Select Your Style

Choose View Style

  • Full
  • Boxed

Choose Colour style

  • skyblue
  • green
  • blue
  • coral
  • cyan
  • eggplant
  • pink
  • slateblue
  • gold
  • red

Μελέτη ανασκόπησης: Η Γλουταμίνη και ο Ρόλος της στην Λειτουργία του Οργανισμού στην Πρόληψη και Θεραπεία: ο Μηχανισμός Απορρόφησης και Δράσης

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ

  1. Εισαγωγή
  2. Ο Μεταβολισμός της Γλουταμίνης
  3.  Μεταβολικά Όργανα Κλειδιά στην Ομοιόσταση Γλουταμίνης

3.1 Το Έντερο

3.2 Οι Σκελετικοί Μύες

3.3 Το Ήπαρ

4. Η Γλουταμίνη και η Λειτουργία των Κυττάρων του Ανοσοποιητικού Συστήματος

    4.1 Τα Ουδετερόφιλα

    4.2 Τα Μακροφάγα

    4.3 Τα Λεμφοκύτταρα

5. Οι Ανοσοτροποποιητικές Ιδιότητες των Συμπληρωμάτων Γλουταμίνης

    5.1 Ο Άξονας γλουταμίνης-GSH και η Κατάσταση REDOX του Κυττάρου

    5.2 Η απάντηση Heat Shock Protein

    5.3 Μηχανισμοί Χορήγησης Γλουταμίνης

6. Η Λειτουργία της γλουταμίνης και ο Εντερικός Φραγμός: Πειραματικά Στοιχεία και
    Μηχανισμός Δράσης

    6.1 Η Γλουταμίνη και η Εντερική Τροφή

    6.2 Η Γλουταμίνη και οι Φλεγμονώδεις/Οξειδωτικές Αντιδράσεις

    6.3 Η Γλουταμίνη και Μεταβολισμός των Πρωτεϊνών: Εστίαση στις tight junction
            proteins

    6.4 Η Γλουταμίνη και το Μικροβίωμα του Εντέρου

    6.5 Η Γλουταμίνη και η Εντερική Διαπερατότητα: Κλινικά Δεδομένα

7. Η Γλουταμίνη  και  οι επιπτώσεις της στο καρδιαγγειακό  σύστημα

    7.1 Η Γλουταμίνη και Καρδιομεταβολική Νόσος

    7.2 Η Γλουταμίνη και η Λειτουργία των Ενδοθηλιακών Κυττάρων

    7.3 Η Γλουταμίνη και η Πνευμονική Αρτηριακή Υπέρταση

    7.4 Η Γλουταμίνη και οι Άλλες Καρδιαγγειακές Διαταραχές

    7.5 H Θεραπευτική Στόχευση της Γλουταμίνης στις Καρδιαγγειακές Παθήσεις

8. Η Γλουταμίνη και ο Κίνδυνος για Διαβήτη ΙΙ

9. Η Γλουταμίνη στον Τραυματισμό από Έγκαυμα

    9.1 Αποδεικτικά Στοιχεία για το Ρόλο και τον Μηχανισμό δράσης της GLN στον
           Τραυματισμό Εγκαυμάτων

    9.2 Τα Κλινικά Στοιχεία για την Γλουταμίνη στα Εγκαύματα

10. Η Γλουταμίνη στην Αθλητική Διατροφή

      10.1 Η Γλουταμίνη και η Σωματική Άσκηση

      10.2 Η Γλουταμίνη και Ιδιότητες της κατά της Κόπωσης

      10.3 Οι Επιδράσεις των Συμπληρωμάτων Γλουταμίνης στην Άσκηση

11. Βιβλιογραφία

  1. Εισαγωγή

 Στην μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Vinicius Cruzat, και συνεργάτες [1], με τίτλο: «Γλουταμίνη: Μεταβολισμός και ανοσολογική λειτουργία, συμπληρώματα και κλινική μετάφραση», οι συντάκτες της μελέτης αυτής αναλύοντας τις μελέτες των Grohmann U., και συνεργατών … Smolka M.B., και συνεργατών [2-164], περιγράφουν: «Στο πιο βασικό επίπεδο, τα αμινοξέα είναι τα δομικά στοιχεία των πρωτεϊνών στα κύτταρα και στους ιστούς μας, και μετά το νερό είναι η δεύτερη πιο άφθονη ένωση σε όλα τα  θηλαστικά.

Τα αμινοξέα μπορούν να ληφθούν από ενδογενείς ή/και εξωγενείς (π.χ. διατροφή) πρωτεΐνες, και η διαθεσιμότητά τους είναι θεμελιώδους σημασίας για την επιβίωση των κυττάρων, τη συντήρηση και τον πολλαπλασιασμό.

Τα θηλαστικά, ειδικότερα, έχουν αναπτύξει βιοχημικές και μεταβολικές οδούς για τον έλεγχο της μόλυνσης από παθογόνους παράγοντες αυξάνοντας τον καταβολισμό αμινοξέων για να βοηθήσουν τις ανοσολογικές αντιδράσεις, περιορίζοντας έτσι τη διαθεσιμότητα θρεπτικών ουσιών που περιέχουν άζωτο σε εισβάλλοντες μικροοργανισμούς [2].

Αυτός ο εξελικτικός μηχανισμός λαμβάνει χώρα από τον ξενιστή για να ελέγχει τις δικές του φλεγμονώδεις αντιδράσεις σε λοιμώξεις.

Μεταξύ των 20 αμινοξέων που περιγράφονται λεπτομερώς στον γενετικό κώδικα, η γλουταμίνη παρέχει το καλύτερο παράδειγμα της ευελιξίας του μεταβολισμού αμινοξέων και της ανοσολογικής λειτουργίας.

Η γλουταμίνη είναι το πιο άφθονο και ευέλικτο αμινοξύ στο σώμα, και είναι θεμελιώδους σημασίας για τον ενδιάμεσο μεταβολισμό, την ανταλλαγή αζώτου μεταξύ των οργάνων και μέσω της αμμωνίας (NH3) την μεταφορά του  μεταξύ των ιστών, και την pH ομοιόσταση.

Σε σχεδόν κάθε κύτταρο, η γλουταμίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως υπόστρωμα για τη σύνθεση νουκλεοτιδίων (πουρινές, πυριμιδίνες, και αμινοξέα), του NADPH, των αντιοξειδωτικών, και πολλές άλλες βιοσυνθετικές οδούς που εμπλέκονται στη διατήρηση της κυτταρικής ακεραιότητας και λειτουργίας [3, 4, 5].

Τα περισσότερα κύτταρα στη λειτουργία του σώματος λειτουργούν με έναν σταθερό κύκλο ανακύκλωσης ή/και παροχή των θρεπτικών ουσιών, ενώ, τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος πρέπει συχνά να λειτουργήσουν κάτω από μικροπεριβάλλοντα με περιορισμένα θρεπτικά  συστατικά [2].

Αν και η γλυκόζη είναι ένας ζωτικής σημασίας μεταβολίτης, και το κύριο καύσιμο για ένα μεγάλο αριθμό κυττάρων στο σώμα, τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, όπως τα λεμφοκύτταρα, ουδετερόφιλα, και μακροφάγα, χρησιμοποιούν γλουταμίνη σε υψηλούς ρυθμούς παρόμοιους ή μεγαλύτερους από τη γλυκόζη υπό καταβολικές συνθήκες για την παραγωγή και την ομοιόσταση της ενέργειας, όπως σηψαιμία, ανάκαμψη από εγκαύματα ή χειρουργική επέμβαση, και υποσιτισμό, καθώς και υψηλής έντασης / όγκου σωματική άσκηση [6, 7].

Αυτή η θεωρία επιβεβαιώθηκε για πρώτη φορά πειραματικά στη δεκαετία του 1980 από το εργαστήριο του Eric Newsholme (1935-2011, ευρέως αποδεκτή τώρα λογο των αποδεικτικών στοιχείων για την έννοια του «ανοσομεταβολισμού») [4,8] στο Πανεπιστήμιο της Οξφόρδης, και στη συνέχεια από πολλά άλλα εργαστήρια σε όλο τον κόσμο [5, 9, 10].

Για το λόγο αυτό, η γλουταμίνη θεωρείται ως «καύσιμο για το ανοσοποιητικό σύστημα», όπου μια χαμηλή συγκέντρωση αίματος μπορεί να επηρεάσει τη λειτουργία των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος, με αποτέλεσμα τα πενιχρά κλινικά αποτελέσματα και τον αυξημένο κίνδυνο θνησιμότητας [11].

Επί του παρόντος, γλουταμίνη χρησιμοποιείται ως συστατικό της κλινικής διατροφής με συμπληρώματα, για προ-και μετεγχειρητικούς ασθενείς, καθώς και για πολλούς αθλητές για την αποκατάσταση των λειτουργιών του ανοσοποιητικού συστήματος.

Τα βασικά όργανα όπως το έντερο, το ήπαρ, και οι σκελετικοί μύες, ελέγχουν τη διαθεσιμότητα γλουταμίνης και την συγκέντρωση γλουταμίνης στην κυκλοφορία του αίματος.

2. Ο Μεταβολισμός της Γλουταμίνης

Η γλουταμίνη είναι ένα l-α-αμινοξύ που περιέχει πέντε άνθρακες· το μοριακό βάρος της είναι 146,15 kDa και η στοιχειακή σύνθεσή της περιλαμβάνει άνθρακα (41,09%), υδρογόνο (6,90%), οξυγόνο (32,84%), και άζωτο (19,17%).

Όσον αφορά στο φυσιολογικό pH, η γλουταμίνη ταξινομείται ως ουδέτερο αμινοξύ, ενώ ταξινομείται θρεπτικά ως μη απαραίτητο αμινοξύ.

Η γλουταμίνη έχει δύο ομάδες αμινοξέων, δηλαδή την α-αμινομάδα και την εύκολα υδρολύσιμη πλευρική αλυσίδα αμιδίου, και αυτά τα χαρακτηριστικά της επιτρέπουν το ρόλο που διαδραματίζει ως μεταφορέας αζώτου και NH3 μεταφορέα. Η γλουταμίνη είναι επίσης ένα πρωτεϊνογόνο αμινοξύ, δηλαδή αμινοξέα που ενσωματώνονται σε πρωτεΐνες, και αντιπροσωπεύει το 5 έως 6% των δεσμευμένων αμινοξέων [10].

Υγιή άτομα που ζυγίζουν περίπου 70 kg έχουν περίπου 70 έως 80g γλουταμίνης κατανεμημένη σε ολόκληρο το σώμα [12]. Χρησιμοποιώντας ισοτοπικές και φαρμακοκινητικές τεχνικές, έχει εκτιμηθεί ότι η ενδογενής παραγωγή γλουταμίνης κυμαίνεται μεταξύ 40 και 80g/ημέρα [13, 14].

Στο πλάσμα που λαμβάνεται από δείγματα αίματος, η συγκέντρωση γλουταμίνης κυμαίνεται μεταξύ ~500 και 800μM/L (116.92mg/L τιμές που καταγράφονται μετά από 12 ώρες σε κατάσταση νηστείας), η οποία αντιπροσωπεύει περίπου το 20% της συνολικής δεξαμενής ελεύθερων αμινοξέων στο αίμα [9].

Στους ιστούς, όπως το ήπαρ και τους σκελετικούς μυς, η συγκέντρωση γλουταμίνης είναι ακόμη υψηλότερη από ό,τι στο πλάσμα, αντιπροσωπεύοντας περίπου το 40% έως 60% της συνολικής δεξαμενής αμινοξέων [15, 16]. Και στους δύο, πλάσμα και ιστούς, η συγκέντρωση γλουταμίνης είναι 10 έως 100 φορές μεγαλύτερη από οποιοδήποτε άλλο αμινοξύ, και για το λόγο αυτό, η γλουταμίνη θεωρείται το πιο άφθονο αμινοξύ του σώματος.

Σε ολόκληρο το σώμα, η συγκέντρωση και η διαθεσιμότητα γλουταμίνης εξαρτάται από την ισορροπία μεταξύ της σύνθεσης ή/και της απελευθέρωσής της και της πρόσληψης από ανθρώπινα όργανα και ιστούς. Οι πνεύμονες, το ήπαρ, ο εγκέφαλος, οι σκελετικοί μύες, και ο λιπώδης ιστός έχουν τη δραστηριότητα σύνθεσης της γλουταμίνης ως όργανο-συγκεκριμένοι ιστοί.

Από την άλλη, οι ιστοί που κυρίως καταναλώνουν την γλουταμίνη, όπως ο εντερικός βλεννογόνος, τα λευκοκύτταρα, και τα κύτταρα των νεφρικών σωληναρίων, έχουν υψηλή δραστηριότητα γλουταμινάσης και συµπαράγοντες ικανούς για να υποβαθμίζουν γλουταμίνη.

Το ήπαρ μπορεί να γίνει ένα όργανο κατανάλωσης της γλουταμίνης, και οι ιστοί, όπως ο μυϊκός ιστός, μπορεί να παρουσιάσει μειωμένη σύνθεση γλουταμίνης υπό ορισμένες συνθήκες, όπως μειωμένη πρόσληψη υδατανθράκων [17] και/ή αμινοξέων [18], υψηλές καταβολικές καταστάσεις, ή/και ασθένειες και στρες [6].

Πολλοί άλλοι παράγοντες-κυρίως γλυκοκορτικοειδή [19], θυρεοειδείς ορμόνες [20], η αυξητική ορμόνη [21], και η ινσουλίνη [22]-μπορούν να διαμορφώσουν την δραστηριότητα που εκτελείται και τον μεταβολισμό της γλουταμίνης με ρυθμιστικά ένζυμα.

Διάφορα ένζυμα εμπλέκονται στο μεταβολισμό της γλουταμίνης. Τα δύο κύρια ενδοκυτταρικά ένζυμα είναι η συνθετάση της γλουταμίνης (GS) και η φωσφορική γλουταμινάση (GLS). Η GS είναι υπεύθυνη για την ενεργοποίηση της αντίδρασης που συνθέτει γλουταμίνη από το ιονισμένο αμμώνιο (NH4+) και το γλουταμινικό οξύ μέσω της κατανάλωσης ATP, ενώ η GLS είναι υπεύθυνη για την υδρόλυση γλουταμίνης, όπου η γλουταμίνη μετατρέπετε ξανά σε γλουταμινικό οξύ και NH4+ [23, 24] (Εικ. 1).

Όσον αφορά την ενδοκυτταρική θέση, η GS βρίσκεται κυρίως στο κυτταρόπλασμα, ενώ η GLS (στην ενεργό μορφή της) βρίσκεται κυρίως μέσα στα μιτοχόνδρια. Αυτές οι θέσεις είναι συμβατές με τις λειτουργίες των ενζύμων: Η GS παράγει γλουταμίνη για τη σύνθεση κυτταροπλασματικών πρωτεϊνών και νουκλεοτιδίων, ενώ η μετατροπή της γλουταμίνης σε γλουταμινικό οξύ στο γλουταμινικό στάδιο ως σημαντικό βήμα προς τον κύκλο του τρικαρβοξυλικού οξέος (TCA, γνωστός και ως κύκλος Krebs) με είσοδο στο 2-οξογλουταρικό ως πηγή ενέργειας ή πηγή μεταβολικών ενδιάμεσων προϊόντων [4].

Εικόνα 1. Η σύνθεση και υδρόλυση της Γλουταμίνης

Εικ. 1 Η Σύνθεση γλουταμίνης και η υδρόλυση της. Η γλουταμίνη συντίθεται κυρίως από το ένζυμο συνθετάση της γλουταμίνης (GS) και υδρολύεται από το ένζυμο, γλουταμινάση (GLS). GS καταλύει γλουταμίνη βιοσύνθεση χρησιμοποιώντας γλουταμινικό οξύ και αμμωνία (NH3) ως πηγή. Σε αυτή την αντίδραση, καταναλώνεται το ATP. Το γλουταμινικό οξύ μπορεί να προέλθει από πολλά αμινοξέα που λαμβάνονται εξωγενώς (π.χ. διατροφή) ή/και από τον καταβολισμό των ενδογενών αμινοξέων. Από την άλλη, η GLS είναι υπεύθυνη για την υδρόλυση γλουταμίνης στο γλουταμινικό οξύ και των ιόντων αμμωνίου (NH4). Σχεδόν όλα τα κύτταρα στο σώμα εκφράζουν GS και GLS, και η κυρίαρχη έκφραση και η δραστηριότητά τους θα υπαγορεύσει εάν ο ιστός είναι πιο πιθανό να παράγει ή να καταναλώνει γλουταμίνη στην υγεία και την ασθένεια.

Η σύνθεση γλουταμίνης από το GS εξαρτάται από τη διαθεσιμότητα γλουταμινικού. Το γλουταμινικό, με τη σειρά του, συντίθεται από 2-oxoglutarate και NH4, μέσω της δράσης του γλουταμινικού αφυδρογονάση, ή ακόμη και από τον καταβολισμό άλλων αμινοξέων, όπως τα αμινοξέα διακλαδισμένης αλυσίδας (BCAAs), κυρίως από την λευκίνη [18, 25].

Μελέτες που διεξήχθησαν με αρουραίους ανέφεραν ότι τα BCAAs, όπως η λευκίνη, μπορούν να διαμίνονται σχεδόν αποκλειστικά από το α-κετογλουταρικό για να σχηματίσουν το γλουταμινικό οξύ, το οποίο με τη σειρά του μπορεί να ενσωματώσει το ελεύθερο NH3 και υπό τη δράση της GS μετατρέπεται στην μορφή γλουταμίνης [7, 25] (Εικόνα 2).

Εικόνα 2. Η παραγωγή γλουταμίνης ενδοκυτταρικά στους ιστούς και χρήση της σε καταστάσεις υγείας και καταβολικής/υπερκαταταβολικής κατάστασης.

Εικ. 2 Η παραγωγή γλουταμίνης ενδοκυτταρικά στους ιστούς και χρήση της σε καταστάσεις υγείας και καταβολικής/υπερκαταταβολικής κατάστασης. Τα γαλάζια βέλη υποδεικνύουν ιστούς που παρουσιάζουν δραστηριότητα GS και έτσι παράγουν γλουταμίνη. Τα λευκά βέλη δείχνουν ιστούς που παρουσιάζουν δραστηριότητα GLS, και έτσι καταναλώνουν γλουταμίνη. Στην υγιή κατάσταση  οι δεξαμενές-αποθήκες  γλουταμίνης είναι σε ισορροπία στο πλάσμα/ κυκλοφορία του αίματος και των ιστών, και διατηρείται συνεχώς σταθερή κυρίως από το ήπαρ και τους σκελετικούς μυς, οι δύο μεγάλες δεξαμενές-αποθήκες γλουταμίνης στο σώμα. Από την άλλη, τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος εξαρτώνται εξαιρετικά από τη γλυκόζη και την γλουταμίνη σε κατάσταση (Α, υγεία), και ακόμη περισσότερο από την γλουταμίνη στην κατάσταση (Β, ασθένεια, καταβολική/υπερκαταταβολική κατά-σταση). Αν και το έντερο είναι ένα σημαντικό όργανο για την κατανάλωση της γλουταμίνης, στην κατάσταση (Β), υπάρχει μια δραματική αύξηση στην κατανάλωση γλουταμίνης τόσο από τη luminal and basolateral μεμβράνη, σε σύγκριση με την κατάσταση (Α). Επιπλέον, το ήπαρ αλλάζει το ρόλο ενός μεγάλου παραγωγού και μετατρέπεται, σε ένα σημαντικό καταναλωτή γλουταμίνης για τη διατήρηση της γλυκονεογένεσης, και ολόκληρο το σώμα βασίζεται στην ικανότητα του σκελετικού μυός και των δεξαμενών-αποθηκών του για τη διατήρηση των επιπέδων γλουταμίνης. Ωστόσο, αυτή η διαδικασία συνοδεύεται συνήθως από μια δραματική αύξηση της πρωτεόλυσης των μυών, ατροφία, και καχεξία. Οι πνεύμονες και ο λιπώδης ιστός παρουσιάζουν τόσο GS και GLS ένζυμα, και ως εκ τούτου μπορεί να παράγουν αλλά και να καταναλώνουν γλουταμίνη σε καταστάσεις (Α) και (Β). Ο εγκέφαλος και τα νεφρά δεν έχουν GS, παρά μόνο GLS, και ως εκ τούτου εξαρτώνται κυρίως από τη διαθεσιμότητα γλουταμίνης πλάσματος σε καταστάσεις (Α) και (Β).

Οι συγκεντρώσεις γλουταμίνης στους ιστούς και στο αίμα εξαρτώνται από τις δραστηριότητες των GS ή GLS. Η ενδογενής σύνθεση γλουταμίνης δεν ανταποκρίνεται στις απαιτήσεις του ανθρώπινου σώματος σε καταστάσεις, όπως στον καρκίνο [26], τη σηψαιμία [5, 27], τις λοιμώξεις [28, 29], τις χειρουργικές επεμβάσεις [8], τα τραύματα [10], καθώς και κατά τη διάρκεια έντονης και παρατεταμένης σωματικής άσκησης [30, 31].

Η γλουταμίνη αναλαμβάνει το ρόλο ενός υπό όρους, απαραίτητου αμινοξέος σε τέτοιες συνθήκες ανεπάρκειας, προωθώντας την ταυτόχρονη αύξηση της έκφρασης GLS και αναστέλλοντας τη δράση της GS [15].

Ο υψηλός καταβολισμός στους ιστούς οδηγεί σε μειωμένο απόθεμα γλουταμίνης στους ανθρώπινους ιστούς, κυρίως στους μυς και στο ήπαρ (Εικ. 3). Η χαμηλή συγκέντρωση γλουταμίνης στους ανθρώπινους ιστούς επηρεάζει ολόκληρο το σώμα, δεδομένου ότι αυτό το αμινοξύ παρέχει άτομα αζώτου στη σύνθεση πουρινών, πυριμιδίνης και αμινοξέων [32].

Εάν η υψηλή υποβάθμιση της γλουταμίνης σε αυτούς τους ιστούς επιμένει, επηρεάζεται ένας μεγάλος αριθμός μεταβολικών οδών και μηχανισμών που εξαρτώνται από τη διαθεσιμότητα γλουταμίνης, με αποτέλεσμα την ανοσοκαταστολή.

Πιο πρόσφατα, μελέτες ανέφεραν ότι οι βακτηριακές λοιμώξεις (π.χ. Escherichia coli) μπορούν να μεταβάλουν το μεταβολισμό της και να αξιοποιήσουν τη γλουταμίνη για να καταστείλουν τις επιδράσεις του όξινου στρες και της τοξικότητας του χαλκού [33].

Ως εκ τούτου, τα βακτηριακά παθογόνα μπορούν να προσαρμοστούν και να επιβιώσουν με την τροποποίηση των βασικών μεταβολικών οδών που είναι σημαντικές για τις αντι-βακτηριακές στρατηγικές που επιβάλλονται από τον ξενιστή.

Εικ. 3 Η γλουταμίνη και η μεταξύ των ιστών μεταβολική ροή

Εικ. 3 Η γλουταμίνη και η μεταξύ των ιστών μεταβολική ροή ξεκινώντας από σκελετικούς μυς, συκώτι, και το έντερο συνεχίζεται στα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος. Συντομογραφίες: Glutamine inter-tissue metabolic flux starting in skeletal muscle, liver, and gut continues in the immune cells. Abbreviations: Glutamine, GLN; glutamate, GLU; aspartate, ASP; arginine, ARG; leucine, LEU; alanine, ALA; glucose, Gluc; pyruvate, Pyr; pyruvate dehydrogenase; PDC; pyruvate carboxylase, PC; malate dehydrogenase, MD; glyceraldehyde-3-Phosphate, G3-P; lactate, Lac; triacylglycerol, TG; ribose 5-phosphate, R5P; alanine aminotransferase, ALT; glutamate dehydrogenase, GDH; glutamine synthetase, GS; glutaminase, GLS; inducible nitric oxide synthase, iNOS; intracellular heat shock protein, iHSP; heat Shock Factor 1, HSF-1; heat shock elements, HSEs; sirtuin 1, SIRT1; hexosamine biosynthetic pathway, HBP; ammonia, NH3; glutathione, GSH; oxidized GSH, GSSG; glutathione S-reductase, GSR; protein kinase B, Akt; AMP-activated protein kinase, AMPK; mTOR complex 1 and 2, mTORC1/2, extracellular signal-regulated kinases, ERK; c-Jun N-terminal kinases, JNK; gamma-Aminobutyric acid, GABA.

3. Μεταβολικά Όργανα Κλειδιά στην Ομοιόσταση Γλουταμίνης

3.1 Το Έντερο

Τόσο το λεπτό όσο και το παχύ έντερο είναι ικανά να μεταβολίσουν μεγάλες ποσότητες γλουταμίνης που παρέχονται τόσο από τη διατροφή όσο και από την κυκλοφορία του αίματος [34, 35].

Η γλουταμίνη για το έντερο είναι ποσοτικά πιο σχετική από τη γλυκόζη ως ενεργειακό υπόστρωμα. Για παράδειγμα, στα κύτταρα του εντέρου, η γλουταμίνη μπορεί να μεταβολιστεί από δύο κύριες οδούς, και συγκεκριμένα:

  • Είτε σχηματίζοντας delta1-pyrroline-5-carboxylate;
    • Είτε με μετατροπή σε άλφα-κετογλουταρικό ως ενδιάμεσος μεταβολίτης στον κύκλο Krebs.

Η πρώτη οδός επιτρέπει το σχηματισμό της προλίνης, ορνιθίνης, και κιτρουλίνης από τον άνθρακα γλουταμίνης, χρησιμοποιώντας περίπου το 10% της συγκέντρωσης αμινοξέων που βρίσκεται στο έντερο. Ένα άλλο 10-15% της γλουταμίνης ενσωματώνεται στις πρωτεΐνες του ιστού Το το υψηλότερο ποσοστό της (περίπου 75%) μεταβολίζεται στον κύκλο Krebs για ενεργειακούς σκοπούς [15, 36].

Η υδρόλυση γλουταμίνης σε γλουταμινικό οξύ, το οποίο καταλύεται από GLS, αντιστοιχεί στην πρώτη αντίδραση που προκύπτει από την κατανάλωση γλουταμίνης [37]. Αν και το έντερο είναι η κύρια περιοχή της κατανάλωσης γλουταμίνης, η συγκέντρωση γλουταμίνης στον εντερικό ιστό είναι χαμηλή.

Αυτό οφείλεται στην υψηλή δραστηριότητα GLS (3-6μmol/hour/mg πρωτεΐνης), καθώς και στην υψηλή συγγένεια GLS για το υπόστρωμα, την γλουταμίνη. Είναι ενδιαφέρον, ότι υπάρχει συσχέτιση μεταξύ της παρουσίας της GSL και της χρήσης γλουταμίνης από ορισμένους τύπους κυττάρων. Σχεδόν όλα τα μόρια GLS που βρέθηκαν στα εντερικά κύτταρα είναι συνδεδεμένα με τη μιτοχονδριακή μεμβράνη.

Η διαμόρφωση της δραστηριότητας GLS στον εντερικό ιστό είναι σημαντική για τη διατήρηση της ακεραιότητας των ιστών του εντέρου και την κατάλληλη απορρόφηση των θρεπτικών συστατικών, καθώς και για την πρόληψη της βακτηριακής μετατόπισης στην κυκλοφορία του αίματος (δηλαδή, σηψαιμία) [38].

Οι παρατεταμένες καταστάσεις νηστείας και υποσιτισμού συνδέονται με μειωμένη δραστηριότητα GLS. Από την άλλη πλευρά, η δραστηριότητα GLS αυξάνεται κατά τη μεταγευματική περίοδο, μετά τη χορήγηση της εντερικής σίτισης αμινοξέων διακλαδισμένης αλυσίδας ή/και l-alanyl-l-γλουταμίνη [39].

Η ATP-ubiquitin-εξαρτώμενη πρωτεολυτική οδός που σχετίζεται με τα πρωτεοσώματα είναι γνωστό ότι υποβαθμίζουν τις ενδογενείς βραχύβιες ή μη φυσιολογικές πρωτεΐνες/πεπτίδια, καθώς και συμμετέχουν στη ρύθμιση της φλεγμονώδους αντίδρασης.

Η ATP-ubiquitin-εξαρτώμενη πρωτεολυτική οδός θα μπορούσε να είναι σημαντική για τον κύκλο ανακύκλωσης των βλεννογόνων πρωτεϊνών του εντέρου, οι οποίες είναι πολύ βραχύβιες.

Πράγματι, ο nuclear factor of kappa light polypeptide gene enhancer in B-cells inhibitor (IκB) ubiquitinylation επιτρέπει στον πυρηνικό παράγοντα nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells (NF-κΒ) την μετατόπιση στον πυρήνα, και τη μεταγραφή των προ-φλεγμονωδών γονιδίων [18, 40, 41] (Εικόνα 3).

Η γλουταμίνη διεγείρει την πρωτεϊνική σύνθεση και μειώνει την εξαρτώμενη από την ubiquitin πρωτεόλυση στα κυττάρια του εντέρου, καθώς αυτό το αμινοξύ μειώνει την έκφραση του γονιδίου ubiquitin. Η γλουταμίνη μπορεί να αυξήσει τη γονιδιακή έκφραση του ενζύμου της αργινίνης-succinate συνθάσης στα κύτταρα Caco-2 (κύτταρο επιθηλιακής γραμμής του ανθρώπινου παχέος εντέρου).

Η γλουταμίνη ενεργοποιεί τις εξωκυτταρικές κινάσες που ρυθμίζονται από το σήμα (ERKs) και τις c-Jun N-τερματικές κινάσες (JNK) στα κύτταρα του εντέρου, και οδηγεί σε σημαντική αύξηση στην έκφραση γονιδίων c-Jun και στη δραστηριότητα του παράγοντα μεταγραφής που είναι γνωστός ως πρωτεΐνη ενεργοποιητής 1 (AP-1) [42, 43].

Μια τέτοια δράση γλουταμίνη ενισχύει τις επιπτώσεις των αυξητικών παραγόντων για τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων και την επισκευή. Ο θερμικός κλονισμός (43 °C) προκαλεί εντερικό επιθηλιακό κυτταρικό θάνατο, ο οποίος μπορεί να επιδεινωθεί λόγω της έλλειψης γλουταμίνης. Ωστόσο, όπως συμβαίνει με τους ιστούς των μυών, συμπληρώματα γλουταμίνης επιτρέπει μια δοσοεξαρτώμενη μείωση της θερμότητας σοκ που σχετίζονται με το θάνατο των κυττάρων. Αυτή η επίδραση της γλουταμίνης προκύπτει εν μέρει από την ικανότητα αμινοξέων της αύξησης της γονιδιακής έκφρασης του HSP 70 [38].

Η δυσρύθμιση της παραγωγής κυτοκινών διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην παθογένεση της φλεγμονώδους νόσου του εντέρου (IBD). Ο βλεννογόνος του εντέρου των ασθενών με IBD (νόσος του Crohn ή ελκώδης κολίτιδα) έχει αναφερθεί ότι παράγει υψηλές ποσότητες προφλεγμονωδών κυτοκινών, όπως η ιντερλευκίνη (IL-)1β, IL-6, IL-8 και ο παράγοντας νέκρωσης του όγκου-άλφα (TNF-α), σε αντίθεση με μια λιγότερο σημαντική αύξηση στην παραγωγή αντιφλεγμονωδών κυτοκινών, όπως η IL-10.

Για παράδειγμα, η μελέτη των Coeffier, et al. [44] επαληθεύει ότι, η γλουταμίνη μειώνει την παραγωγή προ-φλεγμονωδών κυτοκινών από τον ανθρώπινο εντερικό βλεννογόνο, πιθανώς από μια μετά-μηχανική οδό. Η γλουταμίνη θα μπορούσε να είναι χρήσιμη για τη αναδιαμόρφωση φλεγμονωδών καταστάσεων που ‘εχουν ως αποτέλεσμα την παραγωγή προφλεγμονοδών κυτοκινών.

3.2 Οι Σκελετικοί Μύες

Η διαθεσιμότητα και ο μεταβολισμός της γλουταμίνης του σώματος συνδέονται άμεσα με τον σκελετικό μυϊκό ιστό.

Οι σκελετικοί μύες είναι ποσοτικά η πιο μεγάλη θέση του αποθέματος γλουταμίνης, της σύνθεσης και της απελευθέρωσης παρά τη σχετικά χαμηλή ενζυμική δραστηριότητα GS ανά μυϊκή μάζα ιστού-μονάδας [12]. Έτσι, οι σκελετικοί μύες διαδραματίζουν θεμελιώδη ρόλο στο μεταβολισμό της γλουταμίνης, καθώς είναι ένας από τους πιο άφθονους ιστούς που βρίσκονται στο ανθρώπινο σώμα [45].

Η ενδομυϊκή περιεκτικότητα σε γλουταμίνη αντιστοιχεί στο 50-60% των συνολικών ελεύθερων αμινοξέων που βρίσκονται στον σκελετικό μυϊκό ιστό. Περίπου το 80% της γλουταμίνης σώματος βρίσκεται στον σκελετικό μυ και αυτή η συγκέντρωση είναι 30 φορές υψηλότερη από εκείνη που καταγράφεται για το ανθρώπινο πλάσμα [46, 47]. Οι ελεύθερες συγκεντρώσεις αμινοξέων στον μυϊκό ιστό εξαρτώνται από τον τύπο των μυϊκών ινών.

Μελέτες που διεξήχθησαν στο σκελετικό μυ των αρουραίων έδειξαν ότι η συγκέντρωση γλουταμίνης ήταν τρεις φορές υψηλότερη σε ίνες μυών αργής σύσπασης (ίνες τύπου 1) από ό, τι σε ίνες μυών ταχείας σύσπασης (ίνες τύπου 2). Η υψηλή συγκέντρωση γλουταμίνης στις μυϊκές ίνες αργής σύσπασης οφείλεται στην υψηλή ενζυμική δραστηριότητα GS και τη διαθεσιμότητα ATP για τη σύνθεση γλουταμίνης [48].

Ορμόνες, όπως η ινσουλίνη και οι ινσουλινοειδείς αυξητικοί παράγοντες (IGFs), διεγείρουν τη μεταφορά γλουταμίνης στο ενδοκυτταρικό περιβάλλον, ενώ τα γλυκοκορτικοειδή διεγείρουν την απελευθέρωση γλουταμίνης στον εξωκυτταρικό χώρο.

Η διαμεμβρανική διαφορά συγκέντρωσης της γλουταμίνης του σκελετικού μυός είναι υψηλή, ένα γεγονός που περιορίζει τη διάχυση αμινοξέων μέσω της κυτταρικής μεμβράνης. Η γλουταμίνη μεταφέρεται ενεργά στα κύτταρα μέσω ενός συστήματος καναλιών που εξαρτάται από το νάτριο, το αποτέλεσμα του οποίου είναι η κατανάλωση ATP.

Η μεταφορά γλουταμίνης μέσω της μεμβράνης των μυϊκών κυττάρων είναι ταχύτερη από τη μεταφορά όλων των άλλων αμινοξέων [49].

Είναι ενδιαφέρον ότι η συνεχής διατήρηση της διαθεσιμότητας γλουταμίνης στο ενδοκυτταρικό υγρό, καθώς και η υψηλή διαφορά δυναμικής συγκέντρωσης γλουταμίνης σε όλη την κυτταρική μεμβράνη, υποστηρίζεται από πολλές οδούς, όπως η συγγένεια του συστήματος μεταφοράς για το αμινοξύ, η ενδοκυτταρική αναλογία κύκλου ανακύκλωσης και η εξωκυτταρική παροχή, οι ενδοκυτταρικές και εξωκυτταρικές συγκεντρώσεις νατρίου, και η επίδραση άλλων αμινοξέων που ανταγωνίζονται για τον φορέα [50, 51].

Κατά τη διάρκεια της μετά-απορροφητικής κατάστασης, περίπου το 50% της σύνθεσης της γλουταμίνης στον σκελετικό μυ πραγματοποιείται μέσω της πρόσληψης γλουταμινικού από την κυκλοφορία του αίματος, γεγονός που χαρακτηρίζει ένα μέρος του κύκλου γλουταμίνης-γλουταμινικού.

Επιπλέον, ο καταβολισμός πρωτεΐνης των μυών παράγει άμεσα γλουταμίνη, αν και οδηγεί επίσης σε BCAAs, γλουταμινικό οξύ, ασπαράμη, και την απελευθέρωση ασπαραγίνης. Οι σκελετοί άνθρακα αυτών των αμινοξέων χρησιμοποιούνται για τη σύνθεση γλουταμίνης de novo [52, 53].

Η γλουταμίνη και η αλανίνη αντιστοιχούν, αντίστοιχα, στο 48% και στο 32% των αμινοξέων που απελευθερώνονται από τον σκελετικό μυ στη μετά-απορροφητική κατάσταση. Η γλουταμίνη που περιέχει δύο άτομα αζώτου ανά μόριο είναι η κύρια πηγή απελευθέρωσης αζώτου των μυών.

Οι συναλλαγματικές ισοτιμίες γλουταμίνης και αλανίνης υπερβαίνουν την αφθονία τους στο σώμα, και η εμφάνισή τους στην πρωτεΐνη μυών αντιστοιχεί σε 10-15%, υποδεικνύοντας έτσι τη συνεχή ανάγκη της γλουταμίνης και της σύνθεσης αλανίνης de novo στο σκελετικό μυ [5].

Ο ρυθμός σύνθεσης γλουταμίνης στον σκελετικό μυ (περίπου 50mmol/h αντιστοιχεί σε 750mg/h) είναι υψηλότερος από αυτόν που καταγράφεται για οποιοδήποτε άλλο αμινοξύ.

H γλουταμίνη και η αλανίνη προκύπτουν από τη δια-μετατροπή των αμινοξέων εντός του κυττάρου, σε μια διαδικασία που εξαρτάται από τις μεταβολικές συνθήκες των κυττάρων, οι οποίες επηρεάζονται από την ανθρώπινη διατροφική και ορμονική κατάσταση, καθώς και από τη σωματική άσκηση [54, 55].

Μία από τις πρώτες μελέτες σχετικά με το μεταβολισμό της γλουταμίνης των μυών σε καταβολικές καταστάσεις έχει καταγράψει ότι η μειωμένη συγκέντρωση γλουταμίνης στο σκελετικό μυ σχετίζεται με το μειωμένο ποσοστό επιβίωσης των ασθενών σε κατάσταση σηψαιμίας.

Η σοβαρή μείωση της συγκέντρωσης γλουταμίνης μυών σε ασθενείς με κρίσιμη ασθένεια (μείωση 80% κατά μέσο όρο, στη φυσιολογική συγκέντρωση λόγω της υποβάθμισης των πρωτεϊνών) συνοδεύεται από αυξημένη σύνθεση γλουταμίνης και απελευθέρωση από τον σκελετικό μυ. Αυτό συμβαίνει λόγω του αυξημένου αγγελιοφόρου RNA (mRNA) και της GS ενζυμικής δραστηριότητας στο σκελετικό μυ κατά τη διάρκεια σοβαρών καταβολικών καταστάσεων.

Τα γλυκοκορτικοειδή μπορεί να αυξήσουν την ποσότητα του GS mRNA στον μυϊκό ιστό μέσω μιας διαδικασίας που λαμβάνει χώρα και εξαρτάται από τους υποδοχείς των γλυκοκορτικοειδών στο κυτταρόπλασμα.

Μόλις το γλυκοκορτικοειδές συνδεθεί με τον κυτταροπλασματικό υποδοχέα του, μετατοπίζονται στον πυρήνα, όπου συνδέονται με περιοχές που περιέχουν στοιχεία γλυκοκορτικοειδών-απόκρισης, τα οποία μεταξύ άλλων προκαλούν την μεταγραφή γονιδίων GS, [56, 57].

Αν και η δραστηριότητα GS αυξάνεται σε απάντηση στο φυσιολογικό στρες, η ποσότητα πρωτεΐνης δεν αυξάνεται παράλληλα με εκείνη του mRNA, υποδεικνύοντας έτσι την ενεργοποίηση των μηχανισμών ελέγχου μετά τη μεταγραφή.

Έτσι, η δραστηριότητα του προαναφερθέντος ενζύμου φαίνεται να ελέγχεται μέσω της ενδοκυτταρικής συγκέντρωσης γλουταμίνης μέσω ενός μηχανισμού ελέγχου μετά τη μεταγραφή, ο οποίος αυξάνει την ενζυμική δραστηριότητα του GS όταν μειώνεται η ενδοκυτταρική συγκέντρωση γλουταμίνης.

Ωστόσο, το ένζυμο GS είναι σχετικά ασταθής σε σχέση με την παρουσία της γλουταμίνης. Ως εκ τούτου, η αυξημένη ενδοκυτταρική συγκέντρωση γλουταμίνης οδηγεί σε ταχύτερη υποβάθμιση της GS. Επιπλέον, τα γλυκοκορτικοειδή και η ενδοκυτταρική εξάντληση της γλουταμίνης λειτουργούν συνεργατικά αυξάνοντας την έκφραση του GS στον σκελετικό μυ [58].

In vitro μελέτες που διεξήχθησαν με διάφορους τύπους κυττάρων κατέδειξαν ότι η γλουταμίνη μπορεί επίσης να αλλάξει τη γονιδιακή έκφραση των πρωτεϊνών σύσπασης. Σύμφωνα με μία μελέτη, η ανάπτυξη και η ωρίμανση των καρδιομυοκυττάρων συνοδεύονταν από αυξημένη περιεκτικότητα σε mRNA σε πρωτεΐνες, όπως η βαριά αλυσίδα άλφα-μυοσίνης(α-MHC) και η άλφα-ακτίνη. Και οι παράμετροι θεωρήθηκαν ως μη παθολογική υπερτροφία [59].

Άλλες μελέτες υπογραμμίζουν τον σχετικό ρόλο που διαδραματίζει η γλουταμίνη στη διαμεσολάβηση της ενεργοποίησης των οδών, όπως ο στόχος mTOR, ο οποίος θεωρείται απαραίτητος ρυθμιστής μεγέθους ιστού και μάζας, είτε σε υγιείς είτε σε άρρωστους ασθενείς. Στην πραγματικότητα, η χρήση αμινοξέων, κυρίως λευκίνης, ως οι αναβολικοί επαγωγείς στα μυϊκά κύτταρα δεν λειτουργούν μέσω mTOR όταν η γλουταμίνη δεν είναι διαθέσιμη [18].

