Select Your Style

Choose View Style

  • Full
  • Boxed

Choose Colour style

  • skyblue
  • green
  • blue
  • coral
  • cyan
  • eggplant
  • pink
  • slateblue
  • gold
  • red

Αλλοστατικό φορτίο: μια βιολογική παράμετρος για τον ποσοτικό προσδιορισμό του χρόνιου στρες

Guido Trabucchi, Amedeo Minichino, Lucilla Vergnani, Rossella Pannese, Roberto Delle Chiaie, Massimo Biondi, Τμήμα Νευρολογίας και Ψυχιατρικής, Πανεπιστημιακής Πολυκλινικής της Ρώμης Umberto I. Του Πανεπιστημίου «Sapienza», CADUCEO Vol.14, https://www.usi.it/writable/caduceo/impaginato14-1.pdf#page=19

1. Ορισμοί

Ο όρος Αλλόσταση εισήχθη από τους Sterling και Eyer το 1988 [1]. Στη συνέχεια, η έννοια εμβαθύνθηκε από τους Mc Ewen et al. εισάγοντας μια νέα προοπτική στη μελέτη του άγχους και των συνεπειών του.

Ο όρος Αλλοστατικό Φορτίο (CA) εισήχθη για να καθορίσει το τίμημα που πληρώνει το σώμα μας για να προσαρμοστεί στις μεταβαλλόμενες συνθήκες που αντιμετωπίζει. Τα αλλοστατικά  συστήματα (προσαρμοστικά) επιτρέπουν στον οργανισμό να προσαρμοστεί στις καταστάσεις της ζωής τροποποιώντας ορισμένες εσωτερικές παραμέτρους προκειμένου να διατηρήσει τις λειτουργίες των μεμονωμένων οργάνων και συστημάτων. Αυτή η ικανότητα διατήρησης της σταθερότητας μέσω αλλαγής ονομάζεται αλλόσταση [2].

Μιλάμε για « το τίμημα που πρέπει να πληρώσουμε» διότι, αν και οι αλλοστατικοί μηχανισμοί είναι προστατευτικοί βραχυπρόθεσμα, μπορεί να προκύψουν προβλήματα μακροπρόθεσμα (ειδικά εάν οι αλλοστατικές διεργασίες γίνουν χρόνιες ή αναποτελεσματικές).

Το κόστος αυτών των διεργασιών είναι  το αλλοστατικό φορτίο. Εάν αυτοί οι αλλοστατικοί κύκλοι παρατείνουν τη διάρκειά τους ή δεν διακόπτονται, το φορτίο καταλήγει σε «αλλοστατική υπερφόρτωση» που φθείρει τα κύτταρα, τους ιστούς και τα όργανα, θέτοντας σε κίνδυνο τις λειτουργίες τους.

Τα αποτελέσματα της αλλόστασης και του αλλοστατικού φορτίου είναι παρόντα σε πολλές προσαρμοστικές διαδικασίες του οργανισμού μας (Εικ. 1). Για παράδειγμα, τα γλυκοκορτικοειδή προάγουν την αλλόσταση ρυθμίζοντας τη διαθεσιμότητα ενεργειακών συστατικών.

Τα χρόνια υψηλά επίπεδα αδρενεργικών στεροειδών που προκύπτουν από την υπερενεργοποίηση του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίου (HPA) μπορούν να προκαλέσουν αντίσταση στην ινσουλίνη, διαβήτη, παχυσαρκία, αθηροσκλήρωση και αρτηριακή υπέρταση (Εικ2).

Οι ασθενείς με υψηλό αλλοστατικό φορτίο έχει αποδειχθεί ότι έχουν αυξημένο κίνδυνο για καρδιαγγειακές παθήσεις, γνωστική και σωματική εξασθένηση και αυξημένη συνολική θνησιμότητα σε μελέτες διατομής και παρακολούθησης [3-6].

Εικόνα 1 Προσαρμοστικές διαδικασίες του οργανισμού

Εικόνα 2 Η υπερενεργοποίηση του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίου (HPA)

2. Οι 4 τύποι βλαβών λόγο του αλλοστατικού φορτίου

Σύμφωνα με τους McEwenet al. [7] το αλλοστατικό φορτίο μπορεί να προκαλεί βλάβη με 4 διαφορετικούς τρόπους (Εικ. 3). Δεν θα ήταν απαραίτητη, στην πραγματικότητα, μόνο η χρόνια υπερδραστηριότητα των αλλοστατικών συστημάτων για τον προσδιορισμό των επιβλαβών επιπτώσεων.

