Select Your Style

Choose View Style

  • Full
  • Boxed

Choose Colour style

  • skyblue
  • green
  • blue
  • coral
  • cyan
  • eggplant
  • pink
  • slateblue
  • gold
  • red

Μελέτη ανασκόπησης: Αντιοξειδωτικά και οι Φυτοχημικές Ενώσεις και η Δυνητική Χρήση τους ως Συμπληρωματική Αγωγή στην Θεραπεία της Γυναικείας και Ανδρικής Υπογονιμότητας

Η μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Vander Borght Mélodie, Wyns Christine με τίτλο: «Γονιμότητα και στειρότητα: Ορισμός και επιδημιολογία», αναλύοντας τις μελέτες των Zegers-Hochschild, F. και συνεργατών … Inhorn, M.C. and P. Patrizio, περιγράφουν: «Η γονιμότητα είναι η ικανότητα να καθιερωθεί μια κλινική εγκυμοσύνη [1, 2]. Ο όρος αγονία (infertility, IF) χρησιμοποιείται από μερικούς κλινικούς ιατρούς εναλλακτικά με την υπογονιμότητα (Subfertility, SB). Οι επίσημοι ορισμοί είναι, ωστόσο, πολύ σημαντικοί για την κατάλληλη διαχείριση των αναπαραγωγικών διαταραχών.

Παγκοσμίως περισσότεροι από 186 εκατομμύρια άνθρωποι πάσχουν από στειρότητα, η πλειοψηφία των οποίων είναι κάτοικοι των αναπτυσσόμενων χωρών [3].

Ενώ ο ισχυρότερος αρνητικός προγνωστικός παράγοντας της γονιμότητας αυξάνει την ηλικία των γυναικών κατά τη σύλληψη [4], άλλοι παράγοντες συμπεριλαμβανομένου του τρόπου ζωής και των περιβαλλοντικών παραγόντων πιστεύεται ότι διαδραματίζουν αυξανόμενο ρόλο».

Η Υπογονιμότητα, η Αγονία και η Στειρότητα: ποιες είναι οι διαφορές;

Η μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Vander Borght Mélodie, Wyns Christine με τίτλο [1]: «Γονιμότητα και στειρότητα: Ορισμός και επιδημιολογία», αναλύοντας τις μελέτες των Zegers-Hochschild, F. και συνεργατών … Jenkins, J., και συνεργατών, περιγράφουν: «Με βάση το τελευταίο διεθνές γλωσσάριο για την αγονία (Infertility, IF) και την φροντίδα γονιμότητας, η αγονία ορίζεται ως μια ασθένεια που χαρακτηρίζεται από την αποτυχία να καθιερωθεί μια κλινική εγκυμοσύνη μετά από 12 μήνες τακτικής, απροστάτευτης σεξουαλικής επαφής ή λόγω της εξασθένισης της ικανότητας ενός ατόμου να αναπαραχθεί, είτε ως άτομο είτε με το σύντροφό του/ της.

Η τακτική σεξουαλική επαφή είναι ένας σημαντικός καθοριστικός παράγοντας για την εμφάνιση της εγκυμοσύνης.

Σύμφωνα με τον πιο πρόσφατο ορισμό από τον ΠΟΥ, η IF είναι μια ασθένεια που δημιουργεί αναπηρία ως δυσλειτουργία της λειτουργικότητας [1].

Η υπογονιμότητα (SB) είναι ένας όρος που θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί εναλλακτικά με την αγονία (IF) [1]. Ορίστηκε επίσης ως οποιαδήποτε μορφή ή βαθμός μειωμένης γονιμότητας στα ζεύγη που προσπαθούν ανεπιτυχώς να συλλάβουν [5].

Ενώ ο ορισμός της αγονίας (IF) στηρίζεται σε μια περιορισμένη χρονική περίοδο, η στειρότητα είναι μια μόνιμη κατάσταση αγονίας[1].

Η IF κατηγοριοποιείται περαιτέρω ως πρωτοπαθής ή δευτερεύουσα. Το κύριο υπογόνιμο θηλυκό άτομο είναι μια γυναίκα που δεν έχει διαγνωστεί ποτέ με μια κλινική εγκυμοσύνη και πληροί τα κριτήρια ένταξης στην κατηγορία  της IF.

Η δευτερογενής γυναικεία IF ισχύει για μια γυναίκα που δεν είναι σε θέση να καθιερώσει μια κλινική εγκυμοσύνη αλλά που έχει διαγνωστεί προηγουμένως με μια κλινική εγκυμοσύνη [1].

Η ίδια κατηγοριοποίηση μπορεί να ισχύει και για το αρσενικό άτομο όσον αφορά τη συμμετοχή του στην έναρξη μιας εγκυμοσύνης».

Επιδημιολογία της υπογονιμότητας (IF) σε όλο τον κόσμο

Η μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Vander Borght Mélodie, Wyns Christine με τίτλο [1]: «Γονιμότητα και στειρότητα: Ορισμός και επιδημιολογία», αναλύοντας τις μελέτες των Mascarenhas, M.N., και συνεργατών … Rutstein SO., S.I., περιγράφουν: «Ο επιπολασμός της IF στις γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας έχει εκτιμηθεί ότι είναι ένα στα επτά ζευγάρια στον δυτικό κόσμο και ένα στα τέσσερα ζευγάρια στις αναπτυσσόμενες χώρες.

Σε ορισμένες περιοχές του κόσμου, συμπεριλαμβανομένης της Νότιας Ασίας, ορισμένες χώρες της υποσαχάριας Αφρικής, της Μέσης Ανατολής και της Βόρειας Αφρικής, της Κεντρικής και Ανατολικής Ευρώπης και της Κεντρικής Ασίας τα ποσοστά υπογονιμότητας μπορεί να φθάσουν το 30% [6].

Τα αρσενικά άτομα βρίσκονται να είναι αποκλειστικά υπεύθυνα για 20-30% των περιπτώσεων υπογονιμότητας αλλά συμβάλλουν στο 50% των περιπτώσεων συνολικά. Ωστόσο, τα στοιχεία αυτά δεν αντιπροσωπεύουν με ακρίβεια όλες τις περιοχές του κόσμου.

Η μελέτη του Agarwal και συνεργατών έδειξε ότι τα ποσοστά ανδρικής υπογονιμότητας ήταν υψηλότερα στην Αφρική και την Κεντρική/Ανατολική Ευρώπη, ενώ τα αντίστοιχα ποσοστά για τη Βόρεια Αμερική, την Αυστραλία και την Κεντρική και Ανατολική Ευρώπη κυμαίνονταν από 4,5-6%, 9%, και 8-12%, αντίστοιχα [7].

Εν ολίγοις, η υπογονιμότητα εκτιμάται ότι επηρεάζει μεταξύ 8-12% των ζευγαριών αναπαραγωγικής ηλικίας παγκοσμίως [8]. Η δευτερογενής υπογονιμότητα είναι η πιο κοινή μορφή της θηλυκής υπογονιμότητας σε όλο τον κόσμο [9, 10].

Η δευτερογενής υπογονιμότητα είναι πιο συχνή σε περιοχές του κόσμου με υψηλά ποσοστά μη ασφαλούς άμβλωσης και κακής φροντίδας μητρότητας, οδηγώντας σε μετά-ματαιωτικές και μεταγεννητικές λοιμώξεις [2]».

Παράγοντες που μπορεί να επηρεάσουν την αυθόρμητη γονιμότητα των ζευγαριών

Η μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Vander Borght Mélodie, Wyns Christine με τίτλο [1]: «Γονιμότητα και στειρότητα: Ορισμός και επιδημιολογία», αναλύοντας τις μελέτες των Gnoth, C., και συνεργατών … Maheshwari A., και συνεργατών [11-18] περιγράφουν: «Οι τρεις κύριοι παράγοντες που επηρεάζουν την αυθόρμητη πιθανότητα σύλληψης είναι (α) ο χρόνος μιας ανεπιθύμητης σύλληψης (β) η ηλικία του θηλυκού συντρόφου και γ) η στειρότητα που σχετίζεται με μια νόσο [11].

Άλλοι παράγοντες που μπορεί να εμπλέκονται είναι: η μείωση του σπέρματος που έχει παρατηρηθεί με την πάροδο του χρόνου, οι χημικές ουσίες, η ενδοκρινικής διαταραχής και η συγγένεια.

Χρόνος μια ανεπιθύμητης σύλληψης

Ο κύριος παράγοντας που επηρεάζει την ατομική αυθόρμητη προοπτική εγκυμοσύνης είναι ο χρόνος της ανεπιθύμητης σύλληψης, η οποία καθορίζει τη σοβαρότητα της υπογονιμότητας. Ογδόντα τοις εκατό των κυήσεων συμβαίνουν στους πρώτους έξι κύκλους με τακτική επαφή στην γόνιμη περίοδο [11].

Μείωση της γονιμότητας που σχετίζεται με την ηλικία των γυναικών

Από τη δεκαετία του ’60, η μητρότητα έχει γίνει ένα ζήτημα των προσωπικών προτιμήσεων αντί της βιολογίας [12].

Οι γυναίκες θα μπορούσαν να αποφασίσουν να συνεχίσουν τη εκπαίδευση και να αποκτήσουν ένα επάγγελμα πριν σκεφτούν να αποκτήσουν παιδιά με αποτέλεσμα μια σημαντική αναβολή της τεκνοποίησης στις δυτικές κοινωνίες [13].

Επί του παρόντος, η μέση ηλικία της μητέρας κατά την πρώτη γέννηση πλησιάζει τα 30 έτη σε αρκετές ευρωπαϊκές χώρες και πολλές γυναίκες γεννούν το πρώτο τους παιδί στην ηλικία των 35 ετών και άνω [14].

Το πρόβλημα που προκύπτει με την καθυστερημένη επιθυμία παιδιών είναι ότι η μείωση γονιμότητας αρχίζει ήδη περίπου από την ηλικία των 25-30 ετών. Επιπλέον, η διάμεση ηλικία κατά την τελευταία γέννηση για τις γυναίκες είναι 40-41 έτη στους περισσότερους φυσικούς πληθυσμούς γονιμότητας [14].

Αυτό υποδηλώνει ότι υπάρχει ένα αρκετά καθολικό πρότυπο της ηλικίας που σχετίζονται με τη μείωση της γονιμότητας.

Στην μελέτη τους οι Eijkemans και συνεργάτες [14] ανέλυσαν την κατανομή της γυναικείας ηλικίας κατά την τελευταία γέννηση σε φυσικό πληθυσμό γονιμότητας και έδειξε ότι η σχετιζόμενη με την ηλικία απώλεια γονιμότητας αυξάνεται αργά από 4,5% στην ηλικία των 25 ετών, 7% στην ηλικία των 30 ετών, 12% στην ηλικία των 35 ετών και 20% στην ηλικία των 38 ετών.

Στη συνέχεια, αυξάνεται γρήγορα σε περίπου 50% στην ηλικία των 41 ετών, σχεδόν 90% στην ηλικία των 45 ετών και πλησιάζει το 100% στην ηλικία των 50 ετών.

Η επικρατούσα έννοια της μείωσης της γονιμότητας υποθέτει ότι η ηλικιακά – εξαρτώμενη απώλεια γονιμότητας καθορίζεται από τη συνεχή εξάντληση των ωαρίων που αποθηκεύονται και στις δύο ωοθήκες κατά τη διάρκεια της εμβρυϊκής ζωής, οδηγώντας πρώτα σε μειωμένη γονιμότητα και στη συνέχεια στην επακόλουθη λήξη της μια δεκαετία αργότερα κατά την έναρξη της εμμηνόπαυσης [15].

Επιπλέον, είναι καθιερωμένο ότι η ποιότητα των ωαρίων επιδεινώνεται επίσης με την προχωρημένη αναπαραγωγική ηλικία εκτός από την πρόωρη πρόσληψη ωοθυλακίων, την αύξηση των ωορρηξιών, τη μειωμένη συχνότητα ωορρηξίας και την μειωμένη ωχρινική φάση, όπου όλα οδηγούν σε μειωμένα  ποσοστά  σύλληψης  [4].

Αρκετές μελέτες δείχνουν ότι οι περισσότερες γυναίκες δεν γνωρίζουν το γεγονός ότι η καθυστέρηση της τεκνοποίησης αυξάνει τον κίνδυνο υπογονιμότητας [16, 17].

Επιπλέον, πολλές γυναίκες πιστεύουν λανθασμένα ότι η φροντίδα της υπογονιμότητας όπως η εξωσωματική γονιμοποίηση (IVF) μπορεί να αντιμετωπίσει τη μείωση γονιμότητας που συνδέεται με την πρόοδο της ηλικίας [18]».

Παράγοντες που επηρεάζουν τη γυναικεία γονιμότητα

Η μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας από τους Vander Borght Mélodie, Wyns Christine με τίτλο [1]: «Γονιμότητα και στειρότητα: Ορισμός και επιδημιολογία», αναλύοντας τις μελέτες των  Dewailly, D., και συνεργατών … Romeo, C. and G. Santoro [19-58] περιγράφουν τους παράγοντες που επηρεάζουν την γυναικεία γονιμότητα. Σύμφωνα με τις μελέτες των επιστημόνων αυτών οι παράγοντες αυτοί είναι (στην παρούσα ανασκόπηση περιγράφονται αρκετοί από αυτούς, όχι όμως όλοι):

  1. Πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια

Η πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια (POI) εμφανίζεται σε περίπου 1% των γυναικών. Ορίζεται ως η διακοπή των εμμηνορροϊκών κύκλων κάτω των 40 ετών και παρουσία αυξημένης FSH ορού που μετράται σε δύο ξεχωριστές περιπτώσεις.

Οι αιτίες μπορεί να είναι γενετικές, περιβαλλοντικές, μολυσματικές (π.χ. μετά από λοίμωξη παρωτίτιδας), ασθένειες που σχετίζονται με αυτοάνοσες παθήσεις, μεταβολικές και μετά από θεραπεία με καρκίνο ή χειρουργική επέμβαση.

Ωστόσο, στην πλειονότητα των περιπτώσεων, η προέλευση παραμένει απροσδιόριστη.

Ίσως η πιο κοινή γενετική αιτία της POI είναι το σύνδρομο Turner. Μια άλλη κοινή γενετική αιτία της POI οφείλεται στο εύθραυστο Χ. Ενώ η πλήρης μετάλλαξη (>200 CGG επαναλαμβανόμενες αλληλουχίες) προκαλεί νοητική καθυστέρηση και αυτισμό, η παρουσία 55 έως 200 επαναλαμβανόμενες τριπλέτες έχουν ως αποτέλεσμα την πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια [4].

Η πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια χαρακτηρίζεται από μείωση του αριθμού των ωοθυλακίων.

Η μέτρηση της κυκλοφορούσας αντι-Mullerian ορμόνης (AMH) φαίνεται να αντικατοπτρίζει τον αριθμό των ωοθυλακίων και των προ- ωοθυλακίων που υπάρχουν στις ωοθήκες.

Επομένως, η συγκέντρωσή της στον ορό είναι ανάλογη με τον αριθμό των αναπτυσσόμενων ωοθυλακίων στις ωοθήκες, έτσι ώστε η AMH να θεωρείται δείκτης για τη διαδικασία της γήρανσης των ωοθηκών.

Ωστόσο, η μεταβλητότητα μεταξύ των ατόμων και των μετρήσεων της AMH είναι υψηλή, κυρίως λόγω της πολύ υψηλής μεταβλητότητας του αριθμού των ωοθυλακίων σε ομάδες ατόμων παρόμοιας ηλικίας [19].

Επιπλέον, έχουν παρατηρηθεί επίσης εθνοτικές διαφορές, με τις αφροαμερικανίδες και τις ισπανόφωνες γυναίκες να έχουν χαμηλότερα επίπεδα ΑΜΗ στον ορό από εκείνες που βρέθηκαν στις καυκάσιες γυναίκες [20].

  • Υπερπρολακτιναιμία

Η προλακτίνη αναστέλλει την έκκριση γοναδοτροπίνης και οδηγεί σε ανωορρηξία [4]. Στους άνδρες, η υπερπρολακτιναιμία προκαλεί χαμηλά επίπεδα τεστοστερόνης στον ορό, στειρότητα και σεξουαλική δυσλειτουργία [21].

Σε μια μεγάλη σειρά 1607 ασθενών με ιατρικώς θεραπευμένη υπερπρολακτιναιμία, ο υπολογιζόμενος επιπολασμός ήταν περίπου 10 ανά 100.000 στους άνδρες και 30 ανά 100.000 σε γυναίκες, με μέγιστο επιπολασμό για γυναίκες ηλικίας 25-34 ετών [22].

Ο αναφερόμενος επιπολασμός του πληθυσμού της συμπτωματικής προλακτινομάς κυμαίνεται από 6-10 ανά 100.000 έως περίπου 50 ανά 100.000 [23].

Στη μελέτη τους, Souter et al. [24] καταλήγουν στο συμπέρασμα ότι η υπερπρολακτιναιμία είναι σπάνια μεταξύ ασυμπτωματικών γυναικών με στειρότητα (περίπου 5%). Ο επιπολασμός σε έναν πληθυσμό υπογόνιμων ανδρών είναι, απ’ όσο γνωρίζουμε, άγνωστος.

  • Μολυσματικοί παράγοντες

Μολυσματικοί παράγοντες έχουν διαφορετικούς τρόπους με τους οποίους προκαλούν την δυσλειτουργία της γονιμότητας.

Στους άνδρες, μπορούν να προκαλέσουν βλάβη στα όργανα, βλάβη των κυττάρων μέσω μεσολαβητών φλεγμονής, να δημιουργήσουν απόφραξη ή να συνδεθούν με σπερματοζωάρια [25].

Στις γυναίκες, μπορούν να προκαλέσουν φλεγμονώδη νόσο της πυέλου και απόφραξη των σαλπίγγων [4]. Όπως αποδεικνύεται από τα ποσοστά επιτυχίας της εξωσωματικής γονιμοποίησης, το δυναμικό εμφύτευσης μειώνεται παρουσία υδροσαλπιγγών [26].

Ο πιο κοινός μολυσματικός παράγοντας που προκαλεί στειρότητα είναι το βακτήριο Chlamydia trachomatis, με την υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης στους Ισπανόφωνους (33,3%) [27].

Επιδημιολογικά στοιχεία υποδεικνύουν μια συσχέτιση μιας προηγούμενης μόλυνσης και υπογονιμότητας με το Chlamydia trachomatis και στους άνδρες και τις γυναίκες [28]. Αν και η επιρροή chlamydia trachomatis στην αρσενική γονιμότητα είναι αμφιλεγόμενη [29], πιθανώς λόγω των μεθοδολογικών ζητημάτων στις αναφερθείσες μελέτες.

Η γονόρροια Neisseria είναι ένα άλλο παθογόνο που μπορεί να επηρεάσει τον σάλπιγγα [30].

Το 2008, ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας εκτίμησε ότι η υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης γονόρροιας ήταν στην περιοχή του Δυτικού Ειρηνικού (42,0 εκατομμύρια κρούσματα), την περιοχή της Νοτιοανατολικής Ασίας (25,4 εκατομμύρια) και την περιοχή της Αφρικής (21,1 εκατομμύρια).

Στην Ευρωπαϊκή Περιφέρεια (53 χώρες), υπολογίστηκαν 3,4 εκατομμύρια κρούσματα γονόρροιας [30]. Η γονόρροια μπορεί επίσης να επηρεάσει την ανδρική γονιμότητα [25].

  • Συστηματικές ασθένειες

Γενικά πιστεύεται ότι σοβαρή συστηματική ασθένεια, όπως σηψαιμία ή σοβαρή νεφρική νόσο, θα μειώσει ή και θα αποτρέψει την γονιμότητα.

Ορισμένες ασθένειες όπως ο ασταθής διαβήτης [4], η ανεξέλεγκτη κοιλιοκάκη, η οποία είναι πέντε φορές πιο διαδεδομένη σε γυναίκες που βιώνουν ανεξήγητη στειρότητα ή υποτροπιάζουσα αποβολή από ό,τι στον γενικό πληθυσμό [31], η ανεπάρκεια βιταμίνης D, ενεργές αυτοάνοσες παθήσεις και ο υποκλινικός υποθυρεοειδισμός, φαίνεται επίσης να σχετίζονται με μειωμένη πιθανότητα σύλληψης [4].

Ο Ανεπαρκής διαβητικός έλεγχος (HbA1c ≥ 7%) συσχετίστηκε σημαντικά με μειωμένη κινητικότητα του σπέρματος (μειωμένη προοδευτική κινητικότητα) και μη φυσιολογική μορφολογία του σπέρματος (διπλή κεφαλή, στρογγυλά και επιμήκη σπερματοζωάρια και κυτταροπλασματική μέση και ουρά).

Το μεταβολικό σύνδρομο είναι μια σύνθετη διαταραχή που αποτελείται από πολλαπλούς αλληλένδετους παράγοντες, συμπεριλαμβανομένης της αντίστασης στην ινσουλίνη, της κοιλιακής συσσώρευσης λίπους, της δυσλιπιδαιμίας, της ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας, της αθηροσκληρωτικής νόσου και της μικρο-φλεγμονής.

Τελικά, αυτό μπορεί να οδηγήσει σε χαμηλό αριθμό σπερματοζωαρίων, μειωμένη κινητικότητα, και ανωμαλία της μορφολογίας του σπέρματος.

Είναι γνωστό ότι η υπέρταση μπορεί να προκαλέσει στυτική δυσλειτουργία, είτε άμεσα είτε ως παρενέργεια της φαρμακευτικής αγωγής [32].

Η παρουσία αντισωμάτων του θυρεοειδούς σε μια γυναίκα με φυσιολογική λειτουργία του θυρεοειδούς πιστεύεται ότι σχετίζεται με δυσκολία σύλληψης, υποτροπιάζουσα αποτυχία εμφύτευσης εμβρύων και πρόωρη απώλεια εγκυμοσύνης, πιθανώς λόγω μη αναγνωρισμένης ανεπάρκειας θυρεοειδικών ορμονών ή αυτοάνοσης αιτίας [33].

Τα αυτοάνοσα νοσήματα μπορεί να επηρεάσουν την αναπαραγωγική ζωή και τη γονιμότητα και των δύο φύλων [34]. Η χρόνια νεφρική ανεπάρκεια είναι επίσης γνωστό ότι επηρεάζει αρνητικά τη γονιμότητα [4, 35].

  • Διατροφικός περιορισμός και Υπέρ-άσκηση

Είναι τεκμηριωμένο ότι, ο περιορισμός των θερμίδων και η υπερβολική άσκηση οδηγούν σε μείωση της συχνότητας της ωορρηξίας, κακή ανάπτυξη του ενδομητρίου και αμηνόρροια.

Υπογονιμότητα μπορεί ακόμη και να παρατηρηθεί σε ψυχαγωγικά επίπεδα δραστηριότητας που προκαλούν ανωμαλίες της έκκρισης γοναδοτροπίνης και των ωορρηξιών χωρίς πρόκληση αμηνόρροιας [4].

Υπάρχουν επίσης στοιχεία ότι η πρακτική του αθλητισμού επηρεάζει την ποιότητα του σπέρματος. Στους αθλητές αναψυχής, η άσκηση φαίνεται να συνδέεται κυρίως με θετικά ή ουδέτερα αποτελέσματα.

Αντίθετα, οι επαγγελματίες θα πρέπει να γνωρίζουν τους πιθανούς κινδύνους της στειρότητας, καθώς η έντονη άσκηση μειώνει τη συγκέντρωση σπέρματος, το ποσοστό των ευκίνητων σπερματοζωαρίων και το ποσοστό των μορφολογικά φυσιολογικών σπερματοζωαρίων [36].

Επιπλέον, μερικοί άνδρες που ασκούν τον αθλητισμό μπορεί να έχουν λάβει αναβολικά στεροειδή που αναστέλλουν τον άξονα υποθάλαμος-υπόφυση-γονάδες και να οδηγήσει σε υπογοναδοτροπικό υπογοναδισμό, με αποτέλεσμα τη μερική ή πλήρη αναστολή της σπερματογένεσης [37].

  • Στρες

Οι Gaskin και συνεργάτες [38] έδειξαν στην μελέτη τους σε έναν πληθυσμό νοσοκόμων, ότι η εργασία με περισσότερες ώρες (πάνω από 40 ώρες/εβδομάδα) συνδέεται με τον αυξανόμενο χρόνο να συλλάβει κανείς, υποδηλώνοντας μια σχέση της κούρασης ή του στρες με τη μειωμένη γονιμότητα.

Ψυχική πίεση στους άνδρες επηρεάζει την ποιότητα του σπέρματος. Πράγματι, σοβαρή κατάθλιψη φαίνεται να σχετίζεται με μειωμένα επίπεδα τεστοστερόνης, επηρεάζοντας έτσι την σπερματογένεση [39].

  • Παχυσαρκία

Δεκατρία τοις εκατό των ανδρών και είκοσι ένα τοις εκατό των γυναικών στον κόσμο ταξινομούνται ως παχύσαρκοι σύμφωνα με το δείκτη μάζας σώματος τους (ΔΜΣ) [40].

Οι γυναίκες που είναι υπέρβαρες είναι λιγότερο πιθανό για ωορρηξία και να συλλάβουν αυθόρμητα, ακόμη και μετά από φροντίδα υπογονιμότητας. Μετά τη σύλληψη, έχουν επίσης αυξημένο κίνδυνο αποβολής και έχουν προδιάθεση για μια δυσμενή έκβαση εγκυμοσύνης [41].

Η παχυσαρκία μπορεί να επηρεάσει δυσμενώς την αναπαραγωγή των ανδρών μέσω ενδοκρινικών, θερμικών [41], γενετικών [42] και σεξουαλικών μηχανισμών [41].

  • Κάπνισμα

Το κάπνισμα τσιγάρων έχει γνωστή επίδραση στη γονιμότητα και στους αρσενικούς και θηλυκούς πληθυσμούς.

Για μια γυναίκα που καπνίζει τσιγάρα, κάθε στάδιο της αναπαραγωγικής λειτουργίας, είναι μειωμένο, καθώς ο καπνός περιέχει βαρέα μέταλλα, πολυκυκλικούς υδρογονάνθρακες, νιτροζαμίνες και αρωματικές αμίνες [43].

Στους άνδρες, το κάπνισμα επηρεάζει αρνητικά την παραγωγή σπέρματος, την κινητικότητα και τη μορφολογία και σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο βλάβης του DNA [44].

Με την Κατανάλωση μαριχουάνας στις γυναίκες, έχει παρατηρηθεί διαταραγμένος εμμηνορροϊκός κύκλος, ένας μειωμένος αριθμός ωαρίων που συγκομίζονται κατά τη διάρκεια της εξωσωματικής γονιμοποίησης και ένας υψηλότερος κίνδυνος προ-ωριμότητας [45].

Στους άνδρες, η κατανάλωση κάνναβης αρκετές φορές την εβδομάδα για 5 χρόνια προκαλεί μείωση του εκσπερματωμένου όγκου, του αριθμού των σπερματοζωαρίων καθώς και αλλαγές στη μορφολογία και την κινητικότητα με υπερκινητικότητα του σπέρματος και μείωση της ικανότητας γονιμοποίησης [46].

  • Πρόσληψη  αλκοόλ

Ενώ το αλκοόλ είναι ένα γνωστό τερατογόνο και θα πρέπει να αποφεύγεται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, η επίδρασή του στη γονιμότητα είναι λιγότερο σαφής.

Οι πιθανοί μηχανισμοί μέσω των οποίων το οινόπνευμα μπορεί να επηρεάσει τη γονιμότητα περιλαμβάνουν μια αύξηση των οιστρογόνων που σχετίζονται με το οινόπνευμα που οδηγεί σε μειωμένη έκκριση ωοθυλακιοτρόπου ορμόνης και μειωμένη ωορρηξία [47].