Ένας άλλος σημαντικός ρόλος που διαδραματίζει η γλουταμίνη σχετίζεται με την ικανότητά της να διαμορφώνει προστατευτικές ιδιότητες και δράσεις κατά των τραυματισμών, οι οποίοι είναι επίσης γνωστοί ως αντιοξειδωτικές και κυτταροπροστατευτικές επιδράσεις.

Το υψηλό οξειδωτικό στρες που παράγεται σε καταστάσεις καταβολισμού έχει ως αποτέλεσμα διάφορα αποτελέσματα που κορυφώνονται σε προ-αποπτωτικά ερεθίσματα μέσω κλασικών οδών, όπως αυτή του NF-κΒ.

Αντιδραστικά είδη οξυγόνου (ROS), τόσο οι ελεύθερες ρίζες όσο και άλλα είδη μη ελευθέρων ριζών, αντιδρούν με τα μεταλλικά  ιχνοστοιχεία, στα φωσφολιπίδια των μεμβρανών και στις πρωτεΐνες, μεταξύ άλλων σχετικών ενώσεων, στην κυτταρική ομοιόσταση [60].

Η γλουταμίνη μπορεί να διαμορφώσει την έκφραση των πρωτεϊνών θερμικού σοκ (HSP). Σύμφωνα με μια μελέτη που διεξήχθη με οξεία φλεγμονή ποντικών (που υποβάλλονται σε ενδοτοξαιμία, το οποίο είναι ένα μοντέλο σηψαιμίας), η αυξημένη διαθεσιμότητα γλουταμίνης στους ιστούς των ζώων βοήθησε να διατηρηθεί η έκφραση HSP, κυρίως στο box 70 (η πιο άφθονη μορφή), 90, και 27 kDa οικογένεια.

Οι κυτταροπροστατευτικές και αντιοξειδωτικές ιδιότητες της γλουταμίνης μπορεί να είναι ιδιαίτερα σημαντικές σε καταστάσεις υψηλού καταβολισμού, στις οποίες διαμορφώνεται η δραστηριότητα και η έκφραση φλεγμονωδών οδών με τη μεσολάβηση του NF-κΒ [5, 40]

3.3 Το ήπαρ

Το ήπαρ είναι εξαιρετικά μεταβολικό και έχει πολλές λειτουργίες, συμπεριλαμβανομένης της αποτοξίνωσης των συστατικών του αίματος που φθάνουν από το πεπτικό σύστημα, την παραγωγή χολής για την ενίσχυση της πέψης, το μεταβολισμό των υδατανθράκων, των λιπιδίων, των πρωτεϊνών και των φαρμάκων, την ισορροπία του pH του αίματος, τη σύνθεση των πρωτεϊνών πλάσματος, και την αποθήκευση και τη σύνθεση του γλυκογόνου και των λιπιδίων.

Όπως αναφέρθηκε ήδη, η γλουταμίνη είναι ένας σημαντικός πρόδρομος για την παραγωγή άλλων μεταβολιτών, όπως αμινοξέα (γλουταμινικό), συστατικά TCA(α-κετογλουταρικό), και νουκλεοτίδια (AMP, πουρινές και πυριμιδίνη), μαζί με την ενεργοποίηση της λειτουργίας chaperone (μεσολάβηση από απόκριση HSP) και την αντιοξειδωτική άμυνα (μεσολάβηση γλουταθειόνης, GSH).

Ως εκ τούτου, η γλουταμίνη είναι ζωτικής σημασίας για το μεταβολισμό της ενέργειας και τον πολλαπλασιασμό των ηπατοκυττάρων στο ήπαρ. Επιπλέον, η γλουταμίνη είναι ένας σημαντικός πρόδρομος για τη γλυκονεογένεση, την διαδικασία παραγωγής γλυκόζης από άλλα συστατικά μη υδατανθράκων, η οποία είναι μια κεντρική μεταβολική οδός στο ήπαρ που επιτρέπει τη διατήρηση των επιπέδων γλυκόζης στο αίμα σε συνθήκες νηστείας και πείνας μετά την εξάντληση των αποθεμάτων γλυκογόνου.

Κατά τη διάρκεια μιας σοβαρής ασθένειας, ο σκελετικός μυς είναι ο κύριος προμηθευτής γλουταμίνης, ενώ το ήπαρ είναι ένας σημαντικός καταναλωτής [29,61].

Αυτή η κατανάλωση υποστηρίζει πολλές από τις δραστηριότητες του ήπατος που αναφέρονται παραπάνω, αλλά ως βασικό αμινοξύ που εμπλέκεται στο μεταβολισμό του αζώτου, η πρόσληψη γλουταμίνης στα ηπατικά ηπατοκύτταρα ρυθμίζει τη δραστηριότητα του κύκλου της ουρίας λόγω της μετατροπής του σε γλουταμινικό και NH3 από GLS [61]. Κατά συνέπεια, το ήπαρ ρυθμίζει το pH του αίματος και την αποτοξίνωση της NH3 μέσω του κύκλου της ουρίας χρησιμοποιώντας γλουταμίνη.

NH3 και NH4+ είναι τοξικά μεταβολικά υπολείμματα του καταβολισμού των αμινοξέων, και το αίμα που παραδίδεται στο ήπαρ από το έντερο είναι πλούσιο σε NH3/NH4+.

Στα μιτοχόνδρια ηπατοκυττάρων, η αντίδραση του NH3 με ATP και το διττανθρακικό ιόν (HCO3−) οδηγεί στο σχηματισμό φωσφορικού καρβαμοϋλίου (CP) από τη συνθετάση CP (CPS), ένα βασικό ενδιάμεσο στον κύκλο της ουρίας. Σύμφωνα με τη δράση της ορνιθίνης transcarbamylase, η ορνιθίνη αντιδρά με CP για να σχηματίσουν κιτρουλίνη.

Αυτό στη συνέχεια υφίσταται διάφορες βιοχημικές αντιδράσεις που σχηματίζουν αργινίνη, φουμαρικό, και, τελικά, ουρία, η οποία απεκκρίνεται από το κυτταρόπλασμα των ηπατοκυττάρων στο αίμα. Στην τελική αντίδραση σχηματισμού ουρίας, η ορνιθίνη αναγεννάται για να επιτρέψει την κυκλική συνέχιση του κύκλου της ουρίας με επιπλέον NH3. Είναι σημαντικό ότι, οι συγκεντρώσεις γλουταμίνης στα μιτοχόνδρια ρυθμίζουν τη ροή μέσω της παραγωγής CP.

Τα υψηλά επίπεδα γλουταμίνης αυξάνουν το γλουταμινικό οξύ και το NH3 μέσω της δραστηριότητας GLS, με το NH3 να αντιδρά με ορνιθίνη για να σχηματίσει CP. Το NH3 είναι επίσης ένας συνενεργοποιητής GLS στο ήπαρ [63, 64], και δεδομένου ότι το ηπατικό GLS δεν αναστέλλεται από γλουταμινικό [62, 65], το γλουταμινικό που παράγεται μπορεί να σχηματίσει Ν-ακετυλογλυκταμικό, το οποίο είναι ενεργοποιητής τόσο της GLS όσο και της CPS [66, 67].

Κατά συνέπεια, και οι δύο αυτοί βιοχημικοί μηχανισμοί οδηγούν σε μια υψηλή ροή προς το σχηματισμό ουρίας λόγω των αυξημένων επιπέδων NH3 στο μιτοχονδριακό κυτταρόπλασμα (που προέρχεται από το πεπτικό σύστημα αίματος και την υποβάθμιση γλουταμίνης), την υψηλή συγγένεια CPS για NH3, και την αυξημένη δραστηριότητα GLS.

Ωστόσο, η τελική παραγωγή της ουρίας φαίνεται να ρυθμίζεται από το υποκυτταρικό επίπεδο της γλουταμίνης και, κατά συνέπεια, την αφομοίωση της από το εξωκυτταρικό περιβάλλον.

Η ενδοκυτταρική και εξωκυτταρική μεταφορά γλουταμίνης στα ηπατοκύτταρα είναι κεντρικής σημασίας για τη μετατροπή του NH3/NH4+ σε ουρία, την επακόλουθη απέκκριση και την ισορροπία του pH στο αίμα λόγω επιδράσεων στο HCO3−.

Τα περιφερικά ηπατοκύτταρα κοντά στην ηπατική φλέβα (περιφηνώδη), χρησιμοποιούν οποιοδήποτε υπόλοιπο NH4+ από το αίμα, συμπεριλαμβανομένου αυτού παρακάμπτοντας τα περιποτονικά ηπατοκύτταρα, για την επανασύνθεση και έκκριση γλουταμίνης στην κυκλοφορία. Σε αυτό το τελευταίο σενάριο, το NH3/NH4+ εισέρχεται στα περιφλεβικά ηπατοκύτταρα και, χρησιμοποιώντας γλουταμινικό ως υπόστρωμα, η γλουταμίνη παράγεται από το GS. Αυτή η διαδικασία καθαρίζει κάθε NH3/NH4+ που διαφεύγει της periportal διαδικασίας, ενώ αναπληρώνει επίσης τη γλουταμίνη που χρησιμοποιήθηκε από τα periportal ηπατοκύτταρα στην παραγωγή της ουρίας και τη διάθεση του αζώτου.

Οι διάφορες λειτουργικές περιοχές του ήπατος καταδείχτηκαν από την κατάσταση έκφρασης των ενζύμων που μεταβολίζουν γλουταμίνη, έτσι ώστε τα υψηλά επίπεδα GLS βρέθηκαν στην περιοχή της πύλης [68, 69], ενώ μόνο το 7% των ηπατοκυττάρων εξέφρασαν GS, και αυτά βρέθηκαν ειδικά γύρω από τις κεντρικές ηπατικές φλέβες [70].

Η δια-κυτταρική ή ηπατική τμηματική ανακύκλωση της γλουταμίνης μεταξύ αυτών των περιοχών του ήπατος πραγματοποιείται με την μεσολάβηση συγκεκριμένων μεταφορέων της μεμβράνης τόσο σε periportal όσο και περιφλεβικά ηπατοκύτταρα.

Αυτά τα συστήματα μεταφοράς ελέγχουν επίσης το ενδοκυτταρικό και εξωκυτταρικό pH με την αμφίδρομη μετατόπιση του H+ κατά την είσοδο του Na+ και της γλουταμίνης. Η γλουταμίνη από τη διατροφή λαμβάνεται από periportal ηπατοκύτταρα μαζί με δύο ιόντα Na+, ενώ ένα H+ εξωθείται προς την αντίθετη κατεύθυνση από το ηπατοκυττάριο στον εξωκυτταρικό χώρο. Αυτή η διαδικασία καθοδηγείται από τις συγκεντρώσεις γλουταμίνης και Na+ εκτός του κυττάρου (δηλ., στο αίμα), καθώς και από την ενδοκυτταρική συγκέντρωση της H+.

Στην ουσία, αυτή η κατευθυντική μεταφορά ρυθμίζεται επίσης από τη σχετική διαφορά pH μεταξύ του ενδοκυτταρικού και εξωκυτταρικού χώρου, έτσι ώστε η periportal ηπατική πρόσληψη γλουταμίνης να οδηγεί σε εξωκυτταρική οξίνιση και ενδοκυτταρική αλκαλοποίηση, ενώ η εξαγωγή γλουταμίνης από περιφλεβικά ηπατοκύτταρα οδηγεί σε ενδοκυτταρική οξίνιση και εξωκυτταρική αλκαλοποίηση [62, 71, 72].

Ο έλεγχος και η ροή μέσω GLS σε periportal ηπατοκύτταρα ρυθμίζονται από την υποκυτταρική συγκέντρωση της γλουταμίνης, και όχι μόνο το ποσοστό εισόδου γλουταμίνης από εξωκυτταρικές πηγές. Για τα περιφλεβικά ηπατοκύτταρα, η σύνθεση και η απελευθέρωση γλουταμίνης στο αίμα διευκολύνεται από την αυξημένη κυτταροπλασματική και χαμηλότερη εξωκυτταρική συγκέντρωση γλουταμίνης, μαζί με το λιγότερο όξινο ενδοκυτταρικό περιβάλλον, το οποίο αντισταθμίζεται από την periportal κυτταροπλασματική εισροή H+ [62].

Είναι σημαντικό επίσης να τονισθεί ότι, η εισαγωγή και η εξαγωγή γλουταμίνης επηρεάζει την ωσμωτική ισορροπία και επομένως επηρεάζει τον όγκο των ηπατοκυττάρων. Αυτό έχει πρόσθετες συνέπειες για την ηπατική λειτουργία, συμπεριλαμβανομένης της σύνθεσης χολής και της απελευθέρωσης της [73], αλλά ρυθμίζει επίσης τις αναβολικές διεργασίες, όπως το γλυκογόνο, τα λιπίδια και την πρωτεϊνική σύνθεση [62].

Σε μεγάλο βαθμό, η πρόσληψη γλουταμίνης ενισχύει τη αύξηση του όγκου των ηπατοκυττάρων και την ενυδάτωση των ηπατοκυττάρων [74], γεγονός που οδηγεί σε αυξημένη σύνθεση γλυκογόνου και λιπαρών οξέων [75, 76], και μειωμένη πρωτεόλυση με τη μεσολάβηση των πρωτεϊνικών κινασώνν που ενεργοποιούνται μέσω της P38 (p38)- MAPK σηματοδότησης [77].

Άλλα αμινοξέα, όπως η γλυκίνη και η αλανίνη, μαζί με τις αναβολικές ορμόνες, όπως η ινσουλίνη, προωθούν  την αύξηση του όγκου των ηπατοκυττάρων, οδηγώντας σε αυξημένες βιοσυνθετικές διεργασίες [78], ενώ οι καταβολικές ορμόνες, όπως η γλυκαγόνη, μειώνουν τα ενδοκυτταρικά επίπεδα της γλουταμίνης και προκαλούν συρρίκνωση των ηπατοκυττάρων [79].

Κατά συνέπεια, η αφυδάτωση λόγω των μειωμένων ενδοκυτταρικών επιπέδων γλουταμίνης χαρακτηρίζεται από μειωμένο όγκο κυττάρων, έναρξη της καταβολικής διαδικασίας και ανθεκτικές στην ινσουλίνη καταστάσεις, και πρόσφατα αποδείχθηκε ότι η υπέρτονη κυτταρική κατάσταση μπορεί να προκαλέσει δυσρύθμιση της γλυκόζης στον άνθρωπο [80].

Το ήπαρ είναι ένα ινσουλινοευαίσθητο όργανο και όπως και ο σκελετικός μυς, είναι υπεύθυνο για τη διάθεση της γλυκόζης μέσω της σύνθεσης γλυκογόνου. Η ανάπτυξη της αντίστασης στην ινσουλίνη και των επακόλουθων γλυκοτοξικών παθήσεων μπορεί να εξελιχθούν σε χρόνιες διαταραχές, όπως η μη αλκοολική λιπώδης ηπατική νόσος (NAFLD), που χαρακτηρίζεται από υπερβολική συσσώρευση λιπιδίων, και μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα (NASH), που χαρακτηρίζεται από αυξημένη εξωκυτταρική (ECM) εναπόθεση [81, 82]. Αυτές οι χρόνιες διαταραχές μπορεί να οδηγήσουν σε περαιτέρω βλάβη των ηπατοκυττάρων, κάτι που εκδηλώνεται ως κίρρωση του ήπατος και, ενδεχομένως, το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα.

Το ήπαρ μπορεί να καταστραφεί με διάφορους τρόπους, συμπεριλαμβανομένης της λοίμωξης (π.χ., ηπατίτιδα Β και C), αλκοολισμός, την μεταβολική νόσο, και παρατεταμένη ανθυγιεινή διατροφή. Αυτή η βλάβη προκαλεί ένα προ-φλεγμονώδες ηπατικό περιβάλλον, το οποίο οδηγεί σε ίνωση του ηπατικού ιστού, προκαλώντας μειωμένη ηπατική λειτουργία [81].

Η μη επεξεργασμένη ίνωση εξελίσσεται τελικά στην κίρρωση, η οποία είναι ως επί το πλείστον μη αναστρέψιμη [81]. Ένας βασικός μεσολαβητής της ηπατικής ίνωσης είναι το ηπατικό στελλώδες κύτταρο (HSC), το οποίο είναι ένα μεσεγχυματικό, ινογόνο κύτταρο που βρίσκεται στον υπο-ενδοθηλιακό χώρο του Disse μεταξύ του επιθηλίου των ηπατοκυττάρων και των ημιτονοειδών.

Κανονικά σε μια ήρεμη κατάσταση, αυτά τα κύτταρα ενεργοποιούνται μετά από την προσβολή του συκωτιού, και ανταποκρίνονται στις κυτοκίνες και πολλαπλασιάζονται για να βοηθήσουν την επισκευή τραυματισμών. Ωστόσο, η υπερενεργοποίηση ή η αδυναμία επίλυσης της κατάστασης ενεργοποίησης (χρόνια ενεργοποίηση από συνεχή έκθεση σε προφλεγμονώδη ερεθίσματα) μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη εναπόθεση ECM στο χώρο του Disse που έχει αρνητική συνέπεια για τη λειτουργία των ηπατοκυττάρων και την κανονική ηπατική αρχιτεκτονική, όπως απώλεια μικροβιλών [81, 83].

Τα κύτταρα Kupffer, ένα μακροφάγο του ήπατος, ενεργοποιούνται επίσης σε αυτές τις συνθήκες, και μαζί με HSCs προωθήσει ένα προ-φλεγμονώδες ηπατικό περιβάλλον. Οι προφλεγμονώδεις ενεργοποιητές αυτών των κυττάρων έχει αποδειχθεί ότι οι HSCs απαιτούν μεταβολισμό γλουταμίνης για να διατηρήσουν τον πολλαπλασιασμό. Αποδείχθηκε ότι η ενεργοποιημένη HSC εξαρτιόταν από τη μετατροπή της γλουταμίνης σε ∝-κετογλουταρικό και μη απαραίτητα αμινοξέα για τον πολλαπλασιασμό, και η μείωση της γλουταμίνης επηρέασε σημαντικά την ενεργοποίηση της HSC [83]. Επιπλέον, η γλουταμίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως πρόδρομος για τη σύνθεση προλίνης, η οποία αποτελεί βασικό συστατικό του κολλαγόνου και του σχηματισμού ECM [83-87].

  1. Η Γλουταμίνη και η Λειτουργία των Κυττάρων του Ανοσοποιητικού Συστήματος

Η γλουταμίνη θεωρήθηκε για πρώτη φορά ένα βιολογικά σημαντικό μόριο το 1873, όταν τα έμμεσα στοιχεία βοήθησαν να χαρακτηριστεί ως δομικό συστατικό των πρωτεϊνών.

Τότε, το 1883, άφθονη ελεύθερη γλουταμίνη βρέθηκε σε ορισμένα φυτά. Είναι ενδιαφέρον ότι ο αριθμός των μελετών αυξήθηκε μόνο μετά την έρευνα που διεξήγαγε ο Sir Hans Adolf Krebs (1900-1981) στη δεκαετία του 1930. Εκείνη την εποχή, και για πρώτη φορά στην ιστορία της επιστήμης, ο Sir Krebs διαπίστωσε ότι οι ιστοί θηλαστικών μπορούν να υδρολύσουν και να συνθέσουν γλουταμίνη [23].

Στη δεκαετία του 1950, ο Eagle, et al. [88] στην μελέτη του ανέφερε ότι η γλουταμίνη χρησιμοποιήθηκε από απομονωμένους ινοβλάστες σε ποσότητες μεγαλύτερες από οποιοδήποτε άλλο αμινοξύ στο μέσο επώασης των κυττάρων.

Περαιτέρω εργασίες σε αυτό το στάδιο παρεμποδίστηκαν επειδή η γλουταμίνη ταξινομήθηκε ως μη απαραίτητο αμινοξύ και ήταν δύσκολο να μετρηθούν τα επίπεδα στο πλάσμα και τους ιστούς. Καθ’ όλη τη διάρκεια της δεκαετίας του 1960, του 1970 και του 1980, ο Hans Krebs, ο Philip Randle (1926-2006), ο Derek Williamson (1929-1998) και ο Eric Newsholme (1935-2011) εργάστηκαν όλοι για τη μεταβολική ρύθμιση χρησιμοποιώντας διαφορετικά ερευνητικά μοντέλα, από ανθρώπινα απομονωμένα κύτταρα in vitro, σε και in vivo πειράματα.

Αν και η γλυκόζη είναι ένας ζωτικής σημασίας μεταβολίτης, και το κύριο καύσιμο για ένα μεγάλο αριθμό κυττάρων στο σώμα, στις αρχές/μέσα της δεκαετίας του 1980, ο Eric Newsholme ήταν σε θέση να παράγει στοιχεία ότι, η γλουταμίνη ήταν ένας σημαντικός διαμορφωτής της λειτουργίας λευκοκυττάρων, όπως στα λεμφοκύτταρα [8] και στα μακροφάγα [89].

Ένας από τους συντάκτες αυτής της αναθεώρησης, Newsholme P et al. (1986; 1987) [89, 90, 91], ανέφερε για πρώτη φορά ότι τα μακροφάγα χρησιμοποιούν την γλουταμίνη ενεργά. Το Pithon-Curi et al., το 1997 [92, 93] περιέγραψε για πρώτη φορά την κατανάλωση γλουταμίνης από ουδετερόφιλα. Οι μελέτες του Eric και του Philip Newsholme σχετικά με το μεταβολισμό της γλουταμίνης στα λεμφοκύτταρα και τα μακροφάγα, αντίστοιχα, προκάλεσαν πολλές άλλες δημοσιεύσεις, οι οποίες αυξήθηκαν από κατά μέσο όρο δύο ή τρεις δημοσιεύσεις ετησίως στα τέλη της δεκαετίας του 1960 και στις αρχές της δεκαετίας του 1970 σε περίπου 50 δημοσιεύσεις ετησίως τα τελευταία 20 χρόνια.

Κατά τη διάρκεια της μόλυνσης ή/και του υψηλού καταβολισμού, το ποσοστό κατανάλωσης γλουταμίνης από όλα τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος είναι παρόμοιο ή μεγαλύτερο από τη γλυκόζη [90, 91].

Ωστόσο, η αυξημένη ζήτηση για γλουταμίνη από τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, μαζί με την αυξημένη χρήση αυτού του αμινοξέος από άλλους ιστούς, όπως το ήπαρ, μπορεί να οδηγήσει σε έλλειμμα γλουταμίνης στο ανθρώπινο σώμα.

Επιπλέον, ένα από τα πιο σημαντικά σημεία της σύνθεσης γλουταμίνης, οι σκελετικοί μύες, μειώνουν τη συμβολή τους στη διατήρηση της συγκέντρωσης γλουταμίνης στο πλάσμα (Εικ. 2).

Η επίδραση αυτή, ανάλογα με την κατάσταση, μπορεί να συμβάλει σημαντικά στην επιδείνωση ασθενειών και λοιμώξεων ή/και στην αύξηση του κινδύνου επακόλουθης μόλυνσης, με πιθανές απειλητικές για τη ζωή επιπτώσεις [94].

Στα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, η γλυκόζη μετατρέπεται κυρίως σε γαλακτικό (γλυκόλυση), ενώ η γλουταμίνη μετατρέπεται σε γλουταμινικό, ασπαρτικό και αλανίνη υποβάλλοντας την σε μερική οξείδωση, σε μια διαδικασία που ονομάζεται γλουταμινόλυση [3] (Εικ. 3). Αυτή η μοναδική μετατροπή διαδραματίζει βασικό ρόλο στην αποτελεσματική λειτουργία των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος.

Επιπλέον, μέσω της οδού της φωσφορικής πεντόζης, μιας μεταβολικής οδού παράλληλης με την οδό της γλυκολύσης, τα κύτταρα μπορούν να παράγουν 5-φωσφορική-ριβόζη (ένα σάκχαρο πέντε άνθρακα), το οποίο είναι ένας πρόδρομος για τα σάκχαρα πεντόζης που παρατηρούνται στη δομή του RNA και του DNA, καθώς και 3-φωσφορική-γλυκερίνη για τη σύνθεση φωσφολιπιδίων [95].

Από την άλλη, η υποβάθμιση της γλουταμίνης, και έτσι ο σχηματισμός της NH3, και ασπαρτικού οδηγεί στη σύνθεση των πουρινών και των πυριμιδιδίων του DNA και του RNA.

Η έκφραση πολλών γονιδίων στα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από τη διαθεσιμότητα γλουταμίνης [4]. Για παράδειγμα, ο ρόλος που παίζει η γλουταμίνη στον έλεγχο του πολλαπλασιασμού των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος εμφανίζεται μέσω της ενεργοποίησης πρωτεϊνών, όπως οι κινάσες ERK και JNK.

Και οι δύο πρωτεΐνες δρουν στην ενεργοποίηση των παραγόντων μεταγραφής, όπως JNK και AP-1, και οδηγεί στη μεταγραφή των κυττάρων που σχετίζονται με τον πολλαπλασιασμό των γονιδίων.

Για παράδειγμα, η κατάλληλη συγκέντρωση γλουταμίνης οδηγεί στην έκφραση βασικών δεικτών της επιφάνειας των λεμφοκυττάρων, όπως CD25, CD45RO και CD71, και στην παραγωγή κυτοκινών, όπως ιντερφερόνη-γάμμα (IFN-γ), TNF-α και IL-6 [3, 32, 96, 97].

Έτσι, η γλουταμίνη δρα ως ενεργειακό υπόστρωμα για τα λευκοκύτταρα και διαδραματίζει ουσιαστικό ρόλο στον πολλαπλασιασμό των κυττάρων, τη δραστηριότητα της διαδικασίας επισκευής ιστών και τις ενδοκυτταρικές οδούς που σχετίζονται με την αναγνώριση παθογόνων παραγόντων [98].

4.1 Τα Ουδετερόφιλα

Το κύριο υπόστρωμα για την ενδοκυττάρωση επιβίωσης ουδετερόφιλων και τη γενιά ROS είναι η γλυκόζη. Ωστόσο, η γλυκόζη δεν είναι η μόνη πηγή ως μεταβολίτη ενέργειας για αυτά τα κύτταρα. Είναι ενδιαφέρον, σε σύγκριση με άλλα λευκοκύτταρα, όπως τα μακροφάγα και τα λεμφοκύτταρα, τα ουδετερόφιλα καταναλώνουν γλουταμίνη σε υψηλότερα ποσοστά [99, 100].

Μεγάλο μέρος της γλουταμίνης μετατρέπεται σε γλουταμινικό, ασπαρτικό (μέσω της δραστηριότητας του κύκλου του Krebs), και γαλακτικό σε ουδετερόφιλα.

Υπό κατάλληλες συνθήκες, το CO2, η γλουταμίνη και το γλουταμινικό διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην παραγωγή βασικών ενώσεων για το μεταβολισμό και τη λειτουργία των λευκοκυττάρων, συμπεριλαμβανομένης της GSH.

Τα ουδετερόφιλα χρησιμοποιούν πρωτεϊνικές δομές που αποτελούνται από μη συμπυκνωμένη χρωματίνη και αντιμικροβιακούς παράγοντες που ονομάζονται επίσης ουδετερόφιλες εξωκυτταρικές παγίδες (neutrophilic extracellular traps NETs). Η δράση των NETs απαιτεί σχηματισμό ROS, σύνθεση ενζύμων, όπως μυελοπεροξειδάση (MPO) και ελαστάση, καθώς και συστατικά ικανά να υπερισχύουν των παραγόντων λοιμογόνου δύναμης και να καταστρέφουν εξωκυτταρικά βακτήρια [101].

Η διαδικασία που περιλαμβάνει τις ROS εξαρτάται από την ενεργοποίηση του συμπλέγματος της οξειδάσης NADPH 2 (NOX2). Με βάση την γλουταμίνη, η σύνθεση του μαλικού χρησιμοποιεί μηλικό ένζυμο για την παραγωγή σημαντικών ποσοτήτων NADPH, καθώς είναι απαραίτητο για να σχηματιστεί το υπεροξείδιο του οξυγόνου (O2−), το οποίο παρουσιάζει αντιμικροβιακή δράση.

Ομοίως, τα μακροφάγα χρησιμοποιούν γλουταμίνη και την αργινίνη και, συνεπώς, την σύνθεση νιτρικού οξειδίου (NO) μέσω της δράσης του αναγωγικού ενζύμου NO synthase (iNOS), χρησιμοποιώντας NADPH ως πηγή ενέργειας. Η γλουταμίνη αυξάνει την παραγωγή υπεροξειδίου μέσω της NADPH οξειδάσης στα ουδετερόφιλα.

6-Diazo-5-oxo-l-norleucine (DON), ένας αναστολέας της φωσφορικής εξάρτησης της γλουταμινάσης και, συνεπώς, του μεταβολισμού της γλουταμίνης, προκαλεί σημαντική μείωση στην παραγωγή υπεροξειδίου από ουδετερόφιλα και  διεγείρεται με phorbol myristate acetate (PMA). Το PMA εγείρει την έκφραση του mRNA του gp91, p22, και p47, κύρια συστατικά του συμπλέγματος της NADPH οξειδάσης. Η γλουταμίνη αυξάνει τις εκφράσεις αυτών των τριών πρωτεϊνών είτε εν τη απουσία είτε παρουσία του PMA.

Η γλουταμίνη ενισχύει την παραγωγή υπεροξειδίου στα ουδετερόφιλα, πιθανώς μέσω της παραγωγής ATP και της ρύθμισης της έκφρασης των συστατικών του συμπλέγματος της NADPH οξειδάσης [102]. Η γλουταμίνη διαδραματίζει ρόλο στην πρόληψη των αλλαγών στη δραστηριότητα της NADPH οξειδάσης και στην παραγωγή υπεροξειδίου που προκαλείται από την αδρεναλίνη στα ουδετερόφιλα [103].

4.2 Τα Μακροφάγα

Ο μεταβολισμός της γλυκόζης και της γλουταμίνης επηρεάζεται βαθιά κατά τη διάρκεια της διαδικασίας ενεργοποίησης των μακροφάγων [103,104].

Έχουν μελετηθεί τα αποτελέσματα του θειογλυκολάτη (ένα φλεγμονώδες ερέθισμα) και του Bacillus Calmette-Guéran—BCG (ερέθισμα ενεργοποίησης) στο μεταβολισμό της γλυκόζης τα ν μακροφάγων και της γλουταμίνης [105]. Είτε thioglycollalate ή BCG ενισχύει τις δραστηριότητες της εξοκινάσης και της κιτρικής συνθάσης, καθώς και την οξείδωση της γλυκόζης, ενώ το BCG αυξάνει σημαντικά το μεταβολισμό της γλουταμίνης. Η χορήγηση λιποπολυσακχαρίτη (LPS) προκαλεί επίσης έντονες αλλαγές στο μεταβολισμό και τη λειτουργία των μακροφάγων (για ανασκόπηση, βλέπε Nagy και Hashhemi [106].

Ο μεταβολισμός της γλυκόζης και της γλουταμίνης εμπλέκεται επίσης στην πόλωση σημάτων που επάγουν και ρυθμίζουν τα προγράμματα μεταγραφής που απαιτούνται για την ικανότητα μακροφάγων για την εκτέλεση εξειδικευμένων λειτουργιών.

Η πρωτεϊνική κινάση Β (PKB ή Akt), το σύμπλεγμα mTOR 1 (mTORC1), το mTORC2 και η AMP-activated protein kinase (AMPK) διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο στις μεταβολικές οδούς και τη σχετική ενεργοποίηση της σηματοδότησης [107,108].

Για παράδειγμα, η εξωκυτταρική γλουταμίνη μπορεί να λειτουργήσει ως το συγκεκριμένο σήμα θρεπτικών συστατικών που προκαλείται από την πείνα για τη ρύθμιση του mTORC1. [17]. Η σύνθεση και η έκκριση προφλεγμονωδών κυτοκινών, όπως TNF-α, IL-1, και IL-6, από μακροφάγα ρυθμίζονται επίσης από τη διαθεσιμότητα γλουταμίνης.

Έχουν πλέον εντοπιστεί διαφορετικοί πληθυσμοί μακροφάγων, όπως ο πληθυσμός Μ1 και ο Μ2 [109. 110. 111]. Το Μ1 και το Μ2 είναι στην πραγματικότητα δύο άκρα ενός ακόμα όχι πλήρως γνωστού φάσματος των καταστάσεων ενεργοποίησης των μακροφάγων [109. 111. 112].

Ο επαναπρογραμματισμός των οδών σηματοδότησης εμπλέκεται στο σχηματισμό μακροφάγων φαινοτύπου Μ1 ή Μ2. Ο μεταβολικός επαναπρογραμματισμός των μακροφάγων περιλαμβάνει βασικές αλλαγές στη γλουταμίνη και το μεταβολισμό της γλυκόζης [113, 114]. Στο ζήτημα αυτό, και ο μηχανισμός ωστόσο, παραμένουν πλήρως άγνωστα και ερευνώνται [115-123].

Το περιτόναιο είναι πλούσιο σε γλουταμινικό, ένα προϊόν μεταβολισμού γλουταμίνης που χρησιμοποιείται από τα μακροφάγα για να προκαλέσει συγκεκριμένες μεταβολικές αλλαγές υπό μικροβιακή ανίχνευση [121]. Συνολικά, ο μεταβολισμός της γλουταμίνης παίζει πολύ σημαντικό ρόλο ως συνεργιστικός υποστηρικτής και διαμορφωτής της ενεργοποίησης των μακροφάγων.

4.3 Τα Λεμφοκύτταρα

Η ενεργοποίηση των λεμφοκυττάρων σχετίζεται με συγκεκριμένες μεταβολικές οδούς για τη βελτιστοποίηση της λειτουργίας τους.

Η ενσωμάτωση πολλαπλών εξωκυτταρικών σημάτων επηρεάζει τα προγράμματα μεταγραφής και τις οδούς σηματοδότησης που καθορίζουν, στα CD4+ Τ κύτταρα για παράδειγμα, πολλαπλά συμβάντα που περιλαμβάνουν τη διαμόρφωση του μεταβολισμού της ενέργειας, τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων και την παραγωγή κυτοκινών. Οι σχετικές βιοενεργετικές διεργασίες εξαρτώνται από την ενεργοποίηση του AMPK, υποδεικνύοντας διασταυρούμενη σχέση μεταξύ του μεταβολισμού και των οδών σηματοδότησης στη διαφοροποίηση των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος [124-127].

Οι μεταβολίτες του κύκλου Krebs, Succinate, φουμαρικό, και κιτρικό, παράγονται μέσω του μεταβολισμού της γλυκόζης και της γλουταμίνης, και συμμετέχουν στον έλεγχο της ανοσίας και της φλεγμονής είτε σε έμφυτα και προσαρμοστικά κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος [97].

Τα περισσότερα μόρια γλυκόζης μεταφέρονται μέσω του μεταφορέα της γλυκόζης 1 (GLUT1), το οποίο δεν παρατηρείται στα μη ενεργοποιημένα λεμφοκύτταρα [128]. Ο GLUT1 είναι ένας σημαντικός μεταβολικός δείκτης της ενεργοποίησης των λεμφοκυττάρων καθώς μεταναστεύει γρήγορα στην επιφάνεια των κυττάρων μετά από διέγερση. Η στέρηση γλυκόζης προκαλεί χαμηλότερο ποσοστό βασικού πολλαπλασιασμού, καθώς και αυξημένη παραγωγή IL-2, TNF-α, INF-γ και IL-4 από CD4+ Τ κύτταρα [129].

Η ενεργοποίηση της ενδοκυτταρικής σηματοδότησης από τον παράγοντα Akt πέρα από τα επίπεδα των πρωτεϊνών GLUT1 αυξάνει περαιτέρω την πρόσληψη γλυκόζης και την ενεργοποίηση των Τ κυττάρων. MTOR και AMPK διαδραματίζουν σημαντικό και διακριτό ρόλο στο μεταβολισμό και την ανοσία. Η διέγερση των λεμφικών κυττάρων οδηγεί σε αυξημένη πρόσληψη γλυκόζης GLUT1 ενεργώντας σε πρωτεΐνη mTOR [130].

Αυτή η οδός εμπλέκεται επίσης στη διαφοροποίηση των υποσυνόλων των CD4+ Τ-κυττάρων, δεδομένου ότι τα ποντίκια με ανεπάρκεια mTOR έχουν μείωση στη διαφοροποίηση για τα λεμφοκύτταρα T effector [131, 132]. Αντίθετα, η οδός AMPK αναστέλλει το mTOR καταστέλλοντας τη σηματοδότηση αυτής της πρωτεΐνης και προωθεί την ενεργοποίηση του μιτοχονδριακού οξειδωτικού μεταβολισμού και όχι της γλυκολυτικής οδού [133, 134].

Η γλουταμίνη απαιτείται για τη διαδικασία πολλαπλασιασμού των Τ και Β-λεμφοκυττάρων, καθώς και για την πρωτεϊνική σύνθεση, την παραγωγή IL-2 και τα ποσοστά σύνθεσης αντισωμάτων που παρουσιάζονται από αυτά τα κύτταρα.

Τα στοιχεία που έχουν πλέον συσσωρευτεί δείχνουν ότι, ο μεταβολισμός της γλουταμίνης παίζει βασικό ρόλο στην ενεργοποίηση των λεμφοκυττάρων. Η γλουταμίνη απαιτείται για τη διαφοροποίηση των ανθρώπινων β λεμφοκυττάρων και στον λεμφοβλαστική μεταμόρφωση [135].

Η διαδικασία πολλαπλασιασμού των κυττάρων απαιτεί ATP για την κάλυψη των δαπανών υψηλής ενέργειας καθώς και πρόδρομες ουσίες για τη βιοσύνθεση πολύπλοκων μορίων, όπως τα λιπίδια (χοληστερόλη και τριγλυκερίδια) και νουκλεοτίδια για RNA και την σύνθεση DNA.

Για να εκτελεσθούν τάχιστα οι διαδικασίες πολλαπλασιασμού στο πλαίσιο ενός συγκεκριμένου ερεθίσματος, τα λεμφοκύτταρα στραέφονται από την οξειδωτική φωσφορυλίωση στην αερόβια γλυκολύση συν την γλουταμινόλυση, και έτσι πραγματοποιείται ιδιαίτερα σημαντική αύξηση της γλυκόζης και της γλουταμίνης.

Η μεταβολική μετάβαση από ένα Th0 λεμφοκύτταρο είναι ζωτικής σημασίας για την ενεργοποίηση των Τ-κυττάρων, δεδομένου ότι ο μεταβολισμός της γλυκόζης παρέχει διάφορα ενδιάμεσα για τις βιοσυνθετικές οδούς, και είναι προϋπόθεση για την ανάπτυξη και τη διαφοροποίηση των κυττάρων Τ [136].

Η γλυκολύση διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στις λειτουργίες των T- Effector κυττάρων που σχετίζονται με την παραγωγή φλεγμονωδών κυτοκινών, κυρίως INF-γ και IL-2 [137]. Ο αποκλεισμός της γλυκεραλδεΰδης glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase (GAPDH) mRNA με τη χρήση του siRNA, προωθεί τη μείωση της INF-γ στα λεμφοκύτταρα [137]. Ως εκ τούτου, η υψηλή γλυκολυτική δραστηριότητα συνδέεται στενά με τη διαφοροποίηση των κυττάρων Th0 σε Th1 [133]. Η αναστολή της γλυκολυτικής οδού εμποδίζει αυτή τη διαδικασία ενώ προωθεί τη διαφοροποίηση στα κύτταρα T-reg.

Η ανεπαρκής χορήγηση θρεπτικών συστατικών ή η ειδική μεταβολική αναστολή εμποδίζουν την ενεργοποίηση και τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων Τ, δεδομένου ότι η αδυναμία χρήσης της γλυκόζης αναστέλλει τη διαφοροποίηση των Τ κυττάρων in vitro και in vivo [136, 138, 139].

Ο παράγοντας Hif1-α διαδραματίζει κεντρικό ρόλο στην ωρίμανση των δενδριτικών κυττάρων και την ενεργοποίηση των κυττάρων Τ. Αυτός ο παράγοντας ελέγχει τον επαναπρογραμματισμό του μεταβολισμού των λευκοκυττάρων, μέσω αλλαγών στην έκφραση γονιδίων, και τις λειτουργίες των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος [140].

Η γλυκολύση και η γλουταμινόλυση συνδέονται έντονα για να εξασφαλίσουν την καταλληλότητα και τη λειτουργία των λεμφοκυττάρων. Η βιοσύνθεση των εξοζαμινών απαιτεί γλυκόζη και γλουταμίνη για τη σύνθεση de novo της διφωσφορικής ουριδίνης Ν-ακετυλογλυκοζαμίνης (UDP-GlcNAc). Αυτή η γλυκο-νουκλεοτίδη αναστέλλει την ενδοκυττάρωση των υποδοχέων και τη σηματοδότηση μέσω της προώθησης της ν-ακετυλογλυκοζαμίνης και της διακλάδωσης των Asn-(N)-γλυκανών [141].

Η γλουταμίνη χρησιμεύει επίσης ως πρόδρομος για τη σύνθεση της putrescine και των πολυαμινών, σπερμιδίνη και σπερμίνη. Υψηλά επίπεδα πολυαμινών αναφέρονται στα καρκινικά κύτταρα και στα αυτοαναδραστικά Β- και Τ-κύτταρα σε αυτοάνοσα νοσήματα. Οι πολυαμίνες έχουν περιγραφεί ότι παίζουν ρόλο στον έλεγχο της φυσιολογικής λειτουργίας των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος και έχουν συσχετιστεί με αυτοάνοσο και τις αντικαρκινικές ιδιότητες των ανοσοκυττάρων [142].

  • Οι Ανοσοτροποποιητικές Ιδιότητες των Συμπληρωμάτων Γλουταμίνης

Η συγκέντρωση γλουταμίνης στο πλάσμα μπορεί να μειωθεί κατά τη διάρκεια έντονης ανοσοκυτταρικής δραστηριότητας σε ασθενείς με κρίσιμες παθήσεις, όπως συμβαίνει σε σηψαιμία, έγκαυμα, και τραυματισμό.

