Select Your Style

Choose View Style

  • Full
  • Boxed

Choose Colour style

  • skyblue
  • green
  • blue
  • coral
  • cyan
  • eggplant
  • pink
  • slateblue
  • gold
  • red

Μελέτη ανασκόπησης: Η Επιγαλλοκατεχίνη και ο Ρόλος της στην Λειτουργία του Οργανισμού στην Πρόληψη και Θεραπεία: ο Μηχανισμός Απορρόφησης και Δράσης

Η Επιγαλλοκατεχίνη και ο Ρόλος της στην Λειτουργία του Οργανισμού στην Πρόληψη και Θεραπεία: ο Μηχανισμός Απορρόφησης και Δράσης

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ

1. Εισαγωγή

2. Η δομή, η βιοδιαθεσιμότητα και ο μεταβολισμός της επιγαλλοκατεχίνης

    2.1. Η μοριακή δομή της επιγαλλοκατεχίνης

    2.2. Η βιοδιαθεσιμότητα και ο μεταβολισμός της επιγαλλοκατεχίνης

3. Ο μυς στην παχυσαρκία: Το πρόβλημα της φλεγμονής

4. Η επιγαλλοκατεχίνη και ο μεταβολισμός της ενέργειας: ζωικά μοντέλα και μελέτες
    σε ανθρώπους

5. Οι μεταβολικές επιδράσεις της επιγαλλοκατεχίνης στους μυς και στις κυτταρικές    
     σειρές μυώνων 

     5.1. Μιτοχόνδρια και οξειδωτικό στρες

     5.2. Το  ενδοπλασματικό δίκτυο

     5.3. Τα λιπίδια

     5.4. Η γλυκόζη

6. Οι εναλλαγές στην ενέργεια και τον μεταβολισμό του λίπους

7. Η επίδραση της επιγαλλοκατεχίνης σε κλινικές μελέτες στον διαβήτη ΙΙ (T2DM)

8. Βιβλιογραφία

1. Εισαγωγή

Στην μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Ester Casanova και συνεργάτες [1] με τίτλο: «Η επιγαλλοκατεχίνη διαμορφώνει ομοιόσταση μυών στον τύπο 2 διαβήτη και στην παχυσαρκία με τη στόχευση στα ενεργητικά και Redox Μονοπάτια: Μια αφηγηματική αναθεώρηση», αναλύοντας τις μελέτες των Bhagwat S. και συνεργατών … Choi K.-C. και συνεργατών [2-111], οι συντάκτες της ανασκόπησης αυτής περιγράφουν: «Το τσάι είναι ένα από τα πιο δημοφιλή ποτά που καταναλώνονται σε όλο τον κόσμο. Το τσάι προέρχεται από τα φύλλα του Camellia sinensis και παράγεται κυρίως σε τέσσερις ποικιλίες, δηλαδή λευκό, πράσινο, Oolong και μαύρο ανάλογα με την τεχνική οξείδωσης και ζύμωσης που εφαρμόζεται [1]. Από όλο το τσάι που παράγεται μόνο το 20% είναι πράσινο τσάι.

Το πράσινο τσάι παράγεται από τα μη εκνευμένα φύλλα και σύμφωνα με πληροφορίες περιέχει την υψηλότερη συγκέντρωση ισχυρών αντιοξειδωτικών. Μας δίνει διάφορα οφέλη για την υγεία και μειώνει τον κίνδυνο ασθενειών.

Η παγκόσμια παραγωγή πράσινου τσαγιού αναμένεται να αυξηθεί με ταχύτερο ρυθμό από το μαύρο τσάι, δηλαδή 8,2 τοις εκατό έως το 2023 [1]. Τα κύρια φλαβονοειδή στο πράσινο τσάι που ονομάζονται κατεχίνες, αποτελούν μέχρι το 30-40% των στερεών συστατικών του πράσινου τσαγιού. Οι κύριες κατεχίνες στο τσάι είναι (-)-επικατεχίνη (ΕΚ), (-)-επιατεχίνη-3-gallate (ΕΚG), (-)-επιγαλλοκτίνη (ECC), και η επιγαλλοκατεχίνη (-)-epigallocatechin-3- gallate (EGGG) (Εικ.1).

Η EGCG, το πιο άφθονο, αντιπροσωπεύει περίπου το 59% των συνολικών κατεχινών, ενώ το EGC αποτελεί το 19%, το ΗΚΓ 13,6% και το 6,4% εκ των συνολικών κατεχινών [5].

2. Η δομή, η βιοδιαθεσιμότητα και ο μεταβολισμός της επιγαλλοκατεχίνης

Η επιγαλλοκατεχίνη (EGCG) είναι ένα σημαντικό συστατικό του πράσινου τσαγιού (7380mg ανά 100g αποξηραμένων φύλλων). Μικρότερες ποσότητες EGCG βρίσκονται στο φλοιό του μήλου, τα δαμάσκηνα, τα κρεμμύδια, τα φουντούκια, τα πεκάν και τη σκόνη χαρουπιών (109mg ανά 100 g) [1].

Τα φύλλα πράσινου τσαγιού, κατά τη διάρκεια της παραγωγής του μαύρου τσαγιού, τα επίπεδα των φλαβονοειδών μειώνονται ιδιαίτερα αισθητά.

Ο λόγος πίσω από αυτό είναι ότι τα φύλλα τσαγιού υποβάλλονται σε επεξεργασία με συγκεκριμένο τρόπο που περιλαμβάνει τη ζύμωση, η οποία μετατρέπει αυτά τα φλαβονοειδή σε theaflavins και thearubigins [3].

2.1. Η μοριακή δομή της επιγαλλοκατεχίνης

Η δομή της επιγαλλοκατεχίνης (EGCG) αποτελείται από τέσσερις δακτυλίους που προκύπτουν από την εστεροποίηση του EGC με γαλλατικό οξύ: οι δακτύλιοι Α και C αποτελούν τον δακτύλιο βενζοπυράνης με ένα ήμισυ του pyrogallol στη θέση 2, το δακτύλιο Β, με χολικό ήμισυ στη θέση 3, και το δακτύλιο D (Εικόνα 1).

Η παρουσία αυτού του άνθρακα εστέρα καθιστά EGCG εξαιρετικά ευαίσθητα σε νουκλεοφιλική επίθεση [4]. Οι δακτύλιοι Β και Δ του EGCG έχουν γειτονικά στα 3′, 4′, 5′ και 3″, 4″ και 5″-τριυδροξυ ομάδες αντίστοιχα, οι οποίες δίνουν στην EGCG το αντιοξειδωτικό δυναμικό της [4].

Εικόνα 1 Chemical structure of (−)-Epigallocatechin-3-gallate

Εικ. 1 Chemical structure of (−)-Epigallocatechin-3-gallate. The four rings resulting from the esterification of epigallocatechin (EGC) with gallic acid are indicated by letters (A, B, C and D) and each carbon from each ring is indicated by numbers (1–8).

Αυτά τα ορθο-διυδροξυ ζεύγη που βρέθηκαν στους δακτυλίους Β και Δ αντιπροσωπεύουν την ισχυρή δυαδική δύναμη και ικανότητα χηλείωσης των μετάλλων της EGCG [4]. Διαπιστώθηκε ότι η EGCG είναι η πιο αποτελεσματική ένωση καθαριστής τα ριζών από τα δομικά ανάλογα EGC, EC και ΕΚG, τα οποία έχουν λιγότερες ομάδες υδροξυλίου [5].

Το μόριο της EGCG είναι λιγότερο σταθερό σε ουδέτερο και αλκαλικό περιβάλλον, επειδή οι ομάδες υδροξυλίου στον φαινυλικό δακτύλιο επιτίθενται από το βασικό μέσο, οδηγώντας στο σχηματισμό ενός πιο ενεργού ανιόντος του φαινοξειδίου. Αυτή η αστάθεια έχει ως αποτέλεσμα χαμηλή βιοδιαθεσιμότητα [4].

2.2. Η βιοδιαθεσιμότητα και ο μεταβολισμός της επιγαλλοκατεχίνης

Πολλές μελέτες έχουν δείξει μια χαμηλή συστηματική βιοδιαθεσιμότητα της EGCG όταν λαμβάνεται από το στόμα.

Σε μια μελέτη οξείας σίτισης, υγιή ανθρώπινα άτομα κατανάλωναν 500mL πράσινου τσαγιού που περιείχε 648μmol φλαβονοειδή και το πλάσμα τα ούρα συλλέχθηκαν σε μια περίοδο 24-h και αναλύθηκαν από HPLC-MS [6].

Το πλάσμα περιείχε συνολικά 10 μεταβολίτες με τη μορφή ο-μεθυλιωμένου, θειικού και γλυκουρονιδίου συζευγμένων EC και EGC, μαζί με το εγγενή φλαβονοειδή του πράσινο τσγιού EGCG και ΕΚG [6].

Η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (Cmax) του μη μεταβολισμένου EGCG ήταν 55 nM και ο χρόνος για την επίτευξη της Cmax (Tmax) ήταν 1,6 ώρες. Τόσο το Tmax όσο και οι παρατηρούμενες μετασχηματισμοί είναι ενδεικτικοί της απορρόφησης στο λεπτό έντερο [7].

Η εμφάνιση του μη μεταβολισμένου EGCG και του ΕΚG στο πλάσμα είναι ασυνήθιστη στα διαιτητικά φλαβονοειδή και μπορεί να είναι συνέπεια του μεταβολισμού της φάσης ΙΙ [8, 9].

Ενώ οι κατεχίνες είναι συνήθως γλυκουρονιωμένες ή θειικές στο ανθρώπινο πλάσμα, η EGCG μπορεί να βρεθεί σε ελεύθερη μορφή και σε υψηλές αναλογίες (77–90%) [9,10,11,12]. Ωστόσο, το γεγονός παραμένει ότι, η EGCG απορροφάται ελάχιστα όταν χορηγείται από το στόμα λόγω της υψηλής διαλυτότητάς της, και ως αποτέλεσμα της χαμηλής διαπερατότητας της μεμβράνης στις μελέτες σε ανθρώπους [4].

Επιπλέον, η EGCG είναι σταθερή κατά τη διάρκεια της γαστρικής πέψης σε χαμηλό pH, αλλά πολύ ασταθές υπό δωδεκαδακτυλικές συνθήκες, σε ένα πιο αλκαλικό περιβάλλον, το οποίο οδηγεί σε χαμηλή βιοδιαθεσιμότητα.

Τα επίπεδα της EGCG στο πλάσμα μετά την ενδογαστρική χορήγηση πράσινου τσαγιού σε αρουραίους βρέθηκε να είναι 0,1% [11]. Οι Ullmann και οι συνεργάτες ανέφεραν ότι μετά τη χορήγηση 1600mg EGCG σε υγιείς εθελοντές, η Cmax ήταν 3392ng/mL [10].

Άλλες μελέτες στον άνθρωπο σχετικά με την κινητική πλάσματος της EGCG και των συζευγμένων μεταβολιτών της έδειξαν ότι, ο συνολικός μέσος όρος της περιοχής EGCG κάτω από την καμπύλη χρόνου συγκέντρωσης πλάσματος μεταξύ 0-h έως απείρου (AUC (0–N)) κυμάνθηκε από 442 έως 10.368 ng·h/mL, και ο μέσος χρόνος ημιζωής τελικής αποβολής (t1/2z) ήταν από 1,9 έως 4,6 ώρες όταν η καθαρισμένη και απομονωμένη EGCG συμπληρώθηκε σε υγιή άτομα [10].

Επιπλέον, μια άλλη μελέτη εξέτασε την κινητική πλάσματος καθαρισμένης EGCG μετά από χορηγήσεις 800mg μία φορά την ημέρα και 400mg δύο φορές την ημέρα για 4 εβδομάδες [10]. Μια κορυφή στα επίπεδα του EGCG στον ορό παρατηρήθηκε μετά τη χορήγησή του στα 400 και 800 mg [10]. Μια απροσδόκητη υψηλή ποσότητα δεσμευμένης EGCG βρέθηκε όταν η συγγένεια του EGCG για την ανθρώπινη αλβουμίνη ορού δοκιμάστηκε σε φυσιολογικές συνθήκες.

Τα αποτελέσματα αυτά υποδηλώνουν ότι σχεδόν το σύνολο της EGCG μεταφέρεται στο αίμα, συνδέεται με την αλβουμίνη και εξηγεί την ευρεία κατανομή των ιστών και τη χημική σταθερότητα του EGCG in vivo [12].

Τα περισσότερα από τα καταναλωμένα φλαβονοειδή μετά την κατάποση πράσινου τσαγιού φθάνουν στο παχύ έντερο όπου τροποποιούνται από το μικροβίωμα. Αυτές οι διαδοχικές τροποποιήσεις έχουν ως αποτέλεσμα τη μετατροπή τους σε C-6-C-5 φαινυλβαλελολακτόνες και φαινυλβαλελικά οξέα, ακολουθούμενη από τη μετατροπή τους σε C-6-C-1 φαινολικά και αρωματικά οξέα, τα οποία απορροφώνται από το παχύ έντερο, εισέρχονται στην κυκλοφορία του αίματος, και απεκκρίνονται στα ούρα.