Οι περισσότερες μελέτες που περιλάμβαναν το αλκοόλ ως σημείο έρευνας δεν έχουν δείξει σημαντικό αντίκτυπο στον αριθμό των σπερματοζωαρίων, τουλάχιστον μεταξύ εκείνων με μέτρια κατανάλωση αλκοόλ.

Αντίθετα, στους χρόνιους καταναλωτές οινοπνεύματος, υπάρχουν τεκμηριωμένα  στοιχεία για την εξασθένιση της σπερματογένεσης και τη μείωση του αριθμού σπερματοζωαρίων και των επιπέδων τεστοστερόνης [48].

  1. Ανεπάρκεια όρχεων

Η δυσλειτουργία των όρχεων είναι η πιο συχνή αιτία διαταραγμένης σπερματογένεσης [49].

Δυσλειτουργία των όρχεων μπορεί να υποδιαιρεθεί περαιτέρω σε συγγενή, επίκτητη, ή ιδιοπαθή ανεπάρκεια των όρχεων.

Η Συγγενής ανεπάρκεια των όρχεων μπορεί να εκδηλωθεί ως αγχία, δυσγένεση των όρχεων και κρυψορχία. Γενετικές ανωμαλίες μπορεί επίσης να προκαλέσουν  συγγενή ανεπάρκεια. Ορισμένες μελέτες έχουν αναφέρει ότι οι λευκοί άνδρες έχουν σημαντικά υψηλότερο κίνδυνο κρυπτορχισμού από τους μαύρους άνδρες. Άλλες μελέτες δεν έχουν αναφέρει διαφορές [50].

Οι δύο πιο συχνές γενετικές ανωμαλίες είναι το σύνδρομο Klinefelter (47 XXY) και οι μικροελλείψεις των χρωμοσωμάτων Υ. Ο επιπολασμός του συνδρόμου Klinefelter είναι περίπου 1 στους 1.000 έως 1 στους 500 άνδρες [51].

Οι ενήλικες ασθενείς με Klinefelter χαρακτηρίζονται από υπεργοναδοτροπικό υπογοναδισμό, όπως αποδεικνύεται από χαμηλά έως χαμηλά φυσιολογικά επίπεδα τεστοστερόνης, υψηλά επίπεδα FSH και LH, και μη ανιχνεύσιμα επίπεδα inhibin Β ορού στους περισσότερους από τους ασθενείς. Τα άτομα με σύνδρομο Klinefelter περιγράφονται παραδοσιακά ως άγονα λόγω της πλήρους απουσίας γεννητικών κυττάρων. Αν και η ανάλυση σπέρματος αποκαλύπτει συχνότερα αζωοσπερμία, μερικοί άνδρες Klinefelter μπορεί να έχουν κάποιες εστίες με σπερματογένεση. Οι υποκείμενοι μηχανισμοί εκφύλισης των όρχεων είναι ελάχιστα κατανοητοί [52].

Οι μικροελλείψεις στην περιοχή AZF του χρωμοσώματος Υ έχουν συσχετιστεί με τροποποιημένες παραμέτρους σπέρματος και ιστολογικά χαρακτηριστικά των όρχεων που κυμαίνονται από σύνδρομο Sertoli (SCOS) έως υποσπερματογένεση [53].

Ενώ η αρσενική φύλο-προσδιορισμτική περιοχή (SRY) βρίσκεται στο κοντό βραχίονα του χρωμοσώματος Υ (Yp11) [54] τα σημαντικά γονίδια που εμπλέκονται στη σπερματογένεση βρίσκονται στο εγγύς μέρος του μακριού βραχίονα του (Yq11) που αναγνωρίζεται ως περιοχή του παράγοντα αζωοσπερμίας (AZF) που διαιρείται στις υποπεριοχές AZFa, AZFb και AZFc. Οι μικροελλείψεις χρωμοσωμάτων Υ αναφέρονται στο 5-10% των υπογόνιμων ανδρών [55].

Η πιο κοινή μικροέλλειψη παρατηρείται στην υποπεριοχή AZFc και συνοδεύεται από διαγραφή γονιδίων DAZ και προκαλείται από μέτρια έως σοβαρή ολιγοζωοσπερμία, ενώ οι μικροελλείψεις στις υποπεριοχές AZFa και AZFb έχουν συσχετιστεί με αζωοσπερμία [56].

Επίκτητη ανεπάρκεια των όρχεων μπορεί να προκύψει από τραύμα, στρέψη των όρχεων, ορχίτιδα, εξωγενείς παράγοντες (π.χ., φάρμακα), ενδογενείς παράγοντες (π.χ., συστηματικές ασθένειες, κιρσοκήλη) ή χειρουργική επέμβαση που μπορεί να βλάψει την αγγειακή ανατομία των όρχεων.

Ο ακριβής μηχανισμός με τον οποίο η κιρσοκήλη μπορεί να προκαλέσει στειρότητα είναι ακόμα άγνωστος [50].

Σε αυτό το πολύπλοκο παθοφυσιολογικό δίκτυο, το οξειδωτικό στρες φαίνεται να διαδραματίζει κεντρικό ρόλο [57].

Πράγματι, μπορεί να βλάψει τα γεννητικά κύτταρα άμεσα ή έμμεσα μέσω του επηρεασμού των μη σπερματογενών κυττάρων και της βασικής lamina των σπερματοφόρων σωληναρίων με αποτέλεσμα την επαγωγή της απόπτωσης.

Οι ελεύθερες ρίζες οξυγόνου (ROS) και η συνολική μετατόπιση της ισορροπίας της αντιοξειδωτικής ικανότητας, οδηγούν στην οξείδωση των λιπαρών οξέων στις μεμβράνες σπερματοζωαρίων προκαλώντας αλλαγές στη μορφολογία, την κινητικότητα και τις ικανότητες λίπανσης του σπέρματος [58].

Άλλοι πιθανοί παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί που εμπλέκονται στην ανδρική στειρότητα που προκαλείται από την κιρσοκήλη περιλαμβάνουν υπερθερμία του όσχεου, υποξία, παλινδρόμηση των νεφρικών και επινεφριδίων μεταβολιτών, ορμονικές ανισορροπίες και το σχηματισμό αντισωμάτων αντισπερμίου [57].

Ο ρόλος του Οξειδωτικού Στρες στη Γυναικεία Αναπαραγωγή

Οι Jiayin Lu και συνεργάτες [59] στην ανασκόπηση της διεθνούς βιβλιογραφίας που δημοσιεύσαν στο έγκριτο περιοδικό Reproductive Biology and Endocrinology με τίτλο, «Μια νέα και συμπαγής ανασκόπηση του ρόλου του οξειδωτικού στρες στη γυναικεία αναπαραγωγή», αναλύοντας τις μελέτες των Burton GJ, Jauniaux E. … Valko M, και συνεργατών [60-71] περιγράφουν: «Το οξυγόνο είναι το απαραίτητο στοιχείο της αερόβιας ζωής, και ο οξειδωτικός μεταβολισμός αντιπροσωπεύει την κύρια πηγή ενέργειας.

Τα κύτταρα έχουν ένα αμυντικό σύστημα κατά των ελευθέρων ριζών οξυγόνου (ROS) υπό αερόβιες συνθήκες, και στην υγιή βιολογία τους, υπάρχει μια κατάλληλη ισορροπία μεταξύ προ-οξειδωτικών και αντιοξειδωτικών.

To Οξειδωτικό Στρες (OS) εμφανίζεται με την παραγωγή υπερβολικών ελευθέρων ριζών οξυγόνου (ROS) ή όταν οι μηχανισμοί άμυνας των αντιοξειδωτικών είναι εξασθενημένοι [60–63].

Οι πιο σημαντικές βιολογικά ROS είναι το υπεροξείδιο του οξυγόνου (O2−•), η ρίζα του υδροξυλίου (•OH), η ρίζα του υπεροξλίου (ROO•), η ρίζα του αλκοξυλίου (RO•) και το υδροπεροξύλιο (HO2•).

Τα είδη των ελεύθερων ριζών είναι ασταθή και ιδιαίτερα δραστικά, αλλά μπορούν να γίνουν σταθερά με την απόκτηση ηλεκτρονίων από λιπίδια, νουκλεϊνικά οξέα, πρωτεΐνες, υδατάνθρακες ή άλλα σε αυτές κοντινά μόρια, προκαλώντας έναν καταρράκτη αλυσιδωτών αντιδράσεων και με αποτέλεσμα την κυτταρική βλάβη και ως εκ τούτου την ασθένεια [64–66].

Οι ROS μπορεί να προκαλέσουν βλάβη στο DNA, την υπεροξείδωση των λιπιδίων και βλάβη των πρωτεϊνών. Υπό κανονικές συνθήκες, υπάρχουν δύο τύποι αντιοξειδωτικών στο σώμα: μη ενζυμικά αντιοξειδωτικά και ενζυμικά αντιοξειδωτικά.

Τα ενζυμικά αντιοξειδωτικά περιλαμβάνουν το υπεροξείδιο της δισμουτάσης (SOD), την υπεροξειδάση της γλουταθειόνης (GPx), την καταλάση (CAT) και την αναγωγάση της γλουταθειόνης (GSR), η οποία μπορεί να προκαλέσει μείωση του H2O2 στο νερό και το αλκοόλ.

Τα μη ενζυμικά αντιοξειδωτικά είναι γνωστά ως συνθετικά αντιοξειδωτικά ή συμπληρώματα διατροφής, συμπεριλαμβανομένων της βιταμίνης C, της βιταμίνης Ε, του β-καροτένιου, του σεληνίου, του ψευδαργύρου, της ταυρίνης, της γλουταθειόνης και πολλά άλλα [67].

Το OS θεωρείται υπεύθυνο για την έναρξη ή την ανάπτυξη παθολογικών διεργασιών που επηρεάζουν τις γυναικείες αναπαραγωγικές διεργασίες [68, 69], όπως η εμβρυϊκή απορρόφηση, η υποτροπιάζουσα απώλεια εγκυμοσύνης, η προεκλαμψία, ο ενδομήτριος περιορισμός της ανάπτυξης (IUGR) κ.α. [70].

Ωστόσο, η σχέση μεταξύ του ΟS που προκαλείται από το ROS και των ασθενειών είναι ασαφής και δεν μπορεί να διερευνηθεί επαρκώς στις ανθρώπινες εγκυμοσύνες για προφανείς ηθικούς λόγους.

Ως εκ τούτου, τα ζωικά μοντέλα τόσο της κανονικής όσο και της διαταραγμένης εγκυμοσύνης είναι απαραίτητα για την κάλυψη αυτών των σημαντικών κενών στις γνώσεις μας.

Το φυσιολογικό επίπεδο του ROS διαδραματίζει σημαντικό ρυθμιστικό ρόλο μέσω διαφόρων οδών μεταγωγής σηματοδότησης στη ωογένεση, την ωρίμανση των ωαρίων και την ανάπτυξη του πλακούντα [71].

Οι ROS μπορεί μερικές φορές να ασκήσουν επιβλαβείς επιπτώσεις όταν είναι σε υπεραφθονία. Έχουν στενή σχέση με τα αναπαραγωγικά γεγονότα. Είναι ένα από τα κεντρικά στοιχεία της σηματοδότησης κυττάρων, της έκφρασης γονιδίων, της συντήρησης της ομοιόστασης REDOX και των οδών μεταγωγής σημάτων που εμπλέκονται στη λειτουργία κυττάρων, την αύξηση, τη διαφοροποίηση και το θάνατο [71]».

Οι συντάκτες της μελέτης ανασκόπησης αυτής περιγράφουν: «Όταν οι λέξεις-κλειδιά ερευνήθηκαν στις βάσεις δεδομένων NCBI και Web of Science, υπήρχαν περισσότερα από 100.000 άρθρα σχετικά με την αναπαραγωγή και το οξειδωτικό στρες, αλλά υπήρχαν μόνο περίπου 20.000 άρθρα σχετικά με τη σχέση μεταξύ της γυναικείας αναπαραγωγής και του οξειδωτικού στρες.

Υπήρχαν περισσότερα από 3000 άρθρα σχετικά με το μηχανισμό του οξειδωτικού στρες, αλλά υπήρχαν μόνο περίπου 800 άρθρα σχετικά με τις ασθένειες της μήτρας και των ωοθηκών και την επίδραση σε αυτά τα όργανα του οξειδωτικού στρες.

Υπάρχει πολύ λίγη έρευνα σχετικά με το μηχανισμό επίδρασης του οξειδωτικού στρες στην μήτρα και τις ασθένειες των ωοθηκών, μόνο 30 άρθρα, και τα άρθρα αναθεώρηση είναι σπάνια».

Συνεχίζοντας οι συντάκτες της μελέτης ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας με τίτλο «Μια νέα και συμπαγής ανασκόπηση του ρόλου του οξειδωτικού στρες στη γυναικεία αναπαραγωγή» περιγράφουν: «Αυτή η αναθεώρηση όχι μόνο ρίχνει φως στο μηχανισμό δράσης του οξειδωτικού στρες υπό κανονικές φυσιολογικές συνθήκες, αλλά διερευνά επίσης και εικάζει σχετικά με τους μηχανισμούς των κοινών αναπαραγωγικών ασθενειών, παρέχοντας στους αναγνώστες πιο ολοκληρωμένο περιεχόμενο.

Η εν λόγω ανασκόπηση εξετάζει κυρίως τα διαθέσιμα στοιχεία για τη συμμετοχή του κυτταρικού λειτουργικού συστήματος που προκαλείται από το ROS σε καταστάσεις που σχετίζονται με την εγκυμοσύνη και διερευνά τις νέες οδούς σηματοδότησης μεταξύ του λειτουργικού συστήματος και της γυναικείας αναπαραγωγής».

To Οξειδωτικό στρες – Ελεύθερες Ρίζες Οξυγόνου (ROS)

Οι Jiayin Lu και συνεργάτες [59] στην ανασκόπηση της διεθνούς βιβλιογραφίας που δημοσιεύσαν στο έγκριτο περιοδικό Reproductive Biology and Endocrinology με τίτλο, «Μια νέα και συμπαγής ανασκόπηση του ρόλου του οξειδωτικού στρες στη γυναικεία αναπαραγωγή», αναλύοντας τις μελέτες των Fujii J, και συνεργατών … Ketterer B, Meyer DJ. [72-80]περιγράφουν: «Οι ROS είναι ένα δίκοπο μαχαίρι: δεν διαδραματίζουν μόνο σημαντικούς ρόλους ως δευτερεύοντες αγγελιοφόροι σε πολλούς ενδοκυτταρικούς καταρράκτες σηματοδότησης, αλλά ασκούν επίσης απαραίτητες επιδράσεις σε παθολογικές διεργασίες που αφορούν την παραγωγή υπερβολικής ROS.

Οι τρεις κύριοι τύποι ROS είναι το υπεροξείδιο του οξειδίου (O2−•), το υπεροξείδιο του υδρογόνου (H2O2) και η ελεύθερη ρίζα του υδροξυλίου (•OH).

Οι περισσότερες ROS παράγονται όταν τα ηλεκτρόνια διαρρέουν από τη μιτοχονδριακή αναπνευστική αλυσίδα, που αναφέρεται επίσης ως αλυσίδα μεταφοράς ηλεκτρονίων (ETC) [72].

Σύμφωνα με μια εκτίμηση, έως και 2% του οξυγόνου που καταναλώνεται μπορεί να εκτραπεί στην παραγωγή του σχηματισμού ROS από τα μιτοχόνδρια, ειδικά στα συμπλέγματα Ι και ΙΙΙ [73]. Το ανιόν υπεροξειδίου του ογυγόνου (O2−•) σχηματίζεται από την προσθήκη ενός ηλεκτρονίου, αλλά είναι ασταθές σε υδατικά διαλύματα λόγω του ότι μπορεί να αντιδράσει αυθόρμητα με τον εαυτό του, παράγοντας υπεροξείδιο του υδρογόνου (H2O2) και μοριακό οξυγόνο (O2) (αντίδραση 1).

Μπορεί να ανάγει τον σίδηρου από Fe3+ σε Fe2+ και να μεταμορφωθεί σε Ο2 (αντίδραση 2).

Το H2O2 δεν είναι μια ελεύθερη ρίζα, αλλά είναι πολύ επιβλαβές για τα κύτταρα, επειδή είναι σε θέση να διαπεράσει τις βιολογικές μεμβράνες και να διασπαστεί στην εξαιρετικά αντιδραστική ρίζα του υδροξυλίου (•OH).

Η κύρια πηγή της ρίζας του υδροξυλίου είναι η μέταλλο-καταλυμένη αντίδραση Haver-Weiss (αντίδραση 3), η δεύτερη από τις οποίες είναι η αντίδραση τύπου fenton (αντίδραση 4).

O2 −• + O2 −• + 2H →H2O2 + O2 (1)

O2 −• + Fe3+ →O2 + Fe2+ (2)

O2 −• + H2O2→O2 + OH− + •OH (Haver−Weiss reaction) (3)

Fe2+ + H2O2→Fe3+ + OH− + •OH (Fenton−type reaction) (4)

Ο Αμυντικός Μηχανισμός ενάντια στις Ελεύθερες Ρίζες Οξυγόνου

Στις Πρωτογενείς άμυνες, όπως όλοι γνωρίζουμε, ανήκουν: SOD, CAT, GPx και GSR και αποτελούν τον κύριο αμυντικό μηχανισμό. Η SOD καταλύει την ελεύθερη ρίζα του O2−•  για την παραγωγή H2O2 και O2 σε ποσοστό 104 φορές υψηλότερο από την αυθόρμητη αναγωγή στο φυσιολογικό pH [74, 75].

Το CAT είναι το ένζυμο που αφαιρεί το H2O2 από το κύτταρο όταν το τελευταίο βρίσκεται σε υψηλές συγκεντρώσεις (αντίδραση 5) [76].

Το GPx είναι ένα ένζυμο που καταλύει τη μείωση του H2O2 και των οργανικών ελεύθερων υδροπεροξιδίων που απαιτούν γλουταθειόνη ως συν-υπόστρωμα (αντίδραση 6 και 7) [77].

Το GSR είναι μια κυτταροπλασματική πρωτεΐνη με κατανομή ιστού παρόμοια με εκείνη του GPx. Το ένζυμο μειώνει την οξειδωμένη γλουταθειόνη, χρησιμοποιώντας NADPH που παράγεται από τα διάφορα συστήματα (αντίδραση 8) [78].

2H2O2→2H2O + O2 (5)

H2O2 + 2GSH→GSSG + 2H2O (6)

ROOH + 2GSH→GSSG + ROH + H2O (7)

GSSG + NADPH + H+→2GSH + NADP+ (8)

Δευτερεύουσα άμυνα

Έχει αναφερθεί η ύπαρξη ενός ενζύμου με δραστηριότητα υπεροξειδάσης που ονομάζεται φωσφολιπιδική υδροπεροξειδάση GPx, το οποίο είναι ικανό να μειώσει τα υδροπεροξίδια των λιπιδίων χωρίς τη δράση της φωσφολιπάσης Α2 [79].

Επιπλέον, τα διαφορετικά οξειδωαναγωγικά συμπλέγματα που καταλύουν τις αντιδράσεις μείωσης της θειόλης και άλλων πρωτεϊνικών ομάδων όταν αυτά τα μόρια είναι οξειδωτικά κατεστραμμένα, είναι προστατευτικά ένζυμα ενάντια στις ελεύθερες ρίζες οξυγόνου.

Τα πυρηνικά ένζυμα για την επισκευή του DNA θεωρούνται αμυντικά συστήματα ενάντια στον οξειδωτικό τραυματισμό από τις ελεύθερες ρίζες οξυγόνου [80].

Η βιταμίνη Ε, το κύριο λιποδιαλυτό αντιοξειδωτικό που υπάρχει σε όλες τις κυτταρικές μεμβράνες, προστατεύει από την υπεροξείδωση των λιπιδίων. Η ρίζα του παραγώμενου τοκοφερύλιου θα μπορούσε επίσης να αναχθεί άμεσα από το ζευγάρι ασκορβικού οξέος και GSH.

Το β-καροτένιο ασκεί την πιο αποτελεσματική δράση κάθαρσης σε σχέση με την βιταμίνη Ε, και δρα σε χαμηλές πιέσεις οξυγόνου. Ωστόσο, η βιταμίνη Ε προστατεύει τους συζευγμένους διπλούς δεσμούς β-καροτένιου από την οξείδωση».

Ποια είναι η επίδραση του Οξειδωτικού Στρες στις Ωοθήκες

Οι Jiayin Lu και συνεργάτες [59] στην ανασκόπηση της διεθνούς βιβλιογραφίας που δημοσιεύσαν στο έγκριτο περιοδικό Reproductive Biology and Endocrinology με τίτλο, «Μια νέα και συμπαγής ανασκόπηση του ρόλου του οξειδωτικού στρες στη γυναικεία αναπαραγωγή», αναλύοντας τις μελέτες των Sharma RK, Agarwal A. … Bremer AA και συνεργατών [81-107] περιγράφουν: «Οι ROS επηρεάζουν μια ποικιλία φυσιολογικών λειτουργιών της ωοθήκης, συμπεριλαμβανομένων, της ωρίμανσης των ωαρίων, στην ωορρηξία, στον σχηματισμό βλαστοκύστης, στην εμφύτευση, ωχροποίηση και στην ωχρινική συντήρηση κατά την εγκυμοσύνη.

Το OS είναι ένας σημαντικός διαμορφωτής των ωοθηκικών γεννητικών κυττάρων και της φυσιολογίας των στρωματικών κυττάρων [81].

Οι συγκεντρώσεις των ROS θα μπορούσαν επίσης να διαδραματίσουν σημαντικό ρόλο στην εμφύτευση και τη γονιμοποίηση των ωαρίων, και μια σχετική μελέτη έδειξε εντοπισμό της SOD στην ωοθήκη και διαπίστωσε ότι ο χαλκό-ψευδάργυρο-εξαρτώμενη SOD (Cu-Zn-SOD) εντοπίστηκε στο κύτταρο κοκκιόζης των αναπτυσσόμενων ωοθυλακίων και ώριμων ωοθυλακίων Graafian, καθώς και του μαγγανικού υπεροξειδίου της δισμουτάσης (MnSOD) που εντοπίζεται στο corpus luteum σε αρουραίους [82].

Οι ROS ασκούν τόσο αρνητικές όσο και θετικές επιδράσεις στις ωοθήκες των θηλαστικών [83]. Οι ROS επηρεάζουν πολλαπλές φυσιολογικές και παθολογικές δραστηριότητες στις ωοθήκες, από την ωρίμανση των ωαρίων έως την γονιμοποίηση [84, 85].

Τα μακροφάγα, τα λευκοκύτταρα και οι κυτοκίνες που υπάρχουν στο μικροπεριβάλλον του ωοθυλακικού υγρού είναι κύριες πηγές ROS. Οι ROS στο ωοθυλακικό υγρό συμμετέχουν στην ανάπτυξη των ωοθυλακίων, στην ωρίμανση των ωαρίων και στην βιοσύνθεση των ωοθηκών στεροειδών [72].

Ταυτόχρονα, μια κρίσιμη διαδικασία για την θυλακιογένεση των ωοθηκών, την κυρίαρχη επιλογή ωοθυλακίων, το σχηματισμό CL leads και το σχηματισμό εμβρύων είναι η αγγειογένεση [86, 87], η οποία είναι μια σύνθετη διαδικασία. Προωθείται από τα οιστρογόνα που ρυθμίζουν ορισμένους κυτταρικούς παράγοντες, όπως VEGF [88].

Οι ROS που παράγονται από την NADP(H)-οξειδάση αποδείχθηκε σημαντικό στοιχείο για την αγγειογένεση in vivo και τη σηματοδότηση VEGF in vitro [89].

Κατά συνέπεια, οι ROS εμπλέκονται στην ανάπτυξη των ωοθυλακίων εν μέρει με τη ρύθμιση της αγγειογένεσης. Κατάλληλη ποσότητα των ROS απαιτείται και για την ωορρηξία.

Οι ROS που παράγονται από το προαγωγικό θυλάκιο θεωρούνται κρίσιμοι επαγωγείς της ωορρηξίας και η αναστολή τους έχει επιβεβαιωθεί ότι διαταράσσει την ωορρηξία [84, 90].

Η μείωση του οξυγόνου διεγείρει την ωοθυλακική αγγειογένεση, η οποία είναι σημαντική για την άφθονη δημιουργία και ανάπτυξη των ωοθυλακίων [91]. Η ανάπτυξη των ωοθυλακίων από το αρχέγονο στάδιο συνοδεύεται από σημαντική αύξηση της μεταβολικής λειτουργίας των granulosa cells, ειδικά με μια μεγάλη αύξηση της δραστηριότητας του κυτοχρώματος P450 με τη βιοσύνθεση στεροειδών [92].

Μεγάλες ποσότητες ROS παράγονται κατά τη μεταφορά ηλεκτρονίων, υποδεικνύοντας ότι τα granulosa cells σχετίζονται με την προ-οξειδωτική κατάσταση στα θυλάκια. Οι ROS επάγονται σε προαγωγικά ωοθυλάκια με αύξηση των προσταγλανδινών, κυτοκίνες, πρωτεολυτικά ένζυμα, και στεροειδή, με αποτέλεσμα αλλαγές της ροής του αίματος και ενδεχόμενη ρήξη ωοθυλακίου [93].

Με εξαίρεση τα κυρίαρχα ωοθυλάκια, τα οποία απελευθερώνονται για γονιμοποίηση, τα άλλα αναπτυσσόμενα θυλάκια, όλα υποβάλλονται σε απόπτωση. Αυτή η διαδικασία προωθείται από τις ROS.

Παράλληλα, η θυλακιοτρόπος ορμόνης (FSH) που επάγεται  από τη σύνθεση οιστρογόνων και την ενίσχυση της έκφρασης της CAT και της GSH στα αναπτυσσόμενα ωοθυλάκια, αντιστέκονται στην αποπτοτική διαδικασία για να διατηρήσουν την ισορροπία κατά τη διάρκεια της φυσιολογικής λειτουργίας των ωοθηκών [95].

Οι ROS που παράγονται στο Corpus luteum (CL), εμπλέκονται στη λειτουργική ωχρόλυση. Οι ROS και τα αντιοξειδωτικά σχετίζονται με τη σύνθεση προγεστερόνης στην ωχρινική φάση [91].

Η Cu/Zn-SOD αυξάνεται στο CL κατά τη διάρκεια της πρώιμης έως μέσης ωχρινικής φάσης, αλλά μειώνεται κατά τη διάρκεια της φάσης παλινδρόμησης, η οποία θα μπορούσε να εξηγήσει την αύξηση των συγκεντρώσεων ROS κατά τη διάρκεια της παλινδρόμησης, και αυτή η αλλαγή στη δραστηριότητα είναι παρόμοια με εκείνη στις συγκεντρώσεις προγεστερόνης.

Άλλη πιθανή εξήγηση για τη μείωση του Cu-Zn SOD κατά τη φάση της παλινδρόμησης είναι η αύξηση της προσταγλανδίνης PGF2α  ή μακροφάγων. Μια άλλη αξιόπιστη εξήγηση είναι η μείωση της ροής του αίματος των ωοθηκών [91].

Η προσταγλανδίνη F2α  διεγείρει την παραγωγή του ανιόντων SO από τα ωχρινά κύτταρα και φαγοκυτταρικά λευκοκύτταρα στο CL. Η μείωση της ροής του αίματος των ωοθηκών προκαλεί βλάβη των ιστών από την παραγωγή ROS. Ωστόσο, η συγκέντρωση του Mn-SOD στο CL κατά τη διάρκεια της παλινδρόμησης αυξάνεται, με αποτέλεσμα να καθαρίζονται οι ROS που παράγονται στα μιτοχόνδρια από φλεγμονώδεις αντιδράσεις και κυτοκίνες.