Για παράδειγμα επίσης μια ανεπαρκής ενεργοποίηση θα μπορούσε να προκαλέσει διαφορετικές μορφές αλλοστατικού φορτίου. Για παράδειγμα, η χρόνια υπερενεργοποίηση του άξονα HPA προκαλεί ανεπιθύμητες ενέργειες, συμπεριλαμβανομένης της ανοσοκαταστολής. Η απουσία ελάχιστων επιπέδων κορτιζόλης, συνεπώς, οδηγεί σε ανεπαρκή έλεγχο του ανοσοποιητικού συστήματος, με αυξημένο κίνδυνο αυτοφλεγμονωδών νόσων και άλλων ανοσολογικών διαταραχών.

Εικόνα 3 Το αλλοστατικό φορτίο και οι τρόποι που μπορεί να προκληθεί μια βλάβη

Οι 4 τύποι βλαβών εξαιτίας του αλλοστατικού φορτίου που περιγράφονται από τους McEwen et al. είναι:

  1. Χρόνιο άγχος: ο πρώτος τύπος βλάβης αλλοστατικού φορτίου είναι αυτός του «υπερβολικού στρες». Τα επαναλαμβανόμενα αγχωτικά γεγονότα με την πάροδο του χρόνου προκαλούν επαναλαμβανόμενες αυξήσεις των μεσολαβητών του στρες για μεγάλα χρονικά διαστήματα.
  • Αποτυχία προσαρμογής: ένα δεύτερο μοντέλο βλάβης αλλοστατικού φορτίου είναι αυτό της μη προσαρμογής σε έναν επαναλαμβανόμενο «στρεσογόνο ερέθισμα» με την πάροδο του χρόνου. Οι φυσιολογικές αποκρίσεις τείνουν να εξασθενούν εάν εκτίθενται χρονικά στον ίδιο στρεσογόνο παράγοντα (ο οργανισμός «συνηθίζει»). Όταν αυτό δεν συμβαίνει, εκτίθεται συνεχώς σε μεσολαβητές του στρες λόγω της αδυναμίας του οργανισμού να εξαλείψει την ορμονική απόκριση στο στρες. Αυτό έχει αποδειχθεί σε ορισμένους ασθενείς με κοινωνική φοβία που αντιμετωπίζουν δυσκολίες στο να μιλούν δημόσια: πολλοί από αυτούς, ακόμη και αν εκτίθενται στο συμβάν, δεν αλλάζουν την έκκριση κορτιζόλης.
  • Αδυναμία αποκλεισμού της απόκρισης: ένας τρίτος δρόμος βλάβης προκαλείται από την αδυναμία αποκλεισμού της έκκρισης ορμονών απόκρισης στο στρες ή της αποκατάστασης του κιρκαδικού ρυθμού στο τέλος του αγχωτικού συμβάντος. Αυτή η μέθοδος έχει αποδειχθεί σε ορισμένους ασθενείς με άγχος που σχετίζεται με την εργασία και εξοικειώνεται με την αρτηριακή υπέρταση. Αυτοί οι ασθενείς διατήρησαν αυξημένη αρτηριακή πίεση ακόμη και στο τέλος των ωρών εργασίας. Άλλα παραδείγματα είναι η αύξηση της κορτιζόλης το βράδυ σε ασθενείς που υποφέρουν από στέρηση ύπνου ή καταθλιπτικά σύνδρομα που οδηγούν σε απώλεια οστικής μάζας των οστών και σε χρόνια υψηλά επίπεδα κορτιζόλης.
  • Ανεπαρκής ορμονική απόκριση: ο τέταρτος τύπος είναι αυτός που συναντάται σε μια ανεπαρκή έκκριση ορμονών σαν απάντηση στο στρες, το οποίο οδηγεί σε ανεπαρκή ρύθμιση άλλων συστημάτων που έχουν μορφή ελεγχόμενου καταρράκτη. Ένα παράδειγμα αυτού είναι η έναρξη αυτοάνοσων παθολογιών ή άλλων τύπων ανοσολογικών διαταραχών που περιγράφονται παραπάνω.