Η συνολική ποσότητα που τελικά εξέρχεται από το σώμα μέσω ούρων είναι περίπου το ένα τρίτο των προσλαμβανόμενων φλαβάν-3-ols [13]. Επιπλέον, πιστεύεται ότι αυτές οι μετασχηματισμοί που συμβαίνουν στο παχύ έντερο μπορεί να έχουν σημαντικές βιοδραστικές επιδράσεις, και ότι αυτές οι επιδράσεις μπορεί να διαφέρουν μεταξύ των ατόμων λόγω των διαφορών στη σύνθεση του μικροβιώματος. Ως αυτές, απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για να γίνουν τέτοιες υποθέσεις [14].

Έχει βρεθεί, συγκρίνοντας δύο οξείες μελέτες διατροφής πράσινου τσαγιού, η μία με εθελοντές που υποβλήθηκαν σε ειλεοστομία [15] και η άλλη με υγιή άτομα [5], ότι δεν υπήρχαν σχεδόν καμία διαφορά στη φαρμακοκινητική των φλαβονοειδών στο πλάσμα.

Τα αποτελέσματα αυτά έδειξαν ότι τα μονομερή φλαβονοειδή απορροφώνται κυρίως στο άνω μέρος του γαστρεντερικού σωλήνα [7]. Ακόμα κι έτσι, αναφέρθηκε επίσης στη μελέτη με τα ανθρώπινα άτομα με ειλεοστομία ότι το ειλεϊκό υγρό περιείχε το 70% των φλαβονοειδών του αρχικά συμπληρωμένου πράσινου τσαγιού [15].

Ως εκ τούτου, μπορεί να αναφερθεί ότι, σε υγιή άτομα, το μεγαλύτερο μέρος των φλαβονοειδών που καταναλώνονται θα περάσει από το λεπτό στο παχύ έντερο [7].

3. Ο μυς στην παχυσαρκία: Το πρόβλημα της φλεγμονής

Η παχυσαρκία είναι ένας όρος που όπως ορίζεται από τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (ΠΟΥ), περιλαμβάνει μια ανώμαλη ή υπερβολική ποσότητα συσσώρευσης σωματικού λίπους και αποτελεί κίνδυνο για την υγεία [16].

Σήμερα, η παχυσαρκία γίνεται παγκόσμιο ζήτημα δημόσιας υγείας, επειδή τα άτομα που πλήττονται διατρέχουν σημαντικό κίνδυνο μεταξύ άλλων να αναπτύξουν ένα μεγάλο φάσμα συννοσηροτήτων, όπως καρδιαγγειακές παθήσεις, διαβήτη τύπου 2 (T2D) και αναπνευστικές διαταραχές [17, 18].

Πρόσφατες γνώσεις στην παχυσαρκία δείχνουν ότι ο λιπώδης ιστός ασκεί φλεγμονώδη επίδραση στο σώμα.

Οι μεταβολικές επιδράσεις της φλεγμονής περιλαμβάνουν την ευαισθησία στην ινσουλίνη, την υπερλιπιδαιμία, την απώλεια μυϊκών πρωτεϊνών και το οξειδωτικό στρες [19].

Η ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος αυξάνει την παραγωγή οξειδωτικών μορίων. Επιπλέον, τα οξειδωτικά θα μπορούσαν να λάβουν μέρος στη φλεγμονώδη αντίδραση ενεργοποιώντας τον πυρηνικό παράγοντα kappa-B (NF-κΒ) ο οποίος συνδέεται με πολλά από τα γονίδια που σχετίζονται με τη φλεγμονώδη αντίδραση [20].

Τα παράγωγα του λευκού λιπώδους ιστού, είτε λιπαρά οξέα (FA) είτε φλεγμονώδεις κυτοκίνες, στην παχυσαρκία έχουν πολλές δυσμενείς και συνεργατικές επιδράσεις στο μεταβολισμό του σκελετικού μυ [21]. Τα υψηλά επίπεδα ιντερλευκίνης-6 (IL-6), μιας φλεγμονώδους κυτοκίνης, σχετίζονται με την αντίσταση στην ινσουλίνη (IR) και τον T2D [22, 23, 24] πιθανόν λόγω της μεγαλύτερης έκκρισης του λευκού λιπώδους ιστού IL-6 [25, 26].

Στα άτομα με παχυσαρκία και T2D, η οδός σηματοδότησης IL-6 στα μυϊκά κύτταρα έχει μια ανώμαλη λειτουργία επειδή υπάρχει μια μείωση στην έκφραση του υποδοχέα IL-6 και επίσης ένας ανώμαλος STAT3/καταστολέας της σηματοδότησης κυτοκινών 3 (SOCS3) στον λιπώδη ιστό [24, 27].

Το SOCS3 εμπλέκεται στην αναστολή της σηματοδότησης της λεπτίνης και της ινσουλίνης.

Επίσης έχει βρεθεί να είναι αυξημένο στον σκελετικό μυ των ποντικών που τρέφονται με δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά [28] και σε ανθεκτικές στην ινσουλίνη καταστάσεις [29].

Η υπερέκφραση του SOCS3 μειώνει την ενεργοποίηση του AMPK με την λεκτίνη, μειώνει τη φωσφορυλίωση τυροσίνης της IRS-1, την δραστηριότητας της PI-3-κινάσης και της φωσφορυλίωσης του AKT [28]. Έτσι, η μείωση της έκφρασης SOCS3 στις περισσότερες περιπτώσεις θα μπορούσε να βελτιώσει την αντοχή στη λεπτίνη και την ινσουλίνη [30].

Επιπλέον, η περίσσεια λιπιδίων που παρατηρείται στην παχυσαρκία βλάπτει τον μυ, προκαλώντας κυτταρικές δυσλειτουργίες. Πράγματι, η περίσσεια λιπιδίων στους σκελετικούς μυς ενεργοποιεί το στρες του ενδοπλασματικού δικτύου (ER) και, κατά συνέπεια, τη συσσώρευση ξεδιπλωμένων ή αναδιπλωμένων πρωτεϊνών στον αυλό ER.

Επιπλέον, έχει αποδειχθεί ότι οι μύες των παχύσαρκων ινσουλινοανθεκτικών ατόμων περιέχουν σχεδόν 30% λιγότερα μιτοχόνδρια από τα φυσιολογικά άτομα [31], γεγονός που υποδηλώνει ότι οι μύες έχουν λιγότερη ικανότητα να οξειδώνουν τα λιπαρά οξέα, και έτσι συμβάλλουν στην αντίσταση στην ινσουλίνη.

Επί του παρόντος, υπάρχουν πολλές μελέτες που επικεντρώνονται στη θεραπεία της συστηματικής φλεγμονής που προκαλείται από την παχυσαρκία και τον T2D, και ιδιαίτερα, μέσω της χρήσης φυσικών βιοδραστικών ενώσεων [32, 33], οι οποίες είναι συνήθως αβλαβείς και πιο ασφαλείς από τα συνθετικά φάρμακα [34].

Επιπλέον, η στόχευση της φλεγμονής που προκαλείται από την παχυσαρκία θα ήταν χρήσιμη για τη θεραπεία της παχυσαρκίας και των συναφών ασθενειών, δεδομένου ότι η κατάσταση αυτή συνδέεται με πολλές ασθένειες ή προβληματικά, όπως μια συνολική ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος [35], καρκίνος [36] ή μεταβολικές ασθένειες [37].

4. Η επιγαλλοκατεχίνη και ο μεταβολισμός της ενέργειας: ζωικά μοντέλα και μελέτες σε ανθρώπους

Τα τελευταία χρόνια, έχει αυξηθεί το ενδιαφέρον για τα οφέλη για την υγεία των διαιτητικών συστατικών για την πρόληψη της παχυσαρκίας και της T2D [38]. Συγκεκριμένα, ενώσεις πολυφαινολών όπως ένα εκχύλισμα πράσινου τσαγιού πλούσιο σε EGCG ασκούν ιδιότητες κατά της παχυσαρκίας και των επιπτώσεων της [39, 40].

Προκλινικές μελέτες σε ζώα και μελέτες σε ανθρώπους επιβεβαίωσαν τις ευεργετικές επιδράσεις της EGCG [29] στις παραμέτρους που σχετίζονται με την παχυσαρκία, συμπεριλαμβανομένης της μείωσης του σωματικού βάρους [41, 42, 43], της μειωμένης λιπώδους μάζας [52], της μείωσης της πρόσληψης τροφής [44], της μειωμένης ολικής περιεκτικότητας σε λιπίδια, στην χοληστερόλη και των τριγλυκεριδίων στο ήπαρ και του πλάσματος και την βελτίωση της ομοιόστασης γλυκόζης [41 42, 45].

Έχουν προταθεί διάφοροι μηχανισμοί για την παραγωγή αυτών των αποκρίσεων, συμπεριλαμβανομένης της καταστολής της απορρόφησης του διαιτητικού λίπους [41, 46, 47], της ενίσχυσης της οξείδωσης του λίπους στον λιπώδη ιστό και στους σκελετικούς μυς [42 48 53,59], της αύξησης της χρήσης της γλυκόζης [41 49, 50] και της μείωσης της de novo λιπογένεσης [48 51, 52].

Επιπλέον, τα στοιχεία παρέχουν επίσης σημαντικά αποτελέσματα ότι, τα εκχυλίσματα πράσινου τσαγιού έχουν ευεργετικές επιδράσεις βελτιώνοντας τη σύνθεση και το βάρος του σώματος [42, 53, 54 53,64,65], μειώνοντας το σωματικό λίπος [42, 49, 51], βελτιώνοντας το μεταβολισμό της γλυκόζης και των λιπιδίων [42, 51, 54], και προστατεύοντας από το στρες το ενδοπλασματικό δίκτυο (ER), το οξειδωτικό στρες και την πρωτεϊνική υποβάθμιση που προκαλείται από τη διατροφή υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά στους σκελετικούς μυς [55].

Η θεραπεία των ποντικών C57b1/6J με 0,32% με διαιτητικήό EGCG για 16 εβδομάδες έχει αποδειχθεί ότι μειώνει την αύξηση του σωματικού βάρους και τους δείκτες του T2D [41 52] που προκαλούνται από μια διατροφή με υψηλά λιπαρά. Σε παχύσαρκα ποντίκια KK-ay, η EGCG μειώνει την περιεκτικότητα σε ROS, μειώνει τα επίπεδα γλυκόζης και αυξάνει την ανοχή στην γλυκόζη στα ζώα [56].

Ορισμένες από αυτές τις επιδράσεις μεσολαβούν από επιγενετικούς μηχανισμούς επειδή, ένας από τους μηχανισμούς της EGCG φαίνεται να είναι η άμεση αναστολή των μεθυλτρανσφεράσεων του DNA (DNMT) [57, 58].

Εργαστηριακές μελέτες με ζωικά μοντέλα έχουν γενικά δείξει ότι το πράσινο τσάι και η EGCG διαδραματίζουν ρόλο στην πρόληψη της παχυσαρκίας και έχουν ευεργετικές επιδράσεις στην ομοιόσταση της γλυκόζης, στο οξειδωτικό στρες και στο μεταβολισμό των λιπιδίων [38]. Ωστόσο, οι επιδράσεις στον άνθρωπο έχουν μελετηθεί λιγότερο.

Επιδημιολογικές μελέτες έχουν προτείνει ορισμένες από τις πιθανές επιπτώσεις της EGCG στον άνθρωπο, αλλά υπάρχουν λίγες ελεγχόμενες μελέτες παρέμβασης και πολλές από αυτές έχουν διαφορετικά μεθοδολογικά σχέδια. Ως εκ τούτου, απαιτούνται περισσότερες μελέτες για να διευκρινιστούν οι μηχανισμοί δράσης [59].

Έχουν διεξαχθεί μερικές μελέτες σε ανθρώπους με σκοπό να καθοριστεί εάν η EGCG ή/και το εκχύλισμα πράσινου τσαγιού μεσολαβούν στις επιδράσεις του μεταβολισμού των λιπιδίων ή της ενεργειακής δαπάνης στους σκελετικούς μυς.

Μια μελέτη [60] ερεύνησε την επίδραση της συμπλήρωσης 3 ημερών με συγκεκριμένη δοσολογία ανά ημέρα της EGCG σε υπέρβαρα άτομα και βρήκε μια μη σημαντική επίδραση στη λιπόλυση των σκελετικών μυών. Βρήκε επίσης μειωμένη συγκέντρωση γαλακτικού, η οποία υποδηλώνει μια στροφή προς ένα πιο οξειδωτικό φαινότυπο μυών και δείχνει επίσης ότι μια μεγαλύτερη περίοδος αγωγής με EGCG είναι απαραίτητη για την πρόληψη της παχυσαρκίας [60, 61].