Ως εκ τούτου, η πλήρης διαταραχή του CL οδηγεί σε σημαντική μείωση του Mn-SOD στα κύτταρα που έχουν οπισθοδρομήσει, και ο θάνατος των κυττάρων είναι επικείμενος [95]. Επιπλέον, οι ROS συμμετέχουν επίσης στην ωορρηξία θηλαστικών και στην θυλακιώδη ρήξη. Η δημιουργία των δύο διεργασιών είναι το αποτέλεσμα αγγειακών αλλαγών ή του πρωτεολυτικού καταρράκτη.

Η διαεπικοινωνία μεταξύ αυτών των δύο αλληλουχιών συμβάντων διαμεσολαβείται από τις ROS, τις κυτοκίνες, και τον αγγειακό ενδοθηλιακό αυξητικό παράγοντα (VEGF) [96, 97].

Η Ad4BP, μια zinc finger DNA-binding protein πρωτεΐνη, αναγνωρίστηκε ως ένας παράγοντας μεταγραφής που ρυθμίζει τα στεροειδογόνα γονίδια P-450 με ένα cAMP-εξαρτώμενο τρόπο [96], και μια πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι η συσχέτιση μεταξύ Ad4BP και της SOD έκφρασης πρότεινε μια σύνδεση μεταξύ OS και την στεροειδική ωοθηκική γένεση.

Τόσο τα ανθρώπινα granulosa όσο και τα ωχρινά κύτταρα ανταποκρίνονται στο υπεροξείδιο του υδρογόνου με αναστολή της δράσης της γοναδοτροπίνης και αναστολή της έκκρισης προγεστερόνης. Το υπεροξείδιο του υδρογόνου μειώνει τόσο την cAMP-εξαρτώμενη όσο και την μη-cAMP-εξαρτώμενη στεροειδογένεση [86, 98, 99].

Όπως όλοι γνωρίζουμε, το OS επηρεάζει το σύνολο της αναπαραγωγικής διαδικασίας της ζωής των γυναικών. Οι ROS επιτίθονται στο 8ο άτομο άνθρακα της γουανίνης στο DNA και παράγεται με αυτήν την δράση η 8-υδροξυ-δεοξυγουανοσίνη (8-OHDG). Αυτό είναι ένα οξειδωμένο παράγωγο της δεοξυγουανοσίνης, τα επίπεδα των οποίων είναι υψηλότερα στη γήρανση των ωαρίων [100].

Η 8-OHdG είναι η πιο γνωστή τροποποίηση της βάσης του DNA σε μεταλλαξιογόνες βλάβες. Το 8-OHdG προκαλεί βασική μετάλλαξη και αναντιστοιχίες στην αναπαραγωγή του DNA, με αποτέλεσμα μεταλλάξεις από G σε T και αλλαγές G:C σε T:A. Ως εκ τούτου, 8-OHdG έχει γίνει ένας δείκτης για το OS.

Το OS έχει εμπλακεί σε διάφορες γυναικείες ασθένειες, συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου των πολυκυστικών ωοθηκών (Polycystic ovary syndrome, PCOS), το οποίο είναι η πιο κοινή ενδοκρινική ανωμαλία των γυναικών αναπαραγωγικής ηλικίας και έχει επιπολασμό περίπου 18%.

Είναι μια διαταραχή που χαρακτηρίζεται από υπερανδρογονισμό, δυσλειτουργία της ωορρηξίας και πολυκυστικές ωοθήκες [101]. Διάφορες μελέτες αντανακλούν την παρουσία του OS σε ασθενείς με PCOS. Σε μια μελέτη από Hilali et al., οι PCOS ασθενείς είχαν αυξημένη δραστηριότητα της προλιδάσης ορού, καθώς και υψηλότερη συνολική οξειδωτική κατάσταση και δείκτες OS – δηλαδή την αναλογία των οξειδωτικών προς τη συνολική αντιοξειδωτική κατάσταση [102].

Η μείωση της μιτοχονδριακής κατανάλωσης Ο2 και των επιπέδων GSH, μαζί με την αυξημένη παραγωγή ROS, εξηγεί τη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία σε ασθενείς με PCOS.

Η φυσιολογική υπεργλυκαιμία παράγει αυξημένα επίπεδα ROS από μονοπυρηνικά κύτταρα, τα οποία ενεργοποιούν την απελευθέρωση του παράγοντα νέκρωσης του όγκου-α  (TNF-α)και αυξάνουν τον φλεγμονώδη παράγοντα μεταγραφής και πυρηνικό παράγοντα-kappa B (NF-κΒ).

Ως αποτέλεσμα, οι συγκεντρώσεις του TNF-α, ενός γνωστού μεσολαβητή της αντίστασης στην ινσουλίνη, αυξάνονται περαιτέρω. Το προκύπτον OS δημιουργεί ένα φλεγμονώδες περιβάλλον που αυξάνει περαιτέρω την αντίσταση στην ινσουλίνη [103], προκαλώντας ανώμαλη εξωκυτταρική αναδιαμόρφωση των ωοθηκών, πολλαπλό σχηματισμό κύστης και χρόνια ανωορρηξία, οδηγώντας σε στειρότητα [104].

Πρόσφατα, στο PCOS έχει δοθεί σημαντική προσοχή επειδή ασκεί σοβαρές επιπτώσεις στην αναπαραγωγή των γυναικών [105]. Η αιτιοπαθογένεση και η παθοφυσιολογία του περιλαμβάνουν ρόλους γενετικών, περιβαλλοντικών και ενδοκρινικών παραγόντων.

Έτσι, το PCOS φαίνεται μετά από έρευνα από τους Escobar-Morreale HF και συνεργάτες ότι, προκαλείται από την αλληλεπίδραση πολλαπλών παραγόντων, που απαιτούν μια ακριβή μελέτη των περιβαλλοντικών παραγόντων, συμπεριλα-μβανομένης της φυλής, της διατροφής και του στυλ ζωής [106].

Οι μελέτη των V. De Leo και συνεργατών, ανέφερε ότι η διαταραχή της λεπτής ισορροπίας μεταξύ ενδο-ωοθηκικών και εξω-ωοθηκικών παραγόντων μεταβάλλει και μειώνει το σχηματισμό ώριμων ωαρίων, οδηγώντας σε στειρότητα. Επιπλέον, η ινσουλίνη διαδραματίζει ιδιαίτερο ρόλο στο PCOS, και in vitro μελέτες έχουν δείξει ότι η ινσουλίνη διεγείρει τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων, αυξάνει την έκκριση των ανδρογόνων που μεσολαβούν από LH και αυξάνει την έκφραση του κυτοχρώματος P450 του υποδοχέα LH και IGF-1 [107].

Όπως όλοι γνωρίζουμε, P450 μπορεί να αυξήσει τις ROS. Τα παραπάνω στοιχεία δείχνουν ότι οι ROS συμμετέχουν στην παθολογική διαδικασία του PCOS».

Ποια είναι η επίδραση του Οξειδωτικoύ Στρες στη Μήτρα και στον Πλακούντα;

Οι Jiayin Lu και συνεργάτες [59] στην ανασκόπηση της διεθνούς βιβλιογραφίας που δημοσιεύσαν στο έγκριτο περιοδικό Reproductive Biology and Endocrinology με τίτλο, «Μια νέα και συμπαγής ανασκόπηση του ρόλου του οξειδωτικού στρες στη γυναικεία αναπαραγωγή», αναλύοντας τις μελέτες των Myatt L, Cui XL. … Madazli R και συνεργατών [108-131] περιγράφουν: «Η ίδια η εγκυμοσύνη είναι μια κατάσταση OS, που προκύπτει από την αυξημένη μεταβολική δραστηριότητα στα μιτοχόνδρια του πλακούντα και την αυξημένη παραγωγή των ROS λόγω της υψηλότερης μεταβολικής ζήτησης του αναπτυσσόμενου εμβρύου [108, 109].

Τα ανιόντα του υπεροξειδίου (SO) που παράγονται από τα μιτοχόνδρια του πλακούντα φαίνεται να είναι μια σημαντική πηγή ROS και υπεροξειδωμένων λιπιδίων που συμβάλλουν στο OS στον πλακούντα [110]. Υποστηρίζονται από τη μιτοχονδριακή παραγωγή υπεροξειδίων λιπιδίων, ελεύθερων ριζών και βιταμίνης Ε στον πλακούντα, τα οποία αυξάνονται καθώς εξελίσσεται η κύηση[111].

Στο δεύτερο τρίμηνο, ο πλακούντας ωριμάζει σταδιακά και αυξάνεται σε μέγεθος, με λιγότερη τραχύτητα και ευρύτερα αιμοφόρα αγγεία. Το cytotrophoblast γίνεται ένα ενιαίο κύτταρο και αντικαθιστά σταδιακά το ενδοθηλιακό στρώμα που καλύπτει τον ομαλό μυ της σπειροειδούς αρτηρίας.

Αργά, το μητρικό αίμα διεισδύει από τη σπειροειδή αρτηρία της μητέρας στον διάμεσο χώρο [111-113]. Κατά τη διάρκεια αυτής της διαδικασίας, ο πλακούντας σχηματίζει ένα μεγάλο ποσό ελεύθερων ριζών, και λαμβάνει χώρα η οξείδωση.

Το έντονο στρες προκαλεί, και ο πλακούντας προσαρμόζεται σταδιακά σε αυτό το περιβάλλον και επιστρέφει στο φυσιολογικό υπό τη δράση της αντιοξειδωτικής δραστηριότητας [114, 115]. Ενώ οι φυσιολογικές συγκεντρώσεις ενδογενών γλυκοκορτικοειδών υποστηρίζουν την ανάπτυξη του εμβρύου, τα υπερβολικά γλυκοκορτικοειδή στη μήτρα (δηλαδή, το μητρικό στρες) επηρεάζουν δυσμενώς τους απογόνους θηλαστικών με ανωμαλίες «προγραμματισμού» που εκδηλώνονται κυρίως μετά τον τοκετό [116].

Οι ROS πιστεύεται επίσης ότι παίζουν ρόλο στις διάφορες φάσεις του κύκλου του ενδομητρίου. Η όψιμη ωχρινική φάση χαρακτηρίζεται από αυξημένα επίπεδα υπεροξειδίων των λιπιδίων και μείωση του αντιοξειδωτικού SOD.

Οι ROS διεγείρουν την έκκριση του PGF2α μέσω της ενεργοποίησης του NF-κB [117]. Τα μειωμένα επίπεδα οιστρογόνων και προγεστερόνης οδηγούν σε μειωμένη έκφραση SOD και ως εκ τούτου παράγουν OS στη μήτρα, με αποτέλεσμα τελικά στην αποβολή του ενδομητρίου και την αποτυχία εμφύτευσης.

Τα ελεγχόμενα επίπεδα των ROS, ωστόσο, έχουν συσχετιστεί με αγγειογονική δραστηριότητα στο ενδομήτριο, προκαλώντας αναγέννηση κατά τη διάρκεια κάθε κύκλου. Οι μελέτες αυτές έδειξαν ότι τα περιορισμένα επίπεδα ROS είναι απαραίτητα για τη διατήρηση της φυσιολογικής λειτουργίας, αλλά όταν υπάρχουν σε υψηλότερες συγκεντρώσεις, οι ROS μπορεί να έχουν επιβλαβείς επιδράσεις [118].

Με άλλα λόγια, αν και μια φυσιολογική ισορροπία μεταξύ ROS και αντιοξειδωτικής δράσης διατηρείται σε κανονικές εγκυμοσύνες [119], μια ανισορροπία μπορεί να αυξήσει το OS. Ο πλακούντας βιώνει ένα αυξημένο επίπεδο OS σε ορισμένες παθολογικές καταστάσεις των κυήσεων, συμπεριλαμβανομένου του διαβήτη κύησης, του περιορισμού της ανάπτυξης του εμβρύου, της προεκλαμψίας και της αποβολής [120-122].

To OS οδηγεί σε δυσλειτουργία των ενδοθηλιακών κυττάρων. Στη μήτρα, η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία των κυττάρων οδηγεί σε πολλές ασθένειες, όπως η προεκλαμψία και η ενδομητρίωση.

Υπάρχουν πολλές αιτίες που προκάλεσαν δυσλειτουργία των ενδοθηλιακών κυττάρων. Παράγοντας μεταγραφής TNF-α, μια κυτοκίνη πλάσματος, έχει αποδειχθεί ότι προκαλεί ενδοθηλιακή κυτταρική βλάβη, αλλά το αντιοξειδωτικό Mn-SOD εξουδετερώνει τα ιόντα SO που παράγονται από το κυτοκίνη TNF-α. Αυτή η διαδικασία είναι ένας αυτοπροστατευτικός μηχανισμός κατά του OS που προκαλείται από το TNF-α.

Επιπλέον, ο ελαττωματικός πλακούντας οδηγεί σε υποξία του πλακούντα και τραυματισμό επαναιμάτωσης λόγω ισχαιμίας, και το προκύπτον OS ενεργοποιεί την απελευθέρωση κυτοκινών και προσταγλανδινών, με αποτέλεσμα δυσλειτουργία των ενδοθηλιακών κυττάρων, παίζοντας έτσι σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη της προεκλαμψίας [123].

Επιπλέον, οι ROS που παράγονται από την οξειδάση NADP (H) είναι ζωτικής σημασίας για τη σηματοδότηση vEGF in vitro και την αγγειογένεση in vivo.

Μικρές ποσότητες ROS παράγονται από την ενδοθηλιακή οξειδάση NADP (H) που ενεργοποιείται από αυξητικούς παράγοντες και κυτοκίνες. Οι ROS που παράγονται μέσα και γύρω από το αγγειακό ενδοθήλιο θα μπορούσαν να διαδραματίσουν ρόλο στους κανονικούς κυτταρικούς μηχανισμούς σηματοδότησης. Μπορεί επίσης να είναι σημαντικοί αιτιολογικοί παράγοντες στην ενδοθηλιακή δυσλειτουργία.

Η ενδομητρίωση είναι μια καλοήθης, εξαρτώμενη από τα οιστρογόνα, χρόνια γυναικολογική διαταραχή που χαρακτηρίζεται από την παρουσία ενδομητριακού ιστού έξω από τη μήτρα. Υπήρξε μια έκθεση που πρότεινε ότι τα αυξημένα επίπεδα ROS που προκαλούνται από το OS, παράγονται από τα ερυθροκύτταρα και τα ενδομητριακά αποπτωτικά κύτταρα, καθώς και τα ενεργοποιημένα μακροφάγα που προσλαμβάνονται για να φαγκοκυττάρουν τα αποτοπτικά κύτταρα.

Επιπλέον, το ένζυμο που παράγει τις ROS, η οξειδάση της ξανθίνης, το οποίο θεωρείται ένας άλλος παράγοντας στην περίσσεια ROS, εκφράζεται σε μεγαλύτερες ποσότητες σε γυναίκες με ενδομητρίωση [124]. Το OS διαδραματίζει μεγάλο ρόλο στη στειρότητα.

Ένας άλλος τρόπος με τον οποίο τα κύτταρα καταστρέφονται μέσω του OS είναι μέσω της υπεροξείδωσης των λιπιδίων, η οποία είναι η οξειδωτική καταστροφή των πολυακόρεστων λιπαρών οξέων στη κυτταροπλασματική μεμβράνη [124]. Αυτό οδηγεί σε αυξημένη διαπερατότητα της μεμβράνης, στην υποβαθμισμένη ακεραιότητα της μεμβράνης, σε αδρανοποιημένα ένζυμα και στην δομική βλάβη του DNA. Ο θάνατος των κυττάρων ακολουθεί γρήγορα» [125].

Επιπλέον, το OS προκαλεί τοπική φλεγμονή, με αποτέλεσμα αυξημένα επίπεδα κυτοκινών και άλλων παραγόντων που προωθούν την ενδομητρίωση [67].

Το περιτοναϊκό υγρό των ασθενών έχει βρεθεί ότι περιέχει υψηλές συγκεντρώσεις μαλοντιαλδεΰδης (MDA), προφλεγμονωδών κυτοκινών (IL-6, TNF- α και IL- 1β), αγγειογενών παραγόντων (IL-8 και VEGF), μονοοκυττάρων χημειοατρακτικής πρωτεΐνης-1 (MCP-1) [126] και LDL που οξειδώνεται.

Οι προφλεγμονώδεις και χημειοτακτικές κυτοκίνες διαδραματίζουν κεντρικό ρόλο στην πρόσληψη και ενεργοποίηση των φαγοκυττάρων, τα οποία είναι οι κύριοι παραγωγοί ROS και RNS. Η ενεργοποίηση του NF-κB από το OS έχει ανιχνευθεί στις ενδομητριωτικές βλάβες και στα περιτοναϊκά μακροφάγα ασθενών με ενδομητρίωση [127].

Η Σηματοδότηση με την μεσολάβηση του NF-ĸB διεγείρει τη φλεγμονή, την εισβολή, την αγγειογένεση, και τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων, και προωθεί επίσης την απόπτωση των ενδομητριακών κυττάρων. Επιπλέον, η Ν-ακετυλοκυστεΐνη (NAC) και η βιταμίνη Ε είναι αντιοξειδωτικά που περιορίζουν τον πολλαπλασιασμό των ενδομητριακών κυττάρων, πιθανότατα αναστέλλοντας την ενεργοποίηση του NF-κB [128].

Μια μελέτη έδειξε ένα θεραπευτικό αποτέλεσμα της NAC και συμπληρώματα βιταμίνης Ε στην ανάπτυξη ενδομητρίωσης [74]. Παρόμοια και σε άλλες περιπτώσεις, η αύξηση των ROS και ο επακόλουθος κυτταρικός πολλαπλασιασμός στα ενδομητριακά κύτταρα ενεργοποιούν την κινάση MAPK και την εξωκυτταρική κινάση ERK1/2 [129].

Ακόμη περισσότερο, η αύξηση των ROS σε ασθενείς με ενδομητρίωση μπορεί να οδηγήσει σε ανεπιθύμητες ενέργειες στα έμβρυα, όπως IUGR, αυθόρμητη άμβλωση, ή εμβρυϊκή δυσμορφογένεση [127].

Η προεκλαμψία είναι μια αγγειακή διαταραχή εγκυμοσύνης που συχνά περιλαμβάνει μειωμένη ανάπτυξη του πλακούντα. Είναι μια σύνθετη πολυσυστημική διαταραχή που μπορεί να επηρεάσει τις γυναίκες. Μπορεί να προκαλέσει τον ανεπαρκή περιορισμό εμφύτευσης και ανάπτυξης που παρατηρείται στην προεκλαμψία, επειδή το OS προκαλεί αυξημένη νιτοποίηση του p38 MAPK, με αποτέλεσμα τη μείωση της καταλυτικής του δραστηριότητας.

Οι αυξημένες συγκεντρώσεις ROS σε ασθενείς με προεκλαμψία έχουν αποδειχθεί από τα αυξημένα επίπεδα MDA, που αποτελεί δείκτη της υπεροξείδωσης των λιπιδίων [131]. Υπό κανονικές συνθήκες, η εξασθένιση της κυκλοφορικής ομοιόστασης προκαλείται κυρίως από αγγειακή ενδοθηλιακή δυσλειτουργία στην προεκλαμψία.

Χαρακτηρίζεται από την τάση να προκαλεί αγγειοσυστολή και χαμηλή αντιπηκτική δραστηριότητα.

Οι ROS φαίνεται να διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο στην ενδοθηλιακή δυσλειτουργία που σχετίζεται με την προεκλαμψία [127]. Με άλλα λόγια, το παθολογικό γεγονός στην προεκλαμψία είναι ο τραυματισμός του αγγειακού ενδοθηλίου που ρυθμίζεται από το OS από αυξημένα επίπεδα ROS στον πλακούντα [127] ή μειωμένη αντιοξειδωτική δράση [128].

Υπάρχουν πολλοί λόγοι για την αύξηση των ROS. Για παράδειγμα, η διαμόρφωση των ουδετερόφιλων που εμφανίζεται στην προεκλαμψία είναι μια σημαντική πηγή ROS, με αποτέλεσμα την αυξημένη παραγωγή του ανιόντων SO και τα μειωμένα επίπεδα του ΝΟ, προκαλώντας τελικά ενδοθηλιακά κυτταρική βλάβη σε ασθενείς με προεκλαμψία.

Τα επίπεδα του TNF-α και της οξειδωμένης LDL (oxLDL) αυξάνονται στην προεκλαμψία και έχουν αποδειχθεί ότι ενεργοποιούν την ενδοθηλιακή ισομορφή της οξειδάσης NAD(P)H, με τελικό αποτέλεσμα αυξημένα επίπεδα του ανιόντων SO.

Οι προεκλαμπτικές γυναίκες παράγουν ROS και παρουσιάζουν υψηλότερη έκφραση NAD(P)H από εκείνες χωρίς την ασθένεια [91]. Πιο συγκεκριμένα, έχει αναφερθεί ότι οι γυναίκες με προεκλαμψία πρώιμης εμφάνισης παράγουν μεγαλύτερες ποσότητες του ανιόντων SO από τις γυναίκες με νόσο όψιμης έναρξης [128].

Οι γυναίκες που έχουν προσβληθεί έχουν επίσης μειωμένη συνολική αντιοξειδωτική κατάσταση (TAS) και πλακούντα GPx [129] και χαμηλά επίπεδα βιταμινών C και E. Η έλλειψη πρόσληψης βιταμίνης C φαίνεται να σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο προεκλαμψίας, και ορισμένες μελέτες έχουν δείξει ότι τα συμπληρώματα πολυβιταμινών μπορεί να μειώσουν τον κίνδυνο προεκλαμψίας σε κανονικές ή λιποβαρείς γυναίκες [130].

Ποια είναι η επίδραση των Μορίων Σηματοδότησης μεταξύ του Οξειδωτικού Στρες και της Αναπαραγωγής;

Οι Jiayin Lu και συνεργάτες [59] στην ανασκόπηση της διεθνούς βιβλιογραφίας που δημοσιεύσαν στο έγκριτο περιοδικό Reproductive Biology and Endocrinology με τίτλο, «Μια νέα και συμπαγής ανασκόπηση του ρόλου του οξειδωτικού στρες στη γυναικεία αναπαραγωγή», αναλύοντας τις μελέτες των Perucci LO και συνεργατών … Wojsiat και συνεργατών [132-135] περιγράφουν: «Το OS έχει οδηγήσει σε μια ποικιλία των οδών σηματοδότησης, με αποτέλεσμα την συνεχή διαεπικοινωνία μεταξύ διαφόρων κυτταρικών οδών και μονοπατιών αλλά και πολλών πρωτεϊνικών παραγόντων στο σώμα.

Ειδικότερα στα θηλυκά αναπαραγωγικά όργανα, το OS οδηγεί σε μια σειρά από ανώμαλα γεγονότα κατά την παραγωγή των ωοθυλακίων και την ωορρηξία. Κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, η εμφύτευση θα μειωθεί, οδηγώντας σε απώλεια εμβρύων και αλλαγές στην τοπική ανοσολογική λειτουργία στη μήτρα.  Η έρευνα για τα σήματα αυτά είναι επί του παρόντος η σημαντικότερη έννοια στον τομέα αυτό και έχει μεγάλη σημασία για την αναπαραγωγή.

Στην μελέτη τους οι Perucci και συνεργάτες πρότειναν την υπόθεση ότι η οδός ADAMS προστατεύει τις γυναίκες από τις φλεγμονώδεις βλάβες της προεκλαμψίας [132].

Στην μελέτη τους οι Wu και συνεργάτες επεξεργάστηκαν σχετικά με πιθανές θεραπευτικές προσεγγίσεις για το στρες του πλακούντα, διερευνώντας τη σχέση μεταξύ OS και την απόπτωση και μεταξύ OS και κυτταρική αυτοφαγία [133].

Στην μελέτη τους οι Sultana και συνεργάτες συνόψισαν πλήρως τα δυσμενή αποτελέσματα εγκυμοσύνης που προκαλούνται από τη γήρανση του πλακούντα, εξηγώντας τους μηχανισμούς της τελομεράσης και των διαταραχών του πλακούντα [134].

Στην μελέτη τους οι Wojsiat και συνεργάτες εξήγησαν τις επιδράσεις του OS πάνω στα ωάρια και στα αποτελέσματα της γονιμοποίησης και την επίδραση της υπερπαραγωγής ελευθέρων ριζών στην εξωσωματική γονιμοποίηση [135].

Η υποξία και η φλεγμονή οδηγούν στην παραγωγή του TNF-α, η οποία προκαλεί την απελευθέρωση μεγάλων ποσοτήτων ROS από τα μιτοχόνδρια στα κύτταρα. Οι υπερβολικές ROS προκαλούν ανισορροπία μεταξύ οξείδωσης και αντιοξείδωσης, οδηγώντας σε OS. Η οδός σηματοδότησης του σώματος θα δείξει μια σειρά αλλαγών μετά την έκθεση στη διπλή επίδραση του OS και της φλεγμονής.

Οι οδοί αυτές σχετίζονται με τις οδούς σηματοδότησης, συμπεριλαμβανομένων: το μονοπάτι p38 MAPK, Kelchlike ECHassociated protein 1 (Keap1)-Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2) pathway (μονοπάτι), Jun Nterminal kinase (JNK) pathway, the forkhead transcription factors of the O class (FOXO) family, the NFB family, όπου η οικογένεια NFB αποτελείται από πέντε σχετικούς παράγοντες μεταγραφής: cRel, p50, p52, RelB και RelA (γνωστός και ως p65) και την απόπτωση.

Για περισσότερες λεπτομέρειες μπορεί να ανατρέξει κανείς στην μελέτη ανασκόπησης των Jiayin Lu και συνεργατών [59] και στις σχετικές αναφορές.

Οι συντάκτες της μελέτης ανασκόπησης Jiayin Lu και συνεργάτες καταλήγουν [59]:

«Το OS επηρεάζει το σύνολο της αναπαραγωγικής διαδικασίας της γυναίκας. Η παραγωγή υπερβολικών ROS οδηγεί σε συμβάντα OS. Οι ROS, συμπεριλαμβανομένου του υπεροξειδίου (O2−•), του υπεροξειδίου του υδρογόνου (H2O2) και του ανιόντος του υδροξυλίου (•OH), προκαλούν βλάβη στο DNA, οξείδωση των λιπιδίων και βλάβη στις πρωτεΐνες.

Το αντιοξειδωτικό σύστημα όπως SOD και GPx, ενεργοποιείται όταν εμφανίζετε ελαφρύ OS. Όταν τα επίπεδα των ROS υπερβαίνουν την ικανότητα εκκαθάρισης του συστήματος, το σύστημα REDOX μπορεί να επισκευάσει κάποια οξειδωμένα στοιχεία αλλά παράλληλα να βλάψει τα κυτταρικά βιομόρια χρησιμοποιώντας το NADPH ως αρχική πηγή ηλεκτρονίων σε τέτοιες καταστάσεις.

Η διατήρηση λοιπόν υψηλού δυναμικού αντιοξειδωτικού δυναμικού αποτελεί προϋπόθεση για τη διατήρηση των αναπαραγωγικών συστημάτων σε υγιή κατάσταση.

Στο μέλλον, μια στρατηγική για την ενίσχυση του αντιοξειδωτικού αμυντικού συστήματος και με στόχο τα μιτοχόνδρια θα είναι ένα τεράστιο βήμα.

Για να αυξήσουμε την αντιοξειδωτική ικανότητα του σώματος, πρέπει να μειώσουμε την παραγωγή ROS από την μιτοχονδριακή αλυσίδα μεταφοράς ηλεκτρονίων που εμφανίζεται ως απάντηση στα υψηλά επίπεδα γλυκόζης και λιπαρών οξέων και να μειώσουμε την παραγωγή ROS χωρίς να επηρεάσουμε σημαντικά την παραγωγή ATP.

Ταυτόχρονα, θα πρέπει να αυξήσουμε την καταπολέμηση του ενδοκυτταρικού ROS και να αυξήσουμε τη βιοδιαθεσιμότητα των αντιοξειδωτικών.

Η στόχευση των μιτοχόνδρια και η αύξηση του συνολικού αντιοξειδωτικού αμυντικού συστήματος θα είναι μια πρόκληση. Θεωρείται πλέον βέβαιο ότι οι φαρμακολογικές επιδράσεις των αντιοξειδωτικών εξαρτώνται από τη στόχευσή τους.