3. Η αξιολόγηση και ο υπολογισμός του αλλοστατικού φορτίου

Όπως αποδείχθηκε από τους McEwen et al. [7] το αλλοστατικό φορτίο χαρακτηρίζεται από έναν καταρράκτη γεγονότων που ξεκινά με τους πρωτογενείς μεσολαβητές του στρες που προκαλούν δυνητικά παθολογικά αποτελέσματα.

Το κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ) ενσωματώνει και συντονίζει συμπεριφορές και νευροενδοκρινικές αποκρίσεις σε εξωτερικά ερεθίσματα. Ορισμένα «στρεσογόνα» ερεθίσματα που δεν είναι πολύ συνηθισμένα, συνδέονται για παράδειγμα με δυσάρεστα συμβάντα ζωής (πχ πένθος). Από την άλλη πλευρά άλλα «στρεσογόνα» ερεθίσματα συνδέονται με τον κιρκαδικό ρυθμό και με τον ρυθμό ύπνου-αφύπνισης.

Αυτές οι απαντήσεις είναι «στην κορυφή» ορμονικού και νευροδιαβιβαστικού τύπου (Κορτιζόλη, κατεχολαμίνες, δευδροεπιανδροστερόνη θειική (DEA-S), προλακτίνη,  αυξητική ορμόνη). Ωστόσο, εμπλέκονται επίσης οι φλεγμονώδεις κυτοκίνες στην τοπική διαμεσολάβηση κυτταρικής βλάβης.

Ο τύπος της απόκρισης στα γεγονότα της ζωής εξαρτάται από την «ικανότητα προσαρμογής στα γεγονότα της ζωής».

Η αντιμετώπιση εξαρτάται τόσο από γενετικούς όσο και από βιωματικούς παράγοντες, ειδικά από τις εμπειρίες από τα πρώτα χρόνια της ζωής, όταν το ΚΝΣ εξακολουθεί να βρίσκεται στην φάση της ανάπτυξης και μπορεί εύκολα να τροποποιηθεί (όπως η γονική παραμέληση, η σεξουαλική κακοποίηση και άλλες μορφές αγχωτικών γεγονότων μπορεί να προδιαθέσει το ΚΝΣ σε υπερβολική αντίδραση σε μελλοντικά συμβάντα ζωής).

Αυτή η ικανότητα προσαρμογής μπορεί επομένως να θεωρηθεί ως μια πολυπαραγοντική κατάσταση, καθώς οφείλεται σε μια ειδική γενετική διάταξη και η οποία μπορεί να «πατενταριστεί δηλαδή να αναδείξει ένα αρνητικό γεγονός, από ένα τραύμα που δεν έχει ξεπεραστεί, και που είναι λανθάνων».

Από την έκθεση σε αγχωτικά συμβάντα ζωής από την άλλη πλευρά, είναι προφανές και αποδεικνύεται ότι δύο άτομα εκτεθειμένα στο ίδιο συμβάν στην παιδική ηλικία μπορεί να ανταποκριθούν με εντελώς αντίθετους τρόπους. Με άλλα λόγια, ένα στρεσογόνο γεγονός ζωής είναι μια κατάσταση απαραίτητη αλλά δεν επαρκεί για την ανάπτυξη κακής προσαρμογής.

Το αλλοστατικό φορτίο μπορεί επίσης να αυξηθεί από επιβλαβείς συνήθειες του τρόπου ζωής, όπως απουσία άθλησης, διατροφή πλούσια σε λίπος, το κάπνισμα, η κατάχρηση αλκοόλ. Είναι αυτονόητο ότι όσο περισσότερο συνεχίζονται αυτές οι συνήθειες, και όσο και πιο νωρίς ηλικιακά ξεκινούν, τόσο υψηλότερο  θα είναι το αλλοστατικό φορτίο.

Τα αποτελέσματα του αλλοστατικού φορτίου, στην πραγματικότητα, είναι αθροιστικά και ιδιαίτερα εμφανή στις διαδικασίες γήρανσης και του οξέος και χρόνιου στρές.