Επιπλέον, μια συστηματική ανασκόπηση των επιπτώσεων στις μεταβολικές παραμέτρους, όπως το αναπνευστικό πηλίκο και οι ενεργειακές δαπάνες, κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η EGCG θα μπορούσε να έχει θετική επίδραση και στις δύο παραμέτρους, ωστόσο, οι συντάκτες καταλήγουν στο συμπέρασμα ότι απαιτούνται περαιτέρω και μεγαλύτερες μελλοντικές δοκιμές [62].

Τα ευρήματα για τον άνθρωπο δείχνουν ότι, η EGCG και μόνο έχει επίσης μια πιθανή επίδραση στην οξείδωση του λίπους.

Μια τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, crossover πιλοτική μελέτη έδειξε ότι η χορήγηση η EGCG/ημέρα για δύο ημέρες μείωσε το αναπνευστικό πηλίκο κατά τη διάρκεια της πρώτης μεταγευματικής φάσης, γεγονός που υποδηλώνει αύξηση της οξείδωσης του λίπους και πιθανή επίδραση κατά της παχυσαρκίας [63].

Μια άλλη μελέτη σε ανθρώπους, ανέφερε μείωση του σωματικού βάρους και του σωματικού λίπους, καθώς και αύξηση της οξείδωσης του λίπους και θερμογένεση. Τα ευρήματα αυτά επιβεβαιώθηκαν σε συστήματα κυτταροκαλλιέργειας και ζωικά μοντέλα παχυσαρκίας [52].

Άλλες μελέτες και σχεδιασμένα πειράματα με την κατανάλωση πράσινου τσαγιού σε συνδυασμό με άσκηση με αντιστάσεις, είχαν ως στόχο να καθορίσουν αν τα παρατηρούμενα ευεργετικά αποτελέσματα αυξήθηκαν με την άσκηση. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι υπήρξε μείωση του σωματικού λίπους, της περιφέρειας της μέσης και των επιπέδων των τριγλυκεριδίων, καθώς και αύξηση της μάζας του σώματος και της μυϊκής δύναμης [64].

Αντίθετα, σε μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη δοκιμής, σε υπέρβαρα ή παχύσαρκα αρσενικά άτομα που έλαβαν τυχαία κάψουλες EGCG δύο φορές την ημέρα πάνω από 8 εβδομάδες. Τα αποτελέσματα καταλήγουν στο συμπέρασμα ότι η EGCG δεν είχε καμία επίδραση στην ευαισθησία στην ινσουλίνη, στην έκκριση ινσουλίνης ή στην ανοχή γλυκόζης [39]. Ως εκ τούτου, καλά σχεδιασμένες και ελεγχόμενες κλινικές μελέτες είναι απαραίτητες για την επικύρωση των αποτελεσμάτων αυτών των μελετών σε ανθρώπους.

5. Οι μεταβολικές επιδράσεις της επιγαλλοκατεχίνης στους μυς και στις κυτταρικές σειρές μυών 

5.1. Μιτοχόνδρια και οξειδωτικό στρες

Ο κύριος ρόλος των μιτοχονδρίων είναι η παραγωγή ενέργειας. Για το λόγο αυτό, μια δυσλειτουργία της λειτουργίας τους θα μπορούσε να εμπλακεί στην αντίσταση στην ινσουλίνη και την παχυσαρκία [65].

Το οξυγόνο που διατίθεται για τη δραστηριότητα της αναπνευστικής αλυσίδας μπορεί να υποστεί ελλιπή μείωση με αφορμή το φορτίο ROS που ανάγεται από τις αντιοξειδωτικές άμυνες του οργανιδίου αυτού. Ομοίως, υπάρχουν αρκετοί άλλοι παραγωγοί ROS που έχουν εντοπιστεί σε μυϊκά κύτταρα που ενεργοποιούνται από διαφορετικά ερεθίσματα, συμπεριλαμβανομένων των NADPH, της οξιδάσης (NOXs), την φωσφολιπάση Α2 (PLA2), την οξειδάση της ξανθίνης (XO) και την  λιποξυγενάση [66].

Επιπλέον, οι ROS μπορεί επίσης να παραχθούν από μη μυϊκές πηγές, όπως τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, ως απάντηση σε μυϊκούς τραυματισμούς από την άσκηση [67].

Επιπλέον, έχει επίσης προταθεί ότι οι ROS ενεργοποιούν την ERK ή/και την JNK και αυτό προκαλεί την αυτοφαγία στους σκελετικούς μυς [68]. Η υπερπαραγωγή του ROS θα μπορούσε να οδηγήσει σε οξειδωτικό στρες.

Για την προστασία από αυτό το οξειδωτικό στρες, ενζυμικά και μη ενζυμικά αντιοξειδωτικά συστήματα θα μπορούσαν να ρυθμίσουν τις ROS. Τα ενζυμικά συστήματα, τα οποία περιλαμβάνουν το υπεροξείδιο της δισμουτάσης, την υπεροξειδάση της γλουταθειόνης και την καταλάση, έχουν την ικανότητα να μετατρέπουν τις ROS σε λιγότερο ενεργά μόρια και να εμποδίζουν έτσι την μετατροπή αυτών των λιγότερο ενεργών ειδών σε μια πολύ λιγότερο επιβλαβή μορφή.

Τα μη ενζυμικά αντιοξειδωτικά, όπως η EGCG, μπορούν να προστατεύσουν από αυτή την ανεπιθύμητη ενέργεια και να αποτρέψουν παθολογικές καταστάσεις που περιλαμβάνουν την οξειδωτική βλάβη των κυττάρων [69]. Πράγματι, η πρόσληψη EGCG από αρουραίους Wistar αποκαλύπτει επίσης μια μείωση των δεικτών πλάσματος του οξειδωτικού στρες, και μια αύξηση των αντιοξειδωτικών ενζύμων.

Με τον τρόπο αυτό, η EGCG συμμετέχει στην διαμόρφωση και στην προστασία από τις επιδράσεις των οξειδωτικών ειδών με την αύξηση των αντιοξειδωτικών ενζυμικών συστημάτων και της αντιοξειδωτικής τους ικανότητας [70].

Στους σκελετικούς μυς, η από του στόματος λήψη συγκεκριμένης δοσης EGCG/kg/ημέρα και για 3 μήνες σε διαβητικούς αρουραίους μείωσε σημαντικά τα επίπεδα έκφρασης του Beclin1 και της πρωτεΐνης που σχετίζεται με τη δυναμίνη 1 (DRP1) [68].

Αυτό σημαίνει ότι με την  EGCG ρυθμίζεται ο καταρράκτης που εμπλέκεται στην μιτοχονδριακή αυτοφαγία. Βασικό χαρακτηριστικό  είναι η βελτίωση της υπερβολικής αυτοφαγίας των μυώνων μέσω της down ρύθμισης του καταρράκτη ROS/ERK /JNK-p53 μονοπατιού [68]. Ο μυς είναι ένας σημαντικός τόπος παραγωγής ATP και κατανάλωσης ενέργειας, όπου η πρόσληψη και η οξείδωση της γλυκόζης και των λιπαρών οξέων είναι τα βασικά μοριακά γεγονότα [42].

Επιπλέον, η EGCG έχει επίσης αναφερθεί ότι, αναστέλλει τη μιτοχονδριακή οξειδωτική φωσφορυλίωση για να μειώσει τα επίπεδα ATP [71]. Όλες αυτές οι ενέργειες θα είχαν ως αποτέλεσμα την αύξηση της αναλογίας ADP/ATP για την ενεργοποίηση του AMPK, αν και οι δυνατότητες αυτές εξακολουθούν να ερευνώνται.

5.2. Το  ενδοπλασματικό δίκτυο

Έχει αποδειχθεί ότι μια διατροφή υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά και σακχαρώδη προϊόντα, εκτός από τη δυσρύθμιση της ομοιόστασης των λιπιδίων, μπορεί επίσης να ενεργοποιήσει το στρες του ενδοπλασματικού δικτύου (ER) στον σκελετικό μυ [72, 73].

Το ER είναι ένα οργανίδιο που ρυθμίζει μια ποικιλία από μετά-μεταγραφικές τροποποιήσεις των πρωτεϊνών. Κάθε διαταραχή του, οδηγεί στη συσσώρευση ξεδιπλωμένων ή αναδιπλωμένων πρωτεϊνών στο ER και επηρεάζει μια ποικιλία κυτταρικών διαδικασιών σηματοδότησης, συμπεριλαμβανομένης της παραγωγής ενέργειας, φλεγμονής και απόπτωσης.

Αρκετές μελέτες δείχνουν ότι η τροποποιημένη ομοιόσταση redox στο ER προκαλεί στρες του ER και την διογκωμένη παραγωγή ROS στο ER και τα μιτοχόνδρια [74, 75]. Εάν το στρες του ER είναι παρατεταμένο και δεν μπορεί να αποκατασταθεί, η λειτουργική ομοιόσταση του ER είναι μειωμένη, η οποία μπορεί να προκαλέσει μια φλεγμονώδη κατάσταση, την υποβάθμιση των πρωτεϊνών και το θάνατο των κυττάρων [74, 76].

Σε ποντίκια που τρέφονται με δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά και λαμβάνουν εκχύλισμα πράσινου τσαγιού πλούσιο σε EGCG για 20 εβδομάδες, η μελέτη των Rodriguez και συνεργατών [55] διαπίστωσε ότι, υπήρχε μια προστατευτική επίδραση στους μυς κατά του οξειδωτικού στρες και του στρες του ER λόγω της καταστολής της αύξησης της δεσμευτικής πρωτεΐνης BiP, την ενεργοποίηση του παράγοντα μεταγραφής 4 (ATF4), της X-box δεσμευτικής πρωτεΐνης 1s (XBP1s) και X-box δεσμευτικής πρωτεΐνης 1u (XBP1u) στο σκελετικό μυ με αποτέλεσμα την προστασία του κυττάρου από απόπτωση και τον συνεπακόλουθο κυτταρικό θάνατο.

5.3. Τα λιπίδια

Άλλες μελέτες έχουν επίσης δείξει ότι η EGCG μπορεί να διαμορφώσει το μεταβολισμό των λιπιδίων των μυώνων αυξάνοντας τη χρήση των λιπιδίων, γεγονός που υποδηλώνει ότι η θερμογένεση και η οξείδωση του λίπους αυξάνονται [48] και, ως εκ τούτου, η EGCG έχει ιδιότητες μείωσης των λιπιδίων [77].

Μελέτες σε ανθρώπους και ζώα έχουν αποκαλύψει ότι η υπερβολική συσσώρευση λιπιδίων εκτός από την παχυσαρκία θα μπορούσε επίσης να οδηγήσει σε αντίσταση στην ινσουλίνη ή στην καρδιακή ανεπάρκεια.

Ως εκ τούτου, αυτή η συσσώρευση λιπιδίων επιδεινώνει τις οδούς σηματοδότησης και καταρράκτες των κυττάρων και προκαλεί κυτταρικές δυσλειτουργίες [55, 78]. Έχει αποδειχθεί ότι η χρόνια σίτιση του εκχυλίσματος πράσινου τσαγιού θα μπορούσε να εμπλακεί στην οξείδωση των λιπαρών οξέων. Αυτό οδηγεί στην αύξηση των παραγόντων έκφρασης γονιδίων που εμπλέκονται στη μεταφορά και την οξείδωση λιπιδίων όπως της τρανσολοκάσης των λιπαρών οξέων (FAT)/CD36, της των λιπαρών οξέων μέσης αλυσίδας acyl-CoA (medium-chain acyl-CoA dehydrogenase, MCAD) και της πρωτεΐνης αποσύνδεσης 3 (UCP3) [38, 59].

Μια άλλη μελέτη έδειξε ότι η θεραπεία με EGCG για 4 εβδομάδες σε ποντίκια μείωσε τα υψηλής περιεκτικότητας λιπαρά σε δίαιτα που προκαλείται από την αύξηση του σωματικού βάρους και της μάζας σωματικού λίπους, καθώς και την αυξημένη έκφραση mRNA του UCP2 και UCP3 στο ήπαρ και στον σκελετικό μυ. Αυτά τα δύο γονίδια σχετίζονται με την οξείδωση των λιπαρών οξέων, εξηγώντας τις επιδράσεις της EGCG στην αύξηση του σωματικού βάρους. Η EGCG σε αυτό το πείραμα επίσης downregulates τα γονίδια που σχετίζονται με τη σύνθεση και την αποθήκευση λιπαρών οξέων στο ήπαρ και τον λευκό λιπώδη ιστό [43, 79].

Επιπλέον, η β-οξείδωση στον γαστροκνήμιο μυ των άπαχων ποντικών, που τρέφονται με πράσινο τσάι, ήταν αυξημένη και η ικανότητα της άσκησης αυξήθηκε, καθώς και η έκφραση του FAT/CD36 mRNA στους σκελετικούς μυς [49].

