognitive decline in elderly adults. J Am Geriatr Soc. 2007;55(11):1777–1785. doi: 10.1111/j.1532-5415.2007.01415.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  383. Whitehair DC, Sherzai A, Emond J, Raman R, Aisen PS, Petersen RC, et al. Influence of apolipoprotein E varepsilon4 on rates of cognitive and functional decline in mild cognitive impairment. Alzheimers Dement. 2010;6(5):412–419. doi: 10.1016/j.jalz.2009.12.003. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  384. Dai Q, Borenstein AR, Wu Y, Jackson JC, Larson EB. Fruit and vegetable juices and Alzheimer’s disease: the Kame Project. Am J Med. 2006;119(9):751–759. doi: 10.1016/j.amjmed.2006.03.045. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  385. Field DT, Williams CM, Butler LT. Consumption of cocoa flavanols results in an acute improvement in visual and cognitive functions. Physiol Behav. 2011;103(3–4):255–260. doi: 10.1016/j.physbeh.2011.02.013. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  386. Scholey AB, French SJ, Morris PJ, Kennedy DO, Milne AL, Haskell CF. Consumption of cocoa flavanols results in acute improvements in mood and cognitive performance during sustained mental effort. J Psychopharmacol. 2010;24(10):1505–1514. doi: 10.1177/0269881109106923. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  387. Lamport DJ, Pal D, Moutsiana C, Field DT, Williams CM, Spencer JP, et al. The effect of flavanol-rich cocoa on cerebral perfusion in healthy older adults during conscious resting state: a placebo controlled, crossover, acute trial. Psychopharmacology. 2015;232(17):3227–3234. doi: 10.1007/s00213-015-3972-4. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  388. Brickman AM, Khan UA, Provenzano FA, Yeung LK, Suzuki W, Schroeter H, et al. Enhancing dentate gyrus function with dietary flavanols improves cognition in older adults. Nat Neurosci. 2014;17(12):1798–1803. doi: 10.1038/nn.3850. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  389. Krikorian R, Nash TA, Shidler MD, Shukitt-Hale B, Joseph JA. Concord grape juice supplementation improves memory function in older adults with mild cognitive impairment. Br J Nutr. 2010;103(5):730–734. doi: 10.1017/S0007114509992364. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  390. Krikorian R, Shidler MD, Nash TA, Kalt W, Vinqvist-Tymchuk MR, Shukitt-Hale B, et al. Blueberry supplementation improves memory in older adults. J Agric Food Chem. 2010;58(7):3996–4000. doi: 10.1021/jf9029332. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  391. Desideri G, Kwik-Uribe C, Grassi D, Necozione S, Ghiadoni L, Mastroiacovo D, et al. Benefits in cognitive function, blood pressure, and insulin resistance through cocoa flavanol consumption in elderly subjects with mild cognitive impairment: the Cocoa, Cognition, and Aging (CoCoA) study. Hypertension. 2012;60(3):794–801. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.112.193060. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  392. Prince M, Knapp M, Guerchet M, McCrone P, Prina M, Comas-Herrera A, et al. Dementia UK: update. Alzheimer’s Soc. 2014;

Αφήστε μια απάντηση

Η ηλ. διεύθυνση σας δεν δημοσιεύεται. Τα υποχρεωτικά πεδία σημειώνονται με *