Ο σκελετικός μυς είναι η κύρια πηγή γλουταμίνης στα θηλαστικά. Αυτός ο ιστός συνθέτει, αποθηκεύει, και απελευθερώνει αυτό το αμινοξύ που χρησιμοποιείται από διάφορα όργανα και κύτταρα, όπως τα λεμφοειδή όργανα και τα λευκοκύτταρα [89], όπως αναφέρεται ανωτέρω.

Η μείωση των επιπέδων γλουταμίνης στο πλάσμα/κυκλοφορία του αίματος οδηγεί είτε στην ανεπαρκή παραγωγή γλουταμίνης στους σκελετικούς μυς είτε στην υπερβολική κατανάλωση με τη χρησιμοποίηση των κυττάρων ή και τα δύο (Εικ. 2).

Η μείωση της διαθεσιμότητας γλουταμίνης πλάσματος έχει αναφερθεί ότι συμβάλλει στην μειωμένη ανοσολογική λειτουργία σε αρκετές κλινικές καταστάσεις. Στην πραγματικότητα, η εξάντληση της γλουταμίνης μειώνει τον πολλαπλασιασμό των λεμφοκυττάρων, μειώνει την έκφραση των πρωτεϊνών ενεργοποίησης της επιφάνειας αυτών των κυττάρων και την παραγωγή κυτοκινών και προκαλεί απόπτωση σε αυτά τα κύτταρα [10].

Η προσθήκη γλουταμίνης στη διατροφή αυξάνει την επιβίωση των πειραματόζωων σε μια βακτηριακή πρόκληση. Η γλουταμίνη που χορηγείται μέσω της παρεντερικής οδού έχει αναφερθεί ότι είναι ευεργετική για τους ασθενείς μετά από χειρουργική επέμβαση, ακτινοθεραπεία, μεταμόσχευση μυελού των οστών ή τραυματισμό [5. 143]. Η χορήγηση γλουταμίνης πριν από την έναρξη της λοίμωξης την εμποδίζει σε ζώα και ανθρώπους, πιθανώς με την πρόληψη της ανεπάρκειας αυτού του αμινοξέος [144].

Όσον αφορά το μηχανισμό δράσης, η γλουταμίνη ρυθμίζει την έκφραση διαφόρων γονιδίων του μεταβολισμού των κυττάρων, των πρωτεϊνών μεταγωγής σήματος, της κυτταρικής άμυνας και των ρυθμιστών επισκευής, και για την ενεργοποίηση των ενδοκυτταρικών οδών σηματοδότησης [3].

Η δράση της γλουταμίνης περιλαμβάνει επίσης την ενεργοποίηση των οδών σηματοδότησης με φωσφορυλίωση, όπως το NF-κB και το MAPKs [143, 145].

Έτσι, η λειτουργία της γλουταμίνης υπερβαίνει εκείνη ενός μεταβολικού καυσίμου ή πρόδρομου πρωτεϊνικής σύνθεσης. Αυτό το αμινοξύ είναι επίσης ένας σημαντικός ρυθμιστής της λειτουργίας των λευκοκυττάρων, ενεργώντας είτε στην έκφραση των γονιδίων είτε στην ενεργοποίηση των οδών σηματοδότησης.

5.1 Ο Άξονας γλουταμίνης-GSH και η Κατάσταση REDOX του Κυττάρου

Το GSH (γ-l-glutamyl-l-cysteinylglycine) είναι το πιο σημαντικό και συγκεντρωμένο (0,5–10mmol/L) μη ενζυμικό αντιοξειδωτικό στα κύτταρα θηλαστικών. Περίπου 85 έως 90% της GSH βρίσκεται στην κυτταρόπλασμα, και περίπου 10 έως 15% βρίσκεται σε οργανίδια, όπως τα μιτοχόνδρια, στο πυρινόπλασμα, και στα υπεροξοσώματα.

Το GSH είναι ένα αντιοξειδωτικό που μπορεί να αντιδράσει άμεσα με τις ROS, δημιουργώντας οξειδωμένο GSH (GSSG), και μπορεί επίσης να δωρίσει ηλεκτρόνια για τη μείωση του υπεροξειδίου, μια αντίδραση που καταλύεται από το ένζυμο της υπεροξειδάσης της γλουταθειόνης (GPx) [146].

Η κατάσταση REDOX του κυττάρου μπορεί να ληφθεί από την αναλογία μεταξύ της ενδοκυτταρικής συγκέντρωσης του δισουλφιδίου της γλουταθειόνης (GSSG) και GSH, στην οποία ο λόγος είναι [GSSG]/[GSH], με αποτέλεσμα τη μείωση της GSH, και την αύξηση των ποσοτήτων του GSSG [60].

Η κατάσταση REDOX των κυττάρων σχετίζεται κατά συνέπεια με τις συγκεντρώσεις GSH, οι οποίες επηρεάζονται επίσης από τη διαθεσιμότητα των αμινοξέων. Η γλουταμίνη (μέσω του γλουταμινικού), η κυστεΐνη, και η γλυκίνη είναι τα πρόδρομα αμινοξέα για τη σύνθεση της GSH. Ωστόσο, μεταξύ αυτών των τριών αμινοξέων, το γλουταμινικό αντιπροσωπεύει το πρώτο και ίσως το πιο σημαντικό βήμα στη σύνθεση των ενδιάμεσων ενώσεων GSH.

Η σύνθεση γλουταμινικού, με τη σειρά της, εξαρτάται από την ενδοκυτταρική διαθεσιμότητα γλουταμίνης. Έτσι, μια υψηλότερη αναλογία γλουταμίνης/γλουταμινικού ενισχύει τη διαθεσιμότητα υποστρωμάτων για τη σύνθεση GSH [40].

Αν και όλοι οι τύποι κυττάρων στο ανθρώπινο σώμα μπορούν να συνθέσουν GSH, το ήπαρ είναι ποσοτικά το κύριο όργανο για τη σύνθεση de novo GSH (το υπεύθυνο όργανο  για το ~90% του κυκλοφορούντος GSH σε φυσιολογικές συνθήκες) (Εικ. 3).

Η αυξημένη συγκέντρωση της ηπατικής GSH οφείλεται κυρίως στην υψηλή δραστικότητα του ενζύμου, της αναγωγάσης της γλουταθειόνης, στον κύκλο γ-γλουταμιλίου, γνωστός και ως κύκλος του Meister, προς τιμήν του Alton Meister (1922-1995) [147]. Αυτός ο κύκλος παρέχει GSH για να καταναλώνεται τοπικά από το ήπαρ, ή υπό ορμονική ρύθμιση (π.χ., γλυκαγόνη, αγγειοπρεσίνη, και κατεχολαμίνες), και το GSH μπορεί να εξαχθεί στο πλάσμα και άλλους ιστούς, όπως οι σκελετικοί μύες.

Οι ενδοκυτταρικές και εξωκυτταρικές συγκεντρώσεις GSH καθορίζονται από την ισορροπία μεταξύ της σύνθεσης και της αποικοδόμησής του, καθώς και από την ικανότητα του κυττάρου να μεταφέρει GSH μεταξύ του κυτταροπλάσματος και των διαφόρων οργανιδίων ή του εξωκυτταρικού χώρου [148].

Οι ελεύθερες ρίζες και η παραγωγή ROS είναι απαραίτητα για την κυτταρική σηματοδότηση και τις οξειδωτικές εκρήξεις του ανοσοποιητικού συστήματος, που λαμβάνουν χώρα στα φαγοκύτταρα, αλλά και στα ουδετερόφιλα και στα μακροφάγα.

Αντίθετα, υπάρχουν αυξανόμενες ενδείξεις ότι οι χρόνιες ή/και υπερβολικές μεταβολές στην ισορροπία REDOX διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο σε πολλές οξείες και χρόνιες ασθένειες, όπως ο καρκίνος, οι καρδιαγγειακές παθήσεις, ο διαβήτης, η σηψαιμία και γενικά οι λοιμώξεις.

Για παράδειγμα, σε οξείες φλεγμονώδεις καταστάσεις, όπως σηψαιμία ή ιογενής λοίμωξη, παρατηρείται αύξηση του ενδοκυτταρικού REDOX και όλα τα κυτταρικά διαμερίσματα και οργανίδια είναι ιδιαίτερα ευάλωτα στο οξειδωτικό στρες (που χαρακτηρίζεται από αυξημένα επίπεδα ROS και χαμηλή αφαίρεση από το αντιοξειδωτικό σύστημα) [11, 40].

 Σε αυτή την περίπτωση, η κατάσταση της γλουταμίνης γίνεται ακόμη πιο σημαντική για την επιτυχία του του αποτελέσματος υγείας/αποκατάστασης. Η χαμηλή διαθεσιμότητα γλουταμίνης, οδηγεί σε χαμηλή αντιοξειδωτική προστασία μέσω του άξονα γλουταμίνης-GSH. Πράγματι, πολλές πειραματικές [5, 40,149, 150] και παρατηρητικές [10,26] μελέτες έχουν ήδη εντοπίσει ότι κατά τη διάρκεια του υψηλού καταβολισμού, η χαμηλή συγκέντρωση της γλουταμίνης στο πλάσμα είναι ένας ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου θνησιμότητας [151].

5.2 Η απάντηση Heat Shock Protein

Η ικανότητα όλων των ζωντανών οργανισμών να ανταποκρίνονται με ταχείες και κατάλληλες τροποποιήσεις ενάντια σε φυσιολογικές προκλήσεις είναι ένα ουσιαστικό χαρακτηριστικό για την επιβίωση. Στο πιο βασικό κυτταρικό επίπεδο, οι ζωντανοί οργανισμοί ανταποκρίνονται σε δυσμενείς συνθήκες, όπως το θερμικό σοκ, στις τοξίνες, στα οξειδωτικά, στην μόλυνση, στην φλεγμονή και αρκετές άλλες αγχωτικές καταστάσεις, αλλάζοντας την έκφραση γονιδίων που σχετίζονται με το στρες, και είναι γνωστά και ως γονίδια θερμικού σοκ (heat shock genes cluster).

Αυτή η απόκριση περιλαμβάνει την ταχεία επαγωγή ενός συγκεκριμένου συνόλου γονιδίων κωδικοποίησης για κυτταροπροστατευτικές πρωτεΐνες, γνωστές ως HSP (heat shock proteins) [95].

Οι HSP είναι μια οικογένεια πολυπεπτιδίων-πρωτεϊνών που κατηγοριοποιούνται σύμφωνα με το μοριακό βάρος τους, και οι οποίες έχουν πολλές ενδοκυτταρικές λειτουργίες.

Ενδεχομένως, η πιο σημαντική λειτουργία που εμφανίζεται από hsp είναι η δράση ενός μοριακού chaperone. Αυτή η λειτουργία βοηθά τη μεταφορά πρωτεϊνών, αποτρέπει τη συγκέντρωση πρωτεϊνών κατά τη διάρκεια της αναδίπλωσης, και προστατεύει τις πρόσφατα συντεθειμένες αλυσίδες πολυπεπτιδίων από το misfolding (λάθος αναδίπλωση στο ενδοπλασματικό δίκτυο) και τη μετουσίωση πρωτεϊνών [152].

Αν και αρκετές οικογένειες HSP έχουν μελετηθεί τα τελευταία δύο χρόνια (π.χ. HSP10, HSP25, HSP27; HSP90), το πιο διάσημο και καλά αναγνωρισμένο που περιγράφεται στη βιβλιογραφία, είναι η HSP70 (δηλαδή, HSP72 + HSP73) οικογένεια [29, 151, 152].

Το HSP70 δρα ως αντιφλεγμονώδης πρωτεΐνη λόγω της απενεργοποίησης του NF-κΒ και της άμβλυνσης της παραγωγής φλεγμονωδών μεσολαβητών [153]. Επιπλέον, το HSP70 διαμορφώνει την αυτοφαγία ρυθμίζοντας την οδό mTOR/Akt και μπλοκάρει την σηματοδότηση που σχετίζεται με την πρωτεϊνική αποικοδόμηση [153].

Η γλουταμίνη που βρίσκεται σε συγκεντρώσεις παρόμοιες με εκείνες που καταγράφονται για το ανθρώπινο πλάσμα οδηγεί σε σημαντική αύξηση της έκφρασης γονιδίων HSP72 στα μονοπυρηνικά κύτταρα περιφερικού αίματος που υποβάλλονται σε θεραπεία LPS.

Από την άλλη, μειωμένη συγκέντρωση γλουταμίνης οδηγεί σε μειωμένη έκφραση HSP72 στα μονοκύτταρα; Αυτή η επίδραση εξαρτάται από τη σταθερότητα του mRNA. Η προεγχειρητική χορήγηση γλουταμίνης μπορεί να διαμορφώσει την έκφραση HSP70 μειώνοντας τα επίπεδα ενεργοποίησης του γενικευμένου επαγωγέα και παράγοντα μεταγραφής cyclic AMP response element binding protein (CREB), κάτι που συχνά σχετίζεται με επιδεινωμένες φλεγμονώδεις αντιδράσεις.

Αυτή η επίδραση εξαρτάται από τη δραστηριότητα iNOS και οδηγεί σε αύξηση της παραγωγής NO. Άλλες μελέτες επιβεβαίωσαν τα παρόντα αποτελέσματα και παρουσίασαν παρόμοιους μηχανισμούς, καθώς και επιδράσεις στην έκφραση άλλων HSP, όπως HSP25, HSP27 και HSP90.

Η γλουταμίνη διαδραματίζει κρίσιμο ρόλο στη διαμόρφωση της έκφρασης του HSP μέσω της βιοσυνθετικής οδού εξοζαμίνης (HBP, Εικ. 3) [22, 95]. Στην HBP, η γλουταμίνη οδηγεί στην παραγωγή UDP-GlcNAc και (UDP)-N-ακετυλογακτοζαμίνης (UDP-GalNAc) μέσω του ενζύμου, φρουκτόζη-6-φωσφορική αμιδοτρανσφεράση (GFAT, το πρώτο και ποσοστό-περιορισμός βήμα της HBP).

UDP-GlcNAc και UDP-GalNAc, με τη σειρά τους, μπορούν να συνδεθούν με σερίνη ή θρεονίνη σε πυρηνικές και κυτταροπλασματικές πρωτεΐνες από την ενζυμική δράση του O-linked-N-acetylglucosaminyl (O-GlcNAc) transferase (γνωστό και ως OGT) [95]. Οι κύριοι δότες για UDP-GlcNAc είναι η γλυκόζη, η γλουταμίνη, και η τριφωσφορική ουριδίνη (UTP) από το HBP.

Είναι ενδιαφέρον ότι, τόσο η διαθεσιμότητα των θρεπτικών συστατικών όσο και το κυτταρικό στρες επηρεάζουν τον καταρράκτη σηματοδότησης O-GlcNAc και, δεν αποτελεί έκπληξη, ο μηχανισμός αυτός να μεταβάλλεται επίσης σε αρκετές μεταβολικές ασθένειες, λοιμώξεις και φλεγμονώδεις διεργασίες [155, 156].

Η O-GlcNAc σύνθεση οδηγεί στην ενεργοποίηση πολλών μεταγραφικών παραγόντων, για παράδειγμα, του  Sp1, του eIF2, και της sirtuin-1 (SIRT1) [157]. Τόσο το Sp1 όσο και το eIF2 είναι βασικοί παράγοντες μεταγραφής για την επαγωγή του κύριου θερμικού σοκ ευκαρυωτικού παράγοντα, HSF-1 [158].

Εναλλακτικά, το SIRT1 ενισχύει την έκφραση HSF-1 και παρατείνει την ενεργοποίησή του συνδέοντας τους υποστηρικτές των γονιδίων του HS, οδηγώντας στην έκφραση του HSP [94.158]. Αν και η οδός O-GlcNAc/Sp1 θεωρείται ο κύριος μηχανισμός της γονιδιακής έκφρασης και παραγωγής του HSP, η γλουταμίνη μπορεί επίσης να δράσει σε HBP μέσω p38/MAPK, οδηγώντας στην έκφραση του HSP στα κύτταρα, όπως τα ουδετερόφιλα.

Αυτή η απάντηση μπορεί να εξηγήσει τη μείωση της απόπτωσης των ουδετερόφιλων μετά από σωματική άσκηση υψηλής έντασης [145]. Επιπλέον, αυξάνοντας τη ροή HBP, η γλουταμίνη διεγείρει την έκφραση του HSP εμποδίζοντας την κινάση συνθάσης γλυκογόνου 3 βήτα (GSK-3β), ένα ένζυμο που αναστέλλει συστατικά την ενεργοποίηση του HSF-1 με φωσφορυλοποίηση του συντελεστή μεταγραφής στο Ser303 [95, 160].

In vitro [22, 161] και in vivo [5, 40, 162, 163, 164] μελέτες αποδεικνύουν ότι η διαθεσιμότητα γλουταμίνης διατηρεί την ομοιόσταση των κυττάρων και προωθεί την επιβίωση των κυττάρων από περιβαλλοντικές και φυσιολογικές προκλήσεις στρες μέσω ενισχυμένης προστασίας με τη μεσολάβηση ενδοκυτταρικών επιπέδων HSP (iHSP) [95].

Είναι ενδιαφέρον, κάτω από σοβαρή λοίμωξη ή / και καταβολισμό, η χαμηλή διαθεσιμότητα γλουταμίνης στο σώμα μπορεί τελικά να συνοδεύεται από μια παρεκκλίνουσα iHSP και να οδηγήσει στην απελευθέρωση του HSP στο εξωκυτταρικό χώρο (eHSP) [5].

Τα eHSP έχουν μια μεγάλη ποικιλία των επιπτώσεων σε άλλα κύτταρα, συμπεριλαμβανομένων των επιπτώσεων στην κυτταρική αλληλεπίδραση και χημειοταξία, και σε ορισμένες περιπτώσεις, ενεργεί ως σήμα για το ανοσοποιητικές και φλεγμονώδεις αντιδράσεις.

Από την άλλη, το eHSP μπορεί επίσης να λειτουργήσει ως σηματοδότηση πίεσης και προ-φλεγμονώδες μόριο με την αλληλεπίδραση με υποδοχείς TLR2 και 4 (TLR4) [165]. Αυτή η επίδραση μπορεί καταστέλλει το iHSP σε πολλά κύτταρα, που οδηγούν στην απόπτωση [4], και έχει συσχετιστεί επίσης με την αυξανόμενη αντίσταση ινσουλίνης στα σκελετικά κύτταρα των μυώνων [166], και δυσλειτουργία των β-κυττάρων στα διαβητικά άτομα.

Επί του παρόντος, έχει καθοριστεί ένας νέος και συνολικός δείκτης ανοσοφλεγμονικής κατάστασης, ο λόγος εξωκυτταρικό/ενδοκυτταρικό HSP70 (δείκτης H), μετρούμενος σε μονοπυρηνικά κύτταρα περιφερικού αίματος (PBMC) [95].

5.3 Μηχανισμοί Χορήγησης Γλουταμίνης

Η γλουταμίνη βρίσκεται σε σχετικά υψηλές συγκεντρώσεις σε φυτικά και ζωικά τρόφιμα με βάση τις πρωτεΐνες (Πίνακας 1).

Ως εκ τούτου, μια ισορροπημένη διατροφή παρέχει γλουταμίνη, και άλλα απαραίτητα και μη απαραίτητα αμινοξέα για την ομοιόσταση, την ανάπτυξη, και τη συντήρηση της υγείας.

Επιπλέον, είναι επίσης σημαντικό να δηλώσει κανείς ότι, σε υγιή άτομα με ισορροπημένη διατροφή, τα συμπληρώματα γλουταμίνης δεν αυξάνουν την αποτελεσματικότητα της ανοσολογικής επιτήρησης και / ή την πρόληψη ασθενειών / επεισοδίων ασθένειας.

Πίνακας 1. Συνολική περιεκτικότητα σε πρωτεΐνες, γλουταμίνη, γλουταμινικό και λευκίνη

Συνολική περιεκτικότητα σε πρωτεΐνες, γλουταμίνη, γλουταμινικό και λευκίνη (g/100g τρόφιμα) σε ορισμένα ζωικά και φυτικά τρόφιμα με τη μέθοδο αλληλουχίας γονιδίων [166].

g/100g Τρόφιμου Βόειο κρέας
Αποβουτυρωμένο γάλα
Λευκό Ρύζι
Καλαμπόκι
Tofu
Αυγό
Ολική πρωτεΐνη 25.9 3.4 2.7 2.5 6.6 12.6
Γλουταμίνη 1.2 0.3 0.3 0.4 0.6 0.6
Γλουταμινικό νάτριο 2.7 0.4 0.2 0.05 0.7 1.0
Λευκίνη 2.2 0.4 0.2 0.4 0.5 0.9

Αντίθετα, κατά τη διάρκεια σοβαρών ή/και κρίσιμων ασθενειών, σηψαιμίας, τραύματος και μεταχειρουργικών περιστάσεων, οι ασθενείς πάσχουν από χρόνια αδυναμία και αρκετούς διατροφικούς περιορισμούς (π.χ., κατάσταση απώλειας συνείδησης, γαστρεντερικές διαταραχές ή/και προβλήματα που σχετίζονται με το μάσημα), τα οποία επηρεάζουν την ομοιόσταση και σχετίζονται με κακή κλινική έκβαση [167].

Κατά τη διάρκεια της υπερκατανάλωσης, ορισμένα μη απαραίτητα αμινοξέα, συμπεριλαμβανομένης της γλουταμίνης, γίνονται υπό όρους απαραίτητα. Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, η γλουταμίνη είναι κρίσιμη για την ομοιόσταση των κυττάρων, και τα κύτταρα δεν μπορούν να επιβιώσουν και / ή να πολλαπλασιάζονται σε ένα περιβάλλον όπου η λείπει γλουταμίνη.

Ως εκ τούτου, η χορήγηση μη συνθετικών συμπληρωμάτων αμινοξέων, όπως η γλουταμίνη, έχει αποτελέσει ερευνητικό στόχο τα τελευταία πολλά χρόνια και ενδείκνυται επί του παρόντος για υπερκαταβολικούς ή/και άρρωστους ασθενείς. Ωστόσο, η αποτελεσματικότητα των συμπληρωμάτων γλουταμίνης αμφισβητείται συχνά λόγω σύγχυσης και από αμφιλεγόμενα αποτελέσματα [150, 168, 169, 170].

Πολλές κλινικές και πειραματικές μελέτες και κατάλληλες συστηματικές αναθεωρήσεις [168] κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι τα συμπληρώματα γλουταμίνης μπορούν να μειώσουν το ποσοστό μολυσματικών επιπλοκών [171.172.173.174], διάρκεια της παραμονής στο νοσοκομείο [9.175] και θνησιμότητα των σοβαρά ασθενών [10., 175, 176, 177, 178, 179].

Η τυπική ημερήσια χορήγηση γλουταμίνης (μορφές ελεύθερης και διπεπτίδης) μπορεί να ποικίλλει από μια σταθερή δόση 20–35g/24 h έως μια προσαρμοσμένη δόση <1,0 g (συνήθως 0,3 g–0,5 g) ανά kg σωματικού βάρους [168].

Συνιστάται έντονα η απόφαση για τη χρήση της γλουταμίνης να βασίζεται σε διάφορες διατροφικές παραμέτρους, όπως η κακή διατροφική κατάσταση, η δραματική μείωση του σωματικού βάρους και του δείκτη μάζας σώματος, η χαμηλή αλβουμίνη πλάσματος ή/και η σοβαρή απώλεια του αζώτου και της λειτουργίας των ιστών. Για τα άτομα με τακτικές εντερικές τροφές στο σπίτι ή τα νοσοκομεία, καθώς και για αθλητές τα συμπληρώματα γλουταμίνης συνιστάται μεδ από του στόματος χορήγηση.

Η από του στόματος/εντερική ή παρεντερικές δόσεις των συμπληρωμάτων γλουταμίνης έχουν δοκιμαστεί σε εκατοντάδες μελέτες τόσο σε ζωικά μοντέλα όσο και τον άνθρωπο, είτε αν προσφέρονται ως ένα ενιαίο συμπλήρωμα θρεπτικών συστατικών είτε όταν δεν συνδυάζεται με άλλα συστατικά, είναι ασφαλής.

Επιπλέον, δεν υπάρχουν επιστημονικά στοιχεία που να αποδεικνύουν ότι τα συμπληρώματα γλουταμίνης μπορούν να καταστείλουν ή/και να αναστέλλουν μόνιμα την ενδογενή παραγωγή ή τη σύνθεση de novo. Ωστόσο, όπως και κάθε άλλο αμινοξύ που προσφέρονται σε υπερβολικές δόσεις, μπορεί να προωθήσει υπεραμινοξεία και να οδηγήσει σε κακά κλινικά αποτελέσματα.

Εικ. 4 Μηχανισμοί εντερικής και παρεντερικής γλουταμίνης (GLN).

Εικ. 4. Μηχανισμοί Χορήγησης Γλουταμίνης (GLN). Η γλουταμίνη είναι ένα σημαντικό υπόστρωμα για την ταχεία διαίρεση των κυττάρων, όπως των εντεροκυττάρων. Πρόκειται για μια σημαντική περιοχή της κατανάλωσης γλουταμίνης που λαμβάνεται τόσο από εξωγενή/δίαιτα (luminaal μεμβράνη) και /ή ενδογενής σύνθεση γλουταμίνης (βασολατερική μεμβράνη). Τα συμπληρώματα γλουταμίνης μεταβολίζονται κυρίως στο έντερο δεν συμβάλλουν ιδιαίτερα στην γλουταμίνη των ιστών. Από την άλλη, τα διπεπτίδια γλουταμίνης (π.χ. Ala-Glyn, Gly-Ggln, Arg-Ggn) δραπετεύουν από το μεταβολισμό του εντέρου και παρέχουν γρήγορα γλουταμίνη στο πλάσμα και τους ιστούς-στόχους. Αυτή η επίδραση αποδίδεται κυρίως στον μεταφορέα ολιγοππτιδίου 1 (Pept-1) που βρίσκεται στη luminal μεμβράνη των εντεροκυττάρων.

Επιπλέον, δεν υπάρχουν επιστημονικά στοιχεία που να αποδεικνύουν ότι τα συμπληρώματα γλουταμίνης μπορούν να καταστείλουν ή/και να αναστέλλουν μόνιμα την ενδογενή παραγωγή ή τη σύνθεση de novo. Ωστόσο, όπως και κάθε άλλο αμινοξύ που προσφέρονται σε υπερβολικές δόσεις, μπορεί να προωθήσει υπεραμινοξεία και να οδηγήσει σε κακά κλινικά αποτελέσματα».

6. Η Λειτουργία της Γλουταμίνης και ο Εντερικός Φραγμός: Πειραματικά Στοιχεία και Μηχανισμός Δράσης

Στην μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας των Najate Achamrah, και συνεργατών [180], με τίτλο: «Γλουταμίνη και η ρύθμιση της εντερικής διαπερατότητας: από πάγκο στη χρήση», αναλύοντας τις μελέτες των Li Y, και συνεργατών … Zhou Q, Verne GN.και συνεργατών [181-214], περιγράφουν: «Εκτός από το ρόλο της ως καυσίμου στην αναπνευστική αλυσίδα (Κύκλος Krebs) και πηγής αζώτου, έχουν τεκμητιωθεί οι διαφορετικοί ρυθμιστικοί ρόλοι και οι μη αρνητικές επιδράσεις της γλουταμίνης.

Πράγματι, η γλουταμίνη ρυθμίζει πολλαπλές κυτταρικές οδούς: την φλεγμονώδη αντίδραση, το οξειδωτικό στρες ή την έμφυτη ανοσολογική απόκριση που θα μπορούσε να συμβάλει στη ρύθμιση της εντερικής διαπερατότητας.

Ωστόσο, γλουταμίνη φαίνεται επίσης να επηρεάζει ειδικά τις πρωτεΐνες tight junction proteins και το μικροβίωμα του εντέρου (Εικ. 5).

Εικ. 5 Μηχανισμοί των επιδράσεων γλουταμίνης στη λειτουργία του εντερικού φραγμού

6.1 Η Γλουταμίνη και η Εντερική Τροφή

Γλουταμίνη ρυθμίζει την εντερική ακεραιότητα στην επιφάνεια και την τροφότητα. Σε χοίρους με οξεία παγκρεατίτιδα, η εντερική διατροφή σε συνδυασμό με προβιοτικά, αργινίνη και γλουταμίνη όχι μόνο μείωσε την εντερική διαπερατότητα, αλλά επίσης μείωσε την συγκέντρωση ενδοτοξίνης στο πλάσμα και την βακτηριακή μετατόπιση, αλλά και αύξησε πάχος του εντερικού βλεννογόνου, το ύψος του villuous και το ποσοστό της κανονικής εντερικής villi [181].

Η Εντερική διατροφή που συμπληρώνεται με προβιοτικά και γλουταμίνη βελτιώνει την εντερική διαπερατότητα, μειώνει την βακτηριακή μετατόπιση, σε αρουραίους με τραυματική εγκεφαλική βλάβη [182].

Επιπλέον, πρόσφατες μελέτες έχουν καταδείξει την αποτελεσματικότητα της προεπεξεργασίας με γλουταμίνη στη διατήρηση της εντερικής ακεραιότητας σε πειραματικά μοντέλα εντερικής απόφραξης [183], μεταμόσχευση ήπατος [184], κολίτιδα [185 7] και ισχαιμία/επαναιμάτωση [186]. Επιπλέον, η προφυλακτική χρήση της γλουταμίνης οδήγησε σε πιο ευνοϊκή προστασία των εντεροκυττάρων στην κολίτιδα από ό, τι στη θεραπευτική χρήση [185].

6.2 Η Γλουταμίνη και οι Φλεγμονώδεις/Οξειδωτικές Αντιδράσεις

Οι φλεγμονώδεις και οξειδωτικές αντιδράσεις εμπλέκονται στη ρύθμιση της λειτουργίας του εντερικού φραγμού, δεδομένου ότι οι προφλεγμονώδεις κυτοκίνες [187] ή τα δραστικά είδη οξυγόνου (ROS) [188] προκαλούν την αύξηση της εντερικής διαπερατότητας μεταβάλλοντας tight junction proteins.

Η στόχευση στις φλεγμονώδεις ή / και οξειδωτικές αντιδράσεις μπορεί έτσι να συμμετέχει στη ρύθμιση της λειτουργίας του εντερικού φραγμού. Πειραματικά δεδομένα δείχνουν ότι η γλουταμίνη επηρεάζει την παραγωγή κυτοκινών από τα από τα μακροφάγα, τα λεμφοκύτταρα και στα επιθηλιακά κύτταρα του εντέρου (Intestinal epithelial cells IEC) (για ανασκόπηση βλέπε [187]).

Η στέρηση γλουταμίνης επιδεινώνει την παραγωγή προφλεγμονωδών κυτοκινών στο IEC, ενώ τα συμπληρώματα γλουταμίνης περιορίζουν τη φλεγμονώδη αντίδραση in vitro. Η δράση της γλουταμίνης στην παραγωγή κυτοκινών διαμεσολαβείται από διαφορετικές οδούς σηματοδότησης [187].

Για παράδειγμα, η γλουταμίνη αναστέλλει το μετατροπέα σήματος για τους παράγοντες μεταγραφής των ενεργοποιητών της μεταγραφής ή c-Jun N-terminal κινασών, η οποία έχει ως αποτέλεσμα την αναστολή του μονοπατιού και του καταρράκτη σηματοδότησης του πυρηνικού παράγοντα kB (NF-kB).

Η γλουταμίνη μπορεί επίσης να δράσει μέσω του υποδοχέα g που ενεργοποιείται από τον PPARg. Η γλουταμίνη αναστέλλει επίσης την ubiquitination του αναστολέα της kappa B, του αναστολέα του NF-kB, και κατά συνέπεια την αποικοδόμησή του, αποφεύγοντας τη μετατόπιση του NF-kB στον πυρήνα και την έναρξη του καταρράκτη σηματοδότησης προφλεγμονοδών και φλεγμονωδών παραγόντων.

Αυτές οι ρυθμιστικές οδοί οδηγούν σε μειωμένη παραγωγή προ-φλεγμονικών κυτοκινών και μειωμένη έκφραση μορίων πρόσφυσης με αποτέλεσμα την αναστολή της εντερικής φλεγμονής. Οι επιδράσεις της γλουταμίνης στη φλεγμονώδη αντίδραση έχουν επίσης αξιολογηθεί in vivo σε τρωκτικά.

Η γλουταμίνη προστατεύει τον εντερικό βλεννογόνο σε διάφορα μοντέλα εντερικού τραυματισμού [187, 188, 189]. Σε κολίτιδα που προκαλείται από 2,4,6 τρινιτροβενζονησασσόνιο οξύ, μετά τον τραυματισμό η χορήγηση γλουταμίνης περιορίζει την φλεγμονώδη αντίδραση (παράγοντας νέκρωσης όγκου άλφα, ιντερλευκίνη-1b) [188].

Συνολικά, τα πειραματικά στοιχεία δείχνουν ότι η γλουταμίνη είναι αποτελεσματική για τον περιορισμό της εντερικής φλεγμονής.

Η γλουταμίνη είναι επίσης σε θέση να διαμορφώσει την οξειδωτική απόκριση αυτή καθαυτή [187]. Αυτές οι επιδράσεις μπορούν έτσι να συμβάλουν έμμεσα στον περιορισμό της εντερικής διαπερατότητας και της διαταραχής του φράγματος του εντέρου.

6.3 Η Γλουταμίνη και Μεταβολισμός των Πρωτεϊνών: Εστίαση στις tight junction proteins

Η Γλουταμίνη μπορεί επίσης να ευνοήσει τη διατήρηση της εντερικής ακεραιότητας με τη βελτίωση του μεταβολισμού των πρωτεϊνών.

Η διατήρηση του μεταβολισμού των εντερικών πρωτεϊνών διαδραματίζει βασικό ρόλο στην ομοιόσταση του εντέρου και στη ρύθμιση της λειτουργίας του εντερικού φραγμού, επειδή ο ρυθμός κλασματικής σύνθεσης πρωτεϊνών (FSR) προσεγγίζει περίπου το 50% ημερησίως στον ανθρώπινο δωδεκαδακτυλικό βλεννογόνο [190], μια τιμή υψηλότερη από ό,τι σε άλλους ιστούς, όπως το ήπαρ ή ο μυς.

In vitro μελέτες δείχνουν ότι η στέρηση γλουταμίνης επηρεάζει το μεταβολισμό των εντερικών πρωτεϊνών μειώνοντας την πρωτεΐνη FSR [191]. Είναι ενδιαφέρον ότι η δια-επιθηλιακή ηλεκτρική αντίσταση μειώθηκε επίσης υποδηλώνοντας ότι η συντήρηση της πρωτεϊνικής σύνθεσης ήταν υποχρεωτική για να εξασφαλίσει την αποδοτικότητα του συστήματος tight junction proteins [192].

Πρόσφατα, η στέρηση γλουταμίνης μείωσε την πρωτεϊνική σύνθεση στα IECs μέσω της διέγερσης των γενικών nonderepressible 2 pathways ελέγχου 2, πέρα από την ενεργοποίηση του mTOR [192 16] που μπορεί να εμπλέκονται στην αναστολή του αυτοφαγίας [193].

Αντίθετα, τα συμπληρώματα γλουταμίνης αύξησαν την πρωτεϊνική σύνθεση σε διαφορετικούς τύπους IECs αυξάνοντας την ενεργοποίηση της οδού mTOR [194, 195].

Άλλες πρωτεΐνες που διαμορφώνονται από γλουταμίνη εμπλέκονται στη ρύθμιση της λειτουργίας του εντερικού φραγμού, σε φλεγμονώδεις καταστάσεις ή στρες. Η αποκατάσταση της εντερικής διαπερατότητας και των tight junction έχουν αναφερθεί μετά από συμπληρώματα γλουταμίνης τόσο in vitro [195, 196 197,20] όσο και in vivo [189, 197, 199, 200], όπου έχουν προταθεί διάφοροι οδοί σηματοδότησης.

6.4 Η Γλουταμίνη και το Μικροβίωμα του Εντέρου

Το μικροβίωμα του εντέρου, το οποίο μεταβάλλεται σε πολλές γαστρεντερικές και εξωεντερικές ασθένειες, ρυθμίζει επίσης τη λειτουργία του φράγματος του εντέρου από διαφορετικούς μηχανισμούς [201, 202]. In vitro δεδομένα δείχνουν ότι η γλουταμίνη μπορεί να επηρεάσει το μεταβολισμό των βακτηριακών αμινοξέων [203].

Σε ποντίκια, από του στόματος συμπληρώματα γλουταμίνης συσχετίστηκε με τροποποιήσεις των βακτηριακών πληθυσμών σύμφωνα με τα εντερικά τμήματα [204].

Είναι ενδιαφέρον, σε υπέρβαρους και παχύσαρκους ασθενείς, από του στόματος συμπληρώματα χορήγηση για 14 ημέρες γλουταμίνης σε πολύ υψηλές δοσολογίες ανά ημέρα, αλλά εντός των ανωτάτων δοσολογιών ασφαλείας των 40g/ημέρα, είχε ως αποτέλεσμα την τροποποίηση του μικροβιώματος των κοπράνων με τη μείωση των Firmicutes υπέρ αναλογίας σε Bacteroidetes [205].

Ωστόσο, η εντερική διαπερατότητα δεν μετρήθηκε σε αυτές τις μελέτες. Θα πρέπει να διεξαχθούν περαιτέρω μελέτες για να διαπιστωθεί εάν οι μεταβολές του μικροβιώματος που προκαλούνται από την γλουταμίνη μπορούν να συμβάλουν στη βελτίωση της λειτουργίας του εντερικού φραγμού.

6.5 Η Γλουταμίνη και η Εντερική Διαπερατότητα: Κλινικά Δεδομένα

Τα συμπληρώματα γλουταμίνης όχι μόνο βελτιώνουν την λειτουργία του εντερικού φραγμού σε αρκετές πειραματικές συνθήκες τραυματισμού, αλλά και σε ορισμένες κλινικές καταστάσεις.

Τα συμπληρώματα γλουταμίνης  περιόρισαν την εντερική διαπερατότητα σε ασθενείς με HIV αλλά μόνο σε ασθενείς που ανέφεραν διάρροια τις τελευταίες 14 ημέρες [206]. Είναι ενδιαφέρον, σε αυτή την τελευταία μελέτη, γλουταμίνη βελτίωσε επίσης και την εντερική απορρόφηση.

Παρά τα πολλά υποσχόμενα δεδομένα σε πειραματικά μοντέλα κολίτιδας, οι κλινικές μελέτες απέτυχαν να αποδείξουν οποιαδήποτε ευεργετική επίδραση των συμπληρωμάτων γλουταμίνης σε φλεγμονώδεις ασθένειες του εντέρου (IBDs). Επιπλέον, η καλύτερη μέθοδος παράδοσης για την παροχή γλουταμίνης μένει να προσδιοριστεί, καθώς η από του στόματος χορηγούμενη γλουταμίνη απορροφάτε γρήγορα από το λεπτό έντερο και δεν φθάνει στο παχύ έντερο.

Το ζήτημα αυτό έχει επισημανθεί στο IBD, καθώς έχει αποδειχθεί χαμηλή περιεκτικότητα σε γλουταμίνη στον βλεννογόνο του λεπτού και στον κολονικό βλεννογόνο [189]. Μια πρόσφατη μελέτη ανέφερε ευεργετικές επιδράσεις στην εντερική διαπερατότητα σε ασθενείς με νόσο του Crohn, με την χορήγηση της γλουταμίνης σε σχέση με το σωματικό βάρος των συμμετεχόντων και για διάρκεια 2 μηνών,  αλλά η απουσία ομάδας ελέγχου καθιστά δύσκολο την πλήρη αξιολόγηση [207].

Επί του παρόντος, λείπουν στοιχεία σχετικά με την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια των συμπληρωμάτων γλουταμίνης για να προκαλέσει ύφεση στη νόσο του Crohn [208].

Πρόσφατες κλινικές μελέτες υπογράμμισαν ότι η γλουταμίνη μπορεί να παρουσιάζει ενδιαφέρον σε ασθενείς με σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου με κυρίαρχη διάρροια (IBS-D) οι οποίοι παρουσιάζουν συχνά αυξημένη εντερική διαπερατότητα και αλλοιωμένη έκφραση tight junction proteins [209].

Η εντερική διαπερατότητα φαίνεται να συμβάλει στη διάρροια, αλλά και στον κοιλιακό πόνο. Η μελέτη των Zhou et al. [210] ανέφερε ότι η επαγωγή του micRNA29 στον βλεννογόνο του παχέος εντέρου των ασθενών με IBSD είναι υπεύθυνη για καταστολή του αναστολέα των claudin-1 και NF-kB, κάτι που οδηγεί σε αυξημένη εντερική διαπερατότητα.

Επίσης, αυτοί οι συγγραφείς έχουν δείξει ότι ο στόχος του micRNA29 είναι το mRNA της συνθετάσης της γλουταμίνη και η αναστολή της μετάφρασης αυτού λόγο του micRNA29, οδηγεί σε μειωμένη έκφραση της συνθετάσης της γλουταμίνης στο βλεννογόνο του λεπτού και στο του παχέος εντέρου των ασθενών IBS-D [211], και μειώνεται έτσι η ικανότητα των εντερικών κυττάρων να παράγουν ενδογενώς την γλουταμίνη από άλλα πρόδρομα αμινοξέα.

Τα ευεργετικά αποτελέσματα των συμπληρωμάτων γλουταμίνης σε ασθενείς με IBS-D συζητήθηκαν πρόσφατα [212, 213, 214]. Πειραματικές μελέτες παρέχουν στοιχεία ότι η γλουταμίνη είναι σε θέση να ρυθμίσει την εντερική διαπερατότητα μέσω της ενίσχυσης των tight junction proteins αλλά και μέσω άλλων μηχανισμών.

Απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για την αξιολόγηση της γλουταμίνης στην κλινική πρακτική ως εργαλείο για τη μείωση της εντερικής δυσφορίας και την αποφυγή πιθανών επιπλοκών της εντερικής διαπερατότητας, όπως το σύνδρομο συστηματικής φλεγμονώδους απόκρισης και η σηψαιμία».