Η μεταφορά και δράση των αντιοξειδωτικών στα μιτοχόνδρια είναι σήμερα ένας ιδιαίτερα ενεργός τομέας έρευνας».

Ποια είναι η επίδραση του Οξειδωτικού Στρες στην Ανδρική Υπογονιμότητα;

Οι συντάκτες της μελέτης ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας Shilpa Bisht και συνεργάτες με τίτλο: «Οξειδωτικό στρες και ανδρική αγονία» [136], αναλύοντας τις μελέτες των και Aitken, R. J., συνεργατών … και Kumar, S., συνεργατών [137-152] περιγράφουν: «Οι ελεύθερες ρίζες οξυγόνου (ROS) είναι εξαιρετικά δραστικά μόρια και περιλαμβάνουν το ανιόν του υπεροξειδίου (O2•), υπεροξείδιο του υδρογόνου (H2O2), υπεροξείδιο (ROO•), και το ανιόν του υδροξυλίου (OH•) [137].

Οι κύριες πηγές ROS στο σπέρμα περιλαμβάνουν τα ενεργοποιημένα λευκοκύτταρα στο σπερματικό πλάσμα και τα μιτοχόνδρια στα σπερματοζωάρια. Μια πληθώρα στοιχείων δείχνει ότι η βλάβη που προκαλείται από την μεσολάβηση των ROS στα σπερματοζωάρια είναι ένας σημαντικός παράγοντας που συμβάλλει στην παθολογία της στειρότητας στο 30-80% των υπογόνιμων ανδρών [138,139].

Από φυσιολογική άποψη, οι ROS είναι απαραίτητες στις αποπτοτικές διεργασίες και εμπλέκονται σε διάφορες λειτουργίες [140].

Το οξειδωτικό στρες ορίζεται ως μια κατάσταση στην οποία το αντιοξειδωτικό σύστημα καθαρισμού του κυττάρου είναι συγκλονισμένο από την υπερπαραγωγή των ROS, με αποτέλεσμα να επηρεάζονται απαραίτητες μεταβολικές διεργασίες [141].

Το οξειδωτικό στρες είναι μια σημαντική αιτία δυσλειτουργίας των σπερματοζωαρίων και ένας σημαντικός παράγοντας στην αιτιολογία της ανδρικής στειρότητας λόγω της δυσλειτουργίας τόσο της δομικής όσο και της λειτουργικής ακεραιότητας των σπερματοζωαρίων [142-144].

Τα χαμηλά επίπεδα ROS απαιτούνται για αρκετές φυσιολογικές διεργασίες, όπως η χωρητικότητα και η υπερκινητικότητα του σπέρματος, αν και τα υπερφυσιολογικά επίπεδα ROS εμποδίζουν την ρευστότητα και την διαπερατότητα της μεμβράνης του σπέρματος [145].

Ο ακριβής μηχανισμός του οξειδωτικού στρες που προκαλεί την υπολειτουργία του σπέρματος παραμένει άγνωστος, αλλά αποδίδεται κυρίως στην υπεροξειδωτική βλάβη στην αξονεμεία και την εξάντληση των ενδοκυτταρικών επιπέδων ATP, ακολουθούμενη από την παραγωγή 4-υδροξυνονενική και μαλονδιαλδεΰδη λόγω οξείδωσης των συστατικών της μεμβράνης των λιπιδίων και του κατακερματισμού τόσο του πυρηνικού όσο και του μιτοχονδριακού DNA [146, 147].

Σπερματοζωάρια με κατεστραμμένο DNA έχουν πολύ περιορισμένες δυνατότητες για φυσική γονιμοποίηση, και η παρουσία υψηλών επιπέδων βλάβης του DNA στο ανθρώπινο σπερματοζωάρια έχει συσχετιστεί με δυσμενείς κλινικές συνέπειες, συμπεριλαμβανομένης της στειρότητας, υποτροπιάζουσα απώλεια εγκυμοσύνης (RPL), κ.α. [148].

Η ακεραιότητα των σπερματοζωαρίων, όπως υποδεικνύεται από το δείκτη κατακερματισμού του DNA (DFI), ο οποίος μπορεί να αξιολογηθεί με τη χρήση δοκιμασίας δομής χρωματίνης σπέρματος (SCSA), παρέχει μια ένδειξη πιθανών αναπαραγωγικών αποτελεσμάτων.

Ένα DFI >30 σχετίζεται με την αποτυχία της αυθόρμητης σύλληψης και στειρότητας, ενώ DFI >26 σχετίζεται με τη σύλληψη, αλλά συχνά οδηγεί σε RPL [149]. Η χρήση τεχνικών υποβοηθούμενης αναπαραγωγής (ART), όπως η εξωσωματική γονιμοποίηση, παρακάμπτει τη διαδικασία φυσικής επιλογής που εμφανίζεται κατά τη διάρκεια της γονιμοποίησης και μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο γενετικών ανωμαλιών και γενετικών ή/και επιγενετικών ανωμαλιών στο παιδί [150].

Οι απλές τροποποιήσεις του τρόπου ζωής, έχει αποδειχθεί ότι μειώνουν τα επίπεδα του σπερματικού οξειδωτικού στρες εντός 10 ημερών και τα επίπεδα οξειδωτικής βλάβης του DNA (ODD) μετά από 6 μήνες, βελτιώνοντας έτσι τόσο την ανδρική αναπαραγωγική υγεία όσο και την ποιότητα ζωής (QOL) [151, 152].

Ποιοι Παράγοντες προκαλούν Οξειδωτικό Στρες στην Ανδρική Υπογονιμότητα;

Οι συντάκτες της μελέτης ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας Shilpa Bisht και συνεργάτες με τίτλο: «Οξειδωτικό στρες και ανδρική υπογονιμότητα» [136], αναλύοντας τις μελέτες των Shamsi, M. B. και συνεργατών … Kanherkar, R. R. και συνεργατών [153-164] περιγράφουν: «Η ανδρική στειρότητα είναι μια πολυπαραγοντική διαταραχή που περιλαμβάνει ένα ευρύ φάσμα παραγόντων, συμπεριλαμβανομένων των γενετικών, επιγενετικών, περιβαλλοντικών παραγόντων και παραγόντων που σχετίζονται με τον τρόπο ζωής.

Ανθυγιεινοί παράγοντες που σχετίζονται με τον τρόπο ζωής, όπως το κάπνισμα, η υπερβολική κατανάλωση αλκοόλ, μια διατροφή πλούσια σε κορεσμένα λίπη και πρωτεΐνες, ο καθιστικός τρόπος ζωής, το ψυχολογικό στρες, η παχυσαρκία και η προχωρημένη πατρική ηλικία (>40 ετών) συμβάλλουν στον κίνδυνο υπογονιμότητας.

Επιπλέον, περιβαλλοντικοί παράγοντες όπως η έκθεση στην ατμοσφαιρική ρύπανση ή σε έμμονους οργανικούς ρύπους, η έκθεση σε υψηλές θερμοκρασίες, πλαστικοποιητές, μέταλλα (ιδίως μεταβατικά μέταλλα όπως κάδμιο, μόλυβδος, σίδηρος και χαλκός), χημειοθεραπευτικοί παράγοντες, περιβαλλοντικές τοξικές ουσίες (ακρυλαμίδιο, ενδοσουλφάνη, δισφαινόλη Α και φθαλικές ενώσεις), ηλεκτρομαγνητική ακτινοβολία, συστηματική ή λοίμωξη των όρχεων και η κιρσοκήλη μπορούν να αυξήσουν τα επίπεδα οξειδωτικού στρες [139, 153, 154].

Εντομοκτόνα, φυτοφάρμακα και φθαλικές ενώσεις όχι μόνο προκαλούν οξειδωτικό στρες, αλλά και διαταράσσουν το άξονα υποθαλάμος– υπόφυση-γοναδικό σύστημα [155].

Αυτή η διαταραχή αναστέλλει την απελευθέρωση της γοναδοτροπίνης, η οποία με τη σειρά της αναστέλλει την απελευθέρωση της ωχρινοτρόπου ορμόνης και ωοθυλακιοτρόπου ορμόνης.

Αυτό έχει ως αποτέλεσμα την αναστολή της γαμετογένεσης και της στεροειδογένεσης, ως εκ τούτου, η έκθεση σε εντομοκτόνα μπορεί να έχει αρνητικές επιπτώσεις στη λειτουργία του σπέρματος [155].

Επιπλέον, η επώαση σπερματοζωαρίων σε μέσα που περιέχουν ιόντα βαρέων μετάλλων, ιδιαίτερα σίδηρο και χαλκό, έχει ως αποτέλεσμα τη μείωση της κινητικότητας και της βιωσιμότητας του σπέρματος, με αύξηση της οξειδωτικής βλάβης του DNA (ODD) [156-158].

Η δισφαινόλη Α (BPA) είναι μια περιβαλλοντική ενδοκρινική τοξική ουσία που χρησιμοποιείται κυρίως στην παραγωγή πλαστικών πολυανθρακικού και εποξειδικών ρητινών και είναι ο πιο άφθονος περιβαλλοντικός ενδοκρινικός διαταράκτης παγκοσμίως.

Η BPA έχει επίσης αποδειχθεί ότι προκαλεί ODD και μεταβολές στο ορμονικό περιβάλλον, οδηγώντας σε επιγενετικές τροποποιήσεις των σπερματοζωαρίων που μπορεί να προκαλέσει αζωοσπερμία και / ή ανδρική στειρότητα [159].

Έτσι, η υιοθέτηση ενός υγιεινού τρόπου ζωής, η αυξημένη πρόσληψη φρούτων και λαχανικών, και η μείωση του στρες και του άγχους μπορούν να μειώσουν τα επίπεδα του οξειδωτικού στρες στα σπερματοζωάρια, και ως εκ τούτου να μειώσουν τη συχνότητα εμφάνισης της ανδρικής στειρότητας[160, 162].

Αρκετά αντιοξειδωτικά είναι διαθέσιμα ως συμπληρώματα διατροφής, όπως βιταμίνες Ε και C, γλουταθειόνη κ.α. Μερικοί από αυτούς τους παράγοντες αυξάνουν τις συγκεντρώσεις σπέρματος και άλλοι την κινητικότητα, αν και λίγοι έχουν αποδειχθεί ότι έχουν βελτίωση των επιπτώσεων στο κατεστραμμένο DNA σε θεραπευτικές δόσεις [163].

Επιπλέον, υπάρχουν αρκετές διαμάχες σχετικά με τις επιδράσεις των διαφόρων αντιοξειδωτικών, η οποία υποστηρίζει την πρόσληψη ενός συνδυασμού, και όχι ένα μόνο είδος αντιοξειδωτικών [164].

Ποια είναι η Επίδραση του Οξειδωτικού Στρες στα Σπερματικά Κύτταρα;

Οι συντάκτες της μελέτης ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας Shilpa Bisht και συνεργάτες με τίτλο: «Οξειδωτικό στρες και ανδρική υπογονιμότητα» [136], αναλύοντας τις μελέτες των Aitken, R. J. & Baker, M. A. … Venkatesh, S., και συνεργατών [165-178], περιγράφουν ότι: «Το οξειδωτικό στρες περιγράφει την κατάσταση στην οποία τα επίπεδα του οξυγόνου και του οξυγόνου που προέρχονται από ελεύθερες ρίζες συντρίψει τις φυσικές αντιοξειδωτικές άμυνες των κυττάρων [166].

Το οξειδωτικό στρες έχει αρνητική επίδραση στη λειτουργία του σπέρματος διαταράσσοντας την ακεραιότητα του DNA ως αποτέλεσμα της ταυτόχρονης βλάβης στις πρωτεΐνες και τα λιπίδια που υπάρχουν στη μεμβράνη του πλάσματος των σπερματοζωαρίων, επηρεάζοντας έτσι τη ρευστότητα της κυτταρικής μεμβράνης και την διαπερατότητα της [167].

Η πρώτη παρατήρηση  του OS που προκαλεί την ελαττωματική λειτουργία του σπέρματος χρονολογείται από το 1943.

Τότε ο Δρ John MacLeod [274] ανέφερε ότι τα ανθρώπινα σπερματοζωάρια, όταν επωάζονται υπό συνθήκες υψηλής έντασης οξυγόνου, χάνουν την κινητικότητα τους μέσω ενός μηχανισμού που θα μπορούσε να ανασταλεί από την ταυτόχρονη παρουσία καταλάσης – ένα ένζυμο που καταλύει την αποσύνθεση του H2O2 [168].

Τα διάφορα ορόσημα στην κατανόησή μας για τις επιπτώσεις του οξειδωτικού στρες στη λειτουργία του σπέρματος (BOX 1) ώθησαν πολλούς ανδρολόγους να διερευνήσουν περαιτέρω τις αιτίες και τις συνέπειες του οξειδωτικού στρες που προκαλείται από βλάβη στο ανθρώπινο σπέρμα και τη σύνδεσή του με το αυξανόμενο βάρος της ανδρικής στειρότητας.

Οι ROS μπορεί να προέρχεται τόσο από ενδογενείς όσο και από εξωγενείς πηγές. Οι ενδογενείς πηγές ROS περιλαμβάνουν οξειδωτική φωσφορυλίωση, κυτοχρώμιο P450, μεταβολισμός φαρμάκων, υπεροξεισώματα και φλεγμονώδη κυτταρική ενεργοποίηση.

Η μελέτη από τους Gomez και συνεργάτες [169] έδειξε ότι οι ROS μειώνουν την κινητικότητα του σπέρματος με τρόπο που είναι άμεσα ανάλογη με το επίπεδο της υπεροξείδωσης των λιπιδίων. Οι ερευνητές ανέφεραν επίσης ότι η κινητικότητα του σπέρματος μειώνεται εκτενώς μετά από ολονύκτια επώαση των δοκιμασμένων δειγμάτων σπέρματος, η οποία σχετίζεται με την ενεργοποίηση ενός καταρράκτη υπεροξείδωσης λιπιδίων που ξεκίνησε από τις ROS (ros-mediated) (κυρίως H2O2) των λιπιδίων στη μεμβράνη κυτταροπλασματική πλάσματος του σπέρματος.

Σε μια άλλη ανεξάρτητη μελέτη, οι Aitken και οι συνεργάτες [170] ανέφεραν ότι η οξειδωτική βλάβη στα λιπίδια της κυτταροπλασματικής μεμβράνης σπέρματος θα μπορούσε να αντιστραφεί με τη συμπερίληψη της α-τοκοφερόλης, ένα αντιοξειδωτικό που διαταράσσει τον καταρράκτη υπεροξείδωσης.

Οι ROS που παράγονται φυσικά από το σπέρμα, προκαλεί φωσφορυλίωση της τυροσίνης του πυρηνικού παράγοντα NF-kappa-Β στις p105 υπομονάδες και πρωτεΐνες ezrin, η οποία απαιτείται για την ικανότητα του σπέρματος και την ενεργοποίηση.

Το H2O2 ενεργοποιεί την cAMP-κυκλάση για την παραγωγή cAMP, οδηγώντας σε φωσφορυλίωση της πρωτεΐνης κινάση-Α-εξαρτώμενη τυροσίνη. Η οξειδωτική φωσφορυλίωση εμφανίζεται στην εσωτερική μιτοχονδριακή μεμβράνη, αρχίζοντας με μια αντίδραση REDOX μεταξύ οξυγόνου και υδρογόνου.

Αυτή η μεταβολική διαδικασία παραγωγής ενέργειας παράγει ROS ως υποπροϊόντα, τα οποία δρουν με δύο τρόπους [171]. Πρώτον, με την οξείδωση των λιπιδίων στη κυτταροπλασματική μεμβράνη του σπέρματος, με αποτέλεσμα τη μείωση τόσο της κινητικότητας του σπέρματος όσο και της ικανότητας του σπέρματος να συγχωνεύεται με τη μεμβράνη βιτελίνης του ωαρίου, και δεύτερον, με την καταστροφή του πυρηνικού DNA και του RNA του σπέρματος, επηρεάζοντας έτσι τη συμβολή του πατρικού γονιδιώματος στο έμβρυο.

Τα σπερματοζωάρια είναι ευαίσθητα στο οξειδωτικό στρες επειδή η κυτταροπλασματική μεμβράνη τους περιέχει μια αφθονία πολυακόρεστων λιπαρών οξέων (PUFA), όπως το δοκοσαεξανοϊκό οξύ, το οποίο έχει έξι διπλούς δεσμούς άνθρακα-άνθρακα ανά μόριο, παρέχοντας επομένως πολυάριθμες πιθανές τοποθεσίες οξείδωσης από ελεύθερες ρίζες.

Επιπλέον, οι ενέργειες διαχωρισμού άνθρακα-υδρογόνου (ΔΘ) των PUFA είναι χαμηλότερες στη θέση του δι-ισομελικού μεθυλενίου, καθιστώντας έτσι αυτά τα λιπίδια ιδιαίτερα ευάλωτα στην οξείδωση.

Ο καταρράκτης υπεροξειδίωσης των λιπιδίων, ο οποίος ξεκινά με την οξείδωση του NADPH, που οδηγεί στην αφαίρεση υδρογόνου, παράγει ρίζες λιπιδίων με επίκεντρο τον άνθρακα, οι οποίες συνδυάζονται με οξυγόνο για την παραγωγή ριζών υπεροξυλίου (ROO•) ή αλκοξυλίου (RO•), οι οποίες στη συνέχεια απομονώνουν το υδρογόνο από τα παρακείμενα άτομα άνθρακα προκειμένου να σταθεροποιηθούν [172].

Αυτές οι χημικές αντιδράσεις παράγουν πρόσθετες ρίζες λιπιδίων που διατηρούν τις αντιδράσεις υπεροξείδωσης των λιπιδίων και κορυφώνονται με το σχηματισμό ηλεκτροφιλικών αλδεΰδων χαμηλής μοριακής μάζας, όπως η ακρολένη, 4-υδροξυνονενέα, και η μαλονδιαλδεΰδη.

Αυτό το τελικό προϊόν είναι ηλεκτροφιλικό και νουκλεοφιλικό και σχηματίζει ομοδύμια μαλονδιαλδεΰδης, τα οποία είναι μεταλλαξιογόνα, αλλά μπορούν επίσης να σχηματίσουν πρόσθετα στο DNA, τα οποία είναι γνωστό ότι προκαλούν μεταλλάξεις σε γονίδια καταστολής όγκων και ογκογονιδίων [173].

Αυτές οι λιπιδικές αλδεΰδες είναι ηλεκτροφιλικές και συνδέονται με μιτοχονδριακές πρωτεΐνες, μεταβάλλοντας έτσι τη διαμόρφωσή τους και ενεργοποιώντας την παραγωγή των ROS, οδηγώντας σε διαρροή ηλεκτρονίων και υπεροξειδίου.

Τα Μιτοχόνδρια είναι η πηγή, και συχνά επίσης και οι στόχοι της οξείδωσης των ελεύθερων ριζών. Το μιτοχονδριακό DNA είναι ιδιαίτερα ευάλωτο δεδομένου ότι δεν προστατεύεται από ιστοτόνες και έχει μια πολύ περιορισμένη ικανότητα για την επισκευή του DNA του, λόγω της πλήρους έλλειψης των οδών επισκευής νουκλεοτιδίων – εκτομής [174].

Έτσι, το ποσοστό μετάλλαξης του μιτοχονδριακού DNA εκτιμάται ότι είναι δύο τάξεις μεγέθους υψηλότερες από αυτή του πυρηνικού DNA. Τα σπερματοζωάρια που περιέχουν μεγάλο αριθμό κατεστραμμένων μιτοχονδρίων είναι ανίκανα να ολοκληρώσουν την απόπτωση λόγω αυτής της βλάβης, με αποτέλεσμα την παρουσία σπέρματος με κατεστραμμένο DNA στην εκσπερμάτωση [175].

Δυσλειτουργικά μιτοχόνδρια που παράγουν μεταλλάξεις παράγουν περισσότερες ελεύθερες ρίζες και λιγότερη ATP από ό, τι οι πλήρως λειτουργικά ομόλογοι τους και η συσσώρευση μεγάλου αριθμού τέτοιων μιτοχονδρίων μπορεί να οδηγήσει σε υποσπερματογένεση, λόγω της μειωτικής σύλληψης κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης σπερματοκυτταρικών κυττάρων και / ή μερικώς σχηματίζονται και / ή ανοργάνωτη αξονεμική συσκευή με αποτέλεσμα την ασθενοζοωσπερμία [176].

Η μείωση των ενδοκυτταρικών επιπέδων ATP μπορεί να εμποδίσει την εξέλιξη των πρόδρομων κυττάρων των βλαστικών κυττάρων μέσω του κυτταρικού κύκλου και επομένως μπορεί να οδηγήσει σε υποσπερματογένεση ή σύλληψη ωρίμανσης. Επιπλέον, τα θραύσματα του μιτοχονδριακού DNA μπορούν να εισαχθούν στο πυρηνικό γονιδίωμα και να προκαλέσουν την ενεργοποίηση των ογκογονιδίων [177].

Έτσι, τα γονιδιωματικά προσαγωγικά προϊόντα DNA που προκύπτουν από το οξειδωτικό στρες, τις μιτοχονδριακές μεταλλάξεις, τον κατακερματισμό του μιτοχονδριακού DNA και την εισαγωγή στο πυρηνικό γονιδίωμα βλάπτουν το σπέρμα [178].

Ποια είναι η Επίδραση του Οξειδωτικού Στρες και στο Γονιδίωμα του Σπέρματος;

Οι συντάκτες της μελέτης ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας Shilpa Bisht και συνεργάτες με τίτλο: «Οξειδωτικό στρες και ανδρική υπογονιμότητα» [136], αναλύοντας τις μελέτες των Aitken, R., και συνεργατών … και Agarwal, A. & Allamaneni, S.  [179-204], περιγράφουν: «Οι ROS παράγονται από τα ίδια τα σπερματοζωάρια [178] και επίσης από λευκοκύτταρα στο σπερματικό πλάσμα [179]. Το ήπιο οξειδωτικό στρες είναι απαραίτητο για τη μεσολαβητική φωσφορυλίωση της τυροσίνης, η οποία απαιτείται για την χωρητικότητα των σπερματοζωαρίων και υποστηρίζει επίσης τη διατήρηση του μήκους των τελομερών [180].

Το σοβαρό οξειδωτικό στρες, σπερματικών επιπέδων ROS >35 σε σχετικές μονάδες φωτός (RLU)/s ανά εκατομμύριο σπερματοζωαρίων έχει ως αποτέλεσμα την επιτάχυνση της μείωσης των τελομερών. Το ήπιο επιπέδων οξειδωτικό στρες, των σπερματικών ROS 21,3–35 RLU / s ανά εκατομμύριο σπερματοζωάρια, προωθεί τη διατήρηση του μήκους των τελομερών [181].

Η λειτουργική ικανότητα των σπερματοζωαρίων ορίζεται όχι μόνο από την ικανότητα λίπανσης των ωαρίων αλλά και από την ικανότητα μεταφοράς του άθικτου πατρικού γονιδιώματος [182].

Ο κατακερματισμός του DNA παρατηρείται συχνότερα στα σπερματοζωάρια των υπογόνιμων ανδρών και υπάρχει σημαντικό ποσό αποδεικτικών στοιχείων ότι αυτή η βλάβη οφείλεται στις ελεύθερες ρίζες [183-188].

Σπερματοζωάρια με εκτεταμένες βλάβες στο DNA, προφανώς, θα αντιμετωπίσουν βιολογικά και μοριακά εμπόδια που πιθανότατα αποκλείουν τη γονιμοποίηση, όπως η έλλειψη βιώσιμου DNA και αυτό, ως αποτέλεσμα, εμποδίζει τη μετάδοση του κατεστραμμένου DNA κατά τη διάρκεια της γονιμοποίησης.

Η οξειδωτική βλάβη του DNA που παρατηρείται στα σπερματοζωάρια περιλαμβάνει διαλείμματα ενός σκέλους και του διπλού σκέλους, κατακερματισμό του DNA, εισαγωγή αβασικών τοποθεσιών, τροποποιήσεις πουρίνης, πυριμιδίνης και δεσοξυριβόζης και διασταύρωση DNA, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε σύλληψη ή επαγωγή της μεταγραφής γονιδίων, επαγωγή των οδών μεταγωγής σήματος, επιταχυνόμενη φθορά των τελομερών του DNA, σφάλματα αναπαραγωγής, γονιδιωματική αστάθεια και μετατροπές GC κ.α. [189-191].

Πολλές ROS οδηγούν στην οξείδωση των βάσεων – επικεφαλής μεταξύ αυτών είναι ρίζες υδροξυλίου, οι οποίες έχουν υψηλό επίπεδο δραστικότητας. Το υπεροξυνιτρώδες, ένα άλλο προϊόν του οξειδωτικού στρες (OS), σχηματίζεται από τη σύζευξη του μονοξειδίου του αζώτου και του υπεροξειδίου και είναι ένα ισχυρό κυτταρικό οξειδωτικό που προκαλεί φλεγμονή και μεταλλάξεις [192].

Η ROS-προκληθείσα βλάβη του DNA θα μπορούσε να επιταχύνει τη διαδικασία της απόπτωσης των γεννητικών κυττάρων, οδηγώντας στη μείωση του αριθμού των σπερματοζωαρίων που συνδέονται με την ανδρική στειρότητα [193].

Έρευνα από τους Koppers και συναδέλφους [194] έδειξε ότι η εξωγενή συμπλήρωση των ανθρώπινων σπερματοζωαρίων με ακόρεστα λιπαρά οξέα διεγείρει την μιτοχονδριακή παραγωγή υπεροξειδίου μέσω μηχανισμών που είναι ανεξάρτητα από τη δραστηριότητα λιποξυγενάσης και κυκλοοξυγενάσης.

Η εφαρμογή αυτών των λιπαρών οξέων έχει ως αποτέλεσμα την ταυτόχρονη απώλεια κινητικότητας και την αύξηση της βλάβης που προκαλείται από οξειδωτικά στο πυρηνικό και μιτοχονδριακό DNA, δύο βασικές πτυχές της ανδρικής στειρότητας.

Οι συγγραφείς [194] απέδειξαν ότι τα ελαττωματικά ανθρώπινα σπερματοζωάρια έχουν υψηλά επίπεδα τόσο εστεροποιημένων όσο και μη εστεροποιημένων λιπαρών οξέων και μείωση του ποσοστού της συνολικής δεξαμενής λιπαρών οξέων που προέρχεται από το δοκοσαεξανοϊκό οξύ.

Τα ελαττωματικά σπερματοζωάρια έχουν υψηλά συνολικά επίπεδα λιπαρών οξέων ή/και επίπεδα ελεύθερων λιπαρών οξέων σε σύγκριση με εκείνα των λειτουργικών ομολόγων τους, γεγονός που προωθεί την παραγωγή ROS από τα μιτοχόνδρια του σπέρματος, οδηγώντας σε οξειδωτικό στρες και απώλεια της λειτουργίας του σπέρματος.

Κατά τη διάρκεια της σπερματογένεσης, η συνολική και περιεκτικότητα σε ελεύθερα λιπαρά οξέα μειώνεται, με παράλληλη αύξηση της περιεκτικότητας σε δοκοσαεξανοϊκό οξύ. Αυτός ο μορφογενετικός μετασχηματισμός δεν εμφανίζεται σε ελαττωματικά σπερματοζωάρια, τα οποία χαρακτηρίζονται από υψηλά επίπεδα λιπαρών οξέων (τόσο ελεύθερα όσο και συνολικά) και χαμηλά επίπεδα δοκοσαεξανοϊκού οξέος [195].

Στα σπερματοζωάρια, τα υψηλά επίπεδα λιπαρών οξέων συνδέονται με μείωση της ρευστότητας της μεμβράνης, και ως εκ τούτου μείωση της ικανότητας να συγχωνεύονται με το ωάριο.