Ο Friedrich [80] μελέτησε την οξεία επίδραση της EGCG στις αποθήκες οξείδωσης και λίπους και έδειξε ότι στα αρσενικά ποντίκια C57BL/6 που τρέφονται με διαφορετικές δίαιτες υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά, και ένα συμπλήρωμα EGCG, υπήρξε αύξηση της μεταγευματικής οξείδωσης του διαιτητικού λίπους και μείωση της ενσωμάτωσης του διαιτητικού λίπους στους σκελετικούς μυς.

Τα αποτελέσματα αυτά συσχετίστηκαν με την μείωση της ρύθμισης των γονιδίων λιπογένεσης (ACC, FAS, SCD1) και της σύνθεσης λιπιδίων στο ήπαρ και τους σκελετικούς μύες στη μεταγευματική κατάσταση μετά από 2 και 4 ημέρες θεραπείας.

5.4. Η γλυκόζη

Ο ρόλος της EGCG στη διαμόρφωση της πρόσληψης και της διάθεσης της γλυκόζης έχει επίσης μελετηθεί. Ο σκελετικός μυς είναι βασικός ρυθμιστής της ομοιόστασης της γλυκόζης και συμβάλλει στα μεταγευματικά επίπεδα γλυκόζης στο αίμα [81].

Ο σκελετικός μυς αντιπροσωπεύει περίπου το 75% της ινσουλινοδιέγερσης σε ολόκληρο το σώμα για την πρόσληψη της γλυκόζης [82]. Για την τόνωση της πρόσληψης γλυκόζης στα μυϊκά κύτταρα, η ινσουλίνη προωθεί τη μετατόπιση του GLUT4 από τα ενδοκυτταρικά κυστίδια αποθήκευσης στη μεμβράνη πλάσματος [83].

Πολλές μελέτες έχουν επικεντρωθεί στη ρύθμιση της έκφρασης των γονιδίων που εμπλέκονται στην πρόσληψη γλυκόζης και την σηματοδότηση ινσουλίνης για τον προσδιορισμό του μηχανισμού πίσω από τις αντιδιαβητικές δραστηριότητες του πράσινου τσαγιού [46].

Ένα πείραμα σε ποντίκια που τρέφονται με δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά και έλαβαν θεραπεία με EGCG για 16 εβδομάδες διαπίστωσε μείωση του σωματικού βάρους και της αντίστασης στην ινσουλίνη και αύξηση των επιπέδων mRNA του πυρηνικού παράγοντα (NRf1), της μέσης αλυσίδας acyl coA decarboxylase (Mcad), UCP3 και του PPAR-α, που σχετίζονται με το μεταβολισμό των λιπιδίων [38].

Η ομάδα Serisier et al. [84] πραγματοποίησε ένα πείραμα με σκύλους και έδειξε ότι το πράσινο τσάι μπορεί να επηρεάσει την ευαισθησία στην ινσουλίνη. Παχύσαρκα, ανθεκτικά στην ινσουλίνη σκυλιά υποβλήθηκαν σε θεραπεία από το στόμα με εκχύλισμα πράσινου τσαγιού και για διάστημα 12 εβδομάδων.

Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η αντίσταση στην ινσουλίνη μειώθηκε κατά 20% και στους σκελετικούς μυώνες η έκφραση του PPARα  και του LPL mRNA αυξήθηκε. Ωστόσο, το GLUT4 mRNA δεν αυξήθηκε. Αντίθετα, ένα πείραμα σε αρουραίους Wistar με διαιτητική θεραπεία πράσινου τσαγιού πάνω από 6 εβδομάδες ταυτόχρονα με μια διατροφή υψηλής φρουκτόζης έδειξε ότι τα επίπεδα mRNA GLUT4 και IRS1 αυξήθηκαν στους μυς [85].

Παρόμοια αποτελέσματα βρέθηκαν σε ένα πείραμα που πραγματοποιήθηκε με αρσενικά ποντίκια C57BL/6J που τρέφονται με δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά και συμπληρώματα πράσινου και μαύρου τσαγιού, όπου η αύξηση του σωματικού βάρους και η εναπόθεση λίπους στον λευκό λιπώδη ιστό καταστέλλονται λόγω της διέγερσης της πρόσληψης γλυκόζης και της αύξησης της έκφρασης του GLUT4 στη πλασματική μεμβράνη των μυϊκών κυττάρων [86].

Πειράματα σε αρουραίους Wistar αποκάλυψαν ότι η EGCG εξασθενεί την αντίσταση στην ινσουλίνη που προκαλείται από λιπαρά ενεργοποιώντας την οδό AMPK [70].

Ενισχυμένη μετατόπιση GLUT4 και ενεργοποίηση του AMPK στους σκελετικούς μυς έχουν επίσης παρατηρηθεί σε άπαχα ποντίκια που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με τσάι, μαύρο ή Pu-erh για 7 ημέρες [87].

Το AMPK είναι ένα ένζυμο που ρυθμίζει τη μεταβολική ομοιόσταση του μεταβολισμού των λιπαρών οξέων και της γλυκόζης στους σκελετικούς μυς και την αναστολή της λιπόλυσης των λιποκυττάρων και τη διαμόρφωση της έκκρισης ινσουλίνης στα παγκρεατικά β-κύτταρα [88].

Για το λόγο αυτό, υπάρχει ενδιαφέρον για την ανάπτυξη ενεργοποιητών AMPK ως πιθανή θεραπεία για το διαβήτη και την παχυσαρκία [83, 89, 90]. Αυτή η ενεργοποίηση του AMPK θα μείωνε τη γλυκονεογένεση και τη σύνθεση λιπαρών οξέων αυξάνοντας παράλληλα τον καταβολισμό, οδηγώντας σε μείωση του σωματικού βάρους [53].

Ως εκ τούτου, οι επιδράσεις του πράσινου τσαγιού πλούσια σε EGCG στο μεταβολισμό της γλυκόζης που σχετίζεται με τον T2D φαίνεται να μεσολαβούν με διάφορους τρόπους, συμπεριλαμβανομένων της αυξημένης έκκριση ινσουλίνης και ευαισθησίας στην ινσουλίνη, και αυξημένης πρόσληψης γλυκόζης στους σκελετικούς μύες [91].

Πειράματα που πραγματοποιήθηκαν σε τρωκτικά έχουν εντοπίσει αρκετούς άλλους μηχανισμούς που αποδίδονται στη μείωση του σωματικού βάρους. Η EGCG μπορεί να διαμορφώσει τις ενεργειακές δαπάνες αναστέλλοντας την κατεχόλη-ο-μεθυλτρανσφεράση (COMT), γεγονός που θα οδηγούσε σε αυξημένη οξείδωση του λίπους [92, 93, 94, 95].

Ένας άλλος μηχανισμός είναι η συμμετοχή της EGCG στην ενεργοποίηση των sirtuins, ειδικά sirtuin 1 (SIRT1), η οποία αποακετυλιώνει τις ισότονες και τις μη ιστονικές πρωτεΐνες συμπεριλαμβανομένων των παραγόντων μεταγραφής [96].

Η ενεργοποίηση του SIRT1 από διάφορους τύπους πολυφαινολών, όπως η EGCG, είναι ευεργετική για τη μείωση της απορρόφησης ενέργειας και την αύξηση της οξείδωσης του λίπους στην παχυσαρκία που προκαλείται από τη διατροφή σε ποντίκια [43].

Επιπλέον, το SIRT1 σχετίζεται με την ενεργοποίηση παράγοντα PGC1  α, βελτιώνοντας έτσι και τη μιτοχονδριακή λειτουργία και προστατεύοντας από μεταβολικές ασθένειες [96, 97].

Σε πειράματα με απομονωμένα μυοκύτταρα, διαπιστώθηκε ότι η EGCG διεγείρει τη μετατόπιση GLUT4 και έχει ως αποτέλεσμα αυξημένη πρόσληψη γλυκόζης [45, 50, 86].

Μια μελέτη σε αρσενικούς αρουραίους Wistar με πρόσληψη EGCG κατά τη διάρκεια 3 εβδομάδων, επίσης βελτίωσε την ομοιόσταση της γλυκόζης [81]. Η EGCG δρα ως ισχυρό αντιοξειδωτικό και προστατεύει από οξειδωτικούς παράγοντες όπως το δοκαεξανοϊκό οξύ (DHA) σε πειράματα in vitro μειώνοντας τα επίπεδα ROS και τις μεταβολές της μιτοχονδριακής μορφολογίας που προκαλούνται από το DHA [98].

Επιπλέον, άλλα πειράματα με μυϊκά κύτταρα C2C12 ποντικού που έλαβαν θεραπεία με EGCG έχουν δείξει μείωση των επιπέδων ROS [99, 100], και ευεργετική επίδραση στην περιφερική αντίσταση στην ινσουλίνη που προκαλείται από τα λιπαρά οξέα [101].

Υπάρχουν πολλοί μηχανισμοί που εμπλέκονται σε μια τέτοια αντίδραση, συμπεριλαμβανομένων: αναστολή της ενεργοποίησης PKC που ενισχύεται από τον καταρράκτη AMPK, IRS1 φωσφορυλίωση και άλλες κινάσες όπως ERK1/2 και p38 MAPK, απαραίτητη για τη μέγιστη διέγερση της πρόσληψης γλυκόζης σε απάντηση στην ινσουλίνη [102, 103]. Και τέλος, η καταστολή της συσσώρευσης λιπιδίων μέσω της οδού σηματοδότησης AMPK/ACC [101, 104].

Ένα in vitro πείραμα με κύτταρα L6 με αντίσταση στην ινσουλίνη και σε θεραπεία με 20 μM EGCG, κατέδειξε βελτίωση της πρόσληψης γλυκόζης με τη μετατόπιση GLUT 4 στη μεμβράνη πλάσματος [83, 105, 106], η οποία εξαρτιόταν από τον βασικό ρυθμιστή AMPK [107] και την ενεργοποίηση PI3-K/Akt [45, 106, 108].

Άλλες μελέτες σχετικά με την EGCG ανέφεραν ότι, διεγείρει την οδό MAPK και τον παράγοντα μεταγραφής Nrf2, κάτι που οδηγεί στην ενεργοποίηση της μεταγραφής του ARE και των από αυτό τον παράγοντα μεταγραφής εξαρτώμενη έκφραση και επαγωγή των Φάσης ΙΙ γονιδίων [109].

Ορισμένες από τις επιδράσεις της EGCG μεσολαβούν από επιγενετικούς μηχανισμούς, επειδή το EGCG αναστέλλει άμεσα το DNMT αλληλοεπιδρώντας με την καταλυτική θέση του μορίου DNMT [110].

Μελέτες με δομικά ανάλογα του EGCG δείχνουν τη σημασία των δομών δ και β δακτυλίων στην ανασταλτική δράση. Οι μελέτες μοριακής μοντελοποίησης υποστηρίζουν επίσης την άμεση ανασταλτική επίδραση της EGCG στην DNMT. Το EGCG σχηματίζει δεσμούς υδρογόνου με τους Pro(1223), Glu(1265), Cys(1225), Ser(1229) και Arg(1309) στην καταλυτική τεταρτοταγή δομή του DNMT [68]. Η EGCG δρα επίσης αναστέλλοντας την ιστονική δραστηριότητα της ακετυλικής τρανσφεράσης και την ενεργοποίηση NF-κΒ [111].

Εν κατακλείδι, η EGCG μπορεί να είναι χρήσιμη για τη θεραπεία της παχυσαρκίας με την εκ νέου ευαισθητοποίηση ανθεκτικών στην ινσουλίνη μυών, την αύξηση της οξείδωσης των μυϊκών λιπιδίων και την τόνωση της πρόσληψης γλυκόζης των μυϊκών κυττάρων.

Ομοίως, η EGCG μπορεί να μείωση την αύξηση της παραγωγής ROS, το ER-στρες και την υποβάθμιση των πρωτεϊνών στο σκελετικό μυ στην παχυσαρκία, με τη ρύθμιση του καταρράκτη που εμπλέκεται και εκδηλώνει την μιτοχονδριακή αυτοφαγία και τη βελτίωση της υπερβολικής αυτοφαγία μυώνων (Εικόνα 2).

Εικόνα 2 Περίληψη των επιδράσεων της επιγαλλοκατεχίνης στη διαμόρφωση της ομοιόστασης των μυών στην παχυσαρκία και τον διαβήτη τύπου 2

Εικ. 2 Summary of the effects of (−)-Epigallocatechin-3-gallate on the modulation of muscle homeostasis in obesity and type 2 diabetes. Τα βέλη υποδεικνύουν αύξηση (↑) ή μείωση(↓) του συγκεκριμένου μορίου ή της δραστηριότητας του μονοπατιού.