7. Η Γλουταμίνη (Gln)  και  οι Επιπτώσεις της στο Καρδιαγγειακό  Σύστημα

Τη μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τον William Durante [215], με τίτλο: «Ο αναδυόμενος ρόλος της l-γλουταμίνης στην καρδιαγγειακή υγεία και τις ασθένειες», αναλύοντας τις μελέτες των Benjamin E.J., και συνεργατών … Cruzat V.F., και συνεργατών [216-322], ο συντάκτης της μελέτης αυτής περιγράφει: «Οι καρδιαγγειακές παθήσεις είναι η κύρια αιτία νοσηρότητας και θνησιμότητας στον κόσμο, αντιπροσωπεύοντας σχεδόν το ένα τρίτο του συνόλου των θανάτων [216].

Εκτός από τη βαθιά επίδρασή της στην ποιότητα και τη διάρκεια ζωής, οι καρδιαγγειακές παθήσεις επιβάλλουν σοβαρή και δαπανηρή ζήτηση στις υπηρεσίες υγείας και αναμένεται να ξεπεράσουν το ιατρικό κόστος για όλες τις χρόνιες ασθένειες [217].

Παρά το γεγονός ότι το ηλικιακά-προσαρμοσμένο ποσοστό θνησιμότητας για τις καρδιαγγειακές παθήσεις έχει μειωθεί στις βιομηχανικές χώρες λόγω των αλλαγών του τρόπου ζωής, την διακοπή του καπνίσματος, τους προόδους στη βιοϊατρική έρευνα, και βελτιώσεις στην ιατρική περίθαλψη και τις τεχνολογίες, η γήρανση του πληθυσμού και η αυξανόμενη επιδημία της καρδιομεταβολικής νόσου που χαρακτηρίζεται από παχυσαρκία, αντίσταση στην ινσουλίνη, δυσλιπιδαιμία, μειωμένη ανοχή στη γλυκόζη, και υπέρταση, απειλεί να αντιστρέψει αυτή την πρόοδο, υπογραμμίζοντας την απαίτηση για πρόσθετες θεραπευτικές επιλογές, που στοχεύουν σε αυτή τη θανατηφόρα ασθένεια.

Ουσιαστικά στοιχεία δείχνουν ότι τα αμινοξέα διαδραματίζουν θεμελιώδη ρόλο στο καρδιαγγειακό σύστημα. Ενώ τα αμινοξέα χρησιμεύουν ως βασικά δομικά στοιχεία για την πρωτεϊνική σύνθεση και αποτελούν μια σημαντική πηγή ενέργειας, μια επίλεκτη ομάδα έχει μελετηθεί ευρέως στο πλαίσιο των καρδιαγγειακών παθήσεων.

Δεκαετίες έρευνας έχουν διαπιστώσει τη σημασία της l-αργινίνης στην προώθηση της καρδιαγγειακής υγείας μέσω της παραγωγής του νιτρικού οξειδίου (NO) από το ένζυμο NO synthase (NOS) [218, 219, 220]. Η απελευθέρωση του ΝΟ από ενδοθηλιακά κύτταρα (Ecs) ρυθμίζει τη ροή του αίματος και την αρτηριακή πίεση αναστέλλοντας τον αρτηριακό τόνο.

Επιπλέον, το NO διατηρεί τη ρευστότητα του αίματος και αποτρέπει τη θρόμβωση περιορίζοντας τη συσσώρευση και την πρόσφυση των αιμοπεταλίων. Το ΝΟ προστατεύει επίσης από την intimal πάχυνση με το αναστολή του πολλαπλασιασμού των λείων μυϊκών κύτταρων (SMC), την μετανάστευση, και την σύνθεση κολλαγόνου. Επιπλέον, το ΝΟ μετριάζει την ανάπτυξη της αθηροσκλήρωσης εμποδίζοντας τη φλεγμονώδη αντίδραση μέσα στο τοίχωμα του αγγείου. Είναι ενδιαφέρον ότι, η l-homoarginine, ένα παράγωγο της l-αργινίνη, προκαλεί επίσης ευεργετικά αποτελέσματα στην κυκλοφορία.

Κλινικές μελέτες δείχνουν ότι τα χαμηλά κυκλοφορούντα επίπεδα της l-homoarginine προβλέπουν ανεξάρτητα την θνησιμότητα από καρδιαγγειακές παθήσεις, ενώ τα υψηλά επίπεδα συνδέονται με μειωμένη θνησιμότητα.

Ο μηχανισμός που μεσολαβεί την προστασία από την l-homoarginine δεν είναι γνωστός, αλλά πιθανότατα περιλαμβάνει την ικανότητά του να διεγείρει το σχηματισμό NO με το να χρησιμεύει ως υπόστρωμα για το NOS.

Αντίθετα, εκτεταμένη εργασία έχει εντοπίσει την l-ομοκυστεΐνη, ένα αμινοξύ που περιέχει θείο και σχηματίζεται από το μεταβολισμό της l-μεθειονίνης, ως ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για αθηροσκλήρωση [6]. Η αθηρογενής δράση της l-ομοκυστεΐνης έχει αποδοθεί, εν μέρει, στην ικανότητά της να επηρεάσει τη βιοδιαθεσιμότητα του ΝΟ.

Μελέτες κατά την τελευταία δεκαετία έχουν επίσης αποκαλύψει τις πολύπλοκες και αντιφατικές ενέργειες της l-τρυπτοφάνης και μυριάδες των μεταβολιτών της στη ρύθμιση της καρδιαγγειακής λειτουργίας [221].

Τέλος, αν και ο ρόλος της l-γλουταμίνης (Gln) στη διατροφή και την υγεία έχει τεκμηριωθεί εκτενώς, οι επιπτώσεις της στο καρδιαγγειακό σύστημα μόλις πρόσφατα ήρθαν στο φως [222, 223, 224, 225].

7.1 Η Γλουταμίνη και η Καρδιομεταβολική Νόσος

Η καρδιομεταβολική νόσος είναι ένας αστερισμός μεταβολικών δυσλειτουργιών που χαρακτηρίζονται από αντίσταση στην ινσουλίνη, μειωμένη ανοχή στη γλυκόζη, δυσλιπιδαιμία, υπέρταση και κεντρική παχυσαρκία. Ο επιπολασμός αυτής της νόσου είναι υψηλός και αυξανόμενος, επηρεάζοντας σήμερα περίπου το 25% του ενήλικου πληθυσμού στις Ηνωμένες Πολιτείες [226].

Τα άτομα με καρδιομεταβολική νόσο είναι επιρρεπή στην ανάπτυξη διαβήτη και μελλοντικών καρδιαγγειακών επεισοδίων. Πράγματι, οι ασθενείς με καρδιομεταβολική νόσο είναι δύο φορές πιο πιθανό να πεθάνουν από στεφανιαία νόσο και τρεις φορές πιο πιθανό να έχουν καρδιακές προσβολές και εγκεφαλικό επεισόδιο [227, 228, 229]. Η παθογένεση αυτής της σύνθετης νόσου δεν είναι γνωστή, αλλά μπορεί να σχετίζεται με διαταραχές στο μεταβολισμό της γλουταμίνης (Gln).

Μια σημαντική έκθεση από Cheng et al. [230] διερεύνησε πιθανές οδούς των υποκείμενων καρδιομεταβολικών ασθενειών, με βάση τις κοόρτες the Framingham Heart Study and the Malmo Diet and Cancer Study και διαπίστωσαν ότι:  

  • συνδέονται αντιστρόφως με το δείκτη μάζας σώματος, την αρτηριακή πίεση, τα κυκλοφορούντα τριγλυκερίδια και την ινσουλίνη.
  • Η αναλογία Gln πλάσματος ή Ggn:Glu (γλουταμίνης/γλουταμικού) συνδέεται θετικά με λιποπρωτεΐνες υψηλής πυκνότητας (HDL).
  • Τα επίπεδα δε του γλουταμινικού (Glu) στο πλάσμα, παράλληλα με τα αμινοξέα διακλαδισμένης αλύσου και άλλα υδρόφοβα αμινοξέα, συνδέονται με δυσμενείς μεταβολικές παραμέτρους.
  • Επιπλέον, περιγράφουν για πρώτη φορά ότι μια υψηλή αναλογία Gln:Glu σχετίζεται με χαμηλότερο κίνδυνο εμφάνισης σακχαρώδους διαβήτη, ο οποίος επιβεβαιώθηκε στη συνέχεια σε μια μετά-ανάλυση 46 κλινικών μελετών [231].

Η μελέτη αυτή επέκτεινε επίσης προηγούμενες κλινικές και πειραματικές μελέτες που δείχνουν ότι μια μειωμένη αναλογία Gln:Glu σχετίζεται με ανθεκτικά στην ινσουλίνη χαρακτηριστικά σε παχύσαρκους ανθρώπους και τρωκτικά [232, 233, 234]. Παρόμοια αντίστροφη συσχέτιση μεταξύ του ορού Gln και των καθιερωμένων παραγόντων καρδιομεταβολικού κινδύνου παρατηρείται στους κινεζικούς και μεσογειακούς πληθυσμούς [235, 236, 237].

Επιπλέον, μια πρόσφατη διαμήκης μελέτη διαπίστωσε ότι το Glu σχετίζεται με μειώσεις στην έκκριση ινσουλίνης και ευαισθησία, καθώς και με περιστατικά διαβήτη τύπου 2 σε μεγάλο πληθυσμό Φινλανδών ανδρών [238].

Η οξεία από του στόματος χορήγηση του Gln βελτιώνει την ανοχή στη γλυκόζη σε άτομα με ή χωρίς διαβήτη, ενώ η χρόνια διαιτητική συμπλήρωση της Gln για 6 εβδομάδες μειώνει τη συστολική αρτηριακή πίεση, τη γλυκόζη του αίματος νηστείας και βελτιώνει τη σύνθεση του σώματος σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 [239, 240].

Επιπλέον, η χορήγηση του Gln μειώνει τη γλυκαιμία σε εφήβους με διαβήτη τύπου 1 και σε ασθενείς που υποβάλλονται σε επαναγγείωση του μυοκαρδίου [241, 242]. Η παρεντερική χορήγηση του Gln εμποδίζει επίσης τη μείωση της ευαισθησίας στην ινσουλίνη σε ασθενείς με πολλαπλά τραύματα [243].

Επιπλέον, τα συμπληρώματα Gln, αλλά όχι τα συμπληρώματα του Glu, ενισχύουν την ανοχή της γλυκόζης και μειώνουν τη μέση αρτηριακή πίεση σε ποντίκια [229].

Συγκεκριμένα, αυτές οι βελτιώσεις από την Gln συνδέονται με μια μείωση των αμινοξέων διακλαδισμένης αλυσίδας πλάσματος και των αρωματικών αμινοξέων, τα οποία έχουν εμπλακεί στην αντίσταση στην ινσουλίνη [232]. Ευεργετικές επιδράσεις των συμπληρωμάτων Gln σε ορισμένους παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου έχουν επίσης αναφερθεί και σε ζώα που εκτίθενται σε άσκηση ή σε δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά [244, 245, 246].

Ένας αριθμός μηχανισμών μπορεί να μεσολαβήσουν για τα ευεργετικά αποτελέσματα της Gln στον καρδιομεταβολικό κίνδυνο, συμπεριλαμβανομένης της αυξημένης απελευθέρωσης του glucagon-like peptide 1, της διέγερσης της απελευθέρωσης ινσουλίνης από τα παγκρεατικά β-κύτταρα, της μεταγραφής ινσουλινοεξαρτώμενων γονιδίων και της ενισχυμένης διάθεσης ινσουλίνης [233, 243, 247].

Επιπλέον, η πτώση της αρτηριακής πίεσης από την Gln μπορεί να οφείλεται σε αύξηση της δευτερογενούς παραγωγής του ΝΟ και στην αύξηση της σύνθεσης l-αργινίνης [225]. Παραδόξως, μια εγκάρσια επιδημιολογική μελέτη εντόπισε μια συσχέτιση της διαιτητικής πρόσληψης Glu με χαμηλότερη αρτηριακή πίεση, αλλά η επίδραση του Glu στα ενδογενή επίπεδα Gln δεν αξιολογήθηκε [248].

Πολλαπλοί μηχανισμοί μπορεί επίσης να αποτελούν τη βάση της ικανότητας του Glu να προσδίδει δυσμενή μεταβολικό κίνδυνο. Glu έχει αποδειχθεί ότι ενισχύει την απελευθέρωση γλυκαγόνης από τα παγκρεατικά α-κύτταρα, κάτι που οδηγεί στην κινητοποίηση της γλυκόζης από περιφερικούς ιστούς στην κυκλοφορία [249].

Επιπλέον, το  Glu αυξάνει την διαμινοποίηση του πυρουβικού σε αλανίνη, ένας ισχυρός ενισχυτής της γλυκονεογένεσης που είναι αυξημένη στην παχυσαρκία [232]. Επιπλέον, το Glu μετατρέπεται σε α-κετογλουταρικό, έναν καθιερωμένο αναβολικό παράγοντα [250, 251].

Τέλος, μια prospective μελέτη ηλικιωμένων ασθενών με υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο διαπίστωσε ότι τα αρχικά επίπεδα του κυκλοφορούντος Glu σχετίζονται με αυξημένα καρδιαγγειακά επεισόδια (μη θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο, μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου ή καρδιαγγειακό θάνατο), ενώ η αναλογία Ggn:Glu στο πλάσμα σχετίζεται με μειωμένο κίνδυνο, ειδικά όσον αφορά το εγκεφαλικό επεισόδιο [252].

Επιπλέον, μια μελέτη συσχέτισης σε όλο το γονιδίωμα προσδιόρισε μια γενετική παραλλαγή που σχετίζεται με μειωμένη έκφραση GS, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε ανεπάρκεια Gln, και στην ανάπτυξη στεφανιαίας νόσου σε διαβήτη τύπου 2 [253].

Είναι ενδιαφέρον, μικρές κλινικές δοκιμές δείχνουν ότι τα συμπληρώματα Gln ενισχύουν την επισκευή του μυοκαρδίου σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο και περιορίζουν την καρδιακή βλάβη μετά από στεφανιαία επαναγγείωση [254, 255, 256].

Επιπλέον, μια προοπτική μελέτη σε δύο μεγάλες, σαφώς καθορισμένες και ανεξάρτητες κοόρτες έδειξε ότι η διαιτητική πρόσληψη Gln και η αναλογία Gln:Glu πλάσματος σχετίζονταν αντιστρόφως με τον κίνδυνο καρδιαγγειακής θνησιμότητας, ανεξάρτητα από άλλους διατροφικούς παράγοντες ή παράγοντες του τρόπου ζωής [257].

Μαζί, οι μελέτες αυτές δείχνουν ένα βασικό προστατευτικό ρόλο για την Gln κατά των καρδιαγγειακών παθήσεων.

7.2 Η Γλουταμίνη και η Λειτουργία των Ενδοθηλιακών Κυττάρων

Το αγγειακό ενδοθήλιο αποτελεί το εσωτερικό στρώμα των αιμοφόρων αγγείων και είναι ένας κρίσιμος ρυθμιστής της δομής και της λειτουργίας των αιμοφόρων αγγείων.

Τα Ecs ρυθμίζουν δυναμικά την αγγειακή διαπερατότητα, τον αρτηριακό τόνο, τον πολλαπλασιασμό και τη μετανάστευση των SMCs, τη θρόμβωση και τη διείσδυση λευκοκυττάρων στο τοίχωμα του αγγείου απελευθερώνοντας μια πανοπλία μεσολαβητών, με το ΝΟ να είναι υψίστης σημασίας [257].

Η δυσλειτουργία ή η απώλεια των Ecs είναι μια καθιερωμένη απάντηση σε παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου που προηγείται της ανάπτυξης αθηροσκλήρωσης και άλλων καρδιαγγειακών διαταραχών. Οι πρόσφατες εργασίες πολλών ερευνητών έχουν καθιερώσει έναν κεντρικό ρόλο για την Gln στην προώθηση της λειτουργίας των Ecs [258, 259, 260].

Έχει διαπιστωθεί ότι, ο πολλαπλασιασμός των ανθρώπινων Ecs και η σύνθεση του του DNA απουσιάζουν, και η μετανάστευση περιορίζεται σημαντικά σε κύτταρα που καλλιεργούνται χωρίς Gln. Ομοίως, η παρεμπόδιση της έκφρασης ή της δραστηριότητας της ισομορφής 1 του ενζύμου της γλουταμινάσης (enzyme glutaminase GLS1) εμποδίζει τον πολλαπλασιασμό και τη μετανάστευση των Ecs. Αυτό παρατηρείται σε Ecs που προέρχονται από διάφορα είδη και αγγειακές πηγές, και πιθανόν αντιπροσωπεύει μια γενικευμένη απάντηση στην GLS1. Προσδιορίστηκε επίσης ότι η GLS1 διεγείρει τον πολλαπλασιασμό και την κινητικότητα των Ecs τροφοδοτώντας τον κύκλο Krebs, ο οποίος πληροί τις απαραίτητες ενεργειακές και μακρομοριακές απαιτήσεις της ανάπτυξης και της μετακίνησης των κυττάρων.

Επιπλέον, η επιλεκτική απώλεια της GLS1 στα Ecs μετριάζει την πολλαπλασιαστική τους απόκριση in vivo και έχει ως αποτέλεσμα την εξασθενημένη βλάστηση των αγγείων σε ζωικά μοντέλα αγγειογένεσης, υποστηρίζοντας έναν κεντρικό ρόλο για αυτό το ένζυμο στο σχηματισμό αιμοφόρων αγγείων [259, 260, 261].

Είναι ενδιαφέρον ότι η απώλεια της ενδοθηλιακής έκφρασης GS ή του φαρμακολογικού αποκλεισμού της GS καθυστερεί επίσης τη μετανάστευση των Ecs, αλλά όχι τον πολλαπλασιασμό, και την αγγειογένεση σε παθολογικά μοντέλα ποντικιών.

Ο μεταβολισμός της Gln από GLS1 αποτρέπει επίσης τον εφησυχασμό των Ecs, ενώ το Gln διαδραματίζει κρίσιμο ρόλο στην ομοιόσταση των Ecs με τη δημιουργία γλουταθειόνης [258, 259, 260, 261, 262].

Επιπλέον, η γλουταμινόλυση είναι απαραίτητη για την παραγωγή ενέργειας και τη μεταφορά ιόντων στο ενδοθήλιο του ανθρώπινου κερατοειδούς [263]. Η Gln προστατεύει επίσης τα Ecs από διάφορα επιβλαβή ερεθίσματα, συμπεριλαμβανομένου του οξειδωτικού στρες, της υπερτονικότητας, της μόλυνσης και της υπεργλυκαιμίας [264, 265, 266, 267].

Αντίθετα, το Glu προκαλεί οξειδωτικό στρες και απόπτωση σε Ecs [268]. Επιπλέον, τα φυσιολογικά επίπεδα του Gln μειώνουν την έκφραση των μορίων πρόσφυσης και τη μετανάστευση των λευκοκυττάρων σε Ecs που ενεργοποιούνται από προεκλαμπικό πλάσμα [269, 270].

Επιπλέον, τα συμπληρώματα Gln ενισχύουν την ενδοθηλιακή κινητοποίηση προγονικών κυττάρων σε διαβητικά και σηπτικά ποντίκια [271, 272], και προωθούν την ενδοθήλιο-εξαρτώμενη διαστολή στους ανθρώπους και τα ποντίκια [273, 274].

Τα τελευταία ευρήματα είναι κάπως εκπληκτικά, δεδομένου ότι αρκετές εκθέσεις δείχνουν ότι η Gln εμποδίζει την παραγωγή ΝΟ από καλλιεργημένα Ecs [275, 276]. Αυτή η ανασταλτική δράση διαμεσολαβείται από το μεταβολισμό του Gln από το GFAT στη γλυκοζαμίνη, η οποία αναστέλλει τη δραστηριότητα του κύκλου της πεντόζης και μειώνει τις συγκεντρώσεις NADPH που απαιτούνται για τη δραστηριότητα NOS [277].

Ωστόσο, η χορήγηση του Gln σε πρόσφατα απομονωμένα αιμοφόρα αγγεία αυξάνει τη σύνθεση NO. Αυτά τα διχαστικά ευρήματα μπορεί να αντικατοπτρίζουν την πολύ χαμηλότερη δραστηριότητα του GFAT σε πρόσφατα απομονωμένα σε σύγκριση με τα καλλιεργημένα Ecs, τα οποία μπορεί να είναι ανεπαρκή για να θέσουν σε κίνδυνο τα επίπεδα NADPH [278]. Επιπλέον, η in vivo χορήγηση του Gln μπορεί να οδηγήσει την παραγωγή NO με την παράδοση πρόσθετου υποστρώματος (l-αργινίνη) στο NOS [201].

Τα Ecs διαθέτουν άφθονη δραστηριότητα GLS1 με αποτέλεσμα υψηλά ποσοστά σύνθεσης NH3 [258, 279, 280]. Αν και από καιρό θεωρούνταν δυνητικά τοξικό προϊόν της GLS1, πρόσφατα προσδιορίστηκε το NH3 ως ένα νέο αέριο σηματοδότησης στο αγγειακό σύστημα που προωθεί την επιβίωση των Ecs [281]. Εξωγενώς χορηγούμενο NH3 που χορηγείται ή προέρχεται από Gln διεγείρει την έκφραση του ενζύμου heme οξυγονάση-1 (HO-1) σε ανθρώπινα Ecs (Εικ. 2).

Επιπλέον, διαιτητικά συμπληρώματα του NH3 προκαλεί την έκφραση του HO-1 σε μουρίνια αιμοφόρα αγγεία. Το HO-1 είναι ένα σημαντικό ένζυμο που υποβαθμίζει το αιμό σε ισομοριακές ποσότητες μονοξειδίου του άνθρακα (CO), σιδήρου και μπιλιβερδίνης [282, 283, 284]. Το Biliverdin μεταβολίζεται αμέσως στην χολερυθρίνη με τη χολιβερδίνη αναγωγάση. Και οι δύο χρωστικές ουσίες της χολής (biliverdin και χολερυθρίνη) είναι ισχυροί καθαριστές των αντιδραστικών ειδών οξυγόνου, ενώ το CO διαστέλλει άμεσα τα αιμοφόρα αγγεία και αναστέλλει την απόπτωση των αγγειακών κυττάρων. Το CO και οι χολικές ουσίες ασκούν επίσης αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα και εμποδίζουν τον πολλαπλασιασμό και τη μετανάστευση των αγγειακών SMCs [285, 286, 287, 288].

Εικ. 6 Ρόλος της l-γλουταμίνης (Gln)-παράγωγης αμμωνίας (NH3) στην τόνωση της ενδοθηλιακής έκφρασης γονιδίων heme οξυγονάσης-1 (HO-1) και την διατήρηση της αγγειακής ομοιόστασης

Εικ. 6 Ρόλος της l-γλουταμίνης (Gln)-παράγωγης αμμωνίας (NH3) στην τόνωση της ενδοθηλιακής έκφρασης γονιδίων heme οξυγονάσης-1 (HO-1) και την διατήρηση της αγγειακής ομοιόστασης. Η Ggn μεταβολίζεται από την γλουταμινάση-1 (GLS1) για να σχηματίσει το αέριο NH3. NH3  διεγείρει την παραγωγή μιτοχονδριακών αντιδραστικών ειδών οξυγόνου (ROS), η οποία προκαλεί την ενεργοποίηση και τη μετατόπιση του NF-E2 που σχετίζονται με παράγοντα-2 παράγοντας μεταγραφής (Nrf2) στον πυρήνα, όπου συνδέεται με το αντιοξειδωτικό στοιχείο ανταπόκρισης (ARE) στην περιοχή υποστηρικτής του γονιδίου για να προκαλέσει HO-1 μεταγραφή. Ho-1 καταλύει τη μετατροπή του αιμίου σε μονοξείδιο του άνθρακα (CO) και biliveverdin, το τελευταίο που μεταβολίζεται γρήγορα σε χολερυθρίνη από biliveverdin αναγωγάση (BR). CO και οι χρωστικές ουσίες της χολής (biliverdin και χολερυθρίνη) προωθούν την αγγειακή ομοιόσταση αναστέλλοντας την απόπτωση, το οξειδωτικό στρες, τη φλεγμονή, τον αρτηριακό τόνο και τον πολλαπλασιασμό και  τη μετανάστευσητων αγγειακών λείων μυϊκών κυττάρων  (SMC).

7.3 Η Γλουταμίνη και η Πνευμονική Αρτηριακή Υπέρταση

Η πνευμονική αρτηριακή υπέρταση (ΠΑΥ) είναι μια προοδευτική, συχνά θανατηφόρα κατάσταση που οδηγείται κυρίως από την υπερδιάπλωση και τη μετανάστευση των αγγειακών κυττάρων που έχει ως αποτέλεσμα το σχηματισμό πνευμονικών βλαβών [289, 290].

Αυτή η παρεκκλίνουσα αγγειακή αναδιαμόρφωση-απάντηση που συνοδεύεται από ίνωση και αγγειοσυστολή οδηγεί σε αυξημένη πνευμονική αρτηριακή πίεση και τελικά σε δεξιά κοιλιακή καρδιακή ανεπάρκεια και πρόωρο θάνατο.

Η ΠΑΥ προκαλείται από εξωγενείς τραυματισμούς, όπως υποξία, λοιμώξεις, φάρμακα και τοξίνες, καθώς και συγγενείς καρδιακές παθήσεις και έναν αυξανόμενο αριθμό μεταλλάξεων, συμπεριλαμβανομένων εκείνων στο γονίδιο bone morphogenic protein receptor 2  (BMPR2).

Ενώ ο μεταβολικός επαναπρογραμματισμός και η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία είναι γνωστό ότι συμβάλλουν στα κυτταρικά χαρακτηριστικά της ΠΑΥ, η σημασία του μεταβολισμού της Gln μόλις αρχίζει να αναδύεται.

Η δυσκαμψία της μεσωκυτταριας ουσίας, η οποία είναι ένα πρώιμο παθολογικό γεγονός στην ΠΑΥ, διεγείρει τον πολλαπλασιασμό των πνευμονικών Ecs και SMCs λόγω της επαγωγής του GLS1 από τους δύο συμπαράγοντες-συν-ενεργοποιητές της  μεταγραφής  Yes Associate Protein 1 (YAP) and Transcriptional Coactivator with PDZ-Binding Motif (TAZ).

Η έκφραση GLS1 αυξάνεται στα πνευμονικά αρτηριοειδή του μοντέλου αρουραίων της ΠΑΥ, και η Ggn που μετράται σε απομονωμένα πνευμονικά Ecs μειώνεται, γεγονός που υποδηλώνει ροή αναπλήρωσης μέσω του κύκλου Krebs. Η αύξηση της γλουταμινόλυσης στην ΠΑΥ προωθεί επίσης την ίνωση με την τόνωση της μετάφρασης κολλαγόνου και τη μεσολάβηση του α-κετογλουταρικού και την  ενεργοποίηση της ραπαμυκίνης και της υδροξυλίωσης της προλίνης [81], πυροδοτώντας έναν φαύλο κύκλο αρτηριακής σκλήρυνσης, γλουταμινολύσεως και υπερπολλαπλασιασμού.

Η φαρμακολογική αναστολή της GLS1 δραστηριότητας διαταράσσει αυτόν τον κύκλο και μειώνει την αρτηριακή αναδιαμόρφωση και ΠΑΥ στο μοντέλο των αρουραίων. Παρόμοια αύξηση της έκφρασης Gls1 ή της γλουταμινόλυσης παρατηρείται σε macaques rhesus με ΠΑΥ που σχετίζεται με τον ιό ανοσοανεπάρκειας Simian- ή σε δείγματα πνευμόνων από ασθενείς με ΠΑΥ με τη μεσολάβηση του ιού της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας.

Η ορθή επαναλειτουργία του μεταβολισμού της Gln μπορεί επίσης να συμβάλει στην ανταπόκριση και στην αναδιαμόρφωση σης ΠΑΥ, καθώς έχουν ανιχνευθεί αυξήσεις στη γλουταμινόλυση στη δεξιά κοιλία τόσο των αρουραίων που έλαβαν μονοκροταλίνη όσο και των ανθρώπων ασθενών με ΠΑΥ [291].

Πιο πρόσφατα, οι ασθενείς με ΠΑΥ με μη φυσιολογική λειτουργία BMPR2 βρέθηκαν να εμφανίζουν σημαντική μείωση της Gln σε όλη το διαπνευμονικό  gradient σε σύγκριση με τα άτομα ελέγχου, γεγονός που υποδηλώνει ότι οι μεταλλάξεις σε αυτούς τους υποδοχείς μπορεί να επηρεάσουν το μεταβολισμό της Gln [292]. Πράγματι, τα Ecs ή τα διαγονιδιακά ποντίκια που υποθάλπουν μεταλλάξεις που προκαλούν ΠΑΥ παρουσιάζουν σημαντικά περισσότερο άνθρακα που προέρχεται από την Gln σε όλο τον κύκλο Krebs σε σχέση με τους wt (wild type) ελέγχους.

Επιπλέον, τα μεταλλαγμένα BMPR2 Ecs εμφανίζουν έναν υπερπολλαπλασιαστικό φαινότυπο, αλλά είναι εντελώς μη ανεκτικά σε συνθήκες περιορισμού της Gln. Μηχανιστικά, αυτός ο Gln-εθισμός προωθείται από ton BMPR2 καταρράκτη, τον οξειδωτικό τραυματισμό των μιτοχόνδρων που οδηγεί στο σχηματισμό ισοκετικών ενώσεων, που αδρανοποιούν sirtuin-3 και σταθεροποιούν τον επαγωγικό παράγοντα υποξίας-1α. Η εκκαθάριση δε των ισοκετικών ενώσεων ομαλοποιεί το μεταβολισμό της Gln και αποτρέπει την ΠΑΥ σε μεταλλαγμένα BMPR2ποντίκια. Έτσι, η θεραπευτική στόχευση του μεταβολισμού της Gln αντιπροσωπεύει μια πολλά υποσχόμενη νέα προσέγγιση στη θεραπεία διαφόρων μορφών ΠΑΥ.

7.4 Η Γλουταμίνη και οι Άλλες Καρδιαγγειακές Διαταραχές

Πολυάριθμες μελέτες δείχνουν ότι η Gln παρέχει προστασία από ισχαιμία-επαναιμάτωση λόγο τραυματισμού. Διαιτητικά συμπληρώματα Gln σε τρωκτικά βελτιώνουν την βλάβη ισχαιμίας-επαναιμάτωσης σε πολλαπλά όργανα, συμπεριλαμβανομένου του λεπτού εντέρου, του εγκεφάλου, του ήπατος, σκελετικού μυός, των νεφρών, και της καρδιάς [ 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299].

Η Gln προκαλεί πολλά ευεργετικά αποτελέσματα στη ρύθμιση της ισχαιμίας-επαναιμάτωσης. Μειώνει το οξειδωτικό και νιτρικό στρες και ελαχιστοποιεί τη φλεγμονή εμποδίζοντας την απελευθέρωση των φλεγμονωδών μεσολαβητών, την έκφραση μορίων πρόσφυσης, την πρόσληψη και τη διείσδυση των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος στο όργανο και αυξάνει το ποσοστό των εναλλακτικά ενεργοποιημένων μακροφάγων (M2) που υποστηρίζουν την επίλυση της φλεγμονής [300, 301, 302, 304].

Επιπλέον, η Gln αναστέλλει την υπεροξείδωση των λιπιδίων, την νέκρωση και την απόπτωση μετά από ισχαιμία-επαναιμάτωση [294, 303, 305, 306].

Οι μοριακοί μηχανισμοί με τους οποίους η Gln διατηρεί τη βιωσιμότητα και τη λειτουργία των οργάνων ποικίλλουν με την επαγωγή των πρωτεϊνών HO-1 και θερμικού σοκ και τη διατήρηση των επιπέδων της γλουταθειόνης [293, 294, 303, 307, 308, 309].

Μειωμένες συγκεντρώσεις του πλάσματος και των ερυθροκυττάρων Glen έχουν αναφερθεί σε ασθενείς με δρεπανοκυτταρική νόσο [310 97]. Τα χαμηλά επίπεδα ερυθροκυττάρων Glen σε αυτούς τους ασθενείς σχετίζονται με ένα τροποποιημένο περιβάλλον REDOX που μπορεί να θέσει σε κίνδυνο την ακεραιότητα των κυττάρων [310, 311].

Επιπλέον, η αναλογία Ggn:Glu στα ερυθροκύτταρα συσχετίζεται αντιστρόφως με τη σοβαρότητα της πνευμονικής υπέρτασης σε ασθενείς με δρεπανοκυτταρική νόσο, μια επιπλοκή που συνδέεται με το αιμολυτικό ρυθμό. Είναι σημαντικό, η από του στόματος χορήγηση της Gln σε ασθενείς βελτιώνει την κατάσταση των ερυθρών αιμοσφαιρίων στην δρεπανοκυτταρική αναιμία και μειώνει την προσκόλληση τους στα Ecs [311].

Επιπλέον, μια κλινική δοκιμή φάσης 3 διαπίστωσε ότι η από του στόματος πρόσληψη Gln μειώνει το διάμεσο αριθμό κρίσεων πόνου σε ασθενείς με δρεπανοκυτταρική νόσο σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν εικονικό φάρμακο [312]. Με βάση αυτή τη δοκιμή, η Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων των Ηνωμένων Πολιτειών ενέκρινε φαρμακευτική βαθμού Gln ως συνταγογραφούμενο φάρμακο για τη μείωση του ποσοστού των οξέων επιπλοκών της δρεπανοκυτταρικής νόσου.

Τέλος, η Gln μπορεί επίσης να παρέχει προστασία από τραυματισμούς του μυοκαρδίου. Η από του στόματος χορήγηση του Gln σε ζώα προστατεύει από καρδιακή βλάβη από αντινεοπλασματικούς παράγοντες, σοβαρή βλάβη από εγκαύματα και διαβήτη, εν μέρει, περιορίζοντας το οξειδωτικό στρες μέσω της διατήρησης του μεταβολισμού της καρδιακής γλουταθειόνης [313, 314, 315]. Επιπλέον, η Gln συμπληρώματα μπορεί να είναι ευεργετική σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια [313, 314].

7.5 H Θεραπευτική Στόχευση της Γλουταμίνης στις Καρδιαγγειακές Παθήσεις

Υπάρχει μια αυξανόμενη εκτίμηση για το ρόλο της Gln στο καρδιαγγειακό σύστημα. Η Gln είναι ένα βασικό υπόστρωμα για τη σύνθεση του DNA, του ATP, των πρωτεϊνών, και των λιπιδίων, που οδηγούν σε κρίσιμες διεργασίες στα αγγειακά κύτταρα, συμπεριλαμβανομένου του πολλαπλασιασμού, της μετανάστευσης, απόπτωση, του εφησυχασμού (senescence), και σε εναποθέσεις στην μεσοκυττάρια ουσία. Επιπλέον, τα αναδυόμενα δεδομένα δείχνουν ότι η Gln προκαλεί τόσο ευεργετικές όσο και επιβλαβείς επιδράσεις στην καρδιαγγειακή υγεία (Εικ. 7).

Διάφοροι μηχανισμοί αποτελούν τη βάση των ευεργετικών ενεργειών του Gln. Ειδικότερα, το Gln και οι μεταβολίτες του ασκούν ισχυρές αντιοξειδωτικές, αντιφλεγμονώδεις και αντι-αποπτοτικές επιδράσεις στην κυκλοφορία διεγείροντας την επαγωγή των πρωτεϊνών HO-1 και θερμικού σοκ και την παραγωγή γλουταθειόνης. Λειτουργώντας ως πρόδρομος της l-αργινίνης, η Gln μπορεί επίσης να διατηρήσει την αγγειακή ομοιόσταση βελτιώνοντας τη ροή του αίματος και τη ρευστότητα του αίματος μέσω της σύνθεσης του NO. Είναι σημαντικό ότι, η Gln μειώνει πολλούς γνωστούς παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακές παθήσεις, όπως δυσλιπιδαιμία, δυσανεξία στη γλυκόζη, αντίσταση στην ινσουλίνη, υπέρταση, και η παχυσαρκία.

Ωστόσο, η υπερβολική δοσολογία γλουταμίνης μέσω της ένταξης του μεταβολισμού της Gln στον κύκλο του Krebs, μπορεί επίσης να προωθήσει την ανάπτυξη καρδιαγγειακών παθήσεων τροφοδοτώντας από τον κύκλο Krebs και διεγείροντας την ανάπτυξη και μετανάστευση των αγγειακών κυττάρων και την εναπόθεση τους στην μεσοκυττάρια ουσία.

Εικ. 7 Αναδυόμενος ρόλος της l-γλουταμίνης (Gln) στην καρδιαγγειακή υγεία και τις ασθένειες.

Εικ. 7 Αναδυόμενος ρόλος της l-γλουταμίνης (Gln) στην καρδιαγγειακή υγεία και τις ασθένειες. Πολλαπλοί μηχανισμοί μεσολαβούν στις ευεργετικές δράσεις της Gln. Ειδικότερα, η Gln ασκεί ισχυρές αντιοξειδωτικές, αντιφλεγμονώδης, και αντι-αποπτωτικές επιδράσεις στην κυκλοφορία με την τόνωση της έκφρασης της γλουταθειόνης, των πρωτεϊνών σοκ θερμότητας, και heme οξυγονάση-1. Επιπλέον, η l-γλουταμίνη διεγείρει τη ροή του αίματος και τη ρευστότητα με την παραγωγή μονοξειδίου του αζώτου. Επιπλέον, Gln ανακουφίζει πολλούς γνωστούς παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακές παθήσεις, συμπεριλαμβανο-μένης της δυσλιπιδαιμίας, της δυσανεξίας στη γλυκόζη, της αντίστασης στην ινσουλίνη, υπέρτασης, και της παχυσαρκία. Ωστόσο, σε ορισμένες περιπτώσεις, η υπερβολική δοσολογία της γλουταμίνης μέσω του κύκλου του Krebs μπορεί να προωθήσει την καρδιαγγειακή νόσο με την τόνωση του παρεκκλίνουσα αγγειακού πολλαπλασιασμού των κυττάρων, της μετανάστευσης, και της σύνθεσης κολλαγόνου.

Κλινικές και πειραματικές μελέτες έχουν εντοπίσει ελλείψεις στα επίπεδα κυκλοφορίας της Gln σε καρδιομεταβολική νόσο, αιμολυτικές διαταραχές και άλλες συνθήκες στρες [315, 316, 317]. Σε αυτές τις περιπτώσεις, διαιτητικά συμπληρώματα του Gln έχουν αποδειχθεί αποτελεσματικά και τώρα συνταγογραφείται σε ασθενείς με δρεπανοκυτταρική νόσο.

Η Gln χορηγείται συνήθως χρησιμοποιώντας την ελεύθερη μορφή της, αλλά έχουν επίσης χρησιμοποιηθεί πιο σταθερές μορφές διπεπτίδης, που αποτελούνται από l-γλυκυλ-l-γλουταμίνη, larginyll-γλουταμίνη και lalanyll-γλουταμίνη. Φαρμακο-κινητικές μελέτες δείχνουν ότι το 50–75% του από του στόματος χορηγούμενη Gln εξάγεται από το έντερο σε υγιείς ανθρώπους [318, 319, 320].

Παρά την εκτεταμένη αυτή αποβολή, η χορήγηση της Gln είναι αποτελεσματική στην αύξηση των επιπέδων του Gln στο αίμα με τρόπο που σχετίζεται με τη δόση. Μελέτες σε ζώα και ανθρώπους έχουν δείξει αυξήσεις στην κυκλοφορία Gln μεταξύ 30 και 120 λεπτά μετά από του στόματος συμπλήρωση της ελεύθερης Gln ή lalanyl-γλουταμίνη [318, 319, 320, 321, 322]».

8. Η Γλουταμίνη και ο Κίνδυνος για Διαβήτη ΙΙ

Στην μελέτη τους οι Xiaoran Liu και συνεργάτες [323], με τίτλο: «Η υψηλή αναλογία γλουταμινικού πλάσματος και η χαμηλή αναλογία γλουταμίνης προς γλουταμινικό σχετίζεται με διαβήτη τύπου 2: Μελέτη υπόθεσης-κοόρτης στο πλαίσιο της μελέτης  PREDIMING», αναλύοντας τις μελέτες των Parry-Billings M, και συνεργατών … Heyland DK,και συνεργατών [343-376], οι συνετάκτες της μελέτης αυτής  περιγράφουν: «Η γλουταμίνη είναι το πιο άφθονο μη απαραίτητο αμινοξύ στην ανθρώπινη βιολογία και εμπλέκεται στη ρύθμιση της λειτουργίας των παγκρεατικών β-κυττάρων και της έκκρισης της ινσουλίνης [323].

Προηγούμενες μελέτες έχουν αναφέρει συσχετίσεις μεταβολιτών γλουταμίνης και γλουταμινικού με τον κίνδυνο για διαβήτη τύπου 2 (T2D) σε υγιή άτομα και σε άτομα με μεταβολικό σύνδρομο [324, 325].

Μεταξύ των συμμετεχόντων που ήταν απαλλαγμένοι από διαβήτη και καρδιαγγειακές παθήσεις, τα επίπεδα γλουταμίνης/γλουταμινικού στο πλάσμα συσχετίστηκαν με χαρακτηριστικά αντίστασης στην ινσουλίνη (γλυκόζη, ινσουλίνη και HOMA), και με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης T2D [324].

Το Γλουταμινικό ήταν σε θέση να αυξήσει την διαμίνωση του πυρουβικού σε αλανίνη και την προώθηση και επαγωγή της γλυκονεογένεσης [326], η οποία παρατηρείται συνήθως σε παχύσαρκα άτομα [327]. Το γλουταμινικό οξύ είναι επίσης ένας πρόδρομος του α-κετογλουταρικού, ενός ενδιάμεσου στον κύκλο Krebs που έχει έναν κρίσιμο ρόλο στον κυτταρικό μεταβολισμό ενέργειας [328].