Μια αύξηση περιεκτικότητας σε ακόρεστα λιπαρά οξέα σχετίζεται με την παραγωγή ελεύθερων ριζών από τα μιτοχόνδρια σπέρματος, η οποία μπορεί να προκαλέσει υπεροξείδωση των λιπιδίων και τελικά να οδηγήσει αυτά τα κύτταρα σε μια κατάσταση οξειδωτικού στρες [196].

Η μιτοχονδριακή παραγωγή ROS βασίζεται στην ικανότητα των ακόρεστων λιπαρών οξέων να αναστέλλουν το σύμπλοκο Ι της αλυσίδας μεταφοράς ηλεκτρονίων, με μικρή αναστολή του σύμπλοκου ΙΙΙ, η οποία έχει ως αποτέλεσμα τη διαρροή ηλεκτρονίων από το σύμπλοκο Ι και τελικά μεταφέρει ηλεκτρόνια σε μόρια Ο2, επομένως, θέτοντας μια σημαντική απειλή για την ανθρώπινη σπερματοζωϊκή φυσιολογική λειτουργία [197].

Η διείσδυση λευκοκυττάρων στο σπερματικό πλάσμα παράγει 1.000 φορές περισσότερες ROS από αυτές που παράγουν τα σπερματοζωάρια [198]. Αυτά τα υψηλά επίπεδα ROS που παράγονται από τα σπερματικά λευκοκύτταρα δρουν ως απάντηση σε ένα ευρύ φάσμα ερεθισμάτων που σχετίζονται με τη μόλυνση και/ ή που σχετίζονται με τη φλεγμονή στο αρσενικό γεννητικό σύστημα, ειδικά στους βοηθητικούς αδένες φύλων, συμπεριλαμβανομένων των σπερματικών κυστιδίων και του προστάτη.

Το φαινόμενο που αναφέρεται ως «αναπνευστική έκρηξη των λευκοκυττάρων», μια κατάσταση στην οποία η απελευθέρωση ROS από ενεργοποιημένα λευκοκύτταρα αυξάνεται ταχέως σε περίπου 100 φορές μεγαλύτερη από εκείνη των αδρανοποιημένων λευκοκυττάρων, μπορεί να εμφανιστεί ως απάντηση σε ερεθίσματα που σχετίζονται με μια μόλυνση [199, 200].

Σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές του ΠΟΥ, η λευκοκυττάρωση ορίζεται ως συγκέντρωση σπερματικών λευκοκυττάρων >1 × 106 λευκοκυττάρων/ml (REFS) [201, 202]. Τα λευκοκύτταρα είναι ο κύριος παράγοντας που συμβάλλει στο οξειδωτικό στρες, διότι, σε σύγκριση με αυτό των σπερματοζωαρίων, το ποσοστό παραγωγής ROS στα λευκοκύτταρα είναι 1.000 φορές μεγαλύτερο και άλλοι ερευνητές ανέφεραν ότι η έκθεση σε υπερβολικά επίπεδα πολυμορφοπυρηνικών λευκοκυττάρων που παράγουν ROS σχετίζεται με μείωση της γονιμότητας [203, 204].

Έτσι, η άμεση θεραπεία της φλεγμονής και / ή λοίμωξης μειώνει σημαντικά τα επίπεδα οξειδωτικού στρες, και μπορεί να βελτιώσει τα αποτελέσματα γονιμότητας.

Ποια είναι η Επίδραση της Απόπτωσης στα Ανδρικά Βλαστικά Κύτταρα;

Οι συντάκτες της μελέτης ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας Shilpa Bisht και συνεργάτες με τίτλο: «Οξειδωτικό στρες και ανδρική υπογονιμότητα» [136], αναλύοντας τις μελέτες των Aitken, R. J., και συνεργατών … Venkatesh, S., και συνεργατών [206-216], περιγράφουν: «Ο προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος, ευρύτερα γνωστός ως απόπτωση, ορίζεται ως η διαδικασία με την οποία ο αριθμός των κυττάρων σε έναν πολυκυτταρικό οργανισμό ρυθμίζεται στενά όχι μόνο ελέγχοντας το ποσοστό της κυτταρικής διαίρεσης, αλλά και ελέγχοντας το ποσοστό του κυτταρικού θανάτου.

Κατά τη διάρκεια της απόπτωσης, ενεργοποιείται ένα πρόγραμμα αυτοκτονίας μέσα στο κύτταρο που οδηγεί σε κατακερματισμό του DNA, συρρίκνωση του κυτταροπλάσματος, της πυρηνικής μεμβράνης και τελικά, στον κυτταρικό θάνατο χωρίς βλάβη σε γειτονικά κύτταρα. Η απόπτωση είναι μια σημαντική βιολογική διαδικασία με την οποία η σπερματογονική δεξαμενή βλαστικών κυττάρων που είναι εγκατεστημένη στην ανδρική γεννητική γραμμή κατά τη διάρκεια του εμβρυϊκού σταδίου ανάπτυξης ρυθμίζοντας το γεννητικό κύτταρο: αναλογία cell:sertoli cell, η οποία καθορίζει τελικά την έκταση της ανδρικής γονιμότητας [205].

Κατά τη διάρκεια των τελικών σταδίων της σπερματογένεσης στον όρχι, μεγάλος αριθμός προμειωτικών σπερματογονιών υποβάλλονται σε απόπτωση κατά τη διάρκεια του πρώτου γύρου της σπερματογένεσης, προκειμένου να ρυθμιστούν οι αριθμοί τους σε κατάλληλα επίπεδα [206].

Η διαγραφή των γονιδίων που ρυθμίζουν την απόπτωση, όπως το bcl‑2‑like protein 1  και ο ρυθμιστής απόπτωσης BAX [207], ο παράγοντας growth arrest and DNA damage-inducible protein GADD45α, και το κυτοχρώμα C [208] οδηγούν σε διαταραχή cell:sertoli cell προς την κατεύθυνση της μειωμένης απόπτωση των γεννητικών κυττάρων, η οποία οδηγεί τον αρσενικό παράγοντα στη στειρότητα [209].

Η απόπτωση επιτρέπει την επιλεκτική απομάκρυνση των κατεστραμμένων ή ελαττωματικών γεννητικών κυττάρων από τα σπερματώδη σωληνάρια, εμποδίζοντας έτσι τη συμμετοχή στη σπερματογένεση και, ως εκ τούτου, αποκλείοντας τη διαφοροποίηση σε ώριμα σπερματοζωάρια.

Η ρύθμιση της απόπτωσης είναι επίσης ένας κρίσιμος παράγοντας για τον προσδιορισμό της ανάπτυξης των γεννητικών κυττάρων, της διαφοροποίησης και της λειτουργίας.

Η πλειονότητα των παραγόντων, συμπεριλαμβανομένων των ανθυγιεινών τρόπων ζωής, της έκθεσης σε ηλεκτρομαγνητική ακτινοβολία, της έκθεσης σε περιβαλλοντικές τοξίνες, της χρήσης χημειοθεραπευτικών παραγόντων όπως η cis-πλατίνη, η έκθεση σε BPA και οι διαγραφές σε ρυθμιστικά γονίδια σπερματογένεσης, τόσο σε ανθρώπινα όσο και σε πειραματόζωα, μπορεί επίσης να οδηγήσουν σε επαγωγή απόπτωσης[ 210, 211].

Όλοι αυτοί οι παράγοντες μπορούν να προωθήσουν την παραγωγή οξειδωτικού στρες, το οποίο έχει δυσμενείς επιπτώσεις στη σπερματογένεση και παράγει σπερματοζωάρια με κακώς αναδιαμορφωμένη χρωματίνη. Οι υπογόνιμοι άνδρες έχουν υψηλότερα επίπεδα σπερματικού οξειδωτικού στρες και ενισχυμένη απόπτωση σε σύγκριση με τους γόνιμους ομολόγους τους.

Σπερματοζωάρια με κακώς συμπυκνωμένη χρωματίνη (λόγω των αυξημένων επιπέδων ROS και υψηλά επίπεδα οξειδωτικού στρες κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης) εισέρχονται στον αποπτωτικό καταρράκτη, όπως αποδεικνύεται σε υπογόνιμους άνδρες από τον μεγάλο αριθμό των επιγονατωδών βλαστοκυττάρων, ή κύτταρα με φωσφατιδυλοσερίνη, υψηλά επίπεδα ενεργοποίησης της κασπάσης και υψηλά επίπεδα βλάβης του DNA, και θεωρούνται σημαντική αιτία της ανδρικής στειρότητας [212].

Η πλειοψηφία των ζημιών στο DNA που αντιμετωπίζουν τα σπερματοζωάρια προκαλείται από οξειδωτικό στρες. Οι επιδράσεις του οξειδωτικού στρες επιδεινώνονται από τη φυσική αρχιτεκτονική των ανθρώπινων σπερματοζωαρίων, η οποία εμποδίζει τις νουκλεάσες να εισέλθουν στο πυρηνικό DNA του σπέρματος και να προκαλέσουν κατακερματισμό.

Ο αποπτωτικός καταρράκτης, ο οποίος ξεκινά ως αποτέλεσμα της υπερβολικής παραγωγής ROS και του οξειδωτικού στρες εμποδίζει την απαραίτητη λειτουργία του σπέρματος, καθιστώντας έτσι το σπέρμα ανενεργό και ακίνητο.

Έτσι, η ανάπτυξη θεραπειών που βελτιώνουν ή αναστέλλουν την απόπτωση που προκαλείται από το οξειδωτικό στρες στα σπερματοζωάρια είναι μια άμεση ανάγκη [213].

Η συσσώρευση ελεύθερων ριζών που προκαλείται από το οξειδωτικό στρες προκαλεί σύνδεση του παράγοντα νέκρωσης του όγκου (TNF) στον υποδοχέα του και αυξημένα επίπεδα φλεγμονώδους κυτοκίνης και του πυρηνικού παράγοντα-κΒ (NF-κΒ).

Αυτή η αύξηση στα φλεγμονώδη επίπεδα κυτοκινών αναστέλλει την απόπτωση, προωθεί την επιβίωση και τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων και μπορεί να εξηγήσει την παρουσία σπέρματος με κατεστραμμένο DNA στην εκσπερμάτωση [214].

Αυτά τα σπερματοζωάρια στην εκσπερμάτωση έχουν εισέλθει στον αποπτοτικό καταρράκτη, αλλά, λόγω δυσλειτουργικών των μιτοχονδρίων και της αναστολής της απόπτωσης που προκαλείται από την αυξημένη έκφραση του NF-κΒ, δεν έχουν ολοκληρώσει την διαδικασία της απόπτωσης και ως εκ τούτου είναι παρόντες στην εκσπερμάτωση [215].

Έτσι, η διατήρηση μιας βέλτιστης γονιδιακής έκφρασης, η οποία διαμεσολαβείται επίσης από τα επίπεδα των ελεύθερων ριζών που ρυθμίζουν το επιγονιδίωμα του σπέρματος και διατηρούν την πυρηνική και μιτοχονδριακή ακεραιότητα του DNA, είναι ζωτικής σημασίας για τη συνέχιση της υγιούς λειτουργίας του σπέρματος [216].

Ποια είναι η επίδραση της Οξειδωτικής Βλάβης του DNA (ODD) στο Επιγονιδίωμα του Σπέρματος;

Οι συντάκτες της μελέτης ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας Shilpa Bisht και συνεργάτες με τίτλο: «Οξειδωτικό στρες και ανδρική υπογονιμότητα» [136], αναλύοντας τις μελέτες των Rousseaux, S. και συνεργατών … Gaskins, A. J. και συνεργατών [217-225], περιγράφουν: «Η επιγενετική αναφέρεται στη μελέτη των αλλαγών στην έκφραση γονιδίων που προκύπτουν από τροποποιήσεις της πυρηνικής χρωματίνης, ή ομοιοπολικές τροποποιήσεις των βάσεων που σχετίζονται με το DNA και οδηγούν σε αλλαγή του φαινότυπου χωρίς εμφανείς μεταβολές στον γονότυπο.

Η μεθυλίωση των υπολειμμάτων κυτοσίνης στο DNA από ένζυμα DNA-μεθυλτρανσφεράσης θεωρείται ένας από τους σημαντικότερους επιγενετικούς μηχανισμούς.

Ωστόσο, το νουκλεοσωμικό συστατικό (που περιλαμβάνει περίπου το 15% του γονιδιώματος του σπέρματος) περιέχει εξαιρετικά ακετυλιωμένες ιστόνες, οι οποίες αποτελούν βασικό χαρακτηριστικό των αθροιστικά ενεργών κυττάρων [217].

Η ODD οδηγεί σε παρεκκλίνουσα πρότυπα μεθυλίωσης του DNA του σπέρματος και οδηγεί σε γενική υπομεθυλίωση και γονιδιωματική αστάθεια, λόγω της αποκάλυψης και της έκφρασης των επαναλαμβανόμενων στοιχείων, και συνδέεται με την ανδρική στειρότητα [218].

Οι αλλαγές στα πρότυπα ακετυλολικής ιστόνης συνδέονται με μειωμένη σπερματογένεση και προδιαθέτουν στο σύνδρομο Sertoli-cell-only ή σε άλλες ασθένειες των όρχεων [219, 220, 221].

Το σπέρμα που ανακτάται απευθείας από τους όρχεις είναι επιγενετικά ανώριμο, ενώ τα επιδιδυμικά σπερματοζωάρια αποκτούν επιγενετική ωριμότητα αλλά και συσσωρεύουν οξειδωτική βλάβη. Οι οξειδωτικές τροποποιήσεις επάγονται από το στρες και την de novo επιγενετική δράση [222, 223].

Τα στοιχεία από πρόσφατες μελέτες που διεξήχθησαν κατά την τελευταία δεκαετία δείχνουν ότι το οξειδωτικό στρες σχετίζεται με την αναρύθμιση της έκφρασης της μεθυλμετρανσφεράσης του DNA, οδηγώντας έτσι σε υπερμεθυλίωση [218, 224]. Το οξειδωτικό στρες μπορεί να επηρεάσει διάφορες οδούς μεταγωγής σήματος και επομένως διαμορφώνει διάφορες βιολογικές διεργασίες.

Οι ελεύθερες ρίζες είναι δευτερεύοντες αγγελιοφόροι, οι οποίοι είναι σε θέση να διαμορφώσουν την έκφραση των διάφορων γονιδίων και των παραγόντων μεταγραφής σε περιοχές DNA και λειτουργικότητας ακόμα και σε DNA αλληλουλίες ελέγχου της μεταγραφικής δραστηριότητας πάνω από αυτούς (upstream). Τα επίπεδα ROS ρυθμίζουν τις οδούς σηματοδότησης ασβεστίου, τη φωσφορυλίωση πρωτεϊνών και τις διάφορες οδούς σηματοδότησης πρωτεϊνών – κινασών.

Εν ολίγοις, οι διάφορες οδοί σηματοδότησης είναι πιο ευαίσθητες στο σύστημα REDOX, τονίζοντας έτσι την ανάγκη διατήρησης βέλτιστων επιπέδων ROS στους άνδρες που επιδιώκουν να διατηρήσουν τα βέλτιστα επίπεδα λειτουργίας του σπέρματος.

Καθιστική ζωή [225], το κάπνισμα και η υπερβολική πρόσληψη αλκοόλ όλα συνδέονται με το οξειδωτικό στρες και έτσι θα μπορούσε να οδηγήσει σε παρεκκλίνουσα συνολική μεθυλίωση του DNA του σπέρματος. Επιπλέον, τα σπερματοζωάρια κακής ποιότητας έχουν ένα μη φυσιολογικό μοτίβο μεθυλίωσης που δεν περιορίζεται μόνο σε διαφορικά μεθυλιωμένες περιοχές, αλλά μπορεί επίσης να παρατηρηθεί και σε άλλες περιοχές του γονιδιώματος.

Το οξειδωτικό στρες προκαλεί έκφραση του TNF-α και των ιντερλευκινών, ακολουθούμενη από αυξημένη έκφραση του NF-κΒ, η οποία αναστέλλει την απόπτωση και προωθεί την επιβίωση των κυττάρων, ένας μηχανισμός που εξηγεί τη σχέση μεταξύ του οξειδωτικού στρες, της ανδρικής στειρότητας και άλλων καταστάσεων υγείας.

Ποια είναι η έννοια του Οξειδωτικού Στρες;

Η μελέτη ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας υπό τους Thamilarasan και συνεργάτες, με τίτλο «Ο Ρόλος του Οξειδωτικού Στρες και των Αντιοξειδωτικών στον Αυτισμό» [226], αναλύοντας τις μελέτες των Lopez-Alarcona, C., & Denicola, A. … El-Agamey, A. και συνεργατών (226-236) περιγράφει: «Το οξειδωτικό στρες είναι μια κατάσταση που εμφανίζεται λόγω της ανισορροπίας μεταξύ της σύνθεσης ελευθέρων ριζών οξυγόνου/αζώτου (ROS/RNS) και της ικανότητας του οργανισμού να μειώσει την επιβλαβή επίδρασή τους με συστήματα αντιοξειδωτικής προστασίας.

Προκύπτει λόγω του ενισχυμένου σχηματισμού ROS/RNS ή από μειωμένη σύνθεση ή λειτουργική αντιοξειδωτική προστατευτική ικανότητα, με αποτέλεσμα μειωμένη καταπολέμηση της οξειδωτικής επίθεσης προς τα βιομόρια στόχου.

Οι ROS ή RNS δεν θεωρούνται απλώς ένα είδος ικανό να βλάψει τα βιομόρια, αλλά εμπλέκονται επίσης σε χημικά μέσα άμυνας ή αποτοξίνωσης και για την κυτταρική σηματοδότηση και τις βιοσυνθετικές αντιδράσεις.

Η οξειδωτική βλάβη που προκαλείται από τις ελεύθερες ρίζες έχει επιβεβαιωθεί ως βασικός παράγοντας για την εμφάνιση, την εξέλιξη και τη σοβαρότητα πάνω από 100 παθογόνων παθήσεων όπως νευρολογικές νόσοι, ο σακχαρώδης διαβήτης, οι καρδιαγγειακές και φλεγμονώδεις ασθένειες, όπως εμφύσημα, καταρράκτης, κ.α. [226, 227].

Το Μονοπάτι των Ελευθέρων Ριζών: Εμφάνιση, Χαρακτηρισμός και Δραστηριότητα των Ελευθέρων Ριζών

Οι ελεύθερες ρίζες είναι δραστικές χημικές ουσίες ικανές να ανεξαρτητοποιηθούν με ένα μη συζευγμένο ηλεκτρόνιο στην εξωτερική στοιβάδα. Οι ROS αντιπροσωπεύονται από τις ελεύθερες ρίζες οξυγόνου  (υπεροξείδιο (O2), το οξυγόνο (1/2 O2) και την ελεύθερη ρίζα του υδροξυλίου (OH) και το υπεροξείδιο του υδρογόνου (H2O2).

Τόσο η ενδογενής όσο και η εξωγενής παραγωγή ελεύθερων ριζών δεν μπορούν να παρεμποδιστούν, λόγω της συνεχούς εμφάνισης μεταβολικών διεργασιών και της δράσης των περιβαλλοντικών οξειδωτικών.

Συντίθενται στα φαγοκύτταρα κατά τη διάρκεια της έκθεσης σε μικροβιακές λοιμώξεις στα κύτταρα, κατά τη διάρκεια των αερόβιων διεργασιών όπως η αναπνοή ή κατά τη διάρκεια εκτεταμένης σωματικής δραστηριότητας ή με τη δράση εξωγενών ρύπων/τοξινών όπως αλκοόλ, φυτοφάρμακα, καπνός τσιγάρων, ιονισμός όζοντος και υπεριώδεις ακτινοβολίες.

Ένα υπεροξειδίου του οξυγόνου σχηματίζεται από διάφορα οξειδάσες όπως  dihydronicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase, cyclooxygenase, xanthine oxidase, κ.λπ., όταν ένα ηλεκτρόνιο εισέρχεται στο П   ∗  2p τροχιακή του οξυγόνου.

Το υπεροξείδιο του υδρογόνου μπορεί να σχηματιστεί με υπεροξειδάσες ή/και με άμεση μεταφορά δύο ηλεκτρονίων σε μοριακό οξυγόνο με τη βοήθεια της ουρικής οξειδάσης, της δ-αμινοξυγοξυκής οξειδάσης και της γλυκόζης-οξειδάσης. Μετά από την αλληλεπίδραση με τα ιόντα μετάλλων, διαμορφώνει ιδιαίτερα δραστικές ρίζες [226-231].

Με τη στόχευση όλων των ουσιών, οι ROS/RNS διαμορφώνουν τη λειτουργία όλων των βιομορίων στο κύτταρο.

Τα λιπίδια είναι τα πιο ευαίσθητα σε οξειδωτικές διεργασίες ειδικά τα πολυακόρεστα λιπαρά οξέα (PUFA) όπως το αραχιδονικό οξύ και το δοκοσαεξανοϊκό οξύ που σχηματίζουν την μη-μονδιαλδεΰδη και την 4-υδροξυνονενική, τα οποία είναι δείκτες της οξειδωτικής αποσύνθεσης των λιπιδίων.

Η οξείδωση του PUFA προκαλεί βλάβη της κυτταρικής μεμβράνης, καθώς είναι πλούσια σε PUFA. Η υπεροξείδωση του PUFA οδηγεί στο σχηματισμό ισοπροσταθών και έχει ως αποτέλεσμα την παραγωγή αντιδραστικών αλδεΰδων, όπως 4- υδροξυνονενικό και μαλονδιαλδεΰδη. Το 4-υδροξυνονενικό συνδέεται με τις πρωτεΐνες και μειώνει τη λειτουργία τους [231-236].

Μια ενδιαφέρουσα πτυχή στο οξειδωτικό στρες είναι ότι η βλάβη των μιτοχονδριακών μεμβρανών και της ίδιας της πρωτεϊνικής δομής τους, ενισχύει περαιτέρω την δραστική παραγωγή οξειδωτικών ριζών, οδηγώντας σε βλάβη του DNA και κυτταρικό θάνατο από απόπτωση.

Το σήμα απόπτωσης που ρυθμίζεται από την κινάση 1 θεωρείται σημαντικός δείκτης απόπτωσης που ξεκινά από το οξειδωτικό στρες».

Οι Αντιοξειδωτικές και Φυτοχημικές Ενώσεις (Βιοδραστικές Ενώσεις- Nutraceutical)

Οι αντιοξειδωτικές και οι Φυτοχημικές ενώσεις (Nutraceutical) ανήκουν στην κατηγορία των Βιοδραστικών ενώσεων. Το Γραφείο Συμπληρωμάτων Διατροφής του Εθνικού Ινστιτούτου Υγείας των Ηνωμένων Πολιτειών έχει ορίσει ως: «Βιοδραστικές Ενώσεις, εκείνες τις ενώσεις που ως συστατικά σε τρόφιμα ή συμπληρώματα διατροφής, εκτός από εκείνα που απαιτούνται για την κάλυψη των βασικών ανθρώπινων διατροφικών αναγκών, είναι υπεύθυνα για τις αλλαγές στην κατάσταση της υγείας [237]».

Σύμφωνα με τους Elzbieta Dorota Miller και συνεργάτες, «Αρκετές ασθένειες έχουν συσχετιστεί με οξειδωτικό στρες, γεγονός που υποδηλώνει ότι είναι ένας από τους παράγοντες που θα μπορούσε να αποτελέσει την απαρχή για πολλές ασθένειες. Αντίστοιχα τα αντιοξειδωτικά, πιθανά, θα μπορούσαν να είναι μια πρόσθετη προσέγγιση [238]».

Οι συντάκτες της μελέτης ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας Vivekkumar P. Dadhania και συνεργάτες [239] αναλύοντας τις μελέτες των Kalra, E.K … Bahadoran, Z. και συνεργατών [240-257] περιγράφουν: «Ο όρος «Nutraceutical» επινοήθηκε από τον Δρ Stephen DeFelice, ο τότε Πρόεδρος του Ιδρύματος για την Ιατρική και την Καινοτομία, το 1989 [240].

Τα nutraceuticals είναι προϊόντα με βάση τα τρόφιμα, που όχι μόνο συμπληρώνουν τη διατροφή, αλλά βοηθούν επίσης στην πρόληψη ή/και τη θεραπεία μιας ευρείας ποικιλίας ασθενειών και διαταραχών [241, 242].

Περίπου 2000 χρόνια πριν, ο Ιπποκράτης δήλωσε σωστά ότι «Αφήστε τα τρόφιμα να είναι το φάρμακό σας και το φάρμακο να είναι το φαγητό σας» [243].

Σύμφωνα με τις επιδημιολογικές μελέτες που πραγματοποιήθηκαν στη δεκαετία του 1980 από καθηγητές Doll και Peto για τον Παγκόσμια Οργανισμό Υγείας, έχει υποτεθεί ότι η κατάλληλη διατροφή θα μπορούσε να αποτρέψει περίπου το 35% των θανάτων από διάφορες ασθένειες [244].

Επί του παρόντος τα nutraceuticals έχουν λάβει σημαντικό παγκόσμιο ενδιαφέρον λόγω της υποτιθέμενης ασφάλειας τους και των πιθανών θρεπτικών και θεραπευτικών αποτελεσμάτων.

Μερικά nutraceuticals όπως η ρεσβερατρόλη, το α-λιποϊκό οξύ, το συνένζυμο Q10 (ubiquinol), το β-καροτένιο, το λυκοπένιο, η ασταξανθίνη και η κουρκουμίνη, για να αναφέρουμε μερικά, είναι ισχυρά αντιοξειδωτικά και έχουν δείξει θετικά αποτελέσματα κατά διαφόρων ασθενειών εξουδετερώνοντας το οξειδωτικό στρες και ενισχύοντας τα ενδογενή επίπεδα αντιοξειδωτικών και σταθεροποιώντας τις μιτοχονδριακές λειτουργίες [245-247, 248-252].

Αρκετές μελέτες έχουν προτείνει ευεργετικά αποτελέσματα μιας ευρείας ποικιλίας nutraceuticals κατά διαφόρων νευροεκφυλιστικών διαταραχών.

Σε γενικές γραμμές, οι προστατευτικές επιδράσεις των nutraceuticals μπορούν να αποδοθούν, αλλά όχι να περιοριστούν, στην ικανότητά τους να ανάγουν τις ελεύθερες ρίζες, τα χηλικά μέταλλα μετάβασης, να βελτιώσουν το αντιοξειδωτικό απόθεμα και τα αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα.

Σε μοριακό επίπεδο, τα nutraceuticals ρυθμίζουν διάφορες οδούς σηματοδότησης που είναι γνωστό ότι παίζουν ρόλο στην επιβίωση των κυττάρων και την απόκριση στο στρες, όπως: η οδός NRF2/ARE, η οδός MAPK [253], της πρωτεϊνικής κινάσης C (PKC) [253], η οδός JAK-STAT [254, 255], η οδός MEK/ERK/CREB, η οδός PI3K/AKT [256] και οδοί σηματοδότησης της ινσουλίνης [257], δρώντας σε πολλαπλές μοριακές οδούς».

Ποια είναι τα δεδομένα των κλινικών δοκιμών με την χρήση Αντιοξειδωτικών και Φυτοχημικών Ουσιών στην Γυναικεία Υπογονιμότητα;

Οι συντάκτες της διεθνούς ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας για την χρήση των αντιοξειδωτικών στην γυναικεία υπογονιμότητα Marian G Showell και συνεργάτες [258] με τίτλο: «Αντιοξειδωτικά για την γυναικεία γονιμότητα», περιγράφουν: «Ψάξαμε τις ακόλουθες βάσεις δεδομένων (από την ίδρυσή τους έως τον Σεπτέμβριο του 2016) χωρίς περιορισμό γλώσσας ή ημερομηνίας: Ειδικό μητρώο cochrane Gynaology and Fertility Group (CGFG), το Κεντρικό Μητρώο Μελετών Cochrane (CENTRAL CRSO), MEDLINE, Embase, PsycINFO, CINAHL και AMED. Ελέγξαμε τους καταλόγους αναφοράς των κατάλληλων μελετών και αναζητήσαμε τις τρέχουσες δοκιμές στα μητρώα κλινικών δοκιμών.