Παρά το γεγονός ότι είναι ένα ισχυρό αντιοξειδωτικό, η EGCG δεν φαίνεται να ενεργεί in vivo ως συμβατικά υδρογόνο-δότης λόγω της χαμηλής βιοδιαθεσιμότητάς της. Η κυκλοφορούσα συγκέντρωση της EGCG στον πλάσμα στον άνθρωπο είναι στο επίπεδο των nM, παρόμοια με τις ορμόνες.

Αντί να ενεργεί ως χημικό αντιοξειδωτικό, η EGCG παράγει σήματα για την επαγωγή προστατευτικών ενζύμων και μπορεί να ασκήσει διαφοροποιημένες δράσεις στα κύτταρα και σε εκείνα τα μόρια ενδοκυτταρικά, που ενεργούν στα μονοπάτια  σηματοδότησης και τους καταρράκτες καθώς και στη ρύθμιση της έκφρασης των γονιδίων.

Υπό αυτή την έννοια, η EGCG, μεταξύ άλλων μηχανισμών, ρυθμίζει:

  1. Επάγοντας την κωδικοποίηση γονιδίων για τα ένζυμα φάσης ΙΙ με αντιοξειδωτικά στοιχεία απόκρισης (ARE) στην περιοχή του υποκινητή.
  • Έχει ινσουλίνο-μιμητικές δράσεις μέσω του PI3K/Akt μονοπατιού σηματοδότησης.
  • Ενεργοποιεί την AMPK, μια ενέργεια που ανταποκρίνεται στο redox ερέθισμα του κυττάρου.
  • Αναστέλλει τις DNA-μεθυλτρανσφεράσες και μεταβιβάσεις ακετυλίων στην ιστόνη, μεσολαβώντας έτσι στους επιγενετικούς μηχανισμούς».

6. Οι εναλλαγές στην ενέργεια και τον μεταβολισμό του λίπους

Στην ανασκόπηση και μετά-ανάλυση των κλινικών δοκιμών της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Mahendra P. Kapoor και συνεργάτες [112], με τίτλο: «Φυσιολογικές επιδράσεις της Epigallocatechin-3-gallate (EGCG) στις ενεργειακές δαπάνες για την προοπτική οξείδωσης του λίπους στον άνθρωπο: Μια συστηματική ανασκόπηση και μετά-ανάλυση», αναλύοντας τις μελέτες των Kim HS και συνεργατών … White Paper on Consumer Affairs 2015 [113-142], οι συντάκτες της ανασκόπησης και μετά-ανάλυσης αυτής περιγράφουν: «Αρκετά οφέλη για την προώθηση της υγείας του πράσινου τσαγιού αποδίδονται στο περιεχόμενό του από κατεχίνες.

Η επιγαλλοκατεχίνη (EGCG) θεωρείται ως η πιο ενεργή κατεχίνη στο πράσινο τσάι. Μελέτες έχουν δείξει ότι η από του στόματος κατανάλωση των πλούσιων σε κατεχίνες πράσινου τσαγιού, η EGCG μπορεί να μειώσει τη χοληστερόλη ορού [113-120] και τη γλυκόζη ορού [121-123], μαζί με την αύξηση της HDL χοληστερόλης και της οξείδωσης λίπους [124-126].

Δεδομένου ότι η κατεχίνη φαίνεται να επηρεάζει σε μεγάλο βαθμό τους δείκτες μεταβολισμού του λίπους σε ορισμένους επιλεγμένους πληθυσμούς [127, 128], επομένως, ο στόχος αυτής της συστηματικής ανασκόπησης και μετά-ανάλυσης ήταν η αξιολόγηση του δυναμικού της EGCG ως παράγοντα για τον έλεγχο του μεταβολισμού του λίπους για τη μείωση του βάρους.

Για τη μετά-ανάλυση, εκτός από το δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ), την περιφέρεια μέσης (WC) και τη συνολική μάζα του σωματικού λίπους (TBFM), οι παράμετροι της ενεργειακής δαπάνης (EE), του αναπνευστικού πηλίκου (RQ) και του ποσοστού οξείδωσης λίπους (FOX) συμπεριλήφθηκαν επίσης σε αυτή τη συστηματική ανασκόπηση και μετά-ανάλυση. Συμπεριλήφθηκαν επειδή είναι σημαντικοί διαγνωστικοί δείκτες του μεταβολισμού του λίπους, ο οποίος θεωρείται σημαντικός παράγοντας κινδύνου για το υπερβολικό βάρος και την παχυσαρκία [124, 129-132].

Σε γενικές γραμμές, η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα των κατεχινών είναι χαμηλή. Ως εκ τούτου, αξίζει να σημειωθεί ότι οι επιδράσεις της EGCG που παρατηρούνται in vitro μπορεί να μην είναι οι ίδιες με αυτές in vivo λόγω της εύκολα τροποποίησής του μετά την απορρόφηση μέσω του εντέρου που διαμορφώνει τη βιοδιαθεσιμότητα της [113,133, 134].

Αναφερόμενοι στη μέση ομοιογενή φύση των συμπεριλαμβανόμενων RPT σε αυτή την μετά-ανάλυση [135, 136], εκτός από κάποια διακύμανση του σχεδιασμού των RCTs, θεωρήσαμε ότι είναι σκόπιμο να αναφερθούν τα δεδομένα της ομάδας για όλες τις μελέτες που περιλαμβάνονται, καθώς και μελέτες μόνο βραχυπρόθεσμης διάρκειας για να προσδιοριστεί η πιθανότητα τυχόν υφιστάμενων στατιστικών σημαιοτήτων.

Όλες οι βραχυπρόθεσμες RCTs που συμπεριλήφθηκαν, είχαν σχέδια διασταύρωσης [137-139], ενώ οι μακροπρόθεσμες RCTs ήταν παράλληλες δοκιμές μελέτης [137-140].

Περιλαμβάνονται RCTs ανέφερε τα διπλά-τυφλά σχέδια και αυστηρά προσδιορίζονται οι κίνδυνοι τυχαιοποίησης και μεροληψίας. Συλλογικά, η μετα-ανάλυση αποκάλυψε μια μικρή διαφορά στην αλλαγή στο αναπνευστικό πηλίκο, το ποσοστό οξείδωσης λίπους, και την ενεργειακή δαπάνη μεταξύ των ομάδων EGCG και εικονικού φαρμάκου όταν εφαρμόστηκε το σταθερό πρότυπο.

Τα αποτελέσματα της συγκεντρωτικής επίδρασης EGCG στην RQ και την EE ήταν σημαντικά (p=0,01 και p=0,04, αντίστοιχα), στο FOX δεν ήταν σημαντικά, γεγονός που επιβεβαιώνει με βάση την ανάλυση ευαισθησίας των αυστηρών RGT. Αναμφισβήτητα, το συνολικό μέγεθος της επίδρασης ήταν επίσης πολύ μικρό για να είναι κλινικής σημασίας. Ωστόσο, οι 4 RCTs με μικρά μεγέθη δειγμάτων και βραχυπρόθεσμες περιόδους δοκιμής [136-139] έδειξαν αποτελέσματα μετά-ανάλυσης υπέρ του EGCG έναντι του εικονικού φαρμάκου σε RQ τόσο σε τυχαία επίδραση (p= 0,02) όσο και σε μοντέλα σταθερής επίδρασης (p=0,0007).

Περαιτέρω, το αποτέλεσμα της μετά-ανάλυσης των συμπληρωμάτων EGCG για την οξείδωση του λίπους επιβεβαιώνει τα ευρήματα από μια προηγούμενη μετα-ανάλυση των εκχυλισμάτων πράσινου τσαγιού (GTE) ως συμπληρώματα  για τους μεταβολίτες λίπους.

Αυτό υποστηρίχθηκε περαιτέρω από τις τιμές από τη συνολική μετά-ανάλυση, η οποία πρότεινε την ουσιαστική ετερογένεια για το αναπνευστικό πηλίκο (RQ) που μπορεί να προωθήσει την λιπώδη οξείδωση.

Άλλοι συντονιστές που θα μπορούσαν να έχουν προσθέσει κάποια ετερογένεια (Πίνακας 4) ήταν δείκτης σωματικού βάρους (ΔΜΣ) και περιφέρεια μέσης (WC) μαζί με το συνολικό σωματικό λίπος (TBFM). Είναι λογικό να έχουμε υψηλότερες ενεργειακές δαπάνες με υψηλότερο ΔΜΣ, δεδομένου ότι οι υπέρβαροι συμμετέχοντες έχουν περισσότερο λίπος.

TBFM και WC οδήγησε σε στατιστικά σημαντική ετερογένεια (p = 0,0006 & p = 0,007, αντίστοιχα) μεταξύ των RCTs, γεγονός που υποδηλώνει τη δυνατότητα μείωσης του ποσοστού μεταγευματικού διαιτητικού λίπους σε συμμετέχοντες με αρκετά υψηλότερο σωματικό λίπος.

Δεν παρατηρήθηκε επίδραση δόσης-απόκρισης του EGCG στις ενεργειακές δαπάνες και τα ποσοστά οξείδωσης του λίπους, υποδεικνύοντας ότι η διαφορά των δόσεων EGCG δεν ήταν σημαντικός συντονιστής.

Ωστόσο, η βέλτιστη δόση του EGCG για αυξημένους μεταβολίτες λίπους δεν έχει ακόμη τεκμηριωθεί. Για να καθορίσουμε τη βέλτιστη δόση για την προώθηση της οξείδωσης του λίπους, προκειμένου να υποστηριχθεί η δυνατότητα απώλειας βάρους ή/και διαχείρισης βάρους, αναλύθηκαν οι δόσεις EGCG που αναφέρθηκαν σε επιλεγμένα RCTs, ώστε να τεκμηριωθούν οι βέλτιστες δόσεις που σχετίζονται με την προστατευτική δράση της EGCG. Η δοσολογία του EGCG που χρησιμοποιείται στις επιλεγμένες RCTs που αξιολογήθηκαν σε αυτή τη συστηματική ανασκόπηση και μετά-ανάλυση διέφερε επίσης μεταξύ των RCTs. Τέσσερις μελέτες από τις 8 επιλεγμένες επιλέξιμες αναφορές, θεωρούνται ικανοποιητικές για την εκτίμηση του δυναμικού της κατανάλωσης EGCG και την επίδρασή της στο μεταβολισμό της ενέργειας.

Η κατανάλωση χαμηλών δόσεων EGCG ανά ημέρα θα μπορούσε να είναι επωφελής για την προώθηση του μεταβολισμού του λίπους.

Η χαμηλή δόση της EGCG ανά ημέρα περιλαμβάνεται στον καθιερωμένο κατάλογο φυτών που επιτρέπονται στα συμπληρώματα διατροφής στο πρόσφατα αποτελεσματικό γαλλικό ρυθμιστικό έντυπο [141], καθώς και σε αποδεκτή δόση από τον ιαπωνικό οργανισμό καταναλωτικών υποθέσεων σύμφωνα με τους νέους νόμους για τους ισχυρισμούς υγείας του συστήματος επισήμανσης [142].

Υπάρχουν διάφοροι παράγοντες για τους οποίους υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα ή ισχυροί θεωρητικοί λόγοι που αποδεικνύουν ότι οι ενεργές κατεχίνες EGCG είναι σημαντικές στη δραστηριότητα του μεταβολισμού του λίπους.

Εν ολίγοις, η παρούσα συστηματική ανασκόπηση και μετά-ανάλυση βρήκε τα αποδεικτικά στοιχεία που αποδεικνύουν ότι, γενικά η EGCG είναι σε θέση να προσφέρει μέτρια αύξηση της ενεργειακής δαπάνης και της μείωσης του αναπνευστικού πηλίκου που θα μπορούσε τελικά να οδηγήσει σε οξείδωση του λίπους και, ενδεχομένως, απώλεια βάρους.

Αν και, τα αποτελέσματα της μετά-ανάλυσης έχουν αποκαλύψει τη βελτίωση του μεγέθους επίδραση WC σε συμπληρώματα EGCG, ωστόσο μόνο ένας μικρός αριθμός δοκιμών συνέβαλε αυτό τον παράγοντα στις αναλύσεις.

Από τα διαθέσιμα στοιχεία αυτής της συστηματικής ανασκόπησης και μετά-ανάλυσης, είναι σαφώς προφανές ότι η EGCG έχει την τάση αύξησης του μεταβολικού ρυθμού ακόμη και σε χαμηλή δόση, όπως είχε αποτέλεσμα και στη διαφορά στο αναπνευστικού πηλίκου, συμπεριλαμβανομένων των μέτρων ενεργειακής δαπάνης του μεταβολισμού της ενέργειας.

Απαιτείται περαιτέρω διερεύνηση με μεγαλύτερες δοκιμές ισχυρότερης μεθοδολογικής ποιότητας και μέσης έως μεγαλύτερης διάρκειας, προκειμένου να επιβεβαιωθούν τα ευρήματα που παρουσιάστηκαν.