Η ικανότητα των επίπεδων γλουταμίνης/γλουταμινικού στην πρόβλεψη του κινδύνου T2D σε άτομα που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου (CVD) πρέπει να διευκρινιστεί [329] και να αντιμετωπιστεί, καθώς τα άτομα υψηλού κινδύνου είναι εκείνα που θα επωφεληθούν περισσότερο από την έγκαιρη διάγνωση και τις παρεμβάσεις στον τρόπο ζωής για να καθυστερήσει την πιθανότητα έναρξης του T2D.

Η μεσογειακή διατροφή έχει επιδείξει προστατευτικές επιδράσεις στην T2D μέσω της τροποποίησης μεταβολιτών που σχετίζονται με τον κίνδυνο για T2D [330]. Ωστόσο, οι υποκείμενοι μηχανισμοί για το πώς η μεσογειακή διατροφή επηρεάζει τους μεταβολίτες που εμπλέκονται στο μεταβολισμό της ενέργειας δεν είναι πλήρως κατανοητοί.

Σε αυτή τη μελέτη περίπτωσης-κοόρτης, διαπιστώσαμε ότι τα υψηλότερα επίπεδα γλουταμινικού πλάσματος κατά την έναρξη της θεραπείας συσχετίστηκαν με αυξημένο κίνδυνο T2D σε πληθυσμό υψηλού κινδύνου καρδιαγγειακής νόσου. Μια ανισορροπία του λόγου γλουταμίνης και γλουταμινικού μπορεί να συμβάλει στην ανάπτυξη της T2D.

Η ανώμαλη ομοιόσταση γλουταμινικού, θα μπορούσε να προκαλέσει αυξημένες εξωκυτταρικές συγκεντρώσεις γλουταμινικού που μπορεί να συμμετέχουν σε θάνατο των β-κυττάρων, ενδεχομένως σε συνδυασμό με αυξημένες συγκεντρώσεις ελεύθερων λιπαρών οξέων (FFA) και γλυκόζης [328].

Τα ευρήματά μας δείχνουν ότι η MedDiet θα μπορούσε να μετριάσει τις αρνητικές επιπτώσεις του T2D που σχετίζεται με ανισορροπία μεταξύ γλουταμίνης και γλουταμινικού [331].

Η προσέγγιση της Βιοχημικής Γενετικής (Μεταβολομικής) μπορεί να επιτρέψει τον έγκαιρο και αποτελεσματικό προσδιορισμό του κινδύνου T2D.

Σε μια προοπτική κοόρτη 9369 ανδρών Finish, τα επίπεδα γλουταμίνης συσχετίστηκαν αντιστρόφως με κίνδυνο T2D μετά από παρακολούθηση 4,7 ετών [325]. Σε 601 συμμετέχοντες από τη Μελέτη Καρδιάς Framingham (FHS) που ήταν απαλλαγμένοι από T2D κατά την έναρξη, τα επίπεδα γλουταμίνης συσχετίστηκαν επίσης αντιστρόφως με την ασθένεια περιστατικών και άλλους καρδιομεταβολικούς παράγοντες κινδύνου σε διάστημα 12 ετών [324].

Στοιχεία από κλινικές δοκιμές έδειξαν ότι η συμπλήρωση της γλουταμίνης ήταν ευεργετική για τη μείωση της γλυκόζης στο αίμα και τη βελτίωση άλλων παραγόντων καρδιομεταβολικού κινδύνου σε ασθενείς με T2D [332].

Ο προτεινόμενος υποκείμενος μηχανισμός από προηγούμενες μελέτες περιλαμβάνει ότι η γλουταμίνη μπορεί να υποκινήσει την έκκριση ινσουλίνης αυξάνοντας την απελευθέρωση πεπτιδίου που μοιάζει με γλυκαγόνη (GLP-1), μειώνοντας έτσι τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα [333] και μειώνοντας την ανταπόκριση της μεταγευματικής ινσουλίνης [334].

Τα στοιχεία δείχνουν ότι μια δυσρύθμιση στην ομοιόσταση γλουταμινικού μπορεί να συμβάλει στην ανάπτυξη του T2D. Το γλουταμινικό οξύ είναι συνήθως παρόν σε τροφές πλούσιες σε πρωτεΐνες, π.χ. κρέατα, πουλερικά, θαλασσινά, γαλακτοκομικά και προσφέρει μια πλούσια σε αλμυρή γεύση γνωστή ως «UMAMI» [335].

Προηγούμενες μελέτες έδειξαν ότι οι ηλικιωμένοι τείνουν να αυξήσουν την πρόσληψη των πλούσιων γλουταμινικών τροφών [336, 337]. Η ηλικία, τα άτομα με σχετικά φτωχότερη βιοχημική κατάσταση προτιμούν τροφές με υψηλότερες συγκεντρώσεις γλουταμινικού [338]. Είναι εύλογο ότι οι διαφορές στα επίπεδα και τα υψηλότερα επίπεδα γλουταμινικού πλάσματος μπορεί να αντικατοπτρίζουν εν μέρει ένα διατροφικό πρότυπο που συνδέονται με υψηλότερη κατανάλωση κρέατος, πουλερικών ή/και αυξημένη ενεργειακή πρόσληψη, η οποία μπορεί να συμβάλει σε μεγαλύτερο κίνδυνο για T2D.

Τα ευρήματά σχετικά με την αναλογία γλουταμίνης/γλουταμινικού τονίζουν τη σημασία της ισορροπίας μεταξύ αυτών των δύο γλυκονεογενών αμινοξέων σε σχέση με τον κίνδυνο T2D. Η γλουταμίνη και το γλουταμινικό παρέχουν άνθρακα για την παραγωγή γλυκόζης στους νεφρούς και το ήπαρ [339] και το γλουταμινικό προσδιορίζεται ως ένας από τους μεταβολικούς παράγοντες σύζευξης που προωθούν συνεργατικά την έκκριση ινσουλίνης από τα παγκρεατικά β-κύτταρα [340].

Δεδομένου ότι ο μεταβολισμός της γλουταμίνης και του γλουταμινικού σχετίζεται εξαιρετικά με το μεταβολισμό της ενέργειας, η αναλογία γλουταμίνης-γλουταμινικού μπορεί να αντικατοπτρίζει τη συνολική κατάσταση του μεταβολισμού της ενέργειας.

Η παρούσα μελέτη, αποδεικνύει ότι τα χαμηλά επίπεδα γλουταμίνης και το υψηλότερο γλουταμινικό είχαν συσχετιστεί με την επακόλουθη έναρξη του T2D,  και επίσης δείχνει ότι η χρόνια ανισορροπία του μεταβολισμού των αμινοξέων συμβάλλει στην εξέλιξη του T2D [341]».

9. Η Γλουταμίνη στον Τραυματισμό από Έγκαυμα

Στην μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τον  Paul E. Wischmeyer [342], με τίτλο: «Glutamine in Burn Injury», αναλύοντας της μελέτες των ο συντάκτης της μελέτης αυτής περιγράφει: «Ο τραυματισμός εγκαυμάτων είναι ο πιο καταστρεπτικός των επιβιώσιμων τραυματισμών και είναι μια παγκόσμια κρίση δημόσιας υγείας. Ο τραυματισμός εγκαυμάτων είναι από τις σοβαρότερες μεταβολικές πιέσεις που μπορεί να αντέξει ένας ασθενής και κατ’ επέκταση ένας οργανισμός.

Ένα σημαντικό έγκαυμα οδηγεί σε μια φλεγμονώδη αντίδραση και καταβολισμό όπου, από το έγκαυμα επιδεινώνεται η απώλεια θρεπτικών συστατικών λόγο της πληγής, και μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρές διατροφικές απώλειες και ελλείψεις.

Αυτές οι απώλειες μπορούν να επηρεάσουν την ανοσολογική λειτουργία και την επούλωση τραυμάτων και να τοποθετήσουν τους ασθενείς σε υψηλό κίνδυνο για τραυματισμό οργάνων και θνησιμότητα. Πειραματικά δεδομένα δείχνουν ότι η γλουταμίνη (GLN) μπορεί να βελτιώσει την έκβαση σε ασθενείς που έχουν τραυματιστεί από εγκαύματα.

Τα αρχικά δεδομένα κλινικών δοκιμών έδειξαν επίσης ένα σταθερό σήμα μειωμένης θνησιμότητας και μειωμένης νοσοκομειακής διάρκειας παραμονής σε άτομα που έχουν τραυματιστεί από εγκαύματα, χωρίς κάποιο κλινικό κίνδυνο.

Ορισμένες κλινικές δοκιμές GLN καταδεικνύουν σημαντικές μειώσεις της σε γραμμάρια σε εγκαύματα, ίσως μέσω της διατήρησης του φράγματος του εντέρου ή της λειτουργίας του ανοσοποιητικού συστήματος του εντέρου. Οι τρέχουσες συστάσεις εξακολουθούν να υποδηλώνουν τη χρήση της GLN σε εγκαύματα.

Τα πολλά υποσχόμενα κλινικά δεδομένα σε ασθενείς που έχουν τραυματιστεί από εγκαύματα, χωρίς κάποιο κλινικό σημείο βλάβης από την γλουταμίνη, δικαιολογούν τη μελέτη της GLN στην δοκιμή RE-ENERGIZE, η οποία βρίσκεται τώρα σε εξέλιξη [342].

9.1 Αποδεικτικά Στοιχεία για το Ρόλο και τον Μηχανισμό δράσης της GLN στον Τραυματισμό Εγκαυμάτων

Η GLN συντίθεται από τον σκελετικό μυ και θεωρείται συνήθως ότι είναι ένα μη απαραίτητο αμινοξύ. Η υπάρχουσα έρευνα δείχνει ότι, η GLN μπορεί να γίνει υπό όρους απαραίτητη σε καταβολικές ασθένειες και το άγχος.

Προηγούμενες έρευνες έχουν αποκαλύψει ότι τα επίπεδα GLN μειώνονται σε μείζονα χειρουργική επέμβαση [343], στην μονάδα εντατικής θεραπείας (ΜΕΘ) [344], και σε εγκαύματα [345]. Τα χαμηλά επίπεδα GLN συνδέονται με κακή ανοσολογική λειτουργία [346] και αύξηση της θνησιμότητας [347].

Οι μηχανισμοί με τους οποίους η Gln μπορεί να είναι ευεργετική για εγκαύματα (Εικ. 8). Η γαστρεντερική δυσλειτουργία διαδραματίζει βασικό ρόλο στην αποφυγή της σηψαιμίας, συνεχιζόμενης λοίμωξης, ακόμη και στην ανεπάρκεια των οργάνων [348].

Πρόσφατα δημοσιευμένη έρευνα δείχνει ότι, η ισχαιμία του εντέρου/reperfusion διαδραματίζει ζωτικό ρόλο στην προετοιμασία και τη συνεχή παραγωγή αντιδραστικών ειδών οξυγόνου (ROS), τους μεσολαβητές της φλεγμονής των  λευκοκυττάρων [349].

Πρόσφατα εργαστηριακά δεδομένα μοντέλων υποδεικνύουν ότι οι γαστρεντερικοί παράγοντες που προέρχονται από το κομμάτι αυτό, μπορεί να εμφανιστούν στη συστηματική κυκλοφορία μέσω του λεμφικού συστήματος αντί να προέρχονται από την πυλαία φλέβα και να οδηγήσουν σε μακρινή πολυοργανική ανεπάρκεια [350].

Εκτός από τη συμβολή στη δυσλειτουργία των οργάνων, παράγοντες που προέρχονται από το έντερο μπορεί να οδηγήσουν σε μόλυνση, καθώς μπορούν να οδηγήσουν στην καταστολή της ανοσολογικής λειτουργίας.

Καθώς τα εντεροκύτταρα προτιμούν την γλουταμίνη (Gln)  ως υπόστρωμα, η Gln μπορεί να είναι ζωτικής σημασίας για τη φυσιολογική ανοσολογική λειτουργία και την δομή του εντέρου.

Εικόνα 7 Οι μηχανισμοί με τους οποίους η Gln μπορεί να είναι ευεργετική για εγκαύματα

Εικ. 7 Οι μηχανισμοί με τους οποίους η Gln μπορεί να είναι ευεργετική για εγκαύματα. Συντομεύσεις: ATP, adenosine triphosphate; GSH, glutathione; HSP, heat shock protein; IgA, immunoglobulin A; iNOS, inducible nitric oxide synthase; NK cell, natural killer cell. Adapted from Heyland DK, Wischmeyer P, Jeschke MG, et al. A RandomizEd trial of ENtERal Glutamine to minimize thermal injury (The RE-ENERGIZE Trial): a clinical trial protocol. Scars Burn Heal. 2017;3:2059513117745241.

Σε πειραματικές εργαστηριακές μελέτες, η ανεπάρκεια GLN οδηγεί σε απώλεια της λειτουργίας του εντερικού επιθηλιακού φραγμού [351].

Ειδικά για τον τραυματισμό εγκαυμάτων, η GLN βρέθηκε να είναι ανώτερη από την τυπική διατροφή στην εξασθένιση της απόπτωσης στα Peyer’s patches μετά από ένα σοβαρό έγκαυμα [352].

Τα GLN-συμπληρώματα έδειξαν μειωμένη βακτηριακή μετατόπιση και φάνηκε να προστατεύει από σηπτικό σοκ λόγω πολυμικροβιακής περιτονίτιδας ή ενδοτοξίνης. σε πειραματικά ζωικά μοντέλα [353].

Οι προστατευτικές επιδράσεις της GLN φαίνεται να σχετίζονται με την αυξημένη έκφραση πρωτεΐνης θερμικού σοκ [354] ή/και την εξασθένιση της απελευθέρωσης φλεγμονωδών κυτοκινών [355].  

Τα επίπεδα τριφωσφορικής αδενοσίνης (ATP) και διφωσφορικής αδενοσίνης (ADP) στους ιστούς/κύτταρα συχνά εξαντλούνται σοβαρά κατά τη διάρκεια του σοκ, και αυτό μπορεί να προκαλέσει απόπτωση και κυτταρικό θάνατο.

Σε ζωικά μοντέλα τραυματισμού από σοκ και επαναιμάτωσης του μυοκαρδίου, η GLN μπορεί να διατηρήσει τη γλουταθειόνη, το NAD και την αναλογία ATP/ADP και μπορεί να μειώσει τη συσσώρευση του γαλακτικού [356, 357].

Περαιτέρω, τα πρόσφατα πειραματικά στοιχεία παρουσιάζουν τα συμπληρώματα GLN μετά από τον τραυματισμό εγκαυμάτων ότι, μπορούν να μειώσουν την απόπτωση των λεμφοκυττάρων, να βοηθήσουν στην βελτίωση της ανοσολογικής λειτουργίας, και να βελτιώσουν την επιβίωση μετά από τον τραυματισμό εγκαυμάτων στα μοντέλα τρωκτικών [358].

Όσον αφορά τα κλινικά αποτελέσματα σε πειραματικά μοντέλα, ένα μεγάλο φάσμα δημοσιευμένων δεδομένων έχουν δείξει ότι τα συμπληρώματα GLN μπορούν να βελτιώσουν την επιβίωση σε σήψη και άλλους τραυματισμούς [354, 359, 360].

Πρόσφατα πειραματικά δεδομένα έχουν δείξει ότι η GLN μειώνει τον πρόσφατο τραυματισμό των πνευμόνων μετά από εισπνοή καπνού από τραυματισμό από εγκαύματα [361].

Η GLN μειώνει επίσης τον καρδιακό τραυματισμό και μπορεί να οδηγήσει βελτιωμένη λειτουργία της καρδιάς μετά από ένα σοβαρό έγκαυμα [362].36 Μεταφραστικές ανθρώπινες τυχαιοποιημένες δοκιμές αποκαλύπτουν GLN μπορεί να βελτιώσει την ευαισθησία στην ινσουλίνη και τις παραμέτρους μεταβολισμού στη ΜΕΘ και μετά από τραύμα [363, 364].

Τέλος, όταν η GLN συνδυάζεται με φυσιοθεραπεία και επαρκή χορήγηση πρωτεΐνης, μια πρόσφατη δοκιμή έδειξε βελτίωση στην δοκιμή χρόνου διαδρομής 6 λεπτών με τα πόδια  έναντι ασθενών που έλαβαν μόνο φυσιοθεραπεία [365].

Τα δεδομένα αυτά υποδηλώνουν ότι η GLN μπορεί να χρησιμεύσει για τη διατήρηση της λειτουργικής μυϊκής μάζας του σώματος και να οδηγήσει σε βελτιωμένη μακροπρόθεσμη φυσική λειτουργία μετά από τραυματισμό εγκαυμάτων και έγκαυμα και παραμονή στην ΜΕΘ.

9.2 Τα Κλινικά Στοιχεία για την Γλουταμίνη στα Εγκαύματα

Πρόσφατα, οι 3 βασικές μετά-αναλύσεις [366, 367, 368] έχουν επιβεβαιώσει ότι, τα παραδοσιακά συμπληρώματα Gln και της παρεντερικής χορήγησης (PN) εξακολουθούν να είναι ασφαλής, και δείχνουν μειώσεις στη θνησιμότητα και τη διάρκεια της παραμονής (LOS), και βελτιώνουν τη συνολική έκβαση των ασθενών.

Η πιο πρόσφατη μετά-ανάλυση που δημοσιεύθηκε το 2017 εξέτασε ειδικά τις κλινικές δοκιμές που μελέτησαν τη χρήση συμπληρωμάτων Gln. Αυτή η συστηματική ανάλυση βρήκε 15 δοκιμές που πληρούσαν αυτά τα κριτήρια. Τα αποτελέσματα αυτών των δοκιμών έδειξαν ότι η χορήγηση Gln ως βασικό συστατικό της μείωσης της λοίμωξης του αριθμού των ασθενών με μείωση κατά 32% (95% διάστημα εμπιστοσύνης [CI] 0,60, 0,83 [P= 0,0001]), ICU LOS (μέση διαφορά [MD]) −1,61 ημέρες (95% CI 3,17, 0,05 [P = 0,04]), μείωση παραμονής στο νοσοκομείο LOS (MD) κατά  −2,30 ημέρες (95% CI 4,14, 0,45, [P = 0,01]), και μείωση της  μηχανικής αναπνευστικής υποστήριξης (MD) κατά  −1,56 ημέρες (95% CI 2,88 , 0,24 [P = 0,02]) έναντι ασθενών που δεν περιέχει Gln.

Το πιο σημαντικό, παρατηρήθηκε μείωση της θνησιμότητας κατά 45% σε μελέτες που χρησιμοποιούν τη συνιστώμενη ως συμπλήρωμα Gln συσκευασίας (95% CI 0,32, 0,94 [P = 0,03]). Τα πρόσφατα εντερικά δεδομένα μετά-ανάλυσης Gln σε διάφορους ασθενείς στην ΜΕΘ δεν έχουν δείξει σημαντική διαφορά στη θνησιμότητα και τις λοιμώξεις. Στατιστικά σημαντική μείωση της παραμονής στο νοσοκομείο παρατηρήθηκε με την εντερική Gln [369].

Ειδικά για τους ασθενείς που έχουν τραυματιστεί από εγκαύματα, οι μελέτες έχουν δείξει σημαντικές μειώσεις των gram-αρνητικών λοιμώξεων όταν η εντερική διατροφή (EN) συμπληρώθηκε με ενδοφλέβια Gln σε μείζονα εγκαύματα. Τα ευρήματα αυτά υποστηρίζονται από την μελέτη των Garrel et al trial, μια διπλή, τυφλή τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη κλινική δοκιμή ασθενών που έλαβαν Gln enterally ή isonitrogenous control μετά από έγκαυμα. Οι ασθενείς-ελέγχου ήταν 3 φορές πιο πιθανό να έχουν θετική καλλιέργεια αίματος έναντι των ασθενών με εγκαύματα που έλαβαν θεραπεία με Gln. Το Pseudomonas aeruginosa δεν βρέθηκε σε κανέναν από τους ασθενείς που έλαβαν Gln σε αντίθεση με 6 ασθενείς στην ομάδα ελέγχου (P < 0, 05).

Συγκεκριμένα, η θεραπεία με Gln μείωσε σημαντικά τη θνησιμότητα έναντι της ομάδας ελέγχου μετά από τραυματισμό από εγκαύματα. Η δοκιμή Garrel et al είναι αρκετά συνεπής με προηγούμενες δοκιμές Gln σε ασθενείς με τραύματα και εγκαύματα που έδειξαν ότι, η θεραπεία με Gln συσχετίστηκε με σημαντικές μειώσεις της βακτηριακής λοίμωξης gram-αρνητικών βακτηρίων [370, 371, 372].

Συνολικά, η πρόσφατη μετά-ανάλυση της Gln σε εγκαύματα αποκαλύπτει 6 δοκιμές Gln σε 225 ασθενείς με εγκαύματα. H πρόσφατη συστηματική ανάλυση της Gln σε εγκαύματα αποκαλύπτει ένα στατικά σημαντικό όφελος της Gln για την επιβίωση (λόγος κινδύνου [RR] 0,22, 95% CI 0,07, 0,62, P = 0,005), έλλειψη επίδρασης στα μολυσματικά αποτελέσματα (RR 0,78, 95% CI 0,46, 1,31, P = 0,34, 3 δοκιμές) και μείωση του LOS στο νοσοκομείο (σταθμισμένο MD: 6,06, 95% CI −9,91 , −2.20, P = 0.002) [369].

Αντίθετα, πρόσφατα σήματα για πιθανή βλάβη μετά τη θεραπεία με GLN (ιδιαίτερα ως φαρμακοθρεπτικό ανώτερος δόσης) έχουν εξελιχθεί από 2 δοκιμές που αξιολογούν ένα συνδυασμό ενδοφλέβιας/EN GLN υψηλής δόσης (η δοκιμή REDOXS) [373] ή ένα μείγμα EN υψηλής δόσης ενός φάσματος φαρμακοθρεπτικών συστατικών, το οποίο περιελάμβανε GLN (η μελέτη) [374].

Oι κλινικές μελέτες REDOXS και  METAPLUS επικεντρώθηκαν στη διερεύνηση της Gln (και σε ορισμένες άλλες στρατηγικές που σχετίζονται με τα φαρμακοθρεπτικά συστατικά) ως πρωτογενή φαρμακοθρεπτικά συστατικά και όχι ως παραδοσιακά συμπληρώματα θρεπτικών συστατικών. Τα δεδομένα από αυτές τις δοκιμές έδειξαν ότι οι ασταθείς ασθενείς που βρίσκονται νωρίς σε σηπτικό σοκ, σε υψηλότερες δόσεις αγγειοσυσταλτικών ή με οξεία νεφρική ανεπάρκεια που δεν λαμβάνουν αιμοκάθαρση δεν θα πρέπει να λαμβάνουν συμπληρώματα Gln, σε δόσεις μεγαλύτερες από τη συσκευασία, και τις συστάσεις εισαγωγής των 0,5 g/kg/d.

Συνολικά, η πρόσφατη Ευρωπαϊκή Εταιρεία παρεντερικής και εντερικής διατροφής στις κατευθυντήριες γραμμές για τη διατροφή σε τραυματίες ασθενείς με εγκαύματα συστήνει: «Σας προτείνουμε έντονα να εξετασθούν τα συμπληρώματα γλουταμίνης.»

Άλλες πρόσφατες συστάσεις έχουν δείξει ότι οι ασθενείς που λαμβάνουν PN, οι ασθενείς με εγκαύματα, οι ασθενείς με τραύμα ή οι ογκολογικοί ασθενείς μπορεί να συνεχίσουν να εμφανίζουν βελτιωμένα αποτελέσματα από συμπληρώματα GLN που χορηγούνται ενδοφλεβίως σε <0,35 g/kg/d ή παραδίδονται μέσω της εντερικής οδού στο <0,5 g/kg/d [375, 376].

Ωστόσο, ιδιαίτερα σε έγκαυμα, απαιτείται μεγαλύτερη οριστική δοκιμή εισαγωγής Gln.

10. Η Γλουταμίνη στην Αθλητική Διατροφή

Στην μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Audrey Yule Coqueiro και συμεργάτες [377], με τίτλο: «Η γλουταμίνη ως ένα αμινοξύ κατά της κόπωσης στην αθλητική διατροφή», αναλύοντας τις μελέτες των Parry-Billings M.,και συνεργατών … Nava R., και συνεργατών [379-416], οι συντάκτες της μελέτης αυτής περιγράφουν: «Η κόπωση ορίζεται ως η αδυναμία διατήρησης της ισχύος εξόδου και αντοχής, με αποτέλεσμα να αλλοιώνεται η σωματική απόδοση [378]. Οι κύριες αιτίες της κόπωσης είναι: συσσώρευση πρωτονίων στο μυϊκό κύτταρο, εξάντληση των πηγών ενέργειας (π.χ., φωσφοκρεατίνη και γλυκογόνο), συσσώρευση αμμωνίας στο αίμα και τους ιστούς [379, 380, 381], οξειδωτικό στρες, μυϊκή βλάβη [378] και αλλαγές στη σύνθεση νευροδιαβιβαστών, όπως η αύξηση της σεροτονίνης και η μείωση της ντοπαμίνης [382].

Προκειμένου να καθυστερήσει η έναρξη της κόπωσης και να βελτιωθεί η αθλητική απόδοση, έχουν εφαρμοστεί διάφορες διατροφικές στρατηγικές. Από τα μέσα της δεκαετίας του 1980 και του 1990, ο ρόλος των αμινοξέων στην καταπολέμηση της κόπωσης έχει συζητηθεί [380, 383, 384, 385, 386], και τα στοιχεία έδειξαν ότι οι συγκεντρώσεις γλουταμίνης στο πλάσμα και η αναλογία γλουταμίνης/γλουταμινικού πλάσματος μειώνονται σε αθλητές υπό σύνδρομο χρόνιας κόπωσης και υπερβολικής προπόνησης, θέτοντας ένα ερώτημα σχετικά με τις πιθανές εργογόνες επιδράσεις των συμπληρωμάτων γλουταμίνης [387, 388, 389, 390].

Η γλουταμίνη θα μπορούσε να καθυστερήσει την κόπωση κάτω από διάφορους μηχανισμούς:

(i) είναι ένα από τα πιο άφθονα γλυκογόνα αμινοξέα σε ανθρώπους και ζώα, που έχουν σημαντική επίδραση στην αναπλήρωση του κύκλου Krebs και της γλυκονεογένεσης [391, 392],

(ii) μέσω της ενεργοποίησης της συνθάσης γλυκογόνου, η γλουταμίνη θεωρείται ως άμεσος διεγέρτης σύνθεσης γλυκογόνου [384, 393],

(iii) αυτό το αμινοξύ είναι ο κύριος μη τοξικός φορέας αμμωνίας , αποφεύγοντας τη συσσώρευση αυτού του μεταβολίτη [391],

iv) η γλουταμίνη συνδέεται επίσης με την εξασθένιση της μυϊκής βλάβης και θεωρείται έμμεσο αντιοξειδωτικό μέσω διέγερσης της σύνθεσης γλουταθειόνης [394, 395].

10.1 Η Γλουταμίνη και η Σωματική Άσκηση

Η γλουταμίνη είναι ένα ουδέτερο αμινοξύ με πέντε άνθρακα, που έχει το μοριακό βάρος των 146,15 g/mol, και θεωρείται ως το πιο άφθονο ελεύθερο αμινοξύ στο ανθρώπινο σώμα [392]. Σε ενήλικες ανθρώπους, τα φυσιολογικά επίπεδα στο αίμα της γλουταμίνης είναι 550-750 μmol/L [396], συμβάλλοντας για περισσότερο από το 20% της δεξαμενής αμινοξέων του αίματος [397].

Στο σκελετικό μυ, γλουταμίνη αποτελείται από το 50-60% της συνολικής ελεύθερης δεξαμενής αμινοξέων, που θεωρείται ως το πιο συντεθειμένο αμινοξύ στον ανθρώπινο μυ, ειδικά στην αργή σύσπαση των μυών, οι οποίες περιέχουν συγκεντρώσεις γλουταμίνης 3 φορές υψηλότερες από ό, τι ο ταχεία συσπωμένος μυς [397, 398]. Ως εκ τούτου, ο σκελετικό μυς απελευθερώνει γλουταμίνη στην κυκλοφορία σε υψηλά ποσοστά, περίπου 50 mmol ανά ώρα [396].

Τα όργανα μπορούν να ταξινομηθούν ως παραγωγοί ή καταναλωτές γλουταμίνης – σκελετικοί μύες, πνεύμονες, συκώτι, εγκέφαλος και λιπώδης ιστός παρουσιάζουν υψηλή δραστηριότητα της γλουταμίνης συνθετάσης (ένα ένζυμο που συνθέτει γλουταμίνη από την αμμωνία και το γλουταμινικό παρουσία τριφωσφορικής αδενοσίνης-ATP) και θεωρούνται ως παραγωγοί γλουταμίνης.

Από την άλλη, λευκοκύτταρα, εντεροκύτταρα, κολονοκύτταρα, θυμοκύτταρα, ινοβλάστες, ενδοθηλιακά κύτταρα και νεφρικά σωληνοειδή κύτταρα παρουσιάζουν υψηλή δραστηριότητα της γλουταμινάσης (ένζυμο που υδρολύει γλουταμίνη, μετατρέποντάς την σε γλουταμινικό οξύ και αμμωνία) και ταξινομούνται ως καταναλωτές γλουταμίνης [379, 399, 400, 401, 402].

Η γλουταμίνη εμπλέκεται σε διάφορες βιολογικές λειτουργίες, όπως η σύνθεση νουκλεοτιδίων, ο πολλαπλασιασμός των κυττάρων, η ρύθμιση της πρωτεϊνικής σύνθεσης και της υποβάθμισης, η παραγωγή ενέργειας, η γλυκογένεση, η αποτοξίνωση αμμωνίας, η διατήρηση της ισορροπίας οξέος-βάσης, μεταξύ άλλων. Επιπλέον, αυτό το αμινοξύ ρυθμίζει την έκφραση αρκετών γονιδίων που σχετίζονται με το μεταβολισμό και ενεργοποιεί πολλές ενδοκυτταρικές οδούς σηματοδότησης [392].

Θρεπτικά, η γλουταμίνη θεωρείται ως υπό όρους απαραίτητη, δεδομένου ότι σε καταβολικές καταστάσεις, όπως κλινικά τραύματα, εγκαύματα, σηψαιμία, και παρατεταμένες και εξαντλητικές ασκήσεις, η ενδογενής σύνθεση της γλουταμίνης μπορεί να μην είναι επαρκής για την παροχή της ζήτησης του σώματος, και μπορεί να συμβεί ανεπάρκεια γλουταμίνης [399, 400].

Από τα μέσα της δεκαετίας του 1970 και του 1980, ο μεταβολισμός της γλουταμίνης έχει διερευνηθεί κατά τη διάρκεια και μετά τη σωματική άσκηση [385], και παρατηρήθηκε ότι η γλουταμίνη αίματος ανταποκρίνεται διαφορετικά ανάλογα με τη διάρκεια της άσκησης [379].

Η βραχυπρόθεσμη άσκηση αυξάνει την απελευθέρωση των μυών της γλουταμίνης και τις συγκεντρώσεις της στο αίμα [381], ενώ, σε μακροχρόνιες και εξαντλητικές ασκήσεις, όπως ο μαραθώνιος, η μυϊκή σύνθεση της γλουταμίνης είναι ανεπαρκής για να καλύψει την ανάγκη του σώματος για αυτό το αμινοξύ, μειώνοντας την γλουταμίνη αίματος [388, 393, 403, 404, 405].

Αυτή η μείωση είναι παροδική και φαίνεται να διαρκεί για 6-9 ώρες μετά από έναν μαραθώνιο [24], και συνοδεύεται από μια πτώση 30-40% στη γλουταμίνη μυών ή στις πρόδρομες ουσίες της, όπως το γλουταμινικό [388].

Η μειωμένη διαθεσιμότητα γλουταμίνης συνδέεται με διαταραχές στο ανοσοποιητικό σύστημα και αύξηση της συχνότητας εμφάνισης λοιμώξεων [24,25].

Όσον αφορά τα συμπληρώματα γλουταμίνης, τα στοιχεία δείχνουν ότι η γλουταμίνη στο πλάσμα, σε απάντηση στα συμπληρώματα γλουταμίνης, αυξάνεται σημαντικά μέσα σε 30 λεπτά μετά τη συμπλήρωση, επιστρέφοντας σε βασικά επίπεδα περίπου 2 ώρες μετά τη χορήγηση γλουταμίνης [403].

Επιπλέον, έχουν αναφερθεί ότι οι δόσεις των 20–30g γλουταμίνης είναι ανεκτές (καμία ανεπιθύμητη ενέργεια, δόση ασφαλείας 40g), χωρίς να προκαλούν βλάβη στον άνθρωπο [396].

Αρχικά, η γλουταμίνη συμπληρώθηκε κυρίως λόγω του ανοσορυθμιστικού δυναμικού της [399]. Ωστόσο, δεδομένου ότι αυτό το αμινοξύ παίζει μια μεγάλη ποικιλία βιολογικών δραστηριοτήτων, γλουταμίνη άρχισε να ερευνάται στην αθλητική διατροφή πέρα από την επίδρασή της στο ανοσοποιητικό σύστημα, αποδίδοντας σε αυτό το αμινοξύ διάφορες ιδιότητες, όπως ένας ρόλος κατά της κόπωσης.

10.2 Η Γλουταμίνη και Ιδιότητες της κατά της Κόπωσης

Η κόπωση είναι ένα φαινόμενο πολλαπλών αιτίων που ορίζεται ως η αδυναμία διατήρησης της ισχύος εξόδου και της δύναμης, με αποτέλεσμα τη σωματική και πνευματική δυσλειτουργία απόδοσης. Εννοιολογικά, η κόπωση μπορεί να ταξινομηθεί ως περιφερική, που ονομάζεται επίσης μυϊκή κόπωση, όταν οι βιοχημικές αλλαγές συμβαίνουν εντός του σκελετικού μυϊκού κυττάρου, ή κεντρική, που περιλαμβάνει διαταραχές στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ) που περιορίζουν την απόδοση [378].

Οι κύριες αιτίες κόπωσης είναι: (i) συσσώρευση πρωτονίων στο μυϊκό κύτταρο, μείωση του pH και επίδραση της δραστικότητας των ενζύμων, όπως φωσφοφρουκτοκινάση, ii) εξάντληση των πηγών ενέργειας (π.χ. φωσφοκρεατίνη και γλυκογόνο) για τη συνέχεια της άσκησης, iii) συσσώρευση αμμωνίας (τοξικός μεταβολίτης) στο αίμα και τους ιστούς [379, 380, 381], iv οξειδωτικό στρες, (v) μυϊκή σύνθεση [379] και (vi) μεταβολές του νευροδιαβιβαστή , όπως η αύξηση της σεροτονίνης και η μείωση της ντοπαμίνης [382], η οποία μπορεί να προκαλέσει μια κατάσταση κόπωσης, ύπνου και λήθαργου κατά τη διάρκεια παρατεταμένων ασκήσεων [406].

Οι υποκείμενοι μηχανισμοί πίσω από την αύξηση της σεροτονίνης του εγκεφάλου είναι η αύξηση του πλάσματος στον πρόδρομο του, της μη δεσμευμένης με αλβουμίνη τρυπτοφάνης, και η μείωση του πλάσματος στα μεγάλα ουδέτερα αμινοξέα, όπως τα αμινοξέα διακλαδισμένης αλυσίδας (BCAA), τα οποία ανταγωνίζονται με την τρυπτοφάνη για να εισέλθουν στον εγκέφαλο. Επιπλέον, κατά τη διάρκεια της μακροχρόνιας άσκησης, η αύξηση των συγκεντρώσεων ελεύθερων λιπαρών οξέων (FFA) μπορεί να εκτοπίσει την τρυπτοφάνη από την αλβουμίνη, αυξάνοντας την ελεύθερη τρυπτοφάνη και διευκολύνοντας την εισροή της εγκεφάλου και, κατά συνέπεια, τη σύνθεση σεροτονίνης [406].

Ανεξάρτητα από την προέλευση (περιφερική ή κεντρική), η κόπωση είναι ένα σύνθετο και πολύπλευρο φαινόμενο, δεδομένου ότι διάφοροι παράγοντες μπορεί να περιορίσουν την απόδοση, αλλά η βελτίωση των μεμονωμένων δεικτών μπορεί να μην καθυστερήσει απαραίτητα την κόπωση.

Επιπλέον, αξίζει να τονιστεί ότι ορισμένες αιτίες κόπωσης δεν έχουν διευκρινιστεί πλήρως στη βιβλιογραφία, όπως η σχέση μεταξύ της αυξημένης σύνθεσης σεροτονίνης και της μείωσης των επιδόσεων [378].

Προκειμένου να καθυστερήσει η έναρξη της κόπωσης και να βελτιωθεί η αθλητική απόδοση, εφαρμόζονται διάφορες διατροφικές στρατηγικές. Από τα μέσα της δεκαετίας του 1980 και του 1990, ο ρόλος των αμινοξέων στην ανάπτυξη της κόπωσης έχει συζητηθεί [380, 383, 384, 385, 386], και τα στοιχεία έδειξαν ότι η γλουταμίνη αίματος και η αναλογία γλουταμίνης/γλουταμινικού αίματος μειώθηκαν μετά από επίπονες ασκήσεις [379, 388, 389, 390], αν και ορισμένες μελέτες δεν επιβεβαίωσαν αυτά τα ευρήματα [380, 383].

Στην μελέτη των Jin et al. [387] παρατηρήθηκε μια δραστική μείωση των συγκεντρώσεων γλουταμίνης, πλάσματος, των μυών, και του ήπατος σε ένα ζωικό μοντέλο σύνθετης κόπωσης (αναγκαστική κολύμβηση). Ομοίως, kingsbury et al. επαληθεύεται ότι οι αθλητές επιδόσεων υπό χρόνια κόπωση (για αρκετές εβδομάδες) παρουσίασαν κρίσιμες συγκεντρώσεις της γλουταμίνης του αίματος (<450 μmol / L) και υψηλότερο επιπολασμό των λοιμώξεων σε σύγκριση με τους αθλητές χωρίς κόπωση.

Αύξηση της πρόσληψης πρωτεϊνών (μέσω άπαχου κρέατος, ψαριών, τυριού, γάλακτος σε σκόνη και σόγιας, δηλαδή τροφών πλούσιων σε γλουταμίνη) σε αυτούς τους κουρασμένους αθλητές βελτίωσε τα επίπεδα γλουταμίνης στο αίμα και βελτίωσε τη σωματική απόδοση, θέτοντας το ερώτημα σχετικά με τις πιθανές επιπτώσεις κατά της κόπωσης των συμπληρωμάτων γλουταμίνης.

Η γλουταμίνη είναι ένα από τα πιο άφθονα γλυκογόνα αμινοξέα σε ανθρώπους και ζώα, έχοντας σημαντική επίδραση στην αναπλήρωση του κύκλου Krebs και της γλυκονεογένεσης, όντας το πιο σημαντικό ενεργειακό υπόστρωμα για τη νεφρική γλυκονεογένεση [391, 392]. Επιπλέον, η γλουταμίνη είναι ένας άμεσος διεγέρτης της σύνθεσης γλυκογόνου μέσω της ενεργοποίησης της συνθετάσης γλυκογόνου, πιθανώς μέσω ενός μηχανισμού κυτταρικής διόγκωσης και στην εκτροπή του άνθρακα της γλουταμίνης σε γλυκογόνο, αυξάνοντας τις αποθήκες ηπατικού γλυκογόνου [384, 393, 33].

Η γλουταμίνη συνδέεται επίσης με την πρόληψη της συσσώρευσης αμμωνίας. Η παραγωγή αμμωνίας κατά τη διάρκεια της άσκησης πραγματοποιείται μέσω οξείδωσης αμινοξέων και μεταβολισμού της ενέργειας (μονοφωσφορική αδενοσίνη-AMP deamination), υποδεικνύοντας τη μείωση της συγκέντρωσης ATP και της περιεκτικότητας σε γλυκογόνο [379]· Έτσι, τα συμπληρώματα γλουταμίνης θα μπορούσαν να ελαχιστοποιήσουν την παραγωγή αμμωνίας λόγω των επιπτώσεών της στο μεταβολισμό της ενέργειας [391].

Η συσσώρευση αμμωνίας είναι μια σημαντική αιτία κόπωσης, δεδομένου ότι αυτός ο μεταβολίτης είναι τοξικός και επηρεάζει τη δραστηριότητα ορισμένων ενζύμων που παράγουν την ροή της ενέργειας, την διαπερατότητα των κυττάρων προς ιόντα και την αναλογία NAD+/NDH [407]. Ως συνέπεια της αύξησης της παραγωγής αμμωνίας κατά τη διάρκεια της άσκησης, η σύνθεση γλουταμίνης αυξάνεται, ως μηχανισμός αποθήκευσης αμμωνίας [407].

Επιβεβαιώνοντας αυτά τα αποτελέσματα, Η μελέτη των Blomstrand et al. [405] επαλήθευσε μια αύξηση στην απελευθέρωση του εγκεφάλου της γλουταμίνης κατά τη διάρκεια μιας εξαντλητικής άσκησης (3 h στο εργομετρητή κύκλου), γεγονός που υποδηλώνει ότι η αύξηση της σύνθεσης γλουταμίνης στον εγκέφαλο, ως μηχανισμός διαχείρισης της αμμωνίας, οδηγεί σε υψηλότερη απελευθέρωση γλουταμίνης του εγκεφάλου.

Η γλουταμίνη μπορεί επίσης να μετριάσει τη συσσώρευση αμμωνίας επειδή αυτό το αμινοξύ είναι ο κύριος μεταφορέας αζώτου (αμμωνία) στο σώμα, εμποδίζοντας τη συσσώρευση αυτού του μεταβολίτη στους μύες, και ευνοώντας έτσι τον ηπατικό μεταβολισμό αμμωνίας, καθώς και τη νεφρική απέκκριση του [408].

Η μυϊκή βλάβη και οξειδωτικό στρες είναι άλλες αιτίες της κόπωσης που θα μπορούσε να ελαχιστοποιηθούν από την γλουταμίνη

Επιπλέον, τα στοιχεία δείχνουν ότι η γλουταμίνη είναι ένας σημαντικός παράγοντας για την σύνθεση γλουταθειόνης-το πιο σημαντικό μη ενζυμικό αντιοξειδωτικό στο κύτταρο-που μπορεί να υποδεικνύει μια έμμεση αντιοξειδωτική δράση της γλουταμίνης [395].