Συμπεριλάβαμε 50 δοκιμές στις οποίες συμμετείχαν 6510 γυναίκες. Οι ερευνητές συνέκριναν από του στόματος αντιοξειδωτικά, συμπεριλαμβανομένων συνδυασμών αντιοξειδωτικών, N‐ακετυλο-κυστεΐνη, μελατονίνης, L‐αργινίνη, μυο-ινοσιτόλη, D‐χειρο-ινοσιτόλη, καρνιτίνη, σελήνιο, βιταμίνη Ε, σύμπλεγμα βιταμίνης Β, βιταμίνη C, βιταμίνη D+ασβέστιο, CoQ10, πεντοξιφυλλίνη και ωμέγα‐3-πολυακόρεστα λιπαρά οξέα έναντι εικονικού φαρμάκου, καμία θεραπεία/τυπική θεραπεία ή άλλο αντιοξειδωτικό».

Οι συντάκτες της μελέτης αυτής συνοψίζοντας τα κύρια αποτελέσματα περιγράφουν:

«Αποτελεσματικότητα των αντιοξειδωτικών έναντι του εικονικού φαρμάκου ή καμία θεραπεία:

Τα στοιχεία είναι πολύ χαμηλής ποιότητας. Παρόλα αυτά δείχνουν ότι, για τις υπογόνιμες γυναίκες η χρήση συμπληρωματικών αντιοξειδωτικών μπορεί να είναι αποτελεσματική στην αύξηση των ποσοστών των γεννήσεων.

Οκτώ δοκιμές με συνολικά 651 γυναίκες αναφέρθηκαν σε αυτό. Οι διαφορές μεταξύ των δοκιμών (ετερογένεια) ήταν μέτριες (I2 = 47% με μοντέλο σταθερής επίδρασης). Η ετερογένεια μπορεί να οφείλεται στις δοκιμές εγγραφής γυναικών με διαφορετικές ενδείξεις για υπογονιμότητα και ποικίλους τύπους αντιοξειδωτικών.

Πραγματοποιήθηκαν αναλύσεις υποομάδων, σύμφωνα με το πρωτόκολλο μας, ανά είδος σύγκρισης και τύπου αντιοξειδωτικού [258].

Η συσχέτιση μεταξύ αντιοξειδωτικών και αυξημένου ποσοστού γεννήσεων συνεχίστηκε.

Όταν εξετάστηκαν συγκεκριμένες ενδείξεις για την υπογονιμότητα, υπήρχε μια συσχέτιση μεταξύ της χρήσης αντιοξειδωτικών και της αυξημένων γεννήσεων μεταξύ των γυναικών με σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών (PCOS). Ωστόσο, δεν βρέθηκε καμία σαφή συσχέτιση μεταξύ αντιοξειδωτικών και ένα αυξημένο ποσοστό γεννήσεων μεταξύ των γυναικών που υποβάλλονται σε εξωσωματική γονιμοποίηση ή ICSI.

Πραγματοποιήθηκε ανάλυση ευαισθησίας αποκλείοντας τις δοκιμές υψηλού κινδύνου μεροληψίας σε οποιονδήποτε τομέα, και εκείνες που χρησιμοποίησαν φολικό οξύ ή ένα φάρμακο γονιμότητας ως έλεγχο. Όταν αυτές οι δοκιμές αφαιρέθηκαν από την ανάλυση παρέμεινε η συσχέτιση μεταξύ αντιοξειδωτικών και αυξημένου ποσοστού γεννήσεων, αν και η ετερογένεια ήταν μέτρια υψηλή.

Τα αντιοξειδωτικά συσχετίστηκαν με αυξημένο ποσοστό κλινικής εγκυμοσύνης σε σύγκριση είτε με εικονικό φάρμακο είτε με καμία θεραπεία, αν και η ποιότητα αυτών των στοιχείων αξιολογήθηκε ως «πολύ χαμηλή».

Η ετερογένεια ήταν υψηλή, αλλά δεν υπήρχαν ενδείξεις ότι οι επιδράσεις διέφεραν ανάλογα με τον τύπο του ελέγχου (εικονικό φάρμακο ή καμία θεραπεία).

Πραγματοποιήθηκαν αναλύσεις ευαισθησίας, εξαιρουμένων των δοκιμών υψηλού κινδύνου μεροληψίας και εκείνων που χρησιμοποιούν έναν τυπικό ή παράγοντα παρέμβασης ως έλεγχό τους. Παρέμεινε μια συσχέτιση μεταξύ των αυξημένων κλινικών ποσοστών εγκυμοσύνης και αντιοξειδωτικών στην ανάλυση όταν αυτές οι δοκιμές αφαιρέθηκαν.

Όταν εξετάσαμε μεμονωμένες αντιοξειδωτικές παρεμβάσεις ξεχωριστά, τόσο τα «συνδυασμένα αντιοξειδωτικά» όσο και το CoQ10 έδειξαν συσχέτιση μεταξύ αντιοξειδωτικού και αυξημένου ποσοστού κλινικής εγκυμοσύνης, αν και η ετερογένεια και στις δύο ομάδες ήταν υψηλή.

Δεν βρήκαμε καμία συσχέτιση μεταξύ της μελατονίνης, L‐αργινίνη, μυο-ινοσιτόλης ή βιταμίνης Β συγκρότημα και κλινικό ποσοστό εγκυμοσύνης, αν και αυτές οι υποομάδες περιείχαν μόνο τρεις ή λιγότερες δοκιμές.

Όταν εξετάσαμε συγκεκριμένες «ενδείξεις για υπογονιμότητα», βρήκαμε μια συσχέτιση μεταξύ αντιοξειδωτικών και αυξημένης κλινικής εγκυμοσύνης σε γυναίκες με PCOS, αλλά η ετερογένεια εδώ ήταν πολύ υψηλή, πιθανώς λόγω ποικίλων αντιοξειδωτικών.

Δεν βρήκαμε καμία συσχέτιση μεταξύ αντιοξειδωτικών και κλινικών ποσοστών εγκυμοσύνης σε γυναίκες με ανεξήγητη υπογονιμότητα, με σωληνοειδή υπογονιμότητα, με ποικίλες ενδείξεις, ή σε δοκιμές που εγγράφηκαν γυναίκες με κακή ανταπόκριση.

Δεν υπήρξε συσχέτιση μεταξύ αντιοξειδωτικών και κλινικών ποσοστών εγκυμοσύνης σε γυναίκες που υποβάλλονται σε εξωσωματική γονιμοποίηση ή ICSI.

Δεν υπήρχαν επαρκή στοιχεία για να εξαχθούν συμπεράσματα σχετικά με ανεπιθύμητες ενέργειες όπως αποβολή, πολλαπλή εγκυμοσύνη ή γαστρεντερικές διαταραχές κατά τη σύγκριση αντιοξειδωτικών με εικονικό φάρμακο ή χωρίς θεραπεία/τυπική θεραπεία. Η ποιότητα των αποδεικτικών στοιχείων για αποβολή, πολλαπλές διαταραχές της εγκυμοσύνης και του γαστρεντερικού θεωρήθηκε «πολύ χαμηλή». Τα αποτελέσματα της έκτοπης εγκυμοσύνης και του πονοκέφαλου αναφέρθηκαν από μία μόνο δοκιμή σε κάθε ομάδα.

Ποιότητα των αποδεικτικών στοιχείων

Η ποιότητα των αποδεικτικών στοιχείων σύμφωνα με τους πίνακες «Περίληψη των πορισμάτων» θεωρήθηκε «πολύ χαμηλή» για όλα τα αποτελέσματα. Η ετερογένεια σε πολλές από τις αναλύσεις ήταν αρκετά υψηλή. 

Μόνο τρεις από τις κύριες αναλύσεις είχαν χαμηλή ετερογένεια, με τιμή I2%, αλλά η ετερογένεια για το αποτέλεσμα της ζωντανής γέννησης μεταξύ αντιοξειδωτικών έναντι του εικονικού φαρμάκου/ καμία σύγκριση θεραπείας ήταν 47%, και 66% για την κλινική εγκυμοσύνη αντίστοιχα.

Η συνολική ποιότητα των αποδεικτικών στοιχείων περιορίστηκε από σοβαρούς κινδύνους μεροληψίας που συνδέονται με την κακή αναφορά μεθόδων, την ανακρίβεια και την ασυνέπεια, με αποτέλεσμα την υποβάθμιση των αποδεικτικών στοιχείων.

Ο κίνδυνος μεροληψίας εντός των αποδεικτικών στοιχείων (λόγω μεθοδολογικών περιορισμών) ήταν μετρίως υψηλός [258]. Ο μεγάλος αριθμός μικρών μελετών μπορεί να είχε υπερβολικά θετική επίδραση στα συνολικά αποτελέσματα.

Τα αποτελέσματα της αναθεώρησής μας συμφωνούν με εκείνα άλλων δημοσιευμένων κριτικών. Όπως και προηγούμενες μελέτες ανασκόπησης  το 2010 και το 2012 κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι, παρά τις πολυάριθμες προόδους που σημειώθηκαν σε αυτόν τον τομέα και τις πιθανές θετικές επιδράσεις των αντιοξειδωτικών, υπάρχει ανάγκη για περαιτέρω διερεύνηση χρησιμοποιώντας τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές καλύτερης ποιότητας και μεγαλύτερου πληθυσμού για τον προσδιορισμό της αποτελεσματικότητας αυτών των συμπληρωμάτων».

Ποια είναι τα δεδομένα των κλινικών δοκιμών με την χρήση Αντιοξειδωτικών και Φυτοχημικών Ουσιών στην Ανδρική Υπογονιμότητα;

Οι συντάκτες της διεθνούς ανασκόπησης της διεθνούς βιβλιογραφίας Albert Salas-Huetos και συνεργάτες [259], με τίτλο: «Η επίδραση των θρεπτικών ουσιών και των διαιτητικών συμπληρωμάτων στις παραμέτρους ποιότητας σπέρματος: Μια συστηματική αναθεώρηση και μετά-ανάλυση των τυχαιοποιημένων κλινικών δοκιμών», περιγράφουν: «Πραγματοποιήθηκε συστηματική, ολοκληρωμένη αναζήτηση της βιβλιογραφίας που δημοσιεύθηκε μεταξύ του πρώτου διαθέσιμου έτους ηλεκτρονικής ευρετηρίασης και οΟκτωβρίου 2017 με την αναζήτηση της βάσης δεδομένων MEDLINE-PubMed http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed) και την αναζήτηση των καταλόγων αναφοράς των ανακτημένων εγγράφων πραγματοποιήθηκε σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές των Προτιμώμενων Στοιχείων Αναφοράς για Συστηματικές Αναθεωρήσεις και Μετά-Αναλύσεις.

Συνολικά εντοπίστηκαν 2381 άρθρα μετά από πρωτογενή έρευνα του MEDLINE-PubMed και 1 μελέτη από άλλες πηγές (Συμπληρωματικό Σχήμα 1). Μετά την ανάλυση κάθε περίληψης (n = 2382), 2240 άρθρα εξαιρέθηκαν επειδή ήταν πέρα από το πεδίο εφαρμογής της παρούσας μελέτης (δεν αξιολόγησε την επίδραση των θρεπτικών συστατικών, συμπληρωμάτων, ή των τροφίμων στις παραμέτρους ποιότητας σπέρματος).

Συνολικά 142 άρθρα συλλέχθηκαν ως πλήρη κείμενα και αξιολογήθηκαν τα κριτήρια ένταξης/αποκλεισμού τους και αξιολογήθηκαν: από τα άρθρα αυτά, 110 εξαιρέθηκαν επειδή δεν πληρούσαν τα κριτήρια ένταξης/αποκλεισμού (καμία ομάδα ελέγχου, n = 34· μικρό μέγεθος δείγματος, n = 26, μη RCT, n = 22, δεν πληρούσαν το πρωτογενές αποτέλεσμα, n = 5· μελέτες με ζώα ή μη μη βασικά άτομα, n = 3; in vitro μελέτες, n = 2; συμμετέχοντες με κιρσοκήλη, n = 5· άλλες ασθένειες που σχετίζονται με τη γονιμότητα, n = 8· χρήση παρέμβασης με φάρμακα, n = 3; 2 παρεμβάσεις ταυτόχρονα, n = 1· και με τη χρήση εκχυλίσματος τροφίμων, n = 1) και 4 εξαιρέθηκαν επειδή ταξινομήθηκαν ως έχοντες υψηλό ROB. Μετά την εφαρμογή όλων των παραμέτρων επιλεξιμότητας, συμπεριλήφθηκαν 28 άρθρα για ποιοτική ανάλυση. Όταν οι ≥2 μελέτες είχαν αναλύσει τα ίδια ανοίγματα και αποτελέσματα, τα αποτελέσματα αναλύθηκαν μετα-. Ως εκ τούτου, 15 αναλύθηκαν ποσοτικά μέσω μιας προσέγγισης μετά-ανάλυσης».

Οι συντάκτες της μελέτης αυτής συνοψίζοντας τα κύρια αποτελέσματα περιγράφουν [259]:

«Αυτή η συστηματική ανασκόπηση των διπλών τυφλών τυχαιοποιημένων κλινικών δοκιμών (RCTs) παρέχει την πιο ευρεία ανάλυση μέχρι σήμερα για τις επιπτώσεις των θρεπτικών συστατικών, συμπληρώματα, ή τα τρόφιμα στις παραμέτρους ποιότητας του σπέρματος.

Η μετά-ανάλυση που περιλαμβάνεται στην ανασκόπηση αποκάλυψε μια σημαντική ευεργετική επίδραση:

  • στο συνολικό αριθμό σπερματοζωαρίων από συμπληρώματα με ω-3 και CoQ10,
  • σχετικά με τη συγκέντρωση σπέρματος από συμπληρώματα με σελήνιο, ψευδάργυρο,  ω-3, και CoQ10,  
  • για την κινητικότητα του σπέρματος από συμπληρώματα με σελήνιο, ψευδάργυρο,  ω-3, CoQ10, και καρνιτίνη,
  • και για τη μορφολογία του σπέρματος από συμπληρώματα με σελήνιο,  ω-3, CoQ10, και καρνιτίνη.

Η αναθεώρηση προτείνει ότι μερικά διαιτητικά συμπληρώματα μπορούν να βοηθήσουν να διαμορφώσουν την αρσενική γονιμότητα.

Διαφορετικοί υποκείμενοι μηχανισμοί θα μπορούσαν να εξηγήσουν αυτά τα αποτελέσματα. Το οξειδωτικό στρες (OS) προσδιορίζεται ως ένας από τους κύριους μεσολαβητές της ανδρικής στειρότητας. Προκαλεί δυσλειτουργίες του σπέρματος και σχετίζεται με αυξημένη κυτταρική βλάβη που προκαλείται από τις ROS.

Αυτό συμβαίνει φυσικά στα σπερματοζωάρια, επειδή τα υψηλά επίπεδα κινητικότητας του σπέρματος, στην περίπτωση της υπερκινητικότητας που απαιτείται στη σύνδεση zona-pellucida, προκαλούν ROS [260]. Ωστόσο, τα υψηλά επίπεδα ROS συσχετίστηκαν επίσης έντονα με βλάβη του DNA του σπέρματος και χαμηλά ποσοστά κινητικότητας του σπέρματος [261], μεταξύ άλλων αποτελεσμάτων που σχετίζονται με το σπέρμα.

Η οδός κινητικότητας σπέρματος ROS-DNA-βλάβης μπορεί επίσης να ενεργήσει προς την αντίθετη κατεύθυνση, δηλαδή, η βλάβη του DNA προκαλεί ROS μέσω της οδού H2A histone (H2A histone, μέλος X)-Hox1 [NAD(P)H oxidase]/Rac1 (Rac Family Small GTPase 1) [262].

Σε αυτό το σενάριο, η ισορροπία μεταξύ αντιοξειδωτικών και ROS μπορεί να είναι το κλειδί για την επίτευξη καλύτερης ποιότητας σπέρματος (κυρίως από την άποψη της κινητικότητας του σπέρματος, την ζωτικότητα, και την βλάβη του DNA).

Αυτός είναι και ο λόγος για τον οποίο τα περισσότερα από τα RCTs στη βιβλιογραφία έχουν λάβει χώρα με αντιοξειδωτικά συμπληρώματα, προκειμένου να εξισορροπηθεί το OS.

Ορισμένα συμπληρώματα (βιταμίνη Ε και ψευδάργυρος) φάνηκε να έχουν ευεργετική επίδραση για την αύξηση του ποσοστού των ζωντανών γεννήσεων σε ζευγάρια με ανδρική ή ανεξήγητη υπογονιμότητα και ορισμένα (ορισμένα συμπληρώματα καρνιτίνης) έδειξαν ευεργετική επίδραση στην αύξηση του ποσοστού εγκυμοσύνης. Άλλα συμπληρώματα δεν είχαν ευεργετικές επιδράσεις από αυτή την άποψη [263].

Τα κύρια αντιοξειδωτικά που ελέγχθηκαν ως συμπληρώματα με θετική επίδραση στις παραμέτρους ποιότητας σπέρματος ήταν το σελήνιο και ο ψευδάργυρος. Από τη μία πλευρά, το σελήνιο είναι απαραίτητο για την κανονική σπερματογένεση των θηλαστικών και διαδραματίζει κεντρικό ρόλο στην αύξηση της έκφρασης και της δραστηριότητας της υπεροξειδάσης-1 της γλουταθειόνης, η οποία, με τη σειρά της, καταστρέφει τα μόρια υπεροξειδίου του υδρογόνου [264].

Από την άλλη πλευρά, ο ψευδάργυρος είναι επίσης ένα αντιοξειδωτικό στοιχείο με μια μεμβράνο-σταθεροποιητική δραστηριότητα αναστέλλοντας τα μεμβράνο-δεσμευτικά οξειδωτικά ένζυμα όπως την NAD(P) οξειδάση [265].

Μια πρόσφατη μετά-ανάλυση έδειξε ότι η περιεκτικότητα σε ψευδάργυρο στο σπερματικό πλάσμα των υπογόνιμων ανδρών ήταν σημαντικά χαμηλότερη από εκείνη των κανονικών ανδρών, γεγονός που δείχνει ότι η συμπλήρωση ψευδαργύρου μπορεί να αυξήσει σημαντικά την ποιότητα του σπέρματος των ανδρών με υπογονιμότητα [266].

Η παρούσα μετά-ανάλυση των RCTs στον άνθρωπο που χρησιμοποιούνται ψευδάργυρος και σελήνιο ως συμπληρώματα ενισχύει αυτή την υπόθεση. Ωστόσο, δεν έχουν αποδειχθεί συνεπείς ευεργετικές επιδράσεις άλλων αντιοξειδωτικών, συμπεριλαμβανομένου του φυλλικού οξέος.

ω-3 PUFA είναι λιπαρά οξέα με αντιφλεγμονώδεις και αντιοξειδωτικές ιδιότητες που ενδεχομένως τροποποιούν τη σύνθεση και τη λειτουργικότητα της κυτταρικής μεμβράνης. Ο μηχανισμός με τον οποίο  το ω-3 (και  ω -6)PUFA μπορεί να επηρεάσει τη σπερματογένεση είναι η ενσωμάτωσή τους στην κυτταρική μεμβράνη των σπερματοζωαρίων.

Έχει αποδειχθεί ότι η επιτυχής γονιμοποίηση των σπερματοζωαρίων εξαρτάται από τη λιπιδική σύνθεση της μεμβράνης των σπερματοζωαρίων [267].

Σύμφωνα με αυτό το εύρημα, η παρούσα μετά-ανάλυση RCT δείχνει θετικές επιδράσεις στη συγκέντρωση σπέρματος μετά από συμπλήρωση με  ω-3 PUFA. Ωστόσο, απαιτούνται και άλλες RCTs διεξαγόμενες σε μεγάλα δείγματα συμμετεχόντων, προκειμένου να προσυπογράψουν οριστικά την ευεργετική επίδραση των συμπληρωμάτων ω-3 στους δείκτες κινητικότητας του σπέρματος και εγκυμοσύνης.

Το CoQ10 είναι επίσης ένα αντιοξειδωτικό μόριο με κεντρικό ρόλο στο σύστημα μεταφοράς ηλεκτρονίων. Όπως επεσήμανε η μελέτη των Balercia και συνεργατών [268] και η μελέτη των Safarinejad και συνεργατών [269], το CoQ10 αναστέλλει το σχηματισμό οργανικού υπεροξειδίου στο σπερματικό υγρό και μπορεί επομένως να μειώσει το OS των σπερματοζωαρίων.

Τις τελευταίες 2 δεκαετίες, το ενδιαφέρον για αυτό το μόριο ως συμπλήρωμα για τη θεραπεία των υπογόνιμων ανδρών και της γονιμότητας έχει αυξηθεί. Σε μια μετά-ανάλυση που πραγματοποιήθηκε το 2013 από τους Lafuente και συνεργάτες [270] και στην παρούσα ανασκόπηση, παρουσιάστηκε μια συνολική βελτίωση στις παραμέτρους του σπέρματος, αλλά όχι στα ποσοστά γεννήσεων ή εγκυμοσύνης [270]. Ωστόσο, αναφέρθηκε υψηλή ετερογένεια μεταξύ των μελετών, γεγονός που δείχνει ότι απαιτούνται όλο και μεγαλύτερες μελέτες πριν από την υποστήριξη των όποιων συστάσεων.

Η έλλειψη σαφών επιδράσεων των αντιοξειδωτικών συμπληρωμάτων στις παραμέτρους του σπέρματος σε ορισμένες από τις μελέτες που περιλαμβάνονται στη συστηματική ανασκόπηση μας μπορεί να εξηγηθεί:

  • από την ποσότητα / δόση του αντιοξειδωτικού που χρησιμοποιείται, επειδή μακροπρόθεσμες θεραπείες με μεγαλύτερες ποσότητες φαινολικών ή άλλων αντιοξειδωτικών ενώσεων έχουν αποδειχθεί ότι έχουν προ-οξειδωτικά αποτελέσματα.
  • Επιπλέον, η χαμηλή ποσότητα/δόση αντιοξειδωτικών που χρησιμοποιούνται σε αυτές τις μελέτες μπορεί να μην ήταν σε θέση να επηρεάσει ευεργετικά τις παραμέτρους του σπέρματος [271, 272].

Η παρούσα μελέτη δείχνει ότι τα συμπληρώματα καρνιτίνης έχει επίσης ορισμένες ευεργετικές επιδράσεις στην κινητικότητα και τη μορφολογία των σπερματοζωαρίων, αν και υπήρξε επίσης σημαντική ετερογένεια μεταξύ των 3 μελετών που αναλύθηκαν.

Ακόμη περισσότερο, η καρνιτίνη εμπλέκεται στη μεταφορά λιπαρών οξέων β-μακράς αλυσίδας στα μιτοχόνδρια για την β-οξείδωση και ασκούν αντιοξειδωτική δράση αυξάνοντας την έκφραση των αντιοξειδωτικών ενζύμων [273].

 Τέλος, αν και οι μελέτες με εκχυλίσματα τροφίμων ή βοτανικά εκχυλίσματα μπορεί να παρουσιάζουν πιθανό ενδιαφέρον για τη διαφοροποίηση της γονιμότητας, αυτοί οι τύποι συμπληρωμάτων δεν εμπίπτουν στο πεδίο εφαρμογής της παρούσας ανασκόπησης και μετά-ανάλυσης και, ως εκ τούτου, αυτές οι RCTs δεν έχουν συμπεριληφθεί.

Η παρούσα μελέτη καταλήγει στο συμπέρασμα ότι τα συμπληρώματα διατροφής με ορισμένα αντιοξειδωτικά, όπως το σελήνιο, ο ψευδάργυρος, τα ω-3 λιπαρά οξέα, το CoQ10, και η καρνιτίνη, και ορισμένα τρόφιμα πλούσια σε αυτά τα συμπληρώματα μπορούν να διαμορφώσουν ευεργετικά τις παραμέτρους της ποιότητας του σπέρματος και να επηρεάσουν την ανδρική γονιμότητα.

Ο μικρός αριθμός των μελετών όπου έχουν δοκιμαστεί παρόμοια συμπληρώματα, τα μικρά μεγέθη των δειγμάτων που περιλαμβάνονται σε αυτές τις μελέτες, και ο υψηλός βαθμός ετερογένειας σε όλα τα αποτελέσματα σημαίνει ότι η περαιτέρω έρευνα μπορεί να οδηγήσει σε μια αλλαγή στις εκτιμήσεις επίδρασης που περιγράφονται σε αυτή τη μετά-ανάλυση.

Περισσότερες RCTs με μεγαλύτερα δείγματα και σαφή κριτήρια ένταξης / αποκλεισμού απαιτούνται στο μέλλον για να ελεγχθούν, πώς αυτοί οι τύποι συμπληρωμάτων επηρεάζουν τις παραμέτρους του σπέρματος».