7. Η επίδραση της επιγαλλοκατεχίνης σε κλινικές μελέτες στον διαβήτη ΙΙ (T2DM)

Στην ανασκόπηση και μετά-ανάλυση των κλινικών δοκιμών της διεθνούς βιβλιογραφία από τους Qian Yi Enga και συνεργάτες [143], με τίτλο: «Μοριακή κατανόηση της επιγαλλοκατεχίνης (EGCG) στις καρδιαγγειακές και μεταβολικές ασθένειες», αναλύοντας τις μελέτες των οι συντάκτες της ανασκόπησης και μετά-ανάλυσης αυτής περιγράφουν: «Υπήρξαν ορισμένες κλινικές μελέτες που διερευνούν τις δυνατότητες του EGCG στη μείωση του κινδύνου T2DM.

Μια προοπτική εγκάρσια μελέτη έδειξε ότι συγκεκριμένη κατανάλωση πράσινου τσαγιού την ημέρα μείωσε τον κίνδυνο της T2DM κατά 30% σε 38.018 γυναίκες ηλικίας 45 ετών και άνω που ήταν απαλλαγμένα από καρδιαγγειακή, καρκίνο και διαβήτη [144].

Επιπλέον, μια τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική δοκιμή έδειξε ότι η ημερήσια συγκεκριμένη δόση EGCG σε 68 παχύσαρκα άτομα, ηλικίας 20-65 ετών με T2DM για 16 εβδομάδες προκάλεσε σημαντικές μειώσεις της αξιολόγησης του μοντέλου ομοιόστασης για τον δείκτη αντίστασης στην ινσουλίνη (HOMA-IR), HbA1C, ινσουλίνη νηστείας, γλυκόζη νηστείας, λιπίδια, επίπεδα ALT και κρεατινίνης ή ουρικού οξέος και σημαντική αύξηση του επιπέδου της γκρελίνης [145].

Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης δείχνουν ότι η πρόσληψη του εκχυλίσματος πράσινου τσαγιού χωρίς καφεΐνη που περιέχει EGCG είναι ασφαλής χωρίς οποιεσδήποτε δυσμενείς επιπτώσεις σε παχύσαρκα άτομα με T2DM [144].

Σε μια πιλοτική μελέτη όπου έξι υπέρβαροι άνδρες έλαβαν EGCG για 2 ημέρες, οι τιμές του αναπνευστικού πηλίκου τους (RQ) διαπιστώθηκε ότι ήταν προφανώς χαμηλότερες από την ομάδα του εικονικού φαρμάκου [146]. Όταν η EGCG χορηγήθηκε σε 38 παχύσαρκες μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, οι οποίες ασκήθηκαν σε μέτρια ένταση για 12 εβδομάδες, έδειξε μεγάλη μείωση του καρδιακού ρυθμού ανάπαυσης (HR) (p < 0,01) και της γλυκόζης στο πλάσμα σε άτομα με μειωμένη ανοχή στη γλυκόζη (p < 0,05).

Αυτή η μελέτη πρότεινε ότι η απώλεια του σωματικού λίπους μπορεί να απαιτήσει μια υψηλότερη πρόσληψη EGCG ή προσθήκη άλλων διεγερτικών [147].

Η μελέτη των Brown et al. [148], διαπίστωσε ότι όταν σε 100 παχύσαρκους άνδρες, ηλικίας μεταξύ 40-65 χορηγήθηκαν κάψουλες με συγκεκριμένη τιτλοδοτημένη ποσότητα EGCG δύο φορές την ημέρα για 8 εβδομάδες, η διαστολική αρτηριακή πίεση μειώθηκε με μέτριο τρόπο που μπορεί να συμβάλει σε ορισμένα από τα παρατηρηθέντα καρδιαγγειακά οφέλη.

Επιπλέον, τα άτομα στην ομάδα EGCG είχαν θετική επίδραση στη διάθεση σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου, υποδεικνύοντας ότι η EGCG (ή μεταβολίτες του) μπορεί επίσης να έχει αγχολυτικές επιδράσεις στους άνδρες [148].

Ωστόσο, μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή έδειξε ότι η συμπλήρωση EGCG σε 83 παχύσαρκες προ-εμμηνοπαυσιακές καυκάσιες γυναίκες για 12 εβδομάδες δεν άλλαξε το σωματικό τους βάρος, τη μάζα λίπους και το μεταβολισμό του λίπους, HOMA-IR συνολικά ή LDL επίπεδα χοληστερόλης.

Αντίθετα, όταν 27 υγιή αρσενικά άτομα έλαβαν υψηλή δοσολογία EGCG συνοδευόμενο από αντίστοιχα συγκεκριμένη δόση καφεΐνη ημερησίως για 7 ημέρες, η δραστηριότητα του κύκλου κιτρικού οξέος, η λιπόλυση και η οξείδωση του λίπους αυξήθηκαν [149].