Αν και το αυξημένο οξειδωτικό στρες μπορεί να συμβάλει στην κόπωση, δεν είναι σαφές στη βιβλιογραφία αν η αύξηση των συγκεντρώσεων γλουταθειόνης μέσω συμπληρωμάτων γλουταμίνης θα μπορούσε να μετριάσει την κόπωση και να βελτιώσει τη σωματική απόδοση.

Είναι σημαντικό να αναφερθεί ότι ορισμένα από αυτά τα αποτελέσματα (εξασθένιση της μυϊκής βλάβης και των παραμέτρων οξειδωτικού στρες) ελήφθησαν από μελέτες σε ζώα, επομένως, δεν είναι δυνατόν να εγγυηθούμε ότι τα ίδια αποτελέσματα θα εμφανιστούν σε δοκιμές σε ανθρώπους.

Τέλος, μια άλλη πιθανή αντι-κόπωσης ιδιότητα της γλουταμίνης είναι η πρόληψη της αφυδάτωσης [409].

Λαμβάνοντας υπόψη τις πιθανές ιδιότητες που παρουσιάζονται, γλουταμίνη φαίνεται να είναι ένα ενδιαφέρον συμπλήρωμα για την εξασθένιση της κόπωσης, ειδικά για τους αθλητές που ασκούν αθλήματα αντοχής (εξαντλητική και παρατεταμένη άσκηση).

10.3 Οι Επιδράσεις των Συμπληρωμάτων Γλουταμίνης στην Άσκηση

Οι επιδράσεις της έγχυσης γλουταμίνης μετά από εξαντλητική άσκηση (ποδηλασία στο 70–140% του VO2max για 90 λεπτά) δοκιμάστηκαν για πρώτη φορά το 1995. Τρεις ομάδες ατόμων υποβλήθηκαν σε άσκηση και έγχυση (30 λεπτά μετά την ολοκλήρωση της άσκησης) (i) γλουταμίνης, (ii) αλανίνης και γλυκίνης ή (iii) φυσιολογικού ορού. Οι συγκεντρώσεις γλουταμίνης μυών αυξήθηκαν κατά τη διάρκεια της έγχυσης γλουταμίνης, μειώθηκαν κατά τη διάρκεια της έγχυσης αλανίνης και γλυκίνης και παρέμειναν σταθερές κατά τη διάρκεια της έγχυσης αλατούχου.

Δύο ώρες μετά την άσκηση, η περιεκτικότητα σε γλυκογόνο μυών ήταν υψηλότερη στα άτομα που έλαβαν θεραπεία με γλουταμίνη σε σύγκριση με άλλες ομάδες. Αυτή η μελέτη πρότεινε ότι η γλουταμίνη έχει επιδράσεις στη σύνθεση γλυκογόνου πέρα από τον γλυκονεογενικό ρόλο της, καθώς η αλανίνη και η γλυκίνη, παρά την παροχή γλυκόζης μέσω γλυκονεογένεσης, δεν επηρέασαν το γλυκογόνο των μυών [395].

Εικ. 8 οι κύριες ιδιότητες της γλουταμίνης στην καθυστέρηση της κόπωσης

Εικ. 8 οι κύριες ιδιότητες της γλουταμίνης στην καθυστέρηση της κόπωσης

Ομοίως, Bowtell et al. [385] διερεύνησε τις επιπτώσεις των συμπληρωμάτων γλουταμίνης στην αποθήκευση υδατανθράκων ολόκληρου του σώματος και την ανασύνθεση γλυκογόνου σε άτομα μετά την ολοκλήρωση ενός πρωτοκόλλου άσκησης που εξαντλείται το γλυκογόνο. Τα άτομα εναλλάσσονται στο εργομετρικό στο 70% του VO2max για 30 λεπτά. στη συνέχεια, ο φόρτος εργασίας διπλασιάστηκε και ολοκλήρωσαν 6 φορές από 1 λεπτό εκρήξεις δραστηριότητας που χωρίζονται από 2 λεπτά ανάπαυσης.

Τέλος, έκαναν ποδήλατο για 45 λεπτά στο 70% του VO2max. Μετά την άσκηση, τα άτομα έλαβαν ένα από τα τρία ποτά: (i) 18,5% διάλυμα πολυμερούς γλυκόζης, (ii) 18,5% διάλυμα πολυμερούς γλυκόζης που περιέχει 8 g γλουταμίνης ή (iii) εικονικό φάρμακο που περιέχει 8 g γλουταμίνης. Η γλυκόζη και η ινσουλίνη στο πλάσμα ήταν υψηλότερες κατά την κατανάλωση ποτών με γλυκόζη και υπήρχε μια τάση η ινσουλίνη πλάσματος να είναι υψηλότερη μετά την κατάποση γλυκόζης και γλουταμίνης και όχι μόνο γλυκόζης.

Στη δεύτερη ώρα της αποκατάστασης, το διάλυμα γλυκόζης και γλουταμίνης αύξησε τη μη οξειδωτική διάθεση γλυκόζης ολόκληρου του σώματος κατά 25%, ενώ από του στόματος γλουταμίνη από μόνη της προώθησε την αποθήκευση γλυκογόνου μυών σε βαθμό παρόμοιο με τη γλυκόζη. Το αποτέλεσμα αυτό προκαλεί έκπληξη, δεδομένου ότι αναμένεται ότι η παροχή 61 g πολυμερούς γλυκόζης (ποσότητα γλυκόζης που παρέχεται στο διάλυμα πολυμερούς γλυκόζης), σε αντίθεση με 8 g γλουταμίνης (ποσότητα γλουταμίνης που παρέχεται στο διάλυμα εικονικού φαρμάκου), θα είχε ως αποτέλεσμα υψηλότερη σύνθεση γλυκογόνου.

Το αποτέλεσμα αυτό, προτείνει μια μεγάλη επίδραση της γλουταμίνης στη σύνθεση γλυκογόνου των μυών. Ωστόσο, υπάρχουν περιορισμένα στοιχεία σχετικά με αυτή την επίδραση στη σύνθεση γλυκογόνου στον πληθυσμό των αθλητών.

Η ίδια ερευνητική ομάδα, το 2001, παρατήρησε σημαντική αύξηση στις μυϊκές συγκεντρώσεις των ενδιάμεσων μεταβολιτών του κύκλου Krebs, όπως κιτρικό, μαλικό, φουμαρικό και succinate, στην αρχή της άσκησης (άσκηση ποδηλάτου στο 70% του VO2max) και μετά από οξεία συμπλήρωση γλουταμίνης, σε σύγκριση με ορνιθίνη α-κετογλουταρικό ή χορήγηση εικονικού φαρμάκου.

Παρ ‘όλα αυτά, συμπληρώματα γλουταμίνης δεν επηρέασαν την έκταση της εξάντλησης της φωσφοκρεατίνης, την γαλακτική συσσώρευση ή τον χρόνο αντοχής, γεγονός που υποδηλώνει ότι η συγκέντρωση των ενδιάμεσων μεταβολιτών του κύκλου Krebs των μυώνων δεν ήταν περιοριστικός για την παραγωγή ενέργειας και τη φυσική απόδοση [410].

Σε αντίθεση με τις προαναφερθείσες μελέτες, van Hall et al. [411] επαληθεύεται ότι η συμπλήρωση με γλουταμίνη ή ένα μείγμα υδατανθράκων που περιέχει γλουταμίνη δεν επηρέασε την ανασύνθεση γλυκογόνου των μυών μετά την άσκηση. Τα άτομα υποβλήθηκαν σε μια έντονη άσκηση εργομετρικού κύκλου προκειμένου να εξαντλήσουν το γλυκογόνο. Τα διάφορα πρωτόκολλα συμπληρωμάτων και οι χορηγούμενες δόσεις μπορεί να εξηγήσουν τις διαφορές στα αποτελέσματα αυτών των μελετών.

Εκτός από τις εξαντλημένες αποθήκες γλυκογόνου, άλλοι δείκτες κόπωσης, όπως η αμμωνία του αίματος και οι παράμετροι μυϊκής βλάβης, ερευνήθηκαν μετά από συμπληρώματα γλουταμίνης. Το Carvalho-Peixoto et al. [412] συμπλήρωσε γλουταμίνη ή/και υδατάνθρακες για τους υψηλής εκπαίδευσης δρομείς πριν από το τρέξιμο για 120 λεπτά (~34 km), και παρατήρησε ότι, αντίθετα με το εικονικό φάρμακο, δεν υπήρξε καμία αύξηση στην αμμωνία αίματος στα συμπληρωμένα άτομα στα πρώτα 30 λεπτά της άσκησης.

Επιπλέον, στα τελευταία 90 λεπτά λειτουργίας, τα άτομα κάτω από όλα τα συμπληρώματα είχαν χαμηλότερα επίπεδα αμμωνίας στο αίμα σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Δεν υπήρχε διαφορά μεταξύ των συμπληρωμάτων, γεγονός που υποδηλώνει ότι η γλουταμίνη και οι υδατάνθρακες μπορεί να μετριάσουν την αύξηση της αμμωνίας κατά τη διάρκεια της άσκησης, αλλά χωρίς συνέργεια μεταξύ τους.

Ομοίως, τα αποτελέσματα των συμπληρωμάτων της γλουταμίνης ή αλανίνη, είτε για βραχυπρόθεσμα (1 ημέρα) ή μακροπρόθεσμα (5 ημέρες), ερευνήθηκαν στην αμμωνία αίματος των επαγγελματιών παικτών ποδοσφαίρου μετά από δύο διαφορετικά πρωτόκολλα άσκησης-διαλείπουσα (ένας αγώνας ποδοσφαίρου) ή με συνεχή ένταση (τρέχει για 60 λεπτά στο 80% του μέγιστου καρδιακού ρυθμού-HRmax).

Και οι δύο ασκήσεις αύξησαν την αμμωνία του αίματος, ενώ τα μακροπρόθεσμα συμπληρώματα γλουταμίνης προστατεύουν από την υπεραμμοναιμία μόνο μετά τη διαλείπουσα άσκηση, γεγονός που υποδηλώνει ότι η επίδραση της χορήγησης γλουταμίνης στην αμμωνία του αίματος εξαρτάται από τη διάρκεια των συμπληρωμάτων και από τον τύπο της σωματικής άσκησης.

Διαφορετικές από αυτές τις μελέτες, Koo et al. [413] συνέκρινε τα συμπληρώματα με γλουταμίνη, BCAA ή εικονικό φάρμακο σε αθλητές επιδόσεων κωπηλασίας που συμμετείχαν σε μια σύνοδο κωπηλασίας (2000 m) στη μέγιστη ένταση, και παρατήρησε ότι καμία από τις παρεμβάσεις δεν επηρέασε την αμμωνία πλάσματος, γαλακτικό και τις κυτοκινές IL-6 και IL-8.

Παρ ‘όλα αυτά, συμπληρώματα γλουταμίνης μείωσε τα επίπεδα του πλάσματος ck 30 λεπτά μετά την άσκηση σε σύγκριση με τις τιμές που μετρούνται αμέσως μετά την προπόνηση, γεγονός που υποδηλώνει μια πιθανή επίδραση της γλουταμίνης στην εξασθένιση της μυϊκής βλάβης.

Όσον αφορά τη φυσική απόδοση, Favano et al. [414] η συμπλήρωση με γλουταμίνηκαι υδατάνθρακες ή μόνο υδατάνθρακες σε παίκτες ποδοσφαίρου που υποβλήθηκαν σε μια διαλείπουσα άσκηση στο διάδρομο, και παρατηρήθηκε μια αύξηση του χρόνου και της απόστασης (21% και 22%, αντίστοιχα) και μειωμένο ποσοστό αντιληπτής άσκησης (RPE) μετά τη συμπλήρωση με γλουταμίνη και υδατάνθρακες σε σύγκριση με τη χορήγηση μόνο υδατανθράκων.

Ομοίως, η συμπλήρωση με γλουταμίνη και υδατάνθρακες σε άτομα που πραγματοποίησαν μια δοκιμή αναερόβιας σπριντ με βάση το τρέξιμο (6 × 35 m ασυνεχείς σπριντ) αύξησε τη μέγιστη και ελάχιστη ισχύ σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (νερό + γλυκαντικό) [415].

Η μελέτη των Nava et al. [416] παρατήρησε επίσης ότι τα συμπληρώματα γλουταμίνης μείωσαν την υποκειμενική κόπωση, τις αξιολογήσεις της αντιληπτής άσκησης και την γαστρεντερική βλάβη (που μετράται από τις intestinal fatty acid binding proteins), εκτός από την αύξηση HSP70 και αναστολέα του Kappa B (IBα) σε περιφερικά μονοπυρηνικά κύτταρα του αίματος (PBMC), σε άτομα που υποβάλλονται σε προσομοίωση συνεδρίας πυρόσβεσης  και σε ζεστές συνθήκες.

Τα δεδομένα αυτά δείχνουν ότι ο συνδυασμός γλουταμίνης και υδατανθράκων είναι πιο αποτελεσματικός στην πρόληψη της μείωσης της αναερόβιας ισχύος και της αύξησης της απόδοσης από τη γλουταμίνη και μόνο, τονίζοντας τη συνέργεια μεταξύ γλουταμίνης και υδατανθράκων, αν και ορισμένες μελέτες δεν επιβεβαίωσαν αυτό το εύρημα.

Οι συντάκτης της μελέτης αυτής καταλήγουν[378]:

«Η αξιολόγηση αυτών των 55 άρθρων μας επέτρεψε να συζητήσουμε τις ιδιότητες κατά της κόπωσης της γλουταμίνης και τις επιπτώσεις των συμπληρωμάτων γλουταμίνης που σχετίζονται με την κόπωση που προκαλείται από την άσκηση. Τα σημαντικότερα ευρήματα των μελετών που αξιολογήθηκαν είναι:

  • Τα συμπληρώματα γλουταμίνης φαίνεται να αυξάνουν τη σύνθεση γλυκογόνου μυών και να μειώνουν τη συσσώρευση αμμωνίας που προκαλείται από την άσκηση, ειδικά όταν χορηγείται για μακροπρόθεσμες περιόδους (περισσότερες από 5 συνεχόμενες ημέρες). Ωστόσο, όσον αφορά τη σύνθεση γλυκογόνου, απαιτείται περισσότερη έρευνα για να καθοριστεί μεγαλύτερη επίδραση της γλουταμίνης σε σύγκριση με τα συμπληρώματα που περιέχουν υδατάνθρακες.
  • Τα συμπληρώματα γλουταμίνης φαίνεται να μετριάζουν τους δείκτες της μυϊκής βλάβης, όπως τα επίπεδα στο αίμα της CK και της LDH.
  • Αυτές οι προαναφερθείσες ιδιότητες της γλουταμίνης είναι ιδιαίτερα ενδιαφέρουσες για τους αθλητές που ασκούν εξαντλητικές και παρατεταμένες ασκήσεις.
  • Παρά τη βελτίωση ορισμένων δεικτών κόπωσης, τα συμπληρώματα γλουταμίνης φαίνεται να έχουν περιορισμένες επιπτώσεις στη σωματική απόδοση.
  • Συμπληρώματα που περιέχουν γλουταμίνη και σχετίζονται με διάφορα άλλα θρεπτικά συστατικά φαίνεται να παρουσιάζουν εργογόνες επιδράσεις. Παρ ‘όλα αυτά, δεν είναι δυνατόν να αποδοθούν αυτές οι ιδιότητες μόνο σε γλουταμίνη.

Παρ ‘όλα αυτά, είναι σημαντικό να τονίσουμε ότι απαιτείται περισσότερη έρευνα για την υποστήριξη της καταπολέμησης της κόπωσης μετά από άσκηση για τα  συμπληρώματα γλουταμίνης».