Βιβλιογραφία

  1. , Fertility and infertility: Definition and epidemiology, Clinical Biochemistry, doi:10.1016/j.clinbiochem.2018.03.012
  2. Zegers-Hochschild, F., et al., The International Glossary on Infertility and Fertility Care, 2017. Fertil Steril, 2017. 108(3): p. 393-406.
  3. Inhorn, M.C. and P. Patrizio, Infertility around the globe: new thinking on gender, reproductive technologies and global movements in the 21st century. Hum Reprod Update, 2015. 21(4): p. 411-26.
  4. Hart, R.J., Physiological Aspects of Female Fertility: Role of the Environment, Modern Lifestyle, and Genetics. Physiol Rev, 2016. 96(3): p. 873-909.
  5. Jenkins, J., et al., European Classification of Infertility Taskforce (ECIT) response to Habbema et al., ‘Towards less confusing terminology in reproductive medicine: a proposal’. Hum Reprod, 2004. 19(12): p. 2687-8.
  6. Mascarenhas, M.N., et al., National, regional, and global trends in infertility prevalence since 1990: a systematic analysis of 277 health surveys. PLoS Med, 2012. 9(12): p. e1001356.
  7. Agarwal, A., et al., A unique view on male infertility around the globe. Reprod Biol Endocrinol, 2015. 13: p. 37.
  8. Ombelet, W., et al., Infertility and the provision of infertility medical services in developing countries. Hum Reprod Update, 2008. 14(6): p. 605-21.
  9. Nachtigall, R.D., International disparities in access to infertility services. Fertil Steril, 2006. 85(4): p. 871-5.
  10. Rutstein SO., S.I., Infecundity, infertility, and childlessness in developing countries. DHS Comparative Reports No. 9. World Health Organization, Geneva, Switzerland, 2004. 
  11. Gnoth, C., et al., Definition and prevalence of subfertility and infertility. Hum Reprod, 2005. 20(5): p. 1144-7.
  12. 13. Van De Kaa, D.J., Europe’s second demographic transition. Popul Bull, 1987. 42(1): p. 1-59.
  13. Lutz, W., B.C. O’Neill, and S. Scherbov, Demographics. Europe’s population at a turning point. Science, 2003. 299(5615): p. 1991-2.
  14. Eijkemans, M.J., et al., Too old to have children? Lessons from natural fertility populations. Hum Reprod, 2014. 29(6): p. 1304-12.
  15. Te Velde, E.R.a.P., P. L., The variability of female reproductive ageing. Hum Reprod Update, 2002. 8: p. 141-154.
  16. Te Velde, E.R.a.P., P. L., The variability of female reproductive ageing. Hum Reprod Update, 2002. 8: p. 141-154.
  17. Schmidt, L., Should men and women be encouraged to start childbearing at a younger age? Expert Rev Obstet Gynecol, 2010. 5: p. 145-147.
  18. Maheshwari A., P.M., Shetty A., Bhattacharya S., Women’s awareness and perceptions of delay in childbearing. Fertil Steril, 2008. 90: p. 1036-1042.
  19. Dewailly, D., et al., The physiology and clinical utility of anti-Mullerian hormone in women. Hum Reprod Update, 2014. 20(3): p. 370-85.
  20. Seifer, D.B., et al., Variations in serum mullerian inhibiting substance between white, black, and Hispanic women. Fertil Steril, 2009. 92(5): p. 1674-8.
  21. De Rosa, M., et al., Hyperprolactinemia in men: clinical and biochemical features and response to treatment. Endocrine, 2003. 20(1-2): p. 75-82.
  22. Kars, M., et al., Estimated age- and sex-specific incidence and prevalence of dopamine agonist-treated hyperprolactinemia. J Clin Endocrinol Metab, 2009. 94(8): p. 2729-34.
  23. Fernandez, A., N. Karavitaki, and J.A. Wass, Prevalence of pituitary adenomas: a communitybased, cross-sectional study in Banbury (Oxfordshire, UK). Clin Endocrinol (Oxf), 2010. 72(3):p. 377-82.
  24. Souter, I., et al., Prevalence of hyperprolactinemia and abnormal magnetic resonance imaging findings in a population with infertility. Fertil Steril, 2010. 94(3): p. 1159-62.
  25. Ochsendorf, F.R., Sexually transmitted infections: impact on male fertility. Andrologia, 2008. 40(2): p. 72-5.
  26. Strandell, A., et al., Hydrosalpinx and IVF outcome: a prospective, randomized multicentre trial in Scandinavia on salpingectomy prior to IVF. Hum Reprod, 1999. 14(11): p. 2762-9.
  27. Smith, P.B., et al., Predominant sexually transmitted diseases among different age and ethnic groups of indigent sexually active adolescents attending a family planning clinic. J Adolesc Health Care, 1988. 9(4): p. 291-5.
  28. Karinen, L., et al., Association between Chlamydia trachomatis antibodies and subfertility in the Northern Finland Birth Cohort 1966 (NFBC 1966), at the age of 31 years. Epidemiol Infect, 2004. 132(5): p. 977-84.
  29. Eley, A., et al., Can Chlamydia trachomatis directly damage your sperm? Lancet Infect Dis, 2005. 5(1): p. 53-7.
  30. Mitchell, C. and M. Prabhu, Pelvic inflammatory disease: current concepts in pathogenesis, diagnosis and treatment. Infect Dis Clin North Am, 2013. 27(4): p. 793-809.
  31. Tersigni, C., et al., Celiac disease and reproductive disorders: meta-analysis of epidemiologic associations and potential pathogenic mechanisms. Hum Reprod Update, 2014. 20(4): p. 582-93.
  32. Omu, A.E., Sperm parameters: paradigmatic index of good health and longevity. Med Princ Pract, 2013. 22 Suppl 1: p. 30-42.
  33. Vissenberg, R., et al., Pathophysiological aspects of thyroid hormone disorders/thyroid peroxidase autoantibodies and reproduction. Hum Reprod Update, 2015. 21(3): p. 378-87.
  34. Carp, H.J., C. Selmi, and Y. Shoenfeld, The autoimmune bases of infertility and pregnancy loss. J Autoimmun, 2012. 38(2-3): p. J266-74.
  35. Iglesias, P., J.J. Carrero, and J.J. Diez, Gonadal dysfunction in men with chronic kidney disease: clinical features, prognostic implications and therapeutic options. J Nephrol, 2012. 25(1): p.31-42.
  36. Jozkow, P. and M. Rossato, The Impact of Intense Exercise on Semen Quality. Am J Mens Health, 2017. 11(3): p. 654-662.
  37. Semet, M., et al., The impact of drugs on male fertility: a review. Andrology, 2017. 5(4): p. 640-663.
  38. Gaskins, A.J., et al., Work schedule and physical factors in relation to fecundity in nurses. Occup Environ Med, 2015. 72(11): p. 777-83.
  39. Jozkow, P. and M. Medras, Psychological stress and the function of male gonads. Endokrynol Pol, 2012. 63(1): p. 44-9.
  40. Smurthwaite, K. and N. Bagheri, Using Geographical Convergence of Obesity, Cardiovascular Disease, and Type 2 Diabetes at the Neighborhood Level to Inform Policy and Practice. Prev Chronic Dis, 2017. 14: p. E91.
  41. Best, D. and S. Bhattacharya, Obesity and fertility. Horm Mol Biol Clin Investig, 2015. 24(1): p.5-10.
  42. Hammoud, A., et al., An aromatase polymorphism modulates the relationship between weight and estradiol levels in obese men. Fertil Steril, 2010. 94(5): p. 1734-8.
  43. Dechanet, C., et al., Effects of cigarette smoking on reproduction. Hum Reprod Update, 2011. 17(1): p. 76-95.
  44. Kunzle, R., et al., Semen quality of male smokers and nonsmokers in infertile couples. Fertil Steril, 2003. 79(2): p. 287-91.
  45. Wang, H., S.K. Dey, and M. Maccarrone, Jekyll and hyde: two faces of cannabinoid signaling in male and female fertility. Endocr Rev, 2006. 27(5): p. 427-48.
  46. Alvarez, S., Do some addictions interfere with fertility? Fertil Steril, 2015. 103(1): p. 22-6.
  47. Rossi, B.V., M. Abusief, and S.A. Missmer, Modifiable Risk Factors and Infertility: What are the Connections? Am J Lifestyle Med, 2014. 10(4): p. 220-231.
  48. Sharpe, R.M., Environmental/lifestyle effects on spermatogenesis. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci, 2010. 365(1546): p. 1697-712.
  49. Jungwirth, A., et al., European Association of Urology guidelines on Male Infertility: the 2012 update. Eur Urol, 2012. 62(2): p. 324-32.
  50. McGlynn, K.A., et al., Risk factors for cryptorchism among populations at differing risks of testicular cancer. Int J Epidemiol, 2006. 35(3): p. 787-95.
  51. Bojesen, A., S. Juul, and C.H. Gravholt, Prenatal and postnatal prevalence of Klinefelter syndrome: a national registry study. J Clin Endocrinol Metab, 2003. 88(2): p. 622-6.
  52. Aksglaede, L., et al., Natural history of seminiferous tubule degeneration in Klinefelter syndrome. Hum Reprod Update, 2006. 12(1): p. 39-48.
  53. Foresta, C., E. Moro, and A. Ferlin, Y chromosome microdeletions and alterations of spermatogenesis. Endocr Rev, 2001. 22(2): p. 226-39.
  54. Raicu, F., et al., Screening for microdeletions in human Y chromosome–AZF candidate genes and male infertility. J Cell Mol Med, 2003. 7(1): p. 43-8.
  55. Sadeghi-Nejad, H. and F. Farrokhi, Genetics of azoospermia: current knowledge, clinical implications, and future directions. Part II: Y chromosome microdeletions. Urol J, 2007. 4(4):p. 192-206.
  56. Asadi, F., et al., The Prevalence of Y Chromosome Microdeletions in Iranian Infertile Men with Azoospermia and Severe Oligospermia. Cell J, 2017. 19(1): p. 27-33.
  57. Jensen, C.F.S., et al., Varicocele and male infertility. Nat Rev Urol, 2017. 14(9): p. 523-533.
  58. , Free radicals in adolescent varicocele testis. Oxid Med Cell Longev, 2014. 2014: p. 912878.
  59. Jiayin Lu, Zixu Wang, Jing Cao, Yaoxing Chen and Yulan Dong, A novel and compact review on the role of oxidative stress in female reproduction, Reproductive Biology and Endocrinology (2018) 16:80, https://doi.org/10.1186/s12958-018-0391-5
  60. Burton GJ, Jauniaux E. Oxidative stress. Best Practice & Research Clinical Obstetrics & Gynaecology. 2011;25:287–99.
  61. Cindrova-Davies T, Yung HW, Johns J, Spasic-Boskovic O, Korolchuk S, Jauniaux E, Burton GJ, Charnock-Jones DS. Oxidative stress, gene expression, and protein changes induced in the human placenta during labor. Am J Pathol. 2007;171:1168–79.
  62. Ruder EH, Hartman TJ, Goldman MB. Impact of oxidative stress on female fertility. Current Opinion in Obstetrics & Gynecology. 2009;21:219–22.
  63. Attaran M, Pasqualotto E, Falcone T, Goldberg JM, Miller KF, Agarwal A, Sharma RK. The effect of follicular fluid reactive oxygen species on the outcome of in vitro fertilization. International Journal of Fertility and Womens Medicine. 2000;45:314–20.
  64. Szczepanska M, Kozlik J, Skrzypczak J, Mikolajczyk M. Oxidative stress may be a piece in the endometriosis puzzle. Fertil Steril. 2003;79:1288–93.
  65. Van Langendonckt A, Casanas-Roux F, Donnez J. Oxidative stress and peritoneal endometriosis. Fertil Steril. 2002;77:861–70.
  66. Pierce JD, Cackler AB, Arnett MG. Why should you care about free radicals? Rn. 2004;67:38–42.
  67. Agarwal A. Role of oxidative stress in endometriosis. Reprod BioMed Online. 2006;13:126–34.
  68. Agarwal A, Allamaneni SSR. Role of free radicals in female reproductive diseases and assisted reproduction. Reprod BioMed Online. 2004;9:338–47.
  69. Gupta S, Agarwal A, Banerjee J, Alvarez JG. The role of oxidative stress in spontaneous abortion and recurrent pregnancy loss: a systematic review. Obstetrical & Gynecological Survey. 2007;62:335–47.
  70. Agarwal A, Gupta S, Sekhon L, Shah R. Redox considerations in female reproductive function and assisted reproduction: from molecular mechanisms to health implications. Antioxid Redox Signal. 2008;10:1375–403.
  71. Valko M, Leibfritz D, Moncol J, Cronin MTD, Mazur M, Telser J. Free radicals and antioxidants in normal physiological functions and human disease. Int J Biochem Cell Biol. 2007;39:44–84.
  72. Fujii J, Iuchi Y, Okada F: Fundamental roles of reactive oxygen species and protective mechanisms in the female reproductive system. Reproductive Biology and Endocrinology 2005, 3:10%18 Sep %19 review %! Fundamental roles of reactive oxygen species and protective mechanisms in the female reproductive system.
  73. Murphy MP. How mitochondria produce reactive oxygen species. Biochem J. 2009;417:1–13.
  74. Dhaunsi GS, Gulati S, Singh AK, Orak JK, Asayama K, Singh I. Demonstration of cu-ZN superoxide-dismutase in rat-liver peroxisomes – biochemical and immunochemical evidence. J Biol Chem. 1992;267:6870–3.
  75. Oberley LW. Mechanism of the tumor suppressive effect of MnSOD overexpression. Biomed Pharmacother. 2005;59:143–8.
  76. Harris ED. Regulation of antioxidant enzymes. FASEB J. 1992;6:2675–83.
  77. Spallholz JE, Roveri A, Yan L, Boylan LM, Kang CR, Ursini F. Glutathione peroxidase and phospholipid HYDROPEROXIDE glutathione-peroxidase in tissues of BALB/c mice. FASEB J. 1991;5:A714.
  78. Proctor PH, Reynolds ES. Free-radicals and disease in man. Physiol Chem Phys Med NMR. 1984;16:175–95.
  79. Davies KJA, Wiese AG, Sevanian A, Kim EH: REPAIR SYSTEMS IN OXIDATIVE STRESS. Finch, C E and T E Johnson (Ed) Ucla (University of California-Los Angeles) Symposia on Molecular and Cellular Biology New Series, Vol 123 Molecular Biology of Aging; Colloquium, Sante Fe, New Mexico, USA, March 4-10, 1989 Xvii+430p Wiley-Liss: New York, New York, USA Illus 1990:123–142.
  80. Ketterer B, Meyer DJ. Glutathione TRANSFERASE – a possible role in the DETOXICATION and repair of DNA and lipid HYDROPEROXIDES. Mutat Res. 1989;214:33–40.
  81. Sharma RK, Agarwal A. Role of reactive oxygen species in gynecologic diseases. Reproductive Medicine and Biology. 2004;3:177–99.
  82. Ishikawa M. Oxygen radicals-superoxide dismutase system and reproduction medicine. Nihon Sanka Fujinka Gakkai zasshi. 1993;45:842–8.
  83. Shkolnik K, Tadmor A, Ben-Dor S, Nevo N, Galiani D, Dekel N. Reactive oxygen species are indispensable in ovulation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108:1462–7.
  84. Suzuki T, Sugino N, Fukaya T, Sugiyama S, Uda T, Takaya R, Yajima A, Sasano H. Superoxide dismutase in normal cycling human ovaries: immunohistochemical localization and characterization. Fertil Steril. 1999;72:720–6.
  85. Tamate K, Sengoku K, Ishikawa M. The role of superoxide dismutase in the human ovary and fallopian tube. J Obstet Gynaecol (Tokyo 1995). 1995;21:401–9.
  86. Geva E, Jaffe RB. Role of angiopoietins in reproductive tract angiogenesis. Obstetrical & Gynecological Survey. 2000;55:511–9.
  87. Gordon JD, Mesiano S, Zaloudek CJ, Jaffe RB. Vascular endothelial growth factor localization in human ovary and fallopian tubes: possible role in reproductive function and ovarian cyst formation. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81:353–9.
  88. Albrecht ED, Babischkin JS, Lidor Y, Anderson LD, Udoff LC, Pepe GJ. Effect of estrogen on angiogenesis in co-cultures of human endometrial cells and microvascular endothelial cells. Hum Reprod. 2003;18:2039–47.
  89. Ushio-Fukai M, Alexander RW. Reactive oxygen species as mediators of angiogenesis signaling – role of NAD(P)H oxidase. Mol Cell Biochem. 2004;264:85–97.
  90. Miyazaki T, Sueoka K, Dharmarajan AM, Atlas SJ, Bulkley GB, Wallach EE. Effect of inhibition of oxygen free-radical on ovulation and progesterone production by the INVITRO perfused rabbit ovary. J Reprod Fertil. 1991;91:207–12.
  91. Behrman HR, Kodaman PH, Preston SL, Gao SP. Oxidative stress and the ovary. J Soc Gynecol Investig. 2001;8:S40–2.
  92. Richards JS. Hormonal control of gene expression in the ovary. Endocr Rev. 1994;15:725–51.
  93. Du BT, Takahashi K, Ishida GM, Nakahara K, Saito H, Kurachi H. Usefulness of intralovarian artery pulsatility and resistance indices measurement on the day of follicle aspiration for the assessment of oocyte quality. Fertil Steril. 2006;85:366–70.
  94. Sugino N. Roles of reactive oxygen species in the corpus luteum. Anim Sci J. 2006;77:556–65.
  95. Agarwal A, Aponte-Mellado A, Premkumar BJ, Shaman A, Gupta S. The effects of oxidative stress on female reproduction: a review. Reprod Biol Endocrinol. 2012;10:31.
  96. Ahmed A, Cudmore MJ. Can the biology of VEGF and haem oxygenases help solve pre-eclampsia? Biochem Soc Trans. 2009;37:1237–42.
  97. Szpera-Gozdziewicz A, Breborowicz GH. Endothelial dysfunction in the pathogenesis of pre-eclampsia. Frontiers in Bioscience-Landmark. 2014; 19:734–46.
  98. Morohashi K, Iida H, Nomura M, Hatano O, Honda S, Tsukiyama T, Niwa O, Hara T, Takakusu A, Shibata Y, Omura T. Functional difference between AD4BP and ELP, and their distributions in STEROIDOGENIC tissues. Mol Endocrinol. 1994;8:643–53.
  99. Vega M, Carrasco I, Castillo T, Troncoso JL, Videla LA, Devoto L. Functional LUTEOLYSIS in response to hydrogen-peroxide in human luteal cells. J Endocrinol. 1995;147:177–82.
  100. Tamura H, Takasaki A, Miwa I, Tanoguchi K, Maekawa R, Asada H, Taketani T, Matsuoka A, Yamagata Y, Shimamura K, et al. Oxidative stress impairs oocyte quality and melatonin protects oocytes from free radical damage and improves fertilization rate. J Pineal Res. 2008;44:280–7.
  101. Fauser B, Chang J, Azziz R, Legro R, Dewailly D, Franks S, Tarlatzis BC, Fauser B, Balen A, Bouchard P, et al. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). Hum Reprod. 2004(19):41–7.
  102. Costello MF, Shrestha B, Eden J, Johnson NP, Sjoblom P. Metformin versus oral contraceptive pill in polycystic ovary syndrome: a Cochrane review. Hum Reprod. 2007;22:1200–9.
  103. Hilali N, Vural M, Camuzcuoglu H, Camuzcuoglu A, Aksoy N. Increased prolidase activity and oxidative stress in PCOS. Clin Endocrinol. 2013;79:105–10.
  104. Cimino I, Casoni F, Liu X, Messina A, Parkash J, Jamin SP, Catteau-Jonard S, Collier F, Baroncini M, Dewailly D, et al. Novel role for anti-Mullerian hormone in the regulation of GnRH neuron excitability and hormone secretion. Nat Commun. 2016;7:10055.
  105. Franks S, Mc Carthy M, Hardy K. Development of polycystic ovary syndrome: involvement of genetic and environmental factors. Int J Androl. 2006;29: 278–85.
  106. Escobar-Morreale HF, Luque-Ramírez M, San Millán JL. The moleculargenetic basis of functional hyperandrogenism and the polycystic ovary syndrome. Endocr Rev. 2005;26:251–82.
  107. , Miller WL. The serine phosphorylation hypothesis of polycystic ovary syndrome: a unifying mechanism of hyperandrogenemia and insulin resistance. Fertil Steril. 2008;89:1039–48.
  108. Myatt L, Cui XL. Oxidative stress in the placenta. Histochem Cell Biol. 2004; 122:369–82.
  109. Wisdom SJ, Wilson R, McKillop JH, Walker JJ. Antioxidant systems in normalpregnancy and in pregnancy-induced hypertension. Am J Obstet Gynecol. 1991;165:1701–4.
  110. Wang Y, Walsh SW. Placental mitochondria as a source of oxidative stress in pre-eclampsia. Placenta. 1998;19:581–6.
  111. Jauniaux E, Gulbis B, Burton GJ. The human first trimester gestational sac limits rather than facilitates oxygen transfer to the foetus–a review. Placenta. 2003;24(Suppl A):S86–93.
  112. Lim KH, Zhou Y, Janatpour M, McMaster M, Bass K, Chun SH, Fisher SJ. Human cytotrophoblast differentiation/invasion is abnormal in pre-eclampsia. Am J Pathol. 1997;151:1809–18.
  113. Jaffe R, Jauniaux E, Hustin J. Maternal circulation in the first-trimester human placenta – myth or reality? Am J Obstet Gynecol. 1997;176:695–705.
  114. Jauniaux E, Watson AL, Hempstock J, Bao YP, Skepper JN, Burton GJ. Onset of maternal arterial blood flow and placental oxidative stress – a possible factor in human early pregnancy failure. Am J Pathol. 2000;157:2111–22.
  115. Sultana Z, Maiti K, Aitken J, Morris J, Dedman L, Smith R. Oxidative stress, placental ageing-related pathologies and adverse pregnancy outcomes. Am J Reprod Immunol. 2017;77: e12653.
  116. Witorsch RJ. Effects of elevated glucocorticoids on reproduction and development: relevance to endocrine disruptor screening. Crit Rev Toxicol. 2016;46:420–36.
  117. Preutthipan S, Chen SH, Tilly JL, Kugu K, Lareu RR, Dharmarajan AM. Inhibition of nitric oxide synthesis potentiates apoptosis in the rabbit corpus luteum. Reprod BioMed Online. 2004;9:264–70.
  118. Ghafourifar P, Richter C. Nitric oxide synthase activity in mitochondria. FEBS Lett. 1997;418:291–6.
  119. Wang YP, Walsh SW, Guo JD, Zhang JY. Maternal levels of prostacyclin, thromboxane, vitamin-E, and lipid peroxides throughout normal-pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 1991;165:1690–4.
  120. Menon R, Fortunato SJ, Yu J, Milne GL, Sanchez S, Drobek CO, Lappas M, Taylor RN. Cigarette smoke induces oxidative stress and apoptosis in normal term fetal membranes. Placenta. 2011;32:317–22.
  121. Sbrana E, Suter MA, Abramovici AR, Hawkins HK, Moss JE, Patterson L, Shope C, Aagaard-Tillery K. Maternal tobacco use is associated with increased markers of oxidative stress in the placenta. Am J Obstet Gynecol. 2011;205:7.
  122. Smith R, Maiti K, Aitken RJ. Unexplained antepartum stillbirth: a consequence of placental aging? Placenta. 2013;34:310–3.
  123. Oner-Iyidogan Y, Kocak H, Gurdol F, Korkmaz D, Buyru F. Indices of oxidative stress in eutopic and ectopic endometria of women with endometriosis. Gynecol Obstet Investig. 2004;57:214–7.
  124. Ota H, Igarashi S, Tanaka T. Xanthine oxidase in eutopic and ectopic endometrium in endometriosis and adenomyosis. Fertil Steril. 2001;75: 785–90.
  125. Agarwal A, Gupta S, Sikka S. The role of free radicals and antioxidants in reproduction. Current Opinion in Obstetrics & Gynecology. 2006;18:325–32.
  126. Bedaiwy MA, Falcone T, Sharma RK, Goldberg JM, Attaran M, Nelson DR, Agarwal A. Prediction of endometriosis with serum and peritoneal fluid markers: a prospective controlled trial. Hum Reprod. 2002;17:426–31.
  127. Mier-Cabrera J, Jimenez-Zamudio L, Garcia-Latorre E, Cruz-Orozco O, Hernandez-Guerrero C. Quantitative and qualitative peritoneal immune profiles, T-cell apoptosis and oxidative stress-associated characteristics in women with minimal and mild endometriosis. BJOG. 2011;118:6–16.
  128. Raijmakers MTM, Peters WHM, Steegers EAP, Poston L. NAD(P)H oxidase associated superoxide production in human placenta from normotensive and pre-eclamptic women. Placenta. 2004;25:S85–9.
  129. Walsh SW. Eicosanoids in preeclampsia. Prostaglandins Leukotrienes and Essential Fatty Acids. 2004;70:223–32.
  130. Klemmensen AK, Tabor A, Osterdal ML, Knudsen VK, Halldorsson TI, Mikkelsen TB, Olsen SF. Intake of vitamin C and E in pregnancy and risk of pre-eclampsia: prospective study among 57 346 women. BJOG. 2009;116:964–74.
  131. Madazli R, Benian A, Aydin S, Uzun H, Tolun N. The plasma and placental levels of malondialdehyde, glutathione and superoxide dismutase in preeclampsia. J Obstet Gynaecol. 2002;22:477–80.
  132. Perucci LO, Correa MD, Dusse LM, Gomes KB, Sousa LP. Resolution of inflammation pathways in preeclampsia-a narrative review. Immunol Res. 2017;65:774–89.
  133. Wu F, Tian FJ, Lin Y. Oxidative stress in placenta: health and diseases. Biomed Res Int. 2015;2015:293271.
  134. Sultana Z, Maiti K, Aitken J, Morris J, Dedman L, Smith R. Oxidative stress, placental ageing-related pathologies and adverse pregnancy outcomes. Am J Reprod Immunol. 2017;77: e12653.
  135. Wojsiat J, Korczynski J, Borowiecka M, Zbikowska HM. The role of oxidative stress in female infertility and in vitro fertilization. Postepy Hig Med Dosw (Online). 2017;71:359–66.
  136. Shilpa Bisht, Muneeb Faiq, Madhuri Tolahunase and Rima Dada, Oxidative stress and male infertility, NATURE REVIEWS – UROLOGY, doi:10.1038/nrurol.2017.69
  137. Aitken, R. J., Buckingham, D. W. & West, K. M. Reactive oxygen species and human spermatozoa: analysis of the cellular mechanisms involved in luminol- and lucigenin-dependent chemiluminescence. J. Cell. Physiol. 151, 466–477 (1992).
  138. Aitken, J. & Fisher, H. Reactive oxygen species generation and human spermatozoa: the balance of benefit and risk. Bioessays 16, 259–267 (1994).
  139. Agarwal, A., Prabakaran, S. & Allamaneni, S. What an andrologist/urologist should know about free radicals and why. Urology 67, 2–8 (2006).
  140. Aitken, R. J. & Curry, B. J. Redox regulation of human sperm function: from the physiological control of sperm capacitation to the etiology of infertility and DNA damage in the germ line. Antioxid. Redox Signal. 14, 367–381 (2011). Defective human spermatozoa is characterized by the presence of large amounts of DNA damage, which is largely oxidative in nature and closely associated with defects in spermiogenesis, which are further associated with reduced fertility, increased rates of miscarriage, and an enhanced risk of disease in the offspring.
  141. Valko, M. et al. Free radicals and antioxidants in normal physiological functions and human disease. Int. J. Biochem. Cell Biol. 39, 44–84 (2007). Overproduction of free radicals such as reactive oxygen species and reactive nitrogen species leads to oxidative stress, which is associated with the pathophysiology of various human diseases including cancer, cardiovascular disease, atherosclerosis, hypertension, ischemia/reperfusion injury, diabetes mellitus, neurodegenerative diseases (Alzheimer disease and Parkinson disease), rheumatoid arthritis, and ageing.
  142. Aitken, R. J., Baker, M. A. & Sawyer, D. Oxidative stress in the male germ line and its role in the aetiology of male infertility and genetic disease. Reprod. Biomed. Online 7, 65–70 (2003).
  143. Aitken, R. J. & Baker, M. A. Oxidative stress, sperm survival and fertility control. Mol. Cell. Endocrinol. 250, 66–69 (2006).
  144. Agarwal, A., Virk, G., Ong, C. & du Plessis, S. S. Effect of oxidative stress on male reproduction. World J. Mens Health 32, 1–17 (2014).
  145. Venkatesh, S. et al. Clinical implications of oxidative stress & sperm DNA damage in normozoospermic infertile men. Indian J. Med. Res. 134, 396 (2011).
  146. Aitken, R. J. et al. Sperm motility is lost in vitro as a consequence of mitochondrial free radical production and the generation of electrophilic aldehydes but can be significantly rescued by the presence of nucleophilic thiols. Biol. Reprod. 87, 110 (2012).
  147. De Lamirande, E. & Gagnon, C. Reactive oxygen species and human spermatozoa: I. Effects on the motility of intact spermatozoa and on sperm axonemes. J. Androl. 13, 368–368 (1992).