8. Βιβλιογραφία

  1. Ester Casanova, Josepa Salvadó, Anna Crescenti, and Albert Gibert-Ramos, Epigallocatechin Gallate Modulates Muscle Homeostasis in Type 2 Diabetes and Obesity by Targeting Energetic and Redox Pathways: A Narrative Review, Int J Mol Sci. 2019 Feb; 20(3): 532. doi: 10.3390/ijms20030532
  2. Bhagwat S., Haytowitz D.B., Holden J.M. USDA Database for the Flavonoid Content of Selected Foods Release 3. U.S. Department of Argiculture; Washington, DC, USA: 2011. pp. 1–156.
  3. Del Rio D., Stewart A.J., Mullen W., Burns J., Lean M.E.J., Brighenti F., Crozier A. HPLC-MS n Analysis of Phenolic Compounds and Purine Alkaloids in Green and Black Tea. J. Agric. Food Chem. 2004;52:2807–2815. doi: 10.1021/jf0354848.
  4. Kanwar J., Taskeen M., Mohammad I., Huo C., Chan T.H., Dou Q.P. Recent advances on tea polyphenols. Front. Biosci. 2012;4:111–131. doi: 10.2741/e363.
  5. Renaud J., Nabavi S.M., Daglia M., Nabavi S.F., Martinoli M.-G. Epigallocatechin-3-gallate, a promising molecule for Parkinson’s disease? Rejuvenation Res. 2015;18:257–269. doi: 10.1089/rej.2014.1639.
  6. Stalmach A., Troufflard S., Serafini M., Crozier A. Absorption, metabolism and excretion of Choladi green tea flavan-3-ols by humans. Mol. Nutr. Food Res. 2009;53:44–53. doi: 10.1002/mnfr.200800169.
  7. Del Rio D., Rodriguez-Mateos A., Spencer J.P.E., Tognolini M., Borges G., Crozier A. Dietary (Poly)phenolics in Human Health: Structures, Bioavailability, and Evidence of Protective Effects Against Chronic Diseases. Antioxid. Redox Signal. 2013;18:1818–1892. doi: 10.1089/ars.2012.4581.
  8. Shahrzad S., Bitsch I. Determination of gallic acid and its metabolites in human plasma and urine by high-performance liquid chromatography. J. Chromatogr. B. Biomed. Sci. Appl. 1998;705:87–95. doi: 10.1016/S0378-4347(97)00487-8.
  9. Shahrzad S., Aoyagi K., Winter A., Koyama A., Bitsch I. Pharmacokinetics of gallic acid and its relative bioavailability from tea in healthy humans. J. Nutr. 2001;131:1207–1210. doi: 10.1093/jn/131.4.1207.
  10. Ullmann U., Haller J., Decourt J.D., Girault J., Spitzer V., Weber P. Plasma-kinetic characteristics of purified and isolated green tea catechin epigallocatechin gallate (EGCG) after 10 days repeated dosing in healthy volunteers. Int. J. Vitam. Nutr. Res. 2004;74:269–278. doi: 10.1024/0300-9831.74.4.269.
  11. Okushio K., Suzuki M., Matsumoto N., Nanjo F., Hara Y. Identification of (−)-Epicatechin Metabolites and Their Metabolic Fate in the Rat. Drug Metab. Dispos. 1999;27:309–316.
  12. Eaton J.D., Williamson M.P. Multi-site binding of epigallocatechin gallate to human serum albumin measured by NMR and isothermal titration calorimetry. Biosci. Rep. 2017;37:BSR20170209. doi: 10.1042/BSR20170209.
  13. Clifford M., van der Hooft J., Crozier A. Human studies on the absorption, distribution, metabolism, and excretion of tea polyphenols. Am. J. Clin. Nutr. 2013;98:1619S–1630S. doi: 10.3945/ajcn.113.058958.
  14. Del Rio D., Calani L., Cordero C., Salvatore S., Pellegrini N., Brighenti F. Bioavailability and catabolism of green tea flavan-3-ols in humans. Nutrition. 2010;26:1110–1116. doi: 10.1016/j.nut.2009.09.021.
  15. Stalmach A., Mullen W., Steiling H., Williamson G., Lean M.E.J., Crozier A. Absorption, metabolism, and excretion of green tea flavan-3-ols in humans with an ileostomy. Mol. Nutr. Food Res. 2010;54:323–334. doi: 10.1002/mnfr.2009 00194.
  16. World Health Organization (WHO) Obesity and Overweight, Factsheet No. 311. [(accessed on 13 February 2018)]; Available online: http://www.who.int/ mediacentre/ factsheets/fs311/en/
  17. Fruh S.M. Obesity: Risk factors, complications, and strategies for sustainable long-term weight management. J. Am. Assoc. Nurse Pract. 2017;29:S3–S14. doi: 10.1002/2327-6924.12510.
  18. Wang S., Moustaid-Moussa N., Chen L., Mo H., Shastri A., Su R., Bapat P., Kwun I.S., Shen C.L. Novel insights of dietary polyphenols and obesity. J. Nutr. Biochem. 2014;25:1–18. doi: 10.1016/j.jnutbio.2013.09.001.
  19. Grimble R.F. Gene Polymorphisms, Nutrition, and the Inflammatory Response. In: Brigelius-Flohé R., Joost H.G., editors. Nutritional Genomics: Impact on Health and Disease. Wiley-Blackwell; Hoboken, NJ, USA: 2006. pp. 1–442.
  20. Liu T., Zhang L., Joo D., Sun S.-C. NF-κB signaling in inflammation. Signal Transduct. Target. Ther. 2017;2:17023. doi: 10.1038/sigtrans.2017.23.
  21. McArdle M.A., Finucane O.M., Connaughton R.M., McMorrow A.M., Roche H.M. Mechanisms of obesity-induced inflammation and insulin resistance: Insights into the emerging role of nutritional strategies. Front. Endocrinol. 2013;4:52. doi: 10.3389/fendo.2013.00052.
  22. Spranger J., Kroke A., Möhlig M., Hoffmann K., Bergmann M.M., Ristow M., Boeing H., Pfeiffer A.F.H. Inflammatory cytokines and the risk to develop type 2 diabetes: Results of the prospective population-based European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC)-Potsdam Study. Diabetes. 2003;52:812–817. doi: 10.2337/diabetes.52.3.812.
  23. Pedersen B.K., Febbraio M.A. Muscle as an endocrine organ: Focus on muscle-derived interleukin-6. Physiol. Rev. 2008;88:1379–1406. doi: 10.1152/physrev .90100.2007.
  24. Rehman K., Akash M.S.H., Liaqat A., Kamal S., Qadir M.I., Rasul A. Role of Interleukin-6 in Development of Insulin Resistance and Type 2 Diabetes Mellitus. Crit. Rev. Eukaryot. Gene Expr. 2017;27:229–236. doi: 10.1615/CritRevEukaryot GeneExpr.2017019712.
  25. Hoene M., Weigert C. The role of interleukin-6 in insulin resistance, body fat distribution and energy balance. Obes. Rev. 2008;9:20–29. doi: 10.1111/j.1467-789X.2007.00410.x.
  26. Sindhu S., Thomas R., Shihab P., Sriraman D., Behbehani K., Ahmad R. Obesity Is a Positive Modulator of IL-6R and IL-6 Expression in the Subcutaneous Adipose Tissue: Significance for Metabolic Inflammation. PLoS ONE. 2015;10:e0133494. doi: 10.1371/journal.pone.0133494.
  27. Palanivel R., Fullerton M.D., Galic S., Honeyman J., Hewitt K.A., Jorgensen S.B., Steinberg G.R. Reduced Socs3 expression in adipose tissue protects female mice against obesity-induced insulin resistance. Diabetologia. 2012;55:3083–3093. doi: 10.1007/s00125-012-2665-3.
  28. Yang Z., Hulver M., McMillan R.P., Cai L., Kershaw E.E., Yu L., Xue B., Shi H. Regulation of Insulin and Leptin Signaling by Muscle Suppressor of Cytokine Signaling 3 (SOCS3) PLoS ONE. 2012;7:e47493. doi: 10.1371/journal. pone.0047493.
  29. Boucher J., Kleinridders A., Kahn C.R. Insulin Receptor Signaling in Normal and Insulin-Resistant States. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2014;6:a009191. doi: 10.1101/cshperspect.a009191.
  30. Pedroso J.A.B., Ramos-Lobo A.M., Donato J. SOCS3 as a future target to treat metabolic disorders. Hormones. 2018 doi: 10.1007/s42000-018-0078-5.
  31. Karimfar M.H., Haghani K., Babakhani A., Bakhtiyari S. Rosiglitazone, but Not Epigallocatechin-3-Gallate, Attenuates the Decrease in PGC-1α Protein Levels in Palmitate-Induced Insulin-Resistant C2C12 Cells. Lipids. 2015;50:521–528. doi: 10.1007/s11745-015-4016-x.
  32. Aggarwal B.B. Targeting inflammation-induced obesity and metabolic diseases by curcumin and other nutraceuticals. Annu. Rev. Nutr. 2010;30:173–199. doi: 10.1146/annurev.nutr.012809.104755.
  33. Lee Y.-M., Yoon Y., Yoon H., Park H.-M., Song S., Yeum K.-J. Dietary Anthocyanins against Obesity and Inflammation. Nutrients. 2017;9:1049. doi: 10.3390/nu9101089.
  34. Torres-Fuentes C., Schellekens H., Dinan T.G., Cryan J.F. A natural solution for obesity: Bioactives for the prevention and treatment of weight gain. A review. Am. J. Clin. Nutr. 2015;18:49–65. doi: 10.1179/1476830513Y.0000000099.
  35. Asghar A., Sheikh N. Role of immune cells in obesity induced low grade inflammation and insulin resistance. Cell. Immunol. 2017;315:18–26. doi: 10.1016/j.cellimm.2017.03.001.
  36. Deng T., Lyon C.J., Bergin S., Caligiuri M.A., Hsueh W.A. Obesity, Inflammation, and Cancer. Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis. 2016;11:421–449. doi: 10.1146/annurev-pathol-012615-044359.
  37. Saltiel A.R., Olefsky J.M. Inflammatory mechanisms linking obesity and metabolic disease. J. Clin. Investig. 2017;127:1–4. doi: 10.1172/JCI92035.
  38. Sae-tan S., Grove K.A., Kennett M.J., Lambert J.D. (-)-Epigallocatechin-3-gallate increases the expression of genes related to fat oxidation in the skeletal muscle of high fat-fed mice. Food Funct. 2011;2:111–116. doi: 10.1039/c0fo00155d.
  39. Brown A.L., Lane J., Coverly J., Stocks J., Jackson S., Stephen A., Bluck L., Coward A., Hendrickx H. Effects of dietary supplementation with the green tea polyphenol epigallocatechin-3-gallate on insulin resistance and associated metabolic risk factors: Randomized controlled trial. Br. J. Nutr. 2009;101:886–894. doi: 10.1017/S0007114508047727.
  40. Santamarina A.B., Oliveira J.L., Silva F.P., Carnier J., Mennitti L.V., Santana A.A., de Souza G.H.I., Ribeiro E.B., Oller do Nascimento C.M., Lira F.S., et al. Green Tea Extract Rich in Epigallocatechin-3-Gallate Prevents Fatty Liver by AMPK Activation via LKB1 in Mice Fed a High-Fat Diet. PLoS ONE. 2015;10:e0141227. doi: 10.1371/journal.pone.0141227.
  41. Bose M., Lambert J.D., Ju J., Reuhl K.R., Shapses S.A., Yang C.S. The Major Green Tea Polyphenol, (-)-Epigallocatechin-3-Gallate, Inhibits Obesity, Metabolic Syndrome, and Fatty Liver Disease in High-Fat–Fed Mice. J. Nutr. 2008;138:1677–1683. doi: 10.1093/jn/138.9.1677.
  42. Chen N., Bezzina R., Hinch E., Lewandowski P.A., Cameron-Smith D., Mathai M.L., Jois M., Sinclair A.J., Begg D.P., Wark J.D., et al. Green tea, black tea, and epigallocatechin modify body composition, improve glucose tolerance, and differentially alter metabolic gene expression in rats fed a high-fat diet. Nutr. Res. 2009;29:784–793. doi: 10.1016/j.nutres.2009.10.003.
  43. Klaus S., Pultz S., Thone-Reineke C., Wolfram S. Epigallocatechin gallate attenuates diet-induced obesity in mice by decreasing energy absorption and increasing fat oxidation. Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 2005;29:615–623. doi: 10.1038/sj. ijo.0802926.
  44. Li H., Kek H.C., Lim J., Gelling R.W., Han W. Green tea (-)-epigallocatechin-3-gallate counteracts daytime overeating induced by high-fat diet in mice. Mol. Nutr. Food Res. 2016;60:2565–2575. doi: 10.1002/mnfr.201600162.
  45. Ueda M., Nishiumi S., Nagayasu H., Fukuda I., Yoshida K., Ashida H. Epigallocatechin gallate promotes GLUT4 translocation in skeletal muscle. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2008;377:286–290. doi: 10.1016/j.bbrc. 2008.09.128.
  46. Sae-tan S., Grove K.A., Lambert J.D. Weight control and prevention of metabolic syndrome by green tea. Pharmacol. Res. 2011;64:146–154. doi: 10.1016/j.phrs.2010.12.013.
  47. Yu C., Chen Y., Cline G.W., Zhang D., Zong H., Wang Y., Bergeron R., Kim J.K., Cushman S.W., Cooney G.J., et al. Mechanism by which fatty acids inhibit insulin activation of insulin receptor substrate-1 (IRS-1)-associated phosphatidylinositol 3-kinase activity in muscle. J. Biol. Chem. 2002;277:50230–50236. doi: 10.1074 /jbc.M200958200.
  48. Lu C., Zhu W., Shen C.-L., Gao W. Green Tea Polyphenols Reduce Body Weight in Rats by Modulating Obesity-Related Genes. PLoS ONE. 2012;7:e0038332. doi: 10.1371/journal.pone.0038332.
  49. Murase T., Haramizu S., Shimotoyodome A., Nagasawa A., Tokimitsu I. Green tea extract improves endurance capacity and increases muscle lipid oxidation in mice. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2005;288:R708–R715. doi: 10.1152/ ajpregu.00693.2004.
  50. Ashida H., Furuyashiki T., Nagayasu H., Bessho H., Sakakibara H., Hashimoto T., Kanazawa K. Anti-obesity actions of green tea: Possible involvements in modulation of the glucose uptake system and suppression of the adipogenesis-related transcription factors. BioFactors. 2004;22:135–140. doi: 10.1002/biof. 5520220126.
  51. Kim H.-J., Jeon S.-M., Lee M.-K., Jung U.J., Shin S.-K., Choi M.-S. Antilipogenic effect of green tea extract in C57BL/6J-Lepob/ob mice. Phyther. Res. 2009;23:467–471. doi: 10.1002/ptr.2647.
  52. Wolfram S., Wang Y., Thielecke F. Anti-obesity effects of green tea: From bedside to bench. Mol. Nutr. Food Res. 2006;50:176–187. doi: 10.1002/mnfr.200500102.
  53. Yang C.S., Zhang J., Zhang L., Huang J., Wang Y. Mechanisms of Body Weight Reduction and Metabolic Syndrome Alleviation by Tea. Mol. Nutr. Food Res. 2016;60:160–174. doi: 10.1002/mnfr.201500428.
  54. Ramadan G., El-Beih N.M., Abd El-Ghffar E.A. Modulatory effects of black v. green tea aqueous extract on hyperglycaemia, hyperlipidaemia and liver dysfunction in diabetic and obese rat models. Br. J. Nutr. 2009;102:1611–1619. doi: 10.1017/S000711450999208X.
  55. Rodriguez J., Gilson H., Jamart C., Naslain D., Pierre N., Deldicque L., Francaux M. Pomegranate and green tea extracts protect against ER stress induced by a high-fat diet in skeletal muscle of mice. Eur. J. Nutr. 2015;54:377–389. doi: 10.1007/s00394-014-0717-9.
  56. Yan J., Zhao Y., Suo S., Liu Y., Zhao B. Green tea catechins ameliorate adipose insulin resistance by improving oxidative stress. Free Radic. Biol. Med. 2012;52:1648–1657. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2012.01.033.
  57. Fang M.Z., Wang Y., Ai N., Hou Z., Sun Y., Lu H., Welsh W., Yang C.S. Tea polyphenol (-)-epigallocatechin-3-gallate inhibits DNA methyltransferase and reactivates methylation-silenced genes in cancer cell lines. Cancer Res. 2003;63:7563–7570.
  58. Li Y., Tollefsbol T.O. Impact on DNA methylation in cancer prevention and therapy by bioactive dietary components. Curr. Med. Chem. 2010;17:2141–2151. doi: 10.2174/092986710791299966.
  59. Grove K.A., Lambert J.D. Laboratory, Epidemiological, and Human Intervention Studies Show That Tea (Camellia sinensis) May Be Useful in the Prevention of Obesity. J. Nutr. 2010;140:446–453. doi: 10.3945/jn.109.115972.