11. Βιβλιογραφία

  1. Vinicius Cruzat, Marcelo Macedo Rogero, Kevin Noel Keane, Rui Curi, and Philip Newsholme, Glutamine: Metabolism and Immune Function, Supplementation and Clinical Translation, Nutrients. 2018 Nov; 10(11): 1564, doi: 10.3390/nu10111564.
  2. Grohmann U., Mondanelli G., Belladonna M.L., Orabona C., Pallotta M.T., Iacono A., Puccetti P., Volpi C. Amino-acid sensing and degrading pathways in immune regulation. Cytokine Growth Factor Rev. 2017;35:37–45. doi: 10.1016/j.cytogfr. 2017.05.004.
  3. Curi R., Lagranha C.J., Doi S.Q., Sellitti D.F., Procopio J., Pithon-Curi T.C., Corless M., Newsholme P. Molecular mechanisms of glutamine action. J. Cell. Physiol. 2005;204:392–401. doi: 10.1002/jcp.20339.
  4. Curi R., Newsholme P., Marzuca-Nassr G.N., Takahashi H.K., Hirabara S.M., Cruzat V., Krause M., de Bittencourt P.I.H., Jr. Regulatory principles in metabolism-then and now. Biochem. J. 2016;473:1845–1857. doi: 10.1042/BCJ20160103.
  5. Cruzat V.F., Pantaleao L.C., Donato J., Jr., de Bittencourt P.I.H., Jr., Tirapegui J. Oral supplementations with free and dipeptide forms of l-glutamine in endotoxemic mice: Effects on muscle glutamine-glutathione axis and heat shock proteins. J. Nutr. Biochem. 2014;25:345–352. doi: 10.1016/j.jnutbio.2013.11.009.
  6. Newsholme P. Why is l-glutamine metabolism important to cells of the immune system in health, postinjury, surgery or infection? J. Nutr. 2001;131:2514S–2523S. doi: 10.1093/jn/131.9.2515S.
  7. Cruzat V.F., Krause M., Newsholme P. Amino acid supplementation and impact on immune function in the context of exercise. J. Int. Soc. Sports Nutr. 2014;11:61. doi: 10.1186/s12970-014-0061-8.
  8. Ardawi M.S.M., Newsholme E.A. Maximum activities of some enzymes of glycolysis, the tricarboxylic acid cycle and ketone-body and glutamine utilization pathways in lymphocytes of the rat. Biochem. J. 1982;208:743–748. doi: 10.1042/bj2080743.
  9. Flaring U.B., Rooyackers O.E., Wernerman J., Hammarqvist F. Glutamine attenuates post-traumatic glutathione depletion in human muscle. Clin. Sci. 2003;104:275–282. doi: 10.1042/cs1040275.
  10. Roth E. Nonnutritive effects of glutamine. J. Nutr. 2008;138:2025S–2031S. doi: 10.1093/jn/138.10.2025S.
  11. Rodas P.C., Rooyackers O., Hebert C., Norberg A., Wernerman J. Glutamine and glutathione at icu admission in relation to outcome. Clin. Sci. 2012;122:591–597. doi: 10.1042/CS20110520.
  12. Newsholme E.A., Parry-Billings M. Properties of glutamine release from muscle and its importance for the immune system. J. Parenter. Enter. Nutr. 1990;14:63S–67S. doi: 10.1177/014860719001400406.
  13. Wernerman J. Clinical use of glutamine supplementation. J. Nutr. 2008;138:2040S–2044S. doi: 10.1093/jn/138.10.2040S.
  14. Berg A., Norberg A., Martling C.R., Gamrin L., Rooyackers O., Wernerman J. Glutamine kinetics during intravenous glutamine supplementation in icu patients on continuous renal replacement therapy. Intensive Care Med. 2007;33:660–666. doi: 10.1007/s00134-007-0547-9.
  15. Labow B.I., Souba W.W., Abcouwer S.F. Mechanisms governing the expression of the enzymes of glutamine metabolism—Glutaminase and glutamine synthetase. J. Nutr. 2001;131:2467S–2486S. doi: 10.1093/jn/131.9.2467S.
  16. Cruzat V.F., Newsholme P. Glutamine. CRC Press; Boca Raton, FL, USA: 2017. An introduction to glutamine metabolism; pp. 1–18.
  17. Cooney G., Curi R., Mitchelson A., Newsholme P., Simpson M., Newsholme E.A. Activities of some key enzymes of carbohydrate, ketone-body, adenosine and glutamine-metabolism in liver, and brown and white adipose tissues of the rat. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1986;138:687–692. doi: 10.1016/S0006-291X(86)80551-4.
  18. Tan H.W.S., Sim A.Y.L., Long Y.C. Glutamine metabolism regulates autophagy-dependent mtorc1 reactivation during amino acid starvation. Nat. Commun. 2017;8:338. doi: 10.1038/s41467-017-00369-y.
  19. Ardawi M.S. Glutamine metabolism in the lungs of glucocorticoid-treated rats. Clin. Sci. 1991;81:37–42. doi: 10.1042/cs0810603.
  20. Parry-Billings M., Dimitriadis G.D., Leighton B., Bond J., Bevan S.J., Opara E., Newsholme E.A. Effects of hyperthyroidism and hypothyroidism on glutamine metabolism by skeletal muscle of the rat. Biochem. J. 1990;272:319–322. doi: 10.1042/bj2720319.
  21. Parry-Billings M., Dimitriadis G., Leighton B., Dunger D., Newsholme E. The effects of growth hormone administration in vivo on skeletal muscle glutamine metabolism of the rat. Horm. Metab. Res. 1993;25:292–293. doi: 10.1055/s-2007-1002101.
  22. Cruzat V.F., Keane K.N., Scheinpflug A.L., Cordeiro R., Soares M.J., Newsholme P. Alanyl-glutamine improves pancreatic beta-cell function following ex vivo inflammatory challenge. J. Endocrinol. 2015;224:261–271. doi: 10.1530/JOE-14-0677.
  23. Krebs H.A. Metabolism of amino-acids: The synthesis of glutamine from glutamic acid and ammonia, and the enzymic hydrolysis of glutamine in animal tissues. Biochem. J. 1935;29:1951–1969. doi: 10.1042/bj0291951.
  24. Neu J., Shenoy V., Chakrabarti R. Glutamine nutrition and metabolism: Where do we go from here? FASEB J. 1996;10:829–837. doi: 10.1096/fasebj.10.8.8666159.
  25. Holecek M. Branched-chain amino acids in health and disease: Metabolism, alterations in blood plasma, and as supplements. Nutr. Metab. 2018;15:33. doi: 10.1186/s12986-018-0271-1.
  26. Altman B.J., Stine Z.E., Dang C.V. From krebs to clinic: Glutamine metabolism to cancer therapy. Nat. Rev. Cancer. 2016;16:619–634. doi: 10.1038/nrc.2016.71.
  27. Kao C., Hsu J., Bandi V., Jahoor F. Alterations in glutamine metabolism and its conversion to citrulline in sepsis. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2013;304:E1359–E1364. doi: 10.1152/ajpendo.00628.2012.
  28. Rogero M.M., Borges M.C., Pires I.S.D., Borelli P., Tirapegui J. Ffect of glutamine supplementation and in vivo infection with mycobacterium bovis (bacillus calmette-guerin) in the function of peritoneal macrophages in early weaned mice. Ann. Nutr. Metab. 2007;51:173–174.
  29. 28. Karinch A.M., Pan M., Lin C.M., Strange R., Souba W.W. Glutamine metabolism in sepsis and infection. J. Nutr. 2001;131:2531S–2550S. doi: 10.1093/jn/ 131.9.2535S.
  30. Leite J.S., Raizel R., Hypolito T.M., Rosa T.D., Cruzat V.F., Tirapegui J. l-glutamine and l-alanine supplementation increase glutamine-glutathione axis and muscle hsp-27 in rats trained using a progressive high-intensity resistance exercise. Appl. Physiol. Nutr. Metab. 2016;41:842–849. doi: 10.1139/apnm-2016-0049.
  31. Cruzat V.F., Rogero M.M., Tirapegui J. Effects of supplementation with free glutamine and the dipeptide alanyl-glutamine on parameters of muscle damage and inflammation in rats submitted to prolonged exercise. Cell Biochem. Funct. 2010;28:24–30. doi: 10.1002/cbf.1611.
  32. Curi R., Lagranha C.J., Doi S.Q., Sellitti D.F., Procopio J., Pithon-Curi T.C. Glutamine-dependent changes in gene expression and protein activity. Cell Biochem. Funct. 2005;23:77–84. doi: 10.1002/cbf.1165.
  33. Djoko K.Y., Phan M.D., Peters K.M., Walker M.J., Schembri M.A., McEwan A.G. Interplay between tolerance mechanisms to copper and acid stress in Escherichia coli. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 2017;114:6818–6823. doi: 10.1073/pnas.162023 2114.
  34. Wernerman J. Feeding the gut: How, when and with what—The metabolic issue. Curr. Opin. Crit. Care. 2014;20:196–201. doi: 10.1097/MCC.0000000000000066.
  35. Beutheu S., Ouelaa W., Guerin C., Belmonte L., Aziz M., Tennoune N., Bole-Feysot C., Galas L., Dechelotte P., Coeffier M. Glutamine supplementation, but not combined glutamine and arginine supplementation, improves gut barrier function during chemotherapy-induced intestinal mucositis in rats. Clin. Nutr. 2014;33:694–701. doi: 10.1016/j.clnu.2013.09.003.
  36. 35. Souba W.W., Smith R.J., Wilmore D.W. Glutamine metabolism by the intestinal tract. J. Parenter. Enter. Nutr. 1985;9:608–617. doi: 10.1177/014860718500900 5608.
  37. Holecek M. Side effects of long-term glutamine supplementation. J. Parenter. Enter. Nutr. 2013;37:607–616. doi: 10.1177/0148607112460682.
  38. Kim M.H., Kim H. The roles of glutamine in the intestine and its implication in intestinal diseases. Int. J. Mol. Sci. 2017;18:1051. doi: 10.3390/ijms18051051.
  39. Souba W.W., Herskowitz K., Salloum R.M., Chen M.K., Austgen T.R. Gut glutamine metabolism. J. Parenter. Enter. Nutr. 1990;14:45S–50S. doi: 10.1177/014860719001400403.
  40. Cruzat V.F., Bittencourt A., Scomazzon S.P., Leite J.S., de Bittencourt P.I.H., Tirapegui J. Oral free and dipeptide forms of glutamine supplementation attenuate oxidative stress and inflammation induced by endotoxemia. Nutrition. 2014;30:602–611. doi: 10.1016/j.nut.2013.10.019.
  41. Aosasa S., Wells-Byrum D., Alexander J.W., Ogle C.K. Influence of glutamine-supplemented caco-2 cells on cytokine production of mononuclear cells. J. Parenter. Enter. Nutr. 2003;27:333–339. doi: 10.1177/0148607103027005333.
  42. Coeffier M., Claeyssens S., Hecketsweiler B., Lavoinne A., Ducrotte P., Dechelotte P. Enteral glutamine stimulates protein synthesis and decreases ubiquitin mRNA level in human gut mucosa. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2003;285:G266–G273. doi: 10.1152/ajpgi.00385.2002.
  43. Jobin C., Hellerbrand C., Licato L.L., Brenner D.A., Sartor R.B. Mediation by nf-kappa b of cytokine induced expression of intercellular adhesion molecule 1 (icam-1) in an intestinal epithelial cell line, a process blocked by proteasome inhibitors. Gut. 1998;42:779–787. doi: 10.1136/gut.42.6.779.
  44. Coeffier M., Miralles-Barrachina O., Le Pessot F., Lalaude O., Daveau M., Lavoinne A., Lerebours E., Dechelotte P. Influence of glutamine on cytokine production by human gut in vitro. Cytokine. 2001;13:148–154. doi: 10.1006/cyto.2000.0813.
  45. Tirapegui J., Cruzat V. Glutamine and skeletal muscle. In: Rajendram R., Preedy V.R., Patel V.B., editors. Glutamine in Clinical Nutrition. Springer; New York, NY, USA: 2015. pp. 499–511.
  46. Cruzat V.F., Tirapegui J. Effects of oral supplementation with glutamine and alanyl-glutamine on glutamine, glutamate, and glutathione status in trained rats and subjected to long-duration exercise. Nutrition. 2009;25:428–435. doi: 10.1016/j.nut.2008.09.014.
  47. Walsh N.P., Blannin A.K., Robson P.J., Gleeson M. Glutamine, exercise and immune function. Links and possible mechanisms. Sports Med. 1998;26:177–191. doi: 10.2165/00007256-199826030-00004.
  48. Rowbottom D.G., Keast D., Morton A.R. The emerging role of glutamine as an indicator of exercise stress and overtraining. Sports Med. 1996;21:80–97. doi: 10.2165/00007256-199621020-00002.
  49. Curi R., Newsholme P., Procopio J., Lagranha C., Gorjao R., Pithon-Curi T.C. Glutamine, gene expression, and cell function. Front. Biosci. 2007;12:344–357. doi: 10.2741/2068.
  50. Rogero M.M., Tirapegui J., Pedrosa R.G., de Castro I.A., Pires I.S.D. Effect of alanyl-glutamine supplementation on plasma and tissue glutamine concentrations in rats submitted to exhaustive exercise. Nutrition. 2006;22:564–571. doi: 10.1016/j.nut.2005.11.002.
  51. Rogero M.M., Tirapegui J., Pedrosa R.G., Pires I.S.D., de Castro I.A. Plasma and tissue glutamine response to acute and chronic supplementation with l-glutamine and l-alanyl-l-glutamine in rats. Nutr. Res. 2004;24:261–270. doi: 10.1016/j.nutres. 2003.11.002.
  52. Wagenmakers A.J. Muscle amino acid metabolism at rest and during exercise: Role in human physiology and metabolism. Exerc. Sport Sci. Rev. 1998;26:287–314. doi: 10.1249/00003677-199800260-00013.
  53. Goldberg A.L., Chang T.W. Regulation and significance of amino acid metabolism in skeletal muscle. Fed. Proc. 1978;37:2301–2307.
  54. Petry E.R., Cruzat V.F., Heck T.G., Leite J.S., Homem de Bittencourt P.I.H., Tirapegui J. Alanyl-glutamine and glutamine plus alanine supplements improve skeletal redox status in trained rats: Involvement of heat shock protein pathways. Life Sci. 2014;94:130–136. doi: 10.1016/j.lfs.2013.11.009.
  55. Nieman D.C., Pedersen B.K. Exercise and immune function. Recent developments. Sports Med. 1999;27:73–80. doi: 10.2165/00007256-199927020-00001.
  56. Anderson P.M., Broderius M.A., Fong K.C., Tsui K.N., Chew S.F., Ip Y.K. Glutamine synthetase expression in liver, muscle, stomach and intestine of bostrichthys sinensis in response to exposure to a high exogenous ammonia concentration. J. Exp. Biol. 2002;205:2053–2065.
  57. Austgen T.R., Chakrabarti R., Chen M.K., Souba W.W. Adaptive regulation in skeletal muscle glutamine metabolism in endotoxin-treated rats. J. Trauma. 1992;32:600–607. doi: 10.1097/00005373-199205000-00011.
  58. Labow B.I., Souba W.W., Abcouwer S.F. Glutamine synthetase expression in muscle is regulated by transcriptional and posttranscriptional mechanisms. Am. J. Physiol. 1999;276:E1136–E1145. doi: 10.1152/ajpendo.1999.276.6.E1136.
  59. Xia Y., Wen H.Y., Young M.E., Guthrie P.H., Taegtmeyer H., Kellems R.E. Mammalian target of rapamycin and protein kinase a signaling mediate the cardiac transcriptional response to glutamine. J. Biolog. Chem. 2003;278:13143–13150. doi: 10.1074/jbc.M208500200.
  60. Galley H.F. Oxidative stress and mitochondrial dysfunction in sepsis. Br. J. Anaesth. 2011;107:57–64. doi: 10.1093/bja/aer093.
  61. Bode B.P. Recent molecular advances in mammalian glutamine transport. J. Nutr. 2001;131:2475S–2486S. doi: 10.1093/jn/131.9.2475S.
  62. Haussinger D., Schliess F. Glutamine metabolism and signaling in the liver. Front. Biosci. 2007;12:371–391. doi: 10.2741/2070.
  63. McGivan J.D., Bradford N.M. Characteristics of the activation of glutaminase by ammonia in sonicated rat liver mitochondria. Biochim. Biophys. Acta. 1983;759:296–302. doi: 10.1016/0304-4165(83)90327-6.
  64. Hoek J.B., Charles R., De Haan E.J., Tager J.M. Glutamate oxidation in rat-liver homogenate. Biochim. Biophys. Acta. 1969;172:407–416. doi: 10.1016/0005-2728(69)90137-6.
  65. Halestrap A.P. The regulation of the matrix volume of mammalian mitochondria in vivo and in vitro and its role in the control of mitochondrial metabolism. Biochim. Biophys. Acta. 1989;973:355–382. doi: 10.1016/S0005-2728(89)80378-0.
  66. Brosnan J.T., Brosnan M.E. Hepatic glutaminase—A special role in urea synthesis? Nutrition. 2002;18:455–457. doi: 10.1016/S0899-9007(02)00776-1.
  67. Meijer A.J., Verhoeven A.J. Regulation of hepatic glutamine metabolism. Biochem. Soc. Trans. 1986;14:1001–1004. doi: 10.1042/bst0141001.
  68. Watford M., Smith E.M. Distribution of hepatic glutaminase activity and mRNA in perivenous and periportal rat hepatocytes. Biochem. J. 1990;267:265–267. doi: 10.1042/bj2670265.
  69. Moorman A.F., de Boer P.A., Watford M., Dingemanse M.A., Lamers W.H. Hepatic glutaminase mRNA is confined to part of the urea cycle domain in the adult rodent liver lobule. FEBS Lett. 1994;356:76–80. doi: 10.1016/0014-5793(94)01230-X.
  70. Gebhardt R., Mecke D. Heterogeneous distribution of glutamine synthetase among rat liver parenchymal cells in situ and in primary culture. EMBO J. 1983;2:567–570. doi: 10.1002/j.1460-2075.1983.tb01464.x.
  71. Häussinger D., Soboll S., Meijer A.J., Gerok W., Tager J.M., Sies H. Role of plasma membrane transport in hepatic glutamine metabolism. Eur. J. Biochem. 1985;152:597–603. doi: 10.1111/j.1432-1033.1985.tb09237.x.
  72. Lenzen C., Soboll S., Sies H., Haussinger D. Ph control of hepatic glutamine degradation. Role of transport. Eur. J. Biochem. 1987;166:483–488. doi: 10.1111/j.1432-1033.1987.tb13541.x.
  73. Häussinger D., Hallbrucker C., Saha N., Lang F., Gerok W. Cell volume and bile acid excretion. Biochem. J. 1992;288:681–689. doi: 10.1042/bj2880681.
  74. Haussinger D., Lang F. Cell volume in the regulation of hepatic function: A mechanism for metabolic control. Biochim. Biophys. Acta. 1991;1071:331–350. doi: 10.1016/0304-4157(91)90001-D.
  75. Gustafson L.A., Jumelle-Laclau M.N., van Woerkom G.M., van Kuilenburg A.B.P., Meijer A.J. Cell swelling and glycogen metabolism in hepatocytes from fasted rats. Biochim. Biophys. Acta. 1997;1318:184–190. doi: 10.1016/S0005-2728(96)00128-4.
  76. Baquet A., Gaussin V., Bollen M., Stalmans W., Hue L. Mechanism of activation of liver acetyl-coa carboxylase by cell swelling. Eur. J. Biochem. 1993;217:1083–1089. doi: 10.1111/j.1432-1033.1993.tb18340.x.
  77. Vom Dahl S., Dombrowski F., Schmitt M., Schliess F., Pfeifer U., Häussinger D. Cell hydration controls autophagosome formation in rat liver in a microtubule-dependent way downstream from p38mapk activation. Biochem. J. 2001;354:31–36. doi: 10.1042/bj3540031.
  78. Vom Dahl S., Haussinger D. Nutritional state and the swelling-induced inhibition of proteolysis in perfused rat liver. J. Nutr. 1996;126:395–402. doi: 10.1093/jn/126.2.395.
  79. Häussinger D., Kubitz R., Reinehr R., Bode J.G., Schliess F. Molecular aspects of medicine: From experimental to clinical hepatology. Mol. Asp. Med. 2004;25:221–360. doi: 10.1016/j.mam.2004.02.001.
  80. Jansen L.T., Adams J., Johnson E.C., Kavouras S.A. Effects of cellular dehydration on glucose regulation in healthy males—A pilot study. FASEB J. 2017;31:1014-2.
  81. Friedman S.L. Molecular regulation of hepatic fibrosis, an integrated cellular response to tissue injury. J. Biol. Chem. 2000;275:2247–2250. doi: 10.1074/jbc.275.4.2247.
  82. Ghazwani M., Zhang Y., Gao X., Fan J., Li J., Li S. Anti-fibrotic effect of thymoquinone on hepatic stellate cells. Phytomedicine. 2014;21:254–260. doi: 10.1016/j.phymed.2013.09.014.
  83. Li J., Ghazwani M., Liu K., Huang Y., Chang N., Fan J., He F., Li L., Bu S., Xie W., et al. Regulation of hepatic stellate cell proliferation and activation by glutamine metabolism. PLoS ONE. 2017;12:e0182679. doi: 10.1371/journal.pone.0182679.
  84. Lin Z., Cai F., Lin N., Ye J., Zheng Q., Ding G. Effects of glutamine on oxidative stress and nuclear factor-κb expression in the livers of rats with nonalcoholic fatty liver disease. Exp. Ther. Med. 2014;7:365–370. doi: 10.3892/etm.2013.1434.
  85. Sellmann C., Baumann A., Brandt A., Jin C.J., Nier A., Bergheim I. Oral supplementation of glutamine attenuates the progression of nonalcoholic steatohepatitis in c57bl/6j mice. J. Nutr. 2017;147:2041–2049. doi: 10.3945/jn.117.253815.
  86. Magalhaes C.R., Malafaia O., Torres O.J., Moreira L.B., Tefil S.C., Pinherio Mda R., Harada B.A. Liver regeneration with l-glutamine supplemented diet: Experimental study in rats. Rev. Col. Bras. Cir. 2014;41:117–121. doi: 10.1590/S0100-69912014000200008.
  87. Helling G., Wahlin S., Smedberg M., Pettersson L., Tjäder I., Norberg Å., Rooyackers O., Wernerman J. Plasma glutamine concentrations in liver failure. PLoS ONE. 2016;11:e0150440. doi: 10.1371/journal.pone.0150440.
  88. Eagle H., Oyama V.I., Levy M., Horton C.L., Fleischman R. Growth response of mammalian cells in tissue culture to l-glutamine and l-glutamic acid. J. Biol. Chem. 1956;218:607–616.
  89. Newsholme P., Curi R., Gordon S., Newsholme E.A. Metabolism of glucose, glutamine, long-chain fatty-acids and ketone-bodies by murine macrophages. Biochem. J. 1986;239:121–125. doi: 10.1042/bj2390121.
  90. Newsholme E.A., Newsholme P., Curi R. The role of the citric acid cycle in cells of the immune system and its importance in sepsis, trauma and burns. Biochem. Soc. Symp. 1987;54:145–162.
  91. Curi R., Newsholme P., Newsholme E.A. Intracellular-distribution of some enzymes of the glutamine utilization pathway in rat lymphocytes. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1986;138:318–322. doi: 10.1016/0006-291X(86)90282-2.
  92. Curi T.C.P., de Melo M.P., de Azevedo R.B., Curi R. Glutamine utilisation by rat neutrophils. Biochem. Soc. Trans. 1997;25:249S. doi: 10.1042/bst025249s.
  93. Curi T.C.P., DeMelo M.P., DeAzevedo R.B., Zorn T.M.T., Curi R. Glutamine utilization by rat neutrophils: Presence of phosphate-dependent glutaminase. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 1997;273:C1124–C1129. doi: 10.1152/ajpcell.1997.273.4. C1124.
  94. Oudemans-van Straaten H.M., Bosman R.J., Treskes M., van der Spoel H.J., Zandstra D.F. Plasma glutamine depletion and patient outcome in acute icu admissions. Intensiv. Care Med. 2001;27:84–90. doi: 10.1007/s001340000703.
  95. Leite J.S.M., Cruzat V.F., Krause M., Homem de Bittencourt P.I. Physiological regulation of the heat shock response by glutamine: Implications for chronic low-grade inflammatory diseases in age-related conditions. Nutrire. 2016;41:17. doi: 10.1186/s41110-016-0021-y.
  96. Roth E., Oehler R., Manhart N., Exner R., Wessner B., Strasser E., Spittler A. Regulative potential of glutamine—Relation to glutathione metabolism. Nutrition. 2002;18:217–221. doi: 10.1016/S0899-9007(01)00797-3.
  97. Hiscock N., Petersen E.W., Krzywkowski K., Boza J., Halkjaer-Kristensen J., Pedersen B.K. Glutamine supplementation further enhances exercise-induced plasma il-6. J. Appl. Physiol. 2003;95:145–148. doi: 10.1152/japplphysiol.00471. 2002.
  98. Mills E.L., Kelly B., O’Neill L.A.J. Mitochondria are the powerhouses of immunity. Nat. Immunol. 2017;18:488–498. doi: 10.1038/ni.3704.
  99. Pithon-Curi T.C., De Melo M.P., Curi R. Glucose and glutamine utilization by rat lymphocytes, monocytes and neutrophils in culture: A comparative study. Cell Biochem. Funct. 2004;22:321–326. doi: 10.1002/cbf.1109.
  100. Pithon-Curi T.C., Trezena A.G., Tavares-Lima W., Curi R. Evidence that glutamine is involved in neutrophil function. Cell Biochem. Funct. 2002;20:81–86. doi: 10.1002/cbf.954.
  101. Branzk N., Lubojemska A., Hardison S.E., Wang Q., Gutierrez M.G., Brown G.D., Papayannopoulos V. Neutrophils sense microbe size and selectively release neutrophil extracellular traps in response to large pathogens. Nat. Immunol. 2014;15:1017–1025. doi: 10.1038/ni.2987.
  102. Pithon-Curi T.C., Levada A.C., Lopes L.R., Doi S.Q., Curi R. Glutamine plays a role in superoxide production and the expression of p47(phox), p22(phox) and gp91(phox) in rat neutrophils. Clin. Sci. 2002;103:403–408. doi: 10.1042/cs1030403.
  103. Garcia C., Pithon-Curi T.C., de Lourdes Firmano M., Pires de Melo M., Newsholme P., Curi R. Effects of adrenaline on glucose and glutamine metabolism and superoxide production by rat neutrophils. Clin. Sci. 1999;96:549–555. doi: 10.1042/cs0960549.
  104. Newsholme P., Costa Rosa L.F., Newsholme E.A., Curi R. The importance of fuel metabolism to macrophage function. Cell Biochem. Funct. 1996;14:1–10. doi: 10.1002/cbf.644.
  105. Peres C.M., Procopio J., Costa M., Curi R. Thioglycolate-elicited rat macrophages exhibit alterations in incorporation and oxidation of fatty acids. Lipids. 1999;34:1193–1197. doi: 10.1007/s11745-999-0471-8.
  106. Costa Rosa L.F., Safi D.A., Curi R. Effect of thioglycollate and bcg stimuli on glucose and glutamine metabolism in rat macrophages. J. Leukoc. Biol. 1994;56:10–14.
  107. Nagy C., Haschemi A. Time and demand are two critical dimensions of immunometabolism: The process of macrophage activation and the pentose phosphate pathway. Front. Immunol. 2015;6:164. doi: 10.3389/fimmu.2015.00 164.
  108. Langston P.K., Shibata M., Horng T. Metabolism supports macrophage activation. Front. Immunol. 2017;8:61. doi: 10.3389/fimmu.2017.00061.
  109. Vergadi E., Ieronymaki E., Lyroni K., Vaporidi K., Tsatsanis C. Akt signaling pathway in macrophage activation and m1/m2 polarization. J. Immunol. 2017;198:1006–1014. doi: 10.4049/jimmunol.1601515.
  110. Martinez F.O., Sica A., Mantovani A., Locati M. Macrophage activation and polarization. Front. Biosci. 2008;13:453–461. doi: 10.2741/2692.
  111. Gordon S., Taylor P.R. Monocyte and macrophage heterogeneity. Nat. Rev. Immunol. 2005;5:953–964. doi: 10.1038/nri1733.
  112. Gordon S., Martinez F.O. Alternative activation of macrophages: Mechanism and functions. Immunity. 2010;32:593–604. doi: 10.1016/j.immuni.2010.05.007.
  113. Mosser D.M., Edwards J.P. Exploring the full spectrum of macrophage activation. Nat. Rev. Immunol. 2008;8:958–969. doi: 10.1038/nri2448.
  114. O’Neill L.A., Pearce E.J. Immunometabolism governs dendritic cell and macrophage function. J. Exp. Med. 2016;213:15–23. doi: 10.1084/jem.20151570.
  115. Namgaladze D., Brune B. Fatty acid oxidation is dispensable for human macrophage il-4-induced polarization. Biochim. Biophys. Acta. 2014;1841:1329–1335. doi: 10.1016/j.bbalip.2014.06.007.
  116. O’Neill L.A. A broken krebs cycle in macrophages. Immunity. 2015;42:393–394. doi: 10.1016/j.immuni.2015.02.017.
  117. Warburg O., Wind F., Negelein E. The metabolism of tumors in the body. J. Gen. Physiol. 1927;8:519–530. doi: 10.1085/jgp.8.6.519.
  118. Palsson-McDermott E.M., Curtis A.M., Goel G., Lauterbach M.A., Sheedy F.J., Gleeson L.E., van den Bosch M.W., Quinn S.R., Domingo-Fernandez R., Johnston D.G., et al. Pyruvate kinase M2 regulates hif-1alpha activity and il-1beta induction and is a critical determinant of the warburg effect in lps-activated macrophages. Cell Metab. 2015;21:65–80. doi: 10.1016/j.cmet.2014.12.005.
  119. Oren R., Farnham A.E., Saito K., Milofsky E., Karnovsky M.L. Metabolic patterns in three types of phagocytizing cells. J. Cell Biol. 1963;17:487–501. doi: 10.1083/jcb.17.3.487.
  120. Tannahill G.M., Curtis A.M., Adamik J., Palsson-McDermott E.M., McGettrick A.F., Goel G., Frezza C., Bernard N.J., Kelly B., Foley N.H., et al. Succinate is an inflammatory signal that induces il-1β through hif-1α Nature. 2013;496:238–242. doi: 10.1038/nature11986.
  121. Jha A.K., Huang S.C., Sergushichev A., Lampropoulou V., Ivanova Y., Loginicheva E., Chmielewski K., Stewart K.M., Ashall J., Everts B., et al. Network integration of parallel metabolic and transcriptional data reveals metabolic modules that regulate macrophage polarization. Immunity. 2015;42:419–430. doi: 10.1016/j.immuni.2015.02.005.
  122. Davies L.C., Rice C.M., Palmieri E.M., Taylor P.R., Kuhns D.B., McVicar D.W. Peritoneal tissue-resident macrophages are metabolically poised to engage microbes using tissue-niche fuels. Nat. Commun. 2017;8:2074. doi: 10.1038/s41467-017-02092-0.
  123. Liu P.S., Wang H., Li X., Chao T., Teav T., Christen S., Di Conza G., Cheng W.C., Chou C.H., Vavakova M., et al. Alpha-ketoglutarate orchestrates macrophage activation through metabolic and epigenetic reprogramming. Nat. Immunol. 2017;18:985–994.
  124. Nelson V.L., Nguyen H.C.B., Garcia-Canaveras J.C., Briggs E.R., Ho W.Y., DiSpirito J.R., Marinis J.M., Hill D.A., Lazar M.A. Ppargamma is a nexus controlling alternative activation of macrophages via glutamine metabolism. Gen. Dev. 2018;32:1035–1044. doi: 10.1101/gad.312355.118.
  125. Greiner E.F., Guppy M., Brand K. Glucose is essential for proliferation and the glycolytic enzyme induction that provokes a transition to glycolytic energy production. J. Biol. Chem. 1994;269:31484–31490.
  126. Newsholme E.A., Crabtree B., Ardawi M.S. Glutamine metabolism in lymphocytes: Its biochemical, physiological and clinical importance. Q. J. Exp. Physiol. 1985;70:473–489. doi: 10.1113/expphysiol.1985.sp002935.
  127. Curi R., Newsholme P., Newsholme E.A. Metabolism of pyruvate by isolated rat mesenteric lymphocytes, lymphocyte mitochondria and isolated mouse macrophages. Biochem. J. 1988;250:383–388. doi: 10.1042/bj2500383.
  128. Maciolek J.A., Pasternak J.A., Wilson H.L. Metabolism of activated t lymphocytes. Curr. Opin. Immunol. 2014;27:60–74. doi: 10.1016/j.coi.2014. 01.006.
  129. Tripmacher R., Gaber T., Dziurla R., Haupl T., Erekul K., Grutzkau A., Tschirschmann M., Scheffold A., Radbruch A., Burmester G.R., et al. Human cd4(+) T cells maintain specific functions even under conditions of extremely restricted ATP production. Eur. J. Immunol. 2008;38:1631–1642. doi: 10.1002/eji.2007 38047.
  130. Wieman H.L., Wofford J.A., Rathmell J.C. Cytokine stimulation promotes glucose uptake via phosphatidylinositol-3 kinase/akt regulation of glut1 activity and trafficking. Mol. Biol. Cell. 2007;18:1437–1446. doi: 10.1091/mbc.e06-07-0593.
  131. Delgoffe G.M., Kole T.P., Zheng Y., Zarek P.E., Matthews K.L., Xiao B., Worley P.F., Kozma S.C., Powell J.D. The mtor kinase differentially regulates effector and regulatory T cell lineage commitment. Immunity. 2009;30:832–844. doi: 10.1016/j.immuni.2009.04.014.
  132. Lee K., Gudapati P., Dragovic S., Spencer C., Joyce S., Killeen N., Magnuson M.A., Boothby M. Mammalian target of rapamycin protein complex 2 regulates differentiation of th1 and th2 cell subsets via distinct signaling pathways. Immunity. 2010;32:743–753. doi: 10.1016/j.immuni.2010.06.002.
  133. Michalek R.D., Gerriets V.A., Jacobs S.R., Macintyre A.N., MacIver N.J., Mason E.F., Sullivan S.A., Nichols A.G., Rathmell J.C. Cutting edge: Distinct glycolytic and lipid oxidative metabolic programs are essential for effector and regulatory cd4+ T cell subsets. J. Immunol. 2011;186:3299–3303. doi: 10.4049/jimmunol.1003613.
  134. Hardie D.G., Hawley S.A., Scott J.W. Amp-activated protein kinas—Development of the energy sensor concept. J. Physiol. 2006;574:7–15. doi: 10.1113/jphysiol.2006.108944.
  135. Crawford J., Cohen H.J. The essential role of l-glutamine in lymphocyte differentiation in vitro. J. Cell. Physiol. 1985;124:275–282. doi: 10.1002/jcp.10412 40216.
  136. Matarese G., Colamatteo A., De Rosa V. Metabolic fuelling of proper t cell functions. Immunol. Lett. 2014;161:174–178. doi: 10.1016/j.imlet.2013.12.012.
  137. Chang C.H., Curtis J.D., Maggi L.B., Jr., Faubert B., Villarino A.V., O’Sullivan D., Huang S.C., van der Windt G.J., Blagih J., Qiu J., et al. Posttranscriptional control of t cell effector function by aerobic glycolysis. Cell. 2013;153:1239–1251. doi: 10.1016/j.cell.2013.05.016.
  138. Zheng Y., Delgoffe G.M., Meyer C.F., Chan W., Powell J.D. Anergic T cells are metabolically anergic. J. Immunol. 2009;183:6095–6101. doi: 10.4049/jimmunol.0803510.
  139. Buck M.D., O’Sullivan D., Klein Geltink R.I., Curtis J.D., Chang C.H., Sanin D.E., Qiu J., Kretz O., Braas D., van der Windt G.J., et al. Mitochondrial dynamics controls T cell fate through metabolic programming. Cell. 2016;166:63–76. doi: 10.1016/ j.cell.2016.05.035.
  140. Corcoran S.E., O’Neill L.A. Hif1alpha and metabolic reprogramming in inflammation. J. Clin. Investig. 2016;126:3699–3707. doi: 10.1172/JCI84431.
  141. Araujo L., Khim P., Mkhikian H., Mortales C.L., Demetriou M. Glycolysis and glutaminolysis cooperatively control T cell function by limiting metabolite supply to n-glycosylation. eLife. 2017;6:e21330. doi: 10.7554/eLife.21330.
  142. Hesterberg R.S., Cleveland J.L., Epling-Burnette P.K. Role of polyamines in immune cell functions. Med. Sci. 2018;6:22. doi: 10.3390/medsci6010022.
  143. Calder P.C., Yaqoob P. Glutamine and the immune system. Amino Acids. 1999;17:227–241. doi: 10.1007/BF01366922.
  144. Wilmore D.W., Shabert J.K. Role of glutamine in immunologic responses. Nutrition. 1998;14:618–626. doi: 10.1016/S0899-9007(98)00009-4.
  145. Lagranha C.J., Hirabara S.M., Curi R., Pithon-Curi T.C. Glutamine supplementation prevents exercise-induced neutrophil apoptosis and reduces p38 mapk and jnk phosphorylation and p53 and caspase 3 expression. Cell Biochem. Funct. 2007;25:563–569. doi: 10.1002/cbf.1421.
  146. Young V.R., Ajami A.M. Glutamine: The emperor or his clothes? J. Nutr. 2001;131:2447S–2486S. doi: 10.1093/jn/131.9.2449S.
  147. Meister A., Anderson M.E. Glutathione. Ann. Rev. Biochem. 1983;52:711–760. doi: 10.1146/annurev.bi.52.070183.003431.
  148. Gaucher C., Boudier A., Bonetti J., Clarot I., Leroy P., Parent M. Glutathione: Antioxidant properties dedicated to nanotechnologies. Antioxidants. 2018;7:62. doi: 10.3390/antiox7050062.
  149. Liu N., Ma X., Luo X., Zhang Y., He Y., Dai Z., Yang Y., Wu G., Wu Z. l-glutamine attenuates apoptosis in porcine enterocytes by regulating glutathione-related redox homeostasis. J. Nutr. 2018;148:526–534. doi: 10.1093/jn/nxx062.
  150. Da Silva Lima F., Rogero M.M., Ramos M.C., Borelli P., Fock R.A. Modulation of the nuclear factor-kappa b (nf-kappab) signalling pathway by glutamine in peritoneal macrophages of a murine model of protein malnutrition. Eur. J. Nutr. 2013;52:1343–1351. doi: 10.1007/s00394-012-0443-0.
  151. Smedberg M., Wernerman J. Is the glutamine story over? Crit. Care. 2016;20:361. doi: 10.1186/s13054-016-1531-y.
  152. Heck T.G., Scholer C.M., de Bittencourt P.I. Hsp70 expression: Does it a novel fatigue signalling factor from immune system to the brain? Cell Biochem. Funct. 2011;29:215–226. doi: 10.1002/cbf.1739.
  153. Singleton K.D., Wischmeyer P.E. Glutamine’s protection against sepsis and lung injury is dependent on heat shock protein 70 expression. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2007;292:R1839–R1845. doi: 10.1152/ajpregu.00755.2006.
  154. Jordan I., Balaguer M., Esteban M.E., Cambra F.J., Felipe A., Hernandez L., Alsina L., Molero M., Villaronga M., Esteban E. Glutamine effects on heat shock protein 70 and interleukines 6 and 10: Randomized trial of glutamine supplementation versus standard parenteral nutrition in critically ill children. Clin. Nutr. 2016;35:34–40. doi: 10.1016/j.clnu.2015.01.019.
  155. Kim G., Meriin A.B., Gabai V.L., Christians E., Benjamin I., Wilson A., Wolozin B., Sherman M.Y. The heat shock transcription factor hsf1 is downregulated in DNA damage-associated senescence, contributing to the maintenance of senescence phenotype. Aging Cell. 2012;11:617–627. doi: 10.1111/j.1474-9726.2012.00827.x.
  156. Gabai V.L., Meng L., Kim G., Mills T.A., Benjamin I.J., Sherman M.Y. Heat shock transcription factor hsf1 is involved in tumor progression via regulation of hypoxia-inducible factor 1 and RNA-binding protein HUR. Mol. Cell. Biol. 2012;32:929–940. doi: 10.1128/MCB.05921-11.
  157. Dokladny K., Zuhl M.N., Mandell M., Bhattacharya D., Schneider S., Deretic V., Moseley P.L. Regulatory coordination between two major intracellular homeostatic systems: Heat shock response and autophagy. J. Biolog. Chem. 2013;288:14959–14972. doi: 10.1074/jbc.M113.462408.
  158. Martinez M.R., Dias T.B., Natov P.S., Zachara N.E. Stress-induced o-glcnacylation: An adaptive process of injured cells. Biochem. Soc. Trans. 2017;45:237–249. doi: 10.1042/BST20160153.
  159. Lafontaine-Lacasse M., Dore G., Picard F. Hexosamines stimulate apoptosis by altering sirt1 action and levels in rodent pancreatic beta-cells. J. Endoc. 2011;208:41–49. doi: 10.1677/JOE-10-0243.
  160. Kazemi Z., Chang H., Haserodt S., McKen C., Zachara N.E. O-linked beta-n-acetylglucosamine (o-glcnac) regulates stress-induced heat shock protein expression in a gsk-3beta-dependent manner. J. Biol. Chem. 2010;285:39096–39107. doi: 10.1074/jbc.M110.131102.
  161. Hamiel C.R., Pinto S., Hau A., Wischmeyer P.E. Glutamine enhances heat shock protein 70 expression via increased hexosamine biosynthetic pathway activity. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2009;297:C1509–1519. doi: 10.1152/ajpcell.00240 .2009.
  162. Singleton K.D., Serkova N., Beckey V.E., Wischmeyer P.E. Glutamine attenuates lung injury and improves survival after sepsis: Role of enhanced heat shock protein expression. Crit. Care Med. 2005;33:1206–1213. doi: 10.1097/01.CCM.00001663 57.10996.8A.
  163. Raizel R., Leite J.S., Hypolito T.M., Coqueiro A.Y., Newsholme P., Cruzat V.F., Tirapegui J. Determination of the anti-inflammatory and cytoprotective effects of l-glutamine and l-alanine, or dipeptide, supplementation in rats submitted to resistance exercise. Br. J. Nutr. 2016;116:470–479. doi: 10.1017/S00071145160 01999.
  164. Smolka M.B., Zoppi C.C., Alves A.A., Silveira L.R., Marangoni S., Pereira-Da-Silva L., Novello J.C., Macedo D.V. Hsp72 as a complementary protection against oxidative stress induced by exercise in the soleus muscle of rats. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2000;279:R1539–R1545. doi: 10.1152/ajpregu.2000. 279.5.R1539.
  165. Gupta A., Cooper Z.A., Tulapurkar M.E., Potla R., Maity T., Hasday J.D., Singh I.S. Toll-like receptor agonists and febrile range hyperthermia synergize to induce heat shock protein 70 expression and extracellular release. J. Biolog. Chem. 2013;288:2756–2766. doi: 10.1074/jbc.M112.427336.
  166. Krause M., Keane K., Rodrigues-Krause J., Crognale D., Egan B., De Vito G., Murphy C., Newsholme P. Elevated levels of extracellular heat-shock protein 72 (ehsp72) are positively correlated with insulin resistance in vivo and cause pancreatic beta-cell dysfunction and death in vitro. Clin. Sci. 2014;126:739–752. doi: 10.1042/CS20130678.
  167. Lenders C.M., Liu S., Wilmore D.W., Sampson L., Dougherty L.W., Spiegelman D., Willett W.C. Evaluation of a novel food composition database that includes glutamine and other amino acids derived from gene sequencing data. Eur. J. Clin. Nutr. 2009;63:1433–1439. doi: 10.1038/ejcn.2009.110.
  168. Hermans G., Van den Berghe G. Clinical review: Intensive care unit acquired weakness. Crit. Care. 2015;19:274. doi: 10.1186/s13054-015-0993-7.
  169. Stehle P., Ellger B., Kojic D., Feuersenger A., Schneid C., Stover J., Scheiner D., Westphal M. Glutamine dipeptide-supplemented parenteral nutrition improves the clinical outcomes of critically ill patients: A systematic evaluation of randomised controlled trials. Clin. Nutr. ESPEN. 2017;17:75–85. doi: 10.1016/ j.clnesp.2016.09.007.
  170. Gunst J., Vanhorebeek I., Thiessen S.E., Van den Berghe G. Amino acid supplements in critically ill patients. Pharmacol. Res. 2018;130:127–131. doi: 10.1016/j.phrs.2017.12.007.
  171. Furst P., Alteheld B., Stehle P. Why should a single nutrient—Glutamine—Improve outcome? The remarkable story of glutamine dipeptides. Clin. Nutr. Suppl. 2004;1:3–15. doi: 10.1016/S1744-1161(04)00003-1.
  172. Grau T., Bonet A., Minambres E., Pineiro L., Irles J.A., Robles A., Acosta J., Herrero I., Palacios V., Lopez J., et al. The effect of l-alanyl-l-glutamine dipeptide supplemented total parenteral nutrition on infectious morbidity and insulin sensitivity in critically ill patients. Crit. Care Med. 2011;39:1263–1268. doi: 10.1097/CCM.0b013e31820eb774.
  173. Estivariz C.F., Griffith D.P., Luo M., Szeszycki E.E., Bazargan N., Dave N., Daignault N.M., Bergman G.F., McNally T., Battey C.H., et al. Efficacy of parenteral nutrition supplemented with glutamine dipeptide to decrease hospital infections in critically ill surgical patients. J. Parenter. Enter. Nutr. 2008;32:389–402. doi: 10.1177/0148607108317880.
  174. Wang Y., Jiang Z.M., Nolan M.T., Jiang H., Han H.R., Yu K., Li H.L., Jie B., Liang X.K. The impact of glutamine dipeptide-supplemented parenteral nutrition on outcomes of surgical patients: A meta-analysis of randomized clinical trials. J. Parenter. Enter. Nutr. 2010;34:521–529. doi: 10.1177/0148607110362587.
  175. Bollhalder L., Pfeil A.M., Tomonaga Y., Schwenkglenks M. A systematic literature review and meta-analysis of randomized clinical trials of parenteral glutamine supplementation. Clin. Nutr. 2013;32:213–223. doi: 10.1016/j.clnu.2012.11.003.
  176. Dechelotte P., Hasselmann M., Cynober L., Allaouchiche B., Coeffier M., Hecketsweiler B., Merle V., Mazerolles M., Samba D., Guillou Y.M., et al. l-alanyl-l-glutamine dipeptide-supplemented total parenteral nutrition reduces infectious complications and glucose intolerance in critically ill patients: The french controlled, randomized, double-blind, multicenter study. Crit. Care Med. 2006;34:598–604. doi: 10.1097/01.CCM.0000201004.30750.D1.
  177. Weitzel L.R., Wischmeyer P.E. Glutamine in critical illness: The time has come, the time is now. Crit. Care Clin. 2010;26:515–525. doi: 10.1016/j.ccc.2010.04.006.
  178. Klassen P., Mazariegos M., Solomons N.W., Furst P. The pharmacokinetic responses of humans to 20 g of alanyl-glutamine dipeptide differ with the dosing protocol but not with gastric acidity or in patients with acute dengue fever. J. Nutr. 2000;130:177–182. doi: 10.1093/jn/130.2.177.
  179. Melis G.C., Boelens P.G., van der Sijp J.R., Popovici T., De Bandt J.P., Cynober L., van Leeuwen P.A. The feeding route (enteral or parenteral) affects the plasma response of the dipetide ala-gln and the amino acids glutamine, citrulline and arginine, with the administration of ala-gln in preoperative patients. Br. J. Nutr. 2005;94:19–26. doi: 10.1079/BJN20051463.
  180. Pierre De´chelotte, and Moıse Coeffier, Glutamine and the regulation of intestinal permeability: from bench to bedside, Curr Opin Clin Nutr Metab Care . 2017 Jan;20(1):86-91, doi: 10.1097/MCO.0000000000000339.
  181. Zou XP, Chen M, Wei W, et al. Effects of enteral immunonutrition on the maintenance of gut barrier function and immune function in pigs with severe acute pancreatitis. JPEN J Parenter Enteral Nutr 2010; 34:554–566.
  182. Zhang X, Jiang X. Effects of enteral nutrition on the barrier function of the intestinal mucosa and dopamine receptor expression in rats with traumatic brain injury. JPEN J Parenter Enteral Nutr 2015; 39:114–123.
  183. Santos RG, Quirino IE, Viana ML, et al. Effects of nitric oxide synthase inhibition on glutamine action in a bacterial translocation model. Br J Nutr 2014; 111:93–100.
  184. Li Y, Chen Y, Zhang J, et al. Protective effect of glutamine-enriched early enteral nutrition on intestinal mucosal barrier injury after liver transplantation in rats. Am J Surg 2010; 199:35–42, doi: 10.1097/MCO.0000000000000339.
  185. Hou YC, Chu CC, Ko TL, et al. Effects of alanyl-glutamine dipeptide on the expression of colon-inflammatory mediators during the recovery phase of colitis induced by dextran sulfate sodium. Eur J Nutr 2013; 52:1089–1098.
  186. Mondello S, Galuppo M, Mazzon E, et al. Glutamine treatment attenuates the development of ischaemia/reperfusion injury of the gut. Eur J Pharmacol 2010; 643:304–315.
  187. Al-Sadi R, Ye D, Said HM, Ma TY. IL-1beta-induced increase in intestinal epithelial tight junction permeability is mediated by MEKK-1 activation of canonical NF-kappaB pathway. Am J Pathol 2010; 177:2310–2322.
  188. Wang A, Keita AV, Phan V, et al. Targeting mitochondria-derived reactive oxygen species to reduce epithelial barrier dysfunction and colitis. Am J Pathol 2014; 184:2516–2527.
  189. Coeffier M, Marion-Letellier R, Dechelotte P. Potential for amino acids supplementation during inflammatory bowel diseases. Inflamm Bowel Dis 2010; 16:518–524.
  190. Bertrand J, Marion-Letellier R, Azhar S, et al. Glutamine enema regulates colonic ubiquitinated-proteins but not proteasome activities during TNBSinduced colitis leading to increased mitochondrial activity. Proteomics 2015; 15:2198–2210.
  191. Beutheu S, Ouelaa W, Guerin C, et al. Glutamine supplementation, but not combined glutamine and arginine supplementation, improves gut barrier function during chemotherapy-induced intestinal mucositis in rats. Clin Nutr 2014; 33:694–701.
  192. Coe¨ ffier M, Claeyssens S, Boˆ le-Feysot C, et al. Enteral delivery of proteins stimulates protein synthesis in human duodenal mucosa in the fed state through a mammalian target of rapamycin independent pathway. Am J Clin Nutr 2013; 97:286–294.
  193. Bertrand J, Goichon A, De´ chelotte P, Co¨ effier M. Regulation of intestinal protein metabolism by amino acids. Amino Acids 2013; 45:443–450. 16. Boukhettala N, Claeyssens S, Bensifi M, et al. Effects of essential amino acids or glutamine deprivation on intestinal permeability and protein synthesis in HCT-8 cells: involvement of GCN2 and mTOR pathways. Amino Acids 2012; 42:375–383.
  194. Sakiyama T, Musch MW, Ropeleski MJ, et al. Glutamine increases autophagy under basal and stressed conditions in intestinal epithelial cells. Gastroenterology 2009; 136:924–932.
  195. Xi P, Jiang Z, Dai Z, et al. Regulation of protein turnover by L-glutamine in porcine intestinal epithelial cells. J Nutr Biochem 2012; 23:1012–1017.
  196. Beutheu S, Ghouzali I, Galas L, et al. Glutamine and arginine improve permeability and tight junction protein expression in methotrexate-treated Caco-2 cells. Clin Nutr 2013; 32:863–869.
  197. Wang B, Wu Z, Ji Y, et al. L-Glutamine enhances tight junction integrity by activating CaMK kinase 2-AMP-activated protein kinase signaling in intestinal porcine epithelial cells. J Nutr 2016; 146:501–508.
  198. Wang H, Zhang C, Wu G, et al. Glutamine enhances tight junction protein expression and modulates corticotropin-releasing factor signaling in the jejunum of weanling piglets. J Nutr 2015; 145:25–31.
  199. Noth R, Ha¨ sler R, Stu¨ ber E, et al. Oral glutamine supplementation improves intestinal permeability dysfunction in a murine acute graftvs.-host disease model. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2013; 304:G646–G654.
  200. Ghouzali I, Lemaitre C, Bahlouli W, et al. Targeting immunoproteasome and glutamine supplementation prevent intestinal hyperpermeability. Biochim Biophys Acta 2016. [Epub ahead of print]. doi: 10.1016/j.bbagen. 2016.08.010. A recent experimental study showing that glutamine limits intestinal permeability in murine models mimicking IBS.
  201. Rao RK, Samak G. Role of glutamine in protection of intestinal epithelial tight junctions. J Epithelial Biol Pharmacol 2012; 5:47–54.
  202. McCarville JL, Caminero A, Verdu EF. Novel perspectives on therapeutic modulation of the gut microbiota. Therap Adv Gastroenterol 2016; 9:580–593.
  203. Dai ZL, Li XL, Xi PB, et al. L-Glutamine regulates amino acid utilization by intestinal bacteria. Amino Acids 2013; 45:501–512.
  204. Ren W, Duan J, Yin J, et al. Dietary L-glutamine supplementation modulates microbial community and activates innate immunity in the mouse intestine. Amino Acids 2014; 46:2403–2413.
  205. de Souza AZ, Zambom AZ, Abboud KY, et al. Oral supplementation with Lglutamine alters gut microbiota of obese and overweight adults: a pilot study. Nutrition 2015; 31:884–889. The first clinical study reporting gut microbiota modifications after glutamine supplementation.
  206. Leite RD, Lima NL, Leite CA, et al. Improvement of intestinal permeability with alanyl-glutamine in HIV patients: a randomized, double blinded, placebo controlled clinical trial. Arq Gastroenterol 2013; 50:56–63.
  207. Benjamin J, Makharia G, Ahuja V, et al. Glutamine and whey protein improve intestinal permeability and morphology in patients with Crohn’s disease: a randomized controlled trial. Dig Dis Sci 2012; 57: 1000–1012.
  208. Akobeng AK, Elawad M, Gordon M. Glutamine for induction of remission in Crohn’s disease. Cochrane Database Syst Rev 2016; 2:CD007348. A recent review showing that clinical studies evaluating glutamine supplementation in Crohn’s patients are not conclusive.
  209. Bertiaux-Vandae¨ le N, Youmba SB, Belmonte L, et al. The expression and the cellular distribution of the tight junction proteins are altered in irritable bowel syndrome patients with differences according to the disease subtype. Am J Gastroenterol 2011; 106:2165–2173.
  210. Zhou Q, Costinean S, Croce CM, et al. MicroRNA 29 targets nuclear factorkappaB-repressing factor and Claudin 1 to increase intestinal permeability. Gastroenterology 2015; 148:158–169.e8.
  211. Zhou Q, Souba WW, Croce CM, Verne GN. MicroRNA-29a regulates intestinal membrane permeability in patients with irritable bowel syndrome. Gut 2010; 59:775–784.
  212. Bertrand J, Ghouzali I, Gue´ rin C, et al. Glutamine restores tight junction protein claudin-1 expression in colonic mucosa of patients with diarrheapredominant irritable bowel syndrome. JPEN J Parenter Enteral Nutr 20