Αυτές οι διαδικασίες είναι η προσαρμοστική απόκριση στις εσωτερικές και εξωτερικές ανάγκες, αλλά σε κάθε περίπτωση, όταν υπάρχουν υπερβολικές ποσότητες απροσδόκητων συμβάντων, το αλλοστατικό φορτίο αυξάνεται δραματικά προκαλώντας μια αλλοστατική υπερφόρτωση που προδιαθέτει σε παθολογικές καταστάσεις.

Προκειμένου να εκτιμηθεί ποσοτικά το αλλοστατικό φορτίο, εξετάστηκαν οι παρακάτω παράμετροι (στη Μελέτη Mac Arthur, μία από τις πιο σημαντικές μελέτες στην αξιολόγηση  του αλλοστατικού φορτίου [8]), οι οποίες αποδείχθηκαν και οι πιο αξιόπιστες στην αξιολόγηση  του αλλοστατικού φορτίου.

ΣΥΣΤΟΛΙΚΗ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΠΙΕΣΗ         HbA1C (αιμοσφαιρίνη γλυκοζυλιωμένη)
ΔΙΑΣΤΟΛΙΚΗ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΠΙΕΣΗ DEΗA-S ( δευδροεπιανδροστερόνη θειική) (ανταγωνιστή του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίου (HPA)
ΠΕΡΙΦΕΡΕΙΑ ΜΕΣΗΣ Κορτιζόλη ούρων (ούρα 12h)
ΟΛΙΚΗ ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗ Απέκκριση  επινεφρίνης στα ούρα (ούρα 12h)  
ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗ HDL Απέκκριση της νορεπινεφρίνης στα ούρα (ούρα 12h)  

Για καθέναν από αυτούς τους 10 παράγοντες, ο πληθυσμός που μελετήθηκε  «στρωματοποιήθηκε». Με αυτόν τον τρόπο λαμβάνεται η μέση κατανομή για κάθε παράμετρο. Κάθε ασθενής λαμβάνει ένα βαθμό για τους παραμέτρους στους οποίους καταλήγει στο «Τεταρτημόριο» υψηλότερου κινδύνου .

Ο υπολογισμός του αλλοστατικού φορτίου επομένως, ξεκινά από την παρατήρηση της στατιστικής κατανομής αυτών των παραμέτρων.

Για παράδειγμα, εάν ο ασθενής είναι «σε υψηλό κίνδυνο» για όλες τις παραμέτρους εκτός από κορτιζόλη ούρων, τη περιφέρεια μέσης και την γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη, η βαθμολογία του θα είναι 7 (καθώς θα διατρέχει υψηλό κίνδυνο στις παραμέτρους του 1. Συστολική αρτηριακή πίεση, 2. Διαστολική αρτηριακή πίεση, 3. Ολική χοληστερόλη, 4. HDL χοληστερόλη, 5. DHEA-S, 6. απέκκριση της επινεφρίνης στα ούρα και 7. απέκκριση της νορεπινεφρίνης στα ούρα).

4. Το αλλοστατικό φορτίο και παθολογίες

Το αλλοστατικό φορτίο επιτρέπει τη μέτρηση και παρακολούθηση της ανθεκτικότητας ή του κινδύνου ασθένειας μέσω ζωτικών παραμέτρων. Από τότε που εισήχθη η έννοια του αλλοστατικού φορτίου, πολλές μελέτες τη χρησιμοποίησαν για να ποσοτικοποιήσουν το άγχος που σχετίζεται με πολλές νοσηρές καταστάσεις.

Οι παθολογικές καταστάσεις που μπορούν να προκύψουν λόγω της χρόνιας ενεργοποίησης αλλοστατικών μηχανισμών (αρτηριακή υπέρταση, αντίσταση στην ινσουλίνη, διαβήτης, καρδιαγγειακά συμβάντα κ.λπ.) είναι συνέπεια γνωστών και καλά μελετημένων παθοφυσιολογικών μηχανισμών.

Σε τελική ανάλυση, το αλλοστατικό φορτίο μπορεί να θεωρηθεί ως ένας τρόπος για να παρατηρηθούν οι συνέπειες (στρες) παραγόντων που φαινομενικά δεν σχετίζονται μεταξύ τους αλλά συσχετίζονται με γνωστούς και χαρακτηρισμένους παθοφυσιολογικούς δεσμούς.