  148. Aitken, R. J., De Iuliis, G. N. & McLachlan, R. I. Biological and clinical significance of DNA damage in the male germ line. Int. J. Androl. 32, 46–56 (2009). Development of appropriate therapeutic strategies to complement the assessment of sperm DNA damage is very much essential for the treatment of patients with male infertility as DNA damage in the male germ line is a major risk factor for adverse clinical outcomes including poor fertilization, impaired development of the pre-implantation embryo, miscarriage and an increased risk of morbidities and mortality in the offspring.
  149. Kumar, K. et al. Predictive value of DNA integrity analysis in idiopathic recurrent pregnancy loss following spontaneous conception. J. Assist. Reprod. Genet. 29, 861–867 (2012).
  150. Høst, E., Lindenberg, S. & Smidt-Jensen, S. The role of DNA strand breaks in human spermatozoa used for IVF and ICSI. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 79, 559–563 (2000).
  151. Kumar, S. B., Yadav, R., Yadav, R. K., Tolahunase, M. & Dada, R. Telomerase activity and cellular aging might be positively modified by a yoga-based lifestyle intervention. J. Altern. Complement. Med. 21, 370–372 (2015). Yoga and meditation based lifestyle interventions are an adjunct to modern medicine as they enable reversal of the accumulation of markers of ageing such as oxidative stress, telomerase activity and oxidative DNA damage which are further associated with delaying or preventing the onset of several lifestyle-related disorders.
  152. Kumar, S., Chawla, B., Bisht, S., Yadav, R. & Dada, R. Tobacco use increases oxidative DNA damage in sperm-possible etiology of childhood cancer. Asian Pac. J. Cancer Prev. 16, 6967–6972 (2014). Smoking is associated with free radical production resulting in high levels of DNA damage in human sperm and can affect the integrity of sperm DNA, which might result in increased incidences of childhood cancer in the offspring.
  153. Shamsi, M. B. et al. Mitochondrial DNA mutations in etiopathogenesis of male infertility. Indian J. Urol. 24, 150 (2008).
  154. Kumar, S., Murarka, S., Mishra, V. & Gautam, A. Environmental & lifestyle factors in deterioration of male reproductive health. Indian J. Med. Res. 140, 29 (2014).
  155. Queiroz, E. K. & Waissmann, W. Occupational exposure and effects on the male reproductive system. Cad. Saúde Pública 22, 485–493 (2006).
  156. Whitacre, D. M. & Gunther, F. A. Reviews of Environmental Contamination and Toxicology (Springer, 2010).
  157. Lee, E. et al. Effect of di(n-butyl) phthalate on testicular oxidative damage and antioxidant enzymes in hyperthyroid rats. Environ. Toxicol. 22, 245–255 (2007).
  158. Kumar, S., Chawla, B., Bisht, S., Yadav, R. & Dada, R. Tobacco use increases oxidative DNA damage in sperm-possible etiology of childhood cancer. Asian Pac. J. Cancer Prev. 16, 6967–6972 (2014).
  159. Zhu, W. & Qiao, J. Male reproductive toxicity of bisphenol A [Chinese]. Zhonghua Nan Ke Xue 21, 1026–1030 (2015).
  160. Misner, S. & Florian, T. A. Organically grown foods versus non-organically grown foods (College of Agriculture and Life Sciences, Univ. of Arizona, 2013).
  161. Wright, C., Milne, S. & Leeson, H. Sperm DNA damage caused by oxidative stress: modifiable clinical, lifestyle and nutritional factors in male infertility. Reprod. Biomed. Online 28, 684–703 (2014).
  162. Walczak-Jedrzejowska, R., Wolski, J. K. & Slowikowska-Hilczer, J. The role of oxidative stress and antioxidants in male fertility. Cent. European J. Urol. 66, 60–67 (2013).
  163. Fusco, D., Colloca, G., Monaco, M. R. L. & Cesari, M. Effects of antioxidant supplementation on the aging process. Clin. Interv. Aging 2, 377–387 (2007).
  164. et al. Epigenetic mechanisms of integrative medicine. Evid. Based Complement. Alternat. Med. 2017, 4365429 (2017).
  165. Aitken, R. J. & Baker, M. A. Oxidative stress, sperm survival and fertility control. Mol. Cell. Endocrinol. 250, 66–69 (2006).
  166. Aitken, R. J. Human spermatozoa: revelations on the road to conception. F1000Prime Rep. 5, 39 (2013).
  167. Storey, B. T. Biochemistry of the induction and prevention of lipoperoxidative damage in human spermatozoa. Mol. Hum. Reprod. 3, 203–213 (1997).
  168. Gomez, E., Irvine, D. & Aitken, R. Evaluation of a spectrophotometric assay for the measurement of malondialdehyde and 4‑hydroxy-alkenals in human spermatozoa: relationships with semen quality and sperm function. Int. J. Androl. 21, 81–94 (1998).
  169. Aitken, R. J., Clarkson, J. S. & Fishel, S. Generation of reactive oxygen species, lipid peroxidation, and human sperm function. Biol. Reprod. 41, 183–197 (1989).
  170. Aitken, R., Harkiss, D., Knox, W., Paterson, M. & Irvine, D. A novel signal transduction cascade in capacitating human spermatozoa characterised by a redox-regulated, cAMP-mediated induction of tyrosine phosphorylation. J. Cell Sci. 111, 645–656 (1998).
  171. Valko, M. et al. Free radicals and antioxidants in normal physiological functions and human disease. Int. J. Biochem. Cell Biol. 39, 44–84 (2007).
  172. Koppers, A. J., Garg, M. L. & Aitken, R. J. Stimulation of mitochondrial reactive oxygen species production by unesterified, unsaturated fatty acids in defective human spermatozoa. Free Radic. Biol. Med. 48, 112–119 (2010).
  173. Semchyshyn, H. M. & Lushchak, V. I. in Oxidative Stress — Molecular Mechanisms and Biological Effects 15–46 (InTech, 2012).
  174. Dianov, G. L. et al. Base excision repair in nuclear and mitochondrial DNA. Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 68, 285–297 (2001).
  175. Shamsi, M. B. et al. Mitochondrial DNA mutations in etiopathogenesis of male infertility. Indian J. Urol. 24, 150 (2008).
  176. Feng, C., Song, Y., Zou, Y. & Mao, X. Mutation of MTCYB and MTATP6 is associated with asthenospermia [Chinese]. Zhonghua Nan Ke Xue 14, 321–323 (2008).
  177. Turner, C. et al. Human genetic disease caused by de novo mitochondrial-nuclear DNA transfer. Hum. Genet. 112, 303–309 (2003).
  178. Aitken, R. J., Buckingham, D. W. & West, K. M. Reactive oxygen species and human spermatozoa: analysis of the cellular mechanisms involved in luminol- and lucigenin-dependent chemiluminescence. J. Cell. Physiol. 151, 466–477 (1992).
  179. Aitken, R. & West, K. Analysis of the relationship between reactive oxygen species production and leucocyte infiltration in fractions of human semen separated on Percoll gradients. Int. J. Androl. 13, 433–451 (1990).
  180. Venkatesh, S., Deecaraman, M., Kumar, R., Shamsi, M. & Dada, R. Role of reactive oxygen species in the pathogenesis of mitochondrial DNA (mtDNA) mutations in male infertility. Indian J. Med. Res. 129, 127–137 (2009).
  181. Mishra, S., Kumar, R., Malhotra, N., Singh, N. & Dada, R. Mild oxidative stress is beneficial for sperm telomere length maintenance. World J. Methodol. 6, 163 (2016).
  182. Aitken, R., Harkiss, D., Knox, W., Paterson, M. & Irvine, D. A novel signal transduction cascade in capacitating human spermatozoa characterised by a redox-regulated, cAMP-mediated induction of tyrosine phosphorylation. J. Cell Sci. 111, 645–656 (1998).
  183. Kumar, K., Thilagavathi, J., Deka, D. & Dada, R. Unexplained early pregnancy loss: role of paternal DNA. Indian J. Med. Res. 136, 296 (2012).
  184. Kodama, H., Yamaguchi, R., Fukuda, J., Kasai, H. & Tanaka, T. Increased oxidative deoxyribonucleic acid damage in the spermatozoa of infertile male patients. Fertil. Steril. 68, 519–524 (1997).
  185. Dorostghoal, M., Kazeminejad, S., Shahbazian, N., Pourmehdi, M. & Jabbari, A. Oxidative stress status and sperm DNA fragmentation in fertile and infertile men. Andrologia http://dx.doi.org/10.1111/and.12762 (2017).
  186. Iommiello, V. M. et al. Ejaculate oxidative stress is related with sperm DNA fragmentation and round cells. Int. J. Endocrinol. 2015, 321901 (2015).
  187. Bay, B., Mortensen, E. L., Hvidtjørn, D. & Kesmodel, U. S. Fertility treatment and risk of childhood and adolescent mental disorders: register based cohort study. BMJ 347, f3978 (2013).
  188. Davies, M. J. et al. Reproductive technologies and the risk of birth defects. N. Engl. J. Med. 366, 1803–1813 (2012).
  189. Bauer, N. C., Corbett, A. H. & Doetsch, P. W. The current state of eukaryotic DNA base damage and repair. Nucleic Acids Res. 43, 10083–10101 (2015).
  190. Li, Z., Yang, J. & Huang, H. Oxidative stress induces H2AX phosphorylation in human spermatozoa. FEBS Lett. 580, 6161–6168 (2006).
  191. Hosen, M. B., Islam, M. R., Begum, F., Kabir, Y. & Howlader, M. Z. H. Oxidative stress induced sperm DNA damage, a possible reason for male infertility. Iran. J. Reprod. Med. 13, 525–532 (2015).
  192. Iyama, T. & Wilson, D. M. DNA repair mechanisms in dividing and non-dividing cells. DNA Repair (Amst.) 12, 620–636 (2013).
  193. Aitken, R. J. & Krausz, C. Oxidative stress, DNA damage and the Y chromosome. Reproduction 122, 497–506 (2001).
  194. Koppers, A. J., Garg, M. L. & Aitken, R. J. Stimulation of mitochondrial reactive oxygen species production by unesterified, unsaturated fatty acids in defective human spermatozoa. Free Radic. Biol. Med. 48, 112–119 (2010).
  195. Lenzi, A. et al. Fatty acid composition of spermatozoa and immature germ cells. Mol. Hum. Reprod. 6, 226–231 (2000).
  196. Aitken, R. J., Wingate, J. K., De Iuliis, G. N., Koppers, A. J. & McLaughlin, E. A. Cis-unsaturated fatty acids stimulate reactive oxygen species generation and lipid peroxidation in human spermatozoa. J. Clin. Endocrinol. Metab. 91, 4154–4163 (2006).
  197. Koppers, A. J., De Iuliis, G. N., Finnie, J. M., McLaughlin, E. A. & Aitken, R. J. Significance of mitochondrial reactive oxygen species in the generation of oxidative stress in spermatozoa. J. Clin. Endocrinol. Metab. 93, 3199–3207 (2008). The findings of this study highlight the potential importance of aberrant mitochondrial activity in the aetiology of defective sperm function, which remains one of the major causes of human infertility.
  198. Tremellen, K. Oxidative stress and male infertility — a clinical perspective. Hum. Reprod. Update 14, 243–258 (2008).
  199. Aitken, R. J., Koopman, P. & Lewis, S. E. Seeds of concern. Nature 432, 48–52 (2004).
  200. Pasqualotto, F. F., Sharma, R. K., Nelson, D. R., Thomas, A. J. & Agarwal, A. Relationship between oxidative stress, semen characteristics, and clinical diagnosis in men undergoing infertility investigation. Fertil. Steril. 73, 459–464 (2000).
  201. Gdoura, R. et al. Screening for bacterial pathogens in semen samples from infertile men with and without leukocytospermia. Andrologia 40, 209–218 (2008).
  202. Sadri-Ardekani, H. & Akhondi, M. Identification and treatment of leukocytospermia in infertile men. J. Reprod. Infertil. 7, 401–411 (2007).
  203. Baker, M. A. & Aitken, R. J. Reactive oxygen species in spermatozoa: methods for monitoring and significance for the origins of genetic disease and infertility. Reprod. Biol. Endocrinol. 3, 67 (2005).
  204. The effect of sperm DNA damage on assisted reproduction outcomes. Minerva Ginecol. 56, 235–245 (2004).
  205. Aitken, R. J., Findlay, J. K., Hutt, K. J. & Kerr, J. B. Apoptosis in the germ line. Reproduction 141, 139–150 (2011).
  206. Malhi, H. & Gores, G. J. Cellular and molecular mechanisms of liver injury. Gastroenterology 134, 1641–1654 (2008).
  207. Rucker, E. B. et al. Bcl‑x and Bax regulate mouse primordial germ cell survival and apoptosis during embryogenesis. Mol. Endocrinol. 14, 1038–1052 (2000).
  208. Manku, G. & Culty, J. Dynamic changes in the expression of apoptosis-related genes in differentiating gonocytes and in seminomas. Asian J. Androl. 17, 403–414 (2015).
  209. Aitken, R. J. & Baker, M. A. Causes and consequences of apoptosis in spermatozoa; contributions to infertility and impacts on development. Int. J. Dev. Biol. 57, 265–272 (2013).
  210. Li, Y.‑J. et al. Bisphenol A exposure induces apoptosis and up‑regulation of Fas/FasL and Caspase‑3 expression in the testes of mice. Toxicol. Sci. 108, 427–436 (2009).
  211. Shaha, C., Tripathi, R. & Mishra, D. P. Male germ cell apoptosis: regulation and biology. Phil. Trans. R. Soc. B Biol. Sci. 365, 1501–1515 (2010).
  212. Aitken, R. J. & Koppers, A. J. Apoptosis and DNA damage in human spermatozoa. Asian J. Androl. 13, 36–42 (2011).
  213. Greco, E. et al. Reduction of the incidence of sperm DNA fragmentation by oral antioxidant treatment. J. Androl. 26, 349–353 (2005).
  214. Havrylyuk, A., Chopyak, V., Boyko, Y., Kril, I. & Kurpisz, M. Cytokines in the blood and semen of infertile patients. Cent. Eur. J. Immunol. 40, 337–344 (2015).
  215. Pentikäinen, V. et al. Nuclear factor‑κB activation in human testicular apoptosis. Am. J. Pathol. 160, 205–218 (2002).
  216. Venkatesh, S., Deecaraman, M., Kumar, R., Shamsi, M. & Dada, R. Role of reactive oxygen species in the pathogenesis of mitochondrial DNA (mtDNA) mutations in male infertility. Indian J. Med. Res. 129, 127–137 (2009).
  217. Rousseaux, S. et al. Epigenetic reprogramming of the male genome during gametogenesis and in the zygote. Reprod. Biomed. Online 16, 492–503 (2008).
  218. Urdinguio, R. G. et al. Aberrant DNA methylation patterns of spermatozoa in men with unexplained infertility. Hum. Reprod. 30, 1014–1028 (2015).
  219. Faure, A. et al. Misregulation of histone acetylation in Sertoli cell-only syndrome and testicular cancer. Mol. Hum. Reprod. 9, 757–763 (2003).
  220. Murrell, A. et al. An association between variants in the IGF2 gene and Beckwith–Wiedemann syndrome: interaction between genotype and epigenotype. Hum. Mol. Genet. 13, 247–255 (2004).
  221. Marees, T. et al. Incidence of retinoblastoma in Dutch children conceived by IVF: an expanded study. Hum. Reprod. 24, 3220–3224 (2009).
  222. Jenkins, T. G. et al. Decreased fecundity and sperm DNA methylation patterns. Fertil. Steril. 105, 51–57. e3 (2016).
  223. Dinesh, V., Shamsi, M. & Dada, R. Supraphysiological free radical levels and their pathogenesis in male infertility. Reprod. Syst. Sex. Disord. 1, 2 (2012).
  224. Klose, R. J. & Bird, A. P. Genomic DNA methylation: the mark and its mediators. Trends Biochem. Sci. 31, 89–97 (2006).
  225. Gaskins, A. J. et al. Physical activity and television watching in relation to semen quality in young men. Br. J. Sports Med. 49, 265–270 (2015).
  226. Thamilarasan Manivasagam, Selvaraj Arunadevi, Mustafa Mohamed Essa,ωChidambaram SaravanaBabu, Anupom Borah, Arokiasamy Justin Thenmozhi, and M. Walid Qoronfleh, Role of Oxidative Stress and Antioxidants in Autism, Advances in Neurobiology Volume 24, 2020. 
  227. Lopez-Alarcona, C., & Denicola, A. (2013). Evaluating the antioxidant capacity of natural products: A review on chemical and cellular-based assays. Analytica Chimica Acta, 763, 1–10.
  228. Sies, H. (1985). Oxidative stress: Introductory remarks. London: Academic Press. 3. Poljsak, B., Suput, D., & Milisav, I. (2013). Achieving the balance between ROS and antioxidants: When to use the synthetic antioxidants. Oxidative Medicine and Cellular Longevity, 2013, 956792.
  229. Koopman, W. J., Nijtmans, L. G., Dieteren, C. E., Roestenberg, P., Valsecchi, F., Smeitink, J. A. M., et al. (2010). Mammalian mitochondrial complex I: Biogenesis, regulation, and reactive oxygen species generation. Antioxidants & Redox Signaling, 12, 1431–1470.
  230. Kohen, R., & Nyska, A. (2002). Oxidation of biological systems: Oxidative stress phenomena, antioxidants, redox reactions, and methods for their quantification. Toxicologic Pathology, 30, 620–650.
  231. Gutteridge, J. M. C. (1994). Biological origin of free radicals, and mechanisms of antioxidant protection. Chemico-Biological Interactions, 91, 133–140.
  232. Berlett, B. S., & Stadtman, E. R. (1997). Protein oxidation in aging, disease, and oxidative stress. The Journal of Biological Chemistry, 272, 20313–20316.
  233. Poulsen, H. E., Specht, E., Broedbaek, K., Henriksen, T., Ellervik, C., MandrupPoulsen, T., et al. (2012). RNA modifications by oxidation: A novel disease mechanism. Free Radical Biology & Medicine, 52, 1353–1361.
  234. Yamamoto, H., Ozaki, T., Nakanishi, M., Kikuchi, H., Yoshida, K., Horie, H., et al. (2007). Oxidative stress induces p53-dependent apoptosis in hepatoblastoma cell through its nuclear translocation. Genes to Cells, 12, 461–471.
  235. Chu, F. F., Doroshow, J. H., & Esworthy, R. S. (1993). Expression, characterization, and tissue distribution of a new cellular selenium-dependent glutathione peroxidase, GSHPx-GI. The Journal of Biological Chemistry, 268, 2571–2576.
  236. El-Agamey, A., Lowe, G. M., McGarvey, D. J., Mortensen, A., Phillip, D. M., Truscott, T. G., et al. (2004). Carotenoid radical chemistry and antioxidant/pro-oxidant properties. Arch Biochem Biophys, 430(1), 37–48.
  237. Pablo Pe´rez-Martınez, Dimitri P. Mikhailidis, Vasilios G. Athyros, Monica Bullo, Patrick Couture, Marıa I. Covas, Lawrence de Koning, Javier Delgado-Lista, Andre´s Dıaz-Lopez, Christian A. Drevon, Ramon Estruch, Katherine Esposito, Montserrat Fito, Marta Garaulet, Dario Giugliano, Antonio Garcıa-Rıos, Niki Katsiki, Genovefa Kolovou, Benoıt Lamarche, Maria Ida Maiorino, Guillermo Mena-Sanchez, Araceli Munoz-Garach, Dragana Nikolic, Jose´ M. Ordovas, Francisco Perez-Jime´nez, Manfredi Rizzo, Jordi Salas-Salvado, Helmut Schro¨ der, Francisco J. Tinahones, Rafael de la Torre, Ben van Ommen, Suzan Wopereis, Emilio Ros*, and Jose´ Lopez-Miranda, Lifestyle recommendations for the prevention and management of metabolic syndrome: an international panel recommendation, Nutrition ReviewsVR Vol. 75(5):307–326 doi: 10.1093/nutrit/nux014
  238. Elzbieta Dorota Miller, Angela Dziedzic, Joanna Saluk-Bijak and Michal Bijak, A Review of Various Antioxidant Compounds and their Potential Utility as Complementary Therapy in Multiple Sclerosis, Nutrients 2019, 11, 1528; doi:10.3390/nu11071528, www.mdpi.com/journal/nutrient 
  239. Vivekkumar P. Dadhania, Priyanka P. Trivedi, Ajit Vikram, and Durga Nand Tripathid, Nutraceuticals against Neurodegeneration: A Mechanistic Insight, Current Neuropharmacology, 2016, Vol. 14, No. 6
  240. Kalra, E.K. Nutraceutical–definition and introduction. AAPS PharmSci, 2003, 5(3), E25. [PMID: 14621960]
  241. Liu, X.; Miller, M.J.; Joshi, M.S.; Thomas, D.D.; Lancaster, J.R., Jr Accelerated reaction of nitric oxide with O2 within the hydrophobic interior of biological membranes. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1998, 95(5), 2175-2179. [PMID: 9482858]
  242. Brower, V. Nutraceuticals: poised for a healthy slice of the healthcare market? Nat. Biotechnol., 1998, 16(8), 728-731. [PMID:9702769]
  243. Prasad, C. Improving mental health through nutrition: the future. Nutr. Neurosci., 2001, 4(4), 251-272. [PMID: 11842893]
  244. Hardy, G.; Hardy, I.; Ball, P.A. Nutraceuticals–a pharmaceutical viewpoint: part II. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care, 2003, 6(6), 661-671. [PMID: 14557798]
  245. Tripathi, D.N.; Jena, G.B. Astaxanthin intervention ameliorates cyclophosphamide-induced oxidative stress, DNA damage and early hepatocarcinogenesis in rat: role of Nrf2, p53, p38 and phase- II enzymes. Mutat. Res., 2010, 696(1), 69-80. [PMID: 20038455]
  246. Trivedi, P.P.; Jena, G.B. Role of α-lipoic acid in dextran sulfatesodium-induced ulcerative colitis in mice: studies on inflammation, oxidative stress, DNA damage and fibrosis. Food Chem. Toxicol., 2013, 59, 339-355. [PMID: 23793040]
  247. Trivedi, P.P.; Jena, G.B. Mechanistic insight into beta-carotene mediated protection against ulcerative colitis-associated local and systemic damage in mice. Eur. J. Nutr., 2014. [PMID: 25074825]
  248. Dadhania, V.P.; Tripathi, D.N.; Vikram, A.; Ramarao, P.; Jena, G.B. Intervention of alpha-lipoic acid ameliorates methotrexateinduced oxidative stress and genotoxicity: A study in rat intestine. Chem. Biol. Interact., 2010, 183(1), 85-97. [PMID: 19900424]
  249. Kumar, A.; Sharma, S.S. NF-kappaB inhibitory action of resveratrol: a probable mechanism of neuroprotection in experimental diabetic neuropathy. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2010, 394(2), 360-365. [PMID: 20211601]
  250. Prakash, A.; Kumar, A. Implicating the role of lycopene in restoration of mitochondrial enzymes and BDNF levels in β-amyloid induced Alzheimer ׳s disease. Eur. J. Pharmacol., 2014, 741, 104-111. [PMID: 25066110]
  251. Soto-Urquieta, M.G.; López-Briones, S.; Pérez-Vázquez, V.; Saavedra-Molina, A.; González-Hernández, G.A.; Ramírez-Emiliano, J. Curcumin restores mitochondrial functions and decreases lipid peroxidation in liver and kidneys of diabetic db/db mice. Biol. Res., 2014, 47(1), 74. [PMID: 25723052]
  252. Schroeter, H.; Boyd, C.; Spencer, J.P.; Williams, R.J.; Cadenas, E.; Rice-Evans, C. MAPK signaling in neurodegeneration: influences of flavonoids and of nitric oxide. Neurobiol. Aging, 2002, 23(5), 861-880. [PMID: 12392791]
  253. Williams, R.J.; Spencer, J.P.; Rice-Evans, C. Flavonoids: antioxidants or signalling molecules? Free Radic. Biol. Med., 2004, 36(7), 838-849. [PMID: 15019969]
  254. Spencer, J.P. Flavonoids: modulators of brain function? Br. J. Nutr., 2008, 99(E Suppl 1), ES60-77.
  255. Peng, P.H.; Chiou, L.F.; Chao, H.M.; Lin, S.; Chen, C.F.; Liu, J.H.; Ko, M.L. Effects of epigallocatechin-3-gallate on rat retinal ganglion cells after optic nerve axotomy. Exp. Eye Res., 2010, 90(4), 528-534. [PMID: 20114044]
  256. Craft, S.; Watson, G.S. Insulin and neurodegenerative disease: shared and specific mechanisms. Lancet Neurol., 2004, 3(3), 169-178. [PMID: 14980532]
  257. Bahadoran, Z.; Mirmiran, P.; Azizi, F. Dietary polyphenols as potential nutraceuticals in management of diabetes: a review. J. Diabetes Metab. Disord., 2013, 12(1), 43. [PMID: 23938049]
  258. Marian G Showell, Rebecca Mackenzie‐Proctor, Vanessa Jordan, and Roger J Hart, Antioxidants for female subfertility, Cochrane Database Syst Rev. 2017 Jul; 2017(7): CD007807, doi: 10.1002/14651858.CD007807.pub3
  259. Albert Salas-Huetos, Nuria Rosique-Esteban, Nerea Becerra-Tomás, Barbara Vizmanos, Mònica Bulló, Jordi Salas-Salvadó, The Effect of Nutrients and Dietary Supplements on Sperm Quality Parameters: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials, Advances in Nutrition, Volume 9, Issue 6, November 2018, Pages 833–848, https://doi.org/10.1093/advances/nmy057
  260. Aitken RJ, Gibb Z, Baker MA, Drevet J, Gharagozloo P. Causes and consequences of oxidative stress in spermatozoa. Reprod Fertil Dev 2016;28:1–10.
  261. Αitken RJ. Oxidative stress and the etiology of male infertility. J Assist Reprod Genet 2016;33:1691–2.
  262. Kang MA, So EY, Simons AL, Spitz DR, Ouchi T. DNA damage induces reactive oxygen species generation through the H2AX-Nox1/Rac1 pathway. Cell Death Dis 2012;3:e249.
  263. Showell MG, Mackenzie-Proctor R, Brown J, Yazdani A, Stankiewicz MT,Hart RJ. Antioxidants formale subfertility.CochraneDatabase Syst Rev Antioxidants 2014;1:CD007411.
  264. Schnabel R, Lubos E,Messow CM, Sinning CR, Zeller T,Wild PS, Peetz D, Handy DE, Munzel T, Loscalzo J,, et al. Selenium supplementation improves antioxidant capacity in vitro and in vivo in patients with coronary artery disease. The SElenium Therapy in Coronary Artery disease Patients (SETCAP) study. Am Heart J 2008;156: 1201. e1–11.
  265. Prasad AS. Clinical, immunological, anti-inflammatory and antioxidant roles of zinc. Exp Gerontol 2008;43:370–7.
  266. Zhao J, Dong X, Hu X, Long Z, Wang L, Liu Q, Sun B, Wang Q, Wu Q, Li L. Zinc levels in seminal plasma and their correlation with male infertility: a systematic review and meta-analysis. Sci Rep 2016;6:e22386.
  267. Safarinejad MR, Safarinejad S. The roles of omega-3 and omega-6 fatty acids in idiopathic male infertility. Asian J Androl 2012;14:514–15.
  268. Balercia G, Buldreghini E, Vignini A, Tiano L, Paggi F, Amoroso S, Ricciardo-Lamonica G, Boscaro M, Lenzi A, Littarru GP. Coenzyme Q10 treatment in infertile men with idiopathic asthenozoospermia: a placebo-controlled, double-blind randomized trial. Fertil Steril 2009;91:1785–92.
  269. Safarinejad MR. Efficacy of coenzyme Q10 on semen parameters, sperm function and reproductive hormones in infertile men. J Urol 2009;182:237–48.
  270. Lafuente R, González-Comadrán M, Solà I, López G, Brassesco M, Carreras R, Checa MA. Coenzyme Q10 and male infertility: a metaanalysis. J Assist Reprod Genet 2013;30:1147–56.
  271. Tvrdá E, Kováˇcik A, Tušimová E, Massányi P, Lukáˇc N. Resveratrol offers protection to oxidative stress induced by ferrous ascorbate in bovine spermatozoa. J Environ Sci Health A Tox Hazard Subst Environ Eng 2015;50:1440–51.
  272. Auger C, Gérain P, Laurent-Bichon F, Portet K, Bornet A, Caporiccio B, Cros G, Teissédre PL, Rouanet JM. Phenolics from commercialized grape extracts prevent early atherosclerotic lesions in hamsters by mechanisms other than antioxidant effect. J Agric Food Chem 2004;52:5297–302.
  273. Balercia G, Regoli F, Armeni T, Koverech A, Mantero F, Boscaro M. Placebo-controlled double-blind randomized trial on the use of L-carnitine, L-acetylcarnitine, or combined L-carnitine and Lacetylcarnitine in men with idiopathic asthenozoospermia. Fertil Steril 2005;84:662–71.
  274. MacLeod, J. The role of oxygen in the metabolism and motility of human spermatozoa. Am. J. Physiol. 138, 512–518 (1943).

Αφήστε μια απάντηση

Η ηλ. διεύθυνση σας δεν δημοσιεύεται. Τα υποχρεωτικά πεδία σημειώνονται με *