  213. Coeffier M, De´ chelotte P, Ducrotte´ P. Intestinal permeability in patients with diarrhea-predominant irritable bowel syndrome: is there a place for glutamine supplementation? Gastroenterology 2015; 148:1079–1080.
  214. Reply: to PMID 25277410. Gastroenterology 2015; 148:1080–1081.
  215. William Durante, The Emerging Role of l-Glutamine in Cardiovascular Health and Disease, Nutrients. 2019 Sep; 11(9): 2092, doi: 10.3390/nu11092092.
  216. Benjamin E.J., Blaha M.J., Chiuve S.E., Cushman M., Das S.R., Deo R., de Ferranti S.D., Floyd J., Fornage M., Gillespie C., et al. American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Heart disease and stroke statistics-2017 update. Circulation. 2017;135:e146–e603. doi: 10.1161/CIR.00000 00000000485.
  217. Tarride J.E., Lim M., Desmeules M., Luo W., Burke N., O’Reilly D., Bowen J., Goeree R. A review of the cost of cardiovascular disease. Can. J. Cardiol. 2009;25:e195–e202. doi: 10.1016/S0828-282X(09)70098-4.
  218. Wu G., Morris S.M., Jr. Arginine metabolism: nitric oxide and beyond. Biochem. J. 1998;336:1–17. doi: 10.1042/bj3360001.
  219. Durante W. Regulation of l-arginine transport and metabolism in vascular smooth muscle cells. Cell Biophys. 2001;35:19–34. doi: 10.1385/CBB:35:1:19.
  220. Forstermann U., Sessa W.C. Nitric oxide synthase: regulation and function. Eur. Heart J. 2012;33:72–80. doi: 10.1093/eurheartj/ehr304.
  221. Kumar A., Palfrey H.A., Pathak R., Kadowitz P.J., Gettys T.W., Murthy S.N. The metabolism and significance of homocysteine in health and disease. Nutr. Metab. 2017;14:78. doi: 10.1186/s12986-017-0233-z.
  222. Song P., Ramprasath T., Wang H., Zou M.H. Abnormal kynurenine pathway of tryptophan catabolism in cardiovascular diseases. Cell. Mol. Life Sci. 2017;74:2899–2916. doi: 10.1007/s00018-017-2504-2.
  223. Bertero T., Perk D., Chan S.Y. The molecular rationale for therapeutic targeting of glutamine metabolism in pulmonary hypertension. Expert Opin. Ther. Targets. 2019;23:511–524. doi: 10.1080/14728222.2019.1615438.
  224. Xi P., Jiang Z., Zheng C., Lin Y., Wu G. Regulation of protein metabolism by glutamine: Implications for nutrition and health. Front. Biosci. 2011;16:578–597. doi: 10.2741/3707.
  225. DeBerardinis R.J., Cheng T. Q’s next: The diverse functions of glutamine in metabolism, cell biology, and cancer. Oncogene. 2010;29:313–324. doi: 10.1038/onc.2009.358.
  226. Cruzat V., Rogero M.M., Keane K.N., Curi R., Newsholme P. Glutamine: metabolism and immune function, supplementation, and clinical translation. Nutrients. 2018;10:1564. doi: 10.3390/nu10111564.
  227. Ford E.S., Giles W.H., Dietz W.H. Prevalence of the metabolic syndrome among US adults: Findings from the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Obstet. Gynecol. Surv. 2002;57:356–359. doi: 10.1097/00006254-200209000-00017.
  228. McNeill A.M., Rosamond W.D., Girman C.J., Golden S.H., Schmidt M.I., East H.E., Ballantyne C.M., Heiss G. The metabolic syndrome and 11-year risk of incident cardiovascular disease in the atherosclerosis risk in communities study. Diabetes Care. 2005;28:385–390. doi: 10.2337/diacare.28.2.385.
  229. Ford E.S. Risks for all-cause mortality, cardiovascular disease, and diabetes associated with the metabolic syndrome. Diabetes Care. 2005;28:1769–1778. doi: 10.2337/diacare.28.7.1769.
  230. Cheng S., Rhee E.P., Larson M.G., Lewis G.D., McCabe E.L., Shen D., Palma M.J., Roberts L.D., Dejam A., Souza A.L., et al. Metabolite profiling identifies pathways associated with metabolic risk in humans. Circulation. 2012;125:2222–2231. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.067827.
  231. Guasch-Ferre M., Hruby A., Toledo E., Clish C.B., Martinez-Gonzalez M.A., Salas-Salvado J., Hu F.B. Metabolomics in prediabetes and diabetes: A systemic review and meta-analysis. Diabetes Care. 2016;39:833–846. doi: 10.2337/dc15-2251.
  232. Newgard C.B., An J., Bain J.R., Muehlbauer M.J., Stevens R.D., Lien L.F., Haqq A.M., Shah S.H., Arlotto M., Slentz C.A., et al. A branched-chain amino acid-related metabolic signature that differentiates obese and lean humans and contributes to insulin resistance. Cell Metab. 2009;9:311–326. doi: 10.1016/j.cmet.2009.02.002.
  233. Würtz P., Mäkinen V.P., Soininen P., Kangas A.J., Tukiainen T., Kettunen J., Savolainen M.J., Tammelin T., Viikari J.S., Rönnemaa T., et al. Metabolic signatures of insulin resistance in 7,098 young adults. Diabetes. 2012;61:1372–1380. doi: 10.2337/db11-1355.
  234. Wijekoon E.P., Skinner C., Brosnan M.E., Brosnan J.T. Amino acid metabolism in the Zucker fatty rat: Effects of insulin resistance and type 2 diabetes. Can. J. Physiol. Pharmacol. 2004;82:506–514. doi: 10.1139/y04-067.
  235. Wang S., Yang R., Wang M., Ji F., Li H., Tang Y., Chen W., Dong J. Identification of serum metabolites associated with obesity and traditional risk factors for metabolic disease in Chinese adults. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2018;28:112–118. doi: 10.1016/j.numecd.2017.09.009.
  236. Wang S., Yu X., Zhang W., Ji F., Wang M., Yang R., Li H., Chen W., Dong J. Association of serum metabolites with impaired fasting glucose/diabetes and traditional risk factors for metabolic disease in Chinese adults. Clin. Chim. Acta. 2018;487:60–65. doi: 10.1016/j.cca.2018.09.028.
  237. Ntzouvani A., Nomikos T., Panagiotakos D., Fragopoulou E., Pitsavos C., McCann A., Ueland P., Antonopoulou S. Amino acid profile and metabolic syndrome in a male Mediterranean population: A cross-sectional study. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2017;27:1021–1030. doi: 10.1016/j.numecd.2017.07.006.
  238. Vangipurapu J., Stancáková A., Smith U., Kuusisto J., Laakso M. Nine amino acids are associated with decreased insulin secretion and elevated glucose levels in a 7.4-year follow-up study of 5,181 Finnish men. Diabetes. 2019;68:1353–1358. doi: 10.2337/db18-1076.
  239. Greenfield J.R., Farooqi I.S., Keogh J.M., Henning E., Habib A.M., Blackwood A., Reimann F., Holst J.J., Gribble F.M. Oral glutamine increases circulating glucagon-like peptide 1, glucagon, and insulin concentrations in lean, obese, type 2 diabetic patients. Am. J. Clin. Nutr. 2009;89:106–113. doi: 10.3945/ajcn.2008.26362.
  240. Mansour A., Tehrani M.R.M., Qorbani M., Heshmat R., Larijani B., Hosseini S. Effect of glutamine supplementation on cardiovascular risk factors in patients with type 2 diabetes. Nutrition. 2015;31:119–126. doi: 10.1016/j.nut.2014.05.014.
  241. Torres-Santiago L., Mauras N., Hossain J., Weltman A.L., Darmaun D. Does oral glutamine improve insulin sensitivity in adolescents with type 1 diabetes? Nutrition. 2017;34:1–6. doi: 10.1016/j.nut.2016.09.003.
  242. Hissa M.N., De Vasconcelos R.C., Guimarães S.B., Silva R.P., Garcia J.H.P., De Vasconcelos P.R.L. Preoperative glutamine infusion improves glycemia in heart surgery patients. Acta Cir. Bras. 2011;26:77–81. doi: 10.1590/S0102-86502011000700016.
  243. Bakalar B., Duska F., Pachl J., Fric M., Otahal M., Pazout J., Andel M. Parenterally administered dipeptide alanyl-glutamine prevents worsening of insulin sensitivity in multiple-trauma patients. Crit. Care Med. 2006;34:381–386. doi: 10.1097/01.CCM.0000196829.30741.D4.
  244. Iwashita S., Williams P., Jabbour K., Ueda T., Kobayashi H., Baier S., Flakoll P.J. Impact of glutamine supplementation on glucose homeostasis during and after exercise. J. Appl. Physiol. 2005;99:1858–1865. doi: 10.1152/japplphysiol.00305. 2005.
  245. Petro A., Tevrizian A., Feinglos M.N., Surwit R.S., Opara E.C. L-Glutamine supplementation of a high fat diet reduces body weight and attenuates hyperglycemia and hyperinsulinemia in C57BL/6J mice. J. Nutr. 1996;126:273–279.
  246. Prada P.O., Hirabara S.M., De Souza C.T., Schenka A.A., Zecchin H.G., Vassallo J., Velloso L.A., Carneiro E., Carvalheira J.B.C., Curi R., et al. RETRACTED ARTICLE: l-glutamine supplementation induces insulin resistance in adipose tissue and improves insulin signalling in liver and muscle of rats with diet-induced obesity. Diabetologia. 2007;50:1949–1959. doi: 10.1007/s00125-007-0723-z.
  247. Li C., Buettger C., Kwagh J., Matter A., Daikhin Y., Nissim I.B., Collins H.W., Yudkoff M., Stanley C.A., Matschinsky F.M. A signaling role for glutamine in insulin secretion. J. Biol. Chem. 2004;279:13393–13401. doi: 10.1074/jbc.M311502200.
  248. Stamler J., Brown I.J., Daviglus M.L., Chan Q., Kesteloot H., Ueshima H., Zhao L., Elliot P. For the INTERMAP Research Group. Glutamic acid, the main dietary amino acid, and blood pressure: The INTERMAP study (International Collaboration Study of Macronutrients, Micronutrients, and Blood Pressure) Circulation. 2009;120:221–228. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.839241.
  249. Cabrera O., Jacques-Silva M.C., Speier S., Yang S.-N., Köhler M., Fachado A., Vieira E., Zierath J.R., Kibbey R., Berman D.M., et al. Glutamate is a positive autocrine signal for glucagon release. Cell Metab. 2008;7:545–554. doi: 10.1016/j.cmet.2008.03.004.
  250. Cynober L.A. The use of alpha-ketoglutarate salts in clinical nutrition and metabolic care. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 1999;2:33–39. doi: 10.1097/00075197-199901000-00007. 0
  251. Karaca M., Martin-Levilain J., Grimaldi M., Li L., Dizin E., Emre Y., Maechler P. Liver glutamate dehydrogenase controls whole body-body energy partitioning through amino acid-derived gluconeogenesis and ammonia homeostasis. Diabetes. 2018;67:1949–1961. doi: 10.2337/db17-1561.
  252. Zheng Y., Hu F.B., Ruiz-Canela M., Clish C.B., Dennis C., Salas-Salvado J., Hruby A., Liang L., Toledo E., Corella D., et al. Metabolites of glutamate metabolism are associated with incident cardiovascular events in the PREDIMED PREvencion con DIeta MEDiterranea PREDIMED) trial. J. Am. Heart Assoc. 2016;5:e003755. doi: 10.1161/JAHA.116.003755.
  253. Qi L., Qi Q., Prudente S., Mendonca C., Andreozzi F., Di Pietro N., Sturma M., Novelli V., Mannino G.C., Formoso G., et al. Association between a genetic variant of related to glutamic acid metabolism and coronary heart disease in type 2 diabetes. JAMA. 2013;310:821–828. doi: 10.1001/jama.2013.276305.
  254. Khogali S.E., Pringle S.D., Weryk B.V., Rennie M.J. Is glutamine beneficial in ischemic heart disease? Nutrition. 2002;18:123–126. doi: 10.1016/S0899-9007(01)00768-7.
  255. Sufit A., Weitzel L.B., Hamiel C., Queensland K., Dauber I., Rooyackers O., Wischmeyer P.E. Pharmacologically dosed oral glutamine reduces myocardial injury in patients undergoing cardiac surgery: A randomized pilot feasibility trial. Enteral. Nutr. 2012;36:556–561. doi: 10.1177/0148607112448823.
  256. Chavez-Tostado M., Carrill-Llamas F., Martinez-Gutierrez P.E., Alvarado-Ramirez A., Lopez-Taylor J.G., Vasquez-Jiminez J.C., Fuentes-Orozco C., Rendón-Félix J., Irusteta-Jiménez L., Calil-Romero V.C., et al. Oral glutamine reduces myocardial damage after coronary revascularization under cardiopulmonary bypass. A random clinical trial. Nutr. Hosp. 2017;34:277–283. doi: 10.20960/nh.519.
  257. Ma W., Heianza Y., Huang T., Wang T., Sun D., Zheng Y., Hu F.B., Rexrode K.M., Manson J., Qi L. Dietary glutamine, glutamate, and mortality: two large prospective studies in US men and women. Int. J. Epidemiol. 2018;47:311–320. doi: 10.1093/ije/dyx234.
  258. Epstein F.H., Vane J.R., Anggärd E.E., Botting R.M. Regulatory functions of the vascular endothelium. N. Engl. J. Med. 1990;323:27–36. doi: 10.1056/NEJM199007053230106. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  259. Peyton K.J., Liu X.M., Yu Y., Yates B., Behnammanesh G., Durante W. Glutaminase-1 stimulates the proliferation, migration, and survival of human endothelial cells. Biochem. Pharmacol. 2018;156:204–214. doi: 10.1016/j.bcp.2018.08.032.
  260. Kim B., Li J., Jang C., Arany Z. Glutamine fuels proliferation but not migration of endothelial cells. EMBO J. 2017;36:2321–2333. doi: 10.15252/embj.201796436.
  261. Huang H., Vandekeere S., Kalucka J., Bierhansl L., Zecchin A., Bruning U., Visnagri A., Yuldasheva N., Goveia J., Cruys B., et al. Role of glutamine and interlinked asparagine metabolism in vessel formation. EMBO J. 2017;36:2334–2352. doi: 10.15252/embj.201695518.
  262. Eelen G., Dubois C., Cantelmo A.R., Goveia J., Brüning U., DeRan M., Jarugumilli G., van Rijssel J., Saladino G., Comitani F., et al. Role of glutamine synthetase in angiogenesis beyond glutamine synthesis. Nature. 2018;561:63–69. doi: 10.1038/ s41586-018-0466-7.
  263. Unterluggauer H., Mazurek S., Lener B., Hütter E., Eigenbrodt E., Zwerschke W., Jansen-Dürr P. Premature senescence of human endothelial cells induced by inhibition of glutaminase. Biogerontology. 2008;9:247–259. doi: 10.1007/s10522-008-9134-x.
  264. Zhang W., Li H., Ogando D.G., Li S., Feng M., Price F.W., Tennessen J.M., Bonanno J.A. Glutaminolysis is essential for energy production and ion transport in human corneal endothelium. EBioMedicine. 2017;16:292–301. doi: 10.1016/j.ebiom.2017.01.004.
  265. Hinshaw D.B., Burger J.M. Protective effect of glutamine on endothelial cell ATP in oxidant injury. J. Surg. Res. 1990;49:222–227. doi: 10.1016/0022-4804(90)90123-J.
  266. Parolari A., Sala R., Antona C., Bussolati O., Alamanni F., Mezzadri P., Dall’Asta V., Gazzola G.C., Biglioli P. Hypertonicity induces injury to cultured human endothelium: attenuation by glutamine. Ann. Thorac. Surg. 1997;64:1770–1775. doi: 10.1016/S0003-4975(97)00998-3.
  267. Sanchez E.L., Carroll P.A., Thalhofer A.B., Lagunoff M. Latent KSHV infected endothelial cells are glutamine addicted and require glutaminolysis for survival. PLoS Pathog. 2015;11:e1005052. doi: 10.1371/journal.ppat.1005052.
  268. Safi S.Z., Batumalaie K., Mansor M., Chinna K., Kumar S., Karimian H., Qvist R., Ashraf M.A., Yan G.O. Glutamine treatment attenuates hyperglycemia-induced mitochondrial stress and apoptosis in umbilical vein endothelial cells. Clinics (Sao Paulo) 2015;70:569–576. doi: 10.6061/clinics/2015(08)07.
  269. Parfenova H., Basuroy S., Bhattacharya S., Tcheranova D., Qu Y., Regan R.F., Leffler C.W. Glutamate induces oxidative stress and apoptosis in cerebral vascular endothelial cells: Contributions of HO-1 and HO-2 to cytoprotection. Am. J. Physiol. Physiol. 2006;290:C1399–C1410. doi: 10.1152/ajpcell.00386.2005.
  270. Hsu C.S., Chou S.Y., Liang S.J., Chang C.Y., Yeh S.L. Effect of physiologic levels of glutamine on ICAM-1 expression in endothelial cells activated by preeclamptic plasma. J. Reprod. Med. 2006;51:193–198.
  271. Hou Y.C., Hsu C.S., Yeh C.L., Chiu W.C., Pai M.H., Yeh S.L. Effects of glutamine on adhesion molecule expression and leukocyte transmigration in endothelial cells exposed to arsenic. J. Nutr. Biochem. 2005;16:700–704. doi: 10.1016/j.jnutbio.2005.04.007.
  272. Su S.T., Yeh C.L., Hou Y.C., Pai M.H., Yeh S.L. Dietary glutamine supplementation enhances endothelial progenitor cell mobilization in streptozotocin-induced diabetic mice subjected to limb ischemia. J. Nutr. Biochem. 2017;40:86–94. doi: 10.1016/j.jnutbio.2016.10.010.
  273. Pai M.H., Shih Y.M., Shih J.M., Yeh C.L. Glutamine administration modulates endothelial progenitor cell and lung injury in septic mice. Shock. 2016;46:587–592. doi: 10.1097/SHK.0000000000000621.
  274. Addabbo F., Chen Q., Patel D.P., Rabadi M., Ratliff B., Zhang F., Jasmin J.F., Wolin M., Lisanti M., Goligorsky M.S. Glutamine supplementation alleviates vasculopathy and corrects metabolic profile in an in vivo model of endothelial cell dysfunction. PLoS ONE. 2013;8:e65458. doi: 10.1371/journal.pone.0065458.
  275. Ellis A.C., Patterson M., Dudenbostel T., Ccalhoun D., Gower B. Effects of 6-month supplementation with β-hydroxy-β-methybutyrate, glutamine and arginine on vascular endothelial function of older adults. Eur. J. Clin. Nutr. 2016;70:269–273. doi: 10.1038/ejcn.2015.137.
  276. Hecker M., Mitchell J.A., Swierkosz T.A., Sessa W.C., Vane J.R. Inhibition by l-glutamine of the release of endothelium-derived relaxing factor from cultured endothelial cells. Br. J. Pharmacol. 1990;101:237–239. doi: 10.1111/j.1476-5381.1990.tb12693.x.
  277. Meininger C.J., Wu G. L-glutamine inhibits nitric oxide synthesis in bovine venular endothelial cells. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997;281:448–453.
  278. Wu G., Haynes T.E., Li H., Yan W., Meininger C.J. Glutamine metabolism to glucosamine is necessary for glutamine inhibition of endothelial nitric oxide synthase. Biochem. J. 2001;353:245–252. doi: 10.1042/bj3530245.
  279. Wu G., Haynes T.E., Yan W., Meininger C.J. Presence of glutamine:fructose-6-phosphate amidotransferase for glucosamine-6-phosphate synthesis in endothelial cells: Effect of hyperglycemia and glutamine. Diabetologia. 2001;44:196–202. doi: 10.1007/s001250051599.
  280. Leighton B., Curi R., Hussein A., Newsholme E.A. Maximum activities of some key enzymes of glycolysis, glutaminolysis, Krebs cycle and fatty acid utilization in bovine pulmonary endothelial cells. FEBS Lett. 1987;225:93–96. doi: 10.1016 /0014-5793(87)81137-7.
  281. Wu G., Haynes T.E., Li H., Meininger C.J. Glutamine metabolism in endothelial cells: Ornithine synthesis from glutamine via pyrroline-5-carboxylate synthase. Comp. Biochem. Physiol. Part A Mol. Integr. Physiol. 2000;126:115–123. doi: 10.1016/S1095-6433(00)00196-3.
  282. Liu X.M., Peyton K.J., Durante W. Ammonia promotes endothelial cell survival via the heme oxygenase-1 mediated release of carbon monoxide. Free Radic. Biol. Med. 2017;102:37–46. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2016.11.029.
  283. Durante W. Role of carbon monoxide in cardiovascular function. J. Cell. Mol. Med. 2006;10:672–686. doi: 10.1111/j.1582-4934.2006.tb00427.x.
  284. Durante W., Johnson F.K., Johnson R.A. Targeting heme oxygenase-1 in vascular disease. Curr. Drug Targets. 2010;11:1504–1516. doi: 10.2174/1389450111009011504.
  285. Durante W. Protective role of heme oxygenase-1 against inflammation in atherosclerosis. Front. Biosci. 2011;16:2372. doi: 10.2741/3860.
  286. Peyton K.J., Reyna S.V., Chapman G.B., Ensenat D., Liu X.M., Wang H., Schafer A.I., Durante W. Heme oxygenase-1-derived carbon monoxide is an autocrine inhibitor of vascular smooth muscle cell growth. Blood. 2002;99:4443–4448. doi: 10.1182/blood.V99.12.4443.
  287. Peyton K.J., Shebib A.R., Azam M.A., Liu X.-M., Tulis D.A., Durante W. Bilirubin inhibits neointima formation and vascular smooth muscle cell proliferation and migration. Front. Pharmacol. 2012;3:48. doi: 10.3389/fphar.2012.00048.
  288. Rabinovitch M. Molecular pathogenesis of pulmonary arterial hypertension. J. Clin. Invest. 2012;122:4306–4313. doi: 10.1172/JCI60658.
  289. Chan Y., Loscalzo J. Pathogenic mechanisms of pulmonary arterial hypertension. J. Mol. Cell. Cardiol. 2008;44:14–30. doi: 10.1016/j.yjmcc.2007.09.006.
  290. Ge J., Cui H., Xie N., Banerjee S., Guo S., Dubey S., Barnes S., Liu G. Glutminolysis promotes collagen translation and stability via α-ketoglutarate-mediate mTOR activation and proline hydroxylation. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2018;58:378–390. doi: 10.1165/rcmb.2017-0238OC.
  291. Piao L., Fang Y.-H., Parikh K., Ryan J.J., Toth P.T., Archer S.L. Cardiac glutaminolysis: a maladaptive cancer metabolism pathway in the right ventricle in pulmonary hypertension. J. Mol. Med. 2013;91:1185–1197. doi: 10.1007/s00109-013-1064-7.
  292. Egnatchik R.A., Brittain E.L., Shah A., Farres W.H., Ford H.J., Monahan K., Kang C.J., Kocurek E.G., Zhu S., Luong T., et al. Dysfunctional BMPR2 signaling drives an abnormal endothelial requirement for glutamine in pulmonary arterial hypertension. Pulm. Circ. 2017;7:186–199. doi: 10.1086/690236.
  293. Zabot G.P., Carvalhal G.F., Marroni N.P., Hartmann R.M., Da Silva V.D., Fillmann H.S. Glutamine prevents oxidative stress in a model of mesenteric ischemia and reperfusion. World J. Gastroenterol. 2014;20:11406–11414. doi: 10.3748/wjg.v20.i32.11406.
  294. Kim K.S., Suh G.J., Kwon W.Y., Lee H.J., Jeong K.Y., Jung S.K., Kwak Y.H. The effect of glutamine on cerebral ischaemic injury after cardiac arrest. Resuscitation. 2013;84:1285–1290. doi: 10.1016/j.resuscitation.2013.03.019.
  295. Shih Y.M., Shih J.M., Pai M.H., Hou Y.C., Yeh C.L., Yeh S.L. Glutamine administration after sublethal lower limb ischemia reduces inflammatory reaction and offers organ protection in ischemia/reperfusion injury. J. Parenter. Enter. Nutr. 2016;40:1122–1130. doi: 10.1177/0148607115587949.
  296. Prem J.T., Eppinger M., Lemmon G., Miller S., Nolan D., Peoples J. The role of glutamine in skeletal muscle ischemia/reperfusion injury in the rat hind limb model. Am. J. Surg. 1999;178:147–150. doi: 10.1016/S0002-9610(99)00148-8.
  297. Zhang S.C., Shi Q., Feng Y.N., Fang J. Tissue protective effect of glutamine on hepatic ischemia-reperfusion injury via the induction of heme oxygenase-1. Pharmacology. 2013;91:59–68. doi: 10.1159/000343809.
  298. Esposito E., Mondello S., Di Paola R., Mazzon E., Italiano D., Paterniti I., Mondello P., Aloisi C., Cuzzocrea S. Glutamine contributes to ameliorate inflammation after renal ischemia/reperfusion injury in rats. Naunyn Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 2011;383:493–508. doi: 10.1007/s00210-011-0610-5.
  299. Bolotin G., Raman J., Williams U., Bacha E., Kocherginsky M., Jeevanandam V. Glutamine improves myocardial infarction following ischemia-reperfusion injury. Asian Cardiovasc. Thorac. Ann. 2007;15:463–467. doi: 10.1177/021849230701500 603.
  300. Pai M.H., Lei C.S., Su S.T., Yeh S.L., Hou Y.C. Effects of dietary glutamine supplementation on immune cell polarization and muscle regeneration in diabetic mice with limb ischemia. Eur. J. Nutr. 2019:1–13. doi: 10.1007/s00394-019-01951-4.
  301. Stangl R., Szijártó A., Onody P., Tamas J., Tátrai M., Hegedüs V., Blázovics A., Lotz G., Kiss A., Módis K., et al. Reduction of liver ischemia-reperfusion injury via glutamine pretreatment. J. Surg. Res. 2011;166:95–103. doi: 10.1016/j.jss.2009. 09.047.
  302. Luo L.L., Li Y.F., Shan H.M., Wang L.P., Yuan F., Ma Y.Y., Li W.L., He T.T., Wang Y.Y., Qu M.J., et al. L-glutamine protects mouse brain from ischemic injury via up-regulating heat shock protein 70. CNS Neurosci. Ther. 2019;25:1030–1041. doi: 10.1111/cns.13184.
  303. Zhang Y., Zou Z., Li Y., Yuan H., Shi X.Y., Shi X. Glutamine-induced heat shock protein protects against renal ischaemia-reperfusion injury in rats. Nephrology. 2009;14:573–580. doi: 10.1111/j.1440-1797.2009.01108.x.
  304. Wang A.L., Niu Q., Shi N., Wang J., Jia X.F., Lian H.F., Liu Z., Liu C.X. Glutamine ameliorates intestinal ischemia-reperfusion Injury in rats by activating the Nrf2/Are signaling pathway. Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2015;8:7896–7904.
  305. Korthuis R.J., Durante W. Heme oxygenase-1: A pluripotent sentinel limiting the systemic inflammatory response to extremity ischemia and reperfusion. Crit. Care Med. 2005;33:2701–2703. doi: 10.1097/01.CCM.0000183000.72852.8B.
  306. Morris C.R., Suh J.H., Hagar W., Larkin S., Bland D.A., Steinberg M.H., Vichinsky E.P., Shigenaga M., Ames B., Kuypers F.A., et al. Erythrocyte glutamine depletion, altered redox environment, and pulmonary hypertension in sickle cell disease. Blood. 2008;111:402–410. doi: 10.1182/blood-2007-04-081703.
  307. Niihara Y., Matsui N.M., Shen Y.M., Akiyama D.A., Johnson C.S., Sunga M.A., Magpayo J., Embury S.H., Kalra V.K., Cho S.H., et al. L-Glutamine therapy reduces endothelial adhesion of sickle red blood cells to human umbilical vein endothelial cells. BMC Blood Disord. 2005;5:4. doi: 10.1186/1471-2326-5-4.
  308. Niihara Y., Miller S.T., Kanter J., Lanzkron S., Smith W.R., Hsu L.L., Gordeuk V.R., Viswanathan K., Sarnaik S., Osunkwo I., et al. A phase 3 clinical trial of l-glutamine in sickle cell disease. N. Engl. J. Med. 2018;379:226–235. doi: 10.1056/NEJMoa17 15971.
  309. Cao Y., Kennedy R., Klimberg V. Glutamine protects against doxorubicin-induced cardiotoxicity. J. Surg. Res. 1999;85:178–182. doi: 10.1006/jsre.1999. 5677.
  310. Todorova V., Vanderpool D., Blossom S., Nwokedi E., Hennings L., Mrak R., Klimberg V.S. Oral glutamine protects against cyclophosphamide-induced cardiotoxicity in experimental rats through increase of cardiac glutathione. Nutrition. 2009;25:812–817. doi: 10.1016/j.nut.2009.01.004.
  311. Yan H., Zhang Y., Lv S.J., Wang L., Liang G.P., Wan Q.X., Peng X. Effects of glutamine treatment on myocardial damage and cardiac function in rats after severe burn injury. Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2012;5:651–659.
  312. Badole S.L., Jangam G.B., Chaudhari S.M., Ghule A.E., Zanwar A.A. L-Glutamine supplementation prevents the development of experimental diabetic cardiomyopathy in streptozotocin-nicotinamide induced diabetic rats. PLoS ONE. 2014;9:e92697. doi: 10.1371/journal.pone.0092697.
  313. Shao M., Huang C., Li Z., Yang H., Feng Q. Effects of glutamine and valsartan on the brain natriuretic peptide and N-terminal pro-B-type natriuretic peptide of patients with chronic heart failure. Pak. J. Med. Sci. 2015;31:82–86. doi: 10.12669/pjms.311.6302.
  314. Wu C., Kato T.S., Ji R., Zizola C., Brunjes D.L., Deng Y., Akashi H., Armstrong H.F., Kennel P.J., Thomas T., et al. Supplementation of l-alanyl-l-glutamine and fish oil improves body composition and quality of life in patients with chronic heart failure. Circ. Hear. Fail. 2015;8:1077–1087. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.115. 002073.
  315. Xi P., Jiang Z., Zheng C., Lin Y., Wu G. Regulation of protein metabolism by glutamine: Implications for nutrition and health. Front. Biosci. 2011;16:578–597. doi: 10.2741/3707.
  316. DeBerardinis R.J., Cheng T. Q’s next: The diverse functions of glutamine in metabolism, cell biology, and cancer. Oncogene. 2010;29:313–324. doi: 10.1038/onc.2009.358.
  317. Cruzat V., Rogero M.M., Keane K.N., Curi R., Newsholme P. Glutamine: metabolism and immune function, supplementation, and clinical translation. Nutrients. 2018;10:1564. doi: 10.3390/nu10111564.
  318. Hankard R.G., Darmaun D., Sager B.K., D’Amore D., Parsons W.R., Haymond M. Response of glutamine metabolism to exogenous glutamine in humans. Am. J. Physiol. Metab. 1995;269:E663–E670. doi: 10.1152/ajpendo.1995.269.4.E663.
  319. Matthews D.E., Marano M.A., Campbell R.G. Splanchnic bed utilization of glutamine and glutamic acid in humans. Am. J. Physiol. Metab. 1993;264:848–854. doi: 10.1152/ajpendo.1993.264.6.E848.
  320. Ziegler T.R., Benfell K., Smith R.J., Young L.S., Brown E., Ferrari-Baliviera E., Lowe D.K., Wilmore D.W. Safety and metabolic effects of l-glutamine administration in Humans. J. Parenter. Enter. Nutr. 1990;14:137S–146S. doi: 10.1177/0148607190014004201.
  321. Klassen P., Mazariegos M., Solomons N.W., Furst P. The pharmacokinetic responses of humans to 20 g of alanyl-glutamine dipeptide differ with the dosing protocol but not with gastric acidity or in patients with acute dengue fever. J. Nutr. 2000;130:177–182. doi: 10.1093/jn/130.2.177.
  322. Cruzat V.F., Rogero M.M., Tirapegui J. Effects of supplementation with free glutamine and the dipeptide alanyl-glutamine on parameters of muscle damage and inflammation in rats submitted to prolonged exercise. Cell Biochem. Funct. 2010;28:24–30. doi: 10.1002/cbf.1611.
  323. Xiaoran Liu, Yan Zheng, Marta Guasch-Ferré, et. al, High plasma glutamate and low glutamine-to-glutamate ratio are associated with type 2 diabetes: Case-cohort study within the PREDIMED trial, Nutrition, Metabolism & Cardiovascular Diseases (2019) 29, 1040e1049, doi.org/10.1016/j.numecd.2019.06.005.
  324. Haber EP, Procopio J, Carvalho CR, Carpinelli AR, Newsholme P, Curi R. New insights into fatty acid modulation of pancreatic betacell function. Int Rev Cytol 2006;248:1e41.
  325. Cheng S, Rhee EP, Larson MG, Lewis GD, McCabe EL, Shen D, et al. Metabolite profiling identifies pathways associated with metabolic risk in humans. Circulation 2012;125:2222e31.
  326. Stancakova A, Civelek M, Saleem NK, Soininen P, Kangas AJ, Cederberg H, et al. Hyperglycemia and a common variant of GCKR are associated with the levels of eight amino acids in 9,369 Finnish men. Diabetes 2012;61:1895e902.
  327. Newgard CB, An J, Bain JR, Muehlbauer MJ, Stevens RD, Lien LF, et al. A branched-chain amino acid-related metabolic signature that differentiates obese and lean humans and contributes to insulin resistance. Cell Metabol 2009;9:311e26.
  328. Chevalier S, Burgess SC, Malloy CR, Gougeon R, Marliss EB, Morais JA. The greater contribution of gluconeogenesis to glucose production in obesity is related to increased whole-body protein catabolism. Diabetes 2006;55:675.
  329. Davalli AM, Perego C, Folli FB. The potential role of glutamate in the current diabetes epidemic. Acta Diabetol 2012;49:167e83. [14] Guasch-Ferre M, Hruby A, Toledo E, Clish CB, Martinez-Gonzalez MA, Salas-Salvado J, et al. Metabolomics in prediabetes and diabetes: a systematic review and meta-analysis. Diabetes Care 2016;39:833e46.
  330. Ruiz-Canela M, Guasch-Ferre M, Toledo E, Clish CB, Razquin C, Liang L, et al. Plasma branched chain/aromatic amino acids, enriched Mediterranean diet and risk of type 2 diabetes: casecohort study within the PREDIMED Trial. Diabetologia 2018. 
  331. Wang TJ, Larson MG, Vasan RS, Cheng S, Rhee EP, McCabe E, et al. Metabolite profiles and the risk of developing diabetes. Nat Med 2011;17:448e53.
  332. Mansour A, Mohajeri-Tehrani MR, Qorbani M, Heshmat R,Larijani B, Hosseini S. Effect of glutamine supplementation on cardiovascular risk factors in patients with type 2 diabetes. Nutrition 2015;31:119e26.
  333. Samocha-Bonet D, Wong O, Synnott EL, Piyaratna N, Douglas A, Gribble FM, et al. Glutamine reduces postprandial glycemia and augments the glucagon-like peptide-1 response in type 2 diabetes patients. J Nutr 2011;141:1233e8.
  334. Greenfield JR, Farooqi IS, Keogh JM, Henning E, Habib AM, Blackwood A, et al. Oral glutamine increases circulating glucagon-like peptide 1, glucagon, and insulin concentrations in lean, obese, and type 2 diabetic subjects. Am J Clin Nutr 2009;89: 106e13.
  335. Bellisle F. Glutamate and the UMAMI taste: sensory, metabolic, nutritional and behavioural considerations. A review of the literature published in the last 10 years. Neurosci Biobehav Rev 1999; 23:423e38.
  336. Bellisle F, Monneuse MO, Chabert M, Larue-Achagiotis C, Lanteaume MT, Louis-Sylvestre J. Monosodium glutamate as a palatability enhancer in the European diet. Physiol Behav 1991;49: 869e73.
  337. Schiffman SS, Warwick ZS. Effect of flavor enhancement of foods for the elderly on nutritional status: food intake, biochemical indices, and anthropometric measures. Physiol Behav 1993;53: 395e402.
  338. Murphy C. Flavor preference for monosodium glutamate and casein hydrolysate in young and elderly persons. In: Kawamura Y, Kare MR, editors. Umami, a basic taste. New York: Marcel Dekker; 1987. p. 139e51.
  339. Newsholme P, Procopio J, Lima MM, Pithon-Curi TC, Curi R. Glutamine and glutamate–their central role in cell metabolism and function. Cell Biochem Funct 2003;21:1e9.
  340. Wollheim CB. Beta-cell mitochondria in the regulation of insulin secretion: a new culprit in type II diabetes. Diabetologia 2000;43: 265e77.
  341. Chung C-H, Levine F. Adult pancreatic alpha-cells: a new source of cells for beta-cell regeneration. Rev Diabet Stud 2010;7:124e31.
  342. Paul E Wischmeyer, Glutamine in Burn Injury, Nutr Clin Pract. 2019 Oct;34(5):681-687, doi: 10.1002/ncp.10362. Epub 2019 Jul 3.
  343. Parry-Billings M, Baigrie RJ, Lamont PM,Morris PJ, Newsholme EA. Effects of major and minor surgery on plasma glutamine and cytokine levels. Arch Surg. 1992;127(10):1237-1240.
  344. Planas M, Schwartz S, Arbos MA, Farriol M. Plasma glutamine levels in septic patients. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 1993;17(3):299-300.
  345. Parry-Billings M, Evans J, Calder PC, Newsholme EA. Does glutamine contribute to immunosuppression after major burns? Lancet. 1990;336(8714):523-525.
  346. Oehler R, Pusch E, Dungel P, et al. Glutamine depletion impairs cellular stress response in human leucocytes. Br J Nutr. 2002;87(suppl 1):S17-S21.
  347. Rodas PC, Rooyackers O, Hebert C, Norberg A, Wernerman J. Glutamine and glutathione at ICU admission in relation to outcome. Clin Sci (Lond). 2012;122(12):591-597.
  348. Clark JA, Coopersmith CM. Intestinal crosstalk: a new paradigm for understanding the gut as the “motor” of critical illness. Shock. 2007;28(4):384-393.
  349. Mainous MR, Ertel W, Chaudry IH, Deitch EA. The gut: a cytokinegenerating organ in systemic inflammation? Shock. 1995;4(3):193-199.
  350. Deitch EA. Role of the gut lymphatic system in multiple organ failure. Curr Opin Crit Care. 2001;7(2):92-98.
  351. Potsic B, Holliday N, Lewis P, Samuelson D, DeMarco V, Neu J. Glutamine supplementation and deprivation: effect on artificially reared rat small intestinal morphology. Pediatr Res. 2002;52(3):430-436.
  352. Fan J, Meng Q, Guo G, et al. Effects of glutamine added to enteral nutrition on Peyer’s patch apoptosis in severely burned mice. Burns. 2010;36(3):409-417.
  353. Zapata-Sirvent RL, Hansbrough JF, Ohara MM, Rice-Asaro M, Nyhan WL. Bacterial translocation in burned mice after administration of various diets including fiber- and glutamine-enriched enteral formulas. Crit Care Med. 1994;22(4):690-696.
  354. Singleton KD, Wischmeyer PE. Glutamine’s protection against sepsis and lung injury is dependent on heat shock protein 70 expression. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2007;292(5):R1839-R1845.
  355. Wischmeyer PE, Kahana M,Wolfson R, Ren HY,Musch MM, Chang EB. Glutamine reduces cytokine release, organ damage, and mortality in a rat model of endotoxemia. Shock. 2001;16(5):398-402.
  356. Wischmeyer PE, JayakarD,Williams U, et al. Single dose of glutamine enhances myocardial tissue metabolism, glutathione content, and improves myocardial function after ischemia-reperfusion injury. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2003;27(6):396-403.
  357. Singleton KD, Serkova N, Beckey VE,Wischmeyer PE. Glutamine attenuates lung injury and improves survival after sepsis: role of enhanced heat shock protein expression. Crit Care Med. 2005;33(6):1206-1213.
  358. Fan J, Wu J, Wu LD, et al. Effect of parenteral glutamine supplementation combined with enteral nutrition on Hsp90 expression and lymphoid organ apoptosis in severely burned rats. Burns. 2016;42(7):1494-1506.
  359. Singleton KD, Wischmeyer PE. Oral glutamine enhances heat shock protein expression and improves survival following hyperthermia. Shock. 2006;25(3):295-299.
  360. Singleton KD, Wischmeyer PE. Oral glutamine decreases gut permeability and improves survival following heat stroke: role of heat shock protein expression. Critical Care Medicine. 2005;33(12):A34-A34.
  361. Li W, Qiu X, Wang J, et al. The therapeutic efficacy of glutamine for rats with smoking inhalation injury. Int Immunopharmacol. 2013;16(2):248-253.
  362. Yan H, Zhang Y, Lv SJ, et al. Effects of glutamine treatment on myocardial damage and cardiac function in rats after severe burn injury. Int J Clin Exp Pathol. 2012;5(7):651-659.
  363. Dock-Nascimento DB, Aguilar-Nascimento JE, Linetzky Waitzberg D. Ingestion of glutamine and maltodextrin two hours preoperatively improves insulin sensitivity after surgery: a randomized, double blind, controlled trial. Rev Col Bras Cir. 2012;39(6):449-455.
  364. Bakalar B, Duska F, Pachl J, et al. Parenterally administered dipeptide alanyl-glutamine prevents worsening of insulin sensitivity in multipletrauma patients. Crit Care Med. 2006;34(2):381-386.
  365. Jones C, Eddleston J, McCairn A, et al. Improving rehabilitation after critical illness through outpatient physiotherapy classes and essential amino acid supplement: A randomized controlled trial. J Crit Care. 2015;30(5):901-907.
  366. Stehle P, Ellger B, Kojic D, et al. Glutamine dipeptide-supplemented parenteral nutrition improves the clinical outcomes of critically ill patients: a systematic evaluation of randomised controlled trials. Clin Nutr ESPEN. 2017;17:75-85.
  367. Wischmeyer PE, Dhaliwal R, McCall M, Ziegler TR, Heyland DK. Parenteral glutamine supplementation in critical illness: a systematic review. Crit Care. 2014;18(2):R76. 42. Bollhalder L, Pfeil AM, Tomonaga Y, Schwenkglenks M. A systematic literature review and meta-analysis of randomized clinical trials of parenteral glutamine supplementation. Clin Nutr. 2013;32(2):213-223.
  368. van Zanten AR, Dhaliwal R, Garrel D, Heyland DK. Enteral glutamine supplementation in critically ill patients: a systematic review and meta-analysis. Crit Care. 2015;19:294.
  369. Wischmeyer PE, Lynch J, Liedel J, et al. Glutamine administration reduces gram-negative bacteremia in severely burned patients: a prospective, randomized, double-blind trial versus isonitrogenous control. Crit Care Med. 2001;29(11):2075-2080.
  370. Houdijk AP, Rijnsburger ER, Jansen J, et al. Randomized trial of glutamine-enriched enteral nutrition on infectious morbidity in patients with multiple trauma. Lancet. 1998;352(9130):772-776.
  371. Peng X, Yan H, You Z, Wang P, Wang S. Clinical and protein metabolic efficacy of glutamine granules-supplemented enteral nutrition in severely burned patients. Burns. 2005;31(3):342-346.
  372. Heyland D, Muscedere J, Wischmeyer PE, et al. A randomized trial of glutamine and antioxidants in critically ill patients. N Engl J Med. 2013;368(16):1489-1497.
  373. van Zanten AR, Sztark F, Kaisers UX, et al. High-protein enteral nutrition enriched with immune-modulating nutrients vs standard high-protein enteral nutrition and nosocomial infections in the ICU: a randomized clinical trial. JAMA. 2014;312(5):514-524.
  374. VanekVW,Matarese LE,Robinson M, Sacks GS,Young LS, Kochevar M. A.S.P.E.N. position paper: parenteral nutrition glutamine supplementation. Nutr Clin Pract. 2011;26(4):479-494.
  375. Wischmeyer P. Glutamine supplementation in parenteral nutrition and intensive care unit patients: are we throwing the baby out with the bathwater? JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2015;39(8):893-897.
  376. Heyland DK, Wischmeyer P, Jeschke MG, et al. A RandomizEd trial of ENtERal Glutamine to minimIZE thermal injury (The RE-ENERGIZE Trial): a clinical trial protocol. Scars Burn Heal. 2017;3:2059513117745241.
  377. Marcelo Macedo Rogero, and Julio Tirapegui, Glutamine as an Anti-Fatigue Amino Acid in Sports Nutrition, Nutrients. 2019 Apr; 11(4): 863, doi: 10.3390/nu11040863.
  378. Finsterer J. Biomarkers of peripheral muscle fatigue during exercise. BMC Musculoskelet. Disord. 2012;13:218. doi: 10.1186/1471-2474-13-218.
  379. Parry-Billings M., Blomstrand E., McAndrew N., Newsholme E. A communicational link between skeletal muscle, brain, and cells of the immune system. Int. J. Sports Med. 1990;11:S122–S128. doi: 10.1055/s-2007-1024863.
  380. Katz A., Broberg S., Sahlin K., Wahren J. Muscle ammonia and amino acid metabolism during dynamic exercise in man. Clin. Physiol. 1986;6:365–379. doi: 10.1111/j.1475-097X.1986.tb00242.x.
  381. Sewell D., Gleeson M., Blannin A. Hyperammonaemia in relation to high-intensity exercise duration in man. Eur. J. Appl. Physiol. 1994;69:350–354. doi: 10.1007/BF00392042.
  382. Smriga M., Kameishi M., Torii K. Exercise-dependent preference for a mixture of branched-chain amino acids and homeostatic control of brain serotonin in exercising rats. J. Nutr. 2006;136:548–552. doi: 10.1093/jn/136.2.548S.
  383. Lehmann M., Huonker M., Dimeo F., Heinzl N., Gastmann U., Treis N., Steinacker J., Keul J., Kajewski J., Haussinger D. Serum amino acid concentrations in nine athletes before and after the 1993 colmar ultra triathlon. Int. J. Sports Med. 1995;16:155–159. doi: 10.1055/s-2007-972984.
  384. Bowtell J., Gelly K., Jackman M., Patel A., Simeone M., Rennie M. Effect of oral glutamine on whole body carbohydrate storage during recovery from exhaustive exercise. J. Appl. Physiol. 1999;86:1770–1777. doi: 10.1152/jappl.1999.86.6.1770.
  385. Brooks G., Gaesser G. End points of lactate and glucose metabolism after exhausting exercise. J. Appl. Physiol. Respir. Environ. Exerc. Physiol. 1980;49:1057–1069. doi: 10.1152/jappl.1980.49.6.1057.
  386. Guezennec C., Abdelmalki A., Serrurier B., Merino D., Bigard X., Berthelot M., Pierard C., Peres M. Effects of prolonged exercise on brain ammonia and amino acids. Int. J. Sports Med. 1998;19:323–327. doi: 10.1055/s-2007-971925.
  387. Jin G., Kataoka Y., Tanaka M., Mizuma H., Nozaki S., Tahara T., Mizuno K., Yamato M., Watanabe Y. Changes in plasma and tissue amino acid levels in an animal model of complex fatigue. Nutrition. 2009;25:597–607. doi: 10.1016/j.nut.2008.11.021.
  388. Kingsbury K., Kay L., Hjelm M. Contrasting plasma free amino acid patterns in elite athletes: Association with fatigue and infection. Br. J. Sports Med. 1998;32:25–33. doi: 10.1136/bjsm.32.1.25.
  389. Coutts A., Reaburn P., Piva T., Murphy A. Changes in selected biochemical, muscular strength, power, and endurance measures during deliberate overreaching and tapering in rugby league players. Int. J. Sports Med. 2007;28:116–124. doi: 10.1055/s-2006-924145.
  390. Coutts A., Reaburn P., Piva T., Rowsell G. Monitoring for overreaching in rugby league players. Eur. J. Appl. Physiol. 2007;99:313–324. doi: 10.1007/s00421-006-0345-z.
  391. Bassini-Cameron A., Monteiro A., Gomes A., Werneck-de-Castro J., Cameron L. Glutamine protects against increases in blood ammonia in football players in an exercise intensity-dependent way. Br. J. Sport. Med. 2008;42:260–266. doi: 10.1136/bjsm.2007.040378.
  392. Curi R., Lagranha C.J., Doi S.Q., Sellitti D.F., Procopio J., Pithon-Curi T.C., Corless M., Newsholme P. Molecular mechanisms of glutamine action. J. Cell. Physiol. 2005;204:392–401. doi: 10.1002/jcp.20339.
  393. Varnier M., Leese G., Thompson J., Rennie M. Stimulatory effect of glutamine on glycogen accumulation in human skeletal muscle. Am. J. Physiol. 1995;269:E309–E315. doi: 10.1152/ajpendo.1995.269.2.E309.
  394. Raizel R., Leite J.S.M., Hypólito T.M., Coqueiro A.Y., Newsholme P., Cruzat V.F., Tirapegui J. Determination of the anti-inflammatory and cytoprotective effects of l-glutamine and l-alanine, or dipeptide, supplementation in rats submitted to resistance exercise. Br. J. Nutr. 2016;116:470–479. doi: 10.1017/S000711451 6001999.
  395. Leite J., Raizel R., Hypólito T., Rosa T., Cruzat V., Tirapegui J. L-glutamine and L-alanine supplementation increase glutamine-glutathione axis and muscle HSP-27 in rats trained using a progressive high-intensity resistance exercise. Appl. Physiol. Nutr. Metab. 2016;41:842–849. doi: 10.1139/apnm-2016-0049.
  396. Gleeson M. Dosing and efficacy of glutamine supplementation in human exercise and sport training. J. Nutr. 2008;138:2045–2049. doi: 10.1093/jn/138. 10.2045S.
  397. Wagenmakers A. Amino acid metabolism, muscular fatigue and muscle wasting: Speculations on adaptations at high altitude. Int. J. Sports Med. 1992;13:S110–S113. doi: 10.1055/s-2007-1024611.
  398. Ohtani M., Maruyama K., Sugita M., Kobayashi K. Amino acid supplementation affects hematological and biochemical parameters in elite rugby players. Biosci. Biotechnol. Biochem. 2001;65:1970–1976. doi: 10.1271/bbb.65.1970.
  399. Castell L., Newsholme E. The relation between glutamine and the immunodepression observed in exercise. Amino Acids. 2001;20:49–61. doi: 10.1007/s007260170065.
  400. Castell L. Can glutamine modify the apparent immunodepression observed after prolonged, exhaustive exercise? Nutrition. 2002;18:371–375. doi: 10.1016/ S0899-9007(02)00754-2.
  401. Hargreaves M., Snow R. Amino acids and endurance exercise. Int. J. Sport Nutr. Exerc. Metab. 2001;11:113–145. doi: 10.1123/ijsnem.11.1.133.
  402. Maughan R. Nutritional ergogenic aids and exercise performance. Nutr. Res. Rev. 1999;12:255–280. doi: 10.1079/095442299108728956.
  403. Castell L., Poortmans J., Newsholme E. Does glutamine have a role in reducing infections in athletes? Eur. J. Appl. Physiol. 1996;73:488–490. doi: 10.1007/BF00334429.
  404. Castell L., Poortmans J., Leclercq R., Brasseur M., Duchateau J., Newsholme E. Some aspects of the acute phase response after a marathon race, and the effects of glutamine supplementation. Eur. J. Appl. Physiol. 1997;75:47–53. doi: 10.1007/s004210050125.
  405. Robson P., Blanninl A., Walsh N., Castel M., Gleeson L. Effects of exercise intensity, duration and recovery on in vitro neutrophil function in male athletes. Int J. Sports Med. 1999;20:128–135.
  406. Coqueiro A., Raizel R., Bonvini A., Hypólito T., Godois A., Pereira J., Garcia A., Lara R., Rogero M., Tirapegui J. Effects of glutamine and alanine supplementation on central fatigue markers in rats submitted to resistance training. Nutrients. 2018;10:119. doi: 10.3390/nu10020119.
  407. Meneguello M., Mendonça J., Lancha A., Jr., Costa Rosa L. Effect of arginine, ornithine and citrulline supplementation upon performance and metabolism of trained rats. Cell Biochem. Funct. 2003;21:85–91. doi: 10.1002/cbf.1000.
  408. Blomstrand E., Møller K., Secher N., Nybo L. Effect of carbohydrate ingestion on brain exchange of amino acids during sustained exercise in human subjects. Acta Physiol. Scand. 2005;185:203–209. doi: 10.1111/j.1365-201X.2005.01482.x.
  409. Hoffman J., Williams D., Emerson N., Hoffman M., Wells A., McVeigh D., McCormack W., Mangine G., Gonzalez A., Fragala M. L-alanyl-L-glutamine ingestion maintains performance during a competitive basketball game. J. Int. Soc. Sports Nutr. 2012;9:4. doi: 10.1186/1550-2783-9-4.
  410. Rennie M., Bowtell J., Bruce M., Khogali S. Interaction between glutamine availability and metabolism of glycogen, tricarboxylic acid cycle intermediates and glutathione. J. Nutr. 2001;131:2488–2490. doi: 10.1093/jn/131.9.2488S.
  411. Van Hall G., Saris W., van de Schoor P., Wagenmakers A. The effect of free glutamine and peptide ingestion on the rate of muscle glycogen resynthesis in man. Int. J. Sports Med. 2000;21:25–30. doi: 10.1055/s-2000-10688.
  412. Carvalho-Peixoto J., Alves R., Cameron L. Glutamine and carbohydrate supplements reduce ammonemia increase during endurance field exercise. Appl. Physiol. Nutr. Metab. 2007;32:1186–1190. doi: 10.1139/H07-091.
  413. Koo G., Woo J., Kang S., Shin K. Effects of supplementation with BCAA and L-glutamine on blood fatigue factors and cytokines in juvenile athletes submitted to maximal intensity rowing performance. J. Phys. Sci. 2014;26:1241–1246. doi: 10.1589/jpts.26.1241.
  414. Favano A., Santos-Silva P., Nakano E., Pedrinelli A., Hernandez A., Greve J. Peptide glutamine supplementation for tolerance of intermittent exercise in soccer players. Clinics (Sao Paulo) 2008;63:27–32. doi: 10.1590/S1807-59322008000100006.
  415. Khorshidi-Hosseini M., Nakhostin-Roohi B. Effect of glutamine and maltodextrin acute supplementation on anaerobic power. Asian J. Sports Med. 2013;4:131–136. doi: 10.5812/asjsm.34495.
  416. Nava R., Zuhl M., Moriarty T., Amorim F., Kelsey C., Welch A., Mccormick J., King K., Mermier C. The effect of acute glutamine supplementation on markers of inflammation and fatigue during consecutive days of simulated wildland firefighting. J. Occup. Environ. Med. 2018;61:e33–e42. doi: 10.1097/JOM.000000 0000001507.

Αφήστε μια απάντηση

Η ηλ. διεύθυνση σας δεν δημοσιεύεται. Τα υποχρεωτικά πεδία σημειώνονται με *