Στον κλάδο της Κοινωνικής Ιατρικής, το αλλοστατικό φορτίο έχει μελετηθεί για να αναζητήσει ιατρική βάση για την υψηλότερη θνησιμότητα και νοσηρότητα των λιγότερο προστατευόμενων κοινωνικών τάξεων. Ο στόχος είναι να συσχετιστεί η αυξημένη θνησιμότητα αυτών των πληθυσμών με την κοινωνική περιθωριοποίηση. Έτσι:

  • ·         Στους τοξικοεξαρτώμενους, μελετήθηκε η τροποποίηση των κυκλωμάτων ανταμοιβής αυτών των ασθενών, συσχετίζοντας αυτήν την αλλαγή με αυτήν των αλλοστατικών παραμέτρων.
  • ·         Είναι πολύ ενδιαφέρουσα η αιτιολογική έρευνα των νευροεκφυλιστικών παθολογιών, συνδέοντας την πρώιμη γήρανση (με εκτεταμένο νευρικό θάνατο) με αγχωτικά συμβάντα ζωής. Μία μελέτη θεώρησε και επιβεβαιώθηκε το αλλοστατικό φορτίο ως μέτρο αξιολόγησης του κινδύνου του delirium σε νοσοκομειακούς ασθενείς. Έτσι προτάθηκε την αξιολόγηση του αλλοστατικού φορτίου ως απεικόνιση για την πρόληψη αυτής της κατάστασης και την κατάλληλη θεραπεία αυτών των ασθενών.
  • Προφανώς, οι ψυχιατρικές παθολογίες έχουν μελετηθεί πολύ, όπως η μετατραυματική διαταραχή από το στρες (PTSD). Το αλλοστατικό φορτίο λήφθηκε υπόψιν για την αξιολόγηση των στρατιωτών που κινδυνεύουν περισσότερο να αναπτύξουν PTSD.
  • ·         Οι Διαταραχές της Διατροφικής Συμπεριφοράς (DCA) έχουν αναλυθεί για τις στενές αναλογίες μεταξύ του συστήματος ανταμοιβής των  τοξικοεξαρτώμενων και εκείνων που επισημαίνονται στη διατροφική συμπεριφορά αυτών των ασθενών.
  • ·         Η διπολική διαταραχή και η μείζων κατάθλιψη μελετήθηκαν για να ανακαλυφθούν νέοι θεραπευτικοί στόχοι και να μειωθεί η υψηλή θνησιμότητα και νοσηρότητα που σχετίζονται με αυτές τις διαταραχές.
  • ·         Έχουν επίσης μελετηθεί οι ψυχοσωματικές παθολογίες (Ινομυαλγία) για να εκτιμηθεί εάν μια ολιστική θεραπευτική στάση μπορεί να βελτιώσει τα αποτελέσματα. Στο σύνδρομο χρόνιας κόπωσης, παρουσιάστηκε υψηλότερο αλλοστατικό φορτίο σε σχέση με τους υγιείς συμμετέχοντες.
  • ·         Πολλές μελέτες είναι ενεργές και εξετάζουν το δεσμό μεταξύ της νευροανάπτυξης και του αλλοστατικού φορτίου, προσπαθώντας να αξιολογήσουν πώς να αποτρέψουν και να ποσοτικοποιήσουν τις «επικίνδυνες» καταστάσεις στις οποίες το μητρικό αλλοστατικό φορτίο (ή του βρέφους, ειδικά τους πρώτους μήνες της ζωής) μπορεί να προκαλέσει αλλαγές στην ανάπτυξη του εγκεφάλου.

5. Μελλοντικές προοπτικές

Η μεγάλη καινοτομία στην οποία συντελεί το αλλοστατικό φορτίο είναι η δυνατότητα να γίνει συγκεκριμένη και μετρήσιμη μια αφηρημένη έννοια όπως αυτή του στρες.