  60. Most J., van Can J.G.P., van Dijk J.-W., Goossens G.H., Jocken J., Hospers J.J., Bendik I., Blaak E.E. A 3-day EGCG-supplementation reduces interstitial lactate concentration in skeletal muscle of overweight subjects. Sci. Rep. 2016;5:17896. doi: 10.1038/srep17896.
  61. Corpeleijn E., Saris W.H.M., Blaak E.E. Metabolic flexibility in the development of insulin resistance and type 2 diabetes: Effects of lifestyle. Obes. Rev. 2009;10:178–193. doi: 10.1111/j.1467-789X.2008.00544.x.
  62. Kapoor M.P., Sugita M., Fukuzawa Y., Okubo T. Physiological effects of epigallocatechin-3-gallate (EGCG) on energy expenditure for prospective fat oxidation in humans: A systematic review and meta-analysis. J. Nutr. Biochem. 2017;43:1–10. doi: 10.1016/j.jnutbio.2016.10.013.
  63. Boschmann M., Thielecke F. The effects of epigallocatechin-3-gallate on thermogenesis and fat oxidation in obese men: A pilot study. J. Am. Coll. Nutr. 2007;26:389S–395S. doi: 10.1080/07315724.2007.10719627.
  64. Cardoso G.A., Salgado J.M., de Castro Cesar C., Donado-Pestana C.M. The effects of green tea consumption and resistance training on body composition and resting metabolic rate in overweight or obese women. J. Med. Food. 2013;16:120–127. doi: 10.1089/jmf.2012.0062.
  65. Porter C., Wall B.T. Skeletal muscle mitochondrial function: Is it quality or quantity that makes the difference in insulin resistance? J. Physiol. 2012;590:5935–5936. doi: 10.1113/jphysiol.2012.241083.
  66. Steinbacher P., Eckl P. Impact of Oxidative Stress on Exercising Skeletal Muscle. Biomolecules. 2015;5:356–377. doi: 10.3390/biom5020356.
  67. Powers S.K., Jackson M.J. Exercise-Induced Oxidative Stress: Cellular Mechanisms and Impact on Muscle Force Production. Physiol. Rev. 2010;88:1243–1276. doi: 10.1152/physrev.00031.2007.
  68. Yan J., Feng Z., Liu J., Shen W., Wang Y., Wertz K., Weber P., Long J., Liu J. Enhanced autophagy plays a cardinal role in mitochondrial dysfunction in type 2 diabetic Goto-Kakizaki (GK) rats: Ameliorating effects of (-)-epigallocatechin-3-gallate. J. Nutr. Biochem. 2012;23:716–724. doi: 10.1016/j.jnutbio.2011.03.014.
  69. Dorta D.J., Pigoso A.A., Mingatto F.E., Rodrigues T., Pestana C.R., Uyemura S.A., Santos A.C., Curti C. Antioxidant activity of flavonoids in isolated mitochondria. Phyther. Res. 2008;22:1213–1218. doi: 10.1002/ptr.2441.
  70. Li Y., Zhao S., Zhang W., Zhao P., He B., Wu N., Han P. Epigallocatechin-3-O-gallate (EGCG) attenuates FFAs-induced peripheral insulin resistance through AMPK pathway and insulin signaling pathway in vivo. Diabetes Res. Clin. Pract. 2011;93:205–214. doi: 10.1016/j.diabres.2011.03.036.
  71. Valenti D., de Bari L., Manente G.A., Rossi L., Mutti L., Moro L., Vacca R.A. Negative modulation of mitochondrial oxidative phosphorylation by epigallocatechin-3 gallate leads to growth arrest and apoptosis in human malignant pleural mesothelioma cells. Biochim. Biophys. Acta. 2013;1832:2085–2096. doi: 10.1016/j.bbadis.2013.07.014.
  72. Deldicque L., Cani P.D., Philp A., Raymackers J.-M., Meakin P.J., Ashford M.L.J., Delzenne N.M., Francaux M., Baar K. The unfolded protein response is activated in skeletal muscle by high-fat feeding: Potential role in the downregulation of protein synthesis. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2010;299:E695–E705. doi: 10.1152/ajpendo.00038.2010.
  73. Pierre N., Deldicque L., Barbé C., Naslain D., Cani P.D., Francaux M. Toll-Like Receptor 4 Knockout Mice Are Protected against Endoplasmic Reticulum Stress Induced by a High-Fat Diet. PLoS ONE. 2013;8:e65061. doi: 10.1371/journal.pone.0065061.
  74. Zhang K., Kaufman R.J. From endoplasmic-reticulum stress to the inflammatory response. Nature. 2008;454:455–462. doi: 10.1038/nature07203.
  75. Cao S.S., Kaufman R.J. Endoplasmic Reticulum Stress and Oxidative Stress in Cell Fate Decision and Human Disease. Antioxid. Redox Signal. 2014;21:396–413. doi: 10.1089/ars.2014.5851.
  76. Gandeboeuf D., Dupre C., Roeckel-Drevet P., Nicolas P., Chevalier G. Typing Tuber ectomycorrhizae by polymerase chain amplification of the internal transcribed spacer of rDNA and the sequence characterized amplified region markers. Can. J. Microbiol. 1997;43:723–728. doi: 10.1139/m97-104.
  77. Pajuelo D., Diaz S., Quesada H., Fernandez-Iglesias A., Mulero M., Arola-Arnal A., Salvado M.J., Blade C., Arola L. Acute administration of grape seed proanthocyanidin extract modulates energetic metabolism in skeletal muscle and BAT mitochondria. J. Agric. Food Chem. 2011;59:4279–4287. doi: 10.1021/ jf200322x.
  78. Tsiotra P.C., Tsigos C. Stress, the endoplasmic reticulum, and insulin resistance. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2006;1083:63–76. doi: 10.1196/annals.1367.007.
  79. Wolfram S., Raederstorff D., Wang Y., Teixeira S.R., Elste V., Weber P. TEAVIGOTM (Epigallocatechin Gallate) Supplementation Prevents Obesity in Rodents by Reducing Adipose Tissue Mass. Ann. Nutr. Metab. 2005;49:54–63. doi: 10.1159/ 000084178.
  80. Friedrich M., Petzke K.J., Raederstorff D., Wolfram S., Klaus S. Acute effects of epigallocatechin gallate from green tea on oxidation and tissue incorporation of dietary lipids in mice fed a high-fat diet. Int. J. Obes. 2012;36:735–743. doi: 10.1038/ijo.2011.136.
  81. Keske M.A., Ng H.L.H., Premilovac D., Rattigan S., Kim J., Munir K., Yang P., Quon M.J. Vascular and Metabolic Actions of the Green Tea Polyphenol Epigallocatechin Gallate. Curr. Med. Chem. 2015;22:59–69. doi: 10.2174/09298673216661410 12174553.
  82. Kumar N., Kaushik N.K., Park G., Choi E.H., Uhm H.S. Enhancement of glucose uptake in skeletal muscle L6 cells and insulin secretion in pancreatic hamster-insulinoma-transfected cells by application of non-thermal plasma jet. Appl. Phys. Lett. 2013;103:203701. doi: 10.1063/1.4828742.
  83. Yamashita Y., Wang L., Nanba F., Ito C., Toda T., Ashida H. Procyanidin Promotes Translocation of Glucose Transporter 4 in Muscle of Mice through Activation of Insulin and AMPK Signaling Pathways. PLoS ONE. 2016;11:e0161704. doi: 10.1371/journal.pone.0161704.
  84. Serisier S., Leray V., Poudroux W., Magot T., Ouguerram K., Nguyen P. Effects of green tea on insulin sensitivity, lipid profile and expression of PPARalpha and PPARgamma and their target genes in obese dogs. Br. J. Nutr. 2008;99:1208–1216. doi: 10.1017/S0007114507862386.
  85. Cao H., Hininger-Favier I., Kelly M.A., Benaraba R., Dawson H.D., Coves S., Roussel A.M., Anderson R.A. Green Tea Polyphenol Extract Regulates the Expression of Genes Involved in Glucose Uptake and Insulin Signaling in Rats Fed a High Fructose Diet. J. Agric. Food Chem. 2007;55:6372–6378. doi: 10.1021/jf070695o.
  86. Nishiumi S., Bessyo H., Kubo M., Aoki Y., Tanaka A., Yoshida K., Ashida H. Green and black tea suppress hyperglycemia and insulin resistance by retaining the expression of glucose transporter 4 in muscle of high-fat diet-fed C57BL/6J mice. J. Agric. Food Chem. 2010;58:12916–12923. doi: 10.1021/jf102840w.
  87. Yamashita Y., Wang L., Tinshun Z., Nakamura T., Ashida H. Fermented tea improves glucose intolerance in mice by enhancing translocation of glucose transporter 4 in skeletal muscle. J. Agric. Food Chem. 2012;60:11366–11371. doi: 10.1021/jf303597c.
  88. Yuliana N.D., Korthout H., Wijaya C.H., Kim H.K., Verpoorte R. Plant-derived food ingredients for stimulation of energy expenditure. Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2014;54:373–388. doi: 10.1080/10408398.2011.586739.
  89. Carling D., Thornton C., Woods A., Sanders M.J. AMP-activated protein kinase: New regulation, new roles? Biochem. J. 2012;445:11–27. doi: 10.1042/BJ201205 46.
  90. O’Neill H.M., Holloway G.P., Steinberg G.R. AMPK regulation of fatty acid metabolism and mitochondrial biogenesis: Implications for obesity. Mol. Cell. Endocrinol. 2013;366:135–151. doi: 10.1016/j.mce.2012.06.019.
  91. Thielecke F., Boschmann M. The potential role of green tea catechins in the prevention of the metabolic syndrome—A review. Phytochemistry. 2009;70:11–24. doi: 10.1016/j.phytochem.2008.11.011.
  92. Crespy V., Williamson G. A review of the health effects of green tea catechins in in vivo animal models. J. Nutr. 2004;134:3431S–3440S. doi: 10.1093/jn/134.12. 3431S.
  93. Kao Y.-H., Chang H.-H., Lee M.-J., Chen C.-L. Tea, obesity, and diabetes. Mol. Nutr. Food Res. 2006;50:188–210. doi: 10.1002/mnfr.200500109.
  94. Dulloo A.G., Duret C., Rohrer D., Girardier L., Mensi N., Fathi M., Chantre P., Vandermander J. Efficacy of a green tea extract rich in catechin polyphenols and caffeine in increasing 24-h energy expenditure and fat oxidation in humans. Am. J. Clin. Nutr. 1999;70:1040–1045. doi: 10.1093/ajcn/70.6.1040.
  95. Hursel R., Janssens P.L.H.R., Bouwman F.G., Mariman E.C., Westerterp-Plantenga M.S. The Role of Catechol-O-Methyl Transferase Val(108/158)Met Polymorphism (rs4680) in the Effect of Green Tea on Resting Energy Expenditure and Fat Oxidation: A Pilot Study. PLoS ONE. 2014;9:e106220. doi: 10.1371/journal.pone. 0106220.
  96. Chung S., Yao H., Caito S., Hwang J., Arunachalam G., Rahman I. Regulation of SIRT1 in cellular functions: Role of polyphenols. Arch. Biochem. Biophys. 2010;501:79–90. doi: 10.1016/j.abb.2010.05.003.
  97. Lagouge M., Argmann C., Gerhart-Hines Z., Meziane H., Lerin C., Daussin F., Messadeq N., Milne J., Lambert P., Elliott P., et al. Resveratrol improves mitochondrial function and protects against metabolic disease by activating SIRT1 and PGC-1alpha. Cell. 2006;127:1109–1122. doi: 10.1016/j.cell.2006.11.013.
  98. Casanova E., Baselga-Escudero L., Ribas-Latre A., Arola-Arnal A., Bladé C., Arola L., Salvadó M.J. Epigallocatechin gallate counteracts oxidative stress in docosahexaenoxic acid-treated myocytes. Biochim. Biophys. Acta Bioenerg. 2014;1837:783–791. doi: 10.1016/j.bbabio.2014.01.014.
  99. Wang L., Wang Z., Yang K., Shu G., Wang S., Gao P., Zhu X., Xi Q., Zhang Y., Jiang Q. Epigallocatechin Gallate Reduces Slow-Twitch Muscle Fiber Formation and Mitochondrial Biosynthesis in C2C12 Cells by Repressing AMPK Activity and PGC-1α Expression. J. Agric. Food Chem. 2016;64:6517–6523. doi: 10.1021/acs.jafc. 6b02193.
  100. Wei H., Meng Z. Protective effects of epigallocatechin-3-gallate against lead-induced oxidative damage. Hum. Exp. Toxicol. 2011;30:1521–1528. doi: 10.1177/0960327110392087.
  101. Deng Y.-T., Chang T.-W., Lee M.-S., Lin J.-K. Suppression of free fatty acid-induced insulin resistance by phytopolyphenols in C2C12 mouse skeletal muscle cells. J. Agric. Food Chem. 2012;60:1059–1066. doi: 10.1021/jf204496f.
  102. Babu P.V.A., Liu D., Gilbert E.R. Recent advances in understanding the anti-diabetic actions of dietary flavonoids. J. Nutr. Biochem. 2013;24:1777–1789. doi: 10.1016/j.jnutbio.2013.06.003.
  103. Green C.J., Macrae K., Fogarty S., Hardie D.G., Sakamoto K., Hundal H.S. Counter-modulation of fatty acid-induced pro-inflammatory nuclear factor kappaB signalling in rat skeletal muscle cells by AMP-activated protein kinase. Biochem. J. 2011;435:463–474. doi: 10.1042/BJ20101517.
  104. Dong Z. Effects of food factors on signal transduction pathways. Biofactors. 2000;12:17–28. doi: 10.1002/biof.5520120104.
  105. Pournourmohammadi S., Grimaldi M., Stridh M.H., Lavallard V., Waagepetersen H.S., Wollheim C.B., Maechler P. Epigallocatechin-3-gallate (EGCG) activates AMPK through the inhibition of glutamate dehydrogenase in muscle and pancreatic ß-cells: A potential beneficial effect in the pre-diabetic state? Int. J. Biochem. Cell Biol. 2017;88:220–225. doi: 10.1016/j.biocel.2017. 01.012.
  106. Zhang Z.F., Li Q., Liang J., Dai X.Q., Ding Y., Wang J.B., Li Y. Epigallocatechin-3-O-gallate (EGCG) protects the insulin sensitivity in rat L6 muscle cells exposed to dexamethasone condition. Phytomedicine. 2010;17:14–18. doi: 10.1016/j.phymed.2009.09.007.
  107. Sheena A., Mohan S.S., Haridas N.P.A., Anilkumar G. Elucidation of the Glucose Transport Pathway in Glucose Transporter 4 via Steered Molecular Dynamics Simulations. PLoS ONE. 2011;6:e25747. doi: 10.1371/journal.pone. 0025747.
  108. Jung K.H., Choi H.S., Kim D.H., Han M.Y., Chang U.J., Yim S.-V., Song B.C., Kim C.-H., Kang S.A. Epigallocatechin gallate stimulates glucose uptake through the phosphatidylinositol 3-kinase-mediated pathway in L6 rat skeletal muscle cells. J. Med. Food. 2008;11:429–434. doi: 10.1089/jmf.2007.0107.
  109. Kong A.-N.T., Owuor E., Yu R., Hebbar V., Chen C., Hu R., Mandlekar S. Induction of xenobiotic enzymes by the map kinase pathway and the antioxidant or electrophile response element (ARE/EpRE),†,‡ Drug Metab. Rev. 2001;33:255–271. doi: 10.1081/DMR-120000652.
  110. Lee W.J., Shim J.-Y., Zhu B.T. Mechanisms for the Inhibition of DNA Methyltransferases by Tea Catechins and Bioflavonoids. Mol. Pharmacol. 2005;68:1018–1030. doi: 10.1124/mol.104.008367.
  111. Choi K.-C., Jung M.G., Lee Y.-H., Yoon J.C., Kwon S.H., Kang H.-B., Kim M.-J., Cha J.-H., Kim Y.J., Jun W.J., et al. Epigallocatechin-3-gallate, a histone acetyltransferase inhibitor, inhibits EBV-induced B lymphocyte transformation via suppression of RelA acetylation. Cancer Res. 2009;69:583–592. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-2442.
  112. Mahendra P. Kapoor PhD, Masaaki Sugita PhD, Yoshitaka Fukuzawa MD, PhD, Tsutomu Okubo PhD, Physiological Effects of Epigallocatechin-3-gallate (EGCG) on Energy Expenditure for Prospective Fat Oxidation in Humans: A Systematic Review and Meta-analysis, The Journal of Nutritional Biochemistry, March 2016 Manuscript number: JNB-16-198, doi: 10.1016/j.jnutbio.2016.10.013.
  113. 2012; 12, CD008650. DOI: 10.1002/14651858.
  114. .
  115. http://www.caa.go.jp/foods/todoke_76-100.html)
  116. http://dx.doi.org/10.1016/j.jep.2017.08.035
  117. 389S–395S.