Στην ιατρική (και στην ψυχιατρική) πολλές θεωρίες έχουν σχεδιαστεί για τη συμμετοχή του στρες στην αιτιολογία πολλών παθολογιών, τόσο σωματικών όσο και ψυχιατρικών. Δυστυχώς, η απουσία μετρήσιμων παραμέτρων του στρες έκανε αυτές τις θεωρίες ελάχιστα επαληθεύσιμες.

Στα μάτια του κλινικού, ήταν πάντα σαφές ότι η χρόνια έκθεση σε αγχωτικές καταστάσεις καθορίζει την πορεία (ή μπορεί να εμπλέκεται στην έναρξη) παθολογικών καταστάσεων. Ωστόσο η απουσία δεικτών που σχετίζονται με διακυμάνσεις του στρες δεν επέτρεψε ποτέ να αποδειχθεί επιστημονικά η σχέση αιτίου-αποτελέσματος.

Η εισαγωγή της έννοιας του αλλοστατικού φορτίου είναι επομένως πολύ χρήσιμη, διότι μας επιτρέπει να αξιολογήσουμε την έκταση του στρες με αντικειμενικό τρόπο, να προσδιορίσουμε τις συνέπειές του σε ποσοτικούς και ποιοτικούς όρους και την επιρροή του στην πορεία της ψυχιατρικής παθολογίας (επίσης σε σχέση με γεγονότα της ζωής).

Επιπλέον, έχει αποδειχθεί ότι το υποκειμενικά αντιληπτό άγχος δεν σχετίζεται άμεσα με το αντικειμενικό: ένα αντικειμενικό μέτρο για το πώς το άγχος επηρεάζει τη κατάσταση υγείας του ασθενούς μπορεί να είναι πολύ χρήσιμο.

Οι μελέτες για την αξιολόγηση της αιτιολογικής σχέσης μεταξύ του αλλοστατικού φορτίου και των διαφόρων παθολογιών εξακολουθούν να μελετώνται και θα μπορούσαν να ανοίξουν σημαντικές προοπτικές, ειδικά από θεραπευτική και προγνωστική άποψη.

Εάν ήταν δυνατό να αναπτυχθεί ένας διαγνωστικός έλεγχος, θα ήταν δυνατόν να απεικονισθούν οι ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο για ορισμένες παθολογίες, επιτρέποντας την πρόληψη και την αξιολόγηση παθολογικών καταστάσεων που είναι πολύ συνηθισμένες στον γενικό πληθυσμό.

6. Βιβλιογραφία

  1. Sterling P, Eyer J. Allostasis: a new paradigm to explainarousal pathology. In: Handbook of Life Stress, Cogin-tion and Health (Fisher S, Reason J, eds),pp 629-649.New York, NY: J. Wiley & Sons. (1988)
  2. McEwen BS, Stellar E. Stress and the individual. Mech-anisms leading to disease. Arch Intern Med. 1993 Sep27;153(18):2093-101.
  3. Seeman TE, McEwen BS, Rowe JW, Singer BH. Allosta-tic load as a marker of cumulative biological risk:MacArthur Studies of Successful Aging. Proc NatlAcad Sci 2001;98(8):4770-4775.
  4. Karlamangla AS, Singer BH, McEwen BS, Rowe JW,Seeman TE. Allostatic load as a predictor of function-al decline: MacArthur studies of successful aging.Journal of Clinical Epidemiology 2002;55:696-710.
  5. Karlamangla AS, Singer BH, Seeman TE. Reductionin allostatic load in older adults is associated withall-cause mortality risk: MacArthur Studies of Suc-cessful Aging. Psychosomatic Medicine 2006;68:500-507.
  6. Karlamangla AS, Singer BH, Greendale GA, SeemanTE. Increase in epinephrine excretion is associated with cognitive decline in elderly men: MacArthurstudies of successful aging. Psychoneuroendocrinol-ogy. 2005 Jun;30(5):453-60.
  7. McEwen B, Seeman T. Allostatic Load and Allostasis.2009, summary prepared in collaboration with the Al-lostatic Load Working Group http://www.macses.ucsf.edu/research/allostatic/allostatic.php
  8. Seeman TE, McEwen BS, Singer BH, Albert MS, RoweJW. Increase in urinary cortisol excretion and memorydeclines: MacArthur studies of successful aging. J ClinEndocrinol Metab. 1997 Aug;82(8):2458-65.